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Enquêtes Evaluatives
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  • 1. I- Introduction PlanII- Les différents types d’ études expérimentalesIII-caractéristiques des vrais études expérimentales: 1-la manipulation 2-le contrôle 3-la randomisationIV-Essai comparatif randomisé(ECR) 1-Schéma d’une étude randomisée(essai thérapeutique) 2-Conception générale des essais thérapeutique 3-Les phases d’un essai thérapeutique 4-Méthodologie des ECR.V- Essai comparatif non randomisé 1- Enquête par comparaison simultanée: « ici-ailleurs » 2- Enquête par comparaison successive dans le temps a) en groupes parallèles b) en groupes croisés (cross-over)VI-Essai non comparatif: « avant-après »VII-Les biais dans les enquêtes expérimentalesVIII-Conclusion
  • 2. Introduction: Les études expérimentales sont similaires aux études de cohortes, mais dans lesquelles l’ investigateur manipule l’intervention puis observe l’ effet sur un critère défini. Avantage par rapport aux études d’observation:  Meilleure validité des résultats et  possibilité de tester l’ efficacité d’un traitement ou d’ une procédure de soins.
  • 3. Introduction: les essais contrôlés randomisés figurent au premier rang dans l’échelle d’évaluation de la qualité des études ou l’ Evidence Based Medecine (EBM). Mais, elles sont plus difficiles à réaliser : nécessité de beaucoup de moyens et surtout plusieurs enjeux éthiques.
  • 4. Niveaux de preuvesGuide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations (ANAES 2000)
  • 5. II-Les différents types d’ études expérimentales:
  • 6. 1) Place des études expérimentales par rapport aux autres études:Est-ce que l’ investigateur décide de l’exposition? Oui Non Etude expérimentale Etude d’observation Randomisation Description Analytique Oui Non Direction ?Essai contrôlé Essai non Randomisé Randomisé Exposition et Out Exposition→ Outcome Exposition ← Outcome come en même temps Cohorte Cas/Témoins Etude transversale
  • 7. 2) Les différents types d’études expérimentales: On qualifie d’ « expérience » toute enquête ou l’attribution de l’ exposition est contrôlée par l’investigateur ( c.à.d. que ce dernier a pu choisir quels sujets sont exposés et ceux qui ne le sont pas) l’ expérience est dite randomisée si ce choix est opéré par tirage au sort. Les expériences randomisées se rencontrent principalement dans les essais thérapeutiques (clinical trial) destinés à étudier l’ efficacité des traitements. Les expériences non randomisées sont utilisés dans le domaine de l’évaluation des actions de santé (compagne de prévention ou de dépistage, comparaison de politique de soins) .
  • 8. III- Caractéristiques des vrais devis expérimentaux:Elle réunit trois qualités fondamentales:1. la manipulation expérimentale2. le contrôle3. la répartition aléatoire (la randomisation)
  • 9. 1- la manipulation expérimentale: L’ utilisation par le chercheur d’ une variable indépendante qui est administrée à certains sujets de l’étude( groupe expérimental) et non à d’autres( groupe de contrôle). La variable indépendante peut être:- Un traitement- Une médication- une intervention ou un programme. L’effet de cette manipulation :mesuré et sert à déterminer le résultat du traitement expérimental en comparant les 2 groupes de sujets.
  • 10. 2) Le contrôle: La manipulation des facteurs en vue d’atteindre des résultats. Le but : limiter au maximum les sources d’erreur ou les influences extérieurs. Plus le chercheur peut contrôler les variables étrangères et la situation, plus les résultats de l’étude seront crédibles.
  • 11. 3)La randomisation: Affectation au hasard les sujets de l’ étude au groupe expérimental et au groupe de contrôle. But: *Rendre les groupes équivalents et *Augmenter la validité interne Si le nombre de sujets est petit: Tirage au sort. ( cette méthode est peu valable pour les grands groupes.) Habituellement, on utilise une table de permutation des nombres .
