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Simulationsmodell der menschlichen Granulopoese
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Simulationsmodell der menschlichen Granulopoese

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  • 1. Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese zur Beschreibung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der G-CSF-Derivate Filgrastim und Pegfilgrastim Marcus Wetzler Leipzig, Mai 2012Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 1
  • 2. License This work is licensed under the Creative Commons Attribution- ShareAlike 3.0 Unported License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/ or send a letter to Creative Commons, 444 Castro Street, Suite 900, Mountain View, California, 94041, USA.Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 2
  • 3. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 3
  • 4. Dosisdichte & Therapieergebnis Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen Einfluss auf:  Remissionsrate  Rezidivrate  Heilungschancen Beispiele:  Lymphome (Morbus Hodgkin, NHL)  Mammakarzinom  NSCLC (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 4
  • 5. Neutropenie/Leukopenie Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen   Folgen ↑ Infektionsrate ↑ Mortalität ↓ Heilungschancen ↑ Behandlungskosten Start der Zytostatikatherapie Diagramm: Harker L., et al; Blood January 1, 1997 vol. 89 no. 1 155-165Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 5
  • 6. Granulopoese Reguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 6
  • 7. G-CSF-Derivate Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe Filgrastim (Neupogen®) x 11 Pegfilgrastim (Neulasta®) x1 Daten: Auwera 2001, Am J (Filgrastim); Roskos 2006, J Clin Pharmacol (Pegfilgrastim) Bild nach: Molineux G, 2003 Pharmacotherapy, 23, 3s-8sMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 7
  • 8. Problemstellung  Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF  Komplexe Zeitverläufe von Granulozyten und G-CSF im Blut  Schwer ohne Weiteres vorhersagbar  Experimente und Studien im vollen Umfang praktisch nicht durchführbar → Modell für qualitatives & quantitatives Verständnis der WirkmechanismenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 8
  • 9. Ziele 1. Aufbau eines PK/PD-Modells  Wirkmechanismen von G-CSF und Zytostatika auf die Granulopoese verstehen (qualitativ, quantitativ)  Auf welche Zellstufen wirken G-CSF und Zytostatika?  Wie stark? → Quantitativ Schätzen 2. Modellvorhersagen zur Therapieoptimierung  Neutropeniedauer und -tiefe optimierbar?  Kostenoptimierung?Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 9
  • 10. Vorgehensweise 1. Isoliertes PK-Modell 2. Kombiniertes PK/PD-Modell 3. Parameteranpassung / Abgleich mit Studiendaten 4. Vorhersagen zur Optimierung der G-CSF-AnwendungMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 10
  • 11. Verwendete Daten Auszug Umfangreiche Datensammlung: • Aus Literatur und Originaldaten • Phase I, II und III • Verschiedene G-CSF-Dosierungen • Verschiedene Applikatoinsintervalle • Verschiedene Chemotherapien • Verschiedene KrebserkrankungenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 11
  • 12. Modellanpassung  Stochastischer Algorithmus  Fit-Wert = Summe der Abstände zwischen Daten und Modellkurve  Objektives Gütekriterium Ziel: Minimierung Fit-WertMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 12
  • 13. Hämatotoxizität Quantitative KriterienMRV: Minimal Recovery ValueMLC: Minimal Leukocyte CountDoN: Duration of NeutropeniaAOC: Area Over Curve Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 13
  • 14. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 14
  • 15. Pharmakokinetisches Modell ModellstrukturMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 15
  • 16. Pharmakokinetisches Modell Simulationsergebnisse (Auswahl)Daten:Borleffs et al., 1998 Clin Ther 20(4), 722-736Roskos et al., 2006 J Clin Pharmacol 46(7), 747-757 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 16
  • 17. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 17
  • 18. PK/PD-ModellAmplifikation Beschreibung Basismodell: Stamm- CFU-GM Myeloblasten, Matamyelozyten, Engel, C, et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 zellen Promyelozyten, Stabkernige, Neutrophile Transitzeit Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... Myelozyten Segmentkernige Granulozyten 18 Scholz, M, et al.; J Math Biol, 2005, 50, 397-439
