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Perché il cisatracurium:Nimbex
Claudio Melloni
l.p.
Già Direttore UO Anestesia e Rianimazione Ospedale di
Faenza

Servizio...
Problemi di sicurezza dei miorilassanti

Fast onset

Fast offset

No blocco residuo
No blocco residuo

Profilo
di
sicurezz...
Dinamica

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tempo dalla iniezione

T1 75%

T1 5%

T1 25%

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
RI,ossia recovery index...:min
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0

RI 5-95

RI 25-75

RI 5-25

T1/TC
5

T1/tc
25

T1/tc
75...
2*ED95 dei principali miorilassanti
farmaco

Dose(mg/kg)

Succinilcolina

1,0

Rocuronium

0,6

Vecuronium

0,1

Atracuriu...
onset del cisatracurium
7.12
6.00
0.05 mg/kg
0.1 mg/kg
0.1 mg/kg bambini
0.2 mg/kg
0.4 mg/kg

4.48
3.36
2.24
1.12
0.00

on...
Onset(sec) dei principali
miorilassantia 2*ED95.
succinilcolina
rocuronium
vecuronium
atracurium
mivacurium
cisatracurium
...
Durate e riprese dei principali miorilassanti
a 2ED95
50
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40
35
30
min 25
20
15
10
5
0

succi
rocu
vecu
atrac
miva
cis

...
Farmacodinamica del
cisatracurium(Sorooshian,Anesthesiology 1996)
120
min
100

2 mg:giov
2 mg anzi
4 mg giov
4 mg anzia
6 ...
Farmacodinamica del
cisatracurium
dati da Belmont(A.,1995,82,1139)
min
140

0.1 mg/kg

120

0.2 mg/kg

100

0.4 mg/kg

80
...
Dati da Bluestein

Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy S N.,Wilson
RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromu...
Clinical profile
cisatracurium 0.15 mg/kg

cisatracurium
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
NIMBEX

Recovery Index

0.1 mg/Kg

0.2 mg/Kg

0.4 mg/Kg

Belmont MR.,Anesthesiology 1995

infusione
Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy S N.,Wilson RM.
Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking age...
Farmacodinamica del cisatracurium
nell’anziano(Ornstein et
al,Anesthesiology,1996,84,520)

90
80
70
60
50

anziani
giovani...
Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium
besylate in...
tempi di ripresa 25-75% di alcuni
miorilassanti
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RI 25-75%

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Tempi di ripresa al T1 25% in pazienti anziani dopo 2ED95 di
cisatracurium,vecuronium,rocuronium.da

Arain SR,Kern S, Fick...
Cinetica

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tran TV,Fiset P, Varin F.Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion
under propofol anes...
Farmacocinetica del cisatracurium
nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520)
140

126 *

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57....
Farmacocinetica del cisatracurium
nell’anziano(Sorooshian et al,Anesthesiology,1996)
350

319319

300
250
200
anziani
giov...
dati farmacocinetici del cisatracurium nel bambino e
nell'adulto:dati da Tan e Sorooshian (giovani) per gli adulti e
Imbea...
Antagonizzazione

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
reversal from cisatracurium induced neuromuscular
block.Anesth...
Time from neostigmine administration
to TOFR 0.70
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Time from neostigmine administration
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Time from neostigmine administration
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I twitch

II twitch

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Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided
reversal from cisatracurium induced neuromuscular
block.Anesth...
MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the
reappearance of each of the 4 tactile TOF responses.
80
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T1 %...
Correlazione soggettiva-oggettiva(palpazionemeccanomiografia)

1 Twitch= T110%
3 twitches=T1 25%

Servizio di Anestesia e ...
Conclusioni sull’antagonismo
Poiché è noto fin dagli anni ’70 che un TOF di 0.70 è
sufficiente per una ventilazione sponta...
non cumulatività del cisatracurium

Belmont

MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich L,Savarese JJ.The clinical ...
Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich
L,Savarese JJ.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 i...
Diluizione del cisatracurium
1 microgr/kg/min significa 70 microgr/min per un
peso di 70 kg,4.2 mg /h ; se abbiamo diluito...
Cisatracurium e insufficienze
d’organo

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF,
Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
ci...
farmacodinamica del rocuronium nei cirrotici(da Boyd et
al,Bja,1994,73,262p)

rocu 0.6 mg/kg,isoflurane 0.6%
min
140
120
1...
Repeated doses of rocuronium in cirrhotic and control
patients receiving isoflurane(Servin et
al.,Anesthesiology,1996,84,)...
Mivacurium e insufficienza epatica
50

dati da Devlin et al.,BJA,1993

40
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20

norm
cirrotici

10
0

t15%

t110%

t125%
...
Rocuronium nella insuff renale ed
epatica
dati da Magorian,Khalil e Szenohradsky
80
min

70
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50
40
30
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10
0

normali
i...
Variazioni % dei tempi di ripresa dei miorilassanti nella
insuff.epatica dati medi da diverse ref:bibliografiche
60

aumen...
Cisatracurium in ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Ripresa neuromuscolare dopo infusione
prolungata in ICU:da Prielipp et al.
cisatracurium

vecuronium

Recovery time after ...
Ripresa neuromuscolare in ICU dopo infusione di
miorilassanti in neonati sottoposti a chirurgia cardiaca;da
Reich e coll
c...
Infusion of muscle relaxants in critically ill children
requiring mechanical ventilation in ICU,da
Burmester
cisatracurium...
Effetti emodinamici

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Wastila WB,Maehr RB The pharmacological profile of
51w89,the R cis-R’ cis isomer of atracurium in
cats.Anesthesiology 1993...
Belmont et al.Comparative pharmacology of atracurium and
one of its isomers 51w89 in rhesus monkeys.Anesthesiology
1993;79...
Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia
MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing...
Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia
MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken
HK,Jensen FS,De Perio M, Buckley S. Comparison of the cardiovasc...
Haemodynamic stability after initial dose(Puhringer et al)
No HR/BP changes
HR or BP changes requiring drug treatment

n =...
Liberazione di istamina

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Lien et al. The cardiovascular effects and histamine releasing properties
of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-op...
Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech
T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of
Cisatracurium a...
Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech
T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of
Cisatracurium a...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Quoziente di sicurezza:
ED95 istaminoliberatrice/ED95 blocco nm.
8
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??

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5
4
3
2
1
0

safety factor

Servizio di Aneste...
Reazioni allergiche attribuite ai miorilassanti
in %;da
Laxenaire MCEpidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fo...
Strategie per attenuazione della
liberazione di istamina
Iniezione lenta (30 sec);
Pretrattamento con antiistaminici…..

S...
Miorilassanti e reazioni
anafilattiche

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Laxenaire MC, Mertes PM, Benabes B, et al. Anaphylaxis
during anaesthesia: results of a two-year survey in France. Br
J An...
Laxenaire MC, Mertes PM, Benabes B, et al. Anaphylaxis
during anaesthesia: results of a two-year survey in France. Br
J An...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Vedi per la ref il testo per glaxo
2008
Links
Comment in:
Anesth Analg. 2004 May;98(5):1499-500; author reply 1500.
Anesth...
Un poco di biblio sulla anafilassi ai
miorilassanti…..
Laxenaire MC. Epidemiologie des reactions anaphylactoides
peranesth...
Rocuronium?
Guttormsen AB. Allergic reactions during
anaesthesia: increased attention to the problem in
Denmark and Norway...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis?
Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682
ABSTRACT: Patients suspected ...
Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for
anaphylaxis? Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682

Servizio di Anestesia e Rian...
Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for
anaphylaxis? Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682

Servizio di Anestesia e Rian...
Current controversy revolves around the potential for an increased incidence of anaphylaxis
to rocuronium when compared wi...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Quote di mercato in Francia tra
gennaio 1999 e dicembre 2000
(306)
6%

4%

7%

9%

11%

10%
53%

succinilcolina
atracurio
...
Curari responsabili di 336 reazioni
anafilattiche tra il 1997 ed il 1998
21,1%
29,2%
17,6%

0,3%
rocuronio

mivacurio

2,7...
Casi di shock anafilattico attribuiti ai curari in
Francia tra gennaio 1999 e dicembre 2000 (306)
2,6%
19%

0,6%
22,6%

su...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Risk of allergic reactions caused by
NMB’s (ratio)

Mertes 2003
Laxenaire 2001
Laxenaire 2000
Laxenaire 1999

succi

rocu
...
Anesthesia with or without curare? Christophe
Baillard,Philippe Larmignat, Jean Luc Fournier
Christophe Denantes , Michel ...
Bhananker SM,O'Donnell JT., Salemi JR,Bishop MJ.
The risk of anaphylactic reactions to rocuronium in the USA is
comparable...
Bhananker
*Department of Anesthesiology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; †Department of
Pharmaco...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Struttura chimica del besilato di
cisatracurium(Nimbex)

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Livelli plasmatici di laudanosina(

Eastwood,NB,Boyd

AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium ...
Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and
neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:...
Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and
neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:...
Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and
neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:...
Hofmann degradation – a way to convert
quaternary amines to tertiary amines

pH and temperature dependent

A.W. Hofmann (1...
NIMBEX
NIMBEX vs TRACRIUM :
QUALE VANTAGGIO ?

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
1.

NIMBEX non libera istamina fino a 8 volte la ED95
 minimizzo il rischio di eventi avversi, anche rari;


uso in pazi...
liberazione di istamina
DoenicKe, 1997

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Effetti sulla pressione intraoculare
(IOP) di
2 x ED95 NIMBEX vs TRACRIUM
Atracurium

Cisatracurium

16
15
IOP (mmHg)

14
...
CIsatracurium nell’anziano
Vantaggi a confronto del vecuronium

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA...
Spontaneous Complete Recovery Time

25% T - TOF ratio 0.8 (min)
>
1

18 - 64 years

> 65 years

90
80
p < 0.001

70
60
50
...
Variance in SCRT
Time Interval final 25%T1 to Tof Ratio >=0.8
140
120
100

minutes

80
60

Age Category

40

<65

20
0

>=...
Clinical Duration of Block
18 - 64 years

> 65 years

Time to 25% T
1 (min)

70
60

p < 0.001

50
40
30
20
10
0

cisatracu...
Potenziamento :da parte dei vapori
anestetici,terapia anticonvulsivante

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di ...
Richard A, Girard F, Girard DC, Boudreault D, Chouinard P,
Moumdjian R, Bouthilier A, Ruel M, Couture J, Varin F. Cisatrac...
Wulf,H,Kahl,M,Ledowski,T.Augmentation of the
neuromuscular blocking effects of cisatracurium during
desflurane,sevoflurane...
Risultati dello studio di Wulf
et al.
100%
90%
80%
70%
60%
depressione %
50%
di T1
40%
30%
20%
10%
0%

*

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DES
ISO
SEVO
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Durate cliniche del
cisatracurium
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DES
ISO
SEVO
TIVA

*

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RI25-75%

Se...
Diagramma Log-probit delle curve dose-risposta del
cisatracurium e depressione del T1/T0 % :confronto fra 1.5
Mac di DES,I...
: Turan G, Dincer E, Ozgultekm A, Akgun N.R Recovery from
neuromuscular block following infusion of cisatracurium using
ei...
Riprese nm dopo cisatracurium in infusione :confronto fra
TIVA e isoflurane :da

Jellish WS, Brody M, Sawicki K, Slogoff S...
Potenziamento del cisatracurium con gli
anestetici alogenati vs propofol
Turan :sevo 1-2% :Tof 70 +8%
Ortiz:desf >sevo>iso...
Hemmerling TM, Schuettler J, Schwilden H. Desflurane
reduces the effective therapeutic infusion rate (ETI) of
cisatracuriu...
Cisatracurium nell’obeso

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tempi di ripresa dopo cisatracurium 0.2 mg/kg

Leykin Y, Pellis T, Lucca M, Lomangino G, Marzano B, Gullo A.The effects of...
Messaggio da portare a casa per il cisatracurium
Dose iniziale e supplementari basate
sull’IBW

Servizio di Anestesia e Ri...
Mean infusion rates
Cisatracurium/atracurium:

» The infusion rates for a 95% ± 4% neuromuscular
block were 1.5 ± 0.4 µg ×...
Cisatracurium
µg/kg/min
3.1 ± 1:Jellish
1.5 ± 0.4:Mellinghoff
0.75/1 Cammu
61.7 ± 25.3 µg/m2/min Hemmerling
0.81 ± 0.02 -M...
In conclusione: il cisatracurium è il
miorilassante ideale?
Onset e durata brevi :per l’intubazione:NO
Effetti riproducibi...
Ce la racconti bella ma…

…quanto costa???

