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Documentacion uromune

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  • 1. San Sebastián de los Reyes, 11 de mayo de 2010Estimado Sr/Sra,Siguiendo las indicaciones que nos han proporcionado, le remito un resumen sobre eluso de inmunomoduladores en infecciones urinarias (cistitis) recurrentes, junto a lasprincipales referencias bibliográficas. Uno de estos preparados es Uromune, que seestá usando en el resto de España para el tratamiento preventivo de cistitisbacterianas de repetición.No se trata de ningún compuesto de síntesis, sino de bacterias que actúan comoinmunomoduladores. La composición de estos tratamientos es personalizada paracada paciente según criterio del médico prescriptor. Las bacterias incluidas en estostratamientos son las que dicho médico considera que son causa de cistitis junto a otrascon gran capacidad adyuvante inmunomoduladora.Estas bacterias están totalmente inactivadas pero mantienen su capacidad de serreconocidas por el sistema inmune innato. Su administración es completamentesegura ya que, al estar inactivadas, no tienen ninguna capacidad infectiva. Hasta lafecha no hemos recibido ninguna comunicación de reacción adversa.Su mecanismo de acción es a través de la estimulación del sistema inmune innato demucosas, cuya característica principal es la gran rapidez en la aparición de la respuestabiológica. Como consecuencia de su mecanismo de acción se produce, además delbeneficio clínico, un descenso en el consumo de antibióticos (España es uno de losgrandes consumidores europeos), con la disminución del riesgo de aparición deresistencias bacterianas, además de una mejora en la calidad de vida del paciente.Estoy a su disposición para proporcionar cualquier información adicional que precise.Reciba un cordial saludoDr. Miguel CasanovasDirector MédicoInmunotek, S.L.Avda. Somosierra, 22, N14A28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid). Spainmcasanovas@inmunotek.comTeléfono: +34916510010Móvil: +34691490175Fax: +34916639732
  • 2. UROMUNEÍndiceDefinición ...................................................................................................................................... 2Sistema inmune de mucosas ......................................................................................................... 3Inmunomoduladores bacterianos ............................................................................................... 14Inmunomoduladores en infecciones urogenitales recurrentes .................................................. 15Referencias .................................................................................................................................. 22 1
  • 3. DefiniciónUromune es una vacuna bacteriana individualizada. Se prepara de acuerdo con unaprescripción médica para un paciente y contiene las bacterias, previamenteinactivadas, que son de importancia para dicho paciente según el criterio del médicoprescriptor.Uromune actúa como inmunomodulador. Se aplica en la mucosa oral-sublingual yproduce un efecto en la mucosa del sistema genitourianrio. 2
  • 4. Sistema inmune de mucosasDesde un punto de vista muy simplista, el sistema de defensa frente a patógenos sepuede estratificar en 3 niveles [1] (Figura 1): Barreras anatómicas y fisiológicas Inmunidad innata Inmunidad adquiridaLas barreras anatómicas y fisiológicas proporcionan la primera línea de defensa frentea patógenos[1]. Estas barreras incluyen el tejido cutáneo intacto, los mecanismos deaclaramiento mucociliar, el pH bajo del estómago y la actividad bacteriolítica delisozima en lágrimas, saliva y otras secreciones.La inmunidad innata aumenta la protección que ofrecen las barreras anatómicas yfisiológicas[2]. El sistema inmune innato depende de un repertorio reducido dereceptores para detectar agentes patógenos. Compensa este número limitado dereceptores, llamados Receptores de Reconocimiento de Patógenos (PRRs) focalizandosu acción sobre componentes microbianos que son compartidos por amplios grupos depatógenos, llamados Patrones Asociados a Patógenos (PAMPs) que no están presentesen el huesped[3]. Una de las principales características de esta inmunidad es la