Квантовая химия и компьютерный дизайн лекарств   <ul><ul><li>В ладимир  Б орисович  Сулимов </li></ul></ul><ul><ul><li>Н а...
План лекции <ul><li>Компьютерный дизайн лекарств </li></ul><ul><li>Что такое квантовая химия? </li></ul><ul><li>Трудности ...
Парадигма разработки новых лекарств <ul><li>Для многих заболеваний известны белки, определяющие развитие патологии.   </li...
Действие лекарства  <ul><li>Болезнь   </li></ul>Блокировка работы активного центра Белок Активный Центр Белка Белок Челове...
Тромбин – поверхность доступная воде <ul><li>Здесь различные цвета </li></ul><ul><li>различных областей  </li></ul><ul><li...
<ul><li>Начальный этап разработки  нового лекарства :  поиск ингибиторов для активного центра нужного белка </li></ul>инги...
Новые лекарства <ul><li>Новые ингибиторы  –  основа для открытия новых лекарств </li></ul>Органические молекулы – десятки ...
Одно соединение становится разрешенным лекарством 250  Кандидатов в доклинические испытания 5,000 to 10 0 ,000  соединений...
10-15 лет  50% времени затрачивается на разработку ингибиторов:  экспериментально  методом проб и ошибок Разработка базово...
Выход из тупика есть! <ul><li>Молекулярное Моделирование </li></ul><ul><li>Вычисление межмолекулярных взаимодействий  -  Ф...
Начальная стадия создания нового лекарства <ul><li>Определение мишени </li></ul><ul><ul><li>Какой белок мы должны атаковат...
Межмолекулярное взаимодействие: чем сильнее взаимодействие ингибитора с белком, тем лучше лекарство <ul><li>Правильный уче...
Докинг ,  скоринг и скрининг  – основа конструирования лекарств <ul><li>Докинг  – позиционирование лиганда в активном цент...
<ul><li>Гибкий лиганд в воде </li></ul>Белок-мишень docking Docking –  правильное позиционирование лиганда в  активном цен...
белок :  тысячи атомов docking Слабые межмолекулярные взаимодействия Scoring   – правильная оценка энергии связывания бело...
Молекулярная механика <ul><li>Квантовая механика и квантовая химия </li></ul><ul><li>Точные законы – очень трудоемкие вычи...
Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергии Оригинальная программа докинга  SOL Взаимодействие лиганда со всеми...
Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана)  в активном центре тромбина <ul><li>Экспериментальные  </li></ul...
Что такое квантовая химия? P.A.M.Dirac Erwin Schr ö dinger Werner Heisenberg   В.А. Фок
Что такое квантовая химия? <ul><li>Численное решение стационарного уравнения Шредингера для молекулярных систем: </li></ul...
Коммерческие пакеты квантовой химии <ul><li>Gaussian  – Gaussian,Inc ( USA ) </li></ul><ul><li>GAMESS ( UK) – free for  U....
Пакеты в свободном доступе <ul><li>GAMESS -US   Iowa State University  ( USA ) </li></ul><ul><li>GAMESS -US   -> PC-GAMESS...
Назначение пакета  PRIRODA <ul><li>Объекты исследований: </li></ul><ul><ul><li>Отдельные молекулы </li></ul></ul><ul><ul><...
PRIRODA:  основные возможности <ul><li>Можно использовать базисы: </li></ul><ul><ul><ul><li>Лайкова </li></ul></ul></ul><u...
Mulliken,1966   - применение метода МО к строению молекул Fukui, 1981 - применение метода МО к химическим реакциям Hoffman...
AB  INITIO  МЕТОДЫ <ul><li>AB INITIO  –  означает «от начала», из первых принципов. </li></ul><ul><li>Простейший пример  a...
Молекулярные орбитали (МО) ψ i  ( r ) –  одноэлектронная волновая функция dr 3 0 │ ψ i ( r ) │ 2 dr -  вероятность обнаруж...
Молекулярные спин-орбитали  χ ( r, σ )  =  χ ( x )   волновая функция электрона, описывающая его пространственное распреде...
Метод Хартри-Фока Задача:   как найти набор спин-орбиталей такой, чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой ф...
МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Используя разложение орбиталей по базисным функциям: получаем выражение д...
МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Это уравнение решается итерациями. Надо вычислить  большое количество дву...
post-HF  МЕТОДЫ ЭЛЕКТРОННАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ <ul><li>В каждый момент времени электрон в молекуле движется, испытывая отталкивани...
КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ( CI)  – общий метод учета электронных корреляций <ul><li>В данном методе  возбужденные со...
Конфигурационное взаимодействие  (CI) Предел Хартри-Фока Full   CI Точный результат Б А З И С Количество конфигураций – де...
PRIRODA:  основные возможности <ul><li>Реализованы основные квантовохимические методы: </li></ul><ul><ul><ul><li>метод сам...
PRIRODA:  параллелизация
PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C 60 N –  количество шагов оптимизации Задание: оптимизация геометрии Метод:  DFT-BLYP Баз...
PRIRODA vs PC GAMESS:  олигопептид M –  количество итераций  SCF Задание: расчет энергии в точке Метод:  HF Базис:  cc-pVD...
Правовой статус  PRIRODA <ul><li>PRIRODA  зарегистрирована в Роспатенте </li></ul><ul><li>Автор – Д.Н.Лайков </li></ul><ul...
<ul><li>Расчет конформеров ингибиторов с помощью  квантовой химии.  Какой конформер более энергетически выгоден, тот и реа...
Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа  ДНК Mg 2+ Инт...
Применение  квантовой химии  для разработки лекарств <ul><li>Отработана методика расчета энергии хелатирования, которая оп...
Квантовая химия и разработка лекарств <ul><li>3 D- структура лигандов – расчет энергии конформеров новой молекулы, выявлен...
Квантовая химия в других областях <ul><li>Новые материалы с заданными свойствами: </li></ul><ul><ul><li>полупроводники </l...
Перспективы   развития методов квантовой химии <ul><li>Повышение эффективности алгоритмов и многопроцессорных вычислений <...
The End <ul><li>… Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils …...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Sulimov 2009 10_30

1,395
-1

Published on

Published in: Technology, Economy & Finance
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,395
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
13
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Sulimov 2009 10_30

  1. 1. Квантовая химия и компьютерный дизайн лекарств <ul><ul><li>В ладимир Б орисович Сулимов </li></ul></ul><ul><ul><li>Н аучно-Исследовательский Вычислительный Ц ентр МГУ </li></ul></ul>
  2. 2. План лекции <ul><li>Компьютерный дизайн лекарств </li></ul><ul><li>Что такое квантовая химия? </li></ul><ul><li>Трудности расчетов квантовой химии на суперкомпьютерах </li></ul><ul><li>Перспективы развития квантовой химии </li></ul><ul><li>Как квантовая химия может быть эффективно использована для дизайна лекарств? </li></ul>
  3. 3. Парадигма разработки новых лекарств <ul><li>Для многих заболеваний известны белки, определяющие развитие патологии. </li></ul><ul><li>Такие белки являются мишенями для действия лекарственных веществ. </li></ul><ul><li>Молекулы-ингибиторы лекарственного вещества избирательно связываются с активным центром белка-мишени и блокируют его функционирование. </li></ul><ul><li>Это приводит к излечению заболевания. </li></ul>
  4. 4. Действие лекарства <ul><li>Болезнь </li></ul>Блокировка работы активного центра Белок Активный Центр Белка Белок Человека Белок Вируса Органическая Молекула - Ингибитор
  5. 5. Тромбин – поверхность доступная воде <ul><li>Здесь различные цвета </li></ul><ul><li>различных областей </li></ul><ul><li>поверхности соответствуют </li></ul><ul><li>разным типам атомов, </li></ul><ul><li>находящихся вблизи этих </li></ul><ul><li>областей: </li></ul><ul><li>Красный – кислород </li></ul><ul><li>Синий – азот </li></ul><ul><li>Серый – углерод </li></ul><ul><li>Белый – водород </li></ul><ul><li>Желтый – сера </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Начальный этап разработки нового лекарства : поиск ингибиторов для активного центра нужного белка </li></ul>ингибитор Активный Центр Белка-Мишени Белок
  7. 7. Новые лекарства <ul><li>Новые ингибиторы – основа для открытия новых лекарств </li></ul>Органические молекулы – десятки атомов: миллиарды разных молекул: C, N, O, H, S, Cl, F, Br ... Синтез новых органических соединений – искусство, опирающееся на науку – органическую химию