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Costi
Cost of care ≠ acquisition cost
The real, substantial savings accrue from use of intermediate- and
short-acting dr...
The economic of newer anaesthetic drugs: should we take
the Rolls-Royce or the bicycle today?
Fazi L, Watcha MF. Paed.Anae...
evitare l’impiego di NBM a lunga
durata
a favore dei composti a durata
breve-intermedia
Viby Mogensenn, 1997

...
Nmb-J Viby Mogensen-Min.An.2000

conclusioni

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Nmb: la scelta di Viby Mogensen
intubazione di emergenza

succinicolina o rocuronio

durata imprevedibile

mivacurio

dura...
NMB:Indicazioni
pediatria

ICU

inf.conti

T.cesareo

da ricost
diluire

freddo

NO

NO

SI

(NO)

NO

SI

mivacurio

SI
>...
In quale modo cisatracurium ha
migliorato l’uso del curaro?
 Prevedibilità
 Anche in pazienti particolari
 Stabilità em...
NIMBEX
FORMULAZIONI
NIMBEX 2
(2 mg/ml)

NIMBEX 5

5 fiale da ml 2,5
5 fiale da ml 5
5 fiale da ml 10

(mg.5)
(mg.10)
(mg.2...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
FINE

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using
either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg.
20...
Table 3

Table 3. Mean Infusion Rates Compared Among Groups Over TimeAll rates are
µg · kg-1 · min-1 and represented as me...
Table 2

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
of muscle relaxant. Iso/Cis = patients receiving isoflurane and cisatracurium, Prop/Ci
um. *P < 0.05 compared with Iso/Cis...
Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
cisatracurium after a short infusion in patients under...
Curve individuali delle concentrazioni plasmatiche dopo 0.1
mg/kg di cisatracurium in tiva e andamento del blocco nm.
Tran...
Blocco nm/curve di concentrazione nel
compart. effetto Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of...
EC50 cisatracurium
TRAN 153 ± 33 ng/mL
SOROSHIAN 98+30

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Atracurium:µg/kg/min
4.0 ± 0.7 / 5.0 ± 1.0
6.6 ± 1.7
» Mellinghoff

0.25–0.44 mg/ kg/ h=4.16 / 7.3
Ross, J. J.; Mason, D. ...
But several studies reported that the effect site
concentration depressing twitch tension 50% (C50) varies
as a function o...
Cisatracurium
Based on the pharmacokinetic–
pharmacodynamic data of Bergeron et
al. for the 75-µg/kg dose, we estimated
th...
Time of C peak and Keo variano
al variare della dose!!

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
La determinazione dei parametri farmacocinetici dipende
dalla descrizione più accurata possibile dell’andamento
iniziale d...
L’andamento iniziale della Cp dipende dal sito di
campionamento….
Our simulations indicate the importance of early samples...
Piccoli errori nel timing di
somministrazione producono …….

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Quindi

Problemi pratici di
applicazione degli
studi PK/Pd
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43. Links
»

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium ...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Arain SR,Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ.
Variability of duration of action of neuromuscular-blocking drugs in
elderly patients...
Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: ...
Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: ...
Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium
and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: ...
J., F.R.C.A.§; Wright, Peter M.C.,
M.D., F.F.A.R.C.S.I., †
Background: The effects of a muscle relaxant may differ in elde...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in...
Pharmacological studies have been performed in children with cisatracurium
during inhaled (3,5–7,18) and opioid (3–5) anes...
Tof count unreliable in the
reversal of deep rocu or cisatrac
block
J Clin Anesth. 2005 Feb;17(1):30-5. Links
» Antagonism...
» .The effect of chronic anticonvulsant therapy
(CAT) on the maintenance and recovery
profiles of cisatracurium-induced
ne...
Generalità sui miorilassanti

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Elementi di sicurezza dei
Elementi di sicurezza dei
miorilassanti
miorilassanti

good
good
shelf life
shelf life

fast
fas...
metabolismo
“plasmatico”:atracurium,cisatracurium
pseudocolinesterasico:mivacurium,SCC
esterasico:atracurium,(cisatracuriu...
Breve
Scc,Miva

Intermedia
Atrac,Cisatrac,Vecu,Rocu

Lunga
Panc,Doxa,Pipec.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale...
liberaz
istamina

Benzilisochinoline
Benzilisochinoline

Effetti
emodinamici
emodinam ici

Servizio di Anestesia e Rianima...
meno
liberaz
istamina

Aminosteroidei

maggiore
stabilità
cardiovasc.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Fae...
struttura chimica
benzilisochinoline:
atrac,cisatrac,miva
liberazione istaminica
maggiore instabilità chimica

aminosteroi...
criteri di scelta:
:

rapidità iot succi,rocuronium
brevità di azione:succinilcolina,mivacurium
non
cumulatività:atracuriu...
scelta dipendente anche da:
durata intervento
stato clinico del paziente:asmatici,......
interazioni farmacologiche
dispon...
Costi
Diretti:
acquisto
conservazione
indiretti:
trattamento ;
lib istamina
mialgie
bocca secca
PONV…..

