Steatosi e steatoepatite_non_alcolica_(nafld,_nash)._inquadramento_e_trattamento_in_medicina_generale
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Steatosi e steatoepatite_non_alcolica_(nafld,_nash)._inquadramento_e_trattamento_in_medicina_generale Steatosi e steatoepatite_non_alcolica_(nafld,_nash)._inquadramento_e_trattamento_in_medicina_generale Document Transcript

  • STEATOSI E STEATOEPATITE Decision making NON ALCOLICA (NAFLD, NASH) Inquadramento e trattamento in Medicina Generale IGNAZIO GRATTAGLIANO, GAETANO D’AMBROSIO, GIUSEPPE PALASCIANO Medicina Generale e Cure Primarie, Scuola di Specializzazione in Medicina Interna, Università di BariSpesso scoperta casualmente in esami ecografici eseguiti metabolico sono riscontrabili in percentuali variabili dal 9per altre finalità o in seguito al riscontro di ipertransa- al 12% per il diabete e dal 20 al 40% per le dislipidemie.minasemia, la steatosi epatica è diventata un problema Questo significa che il fegato grasso è molto spesso unemergente in Medicina Generale. La letteratura scientifica elemento caratterizzante della stessa sindrome metabolica.e la pratica professionale dimostrano che, dopo aver inda- Elevazione degli indici epatici e fegato grasso all’ecogra-gato alla ricerca di possibili fattori eziologici, in un numero fia sono inoltre presenti in circa il 20% dei bambini conelevato di casi la causa della malattia resta non identifi- sovrappeso corporeo e nel 53% di quelli obesi.cata. Questi casi sono spesso correlati con altri elementi Una sintomatologia molto scarsa o addirittura assente è(iperglicemia, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità la caratteristica clinica della steatosi. A volte i pazientiaddominale) costituenti la cosiddetta “sindrome metaboli- lamentano sintomi aspecifici quali dolenza all’ipocondrioca”. Si configura così il quadro della steatosi epatica non destro e senso di ripienezza post-prandiale.alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD).Considerata in passato come una condizione benigna, in real- CON QUALI MECCANISMI SI DETERMINAtà la NAFLD può assumere un decorso evolutivo progredendo L’EPATOSTEATOSI?attraverso una fase infiammatoria definita steatoepatite non I meccanismi attraverso cui si instaura la steatosi epaticaalcolica (Non Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH) fino alla sono diversi a seconda della causa. Mentre le forme secon-fibrosi, alla cirrosi e perfino all’epatocarcinoma.Nonostante non esistano tuttora certezze codificate in darie riconoscono come causa l’esposizione a tossici, alcollinee guida relative al percorso diagnostico e terapeutico incluso, l’uso protratto di farmaci epatotossici, la nutrizionedei pazienti affetti da NAFLD/NASH, appare utile che il parenterale ecc., la forma primitiva (NAFLD) ha nell’insu-Medico di Medicina Generale (MMG) si ponga l’obiettivo di: lino-resistenza e nelle alterazioni di altri ormoni regolanti• identificare i pazienti a rischio di sviluppare epatostea- il metabolismo glucidico e lipidico (leptina, adiponectina) tosi; e nell’aumento di alcune citochine (Tumor Necrosis Factor• diagnosticare l’epatosteatosi e valutarne l’eziologia; [TNF]-α, interleuchine ecc.) i momenti patogenetici prin-• intervenire sui fattori che possono far regredire o pro- cipali. In particolare, conseguenza dell’insulino-resistenza gredire l’epatosteatosi; nei tessuti periferici è l’aumentato afflusso portale di acidi• riconoscere i soggetti a rischio di steatoepatite grassi liberi (Free Fatty Acids, FFA) rilasciati soprattutto (NASH); dall’adipe viscerale.