Miorilassanti in terapia
intensiva
by C.Melloni

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Topics
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Adattamento al supporto ventilatorio
meccanico
» aumento della compliance ...
Conti G,Vilardi V,Rocco M et al.Paralysis has no effect on
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Indicazioni all’impiego dei
miorilassanti in TI:II
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Gosch M, Spiss CK. The level of neuromuscular block needed
to supress diaphragmatic movement during tracheal suction
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Patologie di applicazione dei
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Traumi cranici
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Tetano
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Utilizzo di nmb in ICU
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Loper KA,Butler S,Nessly M.Paralyzed with pain:the need for
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Cosa pensano( e sanno di farmac...
Problemi dei miorilassanti in TI
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Cinetica e dinamica studiata in genere in anestesia,in che cosa accade per somministra...
Differenze nella somministrazione dei
nmb : ICU vs chirurgia
Infusione continua
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Effetti neurologici dei
miorilassanti in TI
Laudanosina
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Interazioni farmacologiche dei
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– ipocalcemia
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Condizioni antagonizzanti i
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Ipercalcemia
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Effetti potenziali avversi dei
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Paz svegli e paralizzati…….
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Ci sono prove che l’impiego dei miorilassanti in TI
comprometta l’outcome?
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by Kushimo OT et al.

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Dosaggi di Rocuronium nello
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Miorilassanti in PICU:note sui
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Up and down regulation
Upregulation
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Up and down regulation
Inibizione cronica
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Proliferazione dei recettori
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Yanez P,Martin JAJ.Prolonged d-tubocurarine infusion
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Condizioni che portano alla proliferazione dei
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Dodson et al :II
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Dodson et al :III
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acetylcholine receptor numbers as measured by specific
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Conclusioni di Dodson
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conclusioni
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dimostrano che la infusione continua di
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Il monitoraggio del blocco nm.
in ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
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Circolo vizioso dei
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Complicanze riportate in letteratura dopo
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treated with pancuronium bromide: occurrence in a cl...
Segredo V, Caldwell JE, Mathay MA, et al. Persistent
paralysis in critically ill patients after long-term
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Case reports of prolonged paralysis
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Case reports of prolonged paralysis
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ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7.
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Tousignant et al.Acute quadriparesis in an asthmatic treated
with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7.
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Tousignant C, Bevan D, Eisen A, Fenwick J, Tweedale
M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with
atracurium CAN J AN...
Diagnosi differenziale fra critical illness
polyneuropathy e neuromuscular dysfunction in ICU
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Sindr.postparalitica ,dopo
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Critical illness polyneuropathy
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Miopatia da steroidi
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Sindrome decondizionante
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Guillain Barrè
storia
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Miastenia grave
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Rabdomiolisi acuta
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farmaci,overd...
Mielinolisi pontina centrale
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Alterazioni rapide degli
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Disfunz nm e malattie critiche
Associaz nota

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Eziologia e caratteristiche della debolezza muscolare dopo
e
mal.critiche
rianimazione?
rianimazione?

interessamento moto...
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:I
Guillain-Barrè

Miasthenia gravis

» poliradicoloneurite
» dissociaz albu...
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:II
Miopatia da steroidi

Neuropatia assonica

» associata alla
somministraz...
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:III
Miosite
» segni istol di
infiammazione….

Servizio di Anestesia e Riani...
Problemi di diagnosi differenziale in ICU
Problemi di diagnosi differenziale in ICU
chiamare i neurologi........

clinica
...
Effetti centrali dei
miorilassanti
Negli animali(ratti,infus diretta nel
CSF):debolezza,irritaz
corticale,convulsioni…(AA....
Studi comparativi in ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term
administration of pancuronium and pipecuronium in the
intensi...
Metodiche di somministrazione Khuenl-Brady KS,

Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium ...
Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and
pipecuronium in the intensi...
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the
infusion requirements and recovery profiles of vecuronium
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Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics
and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients
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Eliminazione del rocuronium
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Eliminazione del rocuronium
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Urinary,biliary and faecal excretion of rocuronium in humans.
BJA 85...
Sparr HJ,Wierda JMKH,Proost JKH,Keller C,Khueny-Brady
K.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium
in intensive c...
rocuronium;confronto fra
pazienti ICU e chirurgici.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Riprese della funzione nm dopo rocuronium;confronto fra
pazienti ICU e chirurgici.

Servizio di Anestesia e Rianimazione O...
Tavola comparativa sulle proprietà dei
nmb utili in TI
cumulatività

indipendenza
d'organo

metaboliti attivi

effetti
emo...
Raccomandazioni finali
Utilizzare un nmb solo quando
necessario...
Scegliere un nmb organo-indipendente
monitorizza la ris...
Linee guida per l’impiego dei
miorilassanti in TI
Disponibilità di monitoraggio (quantitativo) delle
funzione nm;
utilizzo...
Fine
Dedica cura alla fine come all’inizio

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Mc Govern I,Cunliffe A,Goldhill DR.Assessment of
neuromuscular function in intensive care patients and
volunteers,BJA 84:6...
Murray MJ,Strickland RA,Weiler C. The use of
neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit:a US
perspective.Inte...
Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al. A national survey on
the practice patterns of anesthesiologist intensivists in th...
Dasta JF,Fuhrmann TM,McCandles C. Patterns of prescribing
and administering drugs for agitation and pain in patients in a
...
Hogue CW Jr, Ward JM, Itani MS, et al. Tolerance and
upregulation of acetylcholine receptors follows chronic
infusions of ...
Martyn JAJ, White DA, Gronert GA, et al. Up and down
regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on
neu...
Livelli plasmatici di laudanosina

Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium be...
Dosi di
laudanosina(µg/ml):subepilettogene….
1,2
1
0,8
Fahey 1984
Chapple 1987
Lien 1996

0,6
0,4
0,2
0

atrac 2 ED95

lau...
Dosi di laudanosina(µg/ml):epilettogene:da

Shi WZ, Fahey
MR, Fisher DM, Miller RD: Modification of central nervous system...
Concentrazioni di
laudanosina dalla letteratura
6