prolungamento deg...
Dosi di
laudanosina(µg/ml):subepilettogene….
1,2
1
0,8
Fahey 1984
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Concentrazioni di laudanosina
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Tran, Tuong-Vi, BPharm*; Fiset, Pierre, MD†; Varin, France, PhD*
*Faculté de Pharmacie, Université de Montréal; and †Depar...
De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith
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pharmacodynamics of ci...
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL,
Ford SR, ardenas VJ Jr, Vender J, Howard D, Casale EJ, Murray MJ.
Comparis...
Reich DL, Hollinger I, Harrington DJ, Seiden HS,
Chakravorti S, Cook DR. Comparison of cisatracurium and
vecuronium by inf...
Burmester M, Mok Q.
Randomised controlled trial comparing cisatracurium and vecuronium
infusions in a paediatric intensive...
Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken
HK,Jensen FS,De Perio M, Buckley S.
Comparison of the cardiovasc...
RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular
blocking agent, for tracheal intubation. CAN J ANAESTH
1996 / 43: 9 /...
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  • Durata clinicamente utile del blocco neuromuscolare
    La durata d’azione dopo una dose di 0,10 mg/Kg (2 x ED95) è pari a 45 minuti. Ogni volta che si raddoppia la dose iniziale si produce un aumento di soli 25 minuti.
    La dose consigliata di cis-atracurio per l’ intubazione è 0,15 mg/Kg (3 x ED95) e determina tempi di miorisoluzione più lunghi , 55 min. rispetto ai 35 min che si ottengono con 0,3-0,6 mg/ Kg di atracurium.
    0.08-0,10 mg/kg di Vecuronio produce una durata clinicamente utile di circa 20-30 minuti.Nimbex alla dose raccomandata per l ‘ intubazione , 0,15 mgKg,consente una durata clinicamente utile di 50-55 minuti.
    Cisatracurium, a differenza di atracurium, non viene sottoposto ad idrolisi diretta da parte di esterasi plasmatiche.Infatti la degradazione di Hoffmann è responsabile dell’80% della clearance di Nimbex contro il 40% di atracurio.Cio ‘ determina una minore variabilità interpaziente nei tempi di recupero nei soggetti trattati con cisatracurio. Nimbex quindi risulta essere adatto in una varieta&apos; di pazienti nei quali alterazioni dell&apos;attivita&apos; enzimatica potrebbero portare a rilevanti variazioni cliniche nella durata del blocco neuromuscolare o nei tempi di recupero.
    Cisatracurio e&apos; dotato di una potenza 3-5 volte superiore rispetto a quella di atracurio, di conseguenza le concentazioni plasmatiche di laudanosina, rilevate dopo somministrazione di dose terapeutiche, risultano significativamente ridotte, diminuendo cosi&apos; ulteriormente l&apos;eventuale rischio di eventi avversi imputabili alla presenza del metabolita (6,7). Questo dato è particolarmente significativo per tutti i pazienti ricoverati in Terapia Intensiva , che necessitano di blocchi neuromuscolari , per tempi lunghi. (18)
     Cisatracurio fino a dosi di 0.4 mg/Kg ( 8 x ED95) non e&apos; associato ad aumenti dose dipendenti della concentrazione plasmatica di istamina. Inoltre nei pazienti in cui sono state misurate le concentrazioni plasmatiche di istamina prima e 2 e 5 minuti dopo la somministrazione rapida di dosi in bolo (0.1-0.4 mg/kg) non sono state osservate altre manifestazioni istamino-dipendenti, come arrossamento cutaneo o alterazioni della pressione arteriosa media o della frequenza cardiaca (8).
  • 99 paz. ASA I-II sottoposti a ch. di elezione in anestesia con midazolam, tiopentone (4-10 mg/Kg), fentanil (2-9 mg/Kg), IOR senza curaro. L’anestesia e’ stata mantenuta con N2O/O2 + tiopentone e midazolam per mantenere la stabilita’ emodinamica. Dopo un periodo di stabilizzazione cisatracurio e’ stato somministrato in bolo rapido (5-10 sec.) ai dosaggi di 2, 4 o 8 x ED95. Un gruppo di pazienti ha ricevuto il curaro in infusione continua ad una velocità iniziale di 3 mcg/Kg/min. titolata in modo da mantenere un blocco costante pari al 90-99%.
    La dose media utile a mantenere un blocco del 95% e’ risultata pari a 1.4 mcg/Kg/min.. La durata media dell’infusione e’ stata di 109.2 minuti, in 18 pazienti l’infusione e’ stata di oltre 2 ore.
    Il recovery index (25-75%) dopo infusione prolungata e’ risultato pari a 15  0.6 minuti, mentre dopo somministrazione in bolo di dosi comprese tra 0.1 e 0.4 mg/Kg il recovery index variava tra 12.6 e 14.3 minuti.
    25 pazienti sono stati trattati con neostigmina (0.06 mg/Kg) e atropina (0.03 mg/Kg) alla ripresa del twich compresa tra il 6 ed il 21%. La somministrazione di neostigmina ha accelerato il recovery index che e’ risultato pari a 2.8 0.2 min..
    somministrazione in bolo: 0.1-0.4 mg/kg
    INDICE 5-95%: 29,6-32,3 min INDICE 25-75%: 12,6-14,4 min
    somm. infusione continua: 1.4 mcg/kg/min
    INDICE 5-95%: 33,2 min INDICE 25-75%: 15 min
    NEOSTIGMINA 0.045-0.06 mg/kg a T1 10% T1 95% : 6.8 min
    INDICE 25-75%: 28. 4 min vs. 13-16 min
    nessun accumulo
    nessuna necessita’ di aumentare la velocità di infusione fino a 3 h
  • Laxenaire MC et Groupe d’Etudes des Réactions Anaphylactoïdes PeranesthesiquesEpidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994-Dec 1996). Ann Fr Anesth Reanim 1999 Aug;18(7):796-809.
    Laxenaire MC, Mertes PM and Groupe d’Etudes des Réactions Anaphylactoïdes PeranesthesiquesAnaphylaxis during anaesthesia. Results of a two-year survey in FranceBr J Anaesthesia 2001;87(4):549-58.
    Laake JH, Rottingen JA. Rocuronium and anaphylaxis--a statistical challengeActa Anaesthesiol Scand 2001 Nov;45(10):1196-203.
    Mertes PM, Laxenaire MC, Alla, F et Groupe d’Etudes des Réactions Anaphylactoïdes Peranesthesiques. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring in France in 1999-2000Anesthesiology 2003;99(3):536-45
    RATIO % reacties / % patients exposed
    NMB Laxenaire 1999Laxenaire 2001Laake 2001Mertes 2003
    succinylcholine4,023,051,232,88
    rocuronium1,892,921,894,21
    pancuronium1,291,780,100,74
    vecuronium1,571,530,451,14
    atracurium0,490,350,250,30
    mivacurium0,860,51,180,61
    cisatracuriumN/A0,170,000,12
  • valutazioni fatte prima e dopo 2 e 5 minuti dalla somministrazione di cisatracurium a dosi pari a 0.1, 0.2, 0,25 o 0.4 mg/kg (da 2 a 8 volte ed95) e di atracurium alla dose di 0.5 mg/kg (2 x ED95)
    Cisatracurium non ha causato nessuna liberazione di istamina dose-correlata fino a 8 x ED
    Studio randomizzato in doppio cieco condotto su 62 pazienti ASA I-II trattati con cisatracurio (0.15 o 0.25 mg/Kg) o vecuronio 0.15 mg/Kg in bolo rapido (5 sec.)
    I pazienti erano premedicati con lorazepam, l&apos;anestesia e’ stata indotta con tiopentone 4-12 mg/Kg e mantenuta con N2O/O2 supplementato con isoflurano. Sei minuti dopo la somministrazione del tiopentone i paz. sono stati trattati con curaro. I campioni di plasma per la determinazione dei livelli di istamina sono stati prelevati 5 min. prima e 3 e 5 min. (1 min prima della somm del NBM) dopo la somministrazione del tiopentone e dopo 3 e 5 min dalla somministrazione dei curari.
    La somministrazione del tiopentone ha indotto una modesta, ma significativa riduzione della pressione ed aumento della HR. La successiva somministrazione del curaro non ha indotto ulteriori variazioni emodinamiche significative, sebbene in alcuni paz. trattati con CIS si sia osservata un calo di PA e aumento di FC, probabilmente per l’eccessiva velocità di somministrazione.
    La concentrazione plasmatica di istamina non e’ variata dopo la somministrazione dei curari. In un paz. trattato con cisatracurio si e’ osservato un transitorio aumento della conc. di istamina non accompagnato da variazioni emodinamiche significative. E’ stato osservato flushing cutaneo dopo somm. del tiopentone in 5 paz., mentre in nessun paz. si sono avuti segni cutanei da liberazione di istamina dopo i curari.
  • Valutazione economica
    Il costo dei miorilassanti non influisce, se non marginalmente, quando si considerano il costo per fiala o per unità di tempo; tali confronti non tengono conto dei costi legati al trattamento degli effetti collaterali e quelli legati alla velocità di ripresa del paziente durante le fasi perioperatoria e post-operatoria (28)..
    Per esempio un caso di ritardata ripresa, specie se misconosciuta, con depressione respiratoria residuale e danno ipossico cerebrale potrebbe vanificare in un solo colpo anni di risparmi ottenuti con l’utilizzo di miorilassanti a lunga durata di azione. D’altra parte è fuor di dubbio che tenere un paziente in osservazione in sala operatoria o nella stanza di risveglio (Recovery Room RR) qualche ora in più, comporta dei costi aggiuntivi che sono difficilmente valutabili in modo accurato.
    L’autore riporta che è possibile risparmiare la quantità di bloccante neuromuscolare soprattutto per interventi di durata medio-lunga attraverso l’utilizzo di miorilassanti adatti all’uso in infusione continua ( pompe-siringa di precisione ) rispetto all’ uso dei boli intermittenti (28).
    Uno studio retrospettivo condotto in Spagna (26) ha comparato i costi di 4 curari a durata di azione intermedia (cisatracurio, atracurio, vecuronio e rocuronio).
    Gli autori premettono che la scelta del curaro dovrebbe basarsi sulle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, nonché sull‘efficacia e tollerabilità e solo a parità di queste condizioni, sui costi.
    In tal senso il cisatracurium besilato risulta il migliore curaro a durata di azione intermedia per il vantaggio dell‘eliminazione indipendente dalla funzionalità d‘organo, la bassa potenzialità di liberare istamina, il buon grado di rilasciamento muscolare e le buone condizioni di intubazione in diverse categorie di pazienti (anziani, coronaropatici, paz. atopici, pazienti pediatrici e lattanti &gt; 1 mese ecc. ).
    Gli autori raccomandano cisatracurio nei soggetti con insufficienza epatica e nei cardiopatici ed atracurio in tutti gli altri casi.
    Gli autori sottolineano inoltre che qualora il Prontuario Terapeutico Ospedaliero dovesse includere un unico curaro a durata di azione intermedia la scelta dovrebbe ricadere su cis-atracurio che offre numerosi vantaggi a fronte di un minimo incremento dei costi. Comunque tra le alternative raccomandate dagli autori è assoluta la mancanza di qualsiasi accenno al vecuronio nonostante il costo sia risultato comparabile a cisatracurio, per gli evidenti svantaggi dovuti principalmente al metabolismo epatico, alla potenzialità di accumulo e alla grande variabilità interpaziente osservata nei tempi di recupero.
    L ‘analisi di minimizzazione dei costi considerò il prezzo di acquisto dei farmaci inclusa la quota non utilizzata di ogni fiala, il calcolo del prezzo medio includeva il costo del materiale ed il tempo speso dal personale per la somministrazione. Fu calcolato il costo medio totale, il costo medio del curaro usato per Kg di peso ed il costo medio per ora di intervento. Sebbene con alcuni limiti dovuti al fatto che in anestesia l‘analisi di minimizzazione dei costi è riduttiva perché non include la valutazione degli esiti clinici (es. vantaggi economici dovuti alla rapidità di recupero o alla minore incidenza di eventi avversi ), e nonostante la scarsa applicazione di questi dati alla realtà italiana, a causa delle differenze di acquisto dei diversi curari, lo studio evidenzia i vantaggi di cisatracurio che secondo gli Autori compensano ampiamente il differenziale nel costo di acquisto.
    Una recente analisi di minimizzazione dei costi dei miorilassanti usati in chirurgia pediatria e pubblicato su Anesthesia and Analgesia nel 2001 ha studiato i costi atracurio, cisatracurio, mivacurio, rocuronio e vecuronio utilizzati in bolo e seguiti da infusione continua ( 37).
    Il costo dei miorilassanti veniva calcolato moltiplicando il costo-unitario per la quantità di farmaco utilizzato (mg/Kg). Il costo dell’antagonista veniva aggiunto. Non sono stati valutati i costi relativi alla gestione di eventi avversi quali curarizzazione residua e costi ancillari correlati.
    Lo studio conclude che per procedure chirurgiche superiori a 30 e inferiori a 120 minuti il miorilassante piu’ economico è il cisatracurio somministrato per infusione continua.
    Lo studio riporta inoltre che per interventi chirurgici pediatrici della durata inferiore ai 30 minuti e che non richiedono antagonista mivacurio risulta il piu’ economico come costo di acquisizione. Tuttavia il costo di Mivacurio aumentava rapidamente se usato in infusione continua per interventi superiori ai 30 minuti (39).
    D’altra parte secondo Melloni il mivacurio cloridrato consente di ottenere la massima sicurezza in termini di paralisi residua post-operatoria in quanto consente di stabilire la durata clinica dalla osservazione della ripresa delle prime fasi del blocco(28).
    Questo miorilassante a breve durata di azione e con il piu’ rapido indice di recupero nell’ambito dei miorilassanti non depolarizzanti ,è considerato dalla letteratura il bloccante neuromuscolare di elezione per la chirurgia pediatrica, per gli interventi brevi o in regime di day-surgery.
  • Dagli anni ‘90 si e’ assistito ad una crescente pressione alla riduzione delle spese sanitarie ed alla razionalizzazione delle risorse da parte dei Governi e dei terzi paganti. Contemporaneamente e’ aumentata la richiesta di salute da parte dei cittadini, che pretendono un elevato standard qualitativo e sono sempre piu’ spesso partecipi alle scelte terapeutiche che li coinvolgono.
    La domanda di procedure chirurgiche complesse, quali ad esempio quelle cardiovascolari, e’ aumentata nel tempo mentre e’ andato cambiando radicalmente il profilo ed il rischio anestesiologico dei pazienti sottoposti a questi interventi (eta’ maggiore di 65 anni, con patologie cardiache o coronariche estese e molte altre patologie concomitanti). Fortunatamente i progressi scientifici hanno permesso di mettere a punto tecniche diagnostiche, strumenti di monitoarggio e farmaci sempre piu’ sofisticati, efficaci e sicuri, anche se inevitabilmente piu’ costosi. Oggi ogni nuovo farmaco che esce sul mercato si confronta con gli analoghi composti in uso non solo sul piano dell’efficacia e tollerabilita’ ma anche sul piano economico. In questo contesto “L’anestesista si trova spesso di fronte ad un dilemma: da un lato il farmacista e l’amministrazione richiedono di usare farmaci poco costosi, dall’altro la sicurezza del paziente, i risultati clinici e la sua coscienza gli suggerirebbero di usare farmaci nuovi e migliori.” Rowe WLJ., Royal College Anaesth., 1999
