Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Perché il cisatracurium:Nimbex
Claudio Melloni
l.p.
Già Dirett...
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Un po’ di leggenda.....
L’asterisco * nei grafici ;in genere s...
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Problemi di sicurezza dei miorilassanti
Fast onset
Fast offset...
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Dinamica
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T1 5% T1 25%
T1 75%
Tempo dalla iniezione
T
1
T
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TOFR 0.25
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RI,ossia recovery index...:min
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2*ED95 dei principali miorilassanti
farmaco Dose(mg/kg)
Succin...
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onset del cisatracurium
0.00
1.12
2.24
3.36
4.48
6.00
7.12
ons...
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Onset(sec) e durate(min) dei
principali miorilassantia 2*ED95....
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Farmacodinamica del
cisatracurium(Sorooshian,Anesthesiology 19...
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Farmacodinamica del
cisatracurium
0
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t1...
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Dati da Bluestein Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy...
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Ripresa spontanea del T1 dopo
una bolo di cisatrac o atrac
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Farmacodinamica del cisatracurium
nell’anziano(Ornstein et
al,...
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Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and
pharm...
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tempi di ripresa 25-75%
0
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RI 25-75%
cis...
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Tempi di ripresa al T1 25% in pazienti anziani dopo 2ED95 di
c...
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Cinetica
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Tran TV,Fiset P, Varin F.Pharmacokinetics and
pharmacodynamics...
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Farmacocinetica del cisatracurium
nell’anziano(Ornstein et al,...
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Farmacocinetica del cisatracurium
nell’anziano(Sorooshian et a...
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dati farmacocinetici del cisatracurium nel bambino e
nell'adul...
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Antagonizzazione
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Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
re...
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Time from neostigmine administration
to TOFR 0.70
0.00
5.00
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Time from neostigmine administration
to TOFR 0.80
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Time from neostigmine administration
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Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
re...
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MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the
reap...
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Correlazione soggettiva-oggettiva(palpazione-
meccanomiografia...
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Poiché è noto fin dagli anni ’70 che un TOF di 0.70 è
sufficie...
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Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
...
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Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
...
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Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
...
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In definitiva,con un rigido protocollo di
mantenimento del blo...
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non cumulatività del cisatracurium Belmont
MR,Lien CA,Quessy S...
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Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich
L,Sa...
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Belmont et al. The clinical neuromuscular pharmacology of 51W8...
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Cisatracurium e insufficienze
d’organo
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Il cisatracurium non modifica la sua
dinamica nelle insuffiici...
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De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF,
...
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farmacodinamica del rocuronium nei cirrotici(da Boyd et
al,Bja...
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Repeated doses of rocuronium in cirrhotic and control
patients...
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Mivacurium e insufficienza epatica
0
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Rocuronium nella insuff renale ed
epatica
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Variazioni % dei tempi di ripresa dei miorilassanti nella
insu...
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Cisatracurium in ICU
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Ripresa neuromuscolare dopo infusione
prolungata in ICU:da Pri...
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Ripresa neuromuscolare in ICU dopo infusione di
miorilassanti ...
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Infusion of muscle relaxants in critically ill children
requir...
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Effetti emodinamici
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Wastila WB,Maehr RB The pharmacological profile of
51w89,the R...
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Belmont et al.Comparative pharmacology of atracurium and
one o...
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Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia
MM,Sa...
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Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia
MM,Sa...
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Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken
HK,J...
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No HR/BP changes
HR or BP changes requiring drug treatment
Hae...
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Liberazione di istamina
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Lien et al. The cardiovascular effects and histamine releasing...
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Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech
T,Illievich U...
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Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech
T,Illievich U...
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Quoziente di sicurezza:
ED95 istaminoliberatrice/ED95 blocco n...
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Reazioni allergiche attribuite ai miorilassanti
in %;da Laxena...
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Strategie per attenuazione della
liberazione di istamina
Iniez...
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Struttura chimica del besilato di
cisatracurium(Nimbex)
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Livelli plasmatici di laudanosina(Eastwood,NB,Boyd
AH,Parker c...
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Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular an...
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Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular an...
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Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular an...
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Cisatracurium nell’anziano
Vantaggi a confronto del vecuronium
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Spontaneous Complete Recovery Time
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5665 6365N =
Time Interval final 25%T1 to Tof Ratio >=0.8
Trea...
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Clinical Duration of Block
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Timeto25%T1(...
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Potenziamento :da parte dei vapori
anestetici,terapia anticonv...
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Richard A, Girard F, Girard DC, Boudreault D, Chouinard P,
Mou...
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Wulf,H,Kahl,M,Ledowski,T.Augmentation of the
neuromuscular blo...
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Risultati dello studio di Wulf
et al.
0%
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40%
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Durate cliniche del
cisatracurium
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Diagramma Log-probit delle curve dose-risposta del
cisatracuri...
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: Turan G, Dincer E, Ozgultekm A, Akgun N.R Recovery from
neur...
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Riprese nm dopo cisatracurium in infusione :confronto fra
TIVA...
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Potenziamento del cisatracurium con gli
anestetici alogenati v...
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Cisatracurium nell’obeso
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tempi di ripresa dopo cisatracurium 0.2 mg/kg
Leykin Y, Pellis...
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Messaggio da portare a casa per il cisatracurium
Dose iniziale...
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Mean infusion rates
Cisatracurium/atracurium:
»The infusion ra...
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Infusione di
Atracurium:µg/kg/min
4.0 ± 0.7 / 5.0 ± 1.0
6.6 ± ...
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Cisatracurium
µg/kg/min
3.1 ± 1:Jellish
1.5 ± 0.4:Mellinghoff
...
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FINE
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Residual curarization
Is the main problem?
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Frequency of residual
curarization
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Ballard et al.Residual curarization in the
recovery room after...
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Is your practice
different?
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POPC after pancuronium and atracurium(Pedersen AAS
1992;36;312...
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Viby Mogensen et al,AAS 1997
• 693 paz.randomizzati,cieco
• ch...
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Paralisi residua e % di tof<0.40 in RR,subito dopo
trasferimen...
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Residual neuromuscular block
and POPC
TOFR Panc Atrac &
vecu
>...
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Andamento temporale del tof
<0.80 nella RR
0
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0 ...
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Risk of POPC following
abdominal surgery
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Postoperative pulmonary
complications
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%
popc popc...
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Popc secondo il tipo di
chirurgia
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%
popc...
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Fattori di rischio per POPC nello studio
AAS 1997
Tipo di chir...
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How to avoid residual
nmblock
Do not use long acting nmb
Monit...
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Clinical tests of postoperative
neuromuscular recovery
Unrelia...
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Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
re...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Time from neostigmine
administration to TOFR 0.70
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Time from neostigmine administration
to TOFR 0.80
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Time from neostigmine administration
to TOFR 0.90
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MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the
reap...
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Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
re...
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17 O'Hara DA, Fragen RJ, Shanks CA.
Comparison of visual and m...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
31 Eikermann M, Groeben H, Peters J.
Prediction of the effects...
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Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Valutazione del blocco residuo
Valutazione della ripresa neuro...
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Kopman et al.Relationship of the train of four fade ratio to
c...
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Clinical signs of residual weakness vs tof
at the AP(Kopman,An...
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Osservazioni cliniche sulla relazione fra tof e correlati di
f...
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Conclusioni delle correlazioni fra segni clinici di forza
musc...
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Assiomi della ripresa nm.
TOF > 0.70 sicuro indice della ripre...
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Mutazioni occorse
Esplosione della chirurgia ambulatoriale
pre...
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Rivalutazione della pratica
clinica
Età e stato di salute diff...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Implicazioni del lavoro di
Kopman:1
I paz chirurgici sono in g...
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Implicazioni del lavoro di
Kopman:2
mivacurium non è rappresen...
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Correlazione soggettiva-
oggettiva(palpazione-
meccanomiografi...
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Maybauer D,Geldner G,Blobn,er M et al.Incidence and
duration o...
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In summary, our data show that after repeated administration,
...
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Chemrorecet perif
Chemrecett.centr SNC
Ipossia
ipercapnia iper...
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Corpi carotidei
Sito nicotinico
Sito
muscari
nico
nmb
atropina...
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Conclusioni
Esiste evidenza sperimentale e
clinica che i nmb n...
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Problems of tactile or visual assesmentProblems of tactile or ...
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tactile assessmenttactile assessment
TetanusTetanus
DBSDBS
TOF...
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Meccanomiographic vs tactile
evaluation
Meccanomiographic vs t...
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Different muscle groups resistanceDifferent muscle groups resi...
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Clinical signsClinical signs
correlation with residual forceco...
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clinical signsclinical signs
reliable vs not reliablereliable ...
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Special neuromuscular
moniring
Mantiene quello che
promette?
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Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of
resid...
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different clinical fade evaluations are given (Drenck NE, Ueda...
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Dbs 3-3
Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation ...
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Conclusions:
Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evalua...
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Comparison of double-burst and train-of-four stimulation to
as...
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Saddler et al Comparison of double-burst and train-of-four
sti...
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Saddler et al Comparison of double-burst and train-of-four
sti...
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Skovgaard LT, Chæmmer-Jørgensen B. Tactile and visual
evaluati...
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Viby-Mogensen et al Tactile and visual evaluation of
response ...
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Viby-Mogensen et al. Tactile and visual evaluation of
response...
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Patients Using One Hundred-Hertz, Five-Second Tetanic
Stimulat...
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Tactile evaluation of fade of the train-of-four and double-
bu...
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Finger Anesth Analg 1997;
84:1354
We examined the percentage o...
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burst stimulation decreases, but not eliminates, the
problem o...
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train-of-four monitoring and residual
curarization. Can J Anae...
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influence the frequency of postoperative
residual neuromuscula...
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Recovery from neuromuscular blockade: residual curarisation
fo...
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Baillard C, Gehan G, Reboul-Marty J,
Larmignat P, Samama CM, C...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Reboul-Marty, J.2; Larmignat, P.1; Samama, C.
M.1; Cupa, M.1
B...
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Reboul-Marty, J.2; Larmignat,
P.1; Samama, C. M.1; Cupa, M
. O...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Reboul-Marty, J.2; Larmignat,
P.1; Samama, C. M.1; Cupa, M
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Inadequate recovery from nm
block:lieteraure data
author year ...
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Residual block after mivacurium with or
without edrophonium re...
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Serge M., MD; Joucken, Kurt L., MD
Anesth Analg 2000; 90:232
W...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
AUTHOR(S): Dubois, Philippe E., MD; Broka,
Serge M., MD; Jouck...
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Biblio da cercare
Fawcett WJ, Dash A, Francis GA, Liban JB, Ca...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Biblio sulla residual curarization
1 Williams MT, Rice 1, Ewen...
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prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using
eithe...
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Table 3
Table 3. Mean Infusion Rates Compared Among Groups Ove...
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Table 2
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of muscle relaxant. Iso/Cis = patients receiving isoflurane an...
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Curve individuali delle concentrazioni plasmatiche dopo 0.1
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EC50 cisatracurium
TRAN 153 ± 33 ng/mL
SOROSHIAN 98+30
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But several studies reported that the effect site
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Based on the pharmacokinetic–
pharmacodynamic da...
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Time of C peak and Keo variano
al variare della dose!!
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La determinazione dei parametri farmacocinetici dipende
dalla ...
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L’andamento iniziale della Cp dipende dal sito di
campionament...
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Piccoli errori nel timing di
somministrazione producono …….
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Quindi
Problemi pratici di
applicazione degli
studi PK/Pd
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Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43. Links
» Pharmacokinetics...
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Variability of duration o...
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J., F.R.C.A.§; Wright, Peter M.C.,
M.D., F.F.A.R.C.S.I., †
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» .The effect of chronic anticonvulsant therapy
(CAT) on the m...
