Le patologie endocrine_associate_all'obesità e alla sindrome metabolica

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  • Obesità Epidemic 1,2 The prevalence of overweight in adult American men e women increased by 8% in the time between the National Health e Nutrition Examination Survey (NHANES) II (1976-1980) e NHANES III, Phase 1 (1988-1991) 1 and increased almost 6% between NHANES III, Phase 1, e NHANES III, Phase 2 (1991-1994) 2 The mean BMI of adult Americans increased from 25.3 to 26.5 from NHANES III, Phase I e Phase II
  • According to ATP III, the metabolic syndrome consists of a constellation of risk factors that place patients at risk for both the development of type 2 diabetes and atherosclerotic disease. The hallmarks of the syndrome are: Abdominal obesity Atherogenic dyslipidemia – characterized by elevated triglycerides, small LDL particles, and low HDL Elevated blood pressure Insulin resistance with or without glucose intolerance A prothrombotic state A proinflammatory state Lipid and nonlipid risk factors of metabolic origin not only increase the risk of type 2 diabetes, but enhances the risk for coronary heart disease at any given LDL cholesterol level. Reference: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
  • According to ATP III, the metabolic syndrome consists of a constellation of risk factors that place patients at risk for both the development of type 2 diabetes and atherosclerotic disease. The hallmarks of the syndrome are: Abdominal obesity Atherogenic dyslipidemia – characterized by elevated triglycerides, small LDL particles, and low HDL Elevated blood pressure Insulin resistance with or without glucose intolerance A prothrombotic state A proinflammatory state Lipid and nonlipid risk factors of metabolic origin not only increase the risk of type 2 diabetes, but enhances the risk for coronary heart disease at any given LDL cholesterol level. Reference: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
  • Intra abdominal adiposity impairs pancreatic  -cell function The increased secretion of free fatty acids (FFA) from intra-abdominal adiposity also impairs  -cell function. Authoritative reviews on this subject conclude that a short-term stimulation if insulin secretion is followed by long-term damage to the β -cell and reduction of insulin secretion. Excess FFA from intra-abdominal obesity can therefore induce both insulin resistance and impaired  -cell function – the primary metabolic defects that underlie type 2 diabetes. Haber EP, Ximenes HM, Procopio J et al. Pleiotropic effects of fatty acids on pancreatic beta-cells. J Cell Physiol 2003;194:1-12. Zraika S, Dunlop M, Proietto J, Andrikopoulos S. Effects of free fatty acids on insulin secretion in obesity. Obes Rev 2002;3:103-12.
  • Le patologie endocrine_associate_all'obesità e alla sindrome metabolica

    1. 1. Le patologie endocrine associate all’obesità ed alla sindrome metabolica Silvia Savastano Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia Molecolare e Clinica Università degli Studi Federico II Napoli
    2. 2. <ul><li>Alterazioni endocrine ed obesità </li></ul>Obesità e Patologie Endocrine Modificazioni Endocrine e Obesità
    3. 3. Ormoni e distribuzione del grasso <ul><li>Ad elevato rischio di diabete, dislipidemie, cardiopatie </li></ul><ul><li>Androide, viscerale, alta </li></ul><ul><li>Ginoide, sottocutanea, bassa </li></ul><ul><li>A moderato rischio di diabete, dislipidemie, cardiopatie </li></ul>Tipica obesità.. Tipica obesità..