  • Certamente i dati ad oggi pubblicati suggeriscono che il margine di sicurezza dei NBM a lunga durata d’azione e’ inferiore a quello dei nuovi curari a durata breve-intermedia. infatti l’utilizzo del pancuronio, soprattutto in nell’ambito di interventi chirurgici di lunga durata, e’ risultato essere un significativo fattore di rischio per la comparsa di curarizzazione residua e complicanze polmonari postoperatorie, in particolare in pazienti anziani o in soggetti sottoposti a chirurgia addominale maggiore. cio’ e’ probabilmente imputabile al lento recupero della funzionalità neuromuscolare conseguente l’impiego di questo farmaco, per cui i pazienti presentano in misura maggiore e per una tempo piu’ prolungato un blocco residuo rispetto ai soggetti trattati con NBM ad azione intermedia. la presenza di blocco muscolare residuo comporta infatti una risposta ridotta all’ipossia, una paralisi parziale dei muscoli respiratori ed una disfunzione dei muscoli laringei e della parte alta dell’esofago, fattori che predispongono all’insorgenza di complicanze polmonari postoperatorie.
    Il suggerimento proposto da piu’ parti di rivalutare l’impiego dei vecchi farmaci per contenere i costi della spesa sanitaria deve certamente essere valutato con grande attenzione per cio’ che concerne i NBM. se infatti per motivi economici il pancuronio dovesse essere indicato come farmaco di prima scelta per le procedure chirurgiche di durata superiore ai 60-90 minuti il suo impiego dovra’ essere obbligatoriamente accompagnato dal monitoraggio strumentale del paziente per tutta la durata dell’intervento chirurgico. nonche’ nell’immediato periodo postoperatorio per poter intervenire tempestivamente in caso di paralisi persistente.
  • In questo articolo Viby-Mogensen analizza le caratteristiche di quattro nuovi curari immessi sul mercato (rocuronio, rapacurionio, mivacurio e cisatracurio) e, nel confrontarli con quelle dei vecchi composti valuta l’effettiva utilita’ delle nuove molecole.
  • Non avendo a disposizione il curaro universale per tutte le procedure chirurgiche, anche se il cisatracurio possiede molte delle caratteristiche del curaro ideale, e’ necessario a volte utilizzare curari diversi a seconda delle diverse tipologie di pazienti o intervento. Ecco che diventa importante conoscere le loro caratteristiche faramcocinetiche e faramcodinamiche per potere operare una scelta razionale e sicura, la scelta migliore per il paziente che sta sul tavolo operatorio.
    Nell’articolo Viby-Mogensen ribadisce che l’impiego dei curari a lunga durata d’azione, come il pancuronio, dovrebbe essere evitato per l’elevata incidenza di curarizzaione protratat e complicanze polmonari postoperatorie.
    Inoltre,durante e soprattutto dopo l’intervento, la valutazione del grado di curarizzaione e del momento migliore per estubare il paizente (TOF ratio &gt;0.7 o 0.8 secondo alcuni Autori) andrebbe sempre effettutata con monitoraggio strumentale, dato che la valutazione tattile e’ imprecisa. Tra i testst clinici infine alcuni sono affidabili altri assolutamente no, come mantenere gli occhi aperti, la protrusione dlela lingua, sollevare un braccio e toccare la spalla opposta, pressione espiratoria massima &lt; 25 cmH2O.
    Questi sono i suggerimenti pubblicati da Viby-Mogensen nel 2000
  • Il Cisatracurio va incontro ad una degradazione spontanea nota come eliminazione di Hofmann e quindi la sua eliminazione e&apos; indipendente dalla funzionalita&apos; d&apos;organo.Questa via metabolica è responsabile per l’80% della clearance di cisatracurio.Al contrario con atracurio la degradazione di Hoffman incide nella misura del 40%.
    Questa peculiare caratteristica farmacocinetica del Nimbex lo rende un farmaco adatto in pazienti anziani ed in pazienti con grave insufficienza epatica o renale senza problemi di un blocco neuromuscolare imprevedibile per livello o durata.
    Quindi è da ritenersi particolarmente indicato nei :
    Pazienti Anziani (20,21,37)
    Pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica (20,21,37,44)
    Pazienti con patologie cardiovascolari (20,21,37)
    Pazienti ricoverati in Terapia Intensiva (22,19,38)
    Pazienti pediatrici a partire dal 1° mese ( 22,31,39,43,45 )
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    41 - J.Amedeo et al.-The impact of development of anaesthesia protocols on the incidence of per-anaesthesia anaphylactoid reactions-report of Allergo-Anesthesia consultation in Universitary of Nice (1993-2000 )-
    Allergie et Immunologie-volume XXXIV-n°8-2002
    42 - P.M.Mertes, M.C.Laxenaire-Allergic reactions during anesthesia-
    European Journal of Anesthesiology 2002;19:240-262
    43 - George A. meakin et al.-Recent advances in myorelaxant therapy-
    Pediatric anaesthesia 2001-11:523-531
    44 - F.Sztark et al.-Recuperation du bloc neuromuscolare apres perfusion continue de cistracurium chez l’insuffient renale-
    Ann.Fr.Rean.2001;20:446-51
    45 - Charbel A. Kenaan et al.-Pharmacodynamics and intubating conditions of cisatracurium in children during halotane and opioid anesthesia-
    Journal of Clin.Anesthesia 12:173-176,2000
    46 - W Scott Jellis et al.-Recovery from neuromuscolar blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol based anesthetics-Anesth.Analg. 2000,91:1250-5
    47 - M.C. Laxenaire et al.-Anaphylaxis during anaesthesia.Results of two-year survey in France - British Journal of Anaesthesia 2001,87:549-58
    48 – Hiroshi Sakamoto et al.-Increased sensivity to vecuronium and prolonged duration of its action in patients with end-stage renal failure-
    Journal of Clinical Anesthesia 13:193-197,2001
    49 - Tobias Jd-A prospective evaluation of the continuos infusion of cis-atracurium for neuromuscolar blockade in the pediatric intensive care unit patient:efficacy and dosage requirements-
    American Journal of therapeutics. 4(9-10):287-90,1997 Sept-Oct.
    50 - Ono K. Et al.-Influence of suxametonium on the action of subsequently admnistered vecuronium or pancuronium-
    Br.J.Anaesth.,62,324,1989.
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    1. 1. Perché il cisatracurium:Nimbex Claudio Melloni l.p. Già Direttore UO Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    2. 2. Problemi di sicurezza dei miorilassanti Fast onset Fast offset No blocco residuo No blocco residuo Profilo di sicurezza Valutazione rischio/beneficio No liberazione di istamina; no effetti emodinamici Evita antagonismo Evita antagonismo No metaboliti attivi No metaboliti attivi Indipendenza da organi Mancanza effetti collaterali Facile Facile conservabilità/utilizzo sicurezza Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) conservabilità e
    3. 3. Dinamica Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    4. 4. Tempo dalla iniezione T1 75% T1 5% T1 25% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    5. 5. RI,ossia recovery index...:min 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 RI 5-95 RI 25-75 RI 5-25 T1/TC 5 T1/tc 25 T1/tc 75 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) T1/TC 95
    6. 6. 2*ED95 dei principali miorilassanti farmaco Dose(mg/kg) Succinilcolina 1,0 Rocuronium 0,6 Vecuronium 0,1 Atracurium 0,5 Mivacurium 0,2 Cisatracurium 0,1 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    7. 7. onset del cisatracurium 7.12 6.00 0.05 mg/kg 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg bambini 0.2 mg/kg 0.4 mg/kg 4.48 3.36 2.24 1.12 0.00 onset Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    8. 8. Onset(sec) dei principali miorilassantia 2*ED95. succinilcolina rocuronium vecuronium atracurium mivacurium cisatracurium 180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 onset Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    9. 9. Durate e riprese dei principali miorilassanti a 2ED95 50 45 40 35 30 min 25 20 15 10 5 0 succi rocu vecu atrac miva cis dur T1 25% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) R 25-75%
    10. 10. Farmacodinamica del cisatracurium(Sorooshian,Anesthesiology 1996) 120 min 100 2 mg:giov 2 mg anzi 4 mg giov 4 mg anzia 6 mg giov 6 mg anzia 8 mg giov 8 mg anzia 10 mg giov 10 mg anzia 80 60 40 20 0 onset T1 25% T1 75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75%
    11. 11. Farmacodinamica del cisatracurium dati da Belmont(A.,1995,82,1139) min 140 0.1 mg/kg 120 0.2 mg/kg 100 0.4 mg/kg 80 inf cont 60 40 20 0 t125% T195% T4/T1>70% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI25-75% RI5-95%
    12. 12. Dati da Bluestein Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy S N.,Wilson RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for tracheal intubation. CAN J ANAESTH 1996 / 43: 9 / pp925-31 70 N2O,propofol,fentanyl 60 0.1 mg/kg 50 min 0.15 mg/kg 40 0.2 mg/kg 30 20 10 0 t125% RI25-75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) onset Tof 0.70 dopo reversal
    13. 13. Clinical profile cisatracurium 0.15 mg/kg cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    14. 14. NIMBEX Recovery Index 0.1 mg/Kg 0.2 mg/Kg 0.4 mg/Kg Belmont MR.,Anesthesiology 1995 infusione
    15. 15. Bluestein LS,Stinson L W, Lennon R L ,Quessy S N.,Wilson RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for tracheal intubation. CAN J ANAESTH 1996 / 43: 9 / pp925-31 bolo 0.1-0.4 mg/kg INDICE 25-75%: 12,6-14,4 min. infusione continua:1.4 mcg/kg/min. INDICE 25-75%: 15 min. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    16. 16. Farmacodinamica del cisatracurium nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520) 90 80 70 60 50 anziani giovani 40 30 20 10 0 * onset t1 5% T1 25% T1 75% T1 95% TOF 70 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    17. 17. Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children duringN2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43 50 45 40 35 30 min 25 20 15 10 5 0 onset T1 25% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) T1 75% RI 25-75%
    18. 18. tempi di ripresa 25-75% di alcuni miorilassanti 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 cisatr vecu rocu atrac miva inf RI 25-75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    19. 19. Tempi di ripresa al T1 25% in pazienti anziani dopo 2ED95 di cisatracurium,vecuronium,rocuronium.da Arain SR,Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ. Variability of duration of action of neuromuscular-blocking drugs in elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Mar;49(3):312-5. 160 Preop midazolam 1 mg induction 5 mg kg(-1) TPS +2 microg kg(-1) fent. 0.6 mg kg(-1) rocuronium, 0.1 mg kg(-1) vecuronium or 0.1 mg kg(-1) cisatracurium. maintenance sevoflurane in O2/N2O 140 120 min 100 80 60 max 40 min 20 variabilità mediana 0 cis rocu Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecu
    20. 20. Cinetica Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    21. 21. Tran TV,Fiset P, Varin F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion under propofol anesthesia.Anesth.Analg 1998;57:1158 118 120 100 80 60 40 20 0 24 3.7 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Cl ml/kg/min V1 Vss ml/kg T 1/2 min
    22. 22. Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520) 140 126 * 120 108 100 80 57.857.2 60 * 40 20 0 25.521.5 5 4.6 Clp V1 Vss Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) T 1/2 beta anziani giovani
    23. 23. Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Sorooshian et al,Anesthesiology,1996) 350 319319 300 250 200 anziani giovani 150 100 47.6 47 50 0 13.3 9.7 Clp ml/min V1 lt Vss lt Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 36.3 28.4 T 1/2 beta min
    24. 24. dati farmacocinetici del cisatracurium nel bambino e nell'adulto:dati da Tan e Sorooshian (giovani) per gli adulti e Imbeault per i bambini 160,0 Clml/kg/min 140,0 V1 ml/kg 120,0 Vssml/kg * 100,0 EC 50 micr/ml 80,0 t 1/2 60,0 40,0 20,0 0,0 * bambino * adulto Tan Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) adulto Sorooshian
    25. 25. Antagonizzazione Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    26. 26. Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 Anest with fent/prop/N2O cisatrac 0.15 mg/kg neostigmine 0.07 mg/kg administered at reappearance of I,II,III,IV of TOF;tactile vs Meccanomyography contralateral. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    27. 27. Time from neostigmine administration to TOFR 0.70 25.00 20.00 low max min mediana 15.00 10.00 5.00 0.00 I twitch II twitch III twitch Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) IV twitch
    28. 28. Time from neostigmine administration to TOFR 0.80 35 30 25 low max min mediana 20 15 10 5 0 I twitch II twitch III twitch Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) IV twitch
    29. 29. Time from neostigmine administration to TOFR 0.90 80 70 60 low max min mediana 50 40 30 20 10 0 I twitch II twitch III twitch Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) IV twitch
    30. 30. Kirkegaard H,Heier T,Caldwell JE Efficacy of tactile guided reversal from cisatracurium induced neuromuscular block.Anesthesiology 2002;96:45-50 This study shows that achieving a TOFR of 0.90 in <10 min following neostigmine reversal is not a realistic goal;therefore counting the number of tactile responses to tof stimulation cannot be used as a guide for neostigmine admninistration if the end point of reversal is a TOFR of 0.90 or higher within 10 min;but is a good predictor of TOFR 0.70. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    31. 31. MMG magnitude of the first TOF twitch(T1) measured at the reappearance of each of the 4 tactile TOF responses. 80 70 T1 % 60 low max min mediana 50 40 30 20 10 0 I twitch II twitch III twitch Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) IV twitch
    32. 32. Correlazione soggettiva-oggettiva(palpazionemeccanomiografia) 1 Twitch= T110% 3 twitches=T1 25% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    33. 33. Conclusioni sull’antagonismo Poiché è noto fin dagli anni ’70 che un TOF di 0.70 è sufficiente per una ventilazione spontanea,tanto ci basta ! Nessuno poi deve cessare immediatamente la sorveglianza del paziente…. Non si fa così anche con la TIVA/TCI??? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    34. 34. non cumulatività del cisatracurium Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich L,Savarese JJ.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid /barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1139-45. Intervallo in min fra le dosi refratte o velocità medie di infusione per un blocco del 95% 25 min 20 15 dosi rip inf cont 10 5 0 microgr/kg/min I II III IV V VI Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) VII VIII IX X