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Generalità sui miorilassanti
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Elementi di sicurezza dei
miorilassanti
Elementi di sicurezza ...
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metabolismo
“plasmatico”:atracurium,cisatracurium
pseudocoline...
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BreveBreve
Scc,MivaScc,Miva
IntermediaIntermedia
Atrac,Cisatra...
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BenzilisochinolineBenzilisochinoline
liberaz
istamina
liberaz
...
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AminosteroideiAminosteroidei
meno
liberaz
istamina
meno
libera...
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struttura chimica
benzilisochinoline:
atrac,cisatrac,miva
libe...
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criteri di scelta:
rapidità iot
:
succi,rocuroniumsucci,rocuro...
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scelta dipendente anche da:
durata intervento
stato clinico de...
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Costi
Diretti:
acquisto
conservazione
indiretti:
trattamento ;...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dosi di
laudanosina(µg/ml):subepilettogene….
0
0,2
0,4
0,6
0,8...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Concentrazioni di laudanosina
dalla letteratura
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Problemi della laudanosina
Metabolismo:
» 70% biliare
» 30% re...
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Tran, Tuong-Vi, BPharm*; Fiset, Pierre, MD†; Varin, France, Ph...
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De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith
DA,Kisor DF, ...
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Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL,
Ford SR, arden...
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Reich DL, Hollinger I, Harrington DJ, Seiden HS,
Chakravorti S...
Corso sul cisatracurium per glaxo 2007 ottobre
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Corso sul cisatracurium per glaxo 2007 ottobre

  1. 1. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Perché il cisatracurium:Nimbex Claudio Melloni l.p. Già Direttore UO Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza Consulente di anestesia per l’Azienda Ausl di Ravenna e l’Ospedale privato accreditato Villa Torri,Bologna
  2. 2. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  3. 3. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  4. 4. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  5. 5. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Un po’ di leggenda..... L’asterisco * nei grafici ;in genere sopra o a fianco delle colonne degli istogrammi,identifica la significatività statistica. Abbreviazioni: » SCRT;spontaneous recovery time » IBW :ideal body weight. » RBW;real body weight
  6. 6. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Problemi di sicurezza dei miorilassanti Fast onset Fast offset No blocco residuo Evita antagonismo No metaboliti attivi Mancanza effetti collaterali Profilo di sicurezza Facile conservabilità e Valutazione rischio/beneficio No blocco residuo No metaboliti attivi No liberazione di istamina; no effetti emodinamici Evita antagonismo Facile conservabilità/utilizzo Indipendenza da organi sicurezza
  7. 7. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dinamica
  8. 8. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) T1 5% T1 25% T1 75% Tempo dalla iniezione T 1 T 4 TOFR 0.25
  9. 9. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI,ossia recovery index...:min 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % T1/TC 5 T1/tc 25 T1/tc 75 T1/TC 95 RI 5-25 RI 25-75 RI 5-95
  10. 10. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 2*ED95 dei principali miorilassanti farmaco Dose(mg/kg) Succinilcolina 1,0 Rocuronium 0,6 Vecuronium 0,1 Atracurium 0,5 Mivacurium 0,2 Cisatracurium 0,1
  11. 11. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) onset del cisatracurium 0.00 1.12 2.24 3.36 4.48 6.00 7.12 onset 0.05 mg/kg 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg bambini 0.2 mg/kg 0.4 mg/kg
  12. 12. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Onset(sec) e durate(min) dei principali miorilassantia 2*ED95. 0.0 50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 onset dur T1 25% R 25-75% succinilcolina rocuronium vecuronium atracurium mivacurium cisatracurium
  13. 13. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Farmacodinamica del cisatracurium(Sorooshian,Anesthesiology 1996) 0 20 40 60 80 100 120 onset T1 25% T1 75% RI 25-75% 2 mg:giov 2 mg anzi 4 mg giov 4 mg anzia 6 mg giov 6 mg anzia 8 mg giov 8 mg anzia 10 mg giov 10 mg anzia min
  14. 14. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Farmacodinamica del cisatracurium 0 20 40 60 80 100 120 140 t125% T195% T4/T1>70% RI25-75% RI5-95% dati da Belmont(A.,1995,82,1139) 0.1 mg/kg 0.2 mg/kg 0.4 mg/kg inf cont min
  15. 15. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dati da Bluestein Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy S N.,Wilson RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for tracheal intubation. CAN J ANAESTH 1996 / 43: 9 / pp925-31 0 10 20 30 40 50 60 70 min t125% RI25-75% onset Tof 0.70 dopo reversal 0.1 mg/kg 0.15 mg/kg 0.2 mg/kg N2O,propofol,fentanyl
  16. 16. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Ripresa spontanea del T1 dopo una bolo di cisatrac o atrac
  17. 17. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Farmacodinamica del cisatracurium nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 onset t1 5% T1 25% T1 75% T1 95% TOF 70 anziani giovani *
  18. 18. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children duringN2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 min onset T1 25% T1 75% RI 25-75%
  19. 19. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) tempi di ripresa 25-75% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 RI 25-75% cisatr vecu rocu atrac miva inf
  20. 20. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tempi di ripresa al T1 25% in pazienti anziani dopo 2ED95 di cisatracurium,vecuronium,rocuronium.da Arain SR,Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ. Variability of duration of action of neuromuscular-blocking drugs in elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Mar;49(3):312-5. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 cis rocu vecu min max min variabilità mediana Preop midazolam 1 mg induction 5 mg kg(-1) TPS +2 microg kg(-1) fent. 0.6 mg kg(-1) rocuronium, 0.1 mg kg(-1) vecuronium or 0.1 mg kg(-1) cisatracurium. maintenance sevoflurane in O2/N2O
  21. 21. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cinetica
  22. 22. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tran TV,Fiset P, Varin F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion under propofol anesthesia.Anesth.Analg 1998;57:1158 3.7 118 24 0 20 40 60 80 100 120 Cl ml/kg/min V1 Vss ml/kg T 1/2 min
  23. 23. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520) 5 4.6 57.857.2 126 108 25.521.5 0 20 40 60 80 100 120 140 Clp V1 Vss T 1/2 beta anziani giovani * *
  24. 24. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Sorooshian et al,Anesthesiology,1996) 319319 47.647 13.39.7 36.328.4 0 50 100 150 200 250 300 350 Clp ml/min V1 lt Vss lt T 1/2 beta min anziani giovani
  25. 25. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) dati farmacocinetici del cisatracurium nel bambino e nell'adulto:dati da Tan e Sorooshian (giovani) per gli adulti e Imbeault per i bambini 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 bambino adulto Tan adulto Sorooshian Clml/kg/min V1 ml/kg Vssml/kg EC 50 micr/ml t 1/2 * * *
  26. 26. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Antagonizzazione
  27. 27. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 Anest with fent/prop/N2O cisatrac 0.15 mg/kg neostigmine 0.07 mg/kg administered at reappearance of I,II,III,IV of TOF;tactile vs Meccanomyography contralateral.
  28. 28. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.70 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  29. 29. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.80 0 5 10 15 20 25 30 35 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  30. 30. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  31. 31. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 This study shows that achieving a TOFR of 0.90 in <10 min following neostigmine reversal is not a realistic goal;therefore counting the number of tactile responses to tof stimulation cannot be used as a guide for neostigmine admninistration if the end point of reversal is a TOFR of 0.90 or higher within 10 min;but is a good predictor of TOFR 0.70.
  32. 32. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the reappearance of each of the 4 tactile TOF responses. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I twitch II twitch III twitch IV twitch T1% low max min mediana
  33. 33. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Correlazione soggettiva-oggettiva(palpazione- meccanomiografia) 1 Twitch= T110% 3 twitches=T1 25%
  34. 34. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Poiché è noto fin dagli anni ’70 che un TOF di 0.70 è sufficiente per una ventilazione spontanea,tanto ci basta ! Nessuno poi deve cessare immediatamente la sorveglianza del paziente…. Non si fa così anche con la TIVA/TCI???
  35. 35. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6. ABSTRACT: With a train-of-four (TOF) ratio > 0.70 as the standard of acceptable recovery, postoperative residual paralysis is a frequent occurrence in postanesthesia care units (PACUs). However, detailed information regarding prior anesthetic management is rarely provided. We examined the incidence of postoperative weakness after the administration of cisatracurium and rocuronium when using a rigid protocol for muscle relaxant and subsequent neostigmine administration. Under desflurane, N2O, and opioid anesthesia, tracheal intubation was accomplished after either cisatracurium 0.15 mg/kg or rocuronium 0.60 mg/kg. The response of the thumb to ulnar nerve stimulation was estimated by palpation. Additional increments of muscle relaxant were given as needed to maintain the TOF count at 1 or 2. At the conclusion of surgery, at a TOF count of 2, neostigmine 0.05 mg/kg plus glycopyrrolate 10 µg/kg was administered. The mechanical TOF response was then measured with a force transducer starting 5 min postreversal. Patients were observed until a TOF ratio of 0.90 was achieved. There were no significant differences in the recovery profiles of cisatracurium versus rocuronium. TOF ratios at 10 min postreversal were 0.72 ± 0.10 and 0.76 ± 0.11, respectively. At 15 min postreversal, only one subject in each group had a TOF ratio of < 0.70. No patient in either group arrived in the PACU with a TOF ratio < 0.70. Our results suggest that if cisatracurium or rocuronium is administered by using the TOF count as a guide, critical episodes of postoperative weakness in the PACU should be an infrequent occurrence.
  36. 36. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6
  37. 37. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6
  38. 38. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) In definitiva,con un rigido protocollo di mantenimento del blocco ad 1 max 2 risposte evocate,dopo prostigmina nessun paziente esibisce blocco residuo dopo cisatracurium o rocuronium.
  39. 39. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) non cumulatività del cisatracurium Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich L,Savarese JJ.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid /barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1139-45. 0 5 10 15 20 25 I II III IV V VI VII VIII IX X Intervallo in min fra le dosi refratte o velocità medie di infusione per un blocco del 95% dosi rip inf cont min microgr/kg/min
  40. 40. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich L,Savarese JJ.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid /barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1139-45.
  41. 41. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Belmont et al. The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid /barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1139-45.
  42. 42. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium e insufficienze d’organo
  43. 43. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Il cisatracurium non modifica la sua dinamica nelle insuffiicienze d’organo,mentre i competitori vengono influenzati parecchio..............