rapidez.Al cabo de pocos minutos de la exposición al patógeno, el sistema inmune innatogenera una reacción inflamatoria de protección, además de jugar un papel central enla activación del la subsiguiente respuesta inmune adquirida[1].Los linfocitos T y B son las principales armas de autodefensa del sistema inmuneadaptativo o adquirido. Su respuesta está condicionada a la exposición a un antígeno.Muestra un gran número de receptores diferentes. Puede reconocer cualquierantígeno. Muestra receptores para autoantígenos, por lo que debe elaborarmecanismos de tolerancia, y requiere un tiempo en generar una respuesta deprotección después del primer contacto con el patógeno. 3
  • 5. Figura 1. Integrated human immune system. The human microbial defense system canbe simplistically viewed as consisting of 3 levels: (1) anatomic and physiologic barriers;(2) innate immunity; and (3) adaptive immunity. In common with many classificationsystems, some elements are difficult to categorize. For example, NK T cells anddendritic cells could be classified as being on the cusp of innate and adaptive immunityrather than being firmly in one camp. (figura copiada de [1]).La protección inmune innata es una función realizada por células de origenhematopoyético y no hematopoyético. Las células de origen hematopoyético incluyenmacrófagos, células dendríticas, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos, células asesinasnaturales (“natural killer cells” –NK-) y células NKT (“natural killer T cells”). Además deestas células, la respuesta inmune innnata es una propiedad de las células epiteliales [1]de revestimiento de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario . Lasmoléculas de reconocimiento (PRRs) incluyen los “Toll-like receptors” (TLR),“nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat receptors” (NLRs) y “retinoic acid- 4
  • 6. [4-6]inducible gene-I (RIG-)-like receptors” (RLRs) , que reconocen a los componentesinmunomoduladores incluidos en Uromune.Para aumentar estas defensas celulares, el sistema innato inmune tiene unoscomponentes humorales muy bien caracterizados, como son el sistema complemento,“lipopolysaccharide-binding (LPS) protein” (LPB), proteína C reactiva y otraspentraxinas, colectinas (como “mannose-binding lectin –MBL-) y péptidosantimicrobiales, incluyendo defensinas. Estas proteínas del sistema inmune innatoestán involucradas en la detección de estructuras microbianas (presentes en Uromune)y en los mecanismos efectores de para facilitar la eliminación de la infección [1] (Tabla1).El sistema inmune innato reconoce estos Patrones Asociados a Patógenos (PAMPs)que, a pesar de que sus estructuras son distintas desde el punto de vista bioquímico,comparten las siguientes características[3]: Están producidos por microorganismos, no por el huésped. Las estructuras que reconoce el sistema inmune innato son fundamentales para la integridad, supervivencia y patogenicidad de los microorganismos. Son estructuras invariables compartidas por distintas clases de patógenos. 5
  • 7. Tabla 1. Principales PRRs en humanos (tomado de [3]) Recognize FunctionsSecretedAntimicrobial peptides Microbial membranes Opsonization Defensins Microbial cell lysis Cathelicidin ChemoattractantCollectins Mannose-binding lectin Microbial mannose Complement activation Surfactant proteins A & D Bacterial cell wall lipids; Opsonization, killing, pro- viral coat proteins and antiinflammatory C-reactive protein Bacterial phospholipids mediator Complement activation; opsonizationMembrane-boundToll-like receptors Microbial PAMPs Immune cell activationMD-2 Endotoxin TLR4 co-receptorMacrophage mannose receptor Microbial mannose PhagocytosisMacrophage scavenger receptor Bacterial cell walls PhagocytosisN -formylmethionine receptor Bacterial N -formylmethionine PhagocytosisSecreted and membrane-boundCD14 Endotoxin TLR4 signalingLPS binding protein Endotoxin TLR4 signalingCytosolicNod 1 and 2 Bacterial peptidoglycans Immune cell activationRIG-1 and Mda-5 Viral double-stranded RNA Immune cell activationLa inmunidad innata está presente en todos los organismos multicelulares, mientrasque la adquirida se encuentra en organismos superiores (vertebrados). Durante deevolución, la inmunidad adquirida se desarrolló en el contexto de un sistema inmuneinnato funcional. La diferenciación entre ambos tipos de inmunidad es muy simplista,ya que muchas respuestas de la inmunidad adquirida tienen lugar sobre fundamentosde inmunidad innata[5, 7-9] (Tabla 2 y Figura 2). 6