0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139
hr,ICU

5
4
microgr/ml 3

Fahey 1984
Ward 1...
Problemi della laudanosina
Metabolismo:
» 70% biliare
» 30% renale

metabolizzazione
epatica?:tetraidropa
paverina?
Rappor...
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Dose response,
safety, and recovery profile of a new neuromuscular blocking
dr...
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the
infusion requirements and recovery profiles of vecuronium
an...
Prielipp RC et al.:II

NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve
stimulation to maintain at least one twitch in t...
Disbrow, E., M.A.‡
The Changing Pharmacodynamics of Metocurine Identify the
Onset and Offset of Canine Gastrocnemius Anest...
Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics
and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients
wi...
Magorian ET AL:II
Hepatic impairment did not alter the plasma clearance of rocuronium
(217 +/- 21.8 mL/min, mean +/- SE, f...
8: Elliot JM, Bion JF. The use of
neuromuscular blocking drugs in the
intensive care practice. Acta
Anaesthesiologica Scan...
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Muscle relaxants in the ICU

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Problems of muscle relaxants used in ICU

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  • The effects of tracheobronchial suction before and after neuromuscular blockade with vecuronium (0.12 mg.kg-1; ED95 x 2; group A) and atracurium (0.4 mg.kg-1; ED95 x 2; group B) on intracranial pressure were studied in 18 neurosurgical patients with a Glasgow Coma Scale &lt; 7. Despite adequate sedation, moderate to severe diaphragmatic movements (bucking and coughing) in response to carinal stimulation with significant increases in intracranial pressure (A: 18 SD 7 to 24 SD 8 mmHg; B: 19 SD 7 to 27 SD 5 mmHg) and subsequent decreases in cerebral perfusion pressure (group A: 69 SD 11 to 63 SD 8 mmHg; group B: 63 SD 11 to 59 SD 17 mmHg) could be observed without muscle relaxation. After a bolus dose of vecuronium or atracurium, profound neuromuscular paralysis quantified by the post-tetanic count, was observed after an onset time of 253 SD 72 s (vecuronium) and 159 SD 54 s (atracurium). Slight diaphragmatic movements could be elicited in only two patients in group A and in two patients in group B during tracheal suction; intracranial pressure (group A: 20 SD 8 to 20 SD 8 mmHg; group B: 19 SD 7 to 19 SD 7 mmHg) and cerebral perfusion pressure (group A: 65 SD 13 to 65 SD 13 mmHg; group B: 66 SD 12 to 65 SD 11 mmHg) remained unchanged.
  • The effects of tracheobronchial suction before and after neuromuscular blockade with vecuronium (0.12 mg.kg-1; ED95 x 2; group A) and atracurium (0.4 mg.kg-1; ED95 x 2; group B) on intracranial pressure were studied in 18 neurosurgical patients with a Glasgow Coma Scale &lt; 7. Despite adequate sedation, moderate to severe diaphragmatic movements (bucking and coughing) in response to carinal stimulation with significant increases in intracranial pressure (A: 18 SD 7 to 24 SD 8 mmHg; B: 19 SD 7 to 27 SD 5 mmHg) and subsequent decreases in cerebral perfusion pressure (group A: 69 SD 11 to 63 SD 8 mmHg; group B: 63 SD 11 to 59 SD 17 mmHg) could be observed without muscle relaxation. After a bolus dose of vecuronium or atracurium, profound neuromuscular paralysis quantified by the post-tetanic count, was observed after an onset time of 253 SD 72 s (vecuronium) and 159 SD 54 s (atracurium). Slight diaphragmatic movements could be elicited in only two patients in group A and in two patients in group B during tracheal suction; intracranial pressure (group A: 20 SD 8 to 20 SD 8 mmHg; group B: 19 SD 7 to 19 SD 7 mmHg) and cerebral perfusion pressure (group A: 65 SD 13 to 65 SD 13 mmHg; group B: 66 SD 12 to 65 SD 11 mmHg) remained unchanged.
  • The rocuronium infusion requirements for day 1 varied from 0.3 to 0.8 mg.kg-1.hr-1 (0.76 +/- 0.3 mg.kg-1.hr-1). When considering all patients and all patient days, the rocuronium infusion rate required to maintain one twitch of the TOF varied from 0.3 to 2.2 mg.kg-1.hr-1 (mean for all patient days = 0.95 +/- 0.4 mg.kg-1.hr-1). The infusion requirements were 0.5 to 0.8 mg.kg-1.hr-1 in 45 of the 64 patient days (70%) and 0.3 to 1.0 mg.kg-1.hr-1 in 58 of the 64 patient days (90%). No problems with the infusion were noted. CONCLUSIONS: Continuous infusion of rocuronium can be used to provide neuromuscular blockade in the paediatric ICU patient. Due to the variability in infusion requirements, monitoring of neuromuscular function is suggested.
  • Such variability is to be expected in a population as varied as the paediatric ICU population. This variability may relate to age, underlying illness or the administration of other medications.
  • Complications reported after long-term application of pancuronium in critically ill patients include prolonged paralysis with peripheral pareses , disuse muscular atrophy , tetraplegia, and areflexia . Prolonged paralysis with pathologic alterations at the ultrastructural level of motor end-plates and muscle fibers have also been reported with vecuronium and in a single case with atracurium as well .
    Various factors, including the underlying disease with subsequent complications, concurrent administration of other drugs [specially corticosteroids ], alterations in the normal pharmacokinetics , and alterations in the normal function of the neuromuscular transmission , due to &quot;pharmacologic denervation&quot; could have contributed to the complex etiology of the above neuromuscular dysfunction. However, due to the lack of dose recommendations for the use of NMBD in critically ill patients in the current literature, absolute or relative overdoses of NMBD may be important contributing factors in the etiology of the reported complications.
  • Most cases of post-ventilatory weakness in the ICU involve the use of vecuronium and pancuronium. It has been suggested that the steroid nucleus in these muscle relaxants may be responsible. Our patient developed generalised weakness after treatment with atracurium, a benzylisoquinolinium muscle relaxant. Thus, it appears that the steroid nucleus of vecuronium and pancuronium is not essential in causing post-ventilatory weakness.
  • - The selection and administration of neuromuscular blocking (NMB) drugs in intensive care unit (ICU) patients remain controversial
  • Muscle relaxants in the ICU