  8. 8. Одно соединение становится разрешенным лекарством 250 Кандидатов в доклинические испытания 5,000 to 10 0 ,000 соединений - перебор in vitro, in vivo in silico или Стадии разработки нового лекарства 7-15 Лет ! $ 600- $ 700 M Клинические испытания - 80% проходят фазу I - 30% проходят фазу II - 80% проходят фазу III 5 кандидатов – клинические испытания Начальная стадия 0 2 4 6 8 10 12 14 16 III открытие ключевого вещества II I
  9. 9. 10-15 лет 50% времени затрачивается на разработку ингибиторов: экспериментально методом проб и ошибок Разработка базового соединения Lead compound Доклинические испытания базового соединения на животных Клинические испытания на людях Ключевой Самый дешевый этап Начальный этап Всё больше средств в R&D  – все меньше новых лекарств ↓
  10. 10. Выход из тупика есть! <ul><li>Молекулярное Моделирование </li></ul><ul><li>Вычисление межмолекулярных взаимодействий - Физика </li></ul><ul><li>Современная теория растворов – практика вычислений взаимодействия молекул в растворах - Физика и Химия </li></ul><ul><li>Новые алгоритмы поиска глобального энергетического минимума на сложной многомерной энергетической поверхности - Математика и Механика </li></ul><ul><li>Дешевые методы распределенных вычислений с помощью Интернета – концентрация огромного количества компьютеров для решения одной задачи - Кибернетика </li></ul><ul><li>Компьютерный перебор больших баз данных органических соединений - Кибернетика и Химия </li></ul>Результат моделирования: целенаправленный синтез новых ингибиторов
  11. 11. Начальная стадия создания нового лекарства <ul><li>Определение мишени </li></ul><ul><ul><li>Какой белок мы должны атаковать (ингибировать), чтобы остановить болезнь? – Медицина, молекулярная биология </li></ul></ul><ul><ul><li>Какое место (активный центр) белка надо ингибировать? </li></ul></ul><ul><ul><li>Какова трехмерная структура белка и особенно его активного центра? Protein Data Bank или PDB : www.rcsb.org/pdb </li></ul></ul><ul><li>Определение ингибитора и его оптимизация </li></ul><ul><ul><li>Какая молекула может эффективно и специфично связаться в активном центре заданного белка? </li></ul></ul><ul><li>Определение Токсичности </li></ul><ul><ul><li>Выживет ли пациент после излечения болезни? </li></ul></ul><ul><ul><li>Могут ли быть побочные эффекты? </li></ul></ul><ul><li>Определение свойств молекулы-ингибитора </li></ul><ul><ul><li>Будет ли она обладать свойствами необходимыми для лекарства? </li></ul></ul><ul><ul><li>Можно ли употреблять лекарство в виде таблеток, вводить в организм с помощью инъекций, и т.д.? </li></ul></ul>
  12. 12. Межмолекулярное взаимодействие: чем сильнее взаимодействие ингибитора с белком, тем лучше лекарство <ul><li>Правильный учет сил между молекулами – основа успеха молекулярного моделирования лекарств </li></ul><ul><li>Эти силы могут быть аккуратно рассчитаны только методами квантовой механики </li></ul><ul><li>Силы между атомами и структура молекул правильно рассчитываются только методами квантовой механики </li></ul><ul><li>Вывод: конструировать лекарства надо методами квантовой механики </li></ul>
  13. 13. Докинг , скоринг и скрининг – основа конструирования лекарств <ul><li>Докинг – позиционирование лиганда в активном центре белка </li></ul><ul><li>Скоринг – оценка энергии связывания лиганда с белком </li></ul><ul><li>Скрининг – перебор больших баз данных молекул </li></ul>
  14. 14. <ul><li>Гибкий лиганд в воде </li></ul>Белок-мишень docking Docking – правильное позиционирование лиганда в активном центре белка-мишени: поиск глобального минимума энергии на очень сложной энергетической поверхности Ключевые программы для дизайна лекарств WATER SOLVENT
  15. 15. белок : тысячи атомов docking Слабые межмолекулярные взаимодействия Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд Ключевые программы для дизайна лекарств лиганды : Десятки атомов Высокая точность :~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV Связывание происходит в воде Взаимодействие лиганда с водой Взаимодействие лиганда с белком Взаимодействие белка с водой WATER SOLVENT
  16. 16. Молекулярная механика <ul><li>Квантовая механика и квантовая химия </li></ul><ul><li>Точные законы – очень трудоемкие вычисления – одна молекула из нескольких десятков атомов - десятки и сотни часов на 1 CPU </li></ul><ul><li>Что делать? </li></ul><ul><li>Ускорить вычисления квантовой химии! </li></ul><ul><li>Создать силовое поле (force field) – набор потенциалов, описывающих взаимодействие атомов и молекул, как классических частиц: расчеты – десятки минут для тысяч атомов </li></ul>