  44. 44. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF, Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation. Br. J. Anaesth. 1996; 76:624-628 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Vd ml/kg Clp ml/kg/min T 1/2 min T1 25 RI 25-75 Peak laudanosine conc ng/ml liver transpl normal
  45. 45. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) farmacodinamica del rocuronium nei cirrotici(da Boyd et al,Bja,1994,73,262p) 0 20 40 60 80 100 120 140 T110% T125% T175% RI25- 75% Tof70 rocu 0.6 mg/kg,isoflurane 0.6% sani cirrotici min *
  46. 46. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Repeated doses of rocuronium in cirrhotic and control patients receiving isoflurane(Servin et al.,Anesthesiology,1996,84,)1092 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 T1 25% a 75 microgr T1 25% 150 micrg T1 25% 225 micrg T1 90% TOF 70% RI 25- 75% cirrotici normali min
  47. 47. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Mivacurium e insufficienza epatica 0 10 20 30 40 50 t15% t110% t125% t150% t175% tof70% RI25-75% dati da Devlin et al.,BJA,1993 norm cirrotici
  48. 48. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Rocuronium nella insuff renale ed epatica 0 10 20 30 40 50 60 70 80 t1/tc25% t1/tc50% t1/tc75% t1/tc90% RI25-75% R125-75% dati da Magorian,Khalil e Szenohradsky normali insuff ren insuff epati min
  49. 49. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Variazioni % dei tempi di ripresa dei miorilassanti nella insuff.epatica dati medi da diverse ref:bibliografiche 0 10 20 30 40 50 60 aumento% T 1 25 T1 90 RI 25-75 rocu ins epat rocu cirrosi vecu atrac cisatrac mivac
  50. 50. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium in ICU
  51. 51. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Ripresa neuromuscolare dopo infusione prolungata in ICU:da Prielipp et al. cisatracurium vecuronium Recovery time after discontinuation:min to tof 0.70 68 +/- 13 min. 387 +/- 163 min, Prolonged paralysis:patients 2 13
  52. 52. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Ripresa neuromuscolare in ICU dopo infusione di miorilassanti in neonati sottoposti a chirurgia cardiaca;da Reich e coll cisatracurium vecuronium Time to no fade in TOFR:min 30 180 Prolonged paralysis:patients 0 3
  53. 53. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Infusion of muscle relaxants in critically ill children requiring mechanical ventilation in ICU,da Burmester cisatracurium vecuronium Time to recovery,min (52 ,range 35-73) than with 123 ,range , 80- 480). Prolonged recovery of neuromuscular function (>24 h) 0 1
  54. 54. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Effetti emodinamici
  55. 55. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Wastila WB,Maehr RB The pharmacological profile of 51w89,the R cis-R’ cis isomer of atracurium in cats.Anesthesiology 1993;79,abstract A 946. 0 5 10 15 20 25 30 ID50 vagal/nmED95 cisatrac atrac vecu
  56. 56. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Belmont et al.Comparative pharmacology of atracurium and one of its isomers 51w89 in rhesus monkeys.Anesthesiology 1993;79:Abstract A 947. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 % HR % MAP cisatrac atrac Variazioni % rispetto al basale fino a 14 ED95 2animaliconflushing
  57. 57. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/ barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1131-38. ASA 1 & 2 anest:midaz/fent/tps iot senza miorilass campionamento sangue venoso + monitoraggio intraarterioso continuo per PA. SIu8 Grass 0.15 Hz,ST,meccanomiografia boli in 5 sec di cis: 2 ED5,4 Ed95,8 Ed95
  58. 58. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/ barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1131-38.
  59. 59. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  60. 60. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken HK,Jensen FS,De Perio M, Buckley S. Comparison of the cardiovascular effects of cisatracurium and vecuronium in patients with coronary artery disease .Can J Anaesth 1998 / 45 / 794-797 cisatracurium, 0.20 mg×kg-1 (4 x ED95) cisatracurium, 0.30 mg×k-1 (6 x ED95) vecuronium, 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95) cisatracurium, 0.40 mg×kg-1(8 x ED95) vecuronium. 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95) . The haemodynamic measurements were repeated at 2, 5, and 10 min after cisatracurium or vecuronium. The haemodynamic changes from pre- to post- injection in the cisatracurium patients were minimal and similar to patients receiving vecuronium.
  61. 61. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) No HR/BP changes HR or BP changes requiring drug treatment Haemodynamic stability after initial dose(Puhringer et al) cisatracurium 0.15 mg/kg vecuronium 0.1 mg/kg 4.1% 0% n = 137 n = 140
  62. 62. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Liberazione di istamina
  63. 63. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Lien et al. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995;82:1131-38
  64. 64. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of Cisatracurium and Atracurium in Neurosurgical Patients . Anesth Analg 1998; 86:123–7 Paz ICU sedati,intub e ventilati Cis 0.15 mg/kg vs atrac 0.75 mg/kg Effetti NeuroChirurgici scomparsi dopo rimoss dallo studio dei 5 paz con evidente flush cutaneo
  65. 65. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of Cisatracurium and Atracurium in Neurosurgical Patients . Anesth Analg 1998; 86:123–7 -20 -15 -10 -5 0 ICP CPP CBFV MAP HR Cisatrac Atrac Cisatra Atrac ² Transcranial Doppler
  66. 66. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  67. 67. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Quoziente di sicurezza: ED95 istaminoliberatrice/ED95 blocco nm. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 safety factor Dtc metoc atrac mivac cisatrac ??
  68. 68. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reazioni allergiche attribuite ai miorilassanti in %;da Laxenaire MCEpidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994- December 1996)] Ann Fr Anesth Reanim. 1999 Aug;18(7):796-809. 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 % reaz allergiche cisatracurium atracurium mivacurium pancuronium vecuronium rocuronium succinilcolina 69.2% delle 477 reazioni allergiche durante anestesia in Francia
  69. 69. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Strategie per attenuazione della liberazione di istamina Iniezione lenta (30 sec); Pretrattamento con antiistaminici…..
  70. 70. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Struttura chimica del besilato di cisatracurium(Nimbex)
  71. 71. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  72. 72. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Livelli plasmatici di laudanosina(Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure ,BJA 1995,75.431-5. Fahey MR,Rupp SM,Canfell C,Mier RD,Sharma M,Castagnoli K,Hennis PJ.Effect of renal failure on laudanosine excretion in man.BJA 1995;57:1049-51) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 sani insuff ren atrac cis
  73. 73. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Topi:dosi di laudanosina > 15 mg/kg →convulsioni ratti:dosi > 14 mg/kg → convulsioni in tutti:nel 66% a 10 mg/kg,prevenute da prettrattamento con diaz (34 mg/kg)(ED 50 2 mg/kg) cani coscienti:boli di 2 e 4 mg/kg→ » agitaz(liv plasm 0.88+-0.16 µg /kg;1 salivaz,1 si lecca di labbra;Hr aum di 41 bpm » liv.plasm di 1-1.4 µg /ml:,no effetti comportamentali,ma Hr aum.
  74. 74. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Inf cont di laudanosina in cani anestetizzati(haloth):a 10-17µg/ml di conc plasma ,attività epilettogena in tutti all’EEG: HR ↑ poi↓ e BP↓ in tutti i cani l’attività epilettogena EEG cessa dopo diaz i.v
  75. 75. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Aum.ampiezza e frequenza EEG Chondeappuntite(spiking)erapide Spikes,polispikes,bursts parossisticiè+ mioclonie Convulsioni cloniche
  76. 76. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium nell’anziano Vantaggi a confronto del vecuronium
  77. 77. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Spontaneous Complete Recovery Time 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 25%T1-TOFratio>0.8(min) cisatracurium vecuronium 18 - 64 years > 65 years p < 0.001
  78. 78. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 5665 6365N = Time Interval final 25%T1 to Tof Ratio >=0.8 Treatment VecuroniumNimbex minutes 140 120 100 80 60 40 20 0 Age Category <65 >=65 Variance in SCRT
  79. 79. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Clinical Duration of Block 0 10 20 30 40 50 60 70 Timeto25%T1(min) cisatracurium 0.15 mg/kg vecuronium 0.1 mg/kg 18 - 64 years > 65 years p < 0.001
  80. 80. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Potenziamento :da parte dei vapori anestetici,terapia anticonvulsivante
  81. 81. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Richard A, Girard F, Girard DC, Boudreault D, Chouinard P, Moumdjian R, Bouthilier A, Ruel M, Couture J, Varin F. Cisatracurium- induced neuromuscular blockade is affected by chronic phenytoin or carbamazepine treatment in neurosurgical patients. Anesth Analg. 2005 Feb;100(2):538-44.   »La terapia anticonvulsivante cronica con carbamazepina e fenitoina aumenta del 44% la necessità di cis per mantenere costante un blocco del 95% »Aumenta la CL a 7.12 vs 5.72 lt/kg »Aumenta la Cp(ss)95 :191 +/- 45 versus 159 +/- 36 ng/mL, P = 0.04) »Insomma, i paz in terapia anticonvulsivante cronica necessitano di dosi maggiori a parità di profondità di blocco,ossia hanno una ripresa più rapida,ossia risultano più resistenti al cisatracurium
  82. 82. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Wulf,H,Kahl,M,Ledowski,T.Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane,sevoflurane,isoflurane or total i.v.anesthesia.British Journal of Anesthesia 1998,80:308-312. 84 paz,18-65 anni,ASA 1 & 2 procedure elettive minori extraddominali ed extratoraciche anestesia a 1.5 MAC(DES 4.2%,SEVO 1.05%,ISO 0.75%)+N2O 70%. Vs TIVA Propofol/fentanil. Monitoraggio neuromuscolare: Tof Guard con Tof ogni 12 sec dosi cumulative di cisatracurium 15 µg/kg fino a T1 5%.quando equilibrio fra Fi/Fe del vapore
  83. 83. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Risultati dello studio di Wulf et al. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% depressione % di T1 15 mu/kg 30 mu/kg 45 mu/kg dosi di cisatracurium DES ISO SEVO TIVA * * *
  84. 84. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Durate cliniche del cisatracurium 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 min T125% RI25-75% TOF0.70 DES ISO SEVO TIVA * * * *
  85. 85. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Diagramma Log-probit delle curve dose-risposta del cisatracurium e depressione del T1/T0 % :confronto fra 1.5 Mac di DES,ISO,SEVO e tiva (Wulf ). 10 100 15 30 45 microgr/kg di cisatracurium d e p r e s s i o n e T 1 / T 0 % DES IS SEVO TIVA
  86. 86. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) : Turan G, Dincer E, Ozgultekm A, Akgun N.R Recovery from neuromuscular block following infusion of cisatracurium using either sevoflurane or propofol for anaesthesia. Eur J Anaesthesiol. 2004 Sep;21(9):751-753 0 10 20 30 40 50 60 70 min T1 25 dose bolo T1 25 infus RI 25-75 Tof 70 Sevoflurane 1- 2% propofol 75-150 microgr/kg/min
  87. 87. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Riprese nm dopo cisatracurium in infusione :confronto fra TIVA e isoflurane :da Jellish WS, Brody M, Sawicki K, Slogoff S. Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg. 2000 Nov;91(5):1250-5. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 min T1 25 T1 75 TOF 0.70 RI 25-75 ISOflurane propofol
  88. 88. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Potenziamento del cisatracurium con gli anestetici alogenati vs propofol Turan :sevo 1-2% :Tof 70 +8% Ortiz:desf >sevo>isof :RI e Tof 70 + Melloni: sevo 1.5 e 2 Mac: + ED95 Hemmerling:IR di cis meno con desf,sevo,isof Jellish isof=sevo :TOF 70 +
  89. 89. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium nell’obeso
  90. 90. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tempi di ripresa dopo cisatracurium 0.2 mg/kg Leykin Y, Pellis T, Lucca M, Lomangino G, Marzano B, Gullo A.The effects of cisatracurium on morbidly obese women. Anesth Analg. 2004 Oct;99(4):1090-4 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 onset sec dur 25%min dose mg obesi RBW obesi IBW normali RBW * Cisatr 0.2 mg/kg Remifentanil propofol
  91. 91. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Messaggio da portare a casa per il cisatracurium Dose iniziale e supplementari basate sull’IBW
  92. 92. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Mean infusion rates Cisatracurium/atracurium: »The infusion rates for a 95% ± 4% neuromuscular block were 1.5 ± 0.4 µg × kg-1 × min-1 for cisatracurium and 6.6 ± 1.7 µ g × kg-1 × min-1 for atracurium, 3.3 times those of cisatracurium when referenced to the active cations. After the infusion, the spontaneous recovery intervals 25%– 75% of 18 ± 11 min and 18 ± 8 min for cisatracurium and atracurium (P = 0.896) were shortened to 5 ± 2 min and 4 ± 3 min (P = 0.921) after neostigmine.Mellinghoff,et al
  93. 93. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Infusione di Atracurium:µg/kg/min 4.0 ± 0.7 / 5.0 ± 1.0 6.6 ± 1.7 » Mellinghoff 0.25–0.44 mg/ kg/ h=4.16 / 7.3 Ross, J. J.; Mason, D. G.; Linkens, D. A.; Edwards, N. D.Self-learning fuzzy logic control of neuromuscular block Br. J. Anaesth. 1997; 78:412-415
  94. 94. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium µg/kg/min 3.1 ± 1:Jellish 1.5 ± 0.4:Mellinghoff 0.75/1 Cammu 61.7 ± 25.3 µg/m2/min Hemmerling 0.81 ± 0.02 -MIller
  95. 95. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) FINE
  96. 96. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Residual curarization Is the main problem?