    1. 1. Miorilassanti in terapia intensiva by C.Melloni Quando?Perchè? Quali? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    2. 2. Topics Indicazioni patol.di impiego utilizzo effettivo in lett. Problemi; » paz, » effetti collat, » laudanosina, » passaggio barriera ematoencef.…. patol attribuite ai miorilass;casistiche tachifilassi:up and down reg: » animali---uomo(Dodson) studi di confronto:casistiche indicaz e linee guida Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    3. 3. Indicazioni all’impiego dei miorilassanti in TI Adattamento al supporto ventilatorio meccanico » aumento della compliance della parete toracica (in presenza di elevate pressioni di insuffll.(.ARDS….)(Ma Conti ****…. » riduzione del lavoro muscolare resp » riduzione del VO2 » prevenzione dei movimenti incoordinati con riduzione delle pressioni di picco e del rischio di barotrauma; » mantenimento ipercapnia permissiva per il miglioramento degli scambi gassosi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    4. 4. Conti G,Vilardi V,Rocco M et al.Paralysis has no effect on chest wall and respiratory system mechanics of mechanically ventilated ,sedated patients.Intens. Care Med 21;808-812:1995. 25 20 15 10 5 0 Elast Elast elast l resist max min D RRS resp cw cw tot rwesp syst resist rest syst syst Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) sedaz,apneica sedaz+ paralisi
    5. 5. Indicazioni all’impiego dei miorilassanti in TI:II prevenzione del brivido(ustioni,ipotermia,postop..) prevenzione movimenti incoordinati e pericolosi in corso di procedure speciali:RX,TAC,RMN;ECMO… prevenzione tosse,reazione alle aspirazioni ecc nei paz con ICP aumentata(**) facilitazione di manovre anestesiologiche e/ o chirurgiche(tracheostomia) facilitazione della terapia in malattie particolari;tetano,stato epilettico,stato asmatico,avvelenamento da stricnina mantenimento della immobilità dopo interventi particolari,inserimento di protesi vascolari…. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    6. 6. Gosch M, Spiss CK. The level of neuromuscular block needed to supress diaphragmatic movement during tracheal suction in patients with raised intracranial pressure: a study with vecuronium and atracurium. Anaesthesia 1993; 48:301-303. ICP increases,CPP abs. values 80 70 60 50 mmHg 40 30 20 10 0 SEDAZ Sedaz+nmb ICP CPP Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    7. 7. Patologie di applicazione dei miorilassanti in TI Traumi cranici Insufficienze resp di varie eziologie…. Tetano stato epilettico stato di male asmatico avvelenamento da stricnina Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    8. 8. Utilizzo di nmb in ICU 8 7 6 5 %4 3 2 1 0 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Murray Dasta Klessig
    9. 9. Loper KA,Butler S,Nessly M.Paralyzed with pain:the need for education.Pain 1989;37:315-16 Cosa pensano( e sanno di farmacologia ….) medici e infermiere in ICU: 50-70% pensano che il pancuronium sia un ansiolitico 80% pensano che il diazepam abbia proprietà analgesiche……. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    10. 10. Problemi dei miorilassanti in TI TI Cinetica e dinamica studiata in genere in anestesia,in che cosa accade per somministrazione cronica? acuto estrapolazone delle raccomandazioni.......... informazione limitata pochi studi necessità di studi pk/pd in ambiente TI.... quanto rilasciamento? mancata definizione delle necessità Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) per quanto tempo?
    11. 11. Differenze nella somministrazione dei nmb : ICU vs chirurgia Infusione continua mancanza del monitoraggio alterazioni pd e pk nei pazienti disfunzioni di organi(MOF) alterazioni elettrolitiche… stato ipercatabolico anormalità acido-basiche multiterapia,interazioni farmacologiche Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    12. 12. Effetti neurologici dei miorilassanti in TI Laudanosina …. Passaggio barriera ematoencefa lica??? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    13. 13. Interazioni farmacologiche dei miorilassanti Potenziamento Antagonismo » (anest.alogenati) » anest locali » antibiotici(..micine…,polip eptidi(polimixin b),cilindamic,tetrac… » antiaritmici:Mg,procainami de,chinidina… » bloccanti canali del Ca » bloccanti beta adrenergici » chemioterapici(ciclofosfam ide) di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Servizio » » » » » fenitoina carbamazepina teofillina simpatomimetici corticosteroidi
    14. 14. Condizioni potenzianti i miorilassanti in TI Disturbi elettrolitici: – ipocalcemia – ipokaliemia – ipermagnesemia ipotermia acidosi resp miastenia sindr neopl » Eaton-Lambert distrofie muscolari Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    15. 15. Condizioni antagonizzanti i miorilassanti in TI Ipercalcemia endotossinemia,sepsi ustioni maggiori politraumi insuff epatica con ascite sindr.da denervazione emiplegia neuropatie periferiche diabete Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    16. 16. Effetti potenziali avversi dei miorilassanti in TI Paz svegli e paralizzati……. Aumentato rischio per i paz in caso di accidentale deconnessione dal resp interaz.autonomiche e cardiovasc cumulatività rischio cutaneo? Rischio di danno ai nervi periferici rischio (specifico ?) di paraplegia,quadriplegia…. Costi… tossicità per il SNC? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    17. 17. Ci sono prove che l’impiego dei miorilassanti in TI comprometta l’outcome? Beck,TP.Advances in the management of the status epilepticus.Crit Care med.21;991-4,1993. » Neuromuscular complications prolong the lenght of stay(twice) and have a higher mortality” » ma non riguarda l’uso dei miorilassanti,bensì le complicanze neuromuscolari …. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    18. 18. Kushimo OT, Darowski MJ, Morris P, et al. Dose requirements of atracurium in paediatric intensive care patients. Br J Anaesth 1991; 67:781-3. 12 children infusion of atracurium to facilitate mechanical ventilation mean duration of infusion was 98 h (range 36–284 h) an increasing dose requirement was observed in all patients: mean infusion rate was 1.60 (SEM 0.08) mg kg-1 h-1, and in seven patients a mean infusion rate of 1.72 (0.15) mg kg-1 h-1 was observed at 72 h. Cessation of neuromuscular block occurred promptly Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    19. 19. Mean infusion rates of atracurium i n the study by Kushimo OT et al. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    20. 20. Tobias J. The Increased cis-atracurium requirements during prolonged administration to a child . Can J Anaesth 1997 / 44: 1 / 82-84 To report increased infusion requirements of cis-atracurium during prolonged infusion (6 weeks) to provide nm blockade in a child during prolonged mechanical ventilation:a considerable increase over 6 weeks was noted. 