• proporre la biopsia epatica ai soggetti ad alto rischio Indipendentemente dalla causa, l’accumulo di grasso nel di epatopatia evolutiva. fegato può regredire, almeno in parte, se gli errori meta- bolici o i fattori tossici che sottendono al suo depositoQUANTO È FREQUENTE E COME SI PRESENTA vengono eliminati.LA STEATOSI EPATICA? A livello epatico, l’iperinsulinemia blocca l’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi che di conseguenza siLa steatosi epatica è presente nel 10-25% della popolazione accumulano e vengono poi in parte metabolizzati dai peros-generale con una prevalenza che sale fino al 50-90% dei sisomi e dai microsomi con produzione di specie reattivesoggetti obesi. Pertanto, un MMG con 1000 assistiti potrà dell’ossigeno e perossidazione lipidica. Questi fenomeniritrovarsi con oltre 200 casi di steatosi epatica. La steatosi è di secondo livello rappresentano i fattori determinanti lopresente all’esame istologico nel 20-40% di pazienti senzaapparenti cause di danno epatico, rappresenta l’80% dei sviluppo di NASH, forma più aggressiva, caratterizzatacasi di cirrosi criptogenetica ed è la causa del 70% delle da potenzialità evolutive.“primary non-function” e di rigetto acuto di fegati trapian-tati. La NASH rappresenta circa il 20% delle NAFLD. QUALI ESAMI GUIDANO AL SOSPETTO DI NAFLD?La steatosi epatica è associata a sovrappeso corporeo nella Non vi sono parametri biochimici che consentano distragrande maggioranza dei casi, mentre alterazioni di tipo riconoscere con sufficiente accuratezza diagnostica la
  • 38 Decision making NAFLD: flow-chart diagnostica NAFLD Situazione del paziente Presenza Aumento di fattori occasionale di rischio di ALT Test di funzione epatica (ALT) Alterata Normale Escludere altra causa di iperALT (virus, Fe …) No Osservazione Sì Alcol > 20 g/die? Astinenza assoluta No e successiva osservazione Ecografia - breath tests Valutazione biopsia Trattamento specificopresenza di steatosi. La NAFLD si accompagna spesso a stesso tempo poco rassicurante sull’eventuale evolutivitàelevazione delle transaminasi (ALT/AST > 1) e delle γGT, della malattia. L’ecografia epatica abbinata al dosaggioe a livelli di trigliceridi e colesterolo eccedenti la norma. delle transaminasi sieriche rappresenta oggi un sempliceA volte sono presenti un’iperglicemia o un diabete franco quanto efficace approccio per screenare soggetti a rischioe un’iperinsulinemia basale a configurare un quadro di per epatosteatosi.insulino-resistenza (Come valutare l’insulino-resistenza In conclusione, escluse tutte le altre cause di epatosteatosimediante la formula HOMA). e in assenza di un introito alcolico eccedente i 20 g/die, laTuttavia, un elevato numero di soggetti può presenta- conferma diagnostica di NAFLD può essere esclusivamentere normalità degli indici epatici pur essendo affetto da effettuata con biopsia epatica ed esame istologico.forme avanzate di epatopatia. L’ecografia epatica ha unasensibilità (89%) e una specificità (93%) elevate per la QUALI ALTRE PATOLOGIE È OPPORTUNOdiagnosi di steatosi, ma allo stesso tempo non possiede RICERCARE IN PAZIENTI CON NAFLD?tale capacità per la diagnosi di fibrosi (sensibilità 77%, Una volta effettuata diagnosi di NAFLD, il completamentospecificità 89%), e quindi, mentre è altamente indicativa diagnostico prevede la ricerca di patologie associate e inper la presenza di grasso nel parenchima epatico, è allo particolare di ipotiroidismo, diabete e soprattutto della Come valutare l’insulino-resistenza mediante la formula HOMA Glicemia a digiuno (mg/dL) x insulinemia (μU/mL) HOMA = 405 Sebbene il gold standard per quantificare l’insulino resistenza sia il clamp insulinico euglicemico, una tecnica non attuabile nel setting clinico abituale, si ritiene che la formula HOMA (Homeostasis Model Assessment) sia un surrogato affidabile. Il paziente è classificato come insulino-resistente se il valore determinato con la formula eccede 1,64.
  • Steatosi e steatoepatite non alcolica (NAFLD, NASH). Inquadramento e trattamento in Medicina Generale 39sindrome metabolica. Quest’ultima è una condizione pazienti quando dieta e attività fisica, pur se correttamenteclinica (ipertrigliceridemia, basso colesterolo HDL [High eseguite, non comportino un miglioramento del quadroDensity Lipoproteins], iperglicemia, ipertensione arteriosa, bio-umorale ed ecografico. Pazienti a potenziale rischio dicirconferenza addominale > 94 cm nell’uomo e > 80 evoluzione sono gli obesi, i diabetici, coloro i quali presen-cm nella donna secondo le recenti linee guida dell’IDF tano una storia di elevazione di transaminasi da molti anni[International Diabetes Federation]) caratterizzata da e quindi in genere gli