  97. 97. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Frequency of residual curarization 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % of patients postop Viby 1979 Beemer Pedersen Bevanpanc
  98. 98. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Ballard et al.Residual curarization in the recovery room after vecuronium.BJA 2000;84:394- Incidence of residual block following vecu evaluated in the RR in 565 patients: nerve stimulator not used and block not antagonized RE:clinicallly significant residual block found in 42% of patients;33% extubated before the arrival in RR.
  99. 99. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Is your practice different?
  100. 100. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) POPC after pancuronium and atracurium(Pedersen AAS 1992;36;312-18) 0 2 4 6 8 10 12 % POPC panc atrac 1559 1057
  101. 101. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Viby Mogensen et al,AAS 1997 • 693 paz.randomizzati,cieco • chir elettiva • monitoraggio periop con Myotest e Tof • confronto fra 1-5-2 ED95 di atrac,vecu,panc. • Antagonismo se necessario; • estubaz a tof eguale, tattile e resp adeguata.
  102. 102. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Paralisi residua e % di tof<0.40 in RR,subito dopo trasferimento 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Tof <0.70 tof<0.40 panc atrac vecu
  103. 103. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Residual neuromuscular block and POPC TOFR Panc Atrac & vecu >0.7 4,8% 5,4% <0.7 16,9%* 4,2%
  104. 104. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Andamento temporale del tof <0.80 nella RR 0 10 20 30 40 50 0 5 10 15 20 30 40 50 min %tof<0.80 panc atrac vecu
  105. 105. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Risk of POPC following abdominal surgery 0 10 20 30 40 50 60 70 20 30 40 50 60 70 80 age % panc vecu & atra
  106. 106. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Postoperative pulmonary complications 0 5 10 15 20 % popc popc con blocco residuo popc senza blocco residuo panc vecu atrac panc vecu atrac
  107. 107. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Popc secondo il tipo di chirurgia 0 2 4 6 8 10 12 14 16 % popc addom ortop ginecol
  108. 108. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Fattori di rischio per POPC nello studio AAS 1997 Tipo di chirurgia;freq * 2-10(addominale) età:ogni 10 anni * 1.68 durata di anestesia(> o < 200 min)*3.3 panc e tof<0.70:*5
  109. 109. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) How to avoid residual nmblock Do not use long acting nmb Monitoring!!! At a minimun,measure TOFR at the end of the case without antagonizing or before antagonizing consider always the response to nerve stimulation together with clinical signs and symptoms…..
  110. 110. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Clinical tests of postoperative neuromuscular recovery Unreliable » sustained eye opening » tongue protrusion » arm lift to opposite shoulder » normal TV » normal or near normal VC » max insp pressure < = 25 cmH2O Reliable » sustained head lift for 5 sec » sustained arm lift for 5 sec » sustained hand grip for 5 sec » sustained tongue depressor test » max insp press > 50 cm H2O
  111. 111. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 Anest with fent/prop/N2O cisatrac 0.15 mg/kg neostigmine 0.07 mg/kg administered at reappearance of I,II,III,IV of TOF;tactile vs Meccanomyography contralateral.
  112. 112. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.70 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  113. 113. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  114. 114. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time from neostigmine administration to TOFR 0.90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I twitch II twitch III twitch IV twitch low max min mediana
  115. 115. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the reappearance of each of the 4 tactile TOF responses. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I twitch II twitch III twitch IV twitch T1% low max min mediana
  116. 116. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 This study shows that achieving a TOFR of 0.90 in <10 min following neostigmine reversal is not a realistic goal;therefore counting the number of tactile responses to tof stimulation cannot be used as a guide for neostigmine admninistration if the end point of reversal is a TOFR of 0.90 or higher within 10 min;but is a good predictor of TOFR 0.70.
  117. 117. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 17 O'Hara DA, Fragen RJ, Shanks CA. Comparison of visual and measured train of four recovery after‑ ‑ vecuronium induced neuromuscular blockade‑ using two anaesthetic techniques. Br J Anaesth 1986; 58:1300 1302.‑ 18 Kopman AF. Tactile evaluation of train of four count as an indicator of reliability‑ ‑ of antagonism of vecuronium or‑ atracurium induced neuromuscular blockade.‑ Anesthesiology 1991; 75:588 593.‑ 19 Lien CA, Belmont MR, Abalos A, at al. The
  118. 118. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 31 Eikermann M, Groeben H, Peters J. Prediction of the effects of partial neuromuscular blockade on pulmonary function by accelerography and mechanomyography of adductor pollicis muscle [Abstract]. Anesthesiology 2001; 95:A1021.
  119. 119. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  120. 120. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Valutazione del blocco residuo Valutazione della ripresa neuromuscolare: » prima del risveglio: – valutazione della forza contrattile in risposta alla stimolazione:MMG,EMG.accelerometria,qualitative e quantitative:TOF,DBS,tetano 50,100 HZ…….; – TV,RR,forza insp ed esp » dopo il risveglio,volontarietà: – sollevamento testa> 5 sec – sollevamento braccio – stretta di mano – protrusione lingua – apertura ampia occhi
  121. 121. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Kopman et al.Relationship of the train of four fade ratio to clinical signes and symptoms of residual paralysis in awake volunteers.Anesthesioloogy,1997;86:765-71. Volontari sani infusione di mivacurium monitoraggio Datex 221 NMT valutazione;stretta di mano sollev,testa & gamba per 5 sec. Ritenzione di abbassalingua
  122. 122. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Clinical signs of residual weakness vs tof at the AP(Kopman,Anesthesiology,1997;86:765-71) 0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 lowest tof highest tof at which test passed or failed head lift leg lift retain tongue depressor
  123. 123. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Osservazioni cliniche sulla relazione fra tof e correlati di forza: disturbi visivi sempre con tof di 0.90(diplopia,diff.seguire oggetti in moto,ecc) forza dei masseteri ridotta sempre sollev.testa e gamba sempre possibile > 0.60 stretta di mano variabile,ma 83% del basale a tof 0.90 per tof < 0.75 tutti disturbati
  124. 124. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Conclusioni delle correlazioni fra segni clinici di forza muscolare e tof Capacità di ritenzione dell’abbassalingua è un test più sensibile del sollevamento del capo tof <1 ancora residuano disturbi visivi e senso generalizzato di fatica tof = 1 (o altri monitoraggi) per dimissione in chirurgia ambulatoriale??
  125. 125. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Assiomi della ripresa nm. TOF > 0.70 sicuro indice della ripresa nm……….. Ali HH, Wilson RS, Savarese JJ, Kitz RJ: The effect of tubocurarine on indirectly elicited train- of-four muscle response and respiratory measurements in humans. Br J Anaesth 47:570-4, 1975 Brand JB, Cullen DJ, Wilson NE, Ali HH: Spontaneous recovery from nondepolarizing neuromuscular blockade: Correlation between clinical and evoked responses. Anesth Analg 56:55-8, 1977
  126. 126. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Mutazioni occorse Esplosione della chirurgia ambulatoriale pressione per la diminuzione della spesa sanitaria aumento delle persone anziane e debilitate anche in chir amb. Disponibilità di nuovi farmaci
  127. 127. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Rivalutazione della pratica clinica Età e stato di salute differiscono fra volontari sani e pazienti! La prassi clinica e l’utilizzo dei miorilassanti variano fra i diversi centri ambulatoriali il monitoraggio degli effetti nm non è praticato in ospedale,figurarsi nei centri ambulatoriali! I metodi di monitoraggio usati da Kopman et al si applico ad una ampia gamma di situazioni cliniche. Esistono pesanti pressioni economiche per la diminuzione della spesa sanitaria.
  128. 128. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Implicazioni del lavoro di Kopman:1 I paz chirurgici sono in genere più anziani e ammalati dei volontari sani dello studio di Kopman/( ASA 1, entro il 15% del peso ideale,tra 23—33 anni….) gli effetti residui dei miorilassanti è probabile possano essere + significativi nella pratica ambulatoriale con pazienti + anziani e debilitati. Si potrebbe arguire che i paz.con sedazione residua siano meno attenti a disturbi visivi e debolezza dei muscoli facciali;ma è anche vero che dal punto di vista della sicurezza i paz postop siano esposti a rischio maggiore di aumento della morbilità,poichè la debolezza residua nm può essere aggravata da residui dell’anestesia.
  129. 129. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Implicazioni del lavoro di Kopman:2 mivacurium non è rappresentativo dei miorilassanti usati in chir amb;il mercato è dominato dai miorilassanti ad azione intermedia quali vecuronium, atracurium, rocuronium, cisatracurium se una paralisi residua permane per un’ora dopo interruzione del mivac,caratterizzato da un RI di pochi min,che succede dopo la somministrazione dei mioril a durata intermedia(RI 20-30 min )?
  130. 130. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Correlazione soggettiva- oggettiva(palpazione- meccanomiografia) 1 Twitch= T110% 3 twitches=T1 25%
  131. 131. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  132. 132. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Maybauer D,Geldner G,Blobn,er M et al.Incidence and duration of residual paralysis at the end of surgery after multiple administrations of cisatracurium and rocuronium.Anaesthesia 2007;62:12-17. Incidence of residual paralysis after cisatracurium and rocuronium 0 20 40 60 80 100 incid of residual paralysis Time between skin closure and extubation T4 T1 0.9 Variab of duration %ormin cisatracurium rocuronium
  133. 133. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) In summary, our data show that after repeated administration, the duration of action and its variability are greater with rocuronium than with cisatracurium. These pharmacodynamic differences do not necessarily translate into a higher incidence of residual paralysis, because clinicians who monitor neuromuscular transmission can balance some effects of the greater duration of action and variability of rocuronium by terminating repeated NBD administration earlier. Cisatracurium may, however, have some clinically relevant advantages when NB is required for long term (major) surgery, particularly when‑ anaesthetists do not monitor neuromuscular function.
  134. 134. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Chemrorecet perif Chemrecett.centr SNC Ipossia ipercapnia iperventilazione
  135. 135. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Corpi carotidei Sito nicotinico Sito muscari nico nmb atropina ipossia
  136. 136. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  137. 137. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  138. 138. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Conclusioni Esiste evidenza sperimentale e clinica che i nmb nondepolarizzanti inteferiscano con il controllo della ventilazione in condizioni di ipossia,verosimilmente attraverso una depressione reversibile della attività chemorecettoriale dei corpi carotidei implicazioneclinica
  139. 139. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Problems of tactile or visual assesmentProblems of tactile or visual assesment usingusing STST basalbasal frequence..frequence.. TOFTOF fade assessment needs experience fade assessment needs experience sensibility when IV reappears:which is the IV/I ratio > 25-30%? sensibility when IV reappears:which is the IV/I ratio > 25-30%? tetanictetanic fade assessment needs experience fade assessment needs experience do not repeat < 5 min.. do not repeat < 5 min..