7 month old infant required prolonged mechanical ventilation and nm blockade following an episode of MOF from pseudomembranous colitis. The infusion of cis-atracurium was adjusted according to the tof response obtained with a peripheral nerve stimulator using standard tof monitoring. Initial infusion requirements were 2.8 mg×kg-1 min-1 on day #1 increased to 22.3 mg×kg-1 min-1 on day #40. Conclusion: Increased infusion requirements were necessary during the prolonged administration of cis-atracurium to a critically ill Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    21. 21. Bambino di 7 mesi,10 kg,MOF. 25 Monitoraggio TOF,mant a 1-2 twitch day 1 5 10 15 20 25 30 35 40 20 15 g/kg/min 10 5 0 cisatracurium infusion requirements Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    22. 22. Tobias JD. Continuous infusion of rocuronium in a paediatric intensive care unit. Can J Anaesth 1996; 43:353-7. To evaluate prospectively the efficacy and dose requirements of rocuronium administered by continuous infusion for neuromuscular blockade in a paediatric ICU population. METHODS: Nm function was monitored by TOF stimulation of the ulnar or peroneal nerve. Rocuronium was administered as a bolus dose (0.6 mg.kg-1) followed by a continuous infusion starting at 0.6 mg.kg-1.hr-1. The infusion was increased or decreased by 0.1 mg.kg-1.hr-1 to maintain one visible twitch of the TOF. All patients also received a benzodiazepine or a barbiturate infusion. RESULTS: The study population included 20 patients (12 boys, eight girls) ranging in age from two months to 16 yr and in weight from 3.6 to 64 kg. The duration of the rocuronium infusion varied from 26 to 172 hr for a total of 1492 hr in the 20 patients. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    23. 23. Dosaggi di Rocuronium nello studio di Tobias Obbiettivo:mantenere il I twitch del TOF » giorno 1: » da 0.3 to 0.8 mg/kg/hr (0.76 ± 0.3 mg/ kg/ hr). » Per tutta la degenza:da 0.3 a 2.2 mg/ kg/h (media 0.95 ± 0.4 mg/ kg/ hr). dosaggi: 0.5 to 0.8 mg /kg/ hr in 45 dei 64 gg.paz (70%) 0.3 to 1.0 mg/kg/hr in 58 dei 64 gg.paz (90%). Tachifilassi (per i paz con terapia > 3 gg) » 0.65 mg/ kg/ hr( g. 1) Servizio di Anestesia e (g.3) (P = 0.07) » 0.84 mg/kg/hrRianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    24. 24. Miorilassanti in PICU:note sui dosaggi Tobias » increase in pancuronium requirements (0.056 vs 0.14 mg × kg-1 × hr-1, P < 0.05) in seven of 25 patients receiving anticonvulsants including barbiturates, phenytoin, and carbamazepine. » Both of our previous studies, have demonstrated eight- to 10-fold variations in the doses required to maintain one twitch of the train-of-four. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    25. 25. tachifilassi Conservazione inappropriata di certi nmb alterazioni nel legame plasmatico alterazione nel volume di distribuzione alterazione nella temperatura o equilibrio acido-base… variabilità isomerica proliferazione dei recettori nAch extragiunzionali Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    26. 26. Up and down regulation Upregulation aum dei recettori sensibile agli agonisti resist agli antagonisti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Esposizione cronica a DT aum dei nAchR sensib all’ACH(Scc….) resist alla DTC aum dose DTC per lo stesso rilasciamento...
    27. 27. Up and down regulation Inibizione cronica Upregulation aum recettori aum.sensib.agonisti dim sensib antag Stimolazione cronica Downregulation diminuz recettori dim sensib agonisti aum sensib antag Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    28. 28. Proliferazione dei recettori nAch Immaturità non localizzati alla placca nm,ma migrano a tutta la superficie di membrana emivita breve attività ionica più sostenuta maggiore sensibilità ai depolarizzanti resistenza ai non depolarizzanti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    29. 29. Kim C,Hirose M. Martyn JAJd-Tubocurarine Accentuates the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine Receptors at the Muscle Membrane Anesthesiology 83:309315, 1995 Numero degli AchR nei musc gastrocnemi di ratto dopo ustione e infus di dtc(f moli/mg di proteina) 15 10 gastrcnemio sn gastrocnemio dx 5 0 ust finta+ ust+fisiol ust+inf dtc fisiol Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    30. 30. Kim C,Hirose MM,Martin JAJ. d-Tubocurarine Accentuates the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine Receptors at the Muscle Membrane . Anesthesiology 83:309315, 1995 Muscolo gastrocnemio di ratto;alfa bungarotossina. 14 12 10 fint ustione con fisiol ustione con fisiol 8 6 ustione con DTC 4 2 0 nAchr Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    31. 31. Yanez P,Martin JAJ.Prolonged d-tubocurarine infusion and/or immobilization causes upregulation of acetylcholine receptors and hiperkalemia to succinylcholine.Anesthesiology 84;384-391:1996. AchR numbers in gastrocnemius following immobilization and or dtc infusion num.AchR 300 250 200 150 100 50 0 mobili+fis mobili +dtc Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) immobili+ fisiol immob+dtc
    32. 32. Condizioni che portano alla proliferazione dei recettori nAch Sindr di G-B ictus polio trauma midollo spinale ustioni trauma muscolare (severo) immobilizzazione forzata (tutte le condizioni che portano a perdita della funzione nervosa) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    33. 33. Dodson BA, Kelly BJ, Braswell LM, Cohen NH. Changes in acetylcholine receptor number in muscle from critically ill patients receiving muscle relaxants: an investigation of the molecular mechanism of prolonged paralysis. Crit Care Med 1995; 23:815-21. The purpose of this study was to examine possible pathophysiologic causes for this paralysis by measuring muscle-type, nicotinic acetylcholine receptor number in necropsy muscle specimens from patients who had received muscle relaxants to facilitate mechanical ventilation before death . DESIGN: Prospective laboratory study of human muscle collected at autopsy. SETTING: Medical and surgical ICUs at a university hospital and a research laboratory. PATIENTS: 14 critically ill patients, with a variety of Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    34. 34. Dodson et al :II Patients were arbitrarily divided into 3 groups, according to their total vecuronium dose and number of days mechanically ventilated before death. 3 patients were in the control group (defined as dying within 72 hrs of initiation of ventilatory support and receiving a total dose of < 5 mg of vecuronium). 6 patients were in the low-dose group (defined as requiring ventilatory support for > 3 days before death and receiving a total vecuronium dose of < or = 200 mg). 