  • 8. Tabla 2. Principales características de la inmunidad innata y de la adquirida (tomado de[1] ). 7
  • 9. Figura 2. Inmunidad innata y adquiridaComo mínimo hay 3 grandes estrategias que el sistema inmune innato emplea parareconocer a los microorganismos invasores (Tabla 3). La primera está relacionada conel repertorio limitado de receptores que reconocen PAMPs. El segundo es detectar elpeligro inmunológico en la forma de Daño-Asociado a Patrones Moleculares (DAMPs).Los DAMPs representan consecuencias metabólicas de la infección y de lainflamación[10]. El tercero es la detección de lo propio perdido (“missing self”),moléculas que se expresan en las células sanas pero no en células infectadas o enmicroorganismos.Tabla 3. Estrategias de reconocimiento del sistema inmune innato (tomado de [1])La detección de microorganismos a través de PRRs de la superficie de células da lugar ala activación de las células que los expresan. Estas células de primera línea de lainmunidad innata son macrófagos, células dendríticas, células epiteliales, mastocitos,etc. (Figura 3). 8
  • 10. Figura 3. Spectrum of innate immune responses. Innate immune responses tomicrobes can be broadly characterized as antimicrobial or homeostatic. Antimicrobialresponses begin with protective layers of antimicrobial peptides and detection byimmune cells residing at the epithelial interface. Often, these immediate responsessufficiently protect the host. If this first layer of host defense is inadequate, then thefront-line responders attract infiltrative innate immune cells that are activated as theyapproach the source of inflammation. Both immediate and infiltrating immune cellsstimulate adaptive immune responses and educate lymphocytes via antigenpresentation and co-stimulation. Homeostatic responses by innate immune cellsdownregulate inflammatory and antimicrobial immune responses when they are nolonger needed in order to optimize the utilization of resources and well-being of thehost. (Tomado de [3]) 9
  • 11. Estas células expresan una familia de PRRs que tiene sus raíces funcionales en elreceptor TOLL de Drosophila[11]. Estos “Toll-Like Receptors” (TLR) tienen una estructurasimilar al receptor de IL-1 de los mamíferos[12]. La Tabla 3 muestra los TLR descritos enhumanos.Tabla 4. TLR en humanos y agonistas (tomado de [13])Además de estos TLRs hay otros muchos PRRs (ya nombrados anteriormente). Tienenespecial importancia los PRRs que favorecen la fagocitosis de los microroganismos. Enlos macrófagos, las proteínas de estos patógenos son procesadas y convertidas enpéptidos. Estos se presentan junto con moléculas del Complejo Principal deHistocompatibilidad (MHC) en la superficie de dichas macrófagos para captar e instruirlinfocitos T antígeno-específicos. 10
  • 12. Un factor muy importante en la respuesta frente a microorganismos es la inmunidadde mucosas. Las membranas mucosas que cubren los tractos respiratorio, digestivo,genitourinario, conjuntival, ótico y los conductos de las glándulas exocrinas forman, enconjunto, una superficie de 300 m2 aproximadamente.El sistema inmunitario de mucosas realiza las siguientes funciones básicas[14]: Proteger de los agentes patógenos (efecto antiinfecioso). Barrera a la penetración de componentes infecciosos o inmunogénicos, presentes en mucosas, hacia torrente circulatorio y/o hacia el interior del organismo (efecto barrera). Baja reactividad frente a antígenos inocuos presentes en la superficie mucosa (tolerancia óralo mucosa). Mantenimiento de la homeostasis mucosa (función inmunorreguladora).Las características básicas de la inmunidad de mucosas que la distinguen de lainmunidad sistémica incluyen[14]: Una inmunidad innata muy desarrollada. La existencia de unas poblaciones características de linfocitos, que difieren de los linfocitos de sangre y bazo en su origen, fenotipo, repertorio y en productos segregados. Colonización de mucosas y glándulas exocrinas por células originadas en los folículos linfoides (migración y asentamiento de linfocitos de mucosa, formando el llamado sistema mucoso común). Transporte a distancia de inmunoglobulinas poliméricas a través del epitelio (inmunoglobulinas secretoras).En este sistema mucoso común actúa sistema inmune mucoso innato y el adquirido[15],con lugares de inducción (“inductive site”) de respuesta innata inmune y lugares de [16]ejecución de esta respuesta (“effector site”) . Los “inductive sites” están 11
