Tractament sida 2011

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Tractament sida 2011

  1. 1.                     Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto  al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la in‐ munodeficiencia humana   (Actualización enero 2011)          Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida              
  2. 2. Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            ii
  3. 3. Panel: Coordinadores:  Fernando Lozano1 Hospital de Valme. Sevilla Pere Domingo Pedrol1 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Rosa Polo2 Secretaría Plan Nacional sobre el Sida. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Madrid Redactores: Koldo Aguirrebengoa1  Juan Berenguer1 Hospital de Cruces, Bilbao  Hospital Gregorio Marañón, Madrid Pere Domingo Pedrol1  Mª José Galindo2 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona  Hospital Clínico Universitario, Valencia  2Hernando Knobel   Esteban Martínez2 Hospital del Mar, Barcelona  Hospital Clínic, Barcelona  2Celia Miralles   Daniel Podzamczer1 Hospital Xeral, Vigo  Hospital Univ. de Belvitge, L´Hospitalet.  Barcelona Antonio Rivero1  Jesús Santos2 Hospital Reina Sofía, Córdoba  Hospital Univ. Virgen de la Victoria. Málaga Jesús Sanz2  Montserrat Tuset2 Hospital de la Princesa, Madrid  Hospital Clínic, Barcelona Consultores: Jose R. Arribas1  Julio Arrizabalaga1 Hospital La Paz, Madrid  Hospital Donostia, San Sebastián  1Vicente Boix   Bonaventura Clotet1 Hospital General, Alicante  Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Vicente Estrada1  Federico García1 Hospital Clínico, Madrid  Hospital Universitario San Cecilio, Granada   1José Mª Gatell   Félix Gutiérrez1 Hospital Clínic, Barcelona  Hospital General Universitario, Elche Josep Maria Llibre1  José Mª Miró1 Hospital Germans Trias Pujol, Badalona  Hospital Clínic, Barcelona Santiago Moreno1  Federico Pulido1 Hospital Ramón y Cajal, Madrid  Hospital Doce de Octubre, Madrid  1Vicente Soriano    Hospital Carlos III, Madrid   Redactor General José López Aldeguer1 Hospital La Fe, Valencia 1. Miembros del Panel propuestos por Gesida; 2. Ídem, propuestos por el Plan Nacional sobre el Sida Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            iii
  4. 4.   Agradecimiento: La Junta Directiva de Gesida y la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida agradecen las aportaciones y opiniones de los doctores Marisa Álvarez, Àngels Andreu, Angel Bur‐gos, María Coronado, Manuel Cotarelo, Jorge del Romero, Pedro Ferrer, Oscar L. Ferre‐ro, Clara Gutiérrez, Henar Hevia, Francisco Ledesma, Juan E. Losa, Enrique Redondo y Rafael Rubio que han contribuido a mejorar la redacción y enriquecer el contenido del documento     Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            iv
  5. 5. Qué hay de nuevo en estas guías  Secciones nuevas  ‐ Tratamiento antirretroviral en pacientes con eventos tipo C. Se comenta el  TAR en pacientes diagnosticados simultáneamente de infección VIH y un  eventi tipo C (pág. 34)  ‐ VIH en la mujer. Se ha modificado el capítulo relativo a la prevención de la  transmisisón materno‐fetal que ahora se refiere al “Tratamiento antirretro‐ viral en la mujer, en el embarazo la prevención de la transmisión materno‐ fetal” (pág. 75)  ‐ Prevención de la transmisión del VIH. El capítulo relativo a la profilaxis  postexposición se ha modificado incluyendo tanto aspectos de profilaxis  preexposición como postexposición ocupacional o no (pág. 80)   Actualizaciones consideradas clave:  ‐ Se aconseja iniciar el tratamiento antirretroviral en el paciente asintomático  cuando los CD4 desciendan por debajo de 500 células/µL (Tabla 3, pág 92)  ‐ Respecto a los fármacos que debe incluir el tratamiento antirretroviral ini‐ cial, se modifica el esquema en columnas (de familias de fármacos) por  combinaciones concretas en función de los resultados de los ensayos efec‐ tuados con esas pautas (Tabla 4ª y b, pág 93 y 94)  ‐ Entre las pautas recomendadas para el tratamiento de inicio, se diferencia  entre las que hubo consenso global del panel frente a las que no lo hubo  (Tabla 4a, pág 93).  ‐ Se recomienda el uso de fármacos coformulados para facilitar la adherencia  (Pág 23 y Tabla 4a, pág 93)   Otras actualizaciones  ‐ Tratamiento de la infección aguda con síntomas graves (pág 13)  ‐ Determinación genotípica del tropismo (pág 9)  ‐ Pautas de tratamiento libres de análogos (pág 34)  ‐ Consideraciones sobre los estudios de resistencia (pág 38)  ‐ Se aportan en cada capítulo los datos relevantes de los ensayos y estudios  nuevos en pacientes con o sin tratamiento previo Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            v
  6. 6. Índice  Resumen    1 1. Introducción    1.1. Metodología      2  1.2. Principios generales                                                                                            2 2. Parámetros para guiar el tratamiento antirretroviral    2.1. Linfocitos CD4  4  2.2. Carga viral plasmática del VIH  4  2.3. Niveles plasmáticos de fármacos  5  2.4. Resistencia del VIH a fármacos antirretrovirales  6  2.5. Determinación del HLA B*5701  9  2.6. Determinación del tropismo  9 3. Infección aguda por VIH  11 4. Tratamiento antirretroviral inicial    4.1. Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral  14  Evaluación del riesgo de progresión  14  Respuesta clínica (progresión a sida o muerte)  14  Incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH  15  Subgrupos de mayor riesgo de progresión  16  Respuesta inmunológica  16  Toxicidad de tratamiento antirretroviral  16  TAR en parejas serodiscordantes  17  4.2. ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?  17  Criterios para la elección de las pautas de antirretrovirales  18  Consideraciones sobre elección de un NN o un IP   18  4.3. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido    Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de uso de AN  18  Recomendaciones sobre análogos de nucleósido  23  Combinaciones de TAR con tres análogos  23  Ensayos que avalan las recomendaciones de uso de tres AN   23  Recomendaciones sobre las combinaciones de 3 AN  25 Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            vi