5 patients were in the high-dose group (defined as requiring ventilatory support for > 3 days before death and receiving a Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    35. 35. Dodson et al :III MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Nicotinic acetylcholine receptor numbers as measured by specific 125I-alpha-bungarotoxin binding to human rectus abdominis muscle obtained at autopsy were determined. In general, receptor number reflected the clinical requirements for the muscle relaxants of each patient. Patients who had increasing requirements for muscle relaxants before death had increases in receptor number, as compared with control values. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    36. 36. Conclusioni di Dodson increased density of acetylcholine receptors in muscle from patients who have received prolonged infusions of neuromuscular blocking agents suggesting that prolonged neuromuscular blockade, like partial or complete deafferentation injury, leads to proliferation of acetylcholine receptors. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    37. 37. conclusioni I lavori di Yanez,Kim,Dodson,Martin tutti dimostrano che la infusione continua di DTC,anche a dosi subparalizzanti,induce un aumento dei RAch questi Recettori sono ulteriormente aumentati dalla immobilità e dall’ustione Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    38. 38. Il monitoraggio del blocco nm. in ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    39. 39. sedating drugs and neuromuscular blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for respiratory failure. JAMA 1991; 266:2870-6 ICU con formazione degli specializzandi in pneumologia…. Farmaci nmb usati “occasionalmente” ,cioè < 20% degli insuff resp frequenza: » panc 47%76 iv intermitt.21 iv cont) » vecu 22%(45-34) » atrac 17%(5-14 ) » stimo.perif usati solo nel 21% delle ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    40. 40. Carenze nella somministrazione dei miorilassanti in TI Mancanza del monitoraggio insufficienza del monitoraggio(occasionale,intervalli lunghi…? Dosi elevate dosi a orari fissi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    41. 41. Circolo vizioso dei miorilassanti in TI. Insuff.monitoraggi o Paralisi prolungate Iperdosaggio ( rel o ass) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    42. 42. Complicanze riportate in letteratura dopo somministrazione prolungata di miorilassanti in TI. tachifilassi Paralisi prolungata con paresi periferica atrofia muscolare da disuso tetraplegia areflessia Eziologia la malattia di base(MOF…) somministrazione concomitante di altri farmaci(corticosteroidi!!) alterazioni della pk.cinetica Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    43. 43. intensive care unit patients treated with pancuronium bromide: occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:21020. sindr tetraparetica + paralisi peronea con aum del CK,senza segni di sepsi o MOF,specie epatica e/o renale 9 paz in 2 anni:1.55% di tutti i paz intubati e ventilati sedaz con midaz,curarizz con panc,8 paz trattati con corticosteroidi. Durata del deficit neurol 4-52 sett. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    44. 44. Giostra et al. Neuromuscular disorder in intensive care unit patients treated with pancuronium bromide: occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:210-20. L’aumento delle CPK appare legato alla somministrazione di panc(3179+-2514) durata dei sintomi neurol legata alla somministraz di corticosteroidi Studi elettrofisiologici: » sensory nerve action potential ;norm o dim » conduction velocities;dim » compound muscle action potentials; amplitude dim » fibrillation potentials and sharp positive waves in all(attività spontanea) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    45. 45. Segredo V, Caldwell JE, Mathay MA, et al. Persistent paralysis in critically ill patients after long-term administration of vecuronium. N Engl J Med 1992; 327:524-8. Pz studiati al termine della somministrazione di vecu 7 paz con blocco nm persistente vs 9 normali: variabili discriminanti: » sesso femminile » mg plasmatico ↑ » pH arter. ↓ » 3 desacetil vecu ↑ Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    46. 46. Case reports of prolonged paralysis AUT JOUR., NMB Y Gooch CCM 1991 Subram CCM,1 ony 991 DOSE Vecu/p 600/41 anc/Me 9/610 toc Vecu 315 DUR RIPR 7/10/3 1 6 2 Vecu/p 87/90/4 4/12/12 1 anc/me 06 toc Vecu 7700 20 4 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    47. 47. Case reports of prolonged paralysis Aut Jour., Y Nmb Gooch CCM,1 Vecu 991 Vecu Dose Dur ripr 2780 25 3 408 10 5 Vecu/p 115/21 3 anc 0 Vecu 112 2 ? Panc 941 8 2 Vecu 2069 9 1 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 1-2
    48. 48. Tweedale M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. An 18-yr-old male asthmatic was paralyzed with atracurium for a period of seven days to facilitate mechanical pulmonary ventilation. After withdrawal of the muscle relaxant, tof nm monitoring demonstrated rapid recovery of normal function. Three days later he developed acute quadriparesis without respiratory compromise. Electrophysiological studies showed normal conduction velocities, low compound muscle action potential amplitudes and evidence of denervation. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    49. 49. Tousignant et al.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. Electrophysiological studies were performed at 15 and 21 days after admission. The first examination revealed normal motor and sensory nerve conduction velocities with small compound muscle action potentials in the arms and legs. There was no evidence of a transmission defect either to slow or fast stimulation rates. Needle electromyography (EMG) studies showed early evidence of denervation with membrane irritability and occasional fibrillations, particularly in the tibialis anterior. The second electrophysiological examination was similar to the first with moderate denervation, fibrillation and positive sharp waves in both anterior and posterior compartments of the legs in a fairly symmetrical fashion. By the 18th day after admission, he had regained considerable arm function with good strength but lower limbs remained weak. He did not exhibit any deep tendon reflexes. He Servizio di Japan before a muscle biopsy could be performed. returned toAnestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    50. 50. Tousignant C, Bevan D, Eisen A, Fenwick J, Tweedale M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. 164 h e 7230 mg di atrac altri farmaci: midaz,fent,metiprednisolone,teofillina,salbutamolo, eritromicina,cefixozime, VIII giorno: apre occhi e muove arti a comando: IX giorno; irrequieto;si siede e sporge le gambe X giorno trachea estubata e ripete i movimenti:ma nel pomeriggio fatica a sollevare il collo XI :debolissimo :quadriplegico eccetto alcune dita e movimenti del piede,senza deficit sensoriali o bulbari. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    51. 51. Diagnosi differenziale fra critical illness polyneuropathy e neuromuscular dysfunction in ICU patients CIP » deficit sensitivo e motorio » associaz con MOF e sepsi » outcome poor » istologia…. NMDICU » deficit motorio » non associata a MOF e sepsi » outcome good » istologia miopatica,con livelli di degenerazione variabili e necrosi focale Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    52. 52. Sindr.postparalitica ,dopo miorilassanti... storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso Uso di nmb deboleza diffusa,risparmio della sensibilità,aum CPK degeneraz filamenti spessiEM;perdita focale ATPasi MO:+ tardi necrosi CMAP piccoli:SNAP norm;Atrofia di tipo II favorevole in genere,ma mal.di base…. Abbreviaz:CMAP:compound action potental;SNAP:Sensory action potential: Ncs:nerve conduction study:Me microsc.elettron.MO;microsc.ottico Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    53. 53. Critical illness polyneuropathy storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso Sepsi,anziani,severam.amalati,iperglicemi a interessamento sensitivo e motorio.nn.cranici preservati degeneraz.assonale consistente con polineuropatia distale assonale sensorimotoria: » CMAP bassi,potenz da fibrillaz,onde pos ampie;velocità conservata. protratto e spesso sfavorevle Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    54. 54. Miopatia da steroidi storia Esiste un modello animale :aum.espress dei rec.steroidei Processo acuto o cronico,+ comune nei es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso musc prossimali,uso di steroidi,nmb,aminoglicosidi,ciclosporin …. sequele sistemiche degli steroidi;modificaz cutanee,diabete,PA elevata,ecc….Associaz con rabdomiolisi atrofia fibre musc tipo II norm;nei casi più severi modificaz.ievem.miopatiche tendenzialm.favorevole Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    55. 55. Sindrome decondizionante storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Immobilità,ipercatabolismo debolezza diffusa,perdita massa muscolare atrfia fibre tipo II norm dipende dalla patol di base Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    56. 56. Guillain Barrè storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Infez.virale,polineuropatia ascendente debolezza motoria diffusa;labilità autonomica non indicata compatibile con polineuropatia demielinizz. Sensorimotoria favorevole,infuenz.dalla plasmaferesi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    57. 57. Miastenia grave storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Variabile affaticabilità musc. Non indicata risposta in decremento alla stimolaz ripetitiva: Potenz.delle Unità motorie variabili dipende dalla aggressività della malattia Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    58. 58. Rabdomiolisi acuta storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Crush sindr.,overdose da farmaci,overdose da tossine CPK aum:mioglobinuria necrosi diffusa delle fibre musc. Attività spontanea con modificazioni miopatiche favorevole,ma mal.di base... Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    59. 59. Mielinolisi pontina centrale storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Alterazioni rapide degli elettroliti locked in sindr. Non indic norm sfavorevole Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    60. 60. Disfunz nm e malattie critiche Associaz nota Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    61. 61. Eziologia e caratteristiche della debolezza muscolare dopo e mal.critiche rianimazione? rianimazione? interessamento motorio e interessamento motorio e sensitivo sensitivo CIP CIP debolezza diffusa debolezza diffusa liquor liquor sindr.postnmb sindr.postnmb CIP:norm. CIP:norm. miopatia da miopatia da steroidi(prossimali..però) steroidi(prossimali..però) G/B;abnorm G/B;abnorm sindr decondiz. sindr decondiz. Guillain Barrè Guillain Barrè miastenia miastenia Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    62. 62. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:I Guillain-Barrè Miasthenia gravis » poliradicoloneurite » dissociaz albuminocitologica » blocco di conduzione nervosa Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    63. 63. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:II Miopatia da steroidi Neuropatia assonica » associata alla somministrazione di steroidi » coinvolgim,.della musc prossimale » non c’è attività spontanea » attività abbondante spontanea,ma a 2-3 settimane dall’evento » i potenziali di denervazione durano mesi » riprese lente Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    64. 64. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:III Miosite » segni istol di infiammazione…. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    65. 65. Problemi di diagnosi differenziale in ICU Problemi di diagnosi differenziale in ICU chiamare i neurologi........ clinica clinica liquor liquor blocchi blocchi cond.nerv. cond.nerv. Critical illness polyneuropathy Critical illness polyneuropathy MOF,sepsi MOF,sepsi no no si si no no Sindr.catabolica mopatica Sindr.catabolica mopatica ut supra ut supra no no no no si si Guillain Barrè Guillain Barrè eziol eziol dissoc.alb-citolno no dissoc.alb-citol no no Miasthenia gravis Miasthenia gravis tipica tipica no no tipici da tipici da stim.nerv.ripetitiva stim.nerv.ripetitiva no no Sindrome neuromuscolare Sindrome neuromuscolare postmiorilassanti postmiorilassanti nmb,corticosterno nmb,corticosterno variab variab deg.focale.necrosi deg.focale.necrosi Miopatie da steroidi Miopatie da steroidi steroidi steroidi no no no no Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) no no istol istol
    66. 66. Effetti centrali dei miorilassanti Negli animali(ratti,infus diretta nel CSF):debolezza,irritaz corticale,convulsioni…(AA.76;1304-1309: 1993). I nmb possono superare la barriera ematoencefalica se: » la barriera diviene meno selettiva…. » i dosaggi sono elevati » vengono iniettati direttamente... Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    67. 67. Studi comparativi in ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    68. 68. Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Ricerca della dose ottimale di panc o pipec TI;trauma cranico,politrauma 60 paz.(30 vs 30) sedazione e analgesia continue aperto monitoraggio nm con neurostimolatore. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    69. 69. Metodiche di somministrazione Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Bolo iniziale ev di panc o pipec 8 mg monitoraggio nm con TOF ogni 30 min valutaz visiva e tattile da studenti,addestrati somministraz successive a comparsa di I-II twitches. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    70. 70. Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    71. 71. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:3-12 Monit.con I del tof visibile 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Multicenter,randomi double blind vecuronium cisatrac 0,9 2,6 dur inf(h) cons tof 0.70min) Micr/kg/h Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) ritardi