  • 13. constituidos por tejido linfoide asociado a mucosas (MALT: “mucosa-associatedlymphoid tissue”) además de los nódulos linfáticos locales/regionales (LNs:“local/regional mucosa-draining lymph nodes”), mientras que los “effector sites”consisten en diferentes compartimentos histológicos, que incluyen la lámina propia devarias mucosas, el estroma de glándulas exocrinas y el epitelio de superficie [16] (Figura4, tomada de [16]).Figura 4. Depiction of the human mucosal immune system. Inductive sites for mucosalimmunity are constituted by regional MALT with their B-cell follicles and M-cell (M)-containing follicle-associated epithelium through which exogenous antigens aretransported actively to reach APCs, including DCs, macrophages, B cells, and FDCs. Inaddition, quiescent intra- or subepithelial DCs may capture antigens at the effector site(exemplified by nasal mucosa in the middle) and migrate via draining lymphatics tolocal / regional lymph nodes where they become active APCs, which stimulate T cellsfor productive or downregulatory (suppressive) immune responses. 12
  • 14. La estimulación de la mucosa oral puede producir efecto en una mucosa distante [14], alactivar los mecanismos efectores de inmunidad innata y adquirida. En la figura 5 semuestra la expresión de IgA mucosa como respuesta a diferentes rutas deadministración empleando la subunidad B de la toxina del cólera [15].Figura 5. Producción de IgA según la mucosa que se estimule. (Tomada de [15]) 13
  • 15. Inmunomoduladores bacterianosLos inmunomoduladores bacterianos contienen bacterias inactivadas, lisadosbacterianos o componentes celulares de la bacteria. Producen una estimulacióninespecífica del sistema inmune innato y adaptativo, afectando tanto a la respuestacelular como a la humoral.Los preparados bacterianos polivalentes producen estimulación de fagocitosis, síntesisde IgA secretora, surfactante, interferón y citoquinas de tipo Th1. Han probado sereficaces en el tratamiento de infecciones recurrentes respiratorias, uro-genitales yperiodontales.Los inmunomoduladores bacterianos ofrecen una nueva vía para establecer terapiasantimicrobianas, ya que pueden estimular los mecanismos de defensa del huésped yprevenir de esta forma determinadas enfermedades víricas, bacterianas y fúngicas[17-19] .En la gran mayoría de los casos, estos inmunomoduladores empleados son lisadosbacterianos o componentes aislados de bacterias. Se han administrado por vía oral enforma de cápsulas, inyectada, vaginal o rectal.En el caso de Uromune, la inmunomoduación se realiza por estimulación directa de [20, 21]elementos de del sistema inmune presentes en la mucosa oral empleandobacterias enteras totalmente inactivadas. De esta forma se puede proporcionar unmayor beneficio clínico, ya que estas las bacterias enteras inactivadas: No están lisadas, por lo que se presentan de una forma más natural al sistema [22] inmune innato, ofreciendo todo su potencial . En el proceso de infección interviene el microorganismo completo, que posee todos los componentes capaces de activar el sistema inmune innato[22, 23]. No están sometidas a la acción degradadora de de las secreciones gastrointestinales. 14