  140. 140. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) tactile assessmenttactile assessment TetanusTetanus DBSDBS TOFTOF
  141. 141. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Meccanomiographic vs tactile evaluation Meccanomiographic vs tactile evaluation Drenck et al.Anesthesiology 79;578:1989.Drenck et al.Anesthesiology 79;578:1989. qualitative tof evaluation qualitative tof evaluation 48% chances of evaluating a real fade 48% chances of evaluating a real fade qualitative DBS evaluation qualitative DBS evaluation 9% chances of non discerning a real fade 9% chances of non discerning a real fade
  142. 142. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Different muscle groups resistanceDifferent muscle groups resistance Shows sequential relationshipsShows sequential relationships DiaphragmDiaphragm mm.larinxmm.larinx adductor pollicis adductor pollicis
  143. 143. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Clinical signsClinical signs correlation with residual forcecorrelation with residual force patient cooperation!patient cooperation! tongue depressor clenching tongue depressor clenching head lift > 5 sec head lift > 5 sec arm or leg lift> 5 sec arm or leg lift> 5 sec sustained hand grip strenght sustained hand grip strenght
  144. 144. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) clinical signsclinical signs reliable vs not reliablereliable vs not reliable TV normalTV normal unreliableunreliable Neg Press < 25 mmHgNeg Press < 25 mmHg unreliableunreliable Neg press < 50 mmHgNeg press < 50 mmHg reliablereliable coughcough unreliableunreliable eye openingeye opening unreliableunreliable tongue protrusiontongue protrusion unreliableunreliable before patient cooperationri....before patient cooperationri....
  145. 145. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Special neuromuscular moniring Mantiene quello che promette?
  146. 146. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: A comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989; 70:578-81 - Double burst stimulation (DBS) is a new mode of stimulation developed to reveal residual neuromuscular blockade under clinical conditions. The stimulus consists of two short bursts of 50 Hz tetanic stimulation, separated by 750 ms, and the response to the stimulation is two short muscle contractions. Fade in the response results from neuromuscular blockade as with train-of-four stimulation (TOF). The authors compared the sensitivity of DBS and TOF in the detection of residual neuromuscular blockade during clinical anaesthesia. Fifty-two healthy patients undergoing surgery were studied. For both stimulation patterns the frequencies of manually detectable fade in the response to stimulation were determined and compared at various electromechanically measured TOF ratios. A total of 369 fade evaluations for DBS and TOF were performed. Fade frequencies were statistically significantly higher with DBS than with TOF, regardless of the TOF ratio level. Absence of fade with TOF implied a 48% chance of considerable residual : AB
  147. 147. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) different clinical fade evaluations are given (Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: A comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989; 70:578-81) 0 10 20 30 40 50 60 % no tof fade no tof,no dbs fade fade in dbs,not tof tof<0.4 tof 0.41-0.50 tof 051-0.60 tof 0.61-0.70 tof >0.70
  148. 148. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dbs 3-3 Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: A comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989; 70:578- 81) Absence of fade with tof implies a 52% probability than tof>0.60 absence of fade with dbs implies a tof >0.60 in 91% of cases only tOFR<0.40 can be assessedd manually therefore,evaluation of DBS is relevant only when there is no fade to tof
  149. 149. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Conclusions: Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: A comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989; 70:578- 81) absence of fade to DBS normally excludes severe residual nm blockade(tofr<0.60) BUT DOESNOT NECESSARIKLY INDICATE ADEQUATE CLINICAL RECOVERY.
  150. 150. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Comparison of double-burst and train-of-four stimulation to assess neuromuscular blockade in children. Anesthesiology 1990; 73:401-3 Double-burst stimulation (DBS), a new technique to evaluate neuromuscular function, consists of two 50-Hz trains of 60-ms duration and 750 ms apart. DBS was compared with train-of-four (TOF) stimulation in 21 children aged 3-10 yr, during halothane anesthesia. On one arm the ulnar nerve was stimulated supramaximally with TOF stimulation every 12 s and the force of the evoked contraction of the adductor pollicis measured with an FTO3 force transducer and recorded on paper. Atracurium (0.4-0.5 mg.kg-1) was administered. During recovery from neuromuscular blockade, TOF stimulation was interrupted periodically and DBS substituted. The same stimulation patterns were applied to the ulnar nerve of the other arm simultaneously, and the clinical anesthesiologist was asked to estimate the degree of fade with both. There was good correlation between the measured TOF ratio (ratio of fourth to first response) and DBS ratio (ratio of second to first response). The TOF and DBS ratios above which fade could no longer be appreciated manually were (mean +/- SEM) 0.44 +/- 0.03 and 0.67 +/- 0.04 (P = 0.0002). Corresponding ranges were 0.3-0.8 for TOF and 0.4-0.9 for DBS, but DBS fade was always apparent if TOF fade could be detected. Therefore, in children, DBS is more sensitive than is TOF stimulation for the clinical assessment of recovery from neuromuscular blockade.
  151. 151. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Saddler et al Comparison of double-burst and train-of-four stimulation to assess neuromuscular blockade in children. Anesthesiology 1990; 73:401-3 Children 3-10 years TPS/N2O/haloth atracurium 0.4-0.5 mg/kg MMG TOF vs DBS,MMG vs tactile.visual
  152. 152. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Saddler et al Comparison of double-burst and train-of-four stimulation to assess neuromuscular blockade in children. Anesthesiology 1990; 73:401-3 TOF & DBS linearly related close to 1 anesthesioogist tended to overestimate recovery with tof and DBS fade could no longer be detected at a value of TOF 0.44+/-0.03 with DBS fade detected until tof 0,67+/- 0.04
  153. 153. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Skovgaard LT, Chæmmer-Jørgensen B. Tactile and visual evaluation of response to train-of-four nerve stimulation. Anesthesiology 1985; 63:440-3. Diaz/tps/N2O 66%/haloth 0.75-1.5% IOT with SC C ,then panc simult MMG in one arm & visual/tactile evaluation in the opposite. Experienced and inexperienced anesthesiologists 6 vdifferent TOFR forn every patient
  154. 154. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Viby-Mogensen et al Tactile and visual evaluation of response to train-of-four nerve stimulation. Anesthesiology 1985; 63:440-3. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 fade observed % inexp.observers exp.observers true tofr <0.30 true tof 0.31-0.40 true tof 0.41-0.50 true tof 0.51-0.60 true tof 0.61-0.70 true tof>0.70
  155. 155. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Viby-Mogensen et al. Tactile and visual evaluation of response to train-of-four nerve stimulation. Anesthesiology 1985; 63:440-3. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 onset offset Est Ovest Nord
  156. 156. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Patients Using One Hundred-Hertz, Five-Second Tetanic Stimulation at the Adductor Pollicis Muscle Anesth Analg 1998; 87:185–9 We were looking for a clinical test to indicate a train-of-four (TOF) ratio of approximately 0.9. We compared the adductor pollicis muscle (AP) visually evaluated response to ulnar nerve 100-Hz, 5-s tetanus (RF100 Hz) with the measured AP TOF ratio in 30 ASA physical status I or II adult anesthetized (propofol, sufentanil, N2O/O2) patients. After the induction of anesthesia, the left ulnar nerve was stimulated at the wrist (single twitch and TOF) and the resultant isometric force was measured. When TOF was assessed, the
  157. 157. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tactile evaluation of fade of the train-of-four and double- burst stimulation using the anaesthetist's non-dominant hand Br. J. Anaesth. 1999; 83:275-278 We have studied detection of fade in response to train-of-four (TOF), double-burst stimulation3,3 (DBS3,3) or DBS3,2, assessed tactilely by the anaesthetist using the index finger of the non-dominant hand and the thumb of the patient, compared with that assessed when the index finger of the dominant hand was used. The probability of detection of any fade in response to TOF or DBS3,3 using the non-dominant hand was significantly less than when the dominant hand was used (P<0.05). The probability of identification of fade in response to DBS3,2
  158. 158. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Finger Anesth Analg 1997; 84:1354 We examined the percentage of tactile detection of fade in response to train-of-four (TOF), double burst stimulation3,3 (DBS3,3), or DBS3,2 at the index finger compared with that at the thumb during continuous infusion of vecuronium. One hundred five adult patients were studied. At TOF ratios (T4/T1) of 0.41– 0.70, fades in response to TOF were more frequently identified by tactile means at the index finger than at the thumb (58% vs 26%, P < 0.05). Similarly, at TOF ratios of 0.61– 0.90, fades in response to DBS3,3 were more
  159. 159. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  160. 160. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) burst stimulation decreases, but not eliminates, the problem of postoperative residual paralysis. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:1168-74 BACKGROUND: Routine perioperative monitoring with accelero- myography might prevent residual block, whereas routine tactile evaluation of the response to train-of-four (TOF) nerve stimulation does not. The purpose of this prospective, randomised and blinded study was to evaluate the effect of manual evaluation of the response to double burst stimulation (DBS3.3) upon the incidence of residual block. METHODS: Sixty adult patients scheduled for elective abdominal surgery were included in the study. Pancuronium 0.08 to 0.1 mg kg-1 was given for relaxation and tracheal intubation. For maintenance of neuromuscular block, pancuronium 1-2 mg was administered. The patients were randomly allocated into two groups. In group DBS (double burst stimulation) the degree of block during anaesthesia was assessed by manual evaluation of the response to TOF nerve stimulation. During reversal, when no fade was detectable in the TOF response, the stimulation pattern was changed to DBS3.3. The trachea was extubated when the
  161. 161. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) train-of-four monitoring and residual curarization. Can J Anaesth 1995; 42:711- 15.<ldn>! It has been suggested that perioperative train-of-four (TOF) monitoring does not reduce the incidence of postoperative residual curarization (PORC). The purpose of this study was to examine whether the use of tactile assessment of the response of the adductor pollicis to supramaximal TOF stimulation of the ulnar nerve at the wrist during anaesthesia affected the incidence of PORC. Thirty-nine ASA I or II surgical patients were studied during thiopentone/fentanyl N2O/enflurane anaesthesia. Pancuronium (70-100 micrograms.kg-1) was used to facilitate tracheal intubation and additional pancuronium increments used to maintain surgical relaxation. The requirement for incremental doses of pancuronium and adequacy of recovery following reversal were assessed according to random allocation, either with (Group A; n = 20) or without (Group B; n = 19) access to TOF monitoring. Patients in the two groups received neostigmine in similar doses (Group A: 53 micrograms.kg-1 (5.9); Group B: 55 micrograms.kg-1 (5.4)). On arrival of the patient to the
  162. 162. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) influence the frequency of postoperative residual neuromuscular blockade? Anesthesiology 1990; 73:835-9 The authors conducted a randomized controlled clinical trial to evaluate the usefulness of perioperative manual evaluation of the response to train-of-four (TOF) nerve stimulation. A total of 80 patients were divided into four groups of 20 each. For two groups (one given vecuronium and one pancuronium), the anesthetists assessed the degree of neuromuscular blockade during operation and during recovery from neuromuscular blockade by manual evaluation of the response to TOF nerve stimulation. In the other two groups, one of which received vecuronium and the other pancuronium, the anesthetists evaluated the degree of neuromuscular blockade solely by clinical criteria. The use of a nerve stimulator was found to have no effect on the dose of relaxant given during anesthesia, on the need for supplementary doses of anticholinesterase in the recovery room, on the time from end of surgery to end of anesthesia, or on the incidence of postoperative residual neuromuscular blockade evaluated clinically. The median (and
  163. 163. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Recovery from neuromuscular blockade: residual curarisation following atracurium or vecuronium by bolus dosing or infusions. Acta Anaesthesiol Scand 1995; 39:288-93. AB - We conducted a survey of the incidence of Postoperative Residual Curarisation (PORC) in two groups of patients following the use of atracurium or vecuronium. In the first group (B) the neuromuscular blocking drugs were administered by bolus dosing, and in the second group (I) by continuous fusion. On arrival in the recovery room, neuromuscular function was assessed both by compound evoked electromyogram (EMG) in a train of four pattern and also clinically, by the ability to sustain a headlift for > 5 seconds, and to cough. Results were obtained from 150 patients (100 in group B and 50 in group I). The incidence of PORC, as defined by a train of four ratio of < 0.7, on arrival in the recovery room was 12% in group B, and 24% in group I. Clinical criteria of adequate neuromuscular reversal revealed different results, with the majority of patients being unable to perform either clinical test on arrival in recovery. Those patients in whom a peripheral nerve stimulator was used intra- operatively did not have a reduced incidence of PORC. We have
  164. 164. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Baillard C, Gehan G, Reboul-Marty J, Larmignat P, Samama CM, Cupa M. Residual curarization in the recovery room after vecuronium. Br J Anaesth 394-5; 2000:84. 2: Viby-Mogensen J, Jørgensen BC, Ørding M. Residual curarization in the recovery room. Anesthesiology 1979; 50:539-41. 3: Bevan DR, Smith CE, Donati F. Postoperative neuromuscular blockade: a comparison between atracurium, vecuronium, and pancuronium. Anesthesiology 1988; 69:272-6.