    72. 72. Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9. Control » vol.comp centr(lt):5.96 » vol.distr(lt):16.4 » hl(min):75 Liver disease » 7.87 » 23,4 » 111 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    73. 73. Eliminazione del rocuronium 80 70 60 anim min anim max uomo min uomo max uom max 0.9 50 % 40 30 20 10 0 urine feci Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dati di archivio Organon Teknika
    74. 74. Eliminazione del rocuronium 35 30 25 % 20 <24 h <48 h <7 gg 15 10 5 0 urine bile Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) feci Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur R Urinary,biliary and faecal excretio BJA 85;717-23:2000
    75. 75. Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur RK,Roest G,Wierda JMKH Urinary,biliary and faecal excretion of rocuronium in humans. BJA 85;717-23:2000 L’analisi farmacocinetica del rocu contenuto nel drenaggio biliare a T rivela un decremento biesponenziale con t 1/2 di 2.3 e 16 hr rispettivamente ;la I emivita coincide con quella plasmatica,la II è molto più lunga e diventerà apparente nel caso di somministrazioni prolungate; infatti la mean terminal hl dopo somministraz di 1-2 gg era di 6-24 h in paz con MOF.(vedi ref.bibl).La emivita terminale più lunga dopo somministraz prolungate dimostra che il VDSS è molto più ampio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    76. 76. Sparr HJ,Wierda JMKH,Proost JKH,Keller C,Khueny-Brady K.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium in intensive care patients.BJA 1997;78:267-73 patients in the bolus and infusion groups, respectively. Median total dose requirements, recovery times and pharmacokinetics of rocuronium in 32 intensive care patients. initial dose of 50 mg, rocuronium was administered as maintenance doses of 25 mg whenever two responses to train-of-four (TOF) stimulation reappeared (bolus group; n=27) or by continuous infusion to maintain one response in the TOF (infusion group; n=5). Median requirements for rocuronium were 27.4 (range 14.5–68.3) mg h1 and 43.7 (30.9–50.3) mg h-1 in duration of rocuronium administration was 29.0 (12.4–95.5) h and 63.4 (24.0–140.3) h, respectively. Median time from administration of the last bolus dose and end of infusion to recovery di Anestesiafourth twitch in Faenza(RA) of the e Rianimazione Ospedale di the TOF was 100 (45–300) min and 60 Servizio
    77. 77. rocuronium;confronto fra pazienti ICU e chirurgici. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    78. 78. Riprese della funzione nm dopo rocuronium;confronto fra pazienti ICU e chirurgici. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    79. 79. Tavola comparativa sulle proprietà dei nmb utili in TI cumulatività indipendenza d'organo metaboliti attivi effetti emodinamici no si laud si cisatracurium no si laud (si) pancuronium no,rene si,3 OH panc si pipecuronium si no,feg.rene si,3 desac.pip no doxacurium (no) (si) no no vecuronium si no,fegato,rene si,3,17,3-17 desac.vec no rocuronium (si) no,epato-biliare no no atracurium si Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    80. 80. Raccomandazioni finali Utilizzare un nmb solo quando necessario... Scegliere un nmb organo-indipendente monitorizza la risposta nm : » obbiettivamente ( TOF a intervalli appropriati al farmaco) » clinicamente non utilizzare blocchi profondi evitare farmaci potenzianti il blocco nm. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    81. 81. Linee guida per l’impiego dei miorilassanti in TI Disponibilità di monitoraggio (quantitativo) delle funzione nm; utilizzo del monitoraggio ad intervalli appropriati pazienti sedati per evitare psicosi da risveglio i pazienti devono ricevere un supporto ventilatorio adeguato il personale(infermieristico??) deve essere istruito nella farmacologia e nel significato dell’impiego dei miorilassanti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    82. 82. Fine Dedica cura alla fine come all’inizio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    83. 83. Mc Govern I,Cunliffe A,Goldhill DR.Assessment of neuromuscular function in intensive care patients and volunteers,BJA 84:688P;2000 60 50 40 F 10/30 MRR30 30 ; 20 10 0 volont ICU<7gg ICU>7gg F 10/30: ratio of force generated at supramax stimulation at 10 Hz vs 30 Hz. MRR30%: Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) max relax rate of the muscle following stim.at 30 Hz
    84. 84. Murray MJ,Strickland RA,Weiler C. The use of neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit:a US perspective.Intens Care Med. 1993;19:s40-44. Uso di nmb » :0-15%(neonati)(1-2 paz/mese) » pazienti più gravi(Apache II 24.4 vs 11.4) » insuff resp;9%(sul 21%) del totale » panc 27%,vecu 56%,atrac 17% » < 1g:78% » >1-3 sett 22% » 1 paz/anno ammesso alla unità di ventilazione cronica per somministrazione pregressa di nmb. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    85. 85. Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al. A national survey on the practice patterns of anesthesiologist intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med 1992; 20:1341-5. risposta a questionario scritto 185/339 anestesisti in possesso del certificato di competenza in Critical care(USA) ICU med/chir con in media 19 letti (6-64) 10 paz adulti /mese e 19 bambini/mese in media con necessità di nmb farmaci:vecu 52% ;panc 28%,metub 5,atrac 3 monitoraggio; » giudizio clinico 55% » 34% neurostim perif; » 11% no monit Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    86. 86. Dasta JF,Fuhrmann TM,McCandles C. Patterns of prescribing and administering drugs for agitation and pain in patients in a surgical intensive care unit.CCM 1994;22:974-980 TI chirurgica sett 1992-genn ‘93 221 paz;30 medici prescrittori e 200 nurse trascrittori 1.9 ±1.4 farmaci/paz vecu 3.2%(sempre con morf e/o BDZ) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    87. 87. Hogue CW Jr, Ward JM, Itani MS, et al. Tolerance and upregulation of acetylcholine receptors follows chronic infusions of d-tubocurarine. J Appl Physiol 1992; 72:1326-31 This study confirms that chronic doses of dTC cause tolerance to its effects and proliferation of nAChR even in the absence of immobilization. The absence of nAChR changes in the diaphragm may be due to the higher margin of safety of the diaphragm for muscle relaxants than for peripheral muscles. Intensive Care Unit patients receiving chronic infusions of dTC to facilitate mechanical ventilation will require increased doses with time. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    88. 88. Martyn JAJ, White DA, Gronert GA, et al. Up and down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on neuromuscular blockers. Anesthesiology 1992; 76:822-43. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    89. 89. Livelli plasmatici di laudanosina Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure ,BJA 1995,75.431-5. Fahey MR,Rupp SM,Canfell C,Mier RD,Sharma M,Castagnoli K,Hennis PJ.Effect of renal failure on laudanosine excretion in man.BJA 1995;57:1049-51) 0,8 0,7 0,6 0,5 atrac cis 0,4 0,3 0,2 0,1 0 sani Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) insuff ren