  • 16. La administración en mucosa oral/sublingual en ayunas evita la posible interferencia con alimentos. Reducen el consumo de antibióticos (España es uno de los grandes [24, 25] consumidores ), y contribuye a no aumentar la tendencia actual al incremento de resistencias frente a antimicrobianos [24, 26-28]. Se han administrado en mujeres embarazadas sin haber observado efectos nocivos en los recién nacidos [29].Los inmunomoduladores de origen bacteriano se han empleado en patologías comoinfecciones recurrentes de vías respiratorias en niños y adultos[30], exacerbacionesEPOC[31], otitis media recurrente e infecciones del tracto respiratorio superior en edadpediátrica[32], infecciones bacterianas asociadas a artritis reumatoide[33], eccemaatópico/dermatitis atópica[34].Inmunomoduladores en infecciones urogenitales recurrentes.La patología infecciosa del tracto urinario (UTI) constituye un problema cuyaprevalencia está en aumento. Se considera que es la infección bacteriana más frecuente[35] .Dentro de las UTIs, las más frecuentes son las cistitis. El diagnóstico y tratamiento de lacistitis aguda es relativamente sencillo, mientras que las infecciones complicadas yrecurrentes requieren una evaluación y tratamiento más especializados.Afecta principalmente a mujeres, provocando un gran número de consultas. La [35]incidencia depende del tipo de estimación y el origen de los datos . En EstadosUnidos, las UTI producen aproximadamente unas 6 millones de consultas al año, [36]generando un coste anual de más de 2500 millones de dólares . En este mismo país,aproximadamente el 1 de cada 3 mujeres menores de 24 años ha tenido un episodio deUTI que requiere terapia antimicrobiana [35]. Anualmente, aproximadamente el 15 % de 15
  • 17. de mujeres sexualmente activas presentan una infección y el alrededor del 60% de todaslas mujeres tendrán un episodio de UTI en algún momento de su vida [37].Se considera que una UTI es recurrente (RUTI) cuando ocurren como mínimo 2episodios agudos en 6 meses ó 3 en 12 meses [38]. Algunos estudios estiman que entre el20 y el 30% de las mujeres que han tenido una UTI tendrán RUTI [38].En el estudio “North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance” [28](NAUTICA), en el que participaron 30 centros de USA y 11 de Canadá , se observóque aproximadamente el 80% de las bacterias aisladas en UTIs son gram negativas,siendo la más frecuente Escherichia coli en el 57,5% de los casos. La tabla 5 muestraestos datos [28]. 16
  • 18. Tabla 5. Gérmenes productores de UTIs (tomada de [28])En España, en un estudio multicéntrico realizado entre febrero y junio de 2006 por Aundreu etal.[39] se constató que los uropatógenos más frecuentes eran E. coli (70,8%), Klebsiella spp.(6,8%), Proteus spp. (6,6%) y Enterococcus spp. (5,5%). La tabla 2 muestra estos resultados. 17
  • 19. Tabla 6. Especies bacterianas más frecuentemente aisladas en las 3055 muestras estudiadas et al.[39] 18
  • 20. La cistitis aguda presenta una sintomatología consecuencia de la inflamación de lamucosa vesical: disuria, sensación dolorosa y/o ardor al orinar, sensación de quemazónuretral y en genitales externos, polaquiuria, imperiosidad miccional que se traduce, aveces, en un ligero grado de incontinencia, tenesmo, hematuria, que puede ser terminal,y dolor hipogástrico. Puede haber febrícula, no fiebre (en muy raras ocasiones) ni dolorlumbar.El tratamiento de una cistitis aguda suele iniciar de forma empírica, aunque la mejoropción sería iniciar el tratamiento una vez recogida orina para cultivo y, si es factible,con una tinción de Gram. En pacientes con tratamiento antimicrobiano previo o cistitisde repetición es recomendable esperar el resultado del estudio microbiológico por laposibilidad de infección por un microorganismo resistente.El tratamiento actual está basado en la administración de antimicrobianos. Se empleanlas quinolonas y los derivados de penicilina y cefalosporinas orales. La nitrofurantoínaes también se emplea pero su acción bacteriostática y sus efectos secundarios limitan suuso clínico. Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprim) se había empleado mucho peroha visto disminuida su eficacia por el incremento de resistencias, especialmente frente aE. coli. [28]En el estudio NAUTICA, citado anteriormente , se constató un índice elevado deresistencias frente a ampicilina y a cotrimoxazol, además de un aumento en laprevalencia de la resistencia frente a fluoroquinolona (Tabla 7). 19