    35. 35. Belmont MR,Lien CA,Quessy S,Abou-Donia MM,Abalos A,Eppich L,Savarese JJ.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid /barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1139-45. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    36. 36. Diluizione del cisatracurium 1 microgr/kg/min significa 70 microgr/min per un peso di 70 kg,4.2 mg /h ; se abbiamo diluito 10 mg in 50 ml abbiamo 200 Microgr/ml e la velocità è 21 ml/h; 1.5 microgr/kg/min per un peso di 70 kg significa 105 microgr/min cioè circa 6 mg/h ,che alla diluizione di cui sopra valgono 30 ml/h Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    37. 37. Cisatracurium e insufficienze d’organo Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    38. 38. De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF, Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation. Br. J. Anaesth. 1996; 76:624-628 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 liver transpl normal Vd ml/kg Clp ml/kg/min T 1/2 min T1 25 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75 Peak laudanosine conc ng/ml
    39. 39. farmacodinamica del rocuronium nei cirrotici(da Boyd et al,Bja,1994,73,262p) rocu 0.6 mg/kg,isoflurane 0.6% min 140 120 100 80 60 40 20 0 * sani cirrotici T110% T125% T175% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI2575% Tof70
    40. 40. Repeated doses of rocuronium in cirrhotic and control patients receiving isoflurane(Servin et al.,Anesthesiology,1996,84,)1092 min 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 cirrotici normali T1 25% T1 25% T1 25% T1 90% a 75 150 225 microgr micrg micrg Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) TOF 70% RI 2575%
    41. 41. Mivacurium e insufficienza epatica 50 dati da Devlin et al.,BJA,1993 40 30 20 norm cirrotici 10 0 t15% t110% t125% t150% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) t175% tof70% RI25-75%
    42. 42. Rocuronium nella insuff renale ed epatica dati da Magorian,Khalil e Szenohradsky 80 min 70 60 50 40 30 20 10 0 normali insuff ren insuff epati t1/tc25% t1/tc50% t1/tc75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) t1/tc90% RI25-75% R125-75%
    43. 43. Variazioni % dei tempi di ripresa dei miorilassanti nella insuff.epatica dati medi da diverse ref:bibliografiche 60 aumento % 50 rocu ins epat rocu cirrosi vecu atrac cisatrac mivac 40 30 20 10 0 T 1 25 T1 90 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75
    44. 44. Cisatracurium in ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    45. 45. Ripresa neuromuscolare dopo infusione prolungata in ICU:da Prielipp et al. cisatracurium vecuronium Recovery time after 68 +/- 13 min. discontinuation:min to tof 0.70 387 +/- 163 min, Prolonged paralysis:patients 13 2 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    46. 46. Ripresa neuromuscolare in ICU dopo infusione di miorilassanti in neonati sottoposti a chirurgia cardiaca;da Reich e coll cisatracurium vecuronium Time to no fade in 30 TOFR:min 180 Prolonged paralysis:patients 3 0 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    47. 47. Infusion of muscle relaxants in critically ill children requiring mechanical ventilation in ICU,da Burmester cisatracurium Time to recovery,min vecuronium (52 ,range 35-73) than with 123 ,range , 80480). Prolonged recovery 0 of neuromuscular function (>24 h) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 1
    48. 48. Effetti emodinamici Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    49. 49. Wastila WB,Maehr RB The pharmacological profile of 51w89,the R cis-R’ cis isomer of atracurium in cats.Anesthesiology 1993;79,abstract A 946. 30 25 20 cisatrac atrac vecu 15 10 5 0 ID50 vagal/nmED95 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    50. 50. Belmont et al.Comparative pharmacology of atracurium and one of its isomers 51w89 in rhesus monkeys.Anesthesiology 1993;79:Abstract A 947. Variazioni % rispetto al basale fino a 14 ED95 2 animali con flushing 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 % HR Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) % MAP cisatrac atrac
    51. 51. Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/ barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1131-38. ASA 1 & 2 anest:midaz/fent/tps iot senza miorilass campionamento sangue venoso + monitoraggio intraarterioso continuo per PA. SIu8 Grass 0.15 Hz,ST,meccanomiografia boli in 5 sec di cis: 2 ED5,4 Ed95,8 Ed95 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    52. 52. Lien CA,Belmont MR,Abalos A,Eppich L,Quesny S,Abou-Donia MM,Savarese J. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/ barbiturate anesthesia.Anesthesiology 1995;82:1131-38. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    53. 53. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    54. 54. Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken HK,Jensen FS,De Perio M, Buckley S. Comparison of the cardiovascular effects of cisatracurium and vecuronium in patients with coronary artery disease .Can J Anaesth 1998 / 45 / 794-797 cisatracurium, 0.20 mg×kg-1 (4 x ED95) cisatracurium, 0.30 mg×k-1 (6 x ED95) vecuronium, 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95) cisatracurium, 0.40 mg×kg-1(8 x ED95) vecuronium. 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95) . The haemodynamic measurements were repeated at 2, 5, and 10 min after cisatracurium or vecuronium. The haemodynamic changes from pre- to postinjection in the cisatracurium patients were minimal and similar to patients receiving vecuronium. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    55. 55. Haemodynamic stability after initial dose(Puhringer et al) No HR/BP changes HR or BP changes requiring drug treatment n = 137 n = 140 4.1% 0% cisatracurium 0.15 mg/kg Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronium 0.1 mg/kg
    56. 56. Liberazione di istamina Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    57. 57. Lien et al. The cardiovascular effects and histamine releasing properties of 51W 89 in patients receiving nitrous oxide-opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995;82:1131-38 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    58. 58. Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of Cisatracurium and Atracurium in Neurosurgical Patients . Anesth Analg 1998; 86:123–7 Paz ICU sedati,intub e ventilati Cis 0.15 mg/kg vs atrac 0.75 mg/kg Effetti NCh scomparsi dopo rimoss dallo studio dei 5 paz con evidente flush cutaneo Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    59. 59. Schramm WM,Papousek A,Michalek-Sauberer A, Czech T,Illievich U. The Cerebral and Cardiovascular Effects of Cisatracurium and Atracurium in Neurosurgical Patients . Anesth Analg 1998; 86:123–7 0 Cisatra -5 Atrac -10 ICP CPP CBFV Transcranial Doppler MAP Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) HR Atrac -20 Cisatrac ² -15
    60. 60. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    61. 61. Quoziente di sicurezza: ED95 istaminoliberatrice/ED95 blocco nm. 8 7 ?? 6 5 4 3 2 1 0 safety factor Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dtc metoc atrac mivac cisatrac
    62. 62. Reazioni allergiche attribuite ai miorilassanti in %;da Laxenaire MCEpidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994- December 1996)] Ann Fr Anesth Reanim. 1999 Aug;18(7):796-809. 30,00 25,00 20,00 % 15,00 69.2% delle 477 reazioni allergiche durante anestesia in Francia 10,00 5,00 0,00 reaz allergiche Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) cisatracurium atracurium mivacurium pancuronium vecuronium rocuronium succinilcolina
    63. 63. Strategie per attenuazione della liberazione di istamina Iniezione lenta (30 sec); Pretrattamento con antiistaminici….. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    64. 64. Miorilassanti e reazioni anafilattiche Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    65. 65. Laxenaire MC, Mertes PM, Benabes B, et al. Anaphylaxis during anaesthesia: results of a two-year survey in France. Br J Anaesth 2001; 87:549-58. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    66. 66. Laxenaire MC, Mertes PM, Benabes B, et al. Anaphylaxis during anaesthesia: results of a two-year survey in France. Br J Anaesth 2001; 87:549-58. 8% 4% 3% 2% 2% miorilass % latex antibiotici ipnotici colloidi 69% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) oppioidi altri
    67. 67. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    68. 68. Vedi per la ref il testo per glaxo 2008 Links Comment in: Anesth Analg. 2004 May;98(5):1499-500; author reply 1500. Anesth Analg. 2004 May;98(5):1499; author reply 1500. Anesth Analg. 2004 May;98(5):1499; author reply 1500. Anaphylaxis during the perioperative period. Hepner DL, Castells MC. Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA. dhepner@partners.org Anesthesiologists use a myriad of drugs during the provision of an anesthetic. Many of these drugs have side effects that are dose related, and some lead to severe immune-mediated adverse reactions. Anaphylaxis is the most severe immune-mediated reaction; it generally occurs on reexposure to a specific antigen and requires the release of proinflammatory mediators. Anaphylactoid reactions occur through a direct non-immunoglobulin E-mediated release of mediators from mast cells or from complement activation. Muscle relaxants and latex account for most cases of anaphylaxis during the perioperative period. Symptoms may include all organ systems and present with bronchospasm and cardiovascular collapse in the most severe cases. Management of anaphylaxis includes discontinuation of the presumptive drug (or latex) and anesthetic, aggressive pulmonary and cardiovascular support, and epinephrine. Although a serum tryptase confirms the diagnosis of an anaphylactic reaction, the offending drug can be identified by skin-prick, intradermal testing, or serologic testing. Prevention of recurrences is critical to avoid mortality and morbidit Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    69. 69. Un poco di biblio sulla anafilassi ai miorilassanti….. Laxenaire MC. Epidemiologie des reactions anaphylactoides peranesthesiques: quatrieme enquete multicentrique (juillet 1994decembre 1996) Ann Fr Anesth Reanim 1999; 18:796-809. Laxenaire MC, Gastin I, Moneret-Vautrin DA, et al. Cross reactivity of rocuronium with other neuromuscular blocking agents. Eur J Anaesthesiol 1995; 11:S55-64. Neal SM, Manthri PR, Gadiyar V, Wildsmith JA. Histaminoid reactions associated with rocuronium. Br J Anaesth 2000; 84:108-11. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    70. 70. Rocuronium? Guttormsen AB. Allergic reactions during anaesthesia: increased attention to the problem in Denmark and Norway. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:1189-90. » 55 reazioni al rocuronium con 3 decessi: » ”Dear Doctor letter” con raccomandazioni per evitarne l’uso eccetto le intubazioni d’urgenza!! Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    71. 71. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    72. 72. Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682 ABSTRACT: Patients suspected of anaphylaxis during anaesthesia have been referred to the senior author's clinic since 1974 for investigation. Since release of rocuronium on to the worldwide market, concern has been expressed about its propensity to cause anaphylaxis. We identified 24 patients who met clinical and laboratory (intradermal, mast cell tryptase and morphine radioimmunoassay) criteria for anaphylaxis to rocuronium. The incidence of rocuronium allergy in New South Wales, Australia has risen in parallel with sales, while there has been an associated fall in reactions to other neuromuscular blocking drugs. Data from intradermal testing suggested that rocuronium is intermediate in its propensity to cause allergy in known relaxant reactors compared with low-risk agents (e.g. pancuronium, vecuronium) and higher-risk agents (e.g. alcuronium, succinylcholine). Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    73. 73. Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    74. 74. Rose, M.; Fisher, M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br. J. Anaesth. 2001; 86:678-682 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    75. 75. Current controversy revolves around the potential for an increased incidence of anaphylaxis to rocuronium when compared with other muscle relaxants . The increased number of allergic reactions to rocuronium in Norway—55 reactions and 3 deaths over 4 yr—led to a “dear doctor letter” from the Norwegian Medicines Agency that recommended rocuronium's withdrawal from routine practice and its use reserved for urgent intubations . There is a discrepancy between the reported incidence of anaphylaxis due to rocuronium in Norway (1 in 3,500 anesthetics) and the incidence noted in the United States (1 in 445,000 anesthetics; 80% of worldwide use) . This discrepancy has been attributed to multiple factors, including false-positive testing, increased use of the drug, statistical challenge, and, possibly, population genotype differences . Rocuronium may cause a wheal and flare response independent of mast cell degranulation. Levy et al. demonstrated that intradermal skin testing with rocuronium at concentrations larger than 10-4 M (609.70 g/L = 1 M) produced a positive wheal or flare response in 29 of 30 volunteers in the absence of mast cell degranulation. These authors suggest that skin testing with concentrations larger than 10-4 M may account for some of the reported cases of rocuronium allergy reported in Europe . A report from Australia, using a 1:1000 dilution for intradermal skin testing, demonstrated that rocuronium is intermediate in its potential to cause anaphylaxis . This study also demonstrated that the increased incidence of anaphylaxis due to rocuronium in Australia is a result of its increased use . Statistical challenges, such as small sample size and biased reporting of newer drugs, may account for the increased incidence of rocuronium anaphylaxis Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    76. 76. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    77. 77. Quote di mercato in Francia tra gennaio 1999 e dicembre 2000 (306) 6% 4% 7% 9% 11% 10% 53% succinilcolina atracurio rocuronio mivacurio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronio cisatracurio
    78. 78. Curari responsabili di 336 reazioni anafilattiche tra il 1997 ed il 1998 21,1% 29,2% 17,6% 0,3% rocuronio mivacurio 2,7% cisatracurio vecuronio Mertes et al. An. Reanim, 2003, 36: 410-A Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) atracurio
    79. 79. Casi di shock anafilattico attribuiti ai curari in Francia tra gennaio 1999 e dicembre 2000 (306) 2,6% 19% 0,6% 22,6% succinilcolina rocuronio vecuronio 3,3% pancuronio atracurio 8,5% mivacurio cisatracurio 43,1% QM rocuronio + succinilcolina = 16% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 65% dei casi di anafilassi