  7. 7.   4.4. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos     Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de NVP  25  Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de EFV  26  Consideraciones sobre la elección de un régimen con NVP o EFV      28  Recomendaciones sobre no nucleósidos  29  4.5. Inhibidores de la proteasa    Ensayos que avalan las recomendaciones sobre IP  29  Recomendaciones sobre IP  32  4.6. Inhibidores del correceptor CCR5    Ensayos que avalan recomendaciones sobre inhibidores de CCR5     32  Recomendaciones sobre Inhibidores CCR5              33  4.7. Inhibidores de la integrasa    Ensayo que avala la recomendación de inhibidores integrasa             33  Recomendaciones sobre Inhibidores integrasa              33  4.8. Pautas libres de análogos de nucleósido    Ensayo que avala la recomendación de pautas libres de AN              34  Recomendaciones sobre Inhibidores integrasa              34  4.9. TAR en pacientes sin tratamiento previo con eventos C  34  Recomendaciones sobre TAR y eventos C              35 5. Modificación del tratamiento antirretroviral            5.1. Fracaso del TAR  35  Factores que influyen en el fracaso terapéutico  36  Criterios de cambio de TAR por fracaso virológico  36  Objetivo del tratamiento tras un fracaso virológico  37  5.1.1. Cambio de TAR tras fracaso precoz  39  5.1.2. Cambio de TAR en el fracaso avanzado (TAR de rescate)                      41  Inhibidores de la proteasa potenciados  41  Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos  44  Inhibidores de la unión  46  Inhibidores correceptor CCR5  46  Inhibidores de la integrasa   48 Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            vii
  8. 8. Opciones en pacientes con múltiples fracasos virológicos  49  Replicación viral baja en pacientes multitratados  50  Suspensión del TAR  51  Recomendaciones de cambio de TAR por fracaso virológico     51          5.2. Simplificación del TAR   52  Reducción del número de fármacos  52  Reducción del número de comprimidos y/o de dosis  55  Simplificación a regímenes de administración una vez al día  58  Otros tipos de simplificación  61  Recomendaciones sobre simplificación  62 6. Adherencia  63                              Recomendaciones sobre adherencia  65 7. Efectos adversos del tratamiento antirretroviral  66                              Recomendaciones  69 8. Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas  69                               Recomendaciones  72 9. Hepatopatía crónica y tratamiento antirretroviral    72  Infección VIH, TAR e historia natural hepatitis crónica (VHB y VHC)  72  Toxicidad hepática de los FAR en pacientes con hepatopatía  73  Uso de antirretrovirales en pacientes con hepatopatía  73  TAR en pacientes en tratamiento de la hepatitis C  74  Tratamiento de la hepatitis crónica B en pacientes coinfectados  75 10. TAR en la mujer, el embarazo y prevención de la transmisión materno fetal  75  Consideraciones especiales del TAR en la mujer  75  Recomendaciones  77  TAR en el embarazo y prevención de transmisión materno‐fetal  77  Recomendaciones  79 11. Prevención de la transmisión del VIH  79  Papel del TAR en la prevención de la transmisión del VIH  79  Profilaxis pre exposición  80  Profilaxis post‐exposición ocupacional  81  Profilaxis post‐exposición no ocupacional  82 Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            viii
  9. 9. 12. Otras estrategias y nuevos fármacos  84  Interrupciones supervisadas del tratamiento  84  Tratamientos inmunomediados  86  Inmunizaciones terapéuticas  87  Nuevos antirretrovirales  87 13. Coste comparativo de combinaciones de fármacos antirretrovirales     88 14. Tablas   89 15. Bibliografía  174                                              Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            ix
  10. 10. Abreviaturas usadas:  3TC  Lamivudina ABC  Abacavir AN  Inhibidores transcriptasa inversa análogos nucleósido o nucleótido APV  Amprenavir ATV  Atazanavir BID  Pauta de tratamiento administrada dos veces al día CVP  Carga viral plasmática d4T  Estavudina ddI  Didanosina DRV  Darunavir EFV  Efavirenz EMA  European Medicines Agency ENF  Enfuvirtida ETR  Etravirina ETS  Enfermedades de transmisión sexual FAR  Fármacos antirretrovirales FPV  Fosamprenavir FTC  Emtricitabina IDV  Indinavir IF  Inhibidores de la fusión IInt  Inhibidores de la integrasa IP  Inhibidores de la proteasa IP/r  Inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir IST  Interrupción estructurada del tratamiento ITT  Análisis por intención de tratamiento IU  Inhibidores de la unión al receptor CCR5 LPV  Lopinavir MVC  Maraviroc Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            x
  11. 11. NFV  Nelfinavir NN  Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos NVP  Nevirapina OT  Análisis “en tratamiento” QD  Fármaco o pauta de tratamiento administrada una vez al día RHS  Reacción de hipersensibilidad RAL  Raltegravir RTV  Ritonavir SQV  Saquinavir TAR  Tratamiento antirretroviral; ídem. de alta eficacia TDF  Tenofovir DF TLOVR  Tiempo hasta la pérdida de la eficacia virológica TPV  Tipranavir ZDV, AZT  Zidovudina Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            xi
  12. 12. Resumen Objetivo: Actualizar las recomendaciones  nefropatía  VIH,  CVP  superior  a  100000 sobre el tratamiento antirretroviral (TAR)  copias/mL,  proporción  de  CD4  inferior  a para los adultos infectados por el VIH.  14%, edad superior a 55 años y en pare‐ jas  serodiscordantes  con  riesgo  de Métodos: Estas recomendaciones se han  transmisión  sexual.  El  esquema  terapéu‐consensuado  por  un  panel  de  expertos  tico  debe  incluir  2  inhibidores  de  la del  Grupo  de  Estudio  de  Sida  y  del  Plan  transcriptasa inversa análogos de nucleó‐Nacional  sobre  el  Sida.  Para  ello  se  han  sido o nucleótido (AN) y 1 inhibidor de la revisado  los  resultados  de  eficacia  y  se‐ transcriptasa inversa no análogo (NN) o 2 guridad  de  ensayos  clínicos,  estudios  de  AN y 1 inhibidor de la proteasa potencia‐cohortes y de farmacocinética publicados  do  con  ritonavir  (IP/r)  aunque  son  posi‐en revistas biomédicas (PubMed y Emba‐ bles  otras  combinaciones.  Se  han  selec‐se)  o  presentados  en  congresos.  Se  han  cionado  y  priorizado  por  consenso  com‐definido  tres  niveles  de  evidencia  según  binaciones  concretas  de  fármacos  algu‐la  procedencia  de  los  datos:  estudios  nas de ellas coformuladas. El objetivo del aleatorizados (nivel A), de cohortes o de  TAR  es  conseguir  una  CVP  indetectable. caso‐control  (nivel  B),  u  opinión  de  ex‐ La adherencia al TAR juega un papel fun‐pertos (nivel C). En cada una de las situa‐ damental  en  la  duración  de  la  respuesta ciones  se  ha  establecido  recomendar,  antiviral.  Las  opciones  terapéuticas  tras considerar o no recomendar el TAR.  los  fracasos  del  TAR  son  limitadas  pero Resultados: El TAR con combinaciones de  con  los  estudios  genotípicos  se  puede tres  fármacos  constituye  el  tratamiento  conseguir el objetivo de CVP indetectable de  inicio  de  elección  de  la  infección  cró‐ con  los  fármacos  disponibles.  