  • 12. 3)La randomisation:  Elle permet d’ éviter: - Biais de sélection ou d’indication ( influence de l’état de santé du sujet sur l’ attribution du ttt) - Biais de confusion: ( influence d’ autre caractéristique propre au sujet ) Ainsi, tout autre facteur autre que le facteur étudié (les facteurs pronostiques de la maladie) est également réparti entre les groupes: d’où une interprétation des résultats de façon causale
  • 13. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Séquence Randomisé simpleEssais Comparaison successive Essai non Séquence Comparatif croisée « Avant-Après »
  • 14. IV-Essai thérapeutiqueComparatif Randomisé
  • 15. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Séquence Randomisé simpleEssais Comparaison successive Essai non Séquence Comparatif croisée « Avant-Après »
  • 16. 1- Schéma d’ une étude expérimentale randomisée: 1- Définition de la population (population cible) 2- Sélection des sujets (échantillonnage) 3- Identification des participants 4-Distribution aléatoire des sujets dans les groupes comparés (randomisation) 5- Essai du programme 6- Lecture du résultat du programme (comparaison des groupes) 7- Analyse des résultats et conclusions
  • 17. 1-Population ou groupe auquel les résultats de l’étude doivent être applicables (population cible) 2-Un échantillon représentatif est choisi au hasard. On propose aux sujets de participer : Echantillonnage 3-Une partie des sujets accepte de participer 3-Une partie des sujets refuse (non participants)4-Un groupe expérimental est 4-Un groupe témoin est choisi choisi au hasard au hasard5-Le TTT étudié est administré 5-Un placebo est administréaux sujets expérimentaux aux sujets du groupe témoinObservation et mesure selon Observation et mesure selon les critères choisis, si les les critères choisis, si les objectifs attendus du TTT objectifs attendus du TTT étudié ont été atteints étudié ont été atteints Schéma d’une étude randomisée
  • 18. 2-Conception générale des essais thérapeutiquesa-Poser le problème à l’ étude et préciser les objectifs du travail: Existence d’ un doute quant à l’ efficacité, les ES, le cout, la compliance, l’acceptabilité pour justifier une nouvelle étude sur le traitement concerné.b- Revue de la littérature:Permet l’ articulation du problème à l’étude avec l’ existant et démonter l’absence de solution définitive à cette question: justification scientifique de l‘étude
  • 19. 2-Conception générale des essais thérapeutiquesc- Formulation de l’ hypothèse de recherche: La synthèse des études antérieurs permet de formuler l’ hypothèse de recherche , sujet de vérification par l’essai thérapeutique.d- planification opérationnelle de l’étude: (Matériels et méthodes)
  • 20. a)Sélection de la population de l’ étude:* Définir la population cible ( sur laquelle on voudrait inférer les résultats)* La population expérimentale: celle dans laquelle l’ essai sera conduit.* Ensuite, informer les sujets sur l’essai, ses procédures ses risques et ses bénéfices.
  • 21. a) Sélection de la population de l’ étude:Pour ceux désirant participer, définir:*les critères d’ inclusion à l’étude: Définir la maladie concernée par l’ essai thérapeutique en termes précis, non ambigus et si possible selon des critères objectifs.
  • 22. a) Sélection de la population de l’ étude:* les critères d’ exclusion: les conditions externes qui peuvent avoir des conséquences sur le résultat ( exp: cancer avancé pouvant être fatal avant la fin de l’étude) les sujets ayant des CI à l’intervention (exp: asthme dans une étude traitant les hypertendus par les β bloquants)  ceux pouvant avoir des problèmes d’ observance et de suivi (exp: alcooliques, psychotiques,..)
  • 23. b) Définition des thérapeutiques à comparer:*Préciser: les doses, les modalités d’administration, les horaires, la durée de traitement, et les critères de surveillance.*Pour certains médicaments, nécessité d’utiliser la même présentation afin d’éviter les biais inhérents à la connaissance du type de principe actif administré.