  • 19. Filgrastim Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)Daten:van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 19
  • 20. Filgrastim Einmalige Subkutane InjektionDaten:van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 20
  • 21. Pegfilgrastim Einmalige Injektion (Auswahl)Daten:Roskos et al.; J Clin Pharmacol, 2006, 46, 747-57Johnston et al.; J Clin Oncol, 2000, 18, 2522-2528 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 21
  • 22. Chemotherapie Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)Daten: Engel. et al., Blood 2004, 104(8), 2323-2331. Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 22
  • 23. Chemotherapie BEACOPP ohne G-CSF-InjektionenDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 23
  • 24. Chemotherapie CHOP mit FilgrastimDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 24
  • 25. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. Modellvorhersagen Wirksamere Neutropenieprävention? Kostengünstiger?Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 25
  • 26. Optimierung der G-CSF-Applikation Problem mit 3 Dimensionen Zeitpunkt der 1. Injektion Dosis Injektionen pro Zyklus (nur Filgrastim) Jeweils für: CHOP, CHOEP, BEACOPP, ESHAP, Doxorubicin + Docetaxel, Carboplatin + PaclitaxelMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 26
  • 27. ModellvorhersagenGrundprinzip der Visualisierung Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 27
  • 28. CHOEP 14 mit Filgrastim Weniger Injektionen und gleiches Outcome?Pfreundschuh M. et al.,Blood. 2004 (NHL-B-Studie) Etwas geringere AOC, weniger InjektionenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 28
  • 29. CHOEP 14 mit Filgrastim Weniger Injektionen und gleiches Outcome? Filgrastim 480 µg s.c., Tage 4-13 → 72 Injektionen pro Therapie Filgrastim 480 µg s.c., Tage 5-11 → 48 Injektionen pro TherapieMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 29
  • 30. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome? Optimaler BereichHolmes et al.;Ann Oncol, 2002, 13, 903-909 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 30
  • 31. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome? Pegfilgrastim 60 µg/kg s.c. an Tag 1 Pegfilgrastim 2000 µg s.c. an Tag 5 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 31
  • 32. Vorhersagen zur Therapieoptimierung Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)Chemotherapie Bisherige Vorhergesagtes Ver- Eingesparte Applikation Optimum besserung Injektionen/ der Zyklus ZytopenieCHOP-14 (> 60 J.) Tage 4-13: 350 µg Tage 5-11: 350 µg 0 3BEACOPP-14 Tage 4-13: 480 µg Tage 4-9: 350 µg 0 4BEACOPP-21 esc. Tage 4-13: 480 µg Tage 5-13: 350 µg + 1ESHAP Tage 1-11: 5 µg/kg Tage 5-10: 350 µg 0 5Carboplatin + Tage 1-9: 5 µg/kg Tage 3-7: 350 µg + 4PaclitaxelDoxorubicin + Tage 1-12: 5 µg/kg Tage 4-8: 350 µg + 8Docetaxel Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 32
  • 33. Vorhersagen zur Therapieoptimierung Zusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)Chemotherapie Bisherige Applikation Vorhergesagtes Ver- Eingesparte Optimum besserung Dosis pro der Injektion (%) ZytopenieDoxorubicin + Tag 1: Tag 4: ++ 0 Docetaxel 30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µgESHAP Tag 1: Tag 5: ++ 0 30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µgCarboplatin + Tag 1: Tag 5: + 50Paclitaxel 100 µg/kg 3000 µg Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 33
  • 34. Zusammenfassung Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells  Pharmakokinetik (PK) von 2 verschiedenen G-CSF-Derivaten  Pharmakodynamik (PD) von G-CSF und Toxikodynamik der Zytostatika  Hypothesen über PK und PD von G-CSF verträglich mit klinischen Daten Modellvorhersagen:  Geringere G-CSF-Dosis → Gleichwertige Neutropenieprophylaxe  Spätere G-CSF-Applikation → Verbesserte NeutropenieprophylaxeMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 34
  • 35. Danksagung Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität Leipzig:  Prof. M. Löffler  Dr. C. Engel  Dr. M. ScholzMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 35
  • 36. Kontakt www.mindfulmess.com/contact twitter.com/@MarcusWetzler .Image by Dale Gillard Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 36

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