La  toxici‐nica  por  el  VIH.  Se  recomienda  iniciar  el  dad es un factor cada vez menos limitan‐TAR  en  los  pacientes  con  infección  por  te  del  TAR  cuyos  beneficios  superan  los VIH  sintomática.  Se  incluyen  directrices  posibles  perjuicios.  También  se  comen‐sobre  el  inicio  de  los  enfermos  con  un  tan  los  criterios  de  TAR  en  la  infección evento infeccioso tipo C. En los pacientes  aguda,  en  la  mujer,  el  embarazo  y  pre‐asintomáticos  el  inicio  de  TAR  se  basará  vención  de  la  transmisión  materno‐fetal, en  los  resultados  de  determinación  de  así  como  la  profilaxis  pre  y  postexposi‐linfocitos  CD4  (CD4/µL),  en  la  carga  viral  ción (laboral o no) y el manejo de la coin‐plasmática (CVP) y en las comorbilidades  fección del VIH con los virus VHC y VHB. del  paciente:  1)  Si  los  linfocitos  CD4  son  Conclusiones:  La  cifra  de  linfocitos  CD4, inferiores a 350 células/µL se recomienda  la  CVP  y  las  comorbilidades  del  paciente iniciar el TAR;  2) En caso de que los lin‐ son los factores de referencia más impor‐focitos  CD4  se  encuentren  entre  350  y  tantes  para  iniciar  el  TAR  en  pacientes 500  células/µL  se  recomienda  el  trata‐ asintomáticos. Por otra parte, el número miento salvo en casos de número estable  considerable de fármacos disponibles, los de  CD4,  CVP  baja  o  poca  predisposición  métodos  más  sensibles  de  monitoriza‐del  paciente;  3)  Si  los  linfocitos  CD4  son  ción de la CVP, y la posibilidad de deter‐superiores a 500 células/µL en general se  minar  las  resistencias  hacen  que  las  es‐puede  diferir  el  tratamiento,  pero  se  trategias  terapéuticas  deban  ser  mucho puede  considerar  en  los  pacientes  con  más  individualizadas  para  conseguir  en cirrosis  hepática,  hepatitis  crónica  por  cualquier  circunstancia  el  objetivo  de virus  C,  hepatitis  B  que  requiera  trata‐ CVP indetectable.  miento,  riesgo  cardiovascular  elevado, Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            1
  13. 13.  1. INTRODUCCION El  tratamiento  antirretroviral  (TAR)  evolu‐ recopilación  el  redactor  de  cada  grupo ciona  con  tal  rapidez  que  exige  una  fre‐ actualiza  su  capítulo,  somete  sus  aporta‐cuente actualización de sus recomendacio‐ ciones  a  los  consultores  consensuando  las nes.  Desde  que  en  1995  el  Plan  Nacional  aportaciones. Cada capítulo se remite a los Sobre  el  Sida  (PNS)  y  su  Consejo  Asesor  coordinadores  y  finalmente  se  ensamblan Clínico  editaran  las  primeras  “Recomenda‐ en  el  documento  en  el  que  se  resaltan  en ciones  de  tratamiento  antirretroviral  en  el  amarillo  las  novedades.  El  documento  se adulto”1, este organismo junto al Grupo de  consensua en una reunión presencial de los Estudio  de  Sida  (Gesida)  de  la  SEIMC  han  coordinadores  y  redactores.  Tras  ello  se actualizado  estas  recomendaciones  con  expone  durante  un  periodo  de  tiempo  en periodicidad  anual,  publicándolas  en  la  la  web  de  las  entidades  promotoras  para revista  Enfermedades  Infecciosas  y  Micro‐ que los profesionales a los que va dirigido y biología  Clínica  o  en  sus  respectivas  pági‐ quien  esté  interesado  pueda  sugerir  mati‐nas  web2.  Otras  instituciones  y  sociedades  ces  o  cambios  que  el  Panel  puede  o  no científicas  elaboran  y  actualizan  sus  pro‐ aceptar a posteriori. pias  recomendaciones  sobre  el  empleo  de  La  jerarquización  de  la  evidencia  está  liga‐los fármacos antirretrovirales (FAR)3, 4.   da a la solidez del diseño de cada estudio y El  objetivo  de  este  documento  es  dar  a  es  esencial  si  sus  resultados  van  a  matizar conocer  a  la  comunidad  científica  y  a  los  una  recomendación  de  práctica  clínica.  En profesionales que tratan a pacientes infec‐ este consenso la gradación de la evidencia tados por el VIH el estado del arte del TAR  se ha efectuado según una modificación de en  el  momento  de  su  actualización.  Se  las  recomendaciones  de  la  IDSA5:  nivel  A, incluyen  algunos  aspectos  del  tratamiento  estudios aleatorizados y controlados; nivel que tanto Gesida y el PNS, en colaboración  B,  estudios  de  cohortes  o  de  casos  y  con‐con otras sociedades científicas han elabo‐ troles;  y  nivel  C,  estudios  descriptivos  u rado in extenso, a las que se remite al lec‐ opinión de expertos.  tor interesado en el tema.     Se  debe  recordar  que  los  datos  sobre  TAR   cambian  frecuentemente,  por  lo  que  los  lectores  deben  consultar  con  regularidad 1.1. Metodología  otras fuentes de información.  El  Panel  está  formado  por  un  grupo  de   clínicos  expertos  en  el  tratamiento  de  pa‐cientes infectados por el VIH y en el uso de  1.2. Principios generales los  FAR.  Estos  profesionales  han  sido  de‐ Tras  más  de  20  años  de  estudios  clínicos signados por la Junta Directiva de Gesida y  con  FAR  efectuados  en  todos  los  estadios la  Secretaría  del  PNS  y  aceptado  volunta‐ evolutivos de la infección por el VIH y utili‐riamente. Los miembros se han dividido en  zando  los  fármacos  en  distintas  combina‐grupos  formados  por  un  redactor  y  dos  ciones  pueden  establecerse  los  siguientes consultores  para  actualizar  cada  capítulo  principios: de  las  recomendaciones.  Tres  miembros del  panel  actúan  como  coordinadores  y  1.  El  TAR  se  basa  en  combinaciones  de  al uno como redactor general.  menos tres fármacos lo que retrasa la pro‐ gresión  clínica  (morbilidad  e  ingresos  hos‐Para  la  actualización  de  estas  guías  cada  pitalarios), reduce  los costes y aumenta la redactor  ha  revisado  los  datos  más  rele‐ supervivencia6, 7. Se han establecido pautas vantes  de  las  publicaciones  científicas  eficaces  con  menos  número  de  fármacos (PubMed  y  Embase;  idiomas:  español,  in‐ en  esquemas  de  simplificación  y  rescate glés y francés) o las comunicaciones de los congresos recientes de la materia. Con esta Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            2