  • 24. D’où l’ intérêt des notions d’ administration: *en open label (études ouvertes):malade et investigateur savent quel traitement attribué (sans aucun aveugle) * en simple aveugle: un des deux protagonistes, malade ou investigateur, ignore le traitement attribué, l’ autre le connait. * en double aveugle (double insu): ni le malade ni l’ investigateur ne connaissent le traitement attribué c’est la meilleur structure d’ étude
  • 25. *En triple aveugle:Elle permet d’ éviter toute interférence avec le patient et avecl’ investigateur.ceci concerne toute personne plus ou moins directement ouindirectement associée à l’ étude (le personnel de soin, lesmoniteurs, les statisticiens, les comités de lecture ,..) * Aveugle intégral:Se réfère à l’ absence d’ interférence avec le patient, l’investigateur, mais aussi les données.Elle inclut la lecture des résultats par un médecinindépendant de l’ investigateur.
  • 26. c) La précision du critère de jugement:* Il doit être mesurable , voir standardisé et spécifique pour faciliter sa reproductibilité et éviter son sur ou sous estimation .* On peut considérer parfois plusieurs critères d’efficacité mais toujours il faut préciser un critère principal dés le début de l’essai et sur lequel se base en général le calcul de l’effectif des malades à inclure pour chaque traitement.
  • 27. d) La procédure d’ attribution des traitements aux malades:• C’est la procédure de sélection des groupes d’étude par le hasard: la randomisation .• Elle garantie la meilleure comparabilité des différents groupes, donc réduit les biais de sélection• Elle n’est faite qu’ après la sélection de la population de l’ étude ( CI et consentement libre et éclairé)
  • 28. e) Taille de l’ échantillon:*Elle doit être suffisante pour démontrer avec une certaine puissance l’existence d’ une différence significative entre les traitements comparés.* il faut donc préciser:
  • 29. Traitement A: TTT connu auquel on veut comparer un nouveau TTT: c’ est un palier de comparaison ou de référence.Traitement B: TTT nouveauErreur de type I (α): le seuil de signification statistique choisi par l’ investigateur (conclure que les TTT A et B différent significativement, quand en fait ils ne différent pas.)Erreur de type II (β): un manque de puissance du test (ne pas détecter une DS entre les TTT A et B quand en fait, il y en a une.)D: importance de la différence à détecterLa valeur de D s’ exprime de deux façons ( pourcentage ou de fraction de l’écart type)
  • 30. * La valeur de D est sous forme de pourcentageExp: un TTT A: taux de guérison = 75% D= 5% (on cherche une amélioration de 5% dans le taux deguérison avec B= 80%)Le tableau suivant(d’après Mac Rae) donne la valeur de n ,enfonction de D (%) en fonction du taux de guérison du ttt A, pour α=5% et β=5%Taux de Valeur de Dguérison 5% 10% 15% 25% 50%de A5% 701 220 115 52 1910% 1128 324 160 67 2125% 2075 542 251 95 2450% 2589 641 280 95 -75% 1806 410 160 - -90% 701 - - - -
  • 31. *La valeur de D sous forme d’écart type:Exemple de Kastelbaum: la vie moyenne d’un type de souris est de 125semaines avec un ET=20 semaines.Un TTT de rayons X doit être utilisé et la vie moyenne des souris soitréduite de 5 semaines.Si on désire avoir une réduction de 5 semaines, on posera D=5/20 =0.25écart type.Le tableau suivant(d’ après Kastelbaum et coll) indique la valeur de npour α=0.05 et β=0.05 D n 0.16 1000 0.23 500 0.36 200 0.52 100 0.66 60 0.82 40 0.95 30
  • 32. f) Les modalités de suivi ou de surveillance:*Indiquer clairement :  Quand?  comment ?et  par qui les données sont recueillies auprès des malades?  le délais d’observation ?  Les actions à entreprendre au cas ou les malades sont perdus de vue avant l’évaluation final?*Toutes ces consignes doivent être mentionnées dans un cahier spécial pour faciliter la coordination entre les chercheurs impliqués .