ultra-quarantacinquenni. In questiun’elevata morbilità e mortalità per malattie cardiovasco- pazienti la biopsia epatica può consentire di identificare lalari. La frequenza con la quale la sindrome metabolica è presenza di rischio evolutivo verso stadi avanzati di NASH,presente in pazienti con epatosteatosi supera il 40%. quantificarne la gravità (Tab. I), valutare l’efficacia dellaA sua volta, invece, la NAFLD rappresenta un documentato terapia. È utile che sia il MMG a prospettare al paziente lafattore aggravante la prognosi di altre epatopatie croniche. possibilità di sottoporsi a biopsia epatica in quanto ciò puòIn presenza di epatite cronica da HCV (Hepatitis C Virus), servire a renderlo più consapevole della possibile gravitàper esempio, la co-presenza di steatosi epatica non solo è un della sua malattia e ad essere più aderente ai consiglielemento favorente un’evoluzione più rapida della malattia, dietetico-comportamentali.ma rappresenta un fattore di resistenza e insuccesso deltrattamento interferonico. Pertanto, in queste condizioni, ESISTONO METODICHE DIAGNOSTICHEla NAFLD deve essere non solo ricercata, ma addirittura NON INVASIVE?corretta prima di intraprendere un trattamento antivirale. La comunità scientifica internazionale è fortemente attivata alla ricerca e alla verifica della validità di metodiche nonQUALE PAZIENTE DEVE ESSERE INVIATO invasive che rivelino indicatori di progressione di malattiaALLO SPECIALISTA? epatica, utili sia in caso di NAFLD sia in caso di altreIl paziente con NAFLD necessiterà di valutazione specia- patologie epatiche croniche. L’uso combinato di diversilistica, in genere internistica, quando presenti patologie marcatori sierologici, tra cui l’acido ialuronico, sembre-associate, quando sembrerà utile l’esecuzione di una biopsia rebbe essere predittivo di fibrosi epatica in alcuni studi.epatica e quando presenti una familiarità per cirrosi epatica Parallelamente, anche lo studio di alcune funzioni epatichecriptogenetica, prima di essere sottoposto a trattamenti par- specifiche (microsomiali e mitocondriali) attraverso l’uso diticolari e soprattutto a terapia con farmaci potenzialmente breath tests con isotopi stabili del carbonio sembrerebbeepatotossici. Sarà inoltre preferibile affidare il paziente fornire interessanti risultati. Tuttavia, tutte queste meto-alla valutazione specialistica prima di essere sottoposto a diche richiedono ancora validazione su larga scala e nonchirurgia bariatrica nei casi di obesità patogena. sono pertanto proponibili nella pratica quotidiana.QUANDO È NECESSARIA LA BIOPSIA EPATICA? QUALI FARMACI VANNO EVITATI IN PAZIENTIPur rappresentando al momento l’indagine decisiva per la CON NAFLD?conferma diagnostica, la biopsia epatica non è un’indagine Al di là dei farmaci che di per sé possono provocare epato-a cui sottoporre tutti i pazienti con sospetto di NAFLD. steatosi (cortisone, amiodarone, valproato), tutti i farmaci cheInfatti, come di seguito riportato, alcune caratteristiche subiscono un metabolismo epatico di primo passaggio e quelliclinico-antropometriche, l’età del paziente e la durata di tali che subiscono una metabolizzazione epatica con produzionealterazioni epatiche possono far sospettare la presenza di di intermedi tossici dovrebbero essere usati con cautela, seforme aggressive (NASH) e quindi suggerire una valutazione non addirittura evitati. Allo stesso tempo dovrebbero essereistologica. Pertanto, la biopsia epatica verrà consigliata ai corrette le terapie per eventuali patologie concomitanti: ad Tabella I Grading e staging istologici della NASH. GRADING STEATOSI BALLOONING INFIAMMAZIONE G1, lieve < 33% Minima Lobulare: lieve-moderata; Portale: nessuna-lieve G2, moderata 33-66% Presente Lobulare: moderata; Portale: lieve-moderata G3, severa > 66% Marcata Lobulare: marcata; Portale: lieve-moderata STAGING FIBROSI PERISINUSOIDALE FIBROSI PORTALE FIBROSI A PONTE CIRROSI Stadio 1 Focale o estesa 0 0 0 Stadio 2 Focale o estesa Focale o estesa 0 0 Stadio 3 Setti a ponte Setti a ponte + 0 Stadio 4 Setti a ponte Sovvertimento spazio portale Estesa + Modificata da Portincasa et al., Clin Biochem 2005.