    80. 80. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    81. 81. Risk of allergic reactions caused by NMB’s (ratio) Mertes 2003 Laxenaire 2001 Laxenaire 2000 Laxenaire 1999 succi rocu panc vecu miva atrac Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) cisatr
    82. 82. Anesthesia with or without curare? Christophe Baillard,Philippe Larmignat, Jean Luc Fournier Christophe Denantes , Michel Cupa , Charles Marc Samama To the Editor: Anaphylactic reactions are a common complication of anesthesia, most often related to the use of muscle relaxants. The intensity varies from mild clinical manifestations to severe anaphylactic shock and death. With increased public awareness and the improvement in the detection and diagnosis of such adverse events, an increased frequency has been reported in most developed countries. In France, a recent survey estimated the incidence of anaphylactic reactions to be as high as one amongst 6,500 anesthetic procedures when a muscle relaxant is used. Approximately four individuals per 100 population (2.5 million) receive muscle relaxants during anesthesia every year. These data allow us to postulate that among the French population alone (60 million people), 350 patients every year will develop a muscle relaxant mediated anaphylactic reaction. Similarly, thousands of patients all over the world will experience similar adverse events. Risk reduction requires that the use of muscle relaxants be limited inasmuch as possible since anaphylaxis may occur in patients with or without a previous history of allergy. To date, there are two main indications for muscle relaxants during anesthesia for elective surgery. The first involves the anesthetic procedure itself, i.e., tracheal intubation, while the second relates to the surgical procedure. Muscular relaxation facilitates airway management, access to the surgical site, closure of the abdominal wall and avoids inopportune movements. However, muscle relaxants are no longer mandatory. There is now evidence that the development of new hypnotic drugs has changed airway management and allows tracheal intubation without the need for muscle relaxants in a selected population. From a surgical point of view, abdominal and thoracic procedures usually require muscular relaxation but, on the other hand, numerous peripheral surgical procedures such as lower abdominal and limb operations do not require the use of curare. While recent data show that it is possible to intubate the trachea without resorting to muscle relaxants, the topic remains controversial. Intubating habits vary both locally and internationally. It has been suggested that muscle relaxants decrease pharyngeal and laryngeal trauma secondary to intubation. As a result, several anesthesiologists are reluctant to curtail muscle relaxation for intubation. In 1996, in France, only 16% of anesthetics requiring tracheal intubation were conducted without the use of muscle relaxants. This puts us in a delicate situation. As anesthesiologists, we use a class of drugs, muscle relaxants, known to mediate anaphylaxis with potentially life-threatening consequences whereas, on the other hand, there is no more doubt that we are able to avoid these drugs in many situations. Should we still widely use muscle relaxants or should we restrict their prescription? Patient safety during anesthesia requires us to take into account all risks, even those that may have been underestimated in the past. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    83. 83. Bhananker SM,O'Donnell JT., Salemi JR,Bishop MJ. The risk of anaphylactic reactions to rocuronium in the USA is comparable to that of vecuronium:an analysis of FDA reporting on adverse events.Anesthesia Analgesia 2005,101,819-822 ): ABSTRACT: Published reports from France and Norway suggest a frequent incidence of anaphylaxis to rocuronium and have raised concerns about its safety. We hypothesized that the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System could be used to confirm whether there has been an unusual incidence of anaphylactic events for rocuronium in the United States (U.S.) and whether the reporting patterns differ within and outside of the U.S.. We queried the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System for 1999 through the first quarter of 2002 for all adverse events for the drugs rocuronium and vecuronium and then searched on the terms considered to represent possible anaphylaxis using proprietary software. We compared the frequency of these terms in data both for rocuronium and vecuronium. We then assessed the occurrence of reports of anaphylaxis-related terms in reports from the U.S. compared with reports originating outside of the U.S.. For rocuronium, the database contained 311 reports, 166 domestic and 145 from foreign sources. Fifty percent of the foreign reports contained an anaphylaxis term versus 20% of the domestic reports (P < 0.001). For vecuronium, the comparable figures were 17% and 19% (not significant) and the total number of reports was 243. The incidence of the reports containing anaphylaxis terms did not differ between vecuronium and rocuronium in the U.S. but were significantly different for foreign reports (P < 0.001). These data confirm that U.S. anesthesia providers have not observed a significant difference in anaphylactic reactions between the two commonly used intermediate-acting muscle relaxants and suggest that frequency of reports of anaphylaxis may be significantly influenced by the area from which the reports originate. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    84. 84. Bhananker *Department of Anesthesiology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; †Department of Pharmacology, Rush Medical College, Chicago, IL; ‡Pharmaconsultant, Inc., Palatine, IL; and §Department of Veterans Affairs and the Departments of Anesthesiology and Medicine (adjunct, Pulmonary and Critical Care), University of Washington School of Medicine, Seattle, WA Supported, in part, by the Office of Research and Development, Department of Veterans Affairs, Seattle, WA. Disclosure: Michael Bishop and James O'Donnell receive unrestricted grant funding from Organon, Inc. Presented, in part, at the annual meeting of the American College of Clinical Pharmacology, Phoenix, Arizona, October 3–5, 2004. Accepted for publication March 29, 2005. Address correspondence and reprint requests to Sanjay M. Bhananker, MD, FRCA, Department of Anesthesiology, Harborview Medical Center, 325 9th Avenue, Seattle, WA 98104. Address electronic mail to: sbhanank@u.washington.edu. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    85. 85. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    86. 86. Struttura chimica del besilato di cisatracurium(Nimbex) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    87. 87. Livelli plasmatici di laudanosina( Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure ,BJA 1995,75.431-5. Fahey MR,Rupp SM,Canfell C,Mier RD,Sharma M,Castagnoli K,Hennis PJ.Effect of renal failure on laudanosine excretion in man.BJA 1995;57:1049-51) 0.8 0.7 0.6 0.5 atrac 0.4 cis 0.3 0.2 0.1 0 sani Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) insuff ren
    88. 88. Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Topi:dosi di laudanosina > 15 mg/kg →convulsioni ratti:dosi > 14 mg/kg → convulsioni in tutti:nel 66% a 10 mg/kg,prevenute da prettrattamento con diaz (34 mg/kg)(ED 50 2 mg/kg) cani coscienti:boli di 2 e 4 mg/kg→ » agitaz(liv plasm 0.88+-0.16 µg /kg;1 salivaz,1 si lecca di labbra;Hr aum di 41 bpm » liv.plasm di 1-1.4 µg /ml:,no effetti comportamentali,ma Hr aum. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    89. 89. Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Inf cont di laudanosina in cani anestetizzati(haloth):a 10-17µg/ml di conc plasma ,attività epilettogena in tutti all’EEG: HR ↑ poi↓ e BP↓ in tutti i cani l’attività epilettogena EEG cessa dopo diaz i.v Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    90. 90. Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL: Cardiovascular and neurological effects of laudanosine, BrJ Anaesth 1987; 59:218-25 Convulsioni cloniche Spikes,polispikes,bursts parossisticiè+ mioclonie Ch onde appuntite(spiking) e rapide Aum.ampiezza e frequenza EEG Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    91. 91. Hofmann degradation – a way to convert quaternary amines to tertiary amines pH and temperature dependent A.W. Hofmann (1818-1892) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    92. 92. NIMBEX NIMBEX vs TRACRIUM : QUALE VANTAGGIO ? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    93. 93. 1. NIMBEX non libera istamina fino a 8 volte la ED95  minimizzo il rischio di eventi avversi, anche rari;  uso in pazienti allergici  Stabilità emodinamica 1. l’eliminazione di Hofmann è reponsabile dell’80% della clearance di Nimbex, verso il 40% di Tracrium  recupero prevedibile in tutte le categorie di pazienti   1. dopo infusioni prolungate maggiore sicurezza durante estubazione in cui si perde il controllo delle vie aeree la quantità di laudanosina che si forma usando NIMBEX è 1/3  minimo rischio di eventi avversi neurologici in pazienti sottoposti a neurochirurgia Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    94. 94. liberazione di istamina DoenicKe, 1997 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    95. 95. Effetti sulla pressione intraoculare (IOP) di 2 x ED95 NIMBEX vs TRACRIUM Atracurium Cisatracurium 16 15 IOP (mmHg) 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 0 1 5 10 15 Time (min) S.M. Sator-katzenschlager, M.J. Oehmke European Journal of Anaesthesiology 2002; 19: 823-828 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 20 45
    96. 96. CIsatracurium nell’anziano Vantaggi a confronto del vecuronium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    97. 97. Spontaneous Complete Recovery Time 25% T - TOF ratio 0.8 (min) > 1 18 - 64 years > 65 years 90 80 p < 0.001 70 60 50 40 30 20 10 0 cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronium
    98. 98. Variance in SCRT Time Interval final 25%T1 to Tof Ratio >=0.8 140 120 100 minutes 80 60 Age Category 40 <65 20 0 >=65 N= 65 65 Nimbex Treatment Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 63 56 Vecuronium
    99. 99. Clinical Duration of Block 18 - 64 years > 65 years Time to 25% T 1 (min) 70 60 p < 0.001 50 40 30 20 10 0 cisatracurium 0.15 mg/kg Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronium 0.1 mg/kg
    100. 100. Potenziamento :da parte dei vapori anestetici,terapia anticonvulsivante Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    101. 101. Richard A, Girard F, Girard DC, Boudreault D, Chouinard P, Moumdjian R, Bouthilier A, Ruel M, Couture J, Varin F. Cisatracuriuminduced neuromuscular blockade is affected by chronic phenytoin or carbamazepine treatment in neurosurgical patients. Anesth Analg. 2005 Feb;100(2):538-44.   » La terapia anticonvulsivante cronica con carbamazepina e fenitoina aumenta del 44% la necessità di cis per mantenere costante un blocco del 95% » Aumenta la CL 7.12 vs 5.72 lt/kg » Aumenta la Cp(ss)95 :191 +/- 45 versus 159 +/- 36 ng/mL, P = 0.04) » Insomma, i paz in terapia anticonvulsivante cronica necessitano di dosi maggiori a parità di profondità di blocco,ossia hanno una ripresa più rapida,ossia risultano più resistenti al cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    102. 102. Wulf,H,Kahl,M,Ledowski,T.Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane,sevoflurane,isoflurane or total i.v.anesthesia.British Journal of Anesthesia 1998,80:308-312. 84 paz,18-65 anni,ASA 1 & 2 procedure elettive minori extraddominali ed extratoraciche anestesia a 1.5 MAC(DES 4.2%,SEVO 1.05%,ISO 0.75%)+N2O 70%. Vs TIVA Propofol/fentanil. Monitoraggio neuromuscolare: Tof Guard con Tof ogni 12 sec dosi cumulative di cisatracurium 15 µg/kg fino a T1 5%.quando equilibrio fra Fi/Fe del vapore Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    103. 103. Risultati dello studio di Wulf et al. 100% 90% 80% 70% 60% depressione % 50% di T1 40% 30% 20% 10% 0% * * DES ISO SEVO TIVA * 15 mu/kg 30 mu/kg dosi di cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 45 mu/kg
    104. 104. Durate cliniche del cisatracurium 45 * 40 * 35 30 min 25 * 20 15 DES ISO SEVO TIVA * 10 5 0 T125% RI25-75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) TOF0.70
    105. 105. Diagramma Log-probit delle curve dose-risposta del cisatracurium e depressione del T1/T0 % :confronto fra 1.5 Mac di DES,ISO,SEVO e tiva (Wulf ). d e p r e s s i o n e 100 T 1 / T 0 % DES IS SEVO TIVA 10 15 30 microgr/kg di cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 45
    106. 106. : Turan G, Dincer E, Ozgultekm A, Akgun N.R Recovery from neuromuscular block following infusion of cisatracurium using either sevoflurane or propofol for anaesthesia. Eur J Anaesthesiol. 2004 Sep;21(9):751-753 70 Sevoflurane 12% 60 propofol 75-150 microgr/kg/min 50 min 40 30 20 10 0 T1 25 dose bolo T1 25 infus Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75 Tof 70
    107. 107. Riprese nm dopo cisatracurium in infusione :confronto fra TIVA e isoflurane :da Jellish WS, Brody M, Sawicki K, Slogoff S. Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg. 2000 Nov;91(5):1250-5. 50 45 40 35 30 min 25 20 15 10 5 0 ISOflurane propofol T1 25 T1 75 TOF 0.70 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75
    108. 108. Potenziamento del cisatracurium con gli anestetici alogenati vs propofol Turan :sevo 1-2% :Tof 70 +8% Ortiz:desf >sevo>isof :RI e Tof 70 + Melloni: sevo 1.5 e 2 Mac: + ED95 Hemmerling:IR di cis meno con desf,sevo,isof Jellish isof=sevo :TOF 70 + Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    109. 109. Hemmerling TM, Schuettler J, Schwilden H. Desflurane reduces the effective therapeutic infusion rate (ETI) of cisatracurium more than isoflurane, sevoflurane, or propofol.Can J Anaesth. 2001 Jun;48(6):532-7. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    110. 110. Cisatracurium nell’obeso Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    111. 111. Tempi di ripresa dopo cisatracurium 0.2 mg/kg Leykin Y, Pellis T, Lucca M, Lomangino G, Marzano B, Gullo A.The effects of cisatracurium on morbidly obese women. Anesth Analg. 2004 Oct;99(4):1090-4 200 Cisatr 0.2 mg/kg Remifentanil propofol 180 160 140 120 * 100 obesi RBW obesi IBW normali RBW 80 60 40 20 0 onset sec dur 25%min Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) dose mg