  • 33. g) Analyse des résultats: Préciser: les variables à analyser, les tests à utiliser et le seuil d’ éfficacité. Les tests statistiques peuvent être: soit bilatéraux (« two-tailed, two-sided ») soit unilatéraux (« one-tailed, one-sided »)en fonction des types de conclusions recherchées. L’objectif d’un test statistique est de montrer qu’il existe une différence entre 2 groupes.
  • 34.  On utilise un test bilatéral quand les 2 sens de la différence nous intéresse (m1>m2 ou que m1<m2) et un test unilatéral quand seulement la supériorité nous intéresse (ou seulement l’infériorité).( m1>m2 )
  • 35. h) budget, échéancier et éthique Il faut planifier : l’ aspect de budgétisation, ressources, échéancier et planning des activités Pour les considérations éthiques:C’est un point sensible et limitant parfois la réalisation des essais.Des textes ont été réalisés déclarant les grands principes éthiques: Déclaration d’Helsinki (1964) de l’Assemblée médicale mondiale, révisée àÉdimbourg en octobre 2000 Loi Huriet-Sérusclatdu 20 décembre 1988 modifiée par la loi du 25 juillet 1994 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales
  • 36. h)Considérations Ethiques: l’ utilité de l’ étude doit être collective et individuelle. L’ information du patient doit être conforme aux exigence légales et honnêtement réalisée par les investigateurs. l’ information des investigateurs est essentielle à la sécurité du malade.(+les autres personnels impliqués) la confidentialité des données doit être vérifiée dans tous les aspects de l’étude. les patients particuliers (femmes enceintes, enfants,..)ne peuvent être inclus sans raison majeure et sans accord de la comité d’ éthique. l’exclusion ou l’acceptation de traitements doivent être réfléchis.
  • 37. h)Considérations Ethiques: La participation à une autre étude constitue un critère de non inclusion. Les critères de jugement interviennent pour des raisons d’ efficacité de l’étude et de sécurité des patients. les modalités de recrutement ne doivent pas restreindre le libre choix du patient.(pas d’ incitations morales ou financières) Le devenir du patient après la fin normale de l’essai est fondamentale. Le retour d’information doit être assuré partout. Les violations au protocole doivent être envisagés au cas par cas.
  • 38. 3-Les Phases d’ un essai thérapeutiqueUn essai thérapeutique (ES): une expérience scientifique dans laquelle un traitement ou une procédure (opération, soins, éducation,..)sont administrés aux malades ou aux sujets sains avec des intentions de diagnostic, de thérapeutique ou à des fins de prévention primaire .
  • 39.  Le développement et la mise sur le marché d’ un médicament nouveau représentent une entreprise complexe de longue durée comportant plusieurs étapes dont celles qui doivent démontrer une relation causale entre le traitement et la guérison (ou l’ amélioration de l’ état de santé) . Suivant le stade de développement d’un produit on situe l’étude dans une phase de I à IV.
  • 40. 3-Les Phases d’ un essai thérapeutique Phase I: Etude de la pharmacologie cliniqueDétermination des propriétés pharmacologiques et maximisation de l’ impact thérapeutique (sujets sains) Phase II : Enquête clinique Efficacité dans une ou plusieurs indications clinique. Essais non contrôlés. Estimation du rapport risque/ bénéfice. Sujets malades Phase III: Essai thérapeutique proprement dit Voir les étapes d’ un essai clinique ( essais comparatifs) Phase IV: Essai clinique après la mise sur le marché Surveillance du médicament après l’AMM et l’ utilisation à grande échelle
  • 41. Phase de l’essai Population de l’étude Objectifs de l’étudethérapeutique Phase I Les volontaires sains Etablir les doses tolérables . Déterminer le rapport entre la dose efficace et la dose maximale tolérable. Préciser la pharmacocinétique d’une molécule, sa pharmacodynamique et/ou son activité biologique. Phase II Populations limitées, Préciser l’ efficacité du produit dans des homogènes, conditions précises. sélectionnées et de taille réduite. Phase II a Etudes pilotes ciblées sur l’ efficacité en terme d’effet dose-réponse du produit. (intérêt des prises uniques ou multiples sur des sous groupes précis de population) Phase II b Essais contrôlés rigoureux pour l’évaluation de l’ efficacité du traitement.