  • 21. Tabla 7. Resistencia frente a antibióticos (tomada de [28])Algunas personas sufren episodios de infecciones recurrentes que, casi siempre, siguenprecisando reiniciar el tratamiento con antibióticos. A veces requieren tratamiento conantibióticos de otras familias para permanecer en condiciones óptimas. Otros pacientespueden padecer infecciones cuya gravedad y duración son mayores que las que sufren lamayor parte de las personas.En estos casos, la estimulación del sistema inmune innato con Uromune(inmunomodulador de origen natural) puede prevenir la cronificación de ciertosprocesos infecciosos, recidivantes o resistentes a tratamientos convencionales ya que la 20
  • 22. inmunomodulación con lisados bacterianos administrados por vía oral (cápsulas),inyectada y vaginal ha demostrado eficacia clínica en UTIs recurrentes actuandomediante estimulación sobre la mucosa intestinal y con efecto sobre la mucosaurinaria[33, 37, 40-43]. 21
  • 23. Referencias1.- Turvey, S.E., Broide, D.H. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:S24-32.2.- Janeway, C.A., Jr., Medzhitov, R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002; 20:197-216.3.- Liu, A.H., Zasloff, M.A., Johnston Jr., R.B. Innate Immunity. In: N. Franklin Adkinson, Jr., MD, William W. Busse, MD, Bruce S. Bochner, MD, Stephen T. Holgate, MD, DSc, FRCP, FRCPE, MRC, F. Estelle R. Simons, MD, FRCPC and Robert F. Lemanske, Jr., MD, editor. Middletons Allergy: Principles and Practice. 1. 7th. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2010. p. 19-35.4.- Lavelle, E.C., Murphy, C., ONeill, L.A., Creagh, E.M. The role of TLRs, NLRs, and RLRs in mucosal innate immunity and homeostasis. Mucosal Immunol 2010; 3:17-28.5.- Kabelitz, D., Medzhitov, R. Innate immunity--cross-talk with adaptive immunity through pattern recognition receptors and cytokines. Curr Opin Immunol 2007; 19:1-3.6.- Boele, L.C., Bajramovic, J.J., de Vries, A.M., Voskamp-Visser, I.A., Kaman, W.E., van der Kleij, D. Activation of Toll-like receptors and dendritic cells by a broad range of bacterial molecules. Cell Immunol 2009; 255:17-25.7.- Pancer, Z., Cooper, M.D. The evolution of adaptive immunity. Annu Rev Immunol 2006; 24:497-518.8.- Kabelitz, D. Expression and function of Toll-like receptors in T lymphocytes. Curr Opin Immunol 2007; 19:39-45.9.- Beutler, B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol 2004; 40:845-59.10.- Bianchi, M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81:1-5.11.- Rock, F.L., Hardiman, G., Timans, J.C., Kastelein, R.A., Bazan, J.F. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:588-93.12.- Gay, N.J., Keith, F.J. Drosophila Toll and IL-1 receptor. Nature 1991; 351:355-6.13.- Sabroe, I., Read, R.C., Whyte, M.K., Dockrell, D.H., Vogel, S.N., Dower, S.K. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain. J Immunol 2003; 171:1630-5.14.- Tlaskalova-Hogenova, H., Tuckova, L., Lodinova-Zadnikova, R., Stepankova, R., Cukrowska, B., Funda, D.P., et al. Mucosal immunity: its role in defense and allergy. Int Arch Allergy Immunol 2002; 128:77-89.15.- Holmgren, J., Czerkinsky, C. Mucosal immunity and vaccines. Nat Med 2005; 11:S45-53.16.- Brandtzaeg, P., Kiyono, H., Pabst, R., Russell, M.W. Terminology: nomenclature of mucosa-associated lymphoid tissue. Mucosal Immunol 2008; 1:31-7.17.- Hackett, C.J. Innate immune activation as a broad-spectrum biodefense strategy: prospects and research challenges. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:686-94. 22
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  • 26. FORMATO COMUNITARIO DE AUTORIZACION DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Community Format for Manufacturers/Importers Authorisation1. Número de autorización/Authorisation number: MIA Reference Nº de autorización del laboratorio 0660 7V2. Nombre del titular de la autorización/Name of authorisation holder: INMUNOTEK, S.L.3. Dirección(es) de la planta(s) de fabricación/importación/Address(es) of manufacturing / importing site(s): Avda. de Somosierra 22, nave 14 A, San Sebastián de los Reyes, 28700 Madrid4. Domicilio social del titular de la autorización/Legally registered address of authorisation holder: Velázquez, 124, Madrid, 28006 Madrid5. Número de código de identificación fiscal/Identification number for tax purposes: B804158546. Nombre del representante legal/Name of the legal representative: José Luis Subiza Garrido-Lestache7. Capital social mayoritario (nacional/extranjero)/Mayor capital stock (national/foreign): Nacional/National8. Director