    4. 4. Composizione corporea Ormoni con effetti sul tessuto adiposo Ormoni anabolici GH IGF-I Testosterone Glucocorticoidi (  ) Insulina Ormoni tiroidei Catecolamine Massa magra Massa grassa
    5. 5. alterazioni endocrine dell’obesita’ Obesità (obesità viscerale) Alterazioni asse ipotalamo-ipofisi-surrene Alterazioni metaboliche Alterazioni asse ipotalamo-ipofiso-gonadi e GH/IGF-I
    6. 6. Che cosa è la sindrome metabolica ? <ul><li>E’ una costellazione di fattori di rischio metabolici che sono fortemente associati al sovrappeso ed alla obesità che inducono ↑ rischio cardiovascolare </li></ul><ul><li>È una malattia che, se trascurata, aumenta di 10 volte le probabilità di sviluppare il diabete e di 3 volte il rischio di morte cardiovascolare </li></ul>
    7. 7. NCEP Adult Treatment Panel III (2001) Diabete Aterosclerosi 3 o più dei parametri seguenti: Obesità addominale Dislipidemia aterogenica Ipertensione Insulino-resistenza Stato proinfiammatorio/ protrombotico Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497 criteri American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute ( AHA-NHBLI), Circulation 11/11/2009 <ul><li>glicemia >100 mg/dL </li></ul><ul><li>C. Vita > 88  > 102  cm </li></ul><ul><li>3) Tg ≥150 mg/dL </li></ul><ul><li>4) HDL <50  <40  mg/dL </li></ul><ul><li>5) PA ≥ 130/80 </li></ul>
    8. 8. International Diabetes Federation obesità addominale + 2 o più dei parametri seguenti: ICD-9 Code 277.7 NCEP 2002; International Diabetes Federation (2005) Uomini Donne Europei > 94 cm (37.0 in) > 80 cm (31.5 in) Sud Asiatici > 90 cm (35.4 in) > 80 cm (31.5 in) Cinesi > 90 cm (35.4 in) > 80 cm (31.5 in) Giapponesi > 85 cm (33.5 in) > 90 cm (35.4 in) <ul><li>glicemia >100 mg/dL </li></ul><ul><li>Tg ≥150 mg/dL </li></ul><ul><li>4) HDL <50  <40  mg/dL </li></ul><ul><li>5) PA ≥ 130/80 </li></ul>
    9. 9. Sindrome Metabolica Diabete Tipo 2 Dislipidemia iperinsulinemia IGT Insulino- Resistenza Obesità (Centrale) Aterosclerosi Malattia Cardiovascolare ipertensione
    10. 10. Walker and Seckl, 2001 CS è una classica causa di obesità secondaria Sindrome di Cushing Prevalenza sindrome di Cushing 1:500 000 0.7-2.4 casi/10 6 /anno 2-5% nel T2DM F/M: 5:1 Età: 25-40 anni 70% Morbo di Cushing 15% ACTH ectopico 15% tumore surrenalico
    11. 11. Principali segni e sintomi di ipercortisolismo <ul><li>Obesità centrale (80 - 97%) </li></ul><ul><li>Pletora facciale (60 - 90%) </li></ul><ul><li>Intolleranza ai carboidrati (50 - 90%) </li></ul><ul><li>Ipertensione arteriosa (75 - 90%) </li></ul><ul><li>Irsutismo (65 - 80%) </li></ul><ul><li>Strie rubre addominali (50 - 70%) </li></ul>Segni (frequenza)
    12. 12. <ul><li>Ecchimosi - petecchie (40 - 70%) </li></ul><ul><li>Osteopenia/ osteoporosi (40 - 50%) </li></ul><ul><li>Acne (30 - 60%) </li></ul><ul><li>Poliuria (30 - 40%) </li></ul><ul><li>Iperpigmentazione (10 - 15%) </li></ul><ul><li>Esoftalmo (10 - 15%) </li></ul>Segni (frequenza) Principali segni e sintomi di ipercortisolismo
    13. 13. Sindrome di Cushing e Sindrome Metabolica Stato protrombotico Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Alterata tolleranza ai carboidrati Pasquali R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1083:111-28 Obesità centrale
    14. 14. Sindrome di Cushing e Sindrome Metabolica <ul><li>La sindrome di Cushing è caratterizzata da una serie di complicanze sistemiche che causano  del danno aterosclerotico che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di Sindrome Metabolica </li></ul>Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G & Colao A. Endocrinol Metab Clin North Am 2005 Le evidenze cliniche suggeriscono che alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possano essere collegate etio-patogeneticamente con la Sindrome Metabolica Pasquali R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2006