    112. 112. Messaggio da portare a casa per il cisatracurium Dose iniziale e supplementari basate sull’IBW Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    113. 113. Mean infusion rates Cisatracurium/atracurium: » The infusion rates for a 95% ± 4% neuromuscular block were 1.5 ± 0.4 µg × kg-1 × min-1 for cisatracurium and 6.6 ± 1.7 µ g × kg-1 × min-1 for atracurium, 3.3 times those of cisatracurium when referenced to the active cations. After the infusion, the spontaneous recovery intervals 25%– 75% of 18 ± 11 min and 18 ± 8 min for cisatracurium and atracurium (P = 0.896) were shortened to 5 ± 2 min and 4 ± 3 min (P = 0.921) after neostigmine.Mellinghoff,et al Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    114. 114. Cisatracurium µg/kg/min 3.1 ± 1:Jellish 1.5 ± 0.4:Mellinghoff 0.75/1 Cammu 61.7 ± 25.3 µg/m2/min Hemmerling 0.81 ± 0.02 -MIller Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    115. 115. In conclusione: il cisatracurium è il miorilassante ideale? Onset e durata brevi :per l’intubazione:NO Effetti riproducibili in tutte le categorie di pazienti:per il mantenimento:SI Recupero rapido e prevedibile in tutte le categorie di pazienti e con ogni tipo di anestesia:SI » » » » Eliminazione non organo dipendente No istamino liberazione Farmacocinetica e dinamica prevedibili Stabilità cardiovascolare Bassa incidenza di effetti avversi:SI Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    116. 116. Ce la racconti bella ma… …quanto costa??? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    117. 117. Costi Cost of care ≠ acquisition cost The real, substantial savings accrue from use of intermediate- and short-acting drugs because: • Inexpensive, long-acting drugs are associated with prolonged postoperative recovery (Ballantyne JC, et al. Anesth Analg. 1997; 85:476 Fast recovery means shorter risk periods of residual blockade. This translates into fewer postoperative complications(2Berg H, et al. Acta Anaesthesiol 1 Scand. • Postoperative complications are very Avoiding these is where the real cost savings accrue Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 1997;41:1095 expensive
    118. 118. The economic of newer anaesthetic drugs: should we take the Rolls-Royce or the bicycle today? Fazi L, Watcha MF. Paed.Anaesth., 1999, 9(3):181-185 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    119. 119. evitare l’impiego di NBM a lunga durata a favore dei composti a durata breve-intermedia Viby Mogensenn, 1997       
    120. 120. Nmb-J Viby Mogensen-Min.An.2000 conclusioni Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    121. 121. Nmb: la scelta di Viby Mogensen intubazione di emergenza succinicolina o rocuronio durata imprevedibile mivacurio durata < 30 minuti mivacurio durata 30-60 minuti NMB a durata intermedia durata > 60 minuti cisatracurio NMB a durata intermedia paz. cardiopatici cisatracurio o vecuronio paz con insufficienza d'organo cisatracurio o atracurio paz allergici o asmatici Cisatracurio o vecuronio terapia intensiva cisatracurio Viby Mogensen, 2000 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    122. 122. NMB:Indicazioni pediatria ICU inf.conti T.cesareo da ricost diluire freddo NO NO SI (NO) NO SI mivacurio SI > 2 anni NO SI NO NO NO atracurio SI da 1 mese SI SI SI NO SI cisatracurio SI da 1 mese SI SI NO NO SI rocuronio SI da 1 mese NO SI NO NO SI vecuronio SI da 5 mesi NO SI SI NO SI non spec da che età SI NO NO SI succinilcolina pancuronio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) SI NO
    123. 123. In quale modo cisatracurium ha migliorato l’uso del curaro?  Prevedibilità  Anche in pazienti particolari  Stabilità emodinamica  Scarso rischio anafilassi  Indicazione ICU in RCP Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    124. 124. NIMBEX FORMULAZIONI NIMBEX 2 (2 mg/ml) NIMBEX 5 5 fiale da ml 2,5 5 fiale da ml 5 5 fiale da ml 10 (mg.5) (mg.10) (mg.20) 1 flaconcino da ml 30 (mg.150) (5 mg/ml) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    125. 125. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    126. 126. FINE Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    127. 127. prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg. 2000 Nov;91(5):1250-5. Fin qui » Department of Anesthesiology, Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois 60153, USA. wjellis@luc.edu » We examined the recovery characteristics of cisatracurium or rocuronium after bolus or prolonged infusion under either isoflurane or propofol anesthesia. Sixty patients undergoing neurosurgical procedures of at least 5 h were randomized to receive either isoflurane with fentanyl (Groups 1 and 2) or propofol and fentanyl (Groups 3 and 4) as their anesthetic. Groups 1 and 3 received cisatracurium 0.2 mg/kg IV bolus, spontaneously recovered, after which time an infusion was begun. Groups 2 and 4 received rocuronium 0.6 mg/kg IV, spontaneously recovered, and an infusion was begun. Before the end of surgery, the infusion was stopped and recovery of first twitch (T(1)), recovery index, clinical duration, and trainof-four (TOF) recovery was recorded and compared among groups by using appropriate statistical methods. Clinical duration was shorter for rocuronium compared with cisatracurium using either anesthetic. Cisatracurium T(1) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 75% recovery after the infusion was shorter with propofol
    128. 128. Table 3 Table 3. Mean Infusion Rates Compared Among Groups Over TimeAll rates are µg · kg-1 · min-1 and represented as mean ± sd.The first six 10-min periods were used for infusion adjustments and were not included in the data analysis. Average infusion rate was calculated by adding the hourly rate after 180 min and dividing by the remaining number of hours the infusion was maintained. ISO/CIS = patients receiving isoflurane and cisatracurium, PROP/CIS = patients receiving total IV anesthesia with propofol and cisatracurium, ISO/ROC = patients receiving isoflurane e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) and rocuronium, PROP/ROC = patients receiving total IV Servizio di Anestesia
    129. 129. Table 2 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    130. 130. of muscle relaxant. Iso/Cis = patients receiving isoflurane and cisatracurium, Prop/Ci um. *P < 0.05 compared with Iso/Cis. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    131. 131. Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63. mean terminal half-life of cisatracurium was 23.9 ± 3.3 min total clearance averaged 3.7 ± 0.8 mL × min-1 × kg-1. Using this model, the volume of distribution at steady state was significantly increased compared with that obtained when central elimination only was assumed (0.118 ± 0.027 vs 0.089 ± 0.017 L/kg). The effect-plasma equilibration rate constant was 0.054 ± 0.013 min-1. The 50% effective concentration (153 ± 33 ng/mL) was 56% higher than that reported in patients anesthetized with volatile anesthetics, which suggests that, compared with inhaled anesthetics, a cisatracurium neuromuscular block is less enhanced by propofol. Implications: The drug concentration-effect relationship of the muscle relaxant cisatracurium has been characterized under balanced and isoflurane anesthesia. Because propofol is now widely used as an IV anesthetic, it is important to characterize the biological fate and the concentration-effect relationship of cisatracurium under propofol anesthesia as well. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    132. 132. Curve individuali delle concentrazioni plasmatiche dopo 0.1 mg/kg di cisatracurium in tiva e andamento del blocco nm. Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63. Blocco nm Curve di decadimento Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    133. 133. Blocco nm/curve di concentrazione nel compart. effetto Tran TV, Fiset P, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:1158-63. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    134. 134. EC50 cisatracurium TRAN 153 ± 33 ng/mL SOROSHIAN 98+30 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    135. 135. Atracurium:µg/kg/min 4.0 ± 0.7 / 5.0 ± 1.0 6.6 ± 1.7 » Mellinghoff 0.25–0.44 mg/ kg/ h=4.16 / 7.3 Ross, J. J.; Mason, D. G.; Linkens, D. A.; Edwards, N. D.Self-learning fuzzy logic control of neuromuscular block Br. J. Anaesth. 1997; 78:412-415 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    136. 136. But several studies reported that the effect site concentration depressing twitch tension 50% (C50) varies as a function of dose. Bergeron L, Bevan DR, Berrill A, Kahwaji R, Varin F: Concentration–effect relationship of cisatracurium at three different dose levels in the anesthetized patient. Anesthesiology 95:314– 23, 2001 Bragg P, Fisher DM, Shi J, Donati F, Meistelman C, Lau M, Sheiner LB: Comparison of twitch depression of the adductor pollicis and the respiratory muscles. Anesthesiology 80:310–9, 1994 Fisher DM, Szenohradszky J, Wright PMC, Lau M, Brown R, Sharma M: Pharmacodynamic modeling of vecuronium-induced twitch depression. Anesthesiology 86:558–66, 1997 Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, Boyd AH, Hull CJ, Wright PMC: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients. Anesthesiology 84:1083–91, 1996 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    137. 137. Cisatracurium Based on the pharmacokinetic– pharmacodynamic data of Bergeron et al. for the 75-µg/kg dose, we estimated that the doses producing 20% (ED20), 50% (ED50), 80% (ED80), and 99% (ED99) effect were approximately 30, 37.5, 45, and 75 µg/kg, respectively. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    138. 138. Time of C peak and Keo variano al variare della dose!! Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    139. 139. La determinazione dei parametri farmacocinetici dipende dalla descrizione più accurata possibile dell’andamento iniziale della Cp “estimation of pharmacodynamic parameters depends on an accurate description of the early time course of Cp.” – Ducharme J, Varin F, Bevan DR, Donati F: Importance of early blood sampling on vecuronium pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Pharmacokinet 24:507–18, 1993 » For example, to demonstrate that vecuronium’s C50 varied with dose (as was suggested by Bragg et al., who modeled pharmacodynamics without plasma concentration data), Fisher et al. sampled arterial plasma at 0.5 min (in addition to a sampling regimen similar to that of Bergeron et al. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    140. 140. L’andamento iniziale della Cp dipende dal sito di campionamento…. Our simulations indicate the importance of early samples when effect peaks early. If early samples cannot be obtained, pharmacodynamic modeling may be flawed. Another design issue that could lead to incorrect modeling of the early plasma concentration-versus-time course is the use of venous samples. For example, Donati et al. demonstrated that atracurium’s arterial Cp is markedly larger than venous Cp arterial Cp accurately describes the input to the neuromuscular junction, use of venous samples may lead to inaccurate estimates of during the initial 2 min. In that pharmacodynamic parameters. The inaccuracy of pharmacodynamic parameters is likely to be largest for those drugs with the largest difference between arterial and venous Cp values. If arterial blood cannot be sampled (e.g., for ethical reasons), then the dosing regimen should be designed so as to minimize the difference between arterial and venous Cp during times critical for the pharmacodynamic analysis. This can presumably be accomplished by administering the muscle relaxant as a brief infusion, as was suggested originally by Sheiner et al. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    141. 141. Piccoli errori nel timing di somministrazione producono ……. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    142. 142. Quindi Problemi pratici di applicazione degli studi PK/Pd Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    143. 143. Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43. Links » Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children during N2O/O2/propofol anesthesia. – – – » » Imbeault K, Withington DE, Varin F. Faculte de Pharmacie, Universite de Montreal, Department of Anesthesia, Montreal Children's Hospital/McGill University, Montreal, Quebec, Canada. We studied the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in 9 children (mean weight, 17.1 kg) aged 1-6 yr (mean, 3.75 yr) during propofol-nitrous oxide anesthesia. Neuromuscular monitoring was performed. Venous samples were taken before injection of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium and then at 2, 5, 10, 30, 60, 90, and 120 min. Cisatracurium plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography. Onset time was 2.5 +/- 0.8 min, recovery to 25% of baseline twitch height was 37.6 +/- 10.2 min, and the 25%-75% recovery index was 10.9 +/- 3.7 min. Distribution and elimination half-lives were 3.5 +/- 0.9 min and 22.9 +/- 4.5 min, respectively. Steady-state volume of distribution (0.207 +/- 0.031 L/kg) and total body clearance (6.8 +/- 0.7 mL/min/kg) were significantly larger than those published for adults. Pharmacodynamic results were comparable to those obtained in pediatric studies during halothane or opioid anesthesia with the exception of a longer recovery to 25% baseline. Although the plasma-effect compartment equilibration rate constant was twofold faster (0.115 +/- 0.025 min(-1)) than that published for cisatracurium in adults, the effect compartment concentration corresponding to 50% block was similar (129 +/- 27 ng/mL Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    144. 144. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    145. 145. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    146. 146. Arain SR,Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ. Variability of duration of action of neuromuscular-blocking drugs in elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Mar;49(3):312-5. : Steroid-based, non-depolarizing neuromuscular-blocking (NMB) drugs (e.g. rocuronium, vecuronium) are characterized by organ-dependent elimination and significantly longer durations of action in elderly compared to young patients. Cisatracurium is a benzylisoquinolinium NMB drug with a duration of action not altered by ageing. The objective of the study was to determine if elderly patients had less variability in duration of action with 2 x ED95 of cisatracurium compared to equipotent doses of rocuronium or vecuronium. METHODS: Informed consent was obtained from 66 elderly patients with normal renal and liver function. Preoperative midazolam (1 mg) was given IV. The anaesthestic induction was with 5 mg kg(-1) thiopental and 2 microg kg(-1) fentanyl. The patients received 0.6 mg kg(-1) rocuronium, 0.1 mg kg(-1) vecuronium or 0.1 mg kg(-1) cisatracurium. Anaesthetic maintenance was with sevoflurane in oxygen/nitrous oxide. Neuromuscular-blocking duration of action was defined as the return of T1 twitch height to 25% of control. Variability was determined by subtracting the actual duration of action from the mean duration of Servizio Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) action fordieach drug. RESULTS: The durations of action (range, min)