  14. 14. que no están autorizadas por las autorida‐ 7. En diciembre de 2010 disponemos de 23 des sanitarias como tratamiento de inicio.  FAR comercializados que pertenecen a seis 2.  La  adherencia  al  TAR  desempeña  un  familias  lo  que  posibilita  estrategias  tera‐papel primordial en el grado y duración de  péuticas individualizadas.  la  respuesta  antiviral8.  Por  ello  es  impres‐ 8.  La  toxicidad  de  los  FAR  a  medio  y  largo cindible que cada centro hospitalario tenga  plazo  es  un  factor  limitante  que  obliga  a una estrategia para mejorar el cumplimien‐ buscar  nuevas  opciones  terapéuticas  man‐to  del  TAR  mediante  una  estrecha  colabo‐ teniendo la potencia antiviral13. ración  entre  todos  los  profesionales  impli‐ 9.  Hay  diversas  pautas  de  TAR  que  son cados.  similares en cuanto a potencia antirretrovi‐3.  La  situación  clínica,  la  cifra  de  linfocitos  ral.  La  elección  dependerá  de  los  efectos CD4  y  la  CVP  son  los  elementos  básicos  secundarios,  adherencia,  tratamientos para establecer las decisiones terapéuticas  previos,  resistencias  cruzadas,  interaccio‐y  monitorizar  la  efectividad  del  TAR.  Los  nes  farmacológicas,  disponibilidad  y  coste, linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros  así  como  las  preferencias  del  médico  o imprescindibles para la toma de decisiones.  paciente.  Ambos  son  factores  predictores  indepen‐ 10. La recomendación de iniciar el TAR sólo dientes de la progresión de la enfermedad  cuando los CD4 llegan a un dintel determi‐y de la aparición de  enfermedades que en  nado se debe fundamentalmente al temor principio  no  se  creían  relacionados  con  el  a  los  efectos  secundarios13,  a  las  dificulta‐VIH. Además, la primera indica el riesgo de  des de adherencia8 y el riesgo de desarrollo padecer  eventos  oportunistas  y  señala  el  de  resistencias14.  También  ha  influido  en momento  de  iniciar  las  profilaxis  de  las  esta actitud la imposibilidad de erradicar el infecciones oportunistas. Existe una buena  VIH15,  16  y  de  restaurar  la  respuesta  inmu‐correlación entre las respuestas virológica,  noespecífica  frente  al  mismo17,  18.  Sin  em‐inmunológica  y  clínica  (restauración  de  la  bargo,  la  mejoría  gradual  de  las  pautas  de inmunidad celular, retraso en la progresión  inicio en cuanto a tolerancia y simplicidad, y aumento de supervivencia)9, 10.  la  evidencia  de  un  efecto  negativo  directo 4. El objetivo del tratamiento es reducir la  del  VIH  per  se,  así  como  el  incremento  de CVP por debajo de los límites de detección  opciones de rescate tras un fracaso viroló‐(<50 copias/mL) y mantenerla suprimida el  gico  ha  reabierto  el  debate  sobre  este  te‐mayor tiempo posible.   ma  y  algunos  expertos  abogan  por  reco‐5.  La  aparición  de  resistencias  es  un  fenó‐ mendaciones  menos  restrictivas  para  ini‐meno inevitable cuando el VIH se expone a  ciar el tratamiento. la presión selectiva de los fármacos y con‐ 11. La complejidad creciente del TAR impli‐tinúa su replicación. La detección de resis‐ ca  que  el  cuidado  de  los  pacientes  debe tencias  por  métodos  genotípicos  es  muy  efectuarse  por  personal  especializado  que útil en el fracaso virológico.   tenga los conocimientos y los medios ade‐6.  Con  las  pautas  actuales  de  TAR  es  posi‐ cuados19. ble  la  restauración  del  sistema  inmune  12. La prevención de la infección por el VIH cuantitativa  y  cualitativamente  indepen‐ es  un  aspecto  fundamental  que  no  debe dientemente  de  la  inmunodepresión  de  olvidarse nunca en la práctica clínica diaria partida11,  12.  La  recuperación  es  lenta  y  y que debe introducirse de forma sistemá‐constante mientras el TAR sea efectivo y es  tica en la educación sanitaria de los pacien‐más difícil a partir de un determinado gra‐ tes y las personas de su entorno. do de deterioro y en la edad avanzada.  Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            3
  15. 15.  2. PARAMETROS PARA GUIAR EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL El  recuento  de  linfocitos  CD4  y  la  CVP  son  TAR,  se  deben  realizar  igualmente  en  la los parámetros que se utilizan para indicar  evaluación  inicial  o  en  el  seguimiento  ya el  TAR,  monitorizar  su  eficacia  y  tomar  que  pueden  matizar  las  decisiones  tera‐decisiones respecto a cambios.   péuticas (Tabla 1).     Existen  otros  parámetros  que,  aunque  no   intervienen  directamente  en  el  inicio  del  2.1. Linfocitos CD4 El número de linfocitos CD4 es el marcador  pesar de tener una CVP no detectable25‐28. principal de riesgo de progresión clínica de  En  esta  situación  puede  existir  carga  viral la  infección  VIH  y  necesidad  de  TAR.  Un  detectable  en  tejido  linfático  por  un  TAR objetivo  del  TAR  es  la  restauración  inmu‐ subóptimo27.  Sin  embargo,  esta  linfopenia nológica  y  la  forma  más  práctica  de  valo‐ puede deberse a otras causas como hiper‐rarlo  es  midiendo  el  incremento  de  los  tensión  portal,  toxicidad  farmacológica, CD4,  que  es  evidente  en  las  primeras  se‐ etc. En este sentido, se ha sugerido que en manas  de  tratamiento12,  20,  21.  Además  del  cirróticos  se  pueda  usar  el  porcentaje  de número  de  linfocitos  CD4  se  restaura  la  CD4  para  la  toma  de  decisiones29,  30,  aun‐respuesta  proliferativa  frente  a  mitógenos  que también en estos pacientes el número y  antígenos  memoria  pudiendo  retirar  las  de CD4 ha demostrado ser el mejor predic‐profilaxis  de  infecciones  oportunistas20‐23.  tor de riesgo31. Por otra parte, se ha comu‐Paralelamente al aumento de los linfocitos  nicado la posibilidad de suspender la profi‐CD4,  hay  una  disminución  de  los  CD8  y  laxis  frente  a    P.  jiroveci,  en  pacientes  con otros marcadores de activación del sistema  <200  CD4/μL  si  la  CVP  está  suprimida  lo inmune20, 22.  que  orienta  a  que  la  supresión  viral  conti‐ nuada debe ser necesaria para la reconsti‐El aumento de la cifra de CD4 es lento pero  tución de la función inmune32. constante  en  el  tiempo.  No  hay  datos  que definan  cuál  es  la  respuesta  inmunológica  En  los  pacientes  asintomáticos  deben  me‐adecuada.  Se  admite,  según  estudios  de  dirse  los  linfocitos  CD4  cada  3‐6  meses  y cinética celular, que durante el primer año  ante  un  hallazgo  que  oriente  a  tomar  una debería existir un aumento mínimo de 50‐ decisión terapéutica, debe repetirse en 3‐4 100  CD4/μL24.  No  es  raro  observar  una  semanas33,  34. Se aconseja la repetición del discordancia  entre  respuesta  virológica  e  recuento de linfocitos CD4 antes de tomar inmunológica:  pacientes  que  mantienen  la decisión de iniciar el TAR.  una cifra de CD4 estable o que disminuye a  Recomendación sobre linfocitos CD4  Se debe controlar el número de linfocitos CD4 ya que es el parámetro más impor‐ tante para decidir el inicio del TAR (nivel B).   2.2. Carga viral plasmática del VIH El  objetivo  del  TAR  es  suprimir  la  replica‐ las  4‐8  semanas,  se  correlaciona  con  la ción  viral  de  modo  rápido  y  duradero.  La  duración de la respuesta35‐38. Los pacientes CVP  desciende  rápidamente  (1‐2  log10)  al  con CVP muy elevadas pueden tardar hasta inicio  del  TAR  y  el  nadir,  que  se  alcanza  a Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            4