  165. 165. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reboul-Marty, J.2; Larmignat, P.1; Samama, C. M.1; Cupa, M.1 Br. J. Anaesth. 2000; 84 residual block after anaesthesia(propof/fent/isof) only vecuronium but no anticholinesterase 568 consecutive patients on admission to the recovery room. The ulnar nerve was stimulated submaximally using TOF stimulation (30 mA). Postoperative residual curarization was defined as a TOF ratio <0.7
  166. 166. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reboul-Marty, J.2; Larmignat, P.1; Samama, C. M.1; Cupa, M . Of the 568 patients, 239 (42%) had a TOF <0.7 in the recovery room. These patients had received a larger cumulative dose of vecuronium than patients who had full recovery (mean 7.7 (SD 3.6) mg vs 6.2 (2.7) mg; P<0.05) and a shorter time had elapsed since the last vecuronium dose (117 (70) min vs 131 (80) min; P<0.05). Of 435 patients whose trachea was extubated, 145 (33%) exhibited inadequate recovery from neuromuscular block. Six of these had one or no response to TOF stimulation and were
  167. 167. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reboul-Marty, J.2; Larmignat, P.1; Samama, C. M.1; Cupa, M
  168. 168. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Inadequate recovery from nm block:lieteraure data author year Nm blocker Adm mode Assessm ent:intrao p/RR % of inadeq reversal Baillard 200 BJA Vecu intermitte nt Clinical/ac cel 42%
  169. 169. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Residual block after mivacurium with or without edrophonium reversal in adults and children. Anesthesiology 1996; 84:362-7. AB - BACKGROUND: The rapid recovery from mivacurium- induced neuromuscular block has encouraged omission of its reversal. The purpose of this study was to determine, in children and in adults, whether failure to reverse mivacurium neuromuscular block was associated with residual neuromuscular block on arrival in the postanesthesia care unit. METHODS: In 50 children, aged 2-12 yr, and 50 adults, aged 20-60 yr, anesthesia was induced and maintained with propofol and fentanyl, and neuromuscular block was
  170. 170. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Serge M., MD; Joucken, Kurt L., MD Anesth Analg 2000; 90:232 We would like to present a hand and forearm protection device that optimizes the monitoring of neuromuscular function by accelero-myography in a maximum of surgical procedures while reducing spatial obstructions and offering maximal protection to the patient. In our opinion, this constitutes an evolution compared with the setting systems currently used for this purpose. The structure is tubular () and made out of rigid composite materials. Its limited length
  171. 171. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) AUTHOR(S): Dubois, Philippe E., MD; Broka, Serge M., MD; Joucken, Kurt L., MD Anesth Analg 2000; 90:232
  172. 172. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Biblio da cercare Fawcett WJ, Dash A, Francis GA, Liban JB, Cashman JN. Recovery from neuromuscular blockade: residual curarisation following atracurium or vecuronium by bolus dosing or infusions. Acta Anaesthesiol Scand 1995; 39:288-93. Fruergaard K, Viby-Mogensen J, Berg H, El-Mahdy AM. Tactile evaluation of the response to double burst stimulation decreases, but not eliminates, the problem of postoperative residual paralysis. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:1168-74 Beemer GH, Reeves JH, Bjorksten AR. Accurate monitoring of neuromuscuiar blockade using a peripheral nerve stimulator: a review. Anaesth Intensive Care 1990; 18A90 496.‑ Hayes AH, Mirakhur RK, Breslin DS, at al. Postoperative residual block after intermediate acting‑ neuromuscular blocking drugs. Anaesthesia 2001; 56:312 318.‑
  173. 173. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Biblio sulla residual curarization 1 Williams MT, Rice 1, Ewen SP, et al. A comparison ofthe effect oftwo anaesthetic techniques on surgical conditions during gynaecological laparoscopy. Anaesthesia 2003; 58: 574 8.‑ 2 Ptwra AI, Rorarius MG, Manninen P, et al. The costs of intense neuromuscular block for anesthesia during endolaryngeal procedures due to waiting time. Anesthesia and Analgesia 1999; 88: 1335 9.‑ 3 Sundman E, Witt H, 01sson R, et al. The incidence and mechanisms ofpharyngeal and upper esophageal dysfunction in partially paralyzed humans: pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry after atracurium. Anesthesiology 2000; 92: 977 84.‑ 4 Eikermarm M, Vogt FM, Herbstreit F, Vahid Dastgerdi M,‑ Zenge MO, Ochterbeck C, de Greiff A, Peters J. The predisposition to inspiratory upper airway collapse during partial neuromuscular blockade. Amj Respir Grit Med 2006: Oct 5; [Epub ahead ofprint]. 5 Eikermann M, Groeben H, FlusingJ, et al. Accelerometry of adductor pollicis muscle predicts recovery of respiratory function from neuromuscular blockade. Anesthesiology 2003; 98: 1333 7.‑ 6 Berg H, PLoed J, Viby Mogensen J, et al.‑ Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications. A prospective, randon iised, and blinded study ofpostoperative‑ pulmonary complications after atracu rium, vecuronium and pancuronium. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1997; 41: 1095 103.‑ @ 2007 The Authors Journal compilation @ 2007 The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland Anaesthesia, 2007, 62, pages 12 17‑ 12 D. M. Maybauer et aL Residual paralysis after cisatracurium and rocuronium‑ 7 Hayes AH, M~rakhur RK, Breslin DS, et al. Postoperative residual block after intermediate acting neuromuscular blocking drugs. Anaesthesia 2001; 56: 312 8.‑ ‑ 8 Cammu G, De Witte J, De Veyider J, et al. Postoperative residual paralysis in outpatients versus inpatients. Anesthesia and Analgesia 2006; 102: 426 9.‑ 9 Fuchs Buder T, Hofinnockel R, Geldner G, et al. The use of neurornuscular monitoring in Germany. Anaesthesist 2003; 52: 522 6~‑ ‑ 10 Fuchs Buder T, Eikermann M. Residual neuromuscular blockades Clinical consequences, frequency and avoidance strategies. Anaesthesist 2006; 55: 7 16.‑ ‑ 11 Arain SR, Kern S, Ficke DJ, et al. Variability of duration of action of neuromuscular blocking drugs in elderly patients.‑ Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2005; 49: 312 5.‑ Sparr Hj, Beaufort TM, Fuchs Buder T. Newer neuro-‑ muscular blocking agents: how do they compare with established agents? Drugs 2001; 61: 919 42.‑ 13 Cammu G, de Baerdemaeker L, den Blautwen N, et al. Postoperative residual curarization with cisatracurium and rocuronium infusions. European Journal of Anaesthesiology 2002; 19: 129 34.‑ 14 Naguib M, Samarkandi AH, Ammar A, et al. Comparative clinical pharmacology of rocuronium, cisatracurium, and their combination. Anesthesiology 1998; 89: 1116 24.‑ @ 2007 The Authors Journal compilation C 2007 The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland 15 Puhringer FK, Heier T, Dodgson M, et al. Double blind comparison of the variability in spontaneous recovery of cisatracurium and vecuronium induced neuromuscular block in adult and elderly patients.‑ ‑ ‑ Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2002; 46: 364 71.‑ 16 Schmith VD, Fiedler~Kelly J, Phillips L et al. Dose proportionality of cisatracurium. Journal of Clinical Pharmacology 1997; 37: 625 9.‑ 17 van Miert MM, Eastwood NB, Boyd AH, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynarnics of rocuronium in patients with hepatic cirrhosis. Britishjournal of Clinical Pharmacology 1997, 44: 139 44.‑ 18 Leshe K, Sessler 131, Bjorksten AR, et al. Mild hypothermia alters propofol pharmacokinetics and increases the duration of action of atracurium. Anesthesia and Analgesia 1995; 80: 1007 14.‑ 19 Schleppers ABM, Berry M, Bender Hj, Geldner G, Martinj. Costs analysis of anaesthesia in German hospitals in the reference year 2002. Anaesthesiologie und Intensivmedizin 2005; 46: 23 8.‑ 20 Foster JG, Kish SK, Keenan CH. National practice with assessment and monitoring of neuromuscular blockade. Critical Care Nursing Quality 2002; 25: 27 40.‑ Baillard C, ClecI C, Catineau J, et al. Postoperative residual neuromuscular block: a survey of management. British Journal of Anaesthesia 2005; 95: 622 6.‑
  174. 174. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg. 2000 Nov;91(5):1250-5. Fin qui » Department of Anesthesiology, Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois 60153, USA. wjellis@luc.edu » We examined the recovery characteristics of cisatracurium or rocuronium after bolus or prolonged infusion under either isoflurane or propofol anesthesia. Sixty patients undergoing neurosurgical procedures of at least 5 h were randomized to receive either isoflurane with fentanyl (Groups 1 and 2) or propofol and fentanyl (Groups 3 and 4) as their anesthetic. Groups 1 and 3 received cisatracurium 0.2 mg/kg IV bolus, spontaneously recovered, after which time an infusion was begun. Groups 2 and 4 received rocuronium 0.6 mg/kg IV, spontaneously recovered, and an infusion was begun. Before the end of surgery, the infusion was stopped and recovery of first twitch (T(1)), recovery index, clinical duration, and train- of-four (TOF) recovery was recorded and compared among groups by using appropriate statistical methods. Clinical duration was shorter for rocuronium compared with cisatracurium using either anesthetic. Cisatracurium T(1) 75% recovery after the infusion was shorter with propofol
  175. 175. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Table 3 Table 3. Mean Infusion Rates Compared Among Groups Over TimeAll rates are µg · kg-1 · min-1 and represented as mean ± sd.The first six 10-min periods were used for infusion adjustments and were not included in the data analysis. Average infusion rate was calculated by adding the hourly rate after 180 min and dividing by the remaining number of hours the infusion was maintained. ISO/CIS = patients receiving isoflurane and cisatracurium, PROP/CIS = patients receiving total IV anesthesia with propofol and cisatracurium, ISO/ROC = patients receiving isoflurane and rocuronium, PROP/ROC = patients receiving total IV
  176. 176. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Table 2
  177. 177. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) of muscle relaxant. Iso/Cis = patients receiving isoflurane and cisatracurium, Prop/Ci um. *P < 0.05 compared with Iso/Cis.