    15. 15. PCOS e Sindrome Metabolica Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE Lancet. 2007 25;370(9588):685-97 ↑ Fibrinogeno  PAI-1 Alterata tolleranza ai carboidrati Obesità centrale
    16. 16. PCOS e Sindrome Metabolica <ul><li>PCOS è causata dalla presenza di insulino-resistenza </li></ul>Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE Lancet. 2007 25;370(9588):685-97 Obesità viscerale ed iperandrogenismo causano  del danno aterosclerotico che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di Sindrome Metabolica
    17. 17. Conseguenze dell’obesità sulla funzione ovarica <ul><li> Rischio di infertilità (2.7 volte) </li></ul><ul><li> Irregolarità mestruali </li></ul><ul><li> Ovulazioni spontanee </li></ul><ul><li> Numero di gravidanze </li></ul><ul><li> Rischio di aborto spontaneo (25-37%) </li></ul><ul><li> Rischio di aborto dopo fertilizzazione in vitro </li></ul><ul><li> rischio di ca mammario ed endometrio </li></ul>Gambineri A et al. Int J Obes 2002; 26:883-896
    18. 18. Ipogonadismo maschile e Sindrome Metabolica Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Kupelian V et al, J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar;91(3):843-50 Alterata tolleranza ai carboidrati Obesità centrale
    19. 19. Correlazione inversa tra testosterone e gravità della sindrome metabolica e T2DM <ul><li>The Massachusett Male Aging Study (MMAS) </li></ul><ul><li>Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) </li></ul><ul><li>Rancho-Bernardo Study </li></ul><ul><li>Third National Health and Nutrition survey (NHANES III) </li></ul>
    20. 20. Effetti del testosterone sul tessuto adiposo <ul><li>↑ lipasi ormono-sensibile </li></ul><ul><li>↓ proliferazione e differenziazione </li></ul><ul><li>pre-adipociti </li></ul><ul><li>↓ uptake dei trigliceridi </li></ul><ul><li>↓ lipoprotein lipasi </li></ul><ul><li>↓ tessuto adiposo viscerale </li></ul>
    21. 21. <ul><ul><li>Modificato da: Bhasin S J Endocrinol. 2001 </li></ul></ul>Somministrazione di androgeni Modificazioni nell’espressione genica muscolare Miglioramento degli outcome correlati alla salute Miglioramento della performance atletica Miglioramento della funzione fisica Aumento della massa muscolare Miglioramento delle misure di performance muscolare (forza, potenza, resistenza )
    22. 22. Bassi livelli di androgeni maschili si associano con il fenotipo della Sindrome Metabolica Laaksonen DE et al, EJE 2003 Maggiore è il peso minore sono i livelli degli androgeni Sallmén M et al Epidemiology 2006
    23. 23. disfunzione erettile (de) e sindrome metabolica <ul><li>DE come spia precoce della disfunzione endoteliale per indirizzare correttamente diagnosi e trattamento precoce delle malattie cardiovascolari </li></ul>Guay AT Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Jun;36(2):453-63
    24. 24. Sindrome Metabolica ed infertilità Diabete Tipo 2 Dislipidemia iperinsulinemia IGT Insulino- Resistenza Obesità (Centrale) Aterosclerosi Malattia Cardiovascolare ipertensione INFERTILITA’ MASCHILE
    25. 25. Iperparatiroidismo e Sindrome Metabolica Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Sindrome metabolica e iperparatiroidismo Delfini E et al, Metabolism. 2007 Jan;56(1):30-6 Aritmie cardiache Ipertrofia venticolare Calcificazioni miocardiache Alterata tolleranza ai carboidrati Obesità centrale
    26. 26. Iperaldosteronismo e Sindrome Metabolica Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Sindrome metabolica e iperaldosteronismo Fallo F et al, Curr Hypertens Rep. 2007 Apr;9(2):106-11 Stress ossidativo Disfunzione Endoteliale Obesità centrale Alterata tolleranza ai carboidrati