  16. 16. 24  semanas  en  conseguir  niveles  <50  co‐ desarrollar fracaso virológico con aparición pias/mL39.  de mutaciones de resistencia48, 49.  El objetivo de supresión de la CVP es llegar  Los  criterios  de  respuesta  y  fracaso  viroló‐a  una  cifra  inferior  a  50  copias/mL,  cifra  gicos son: con  la  que  se  ha  comprobado  que  no  se  Respuesta  virológica:  Descenso  de  la  CVP seleccionan  mutaciones40,  41  y  la  duración  >1  log  a  las  4  semanas  de  TAR  y  CVP  <50 de la respuesta virológica es mucho mayor  copias/mL a las 16‐24 semanas. (frente a los mantienen CVP entre 50 y 500 copias/mL)36.  En  los  pacientes  con  CVP  Fracaso  virológico:  Cualquiera  de  las  si‐controlada se ha observado ocasionalmen‐ guientes  situaciones  a)  CVP  detectable  a te  brotes  transitorios  de  viremia  de  bajo  las 24 semanas de TAR, o b) si tras alcanzar nivel (blips)42 que vuelve espontáneamente  una CVP indetectable (<50 copias/mL), ésta a ser indetectable sin ningún cambio en el  vuelve  a  ser  detectable  en  dos  determina‐tratamiento.  La  patogenia  de  los  blips  no  ciones consecutivas. está clara y se ha sugerido que la activación  Es conveniente medir la CVP a las 4 sema‐inmune  por  infecciones  intercurrentes  nas  de  inicio  del  TAR  para  comprobar  la estimularían  las  células  crónicamente  in‐ respuesta  virológica  y  como  medida  indi‐fectadas (reservorios) con aparición transi‐ recta  de  adherencia.  Posteriormente  la toria  de  CVP43.  La  mayoría  de  estudios  no  determinación  se  hará  cada  3‐6  meses.  Si relacionan los blips con fracaso virológico44‐ la medida de la CVP se efectúa tras un pro‐47 , aunque un pequeño porcentaje pueden  ceso  viral  intercurrente  o  vacunación  pue‐ de haber brotes transitorios de la CVP50.  Recomendaciones sobre carga viral plasmática  Se  debe  conocer  la  CVP  ya  que  es  un  criterio  secundario  para  el  inicio  del  TAR,  complementario al número de CD4 (nivel A)  Se debe controlar la eficacia del TAR mediante la CVP que es el parámetro principal  para evaluar la misma, definir su fracaso y para tomar decisiones de cambio (nivel  B)   Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP cuyo dintel de detección sea  <50 copias/mL y usar siempre la misma técnica (nivel B)  Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado, se debe con‐ firmar la CVP con una segunda determinación (nivel B)  2.3. Niveles plasmáticos de fármacos Las  concentraciones  plasmáticas  de  algu‐ glucoproteína  y  variaciones  en  las  isofor‐nos FAR se correlacionan con su eficacia o  mas  del  citocromo  P450,  las  interacciones toxicidad  por  lo  que  se  ha  sugerido  que  la  medicamentosas,  el  embarazo,  la  insufi‐determinación  de  los  niveles  plasmáticos  ciencia hepática o renal.  podría ser útil para optimizar su uso51.  La  monitorización  de  los  niveles  plasmáti‐Se conocen determinadas situaciones clíni‐ cos se limita a NN e IP ya que la determina‐cas o factores que pueden inducir variacio‐ ción de la forma activa de los AN (intrace‐nes importantes en los niveles plasmáticos  lular)  presenta  una  variabilidad  inter  e de los FAR lo que justificaría su determina‐ intrapaciente  tan  amplia  que  dificulta  su ción52. Entre ellos están el sexo, edad, peso  uso clínico.  y  superficie  corporal,  los  niveles  de  alfa1‐Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            5
  17. 17. El valor de los niveles de IP con respecto a  (RTV),  alteraciones  renales  (IDV),  hepato‐su  eficacia  ha  perdido  vigencia  desde  que  toxicidad (NVP), colesterol total y triglicéri‐se  utilizan  potenciados  aunque  ha  aumen‐ dos  (LPV/r)61‐65.  Igualmente  hay  datos  que tado  su  valor  para  reducir  toxicidad.  Los  sugieren  que  los  pacientes  que  alcanzan datos que relacionaban niveles plasmáticos  concentraciones  más  elevadas  de  EFV  tie‐de  IP  y  eficacia  se  obtuvieron  en  los  estu‐ nen  mayor  riesgo  de  síntomas  neuropsi‐dios  de  desarrollo  donde  se  utilizaron  en  quiátricos66, 67. monoterapia53.  Los  estudios  en  regímenes  Las limitaciones del uso rutinario de niveles de  combinación  han  mostrado  resultados  plasmáticos  en  la  clínica  diaria  son  múlti‐dispares,  variando  según  línea  de  trata‐ ples,  por  una  parte  no  existen  estudios miento  (sin  terapia  previa  frente  a  pretra‐ prospectivos  que  demuestren  su  utilidad tados), fármacos acompañantes (otros IP o  en mejorar la eficacia y por otra, la ausen‐NN) o potenciación con RTV54‐60. En cuanto  cia  de  rangos  terapéuticos  asociados  a a toxicidad, se ha demostrado una relación  respuesta  terapéutica  o  la  posibilidad  de entre niveles plasmáticos y algunos efectos  reducir  reacciones  adversas.  Otra  limita‐secundarios como alteraciones gastrointes‐ ción es la no disponibilidad de la técnica en tinales,  hipertrigliceridemia  y  parestesias  la mayoría de los laboratorios.  Recomendación sobre niveles de fármacos  La  medición  de  niveles  podría  ser  de  ayuda  en  el  manejo  de  situaciones  clínicas  concretas (interacciones farmacológicas, TAR en trasplante de órgano, delgadez u  obesidad mórbidas, insuficiencia hepática o renal) (nivel C)  2.4. Resistencia del VIH a fármacos antirretrovirales La tasa de mutación espontánea de los  se  ve  sometida  a  la  presión  selectiva retrovirus  se  estima  en  un  nucleótido  del TAR73. Así pues, el tratamiento con‐por  cada  104  ó  105  nucleótidos  y  copia  llevará  que  las  variantes  resistentes  se  68‐70 conviertan  en  población  dominante  al de la cadena del ARN . Por otro lado, la  vida  media  de  los  linfocitos  CD4  in‐ cabo  de  semanas  o  meses  si  no  se  su‐fectados  que  replican  activamente  es  prime la replicación viral75‐77. de un día y se estima que la vida media  No todas las mutaciones tienen la mis‐del  virus  en  plasma  es  de  6  horas71‐74.  ma importancia. Para cada FAR existen La conjunción de esta alta tasa de error  unas  llamadas  “principales”,  cuya  pre‐de la transcriptasa inversa y de la rápi‐ sencia  está  estrechamente  ligada  a  la da  renovación  de  la  población  viral  aparición  de  resistencia  y  que  reducen produce un cúmulo de gran cantidad de  la eficiencia biológica del virus (fitness) variantes  virales,  que  reciben  el  nom‐ y  otras  “secundarias”  que,  en  menor bre  de  cuasi  especies.  El  número  de  medida, también contribuyen a la resis‐variantes  genéticas  distintas  presentes  tencia  y  que,  en  general,  actúan  modi‐en  un  momento  dado  en  un  individuo  ficando la capacidad replicativa viral. infectado  se  estima  entre  5  x105  y  5   x1010.  Detección  de  resistencias  del  VIH  a Las mutaciones que confieren resisten‐ fármacos antirretrovirales cia  pueden  existir  en  estas  cuasi  espe‐cies,  pero  representan  una  proporción  Las variantes resistentes pueden detec‐mínima de la población viral hasta que  tarse  mediante  técnicas  genotípicas  o Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            6
