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Diego Martinelli, Convegno Mitocon 2013
 

Diego Martinelli, Convegno Mitocon 2013

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Risultati sull'uso dell'EPI-743 in diverse sindromi in pazienti pediatrici

Risultati sull'uso dell'EPI-743 in diverse sindromi in pazienti pediatrici
Diego Martinelli,
O.P. Bambino Gesù, Roma

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Diego Martinelli, Convegno Mitocon 2013 Diego Martinelli, Convegno Mitocon 2013 Presentation Transcript

  • 1Risultati sulluso di EPI-743 in diverse sindromiin pazienti pediatrici3°Convegno Nazionale sulle MalattieMitocondriali: diagnosi, ricerca e gestione dellavita quotidianaTivoli, 01-02 giugno 2013Dott. Carlo Dionisi-Vici, Dott. Diego MartinelliU.O.C di Patologia MetabolicaOspedale Bambino Gesù, IRCCS
  • 2La biochimica dei mitocondri
  • 3La biochimica dei mitocondri
  • 4•Ipotesi– Le malattie mitocondriali sono fondamentalmente malattie dello stato ossidoredutivo – piùche da difetto di energia → morte cellulare per incapacità di ripristinare il glutatione endogeno•Dati–EPI-743, prodotto dalla EDISON Pharmaceuticals, strutturalmente e funzionalmenteequivalente al Coenzima Q10–Rigenera il glutatione cellulare attraverso cross-coupling with FADH2 e NQO1–Aumenta la vitalità cellulare in condizioni di deplezione del GSH–Interagisce con il ciclo redox per la sua attività biologica–Aumenta il glutatione negli animali–Rigenera il rapporto NADH/NAD+ in line cellulari primarie di pz mitocondriali–Normalizza I livelli cerebrali di GSH in pz mitocondrali–Migliora negli studi clinici preliminari l’ outcome clinico (Enns , MGM 2012; Sadun, ArchMeurol, 2012)Sviluppo e ruolo del farmaco sperimentale EPI-743
  • 5L’ EPI-743 aumenta la vitalità cellulare in lineecellulari deplete di GSHAnaloghi risultatisu cellule di pzcon LHON edifetti biogenesiCoQ10.
  • 6Malattie “bersaglio “ dell’EPI-743
  • 7Protocollo # EPI-2011-004: Fase 2B•Criteri di inclusione–S. Leigh geneticamente confermata–Stato avanzato di malattia•Dose–100 mg per via orale, 3vv/die•Durata del trattamento–Interim analisi a 90 gg–180 gg con una fase di estensione•Misure di Outcome–Progressione di malattia–Funzione neuromuscolare–Qualità della vita–Markers biochimici–Sicurezza–Dati FarmacocineticiNumero di riferimento comitatoetico OPBG : EPI-2011-004Registrazione Eurpea EudraCTNumber: 2012-001294-84
  • 8Pazienti e Metodi•Trial monocentrico in aperto a un solo braccio (senza placebo gruppo dicontrollo)•10 bambini con S. Leigh geneticamente e neuroradiologicamenteconfermata•Età 1-13 anni (media 6,3); M:F= 6:4; NPMDS score ≥ 15; 7 differenti difettigenetici•Obiettivo principale: arresto della progressione di malattiaGrado generale di compromissione (NPMDS)Livello di funzione neuromuscolare (GMFM scale)Qualità della vita (PEDSQL, NPMDS IV)Marker biochimici in vivo di stress ossidativo (Glutatione ridotto, tioli totali)Epi-743 alla dose di 100 mg x 3vv/die per 6 mesiConfronto con la storia naturale della patologiaAnalisi statistica: Wilcoxon signed rank test; p<0,05
  • 9Caratteristiche dei pazienti arruolati al baselinePunteggio medio NPMDS: 45.4(19.6 – 62)
  • 10Risultati•10 pz hanno completato i 3 mesi di trattamento•9 pz hanno completato 6 mesi•1 pz uscito volontariamente dallo studio dopo i 3 mesi•In 10 pz a 3 mesi miglioramento statisticamente significativo alla NPMDSe al PEDSQL•In 7 pz miglioramento statisticamente significativo alla GMFM•10 pz hanno migliorato di una classe alla MD-CRS•Risposta clinica rapida (8 settimane) e durevole•Risposta indipendente da genotipo, età, sesso e severità di malattia
  • 11Cambiamenti osservati: NPMDS I-III↓ NPMDS medio:6.8 (p=0.007)
  • 12Cambiamenti osservati: NPMDS-IV e PEDSQL-Qualità della vita↓ medio 5,1; P =0,005 ↑ medio 11,6; P =0,005
  • 13miglioramento punteggio combinato NPMDS (I-III +IV)↓ medio 11,6; P =0,005
  • 14Funzione neuromuscolare globale↑ medio10,00GMFMP=0,006
  • 15Effetto sulla distonia/discinesiaMiglioramentodi una classealla MD-CRS
  • 16Effetto sui livelli di glutatione intralinfocitarioBaseline:↓Tot GSH (58%),↓GSH(86%)↑GSSG, ↑OX/GSHp < 0.001Dopo 6 mesi:↑Tot GSH,↑GSH , normale OX/GSH e OX/Tot GSHp < 0.001