    90. 90. Dosi di laudanosina(µg/ml):subepilettogene…. 1,2 1 0,8 Fahey 1984 Chapple 1987 Lien 1996 0,6 0,4 0,2 0 atrac 2 ED95 laudanos cis 4 ED95 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    91. 91. Dosi di laudanosina(µg/ml):epilettogene:da Shi WZ, Fahey MR, Fisher DM, Miller RD: Modification of central nervous system effects of laudanosine by inhalational anaesthetics. BrJ Anaesth 1989; 63:598‑600 …. Rapporto eccitazione SNC/concentrazione plasmatica di laudanosina 14 conc.plasm 12 10 8 6 4 2 0 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) no anest enfl 2% haloth 1% isof 1,6% enfl 2% + ipocapnia N2O 70% haloth 1%+N2O70% haloth 0,7%
    92. 92. Concentrazioni di laudanosina dalla letteratura 6 0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139 hr,ICU 5 4 microgr/ml 3 Fahey 1984 Ward 1985 Ward 1986 Yate(1985) ↓ 2 1 0 normali ↓ insuff renale Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    93. 93. Problemi della laudanosina Metabolismo: » 70% biliare » 30% renale metabolizzazione epatica?:tetraidropa paverina? Rapporto CSF/plasma:0.30.6(Fahey 1985) Hennis( 1985):segni di risveglio dopo bolo di 2 mg/kg(cani in anestesia alotanica): Miller (1985): Mac dell’alotano aumentato del 30% nei conigli a conc tra 0.4-0.8 µg/ml Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    94. 94. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Dose response, safety, and recovery profile of a new neuromuscular blocking drug, 51W89, in ICU patients [abstract] Anesthesiology 1994; 81(3A):A258. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    95. 95. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:3-12 . We compared the dose-response and recovery pharmacodynamics of a new intermediate-acting NMB drug, cisatracurium besylate, to the intermediate-acting NMB drug, vecuronium (VEC), in a prospective, randomized, double-blind, multicenter study in critically ill adults. After informed consent, 58 mechanically ventilated ICU patients from five medical centers were randomized to receive either cisatracurium or VEC. Fifty-four of the 58 patients received NMB drugs before entering this study but Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    96. 96. Prielipp RC et al.:II NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve stimulation to maintain at least one twitch in the TOF response. NMB drugs were infused for 1-5 days. After discontinuation of NMB drug infusion, recovery of neuromuscular transmission was monitored with an accelerometer. NMB drug infusion for 28 cisatracurium patients averaged 2.6 +/- 0.2 (mean +/SEM) micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 80 +/- 7 h. After discontinuing cisatracurium administration, recovery to 70% TOF ratio averaged 68 +/- 13 min. The mean infusion rate for 30 VEC Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    97. 97. Disbrow, E., M.A.‡ The Changing Pharmacodynamics of Metocurine Identify the Onset and Offset of Canine Gastrocnemius Anesthesiology 83:134-140, 1995 Immobilization of skeletal muscle results in disuse atrophy and resistance to nondepolarizing muscle relaxants. We studied the pharmacodynamics of metocurine (MTC) to identify the development and recovery of disuse-related resistance to MTC. Methods: Nineteen dogs underwent cast immobilization of a hind limb for as long as 3 weeks. Before, during, and after casting, dogs were intermittently anesthetized with thiamylal-N2O-fentanyl. The blood concentration of MTC and the corresponding degree of paralysis after a brief infusion were recorded and were used to characterize the pharmacokinetics and pharmacodynamics of MTC. Results: Pharmacodynamic study of the response to MTC demonstrated resistance by the 4th day of casting. The effect-site concentration associated with 50% paralysis of twitch increased after 3 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    98. 98. Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9. To determine the effect of liver disease on the pharmacokinetics of rocuronium, 0.6 mg/kg (twice the ED95) to 10 patients with liver disease and compared these results to values in 10 healthy surgical patients. Anesthesia was induced with thiopental and maintained with isoflurane (0.9%-1.1% end-tidal concentration) and nitrous oxide (60%). Venous blood samples were obtained for 6 h after rocuronium injection and plasma concentrations were measured using gas chromatography Pharmacokinetic differences between groups were determined using a population-based pharmacokinetic analysis (NONMEM). Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    99. 99. Magorian ET AL:II Hepatic impairment did not alter the plasma clearance of rocuronium (217 +/- 21.8 mL/min, mean +/- SE, for both groups), but did increase the volume of the central compartment (5.96 +/- 1.01 L for controls, 7.87 +/- 1.33 L for patients with liver disease) and volume of distribution at steady state (16.4 L for controls, 23.4 L for patients with liver disease). In turn, elimination half-life was longer in patients with liver disease (111 min) compared to controls (75.4 min). The authors conclude that liver disease alters the pharmacokinetics of rocuronium by increasing its volume of distribution. The longer elimination half-life might result in a longer duration of action of rocuronium in patients with liver disease, particularly after prolonged administration. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    100. 100. 8: Elliot JM, Bion JF. The use of neuromuscular blocking drugs in the intensive care practice. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1995; 39:70-82. 9: Watling SM, Dasta JF. Prolonged paralysis in intensive care unit patients after the use of neuromuscular blocking agents: a review of the literature. Critical Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
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