  18. 18. fenotípicas78.  Las  genotípicas  detectan  dos  técnicas  existentes  en  la  actuali‐cambios específicos en los genomas de  dad, Virologic Phenosense y Virco Anti‐las  enzimas  diana  de  los  fármacos  virogram80.  Sus  mayores  desventajas (transcriptasa  inversa,  proteasa,  inte‐ son el coste, la disponibilidad limitada y grasa,  envuelta),  mientras  que  las  téc‐ demora  en  la  obtención  de  resultados. nicas  fenotípicas  determinan  la  res‐ Para  superar  estas  desventajas  se  ha puesta de la población viral mayoritaria  desarrollado el fenotipo virtual81, obte‐a  concentraciones  crecientes  de  los  nido a partir de una base de datos que distintos  fármacos.  Ambas  comparten  tiene miles de muestras analizadas por limitaciones  como  la  dificultad  de  de‐ ambas  técnicas.  Ante  un  determinado tección cuando la población mutada es  genotipo  el  sistema  busca  todos  los <20%  de  la  población  viral  o  la  CVP  es  genotipos  coincidentes  en  la  base  de <1000  copias/mL78,  aunque  técnicas  datos    y  calcula  el  fenotipo  medio  de recientes van reduciendo ambas limita‐ estos  pacientes.  En  una  modificación ciones.  Las  pruebas  de  resistencias  de‐ posterior  (VircoType®)  se  añade  infor‐ben  realizarse  durante  el  TAR79  activo  mación  de  predicción  de  la  respuesta: ya que la población viral resistente será  proporción  de  pacientes  con  respuesta sustituida por otra sensible a las pocas  máxima  o  reducida  y  ausencia  de  res‐semanas  de  retirar  los  fármacos.  Los  puesta (puntos de corte clínicos). Se ha resultados  de  estas  pruebas  se  deben  demostrado  que  existe  una  buena  co‐interpretar teniendo presente los estu‐ rrelación  entre  ambos  métodos80,  81 dios  previos  de  resistencia,    la  historia  sobre todo con los NN y menos con los terapéutica y la adherencia.  AN. La correlación es bastante más de‐Las  técnicas  genotípicas  y  fenotípicas  ficiente en pacientes multitratados.  tienen  ventajas  y  desventajas  que  las  Numerosos  trabajos  han  estudiado,  en hacen  complementarias  entre  sí78.  Las  países  desarrollados,  la  prevalencia  de técnicas  genotípicas  son  más  sencillas,  resistencias primarias en pacientes con rápidas y accesibles para la mayor parte  infección aguda o crónica. Se sabe que de laboratorios y permiten la detección  la  mayoría  de  las  mutaciones  puede de  mutaciones  centinela  antes  de  que  detectarse  durante  años  y  que  su  pre‐se detecten cambios de susceptibilidad  valencia  ha  aumentado  llegando  a  su‐en  las  pruebas  fenotípicas.  Su  mayor  perar el 10%  82‐84. En España en un es‐limitación  estriba  en  la  dificultad  de  tudio  multicéntrico  de  pacientes  con establecer  una  correlación  genotípica‐ infección  reciente  se  encontró  que  el fenotípica  y,  sobre  todo,  en  las  dificul‐ 14%  de  las  cepas  tenía  mutaciones tades  de  interpretación  para  algunos  primarias85,  pero  datos  más  recientes fármacos.  Además,  su  aplicación  en  la  muestran  una  reducción  de  la  preva‐práctica diaria requiere el conocimiento  lencia  en  los  diagnósticos  nuevos  a previo  por  parte  del  clínico  de  la  in‐ 10%86,  87.  Y  aún  más  recientemente  la fluencia  que  tiene  cada  mutación  de‐ prevalencia  de  transmisión  de  muta‐tectada en la eficacia de cada fármaco.  ciones  de  resistencia  en  población  no Las técnicas fenotípicas tienen la venta‐ tratada en el periodo 2004‐2008 en los ja  de  informar  del  efecto  neto  de  las  nuevos  diagnósticos  de  la  cohorte distintas  concentraciones  sobre  la  sen‐ prospectiva de adultos de la red de Sida sibilidad  real  de  la  cepa  predominante  (CoRIS)  se  ha  estimado  en  el  8,4%88. a  los  FAR,  hayan  sido  utilizados  o  no.  Por  ello  se  debe  realizar  una  prueba Existe  una  buena  correlación  entre  las  genotípica en el momento del diagnós‐Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            7
  19. 19. tico.  Un  estudio  coste‐eficacia  relativo  Significado  clínico  de  las  resistencias a la ventaja de efectuar la prueba geno‐ del VIH a fármacos antirretrovirales típica  a  todos  los  pacientes  con  infec‐ Con el uso de la CVP en el seguimiento ción crónica antes de iniciar el TAR, ha  de  los  pacientes  con  infección  por  VIH demostrado  que  la  misma  es  coste‐ se ha evidenciado la relación entre apa‐eficaz a la hora de preservar fármacos y  rición  de  mutaciones  de  resistencias  y que,  por  tanto,  debería  incluirse  en  la  fracaso  virológico.  Sin  embargo  este práctica habitual89,  90. Se debería consi‐ fenómeno  no  es  homogéneo  para  to‐derar  repetir  el  genotipado  antes  de  dos  los  fármacos  ya  que  es  muy  claro iniciar el TAR en caso de diferir éste por  en los AN y NN pero existen datos con‐la posibilidad de haber sufrido una rein‐ tradictorios con los IP con los que se ha fección.  constatado  fracaso  virológico  sin  evi‐En  España  una  de  las  actividades  de  la  dencia  de  resistencias99.  En  este  senti‐plataforma de resistencias de la Red de  do se ha definido el fenómeno de resis‐SIDA ha sido el establecimiento de una  tencia celular ya que se han detectado base de datos de secuencias de pacien‐ la  existencia  de  bombas  de  expulsión tes  en  fracaso  virológico,  atendidos  en  de los FAR en la membrana de los linfo‐numerosos  centros  hospitalarios  espa‐ citos y otras células. Se han descrito el ñoles. Expertos de esta plataforma han  MDRP‐1  (glicoproteína‐P)  para  los  IP  y elaborado  un  algoritmo  de  interpreta‐ la MDRP‐4 para los AN100. Se desconoce ción,  que  se  actualiza  anualmente,  y   la relevancia clínica de estos hallazgos. que  permite  la  predicción  de  la  resis‐ Los  estudios  prospectivos  y  aleatoriza‐tencia  “on  line”.  