  • 42. Phase de l’essai Population Objectifs de l’étudethérapeutique de l’étude Phase III Populations plus larges. Phase III a Les études réalisés avant la soumission du dossier administratif d’ agrément de la thérapeutique (AMM) Fournis des données complémentaires d’ efficacité et de sécurité d’emploi . Phase III b Débute après la soumission du dossier d’autorisation, avant l’approbation et la reconnaissance de la thérapeutique par les autorités médicales.  Complètent les informations issues des précédentes+/- des objectifs secondaires (qualité de vie, cout- efficacité,..) Phase IV Population Pharmacovigilance: Appréciation réelle de l’importance après la mise cible réelle quantitative et qualitative des effets indésirables. sur le marché Modalités de prescription: les dosages, les durées les formes ou les fréquences d’administration différentes.
  • 43. 4-Méthodologie des essais comparatifs randomisés:Les principes méthodologiques ont été développés pour éviter la survenue de biais(facteurs de confusion) et éviter leur influence nuisible: Essai prospectif contrôlé randomisé en double aveugle analysé en intention de traiter
  • 44. Analyse en intention de traiter(intention to treat (ITT))Analyse de tous les patients randomisés, dans le groupe où ils furent randomisés  quelle que soit leur observance au traitement alloué  quel que soit le traitement réellement reçu  quel que soit léventuel retrait du patient de létude ou déventuelle déviation au protocole
  • 45. V-les essais comparatifs non randomisées:
  • 46. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Séquence Randomisé simpleEssais Comparaison successive Essai non Séquence Comparatif croisée « Avant-Après »
  • 47. V-les essais comparatifs non randomisées:*Le choix des sujets bénéficiant de l’ intervention étudiée est contrôlé par le chercheur, mais il est fait sans tirage au sort*Il s’ agit principalement de :• Etudes par comparaison simultanée « ici- ailleurs »• Etudes par comparaison successive dans le temps*Il faut élargir le définition au cas ou la mise en place de l’intervention est globale et ne dépendant pas de chaque individu.
  • 48. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Groupes Randomisé ParallèlesEssais Comparaison successive Essai non Groupes Comparatif croisées « Avant-Après »
  • 49. 1) Enquêtes Par comparaison simultanée: « ici-ailleurs »: Comparaison de deux communautés distinctes géographiquement: l’une reçoit l’intervention et l’ autre pas. Dans d’autres cas, l’intervention ne concerne pas une zone géographique entière mais seulement une partie de ses habitants. Les difficultés d’analyse et d’ interprétation de ce type d’ enquêtes: la différence entre les populations comparées quant à ses facteurs liés à la santé.
  • 50. 1) Enquêtes ici-ailleurs:Les méthodes utilisés en épidémiologie pour pallier ces difficultés: l’appariement individuel: pour chaque cas inclus dans l’ enquête, on choisit un témoin présentant les mêmes caractéristiques pour les variables que l’on souhaite contrôler.• D’ une façon générale, les sujets sont appariés sur l’ âge, le sexe, la catégorie socioprofessionnelle et/ou le lieu de résidence.• Il faut limiter le nombre des variables d’ appariement.
  • 51. 1) Enquêtes ici-ailleurs: l’appariement en bloc: choix d’une région témoin ayant les mêmes caractéristiques . Standardisation ou ajustement sur les facteurs de confusion au moment de l’ analyse.
  • 52. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Groupes Randomisé ParallèlesEssais Comparaison successive Essai non Groupes Comparatif croisées « Avant-Après »
  • 53. 2) Enquêtes Par comparaison successive dans le temps:a)Etudes en séquence simple:b) Etudes en séquence croisée: (cross-over) Elle utilise le patient comme son propre témoin. Tous les patients reçoivent le traitement étudié et le traitement contrôle dans un ordre aléatoire. L’avantage :assurer une forte comparabilité des groupes contrôle et traité . La variabilité inter-patients est supprimée et remplacée par une variabilité intra-patients, qui est souvent plus petite.
