Geometría del Crecimiento Tumoral

Geometría del Crecimiento Tumoral
Miguel Martín Landrove
Centro de Física Molecular y Médica, Facultad de Ciencias, UCV
Centro de Visualización Médica, Instituto Nacional de Bioingeniería, UCV
Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes
Caracas, Venezuela
Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium

• Geometría del crecimiento tumoral. Parámetros de crecimiento.
Análisis por escalamiento.
• Modelo de crecimiento tumoral en cerebro.

Fractal analysis and tumour growth, A. Brú, D. Casero, S. de Franciscis,M.A. Herrero,
Mathematical and Computer Modelling 47, 546–559 (2008).
La generación espontánea de interfaces fractales ha sido observada en muchos
procesos naturales. La hipótesis básica es que el objeto exhibe auto-similaridad y no
presenta una longitud característica. Bajo estas condiciones, la interfaz escala cómo:
ℎ 푥 , 푡 ~푏−훼ℎ 푏푥 , 푡
con 훼 > 0
Se propone una ecuación del tipo Langevin:
휕ℎ(푥 , 푡)
휕푡
= 퐹 + 퐺 ℎ 푥 , 푡 + 휂(푥 , 푡)

con 훼 > 0
휕ℎ(푥 , 푡)
휕푡
= 퐹 + 퐺 ℎ 푥 , 푡 + 휂(푥 , 푡)
Interfaz

con 훼 > 0
휕ℎ(푥 , 푡)
휕푡
= 퐹 + 퐺 ℎ 푥 , 푡 + 휂(푥 , 푡)
Proliferación celular

con 훼 > 0
휕ℎ(푥 , 푡)
휕푡
= 퐹 + 퐺 ℎ 푥 , 푡 + 휂(푥 , 푡)
Invasión celular

con 훼 > 0
휕ℎ(푥 , 푡)
휕푡
= 퐹 + 퐺 ℎ 푥 , 푡 + 휂(푥 , 푡)
Ruido

La rugosidad de la interfaz ℎ 푥 , 푡 esta caracterizada por el espesor de la interfaz:
푊 퐿, 푡 = ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡)
2
퐿
1/2

Variable de interfaz promedio
sobre todo el sistema de
tamaño L
푊 퐿, 푡 = ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡)
2
퐿
1/2

푊 퐿, 푡 = ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡)
2
퐿
1/2
: Promedio sobre n
realizaciones

푊 퐿, 푡 = ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡)
2
퐿
1/2
La función de correlación de la variable de interfaz ℎ 푥, 푡 esta dada por:
퐶 푙, 푡 = ℎ 푥, 푡 − ℎ(푥 + 푙, 푡) 2
퐿

El espectro de potencia de la variable de interfaz es:
푆 푘, 푡 = ℎ 푘, 푡 ℎ −푘, 푡
donde ℎ 푘, 푡 = 퐿−1/2 푥 ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡) exp(푖푘푥)
Se relaciona con las cantidades anteriores 퐶 푙, 푡 y 푊 퐿, 푡 , mediante
퐶 푙, 푡 ~
휋/푎
2휋/퐿
푑푘
2휋
1 − cos 푘푙 푆(푘, 푡)
푊2 퐿, 푡 =
푑푘
2휋
푆(푘, 푡)

El espectro de potencia de la variable de interfaz es:
푆 푘, 푡 = ℎ 푘, 푡 ℎ −푘, 푡
donde ℎ 푘, 푡 = 퐿−1/2 푥 ℎ 푥, 푡 − ℎ(푡) exp(푖푘푥)
Se relaciona con las cantidades anteriores 퐶 푙, 푡 y 푊 퐿, 푡 , mediante
퐶 푙, 푡 ~
휋/푎
2휋/퐿
푑푘
2휋
1 − cos 푘푙 푆(푘, 푡)
푊2 퐿, 푡 =
푑푘
2휋
푆(푘, 푡)
Generic Dynamic Scaling in Kinetic Roughening, J.J. Ramasco, J.M. López, M.A. Rodríguez, Phys. Rev.
Lett. 84, 2199-2202 (2000)

El comportamiento típico del espesor de la interfaz 푊 퐿, 푡 es el siguiente:
Tiempos muy cortos: 푊 퐿, 푡 ~푡훽 , donde 훽 se denomina exponente de
crecimiento.
Tiempos largos: 푊 퐿, 푡 = 푊푠푎푡 , esto sucede después de un tiempo de
transición entre los dos regímenes, 푡퐶 , para el cual la longitud de correlación
lateral alcanza y supera el tamaño 퐿 del sistema.
Ambas cantidades 푊푠푎푡 y 푡퐶 dependen de las dimensiones del sistema,
푊푠푎푡 퐿 ~퐿훼 , 훼: exponente de rugosidad
푡퐶~퐿푧 , 푧 =
훼
훽
: exponente dinámico

Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T. Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.
Ansatz de Family-Vicsek.
푊 퐿, 푡 = 푡훼/푧푓
퐿
휁(푡)
, 푓 푢 ~
푢훼 푠푖 푢 ≪ 1
푐표푛푠푡 푠푖 푢 ≫ 1
휁 푡 ~푡1/푧 comportamiento de la longitud de correlación lateral en
estado estacionario
Lo que reproduce:
푊 퐿, 푡 ~푡훽 para tiempos pequeños,
퐿
휁(푡)
≫ 1
푊 퐿, 푡 ~퐿훼 para estado estacionario, 휁 푡 ≫ 퐿
Además, 훼 + 푑푓 = 푑퐸 , donde 푑푓 es la dimensión fractal de la interfaz y
푑퐸 es la dimensión Euclídea del espacio que contiene la interfaz.

Super-roughening versus intrinsic anomalous scaling of surfaces, J.M. López, M.A. Rodríguez,
R. Cuerno, Phys. Rev. E 56, 3993 (1997).
Super-rough dynamics on tumor growth, A. Brú, J.M. Pastor, I. Fernaud, I. Brú, S. Melle, C.
Berenguer, Phys. Rev. Lett. 81(18), 4008-4011 (1998).
La existencia de un escalamiento dinámico, mediante el ansatz de
Family-Vicsek y la ausencia de una longitud de escala característica
permite establecer en forma similar el espesor local 푤 푙, 푡 que mide
las fluctuaciones de la interfaz para 푙 ≪ 퐿. Igualmente para 푡퐶 푙 ~푙퐶
푧
donde 푙퐶 es la longitud de coherencia para la fluctuación local,
tenemos 푤 푙, 푡 ≫ 푡퐶 푠푎푡~푙훼푙표푐 y para 푡 ≪ 푡퐶 , 푤 푙, 푡 ~푡훽 .
푤 푙, 푡 = 푟 푥, 푡 − 푟 (푡) 2
푙 퐿
1/2
donde en este caso, 푙 representa un promedio sobre un subconjunto
푙 , 푟 (푡) el promedio del radio de la interfaz en ese mismo subconjunto
y 퐿 el promedio sobre el tamaño total, 퐿.

Cuando 푤 푙, 푡 difiere de 푊 퐿, 푡 , entonces:
푤 푙, 푡 ~푙훼푙표푐 , 푊 퐿, 푡 ~퐿훼 , 푡 ≫ 푡퐶
Los sistemas con 훼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos
sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo
comportamiento en un régimen temporal intermedio 푙푧 ≪ 푡 ≪ 퐿푧,
caracterizado por un exponente de crecimiento, 훽∗, tal que
푤 푙, 푡 ≫ 푙푧 ~푙푡훽∗
, 훽∗ = 훽 −
훼푙표푐
푧
Igualmente debe cumplirse 훼푙표푐 + 푑푓 = 푑퐸

Cuando 푤 푙, 푡 difiere de 푊 퐿, 푡 , entonces:
푤 푙, 푡 ~푙훼푙표푐 , 푊 퐿, 푡 ~퐿훼 , 푡 ≫ 푡퐶
Los sistemas con 훼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos
sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo
comportamiento en un régimen temporal intermedio 푙푧 ≪ 푡 ≪ 퐿푧,
caracterizado por un exponente de crecimiento, 훽∗, tal que
푤 푙, 푡 ≫ 푙푧 ~푙푡훽∗
, 훽∗ = 훽 −
훼푙표푐
푧
Igualmente debe cumplirse 훼푙표푐 + 푑푓 = 푑퐸
Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T.
Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.

푣 = 2.9 ± 0.1 휇푚/ℎ

푑푓 = 1.21 ± 0.05

훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05

훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05
훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05
훼 = 1.5 ± 0.1
푧 = 4.0 ± 0.2
훽 = 0.375 ± 0.03
훽∗ = 0.15 ± 0.05

훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05
훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05
훼 = 1.5 ± 0.1
푧 = 4.0 ± 0.2
훽 = 0.375 ± 0.03
훽∗ = 0.15 ± 0.05
푀퐵퐸

The universal dynamics of tumor growth, A. Brú, S. Albertos, J.L. Subiza, J. López García-
Asenjo, I. Brú, Biophysical Journal 85, 2948–2961 (2003).