  178. 178. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63. mean terminal half-life of cisatracurium was 23.9 ± 3.3 min total clearance averaged 3.7 ± 0.8 mL × min-1 × kg-1. Using this model, the volume of distribution at steady state was significantly increased compared with that obtained when central elimination only was assumed (0.118 ± 0.027 vs 0.089 ± 0.017 L/kg). The effect-plasma equilibration rate constant was 0.054 ± 0.013 min-1. The 50% effective concentration (153 ± 33 ng/mL) was 56% higher than that reported in patients anesthetized with volatile anesthetics, which suggests that, compared with inhaled anesthetics, a cisatracurium neuromuscular block is less enhanced by propofol. Implications: The drug concentration-effect relationship of the muscle relaxant cisatracurium has been characterized under balanced and isoflurane anesthesia. Because propofol is now widely used as an IV anesthetic, it is important to characterize the biological fate and the concentration-effect relationship of cisatracurium under propofol anesthesia as well.
  179. 179. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Curve individuali delle concentrazioni plasmatiche dopo 0.1 mg/kg di cisatracurium in tiva e andamento del blocco nm. Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63. Blocco nm Curve di decadimento
  180. 180. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Blocco nm/curve di concentrazione nel compart. effetto Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63.
  181. 181. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) EC50 cisatracurium TRAN 153 ± 33 ng/mL SOROSHIAN 98+30
  182. 182. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) But several studies reported that the effect site concentration depressing twitch tension 50% (C50) varies as a function of dose. Bergeron L, Bevan DR, Berrill A, Kahwaji R, Varin F: Concentration–effect relationship of cisatracurium at three different dose levels in the anesthetized patient. Anesthesiology 95:314– 23, 2001 Bragg P, Fisher DM, Shi J, Donati F, Meistelman C, Lau M, Sheiner LB: Comparison of twitch depression of the adductor pollicis and the respiratory muscles. Anesthesiology 80:310–9, 1994 Fisher DM, Szenohradszky J, Wright PMC, Lau M, Brown R, Sharma M: Pharmacodynamic modeling of vecuronium-induced twitch depression. Anesthesiology 86:558–66, 1997 Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, Boyd AH, Hull CJ, Wright PMC: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients. Anesthesiology 84:1083–91, 1996
  183. 183. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cisatracurium Based on the pharmacokinetic– pharmacodynamic data of Bergeron et al. for the 75-µg/kg dose, we estimated that the doses producing 20% (ED20), 50% (ED50), 80% (ED80), and 99% (ED99) effect were approximately 30, 37.5, 45, and 75 µg/kg, respectively.
  184. 184. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Time of C peak and Keo variano al variare della dose!!
  185. 185. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) La determinazione dei parametri farmacocinetici dipende dalla descrizione più accurata possibile dell’andamento iniziale della Cp “estimation of pharmacodynamic parameters depends on an accurate description of the early time course of Cp.” – Ducharme J, Varin F, Bevan DR, Donati F: Importance of early blood sampling on vecuronium pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Pharmacokinet 24:507–18, 1993 » For example, to demonstrate that vecuronium’s C50 varied with dose (as was suggested by Bragg et al., who modeled pharmacodynamics without plasma concentration data), Fisher et al. sampled arterial plasma at 0.5 min (in addition to a sampling regimen similar to that of Bergeron et al.
  186. 186. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) L’andamento iniziale della Cp dipende dal sito di campionamento…. Our simulations indicate the importance of early samples when effect peaks early. If early samples cannot be obtained, pharmacodynamic modeling may be flawed. Another design issue that could lead to incorrect modeling of the early plasma concentration-versus-time course is the use of venous samples. For example, Donati et al. demonstrated that atracurium’s arterial Cp is markedly larger than venous Cp during the initial 2 min. In that arterial Cp accurately describes the input to the neuromuscular junction, use of venous samples may lead to inaccurate estimates of pharmacodynamic parameters. The inaccuracy of pharmacodynamic parameters is likely to be largest for those drugs with the largest difference between arterial and venous Cp values. If arterial blood cannot be sampled (e.g., for ethical reasons), then the dosing regimen should be designed so as to minimize the difference between arterial and venous Cp during times critical for the pharmacodynamic analysis. This can presumably be accomplished by administering the muscle relaxant as a brief infusion, as was suggested originally by Sheiner et al.
  187. 187. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Piccoli errori nel timing di somministrazione producono …….
  188. 188. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Quindi Problemi pratici di applicazione degli studi PK/Pd
  189. 189. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43. Links » Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children during N2O/O2/propofol anesthesia. – Imbeault K, – Withington DE, – Varin F. » Faculte de Pharmacie, Universite de Montreal, Department of Anesthesia, Montreal Children's Hospital/McGill University, Montreal, Quebec, Canada. » We studied the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in 9 children (mean weight, 17.1 kg) aged 1-6 yr (mean, 3.75 yr) during propofol-nitrous oxide anesthesia. Neuromuscular monitoring was performed. Venous samples were taken before injection of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium and then at 2, 5, 10, 30, 60, 90, and 120 min. Cisatracurium plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography. Onset time was 2.5 +/- 0.8 min, recovery to 25% of baseline twitch height was 37.6 +/- 10.2 min, and the 25%-75% recovery index was 10.9 +/- 3.7 min. Distribution and elimination half-lives were 3.5 +/- 0.9 min and 22.9 +/- 4.5 min, respectively. Steady-state volume of distribution (0.207 +/- 0.031 L/kg) and total body clearance (6.8 +/- 0.7 mL/min/kg) were significantly larger than those published for adults. Pharmacodynamic results were comparable to those obtained in pediatric studies during halothane or opioid anesthesia with the exception of a longer recovery to 25% baseline. Although the plasma-effect compartment equilibration rate constant was twofold faster (0.115 +/- 0.025 min(-1)) than that published for cisatracurium in adults, the effect compartment concentration corresponding to 50% block was similar (129 +/- 27 ng/mL
  190. 190. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  191. 191. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  192. 192. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Arain SR,Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ. Variability of duration of action of neuromuscular-blocking drugs in elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Mar;49(3):312-5. : Steroid-based, non-depolarizing neuromuscular-blocking (NMB) drugs (e.g. rocuronium, vecuronium) are characterized by organ-dependent elimination and significantly longer durations of action in elderly compared to young patients. Cisatracurium is a benzylisoquinolinium NMB drug with a duration of action not altered by ageing. The objective of the study was to determine if elderly patients had less variability in duration of action with 2 x ED95 of cisatracurium compared to equipotent doses of rocuronium or vecuronium. METHODS: Informed consent was obtained from 66 elderly patients with normal renal and liver function. Preoperative midazolam (1 mg) was given IV. The anaesthestic induction was with 5 mg kg(-1) thiopental and 2 microg kg(-1) fentanyl. The patients received 0.6 mg kg(-1) rocuronium, 0.1 mg kg(-1) vecuronium or 0.1 mg kg(-1) cisatracurium. Anaesthetic maintenance was with sevoflurane in oxygen/nitrous oxide. Neuromuscular-blocking duration of action was defined as the return of T1 twitch height to 25% of control. Variability was determined by subtracting the actual duration of action from the mean duration of action for each drug. RESULTS: The durations of action (range, min)
  193. 193. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) J., F.R.C.A.§; Wright, Peter M.C., M.D., F.F.A.R.C.S.I., † Background: The effects of a muscle relaxant may differ in elderly compared with young adult patients for a variety of reasons. The authors compared the effects of a new muscle relaxant (cisatracurium) in young and elderly adults and used pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling to identify factors explaining differences in time course of effect. Methods: Thirty-one young (18—50 yr) and 33 elderly (>65 yr) patients anesthetized with nitrous oxide, isoflurane, and fentanyl were studied. Cisatracurium (0.1 mg/kg) was given after induction of anesthesia and later additional boluses of 0.025 mg/kg or an infusion of cisatracurium was given. Neuromuscular transmission was measured using the first twitch of the train-of-four response at the adductor pollicis after supramaximal stimulation of the ulnar nerve at 2 Hz every 15 s. Five venous blood samples were obtained for plasma drug concentration at intervals ranging from 2 to 120 min from every patient. Three additional samples were obtained from those who received an infusion. A population pharmacokinetic/pharmacodynamic model was fitted to the plasma concentration and effect data. The parameters of the model were permitted to vary with age to identify where differences existed between young and elderly adults. Results: Onset of block was delayed in the elderly; values being mean 3.0 (95% confidence interval 1.75—11.4) min and 4.0 (2.4—6.5) min in the young and elderly, respectively (P < 0.01). Duration of action was similar in the two groups. Plasma clearance was 319 (293—345) ml/min in the study population and did not differ between young and elderly patients. Apparent volume of distribution was 13.28 (9.9—16.7) l and 9.6 (7.6—11.7) l in the elderly and young adults, respectively (P < 0.05). There also were differences in pharmacodynamic parameters between the young and elderly; the predominant change being a slower rate of biophase equilibration (ke0) in the elderly (0.060 [0.052—0.068])/min compared with the young (0.071 [0.065—0.077]/min; P < 0.05). Conclusions: The pharmacokinetics of cisatracurium differ only marginally between young and elderly adults. Onset is delayed in the elderly because of slower biophase equilibration.
  194. 194. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  195. 195. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children duringN2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43 Cisatracurium has a unique organ-independent elimination called Hofmann elimination that depends solely on pH and temperature and accounts for 77% of the Cltot (21). As expected with this type of elimination, the PKs of cisatracurium are linear up to 0.3 mg/kg (22). Only in adults have PK studies of cisatracurium been performed during propofol anesthesia (10). Our PK data indicate that both half-lives for the distribution and elimination rate constants are similar to those reported in adults. This is consistent with previous observations made for atracurium in which the elimination half-life was shown to be similar in infants, children, and adults (23). To calculate the apparent volume of distribution (an exit-site dependent parameter), the elimination rate from the peripheral compartment was assumed to be equal to the mean in vitro degradation rate in plasma published by Welch et al. (17). In a previous study (9), this value proved to be equal to or higher than the corresponding elimination rate from the central compartment in 4 of 48 patients, resulting in a null or negative organ clearance (model mis-specification). This limitation was not observed in our study. In our opinion, the difference in pH between plasma and tissue interstitial fluid is not large enough to significantly alter cisatracurium elimination. In our patients, an almost twofold increase in the volume of distribution and Cltot of cisatracurium was observed when compared with adults (10). Parallel changes (approximately 20%) in the apparent Vss and Cltot of atracurium have also been reported with increasing age (23); the progressive decrease in the extracellular fluid results in a proportional diminution of organ-independent elimination. These findings
  196. 196. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Pharmacological studies have been performed in children with cisatracurium during inhaled (3,5–7,18) and opioid (3–5) anesthesia but not during propofol anesthesia. Using a similar dose, the effect data for our patients showed a comparable onset time (2.5 min) to that obtained during nitrous oxide/opioid anesthesia (2.3 min) (3) and halothane anesthesia (2.2 min or 2.5 min) (3,6), but the clinical duration (recovery time to 25% of baseline twitch height) was 38 ± 10 min in our patients, longer than that observed for the opioid group in Meretoja et al.’s (3) study (27 min; range, 24–33 min). In fact, it was comparable to that observed in Taivainen et al.’s study (19) (36 ± 5 min), in which a larger dose (0.15 mg/kg) was administered during N2O/opioid anesthesia. Thus, in the light of our effect data alone, one would suggest that propofol has an enhancing effect on neuromuscular blockade, comparable to that seen in adults receiving inhaled anesthetics. However, in Meretoja et al. s’ study, the clinical duration of cisatracurium in children during inhaled anesthesia (34 min; range, 22–40 min) was within the range observed for the opioid group (3). Because no comparative study was conducted, it is difficult to exclude the possibility that the longer clinical duration observed in our children is not merely the result of a different anesthetic setting. In our patients, the recovery index from 25% to 75% of baseline twitch height (11 ± 4 min) was virtually identical to that reported in the abovementioned studies (3,6,19). This observation suggests that although the biological half-life
  197. 197. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tof count unreliable in the reversal of deep rocu or cisatrac block J Clin Anesth. 2005 Feb;17(1):30-5. Links » Antagonism of profound cisatracurium and rocuronium block: the role of objective assessment of neuromuscular function. – Kopman AF, – Kopman DJ, – Ng J, – Zank LM. » Department of Anesthesiology, New York Medical College, Valhalla, NY, USA. akopman@svcmcny.org » STUDY OBJECTIVE: The purpose of this study is to determine the incidence of significant (train-of-four [TOF] ratio <0.70), but clinically undetectable (TOF ratio >0.40), residual neuromuscular block after neostigmine antagonism of profound cisatracurium (CIS) or rocuronium (ROC) block. DESIGN: Prospective, randomized, open-label study.