    27. 27. GHD dell’adulto e Sindrome Metabolica <ul><li>La sindrome metabolica ha molti sintomi comuni con l’iposecrezione di GH </li></ul><ul><li>Fibrinogeno </li></ul><ul><li> PAI-1 </li></ul>Insulino-resistenza Dislipidemia Ipertensione arteriosa Alterata tolleranza ai carboidrati Obesità centrale
    28. 28. Sintomi  senso di benessere  forza fisica Cuneo RC et al, Clin Endocrinol, 1992 Segni Obesità tronculare  rapporto vita-fianchi  grasso corporeo  massa magra  densità ossea  insulino-resistenza  fattori di rischio cardiovascolari Aspetti clinici del deficit di GH negli adulti Colao et al J Clin Endocrinol Metab. 2006
    29. 29. GHD e Sindrome Metabolica <ul><li>GHD è causato dall’aumento del grasso viscerale </li></ul>Obesità viscerale e basi valori di GH causano  del danno aterosclerotico che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di Sindrome Metabolica
    30. 30. Obesità – uno stato di iposecrezione di GH GH insulina + - IGF-I SRIF GHRH leptina FFA Tessuto adiposo Tessuto adiposo
    31. 31. obesità addominale e funzione somatotropa Casanueva FF et al JCE&M 1987; *Gormsen LC et al Zraika et al EJE 2006  FFA La severità del deficit secretorio di GH è proporzionale alla quantità del grasso corporeo  emivita  episodi secretori  production rate  clearance Intra abdominal adiposity FFA: Free fatty acids Pituitary & systemic circulation GH + - - *ghrelin
    32. 32. <ul><li>GHD funzionale è presente nel 27.3 % dei soggetti con obesità grave </li></ul><ul><li>BMI, circonferenza vita e massa grassa sono significativamente incrementati rispetto ai soggetti obesi senza deficit di GH </li></ul>
    33. 33.  Rischio CVD in donne obese GHD Makimura H et al, JCE&M 2008 per  1 cm di circonferenza vita > 102 cm  1.02  g/L picco di GH dopo GHRH+ARG indipendentente da età e BMI UTZ AL et al 2008 JCE&M ;93:2507
    34. 34. Obesi GHD 55 pazienti (27%) Obesi GHS 140 pazienti SM 70.9% SM 50.2%
    35. 35. Figure 2 GHD e composizione corporea
    36. 37. 4/9 ↑ Massa magra rispetto a placebo durante dieta Effetti sulla composizione corporea della terapia con rhGH
    37. 38. 4/9 ↑ Massa magra rispetto a placebo durante dieta 7/9 ↓ grasso viscerale rispetto a placebo   Rischio CVD Effetti sulla composizione corporea della terapia con rhGH Bray GA 2004, JCE&M
    38. 39. <ul><li>Tempi di somministrazione (almeno 12 settimane) </li></ul><ul><li>Prima ↑ IR </li></ul><ul><li>Dopo ↓ grasso viscerale ↑ massa magra e quindi ↓ IR </li></ul><ul><li>Dosi: 0.2-0.3 mg/die </li></ul><ul><li>per ridurre effetti collaterali ed iperinsulinemia che si oppone all’effetto lipolitico </li></ul>Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II Ken K Ho et al. 2007 EJE;157: 695
    39. 40. <ul><li>initial dose: </li></ul><ul><li>0.15-0.30 mg/day </li></ul><ul><li>(20-30  g/kg/day) </li></ul><ul><li>dose adjustment: </li></ul><ul><li>according to IGF-1 (50-75%) levels up to 0.5±0.13 mg/day </li></ul>3 months 6 months GH treated controls -2,8 0,4 2,6 -12 Massa Magra (Kg) -9,3 -9,4 -3,1 -7,9 GH treated controls Massa grassa (Kg)
    40. 41. <ul><li>In conclusione </li></ul>
    41. 42. <ul><li>I meccanismi patogenetici indicano che la sindrome metabolica è una entità clinica elaborata, ma presentazione sincrona della varie manifestazione non è incidentale </li></ul><ul><li>E’ presente invece un comune meccanismo pato-fisiologico che innesca la successiva cascata degli eventi patologici </li></ul><ul><li>La pietra miliare della sindrome è l’obesità centrale </li></ul><ul><li>Le alterazioni endocrine correlate alla sindrome metabolica una volte innescate contribuiscono all’automantenimento della SM stessa in una sorta di circuito maladattativo </li></ul>Endocrinopatie e Sindrome Metabolica

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