Se  puede  acceder  a  dos  que  han  utilizado  las  pruebas  de dicho  algoritmo  a  través  de  la  página  resistencias para  el manejo  del  fracaso web de la Red de Investigación en SIDA.  virológico  comparan  la  eficacia  del Una  de  las  principales  limitaciones  de  cambio de TAR cuando se realiza según los estudios de resistencias consiste en  las distintas pruebas de resistencia (ge‐que,  por  el  momento,  no  son  capaces  notipo, fenotipo o fenotipo virtual) con de  detectar  mutaciones  que  no  repre‐ o sin consejo de expertos o en función sentan más del 15‐20% de la población  de  la  historia  terapéutica  previa  y/o  la viral. Aunque se han desarrollado algu‐ experiencia clínica de los médicos101‐109. nas  tecnologías  (PCR  alelo  específica,  Un  metaanálisis  de  los  primeros  estu‐secuenciación de genomas individuales,  dios  comunicados  puso  de  manifiesto o  secuenciación  masiva  de  genomas  que el uso del genotipo para diseñar el únicos‐UDS‐)  que  permiten  detectar  TAR  de  rescate  frente  al  estándar  (his‐mutaciones de resistencia en niveles de  toria terapéutica y experiencia del mé‐hasta  el  0,1‐1%,  en  la  actualidad  no  dico) se asociaba con un control viroló‐están disponibles para su uso en rutina  gico significativamente mayor a los 3 y y no se conoce con precisión  la utilidad  6  meses110.  Estas  diferencias  no  se  ob‐de  la  detección  de  estas  poblaciones  servaron en los estudios que compara‐minoritarias  que  se  escapan  al  estudio  ron  los  métodos  fenotípicos  frente  al genotípico convencional91‐98.  manejo  estándar110.  Por  otro  lado,  no   se han detectado diferencias cuando se  han  comparado  el  fenotipo  virtual  y  el   fenotipo  real108,  109.  Se  requieren  pues   más  datos  para  aclarar  el  papel  de  las  pruebas fenotípicas para guiar el TAR. Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            8
  20. 20.  Recomendaciones sobre mutaciones de resistencia  Se  deben  estudiar  las  mutaciones  de  resistencia  ya  que  su  conocimiento  permite  un mejor uso de los fármacos (nivel A)  Se  considera  indicada  la  realización  de  las  técnicas  genotípicas  de  detección  de  resistencias en la práctica asistencial en las situaciones expuestas en la Tabla 2 (Ni‐ vel B)   2.5. Determinación del HLA B*5701 La  reacción  de  hipersensibilidad  (RHS)  a  aleatorizaron  a  comenzar  TAR  con  ABC  o ABC  es  un  síndrome  multiorgánico  que  se  comenzarlo sólo si el HLA*5701 era negati‐manifiesta  con  una  combinación  variable  vo, se valoró la RHS por datos clínicos que de fiebre, mialgias, síntomas respiratorios y  se  confirmaron  con  una  prueba  cutánea gastrointestinales y un exantema de inten‐ (confirmación  inmunológica).  La  prevalen‐sidad creciente, pudiendo ser fatal en caso  cia del HLA B*5701 en esta cohorte era del de continuar con el fármaco o reintroducir‐ 5,6%.  La  genotipificación  del  HLA  B*5701 lo.    Suele  aparecer  durante  las  primeras  6  redujo la incidencia de sospecha clínica de semanas de tratamiento, se presenta en el  RHS  (3,4%  frente  7,8%)  y  la  inmunológica 5‐8% de los pacientes que toman ABC y es  (0% frente a 2,7%) siendo el valor predicti‐la  causa  más  frecuente  de  su  discontinua‐ vo negativo de esta prueba del 100%112. Se ción111. Se sabe que la RHS es más frecuen‐ ha  validado  esta  prueba  en  población  ne‐te  en  la  población  blanca  y  se  dispone  de  gra confirmando los resultados113. una  prueba  cutánea  (parche)  para  su  con‐ El ABC no debe utilizarse en personas por‐firmación.  tadores  del  alelo  HLA  B*5701.  Si  el  HLA Estudios  farmacogenéticos  han  identifica‐ B*5701 es negativo no se descarta la posi‐do que la RHS ocurre en las personas por‐ bilidad de RHS y debe informarse y contro‐tadoras del alelo HLA B*5701. En un ensa‐ lar estos pacientes respecto a la RHS cuan‐yo  (PREDICT)  en  el  que  los  pacientes  se  do se inicia tratamiento con ABC.  Recomendaciones sobre determinación del HLA B*5701  Se deben determinar el HLA B*5701 a todos los pacientes en el momento del diag‐ nóstico o cuando vayan a comenzar TAR con ABC (Nivel A)  Si el HLA B*5701 es positivo no se debe prescribir ABC (Nivel A)  Si el HLA B*5701 es negativo no se puede descartar completamente la RHS, por lo  que se debe informar al paciente y vigilar su posible aparición (Nivel A)  Si se prescribe ABC sin conocer el HLA B*5701, se debe informar al paciente y estar  alerta para detectar síntomas de la RHS (Nivel C)  2.6. Determinación del tropismo del VIH El  VIH  entra  en  la  célula  diana  por  un  me‐ nuación  se  produce  la  fusión  de  las  mem‐canismo que incluye el reconocimiento del  branas con paso del ARN del VIH a la célula receptor CD4, seguido de la unión a uno de  invadida.  Los  inhibidores  del  CCR5  (MVC, los  correceptores  CCR5  o  CXCR4  y  a  conti‐ vicriviroc) son fármacos que bloquean este Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            9
  21. 21. receptor  impidiendo  la  entrada  del  VIH  en  demostrado  que  las  herramientas  genotí‐la célula114.  picas y el ensayo de TrofileTM  son compara‐Tras  la  infección  por  el  VIH  la  mayoría  de  bles en la predicción de respuesta virológi‐los  pacientes  albergan  virus  que  usan  el  ca a MVC123,  124. Estos datos ponen de ma‐correceptor  CCR5  (R5).  Si  no  se  inicia  un  nifiesto  la  viabilidad  de  la  utilización  de tratamiento  el  virus  evoluciona  a  cepas  métodos genotípicos para la determinación que,  en  mayor  o  menor  proporción,  utili‐ del  tropismo  viral  en  la  práctica  clínica, zan  el  correceptor  CXCR4  (X4),  pudiendo  aunque  el  método  genotípico  no  está  ho‐encontrar  igualmente  cepas  duales  o  mix‐ mologado.  En  Marzo  2010  un  grupo  de tas  (D/M)  que  pueden  usar  ambos  corre‐ investigadores  nacionales,  con  experiencia ceptores.  Este  cambio  se  relaciona  con  un  en  la  determinación  de  tropismo  viral,  ini‐descenso de CD4 y aumento de la inmuno‐ ciaron  una  serie  de  reuniones  que  han depresión ya que se consideran más pato‐ culminado  en  la  publicación  de  una    revi‐génicas115.  En  los  pacientes  multitratados  sión, en la  que se  detallan las recomenda‐con CVP detectable las cepas X4 o D/M son  ciones  que  este  grupo  estima  adecuadas más prevalentes, pudiendo llegar a superar  para  la  determinación  genotípica  del  tro‐el  50%  en  caso  de  CD4  <100  células/µL116,  pismo  en  la  práctica  clínica125.  Este  grupo, 117 .  