  17. 17. Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергии Оригинальная программа докинга SOL Взаимодействие лиганда со всеми атомами белка записывается в виде набора сеток потенциалов в кубе: 22 Х 22 Х 22 Ангстрема 1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов Пространство ≤ 21 измерений
  18. 18. Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана) в активном центре тромбина <ul><li>Экспериментальные </li></ul><ul><li>положения атомов </li></ul><ul><li>Положения атомов </li></ul><ul><li>молекулы после </li></ul><ul><li>докинга </li></ul>Высокая точность докинга: RMSD = 1.5 Å
  19. 19. Что такое квантовая химия? P.A.M.Dirac Erwin Schr ö dinger Werner Heisenberg В.А. Фок
  20. 20. Что такое квантовая химия? <ul><li>Численное решение стационарного уравнения Шредингера для молекулярных систем: </li></ul>Наука о вычислении свойств молекул методами квантовой механики <ul><li>Молекулы </li></ul><ul><li>Молекулярные комплексы </li></ul><ul><li>Супрамолекулы </li></ul><ul><li>Кристаллы </li></ul><ul><li>Стекла </li></ul><ul><li>Многоэлектронные системы </li></ul><ul><li>Теория учета корреляции электронов </li></ul><ul><li>Численные методы </li></ul><ul><li>Оптимизация вычислений на компьютере </li></ul><ul><li>Многопроцессорные вычисления </li></ul><ul><li>Спецмашины для квантовой химии </li></ul>
  21. 21. Коммерческие пакеты квантовой химии <ul><li>Gaussian – Gaussian,Inc ( USA ) </li></ul><ul><li>GAMESS ( UK) – free for U.K. academics </li></ul><ul><li>MOLPRO - University College Cardiff Consultants Limited ( UK ) </li></ul><ul><li>Q-Chem – Q-Chem,Inc ( USA ) </li></ul><ul><li>Turbomole – University of Karlsruhe -> Turbomole GmbH ( Germany ) </li></ul><ul><li>Molcas – Lund University ( Sweden ) </li></ul><ul><li>VASP – Vienna ( Austria ) </li></ul><ul><li>ADF - Scientific Computing & Modelling ( The Netherlands ) </li></ul><ul><li>CASTEP – Accelrys ( USA ) </li></ul><ul><li>SIESTA – free for academics ( Spain ) </li></ul><ul><li>CRYSTAL – кристаллы – University of Torino ( Italy ) </li></ul>
  22. 22. Пакеты в свободном доступе <ul><li>GAMESS -US Iowa State University ( USA ) </li></ul><ul><li>GAMESS -US -> PC-GAMESS/ Firefly – А.А.Грановский Химфак МГУ ( Россия ) </li></ul><ul><li>NWChem - Pacific Northwest National Laboratory ( USA ) </li></ul><ul><li>COLUMBUS - </li></ul><ul><li>Dalton </li></ul><ul><li>MPQC </li></ul><ul><li>CADPAC </li></ul><ul><li>Psi3 </li></ul><ul><li>ACES II </li></ul><ul><li>CADPAC </li></ul><ul><li>ABINIT – кристаллы </li></ul><ul><li>Dirac </li></ul>
  23. 23. Назначение пакета PRIRODA <ul><li>Объекты исследований: </li></ul><ul><ul><li>Отдельные молекулы </li></ul></ul><ul><ul><li>Молекуляные комплексы </li></ul></ul><ul><ul><li>Кластерные модели твердых тел </li></ul></ul><ul><li>Рассчитываемые свойства: </li></ul><ul><ul><li>Равновесная геометрия </li></ul></ul><ul><ul><li>Переходные состояния химических реакций </li></ul></ul><ul><ul><li>Полная энергия, одноэлектронные уровни </li></ul></ul><ul><ul><li>Энергии возбуждений и интенсивности электронных переходов </li></ul></ul><ul><ul><li>Колебательные спектры </li></ul></ul><ul><ul><li>Для основного электронного состояния </li></ul></ul><ul><ul><li>Для возбужденного электронного состояния </li></ul></ul>
  24. 24. PRIRODA: основные возможности <ul><li>Можно использовать базисы: </li></ul><ul><ul><ul><li>Лайкова </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dunning cc-pVNZ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pople </li></ul></ul></ul>Многоэлектронная волновая функция молекулы Комбинация одноэлектронных волновых функций – молекулярных орбиталей Линейные Комбинации Атомных Орбиталей Атомные Орбитали: базисные наборы функций гауссова типа
  25. 25. Mulliken,1966 - применение метода МО к строению молекул Fukui, 1981 - применение метода МО к химическим реакциям Hoffmann, 1981 - применение метода МО к химическим реакциям Pople, 1998 – за разработку компьютерных методов в квантовой химии Kohn, 1998 – за разработку теории функционала плотности Нобелевские лауреаты в области компьютерной химии