  • 17Glutatione eritrocitario e tioli totaliBaseline: ↓GSH, ↑Tioli totalip < 0.05Dopo 6 mesi: ↑GSH, Tioli totalip < 0.05
  • 18Correlazione glutatione intracellulare/lattatoLattato ematicoRapporto OX/GSHR Rapporto OX/Tot GSH
  • 19Sicurezza e tollerabilità•EPI-743 ben tollerato nei sei mesi di trattamento•Nessuna anomalia di laboratorio attribuita al farmaco•Nessun evento avverso di grado 3 o 4•8 eventi avversi seri (grado 2) non correlati al farmaco, con ricovero in 4 pz–3 casi di infezioni delle vie respiratorie superiori–2 casi di broncopolmonite–1 caso di salmonellosi–1 caso di acidosi metabolica–1 caso di spasmo affettivo•2 eventi avversi non seri (grado 1) possibilmente correlati al farmaco–Sonnolenza e ipotonia in 2 pazienti prime fasi trattamento
  • 20Confronto con la storia naturale della S. Leigh•Review di 10 anni letteratura scientifica (2002-2012)•44 pubblicazioni, 180 pz con medesime mutazioni dei soggetti nel trial•99,4% progressione della malattia o morte
  • 21Meccanismo d’azione di EPI-743 nella S. Leigh
  • 22Conclusioni (1)Nei sei mesi di trattamento:1)EPI-743 ripristina in vivo il ciclo del glutatione e Il contenuto totale ditioli2)↑ funzione neurologica e neuromuscolare in pz con S. di Leighgeneticamente definita indipendentemente dal genotipo3) arresta e inverte la progressione di malattia4)rappresenta un farmaco specifico per una via specifica (il ciclo delglutatione) per il trattamento della sindrome di Leigh
  • 23EPI-743 in pazienti RARS2● Malattia causata da mutazioni nella Arginil-tRNA sintetasimitocondriale● Grave encefalopatia epilettica, tetraparesi spstico-distonica, ipoplasia pontocerebellare● 4 pazienti (2M:2F), età 5-13y● NPMDS 50-70● 4 pts : severa tetraparesi spastico distonica● 2 pts con con stato di male epilettico intrattabile (>150 crisi/die)● EPI-743 100 mg x 3vv/die per un anno
  • 24EPI-743 in pazienti RARS2Dopo un anno di terapia:● ↓ NPMDS I-III medio: 6.8 (p < 0.005)● ↓ NPMDS IV medio: 6.3 (p < 0.005)● Risoluzione dello stato di male in 2 pts e ↓ crisi >70%● Invariate le crisi negli altri 2 pts● GMFM invariato● Miglioramento di una classe al MD-CRS in 2 pts● ↑GSH e ↓ OX/GSH
  • 25EPI-743 in pazienti RARS2● Prima della terapia ● Dopo un anno di terapia
  • 26EPI-743 in pazienti PEARSON● anemia sideroblastica refrattaria, vacuolizzazione dei precursori del midolloe insufficienza pancreatica esocrina ed endocrinaDue pazienti con classica delezione 4.977kb● Primo paziente, AG, 4y:- diabete mitocondriale, insufficienza edocrina multipla, retinopatia- sindrome cerebellare, paraparesi→ nessuna risposta clinica e biochimica significativa dopo un anno● Secondo paziente, BP, 5 mesi● - necessità di trasfusione emazie settimanale per anemia sideroblastica→ risoluzione immediata della trasfusione dipendenza e arresto progressionemalattia a distanza di un anno
  • 27EPI-743 in paziente MELASUn paziente, RL, 16 anni:-classica mutazione 3243A>G mtDNA (>90% muscolo)- epilessia, sordità, insufficienza edocrina multipla, doppia emiparesi- episodi stroke-like mensili con comparsa di nuove lesioni e deficitvisivo→ scomparsa delle crisi e degli stroke dopo un anno di terapia→ ampliamento campo visivo e acuità visiva→ nessun effetto sulle abilità motorie, sul lattato ematico↑GSH totale nei linfociti
  • 28Conclusioni (2)1)EPI-743 sembra promettente per categorie differenti di patologiamitocondriale geneticamente determinata2)Casistiche più estese di soggetti con differenti mitocondriopatie e studicellulari sono necessari per meglio definire leffetto3)Azione rapida e durevole sulle distonie e lepilessia4)Mostra un favorevole indice terapeutico (assenza di AEs grado 3 e 4legati al farmaco in > 42.000 giorni cumulativi di terapia in 110 soggetti)
  • 29RingraziamentiU.O.C Patologia MetabolicaCarlo Dionisi-Vici P.I.Sara BoenziAnna PastoreFerdinando CeravoloClinical Trial CenterPaolo RossiGiuseppe PontrelliSusanna LivadiottiEDISON PharmaceuticalsGuy MillerViktoria KheifetsAndrew HinmanWiliam ShraderMatthew KleinMartin ThoolenU.O.C. Malattie NeuromuscolariEnrico Bertini P.I.Michela CatterucciaFiorella PiemonteGiulia TozziU.O. Farmacia OspedalieraTiziana CorsettiFranca Manganelli ConfortiMITOCONAssociazione “ La Vita è unDono”