recomienda la determinación del tropismo  del  VIH  en  todos  los  pacientes  que  hayan Actualmente  existe  una  técnica  fenotípica  fracasado a cualquier línea de tratamiento para  la  detección  del  tropismo  (TrofileTM,  y vayan a iniciar un tratamiento de rescate. Monogram Biosciences, USA) que se realiza  La  información  del  tropismo  (tropismo en  un  solo  centro  (California,  USA)  y  que  R5/tropismo  X4)  debe  de  estar  disponible llega a detectar la población X4 o D/M cuya  rutinariamente  junto  con  el  estudio  de proporción  supere  el  0.3%  en  una  CVP  resistencias a todos los antiretrovirales con ≥1000  copias/mL  (prueba  ultrasensible)118.  el fin de facilitar la selección del tratamien‐Este ensayo, presenta limitaciones técnicas  to de rescate más óptimo. En pacientes sin y  logísticas  que  dificultan  su  utilización  en  tratamiento  previo  sólo  se  recomienda la  práctica  clínica.  Los  ensayos  genotípicos  valorar  la  determinación  del  tropismo (secuenciación  de  la  región  V3)  se  presen‐ cuando  se  va  a  iniciar  el  TAR  en  determi‐tan  como  una  alternativa  más  económica,  nadas  situaciones  clínicas  (resistencias rápida y factible de desarrollar en cualquier  primarias, toxicidad a fármacos de primera laboratorio especializado de VIH que cuen‐ línea)  en  las  que  un  fármaco  antagonista te  con  tecnología  para  realizar  estudios  del receptor CCR5 pueda considerarse una genotípicos.  Los  primeros  estudios  de  co‐ buena  opción  terapéutica.  Entre  las  reco‐rrelación entre métodos genotípicos y Tro‐ mendaciones  metodológicas  se  aconseja fileTM mostraron, en general, una baja sen‐ partir de un volumen de plasma ≥500 µl,  la sibilidad  de  los  primeros  para  la  detección  realización de 3 RT‐PCR o la realización de de  variantes  X4‐trópicas119.  Posteriormen‐ una  única  PCR  si  se  incrementa  posterior‐te,  la  introducción  de  mejoras  en  la  inter‐ mente  la  sensibilidad  de  los  algoritmos  de pretación  de  algunos  algoritmos  genotípi‐ interpretación.  Geno2pheno  y  PSSM  son cos y de estrategias de combinación de los  considerados  los  algoritmos  de  interpreta‐mismos119‐122,  ha  conseguido  mejorar  no‐ ción más adecuados. En muestras con car‐tablemente  la  sensibilidad  de  estos  para  ga  viral  indetectable  o  inferior  a  500  co‐detectar  variantes  X4‐trópicas  en  compa‐ pias/mL,  la  determinación  del  tropismo ración  con  el  ensayo  de  TrofileTM.  Recien‐ viral se puede realizar a partir de ADN pro‐temente,  en  un  análisis  retrospectivo  de  viral. En subtipos no‐B, la sensibilidad para los  ensayos  clínicos  con  MVC  MOTIVATE  y  detectar  variantes  X4‐trópicas  es  menor MERIT  en  pacientes  pretratados  y  sin  tra‐ que en subtipos B.  tamiento  previo  respectivamente,  se  ha   Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            10
  22. 22.  Recomendaciones sobre tropismo viral  Se recomienda siempre la realización de una prueba de tropismo antes de iniciar el  tratamiento con un fármaco que bloquee el receptor CCR5 (nivel A)  Se recomienda la determinación del tropismo del VIH en todos los pacientes que  hayan fracasado a cualquier línea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento  de rescate (nivel A)  La  información  del  tropismo  (tropismo  R5/tropismo  X4)  debe  de  estar  disponible  rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antiretrovirales con  el fin de facilitar la selección del tratamiento de rescate más óptimo (nivel A)  En  pacientes  sin  tratamiento  previo  sólo  se  recomienda  valorar  la  determinación  del tropismo cuando se va a iniciar el TAR en determinadas situaciones clínicas (re‐ sistencias primarias, toxicidad a fármacos de primera línea) en las que un antago‐ nista del receptor CCR5 pueda considerarse una buena opción terapéutica (nivel C)   3. INFECCIÓN AGUDA POR VIH La primoinfección por el VIH es sintomática  (diagnóstico antes de la seroconversión) no en más de la mitad de los casos, pero pue‐ debe  confundirse  con  infección  reciente de  pasar  desapercibida  ya  que  sus  sínto‐ que es la que tiene menos de seis meses de mas  son  los  de  una  virosis  común126‐130.  El  evolución130.  cuadro clínico es similar a la mononucleosis  Desde la descripción de los primeros casos o  a  una  meningoencefalitis  viral130.  Los  de  infección  aguda  se  sabe  que  la  progre‐síntomas y signos más comunes son fiebre,  sión  a  sida  es  más  rápida  en  los  pacientes adenopatías,  mialgias,  exantema,  sudora‐ sintomáticos.  En  estudios  de  cohortes  que ción  nocturna  y  artralgias131.  Debe    sospe‐ han  analizado  la  historia  natural  de  la  in‐charse en toda persona con síntomas com‐ fección  VIH  se  ha  evidenciado  que  la  pro‐patibles  con o sin conducta de riesgo. Las  gresión  a  sida  o  muerte  se  asociaba  a  fac‐determinaciones  necesarias  para  el  diag‐ tores  iniciales  de  la  infección  como  la  gra‐nóstico  difieren  de  la  infección  crónica.  vedad  de  la  sintomatología  en  la  infección Como  en  esta  fase  todavía  no  hay  anti‐ aguda133 (mayor riesgo a mayor número de cuerpos  (período  ventana)  debe  determi‐ síntomas),  descenso  inicial  de  CD4  (mayor narse la CVP132 que se detecta a partir de la  riesgo si <500)134, nivel de CVP a partir del primera  semana,  precede  a  los  síntomas  y  4º mes (mayor progresión si setpoint >100 tiene  una  sensibilidad  y  especificidad  del  000  copias/mL)133,  y  al  ADN  proviral  inicial 100%  y  97%  respectivamente  (debe  ser  (mayor  progresión  si  es  >3,4  log10  co‐una  CVP  alta  ya  que  si  es  inferior  a  10000  pias/millón  de  células  mononucleares  en copias/mL  puede  ser  un  falso  positivo).  La  sangre periférica)134.  CVP  suele  estar  muy  elevada  (>6  log10)  en la  infección  aguda  y  se  relaciona  con  la  El  TAR  en  la  infección  aguda  puede  tener intensidad  de  las  manifestaciones  clínicas.  ventajas e inconvenientes130,  135. Las venta‐La  seroconversión  se  detecta  1‐2  semanas  jas  teóricas  serían  acortar  la  duración  y más  tarde131.  La  técnica  de  Western  blot  gravedad de los síntomas, suprimir la repli‐con la que se confirma el diagnóstico pue‐ cación  viral,  reducir  el  riesgo  de  transmi‐de  ser  negativa  o  indeterminada  y  deberá  sión  del  VIH  (muy  elevado  en  la  infección repetirse  unas  semanas  después  del  co‐ aguda)127,  136 reducir la diversidad viral y el mienzo  de  los  síntomas  para  confirmar  su  número  de  células  infectadas  (reservorio)  positivización.  El  término  infección  aguda  y  preservar  o  restaurar  el  sistema  inmuni‐Documento de consenso de  Gesida y PNS  sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (enero 2011)                                            11

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