  26. 26. AB INITIO МЕТОДЫ <ul><li>AB INITIO – означает «от начала», из первых принципов. </li></ul><ul><li>Простейший пример ab initio расчетов – это метод Самосогласованного поля Хартри-Фока ( SCF Hartree-Fock, SCF HF). Этот метод независимо был разработан одновременно двумя учеными в 1928-30х </li></ul>Douglas Hartree Владимир Фок
  27. 27. Молекулярные орбитали (МО) ψ i ( r ) – одноэлектронная волновая функция dr 3 0 │ ψ i ( r ) │ 2 dr - вероятность обнаружить электрон в малом объеме dr вблизи точки r Для описания электрона надо определить еще его спин . Полный набор функций, описывающих спин: α ( σ ) β ( σ ) σ – спиновая переменная, σ – это проекция спина на ось 0 z, σ z Для электрона σ = -1 /2 и σ = +1 /2 < α │ β > = < β │α > = 0, < α│α > = < β│β > = 1 ψ * i ( r ) ψ j ( r ) dr = δ ij ∫
  28. 28. Молекулярные спин-орбитали χ ( r, σ ) = χ ( x ) волновая функция электрона, описывающая его пространственное распределение и спин χ i ( r, σ ) = { ψ i ( r ) α ( σ ) ψ i ( r ) β ( σ ) χ i * ( x ) χ j ( x )= δ ij ∫ ∑ σ =±1/2
  29. 29. Метод Хартри-Фока Задача: как найти набор спин-орбиталей такой, чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой функции в виде одного детерминанта Слэтера получить наилучшую аппроксимацию для основного состояния системы N электронов, которая описывается гамильтонианом: Считаем ядра атомов неподвижными – Адиабатическое Приближение.
  30. 30. МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Используя разложение орбиталей по базисным функциям: получаем выражение для плотности заряда: - матрица плотности Используя матрицу плотности переписываем матрицу Фока в виде: где
  31. 31. МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Это уравнение решается итерациями. Надо вычислить большое количество двух электронных интегралов. В разложении орбиталей по базису - число базисных функций. Если базисные функции вещественные, то При число разных интегралов=12 753 775
  32. 32. post-HF МЕТОДЫ ЭЛЕКТРОННАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ <ul><li>В каждый момент времени электрон в молекуле движется, испытывая отталкивание от остальных индивидуальных электронов в системе, а не от усредненного поля электронов. В этом заключается эффект электронной корреляции и его учет и является целью более точных методов расчета. </li></ul>Человеческая отталкивающая корреляция E corr = ε 0 – E 0 Точная энергия Энергия Хартри-Фока
  33. 33. КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ( CI) – общий метод учета электронных корреляций <ul><li>В данном методе возбужденные состояния включаются в расчет электронного состояния системы. Тогда волновая функция всей системы является линейной комбинацией волновых функций основного и возбужденного состояния </li></ul>+ + ….
  34. 34. Конфигурационное взаимодействие (CI) Предел Хартри-Фока Full CI Точный результат Б А З И С Количество конфигураций – детерминантов Слэтера
  35. 35. PRIRODA: основные возможности <ul><li>Реализованы основные квантовохимические методы: </li></ul><ul><ul><ul><li>метод самосогласованного поля Хартри-Фока </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>учет электронных корреляций: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>по многочастичной теории возмущений: MP2, MP3, MP4 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>методом связанных кластеров : CCSD , CCSD(T) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>методом конфигурационного взаимодействия : CIS, CIS(2), CIS(2’) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>метод функционала плотности DFT, TDDFT </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Операционные системы: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Linux/UNIX </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>MS Windows </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  36. 36. PRIRODA: параллелизация
  37. 37. PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C 60 N – количество шагов оптимизации Задание: оптимизация геометрии Метод: DFT-BLYP Базис: cc-pVDZ Количество атомов: 60 Количество процессоров: 64 275 6 -2285,592405 GAMESS 2 4 -2285,592412 PRIRODA Время , мин N Энергия, а.е.