Técnico/Qualified person: Blanca Fernández Catalán9. Actividades autorizadas y formas farmacéuticas / Scope of authorisation and dosage forms Fabricante de medicamentos uso humano / Manufacturer of human medicinal products, Laboratorio titular de autorización de comercialización de medicamentos / Marketing authorisation holder of medicinal products with warehouse10. Bases legales de la autorización/Legal basis of authorisation: Art. 63, Ley 29/2006, de 26 de julio. Capítulo IV, Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, modificado por Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre.11. Director(a) de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, del Ministerio de Sanidad y Consumo/Directorof Spanish Agency for Medicines and Medical Devices, of the Ministry of Health and Consumer Affairs: Cristina Avendaño Solá12. Firma/Signature:13. Fecha/Date: 08/10/2009 Subdireción General de Inspección y Control de Medicamentos Firmado digitalmente por: CRISTINA AVENDAÑO SOLA Localizador: 22AKF37C88 Puede comprobar la autenticidad del documento en / You can verify this document in https://sinaem4.agemed.es/labofar/localizador.do CORREO ELECTRÓNICO Página 1 de 3 C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID sgicm@agemed.es Tel.: 91 822 50 02 Fax: 91 822 52 43
  • 27. ANEXO 1.1: ACTIVIDADES AUTORIZADASANNEX 1.1: SCOPE OF AUTHORISATION Registro de la Planta / NCA Site Reference 066003Nombre y dirección de la planta / Name and address of the site: INMUNOTEK, S.L. Avda. de Somosierra 22, nave 14 A, San Sebastián de los Reyes, 28700 MadridMedicamentos de uso humano[H]/Human medicinal products[H]ACTIVIDADES AUTORIZADAS / AUTHORISED OPERATIONSOperaciones de fabricación / Manufacturing operations1 Operaciones de fabricación / Manufacturing operationsLas operaciones autorizadas de fabricación incluyen la fabricación total o parcial (incluidos los diversos procesos defraccionamiento, acondicionamiento o presentación), la liberación y certificación de lotes, la importación, el almacenamiento y ladistribución de las formas farmacéuticas especificadas salvo que se informe de lo contrario / Authorised manufacturing operationsinclude total and partial manufacturing (including various processes of dividing up, packaging or presentation), batch release andcertification, importation, storage and distribution of specified dosage forms unless informed to the contrary;1.1 Productos estériles / Sterile products 1.1.1 Preparación aséptica / Aseptically prepared 1.1.1.4 Líquidos de pequeño volumen ( Total ) / Small volume liquids ( Total ) H1.3 Medicamentos biológicos / Biological medicinal products 1.3.1 Medicamentos biológicos / Biological medicinal products 1.3.1.2 Productos inmunológicos ( Total ) / Immunological products ( Total ) H • Alergenos ( Total ) / Allergens ( Total ) H • Otras vacunas ( Total ) / Other vaccines ( Total ) H 1.3.1.7 Otros productos biológicos ( Total ) / Other biological medicinal products ( Total ) VACUNAS H INDIVIDUALIZADAS Y EXTRACTOS ALERGÉNICOSRestricciones o aclaraciones a las actividades de fabricación / Any restrictions or clarifying remarks related to the scope ofthese manufacturing operationsTodos los productos estériles que fabrica son productos biológicos.All the sterile products manufactured are biological products. Firmado digitalmente por: CRISTINA AVENDAÑO SOLA Localizador: 22AKF37C88 Puede comprobar la autenticidad del documento en / You can verify this document in https://sinaem4.agemed.es/labofar/localizador.do CORREO ELECTRÓNICO Página 2 de 3 C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID sgicm@agemed.es Tel.: 91 822 50 02 Fax: 91 822 52 43
  • 28. ANEXO 5 (Opcional) / ANNEX 5 (Optional)Nombre(s) del(de los) director(es) técnico(s) / Name(s) of Blanca Fernández Catalánqualified person(s) Firmado digitalmente por: CRISTINA AVENDAÑO SOLA Localizador: 22AKF37C88 Puede comprobar la autenticidad del documento en / You can verify this document in https://sinaem4.agemed.es/labofar/localizador.do CORREO ELECTRÓNICO Página 3 de 3 C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID sgicm@agemed.es Tel.: 91 822 50 02 Fax: 91 822 52 43

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