  • 54. Représentation schématique d’un essai croisé Première période Seconde périodePatients 1,3,5 Placebo Traitement actifPatients 2,4,6 Traitement actif Placebo
  • 55. VI- les essais noncomparatifs(Avant-Après)
  • 56. Les plans des études expérimentales EC Essai Randomisé Comparaison Comparatif simultanée EC Non Groupes Randomisé ParallèlesEssais Comparaison successive Essai non Groupes Comparatif croisées « Avant-Après »
  • 57. VI- les Essais Avant-Après:*On compare selon le critère de santé retenu, des sujets avant la mise en place de l’intervention et après. (2 groupes distincts dans le temps)*La situation « avant » sert de référence pour évaluer l’efficacité de l’ intervention.*Elles sont insuffisantes pour conclure sur l’efficacité de l’intervention.
  • 58. VI- les Essais Avant-Après: Ne permettent pas d’exclure qu’une différence observée après l’ intervention soit due: (sources de biais) *À la seule évolution « spontanée » au cour du temps * Aux changements de méthodes diagnostiques au cours du temps (ou dans l’espace) Pour pallier: on adjoint un groupe de sujets qui ne bénéficierons pas de l’ intervention ni avant ni après.
  • 59.  Ainsi, les difficultés d’interprétation des expériences non randomisées proviennent d’une différence initiale possible entre les groupes comparés. L’ inconvénient majeur: Impossibilité d’une interprétation causale des relations observées. Mais ,elles peuvent apporter des arguments au crédit ou au débit de l’ hypothèse testée. Plus grand les critères de causalité satisfaits par une enquête, plus la vraisemblance d’une relation causale sera forte.
  • 60. Ainsi, l’absence de randomisation doit être limitée aux cas:* Quand le tirage au sort est jugé impossible: programme globale et sa mise en place ne se conçoit qu’au niveau de toute une population.*quand il est difficile de trouver un groupe témoin: car la technique est très répondue (selon la littérature, le nouveau ttt est jugé meilleur et il est in éthique de faire le tirage au sort)
  • 61. VIII- Les biais dans les enquêtes d’évaluation: La structure de l’essai, les méthodes de mesure, les observateurs ou les sujets peuvent être responsables des biais. Les principaux biais qui peuvent affecter un essai thérapeutique sont les suivants:1- Le biais de confusion correspond au biais basique introduit par les facteurs de confusion dans les études sans groupe contrôle. Le risque de biais de confusion est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle.2- Le biais de sélection survient quand les deux groupes ne sont pas comparables initialement. La randomisation empêche la survenue d’un biais de sélection.
  • 62. VIII- Les biais dans les enquêtes d’évaluation:3- Le biais de suivi (appelé aussi biais de réalisation) provient d’une destruction de la comparabilité des groupes au cours du suivi (ou de la réalisation de l’essai). Ce biais est évité par l’utilisation du double insu.4- Le biais d’attrition apparaît à la faveur du retrait de certains patients de l’analyse. Le biais d’attrition est contrôlé par l’analyse en intention de traiter.5- Le biais d’évaluation survient lorsque le critère de jugement n’est pas recherché de la même manière entre les groupes de traitement. le double-insu supprime le risque de ce biais.
  • 63. Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais dattrition ITT Grp T Critère GroupeRandomisation comparabl Maintient de la comparabilité e Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais dévaluation Randomisation Double aveugle
  • 64. Références J.Bouyer. Epidémiologie: principes et méthodes quantitatives. EMInter. Lavoisier 2009 J-P.LE Floch. Essais thérapeutiques et études cliniques. Masson. Paris 1995 M.Jenicek. Epidémiologie: principes-techniques- applications. Edisem Montréal M.F.Fortin .Introduction à la recherche: auto- apprentissage assisté par ordinateur. Décarie Montréal 1988