  • 40 Decision makingesempio sostituzione di β-bloccanti con altre categorie di Tabella IIantipertensivi, correzione di squilibri tiroidei, uso di statine Approcci terapeutici di documentatanon presentanti metabolizzazione epatica. efficacia in pazienti con NASH o in modelli animali.QUALE TIPO DI DIETA VA CONSIGLIATO A PAZIENTI STRATEGIA TRATTAMENTOCON NAFLD?La scelta della dieta deve essere guidata dalla condizione Graduale riduzione • Restrizione calorica del peso • Attività fisicagenerale del paziente. Se la steatosi epatica è accom- • Chirurgia bariatricapagnata da sovrappeso e il paziente è in età in cui puòpraticare attività sportiva aerobica costante, questa deve Insulino- • Metformina sensibilizzanti • PPARs-ligandi (rosiglitazone,essere fortemente consigliata. Parallelamente, la dieta pioglitazone)dovrà portare a una perdita di peso graduale e di non Ipolipemizzanti • Fibrati (gemfibrozil)oltre 1 kg/settimana. • Fish-oilSe il dimagrimento è spesso consigliato nel paziente conNAFLD, allo stesso tempo la perdita di peso troppo rapida, Antiossidanti • Vitamina E • N-Acetil-cisteinacome quella che può seguire la chirurgia bariatrica, può • Betainacreare dei gravi squilibri metabolici ed energetici tali Modificata da Portincasa et al., Rom J Gastroenterol 2005.da far precipitare una steatosi semplice in steatoepatitecon possibile rapida evoluzione verso forme mortali diinsufficienza epatica. dispeptica che spesso accompagna la NAFLD e migliorare inLa dieta dovrà essere comunque tendenzialmente ipo- studi sperimentali le alterazioni epatiche. L’uso di probioticiglucidica se il paziente presenterà aumento dei triglice- a dosaggi terapeutici potrebbe rivelarsi utile in pazienti inridi plasmatici, iperglicemia e iperinsulinemia basale. cui la NAFLD sia accompagnata da sindrome da contami-In questo caso l’eliminazione dalla dieta degli zuccheri nazione del tenue, organo potenzialmente coinvolto nellaad assorbimento rapido dovrà essere accompagnata da produzione di endotossine. A tal proposito, studi recentiuna riduzione di quelli complessi. Al contrario, in caso di dimostrano come l’asse intestino-fegato possa giocare unprevalente ipercolesterolemia, la dieta dovrà essere ipoli- importante ruolo patogenetico nella NASH. La flora battericapidica con esclusione prevalente dei grassi saturi. In ogni intestinale può infatti produrre sostanze pro-infiammatorie,caso l’introito di verdure e frutta, a esclusione di quella compreso l’etanolo, che attraverso l’attivazione di mec-zuccherina, dovrà essere fortemente incoraggiato. canismi TNF-α mediati possono indurre perossidazioneInfine, e non per ultimo, l’assunzione di bevande alcoliche dei lipidi epatici o partecipare all’aggravamento di unadovrà essere fortemente scoraggiato, anche se in quantità epatopatia già presente. La contaminazione può esseremoderate. Analogo discorso per l’eventuale abitudine facilmente rilevata in questi pazienti con l’esecuzione dial fumo di tabacco, che va evitato per non aggravare il un breath test all’idrogeno.rischio cardiovascolare associato alla NAFLD, soprattutto Infine, farmaci ad attività ipolipemizzante potranno esserese accompagnata da sindrome metabolica. prescritti nei soggetti in cui l’alterazione del profilo lipidico sia dominante e non venga corretta dalle suddette misureQUALE TERAPIA FARMACOLOGICA PUÒ ESSERE dietetiche e dagli altri farmaci. Tra questi dovranno essereEFFICACE NELLA NAFLD? selezionati quelli privi di interferenza con il metabolismoLa terapia farmacologia dovrà essere presa in considerazione epatico.nei soli casi in cui una corretta dieta e un’attività fisicaregolare non abbiano portato a una soddisfacente regressione CONCLUSIONIdelle alterazioni bio-umorali, e comunque nel paziente ad Sebbene non siano attualmente disponibili evidenze scienti-alto rischio di sviluppare forme più avanzate di danno epatico fiche a supporto di uno screening sistematico della steatosi(Tab. II). Non ci sono ad oggi studi su ampia scala riportanti epatica e di un percorso diagnostico e terapeutico benla necessità di continuare la terapia farmacologia anche dopo definito, la rilevanza epidemiologica e la possibile evolutivitàavvenuta remissione biochimica ed ecografica. clinica della NAFLD impongono al MMG di considerare conDiversi studi hanno dimostrato come i farmaci insulino-sen- grande attenzione i pazienti con steatosi documentata, disibilizzanti sono in grado di migliorare non solo le alterazioni ricercarla attivamente nei pazienti a rischio elevato (soprat-ematiche, ma anche l’istologia epatica in pazienti con tutto obesi e diabetici), di documentarne ove possibileNAFLD. In particolare, sia la metformina, sia i tiazolidine- l’eziologia e le eventuali condizioni cliniche associate, didioni (rosiglitazone e pioglitazone), somministrati a pazienti intervenire attivamente sui fattori che possono averla deter-con NASH anche in assenza di diabete, hanno portato a minata, di individuare i pazienti ad alto rischio di evoluzio-significativo miglioramento istologico. Accanto a questi, altri ne verso la steatoepatite prospettando l’opportunità di unfarmaci ad attività disintossicante e antiossidante (silibina- consulto specialistico per un approfondimento diagnosticovitamina E) sembrerebbero migliorare la sintomatologia (biopsia) o un’eventuale terapia farmacologica.