  198. 198. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) » .The effect of chronic anticonvulsant therapy (CAT) on the maintenance and recovery profiles of cisatracurium-induced neuromuscular blockade has not been adequately studied. In this study, we compared the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a prolonged infusion in patients with or without CAT. Thirty patients undergoing intracranial surgery were enrolled in the study: 15 patients under CAT (carbamazepine and phenytoin, Group A) and 15 controls receiving no anticonvulsant therapy (Group C). Anesthesia was standardized and both groups received a bolus of cisatracurium followed by an infusion to maintain a 95%
  199. 199. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Generalità sui miorilassanti
  200. 200. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Elementi di sicurezza dei miorilassanti Elementi di sicurezza dei miorilassanti safetysafety fast onset fast onset fast offsetfast offset no residual curarization no residual curarization non cumulativenon cumulative no active metabolites no active metabolites no histamine releaseno histamine release lack of cardiovascular effects lack of cardiovascular effects organ independent organ independent good shelf life good shelf life
  201. 201. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) metabolismo “plasmatico”:atracurium,cisatracurium pseudocolinesterasico:mivacurium,SCC esterasico:atracurium,(cisatracurium) epatico:vecuronium,rocuronium,panc
  202. 202. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) BreveBreve Scc,MivaScc,Miva IntermediaIntermedia Atrac,Cisatrac,Vecu,RocuAtrac,Cisatrac,Vecu,Rocu LungaLunga Panc,Doxa,Pipec.Panc,Doxa,Pipec.
  203. 203. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) BenzilisochinolineBenzilisochinoline liberaz istamina liberaz istamina intsabilità chimica intsabilità chimica Effetti emodinamici Effetti emodinamici
  204. 204. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) AminosteroideiAminosteroidei meno liberaz istamina meno liberaz istamina Stabilità chimica Stabilità chimica maggiore stabilità cardiovasc. maggiore stabilità cardiovasc.
  205. 205. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) struttura chimica benzilisochinoline: atrac,cisatrac,miva liberazione istaminica maggiore instabilità chimica aminosteroidei: panc,vecu,rocu,org 9487 stabilità frequenza cardiaca maggiore stabilità chimica
  206. 206. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) criteri di scelta: rapidità iot : succi,rocuroniumsucci,rocuronium brevità di azione:succinilcolina,mivacuriumsuccinilcolina,mivacurium non cumulatività:atracurium,cisatracurium,mivacuriumatracurium,cisatracurium,mivacurium insufficienza epatica e/o renale:atracurium,cisatracuriumatracurium,cisatracurium stabilità cardiovascolare:vecuronium,cisatracuriumvecuronium,cisatracurium costi:pancuroniumpancuronium
  207. 207. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) scelta dipendente anche da: durata intervento stato clinico del paziente:asmatici,...... interazioni farmacologiche disponibilità strumentazione:pompe per infusione,monitoraggio..... costi
  208. 208. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Costi Diretti: acquisto conservazione indiretti: trattamento ; lib istamina mialgie bocca secca PONV….. prolungamento degenza,:sala op,RR,Pacu... Ospedalizzazione non prevista aumento del discomfort,ansietà,stress…
  209. 209. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dosi di laudanosina(µg/ml):subepilettogene…. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 atrac 2 ED95 atrac cis 4 ED95 Fahey 1984 Chapple 1987 Lien 1996
  210. 210. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Concentrazioni di laudanosina dalla letteratura 0 1 2 3 4 5 6 microgr/ml normali insuff renale Fahey 1984 Ward 1985 Ward 1986 Yate(1985) 0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139 hr,ICU ↓ ↓
  211. 211. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Problemi della laudanosina Metabolismo: » 70% biliare » 30% renale metabolizzazione epatica?:tetraidropa paverina? Rapporto CSF/plasma:0.3- 0.6(Fahey 1985) Hennis( 1985):segni di risveglio dopo bolo di 2 mg/kg(cani in anestesia alotanica): Miller (1985): Mac dell’alotano aumentato del 30% nei conigli a conc tra 0.4-0.8 µg/ml
  212. 212. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Tran, Tuong-Vi, BPharm*; Fiset, Pierre, MD†; Varin, France, PhD* *Faculté de Pharmacie, Université de Montréal; and †Department of Anaesthesia, Royal Victoria Hospital, McGill University, Montreal, Canada This study was funded in part by Glaxo Wellcome Canada. Presented in part at the annual meeting of the American Society of Anesthesiologists, New Orleans, LA, October 19–23, 1996. Accepted for publication July 8, 1998. Address correspondence and reprint requests to France Varin, PhD, Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, C.P. 6128, succursale Centre-ville, Montréal, Québec, Canada H3C 3J7. ABSTRACT: Fourteen patients, ASA physical status I or II, were recruited to assess the pharmacokinetic- pharmacodynamic relationship of cisatracurium under nitrous oxide/sufentanil/propofol anesthesia. The electromyographic response of the abductor digiti minimi muscle was recorded on train-of-four stimulation of the ulnar nerve. A 0.1-mg/kg dose of cisatracurium was given as an infusion over 5 min. Arterial plasma concentrations of cisatracurium and its major metabolites were measured by using high-performance liquid chromatography. A nontraditional two-compartment pharmacokinetic model with elimination from central and peripheral compartments was used. The elimination rate constant from the peripheral compartment was fixed to the in vitro rate of degradation of cisatracurium in human plasma (0.0237 min-1). The mean terminal half-life of cisatracurium was 23.9 ± 3.3 min, and its total clearance averaged 3.7 ± 0.8 mL × min-1 × kg-1. Using this model, the volume of distribution at steady state was significantly increased compared with that obtained when central elimination only was assumed (0.118 ± 0.027 vs 0.089 ± 0.017 L/kg). The effect-plasma equilibration rate constant was 0.054 ± 0.013 min-1. The 50% effective concentration (153 ± 33 ng/mL) was 56% higher than that reported in patients anesthetized with volatile anesthetics, which suggests that, compared with inhaled anesthetics, a cisatracurium neuromuscular block is less enhanced by propofol. Implications: The drug concentration-effect relationship of the muscle relaxant cisatracurium has been characterized under balanced and isoflurane anesthesia. Because propofol is now widely used as an IV anesthetic, it is important to characterize the biological fate and the concentration-effect relationship of cisatracurium under propofol anesthesia as well.
  213. 213. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF, Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end- stage liver disease undergoing liver transplantation. Br. J. Anaesth. 1996; 76:624-628: We determined the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium, one of the 10 isomers of atracurium, in 14 patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation and in 11 control patients with normal hepatic and renal function undergoing elective surgery. Blood samples were collected for 8 h after i.v. bolus administration of cisatracurium 0.1 mg kg-1 (2´ED95). Plasma concentrations of cisatracurium and its metabolites were determined using an HPLC method with fluorescence detection. Pharmacokinetic variables were determined using non-compartmental methods. Neuromuscular block was assessed by measuring the electromyographic evoked response of the adductor pollicis muscle to train-of-four stimulation of the ulnar nerve using a Puritan- Bennett Datex (Helsinki, Finland) monitor. Pharmacodynamic modelling was completed using semi-parametric effect-compartment analysis. Volume of distribution at steady state was 195 (SD 38) ml kg-1 in liver transplant patients and 161 (23) ml kg-1 in control patients (P < 0.05), plasma clearance was 6.6 (1.1) ml kg-1 min-1 in liver transplant patients and 5.7 (0.8) ml kg-1 min-1 in control patients (P < 0.05), but elimination half-lives were similar: 24.4 (2.9) min in liver transplant patients vs 23.5 (3.5) min in control patients (ns). The time to maximum block was 2.4 (0.8) min in liver transplant patients compared with 3.3 (1.0) min in control patients (P < 0.05), but the clinical effective duration of action (time to 25% recovery) was similar: 53.5 (11.9) min in liver transplant patients compared with 46.9 (6.9) min in control patients (ns). The recovery index (25-75% recovery) was also similar in both groups: 15.4 (4.2) min in liver transplant patients and 12.8 (1.9) min in control patients (ns). After cisatracurium, peak laudanosine concentrations were 16 (5) and 21 (5) ng ml-1 in liver transplant and control patients, respectively. In summary, minor differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cis-atracurium in liver transplant and control patients were not associated with any clinically significant differences in recovery profiles after a single dose of cisatracurium.
  214. 214. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL, Ford SR, ardenas VJ Jr, Vender J, Howard D, Casale EJ, Murray MJ. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg. 1995 Jul;81(1):3-12.   » prospective, randomized, double-blind, multicenter study in critically ill adults. » 58 mechanically ventilated ICU patients from five medical centers were randomized to receive either cisatracurium or VEC. » Fifty-four of the 58 patients received NMB drugs before entering this study but demonstrated at least partial recovery (> or = one twitch) in the train-of-four (TOF) response before initiation of the NMB study drug. » NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve stimulation to maintain at least one twitch in the TOF response. » NMB drugs were infused for 1-5 days. After discontinuation of NMB drug infusion, recovery of neuromuscular transmission was monitored with an accelerometer. » NMB drug infusion for 28 cisatracurium patients averaged 2.6 +/- 0.2 (mean +/- SEM) micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 80 +/- 7 h. » After discontinuing cisatracurium administration, recovery to 70% TOF ratio averaged 68 +/- 13 min. The mean infusion rate for 30 VEC patients was 0.9 +/- 0.1 micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 66 +/- 12 h. » Neuromuscular recovery after VEC averaged 387 +/- 163 min, which was significantly longer (P = 0.02) than that after cisatracurium. Prolonged recovery of neuromuscular function after discontinuation of NMB drug infusion (identified by the primary investigator at each medical center) was reported in two cisatracurium
  215. 215. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Reich DL, Hollinger I, Harrington DJ, Seiden HS, Chakravorti S, Cook DR. Comparison of cisatracurium and vecuronium by infusion in neonates and small infants after congenital heart surgery. Anesthesiology. 2004 101(5):1122-7. » BACKGROUND: Neonates and infants often require extended periods of mechanical ventilation facilitated by sedation and neuromuscular blockade. METHODS: » Twenty-three patients aged younger than 2 yr were randomly assigned to receive either cisatracurium or vecuronium infusions postoperatively in a double-blinded fashion after undergoing congenital heart surgery. » The infusion was titrated to maintain one twitch of a train-of- four. The times to full spontaneous recovery of train-of-four without fade, extubation, intensive care unit discharge, and hospital discharge were documented after drug discontinuation. Sparse sampling after termination of the infusion and a one-compartment model were used for pharmacokinetic analysis. The Mann-Whitney U test and Student t test were used to compare data between groups. RESULTS: There were no significant differences between groups with respect to demographic data or duration of postoperative neuromuscular blockade infusion. The median

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