Fractal Properties and Critical Exponents in Tumor, M. Martín-Landrove, D. Pereira, Ciencia, 16
(2), 203 – 207 (2008)

3-D in vivo brain tumor geometry study by scaling analysis, F. Torres Hoyos, M. Martín-
Landrove, Physica A 391, 1195-1206 (2012).

Localización
de la lesión

Definición
de Región
de Interés
(ROI)

Histograma

Voxeles
seleccionados

Selección
corte por
corte

Imagen 3D
contraste
modificado
Interfaz
digitalizada

      2

         

1
2
3
2
2
2
1
2
1 3
2
2 3
2
1 2

 

 

 

  


GBM

GL

MT

TB

Tipo Casos αloc r2(αloc)
Glioblastoma †‡§ 107 0.867 ± 0.054 0.999
Glioma Grado I 19 0.813 ± 0.084 0.998
Glioma Grado II 11 0.855 ± 0.072 0.998
Glioma Grado III 7 0.863 ± 0.099 0.998
Metastasis ‡§ 47 0.809 ± 0.114 0.998
Neurinoma del acústico ‡§ 64 0.743 ± 0.100 0.999
Meningioma ‡§ 118 0.778 ± 0.086 0.999
Craniofaringioma 1 0.714 0.997
Adenoma pituitario ‡ 9 0.763 ± 0.082 0.998
LOE ‡§ 42 0.797 ± 0.088 0.998
• Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes
• The Cancer Imaging Archive, National Cancer Institute †
• Centro Hemato Oncológico y Radiocirugía, Dr. Domingo Luciani ‡
• GURVE, Centro Médico Docente La Trinidad §

훼푙표푐 = 0.87 ± 0.05
푑푓 = 2.16 ± 0.14
훼푙표푐 + 푑푓 = 3.01 ± 0.19
훼푙표푐 = 0.78 ± 0.09
푑푓 = 2.02 ± 0.15
훼푙표푐 + 푑푓 = 2.79 ± 0.22

MRI mama PET/CT

Virtual brain tumours (gliomas) enhance the reality of medical imaging and highlight
inadequacies of current therapy, K.R. Swanson, E.C. Alvord Jr., J.D. Murray, British Journal of
Cancer 86, 14–18 (2002).
휕푐
휕푡
= 훻 ∙ 퐷 푟 훻푐 + 휌푐

Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of Grade II gliomas, E. Mandonnet, J.-
Y. Delattre, M.-L. Tanguy, K.R. Swanson, A.F. Carpentier, H. Duffau, P. Cornu, R. Van Effenterre,
E.C. Alvord, Jr., L. Capelle, Ann Neurol 53, 524–528 (2003).

Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of Grade II gliomas, E. Mandonnet, J.-
Y. Delattre, M.-L. Tanguy, K.R. Swanson, A.F. Carpentier, H. Duffau, P. Cornu, R. Van Effenterre,
E.C. Alvord, Jr., L. Capelle, Ann Neurol 53, 524–528 (2003).
0.00113
푐푚
푑í푎
, 3.8 − 4.4
푚푚
푎ñ표

Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R.
Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on the
Funtional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.
0,010
0,009
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0,000

0,010
0,009
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0,000
Materia Gris, 퐷푔 = 0.002
푚푚2
푑í푎

Materia Blanca, 퐷푔 = 0.010
0,010
0,009
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0,000
푚푚2
푑í푎

Estudio in vivo de la dinámica del crecimiento tumoral cerebral mediante el análisis de
escalamiento, F. Torres Hoyos, Trabajo Doctoral (2012).
휕푐
휕푡
= 훻 ∙ 퐷 푟 훻푐 + 휌푐 1 −
푐
푐푚
Parámetros Valor Referencia
m c 5 3 10 células / mm Jbabdi et al. 2005
bajo  3 1 1.2 10    dias Swanson 1999
alto  2 1 1.2 10    dias Swanson 1999
g D 2.0 10 mm / día 3 2  Tracqui et al. 1995
w D 10 mm / día 2 2 Tracqui et al. 1995
0 c 3 200células / mm Jbabdi et al. 2005

Alto grado

Bajo grado

Grado N df αloc
r2(df) r2(αloc)
Alto
7
2.04±0.08 0.95±0.02 0.998 0.999
Bajo
17
2.28±0.04 0.71±0.05 0.997 0.998

Brain Tumors: A Scaling Analysis Approach, F. Torres-Hoyos, M. Martín-Landrove, Proceedings of
CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).
0.413

CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).
0.718

CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).
0.445

CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).
0.965

Geometry of Tumor Growth in Brain, M. Martín-Landrove, F. Torres-Hoyos, Proceedings of
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).
20 15 13 11
0.0024 0.0036 0.0048 0.0060
ρ

CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).
ρ 0.0024 0.0036 0.0048 0.0060

Comportamiento
maligno
Comportamiento
benigno
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).
L L
O
N
Nut.
P P
O
Nut.

CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).
j
R
i
dij
VR
푓푗 =
1
푁푉푅
푖∈푉푅
(1 − 퐶푖 )푥푒
−
2
푑푖푗
퐷퐺2

A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.
Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).
2 3 4
5 6 7
500 1000 1500 2000 2500
Time (days)
Number of voxels
107
106
105
104
103
102
101
100
CLASS 1
CLASS 2
CLASS 3
CLASS 4

A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.
Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).

Simulación en 3D de Crecimiento Tumoral de Gliomas y su Análisis por Escalamiento, Johan
Rojas, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2014).
Clase Descripción Valor umbral
1 Ecuación Diferencial D> 0 , c< 0.9
2
Ecuación Diferencial,
Células en estado
hipóxicos
D> 0 , ≥0.9
3
Células latentes, en estado
reversible
D>0, <f> ≤0.02
4
Células transitorias a
necrosis
<f> ≤ 0.006
5 Necrosis

Clase Descripción Valor umbral
1 Ecuación Diferencial D> 0 , c< 0.9
2
Ecuación Diferencial,
Células en estado
hipóxicos
D> 0 , ≥0.9
3
Células latentes, en estado
reversible
D>0, <f> ≤0.02
4
Células transitorias a
necrosis
<f> ≤ 0.006
5 Necrosis
Clase Sin terapia Con terapia
1 1→2 1→2
2 2→1, 2→3 2→1, 2→3
3 3→4 3→2, 3→4
4 - -

Clase Supervivencia
1 0.83 [*]
2 0.90
3 0.99
푆 = 푒−훼퐷−훽퐷2
[*] BARAZZUOL, L., BURNET, N. G., JENA, R., JONES, B., JEFFERIES, S. J & KIRKBY, N. F. (2010) A
mathematical model of brain tumour response to radiotherapy and chemotherapy considering
radiobiological aspects, J. Theor. Biol., 262, 553-565.

Análisis de Sobrevivencia para Gliomas con
tratamiento radioterapéutico
Graficas de Kaplan-Meier de pacientes del Instituto Nacional de
Salud (NIH) y el Hospital de Mujeres de Brigham (BWH)

Trabajo futuro …

Integrantes y colaboradores:
Miguel Martín Landrove CFMM, INABIO, CDD
Marco Paluszny, UNC, Medellín
Wuilian Torres, FII, CGA
Giovanni Figueroa, CGA
Gabriel Padilla, UNC, Bogotá
Rafael Martín Landrove, CFMM, CEFITEC
Nuri Hurtado, CEFITEC
Francisco Torres Hoyos, UC, Montería
Antonio Brú, UCM, Madrid
Antonio Rueda, CCG, INABIO
Marcel Prastawa, GE Global Research, Albany
Gustavo Carrero, CS, CDD
Francisco González, CFMM, HDL
Miguel Yánez, CFMM, GURVE LT
Omar León, CFMM, FM CA
Jhonalbert Aponte, CFMM, OLR
Angelina Fantasia, CFMM
Johan Rojas, CFMM
Rixy Plata, CFMM
David Grande, CFMM
John García, CFMM
Lília García, CFMM, SEROFCA

mglmrtn@yahoo.com
http://www.scoop.it/t/project-virtual-tumor-cancer-in-silico
http://www.mendeley.com/groups/4077481/project-virtual-tumor-cancer-in-silico/
Integrantes y colaboradores:
Antonio Brú, UCM, Madrid
Marcel Prastawa, GE Global Research, Albany
Gustavo Carrero, CS, CDD
Francisco González, CFMM, HDL
Miguel Yánez, CFMM, GURVE LT
Omar León, CFMM, FM CA
Jhonalbert Aponte, CFMM, OLR
Angelina Fantasia, CFMM
Johan Rojas, CFMM
Rixy Plata, CFMM
David Grande, CFMM
John García, CFMM
Lília García, CFMM, SEROFCA

Miembros:
Marianela Lentini, UNC, Medellín
José López, CEFITEC
Joselen Peña, CEFITEC
Harold Pérez de Vladar, PF
Bruno de Lema Larre, HCF
Juan Carlos López, NpC

Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium, P&MBioC
mglmrtn@yahoo.com
http://mglmrtn.wix.com/pmbioc
Miembros:
Marianela Lentini, UNC, Medellín
José López, CEFITEC
Joselen Peña, CEFITEC
Harold Pérez de Vladar, PF
Bruno de Lema Larre, HCF
Juan Carlos López, NpC

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