  38. 38. PRIRODA vs PC GAMESS: олигопептид M – количество итераций SCF Задание: расчет энергии в точке Метод: HF Базис: cc-pVDZ Количество атомов: 148 Количество процессоров: 1 381 18 -3513 , 656019 GAMESS 27 17 -3513,656019 PRIRODA Время , мин M Энергия, а.е.
  39. 39. Правовой статус PRIRODA <ul><li>PRIRODA зарегистрирована в Роспатенте </li></ul><ul><li>Автор – Д.Н.Лайков </li></ul><ul><li>PRIRODA распространяется через компанию ООО Димонта: [email_address] </li></ul>
  40. 40. <ul><li>Расчет конформеров ингибиторов с помощью квантовой химии. Какой конформер более энергетически выгоден, тот и реализуется при синтезе. </li></ul>Применение квантовой химии для разработки лекарств Используются квантово-химические программы: MOLPRO , Priroda , GAMESS Расчет одного конформера молекулярной группы из 20 атомов с точностью 1 kcal/mol требует порядка 10 суток на 1 CPU Один лиганд часто имеет несколько (иногда десятки) конформеров. Рассмотрение сотен лигандов требует сотни тысяч процессоро-часов
  41. 41. Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа ДНК Mg 2+ Интеграза ВИЧ лекарство ISENTRESS
  42. 42. Применение квантовой химии для разработки лекарств <ul><li>Отработана методика расчета энергии хелатирования, которая определяет энергию связи ингибиторов с интегразой ВИЧ </li></ul><ul><li>На расчет одного лиганда </li></ul><ul><li>требуются десятки часов на 1 CPU </li></ul><ul><li>Трудности квантовых расчетов: </li></ul><ul><ul><li>плохо распараллеливаются – </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>для большинства программ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ускорение расчетов </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>останавливается при </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>N CPU > 50 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Требуют много памяти </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>оперативной </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>дисковой </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>быстрый обмен данными </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>между процессорами </li></ul></ul></ul>На основе расчетов проведена разработка новых ингибиторов интегразы ВИЧ – основы нового лекарства от СПИДа. Получены два Российских патента.
  43. 43. Квантовая химия и разработка лекарств <ul><li>3 D- структура лигандов – расчет энергии конформеров новой молекулы, выявление тех конформеров, которые реализуются при синтезе нового соединения </li></ul><ul><li>Расчет межмолекулярных взаимодействий </li></ul><ul><li>Для белков-мишеней – металло-протеинов: расчет энергии координационных связей </li></ul><ul><li>Расчет растворимости новых соединений </li></ul><ul><li>Расчет зарядовых состояний новых молекул </li></ul><ul><li>Моделирование активных центров белков-мишеней </li></ul><ul><li>Моделирование структуры белков – protein folding </li></ul><ul><li>Создание новых силовых полей </li></ul><ul><li>Квантовохимический докинг – в ближайшем будущем </li></ul><ul><li>Квантовохимическая молекулярная динамика </li></ul>
  44. 44. Квантовая химия в других областях <ul><li>Новые материалы с заданными свойствами: </li></ul><ul><ul><li>полупроводники </li></ul></ul><ul><ul><li>Хемосенсоры </li></ul></ul><ul><ul><li>Лазерные материалы: Центры окраски в твердых телах </li></ul></ul><ul><ul><li>Молекулярная электроника </li></ul></ul><ul><ul><li>Квантовые точки </li></ul></ul><ul><ul><li>Молекулярная биология </li></ul></ul><ul><ul><li>Дизайн новых молекул с новыми свойствами </li></ul></ul><ul><ul><li>Дизайн молекулярных кристаллов </li></ul></ul>
  45. 45. Перспективы развития методов квантовой химии <ul><li>Повышение эффективности алгоритмов и многопроцессорных вычислений </li></ul><ul><li>Применение квантовой химии к системам, содержащим тысячи атомов </li></ul><ul><li>Решение прикладных задач: </li></ul><ul><ul><li>Физики </li></ul></ul><ul><ul><li>Химии </li></ul></ul><ul><ul><li>Разработки лекарств </li></ul></ul>
  46. 46. The End <ul><li>… Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils … </li></ul><ul><li>… Каждое лекарство есть инновация; а кто не хочет применять новые средства, должен ждать новых бед… </li></ul>Francis Bacon (1561-1626) OF INNOVATIONS
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×