    147. 147. Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6. ABSTRACT: With a train-of-four (TOF) ratio > 0.70 as the standard of acceptable recovery, postoperative residual paralysis is a frequent occurrence in postanesthesia care units (PACUs). However, detailed information regarding prior anesthetic management is rarely provided. We examined the incidence of postoperative weakness after the administration of cisatracurium and rocuronium when using a rigid protocol for muscle relaxant and subsequent neostigmine administration. Under desflurane, N2O, and opioid anesthesia, tracheal intubation was accomplished after either cisatracurium 0.15 mg/kg or rocuronium 0.60 mg/kg. The response of the thumb to ulnar nerve stimulation was estimated by palpation. Additional increments of muscle relaxant were given as needed to maintain the TOF count at 1 or 2. At the conclusion of surgery, at a TOF count of 2, neostigmine 0.05 mg/kg plus glycopyrrolate 10 µg/kg was administered. The mechanical TOF response was then measured with a force transducer starting 5 min postreversal. Patients were observed until a TOF ratio of 0.90 was achieved. There were no significant differences in the recovery profiles of cisatracurium versus rocuronium. TOF ratios at 10 min postreversal were 0.72 ± 0.10 and 0.76 ± 0.11, respectively. At 15 min postreversal, only one subject in each group had a TOF ratio of < 0.70. No patient in either group arrived in the PACU with a TOF ratio < 0.70. Our results suggest that if cisatracurium or rocuronium is administered by using the TOF count as a guide, critical episodes of postoperative weakness in the PACU should be an infrequent Servizio occurrence. di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    148. 148. Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    149. 149. Kopman AF,Zank LM,Ng J,Neuman GG. Antagonism of Cisatracurium and Rocuronium Block at a Tactile Train-of-Four Count of 2: Should Quantitative Assessment of Neuromuscular Function Be Mandatory? Anesth Analg 2004; 98:102-6 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    150. 150. J., F.R.C.A.§; Wright, Peter M.C., M.D., F.F.A.R.C.S.I., † Background: The effects of a muscle relaxant may differ in elderly compared with young adult patients for a variety of reasons. The authors compared the effects of a new muscle relaxant (cisatracurium) in young and elderly adults and used pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling to identify factors explaining differences in time course of effect. Methods: Thirty-one young (18—50 yr) and 33 elderly (>65 yr) patients anesthetized with nitrous oxide, isoflurane, and fentanyl were studied. Cisatracurium (0.1 mg/kg) was given after induction of anesthesia and later additional boluses of 0.025 mg/kg or an infusion of cisatracurium was given. Neuromuscular transmission was measured using the first twitch of the train-of-four response at the adductor pollicis after supramaximal stimulation of the ulnar nerve at 2 Hz every 15 s. Five venous blood samples were obtained for plasma drug concentration at intervals ranging from 2 to 120 min from every patient. Three additional samples were obtained from those who received an infusion. A population pharmacokinetic/pharmacodynamic model was fitted to the plasma concentration and effect data. The parameters of the model were permitted to vary with age to identify where differences existed between young and elderly adults. Results: Onset of block was delayed in the elderly; values being mean 3.0 (95% confidence interval 1.75—11.4) min and 4.0 (2.4—6.5) min in the young and elderly, respectively (P < 0.01). Duration of action was similar in the two groups. Plasma clearance was 319 (293—345) ml/min in the study population and did not differ between young and elderly patients. Apparent volume of distribution was 13.28 (9.9—16.7) l and 9.6 (7.6—11.7) l in the elderly and young adults, respectively (P < 0.05). There also were differences in pharmacodynamic parameters between the young and elderly; the predominant change being a slower rate of biophase equilibration (ke0) in the elderly (0.060 [0.052—0.068])/min compared with the young (0.071 [0.065—0.077]/min; P < 0.05). Conclusions: The pharmacokinetics of cisatracurium differ only marginally between young and elderly adults. Servizio di Anestesia ein the elderly because of slower biophase equilibration. Onset is delayed Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    151. 151. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    152. 152. Imbeault K, Withington DE, Varin F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children duringN2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg. 2006 Mar;102(3):738-43 Cisatracurium has a unique organ-independent elimination called Hofmann elimination that depends solely on pH and temperature and accounts for 77% of the Cltot (21). As expected with this type of elimination, the PKs of cisatracurium are linear up to 0.3 mg/kg (22). Only in adults have PK studies of cisatracurium been performed during propofol anesthesia (10). Our PK data indicate that both half-lives for the distribution and elimination rate constants are similar to those reported in adults. This is consistent with previous observations made for atracurium in which the elimination half-life was shown to be similar in infants, children, and adults (23). To calculate the apparent volume of distribution (an exit-site dependent parameter), the elimination rate from the peripheral compartment was assumed to be equal to the mean in vitro degradation rate in plasma published by Welch et al. (17). In a previous study (9), this value proved to be equal to or higher than the corresponding elimination rate from the central compartment in 4 of 48 patients, resulting in a null or negative organ clearance (model mis-specification). This limitation was not observed in our study. In our opinion, the difference in pH between plasma and tissue interstitial fluid is not large enough to significantly alter cisatracurium elimination. In our patients, an almost twofold increase in the volume of distribution and Cltot of cisatracurium was observed when compared with adults (10). Parallel changes (approximately 20%) in the apparent Vss and Cltot of atracurium have also been reported with increasing age (23); the progressive decrease in the extracellular fluid Servizio results in a di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) proportional diminution of organ-independent elimination. These findings
    153. 153. Pharmacological studies have been performed in children with cisatracurium during inhaled (3,5–7,18) and opioid (3–5) anesthesia but not during propofol anesthesia. Using a similar dose, the effect data for our patients showed a comparable onset time (2.5 min) to that obtained during nitrous oxide/opioid anesthesia (2.3 min) (3) and halothane anesthesia (2.2 min or 2.5 min) (3,6), but the clinical duration (recovery time to 25% of baseline twitch height) was 38 ± 10 min in our patients, longer than that observed for the opioid group in Meretoja et al.’s (3) study (27 min; range, 24–33 min). In fact, it was comparable to that observed in Taivainen et al.’s study (19) (36 ± 5 min), in which a larger dose (0.15 mg/kg) was administered during N2O/opioid anesthesia. Thus, in the light of our effect data alone, one would suggest that propofol has an enhancing effect on neuromuscular blockade, comparable to that seen in adults receiving inhaled anesthetics. However, in Meretoja et al. s’ study, the clinical duration of cisatracurium in children during inhaled anesthesia (34 min; range, 22–40 min) was within the range observed for the opioid group (3). Because no comparative study was conducted, it is difficult to exclude the possibility that the longer clinical duration observed in our children is not merely the result of a different anesthetic setting. In our patients, the recovery index from 25% to 75% of baseline twitch height (11 ± 4 min) was virtually identical to that reported in the abovementioned Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) studies (3,6,19). This observation suggests that although the biological half-life
    154. 154. Tof count unreliable in the reversal of deep rocu or cisatrac block J Clin Anesth. 2005 Feb;17(1):30-5. Links » Antagonism of profound cisatracurium and rocuronium block: the role of objective assessment of neuromuscular function. – Kopman AF, – Kopman DJ, – Ng J, – Zank LM. » Department of Anesthesiology, New York Medical College, Valhalla, NY, USA. akopman@svcmcny.org » STUDY OBJECTIVE: The purpose of this study is to determine the incidence of significant (train-of-four [TOF] ratio <0.70), but clinically undetectable (TOF ratio >0.40), residual neuromuscular block after neostigmine antagonism of profound cisatracurium (CIS) or rocuronium (ROC) block. Servizio di Anestesia eProspective, randomized, open-label study. DESIGN: Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    155. 155. » .The effect of chronic anticonvulsant therapy (CAT) on the maintenance and recovery profiles of cisatracurium-induced neuromuscular blockade has not been adequately studied. In this study, we compared the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a prolonged infusion in patients with or without CAT. Thirty patients undergoing intracranial surgery were enrolled in the study: 15 patients under CAT (carbamazepine and phenytoin, Group A) and 15 controls receiving no anticonvulsant therapy (Group C). Anesthesia was standardized and both groups received a bolus of cisatracurium followed by an infusion to maintain a 95% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    156. 156. Generalità sui miorilassanti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    157. 157. Elementi di sicurezza dei Elementi di sicurezza dei miorilassanti miorilassanti good good shelf life shelf life fast fast onset onset fast offset fast offset organ organ independent independent no residual no residual curarization curarization safety safety no histamine release no histamine release lack of lack of cardiovascular cardiovascular effects effects Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) non cumulative non cumulative no active no active metabolites metabolites
    158. 158. metabolismo “plasmatico”:atracurium,cisatracurium pseudocolinesterasico:mivacurium,SCC esterasico:atracurium,(cisatracurium) epatico:vecuronium,rocuronium,panc Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    159. 159. Breve Scc,Miva Intermedia Atrac,Cisatrac,Vecu,Rocu Lunga Panc,Doxa,Pipec. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    160. 160. liberaz istamina Benzilisochinoline Benzilisochinoline Effetti emodinamici emodinam ici Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) intsabilità chimica
    161. 161. meno liberaz istamina Aminosteroidei maggiore stabilità cardiovasc. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Stabilità chimica
    162. 162. struttura chimica benzilisochinoline: atrac,cisatrac,miva liberazione istaminica maggiore instabilità chimica aminosteroidei: panc,vecu,rocu,org 9487 stabilità frequenza cardiaca maggiore stabilità chimica Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    163. 163. criteri di scelta: : rapidità iot succi,rocuronium brevità di azione:succinilcolina,mivacurium non cumulatività:atracurium,cisatracurium,mivacurium insufficienza epatica e/o renale:atracurium,cisatracurium stabilità cardiovascolare:vecuronium,cisatracurium costi:pancuronium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    164. 164. scelta dipendente anche da: durata intervento stato clinico del paziente:asmatici,...... interazioni farmacologiche disponibilità strumentazione:pompe per infusione,monitoraggio..... costi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    165. 165. Costi Diretti: acquisto conservazione indiretti: trattamento ; lib istamina mialgie bocca secca PONV….. prolungamento degenza,:sala op,RR,Pacu... Ospedalizzazione non prevista aumento del discomfort,ansietà,stress… Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    166. 166. Dosi di laudanosina(µg/ml):subepilettogene…. 1,2 1 0,8 Fahey 1984 Chapple 1987 Lien 1996 0,6 0,4 0,2 0 atrac 2 ED95 atrac Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) cis 4 ED95
    167. 167. Concentrazioni di laudanosina dalla letteratura 6 0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139 hr,ICU ↓ 5 4 microgr/ml 3 Fahey 1984 Ward 1985 Ward 1986 Yate(1985) ↓ 2 1 0 normali Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) insuff renale
    168. 168. Problemi della laudanosina Metabolismo: » 70% biliare » 30% renale metabolizzazione epatica?:tetraidropa paverina? Rapporto CSF/plasma:0.30.6(Fahey 1985) Hennis( 1985):segni di risveglio dopo bolo di 2 mg/kg(cani in anestesia alotanica): Miller (1985): Mac dell’alotano aumentato del 30% nei conigli a conc tra 0.4-0.8 µg/ml Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    169. 169. Tran, Tuong-Vi, BPharm*; Fiset, Pierre, MD†; Varin, France, PhD* *Faculté de Pharmacie, Université de Montréal; and †Department of Anaesthesia, Royal Victoria Hospital, McGill University, Montreal, Canada This study was funded in part by Glaxo Wellcome Canada. Presented in part at the annual meeting of the American Society of Anesthesiologists, New Orleans, LA, October 19–23, 1996. Accepted for publication July 8, 1998. Address correspondence and reprint requests to France Varin, PhD, Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, C.P. 6128, succursale Centre-ville, Montréal, Québec, Canada H3C 3J7. ABSTRACT: Fourteen patients, ASA physical status I or II, were recruited to assess the pharmacokineticpharmacodynamic relationship of cisatracurium under nitrous oxide/sufentanil/propofol anesthesia. The electromyographic response of the abductor digiti minimi muscle was recorded on train-of-four stimulation of the ulnar nerve. A 0.1-mg/kg dose of cisatracurium was given as an infusion over 5 min. Arterial plasma concentrations of cisatracurium and its major metabolites were measured by using high-performance liquid chromatography. A nontraditional two-compartment pharmacokinetic model with elimination from central and peripheral compartments was used. The elimination rate constant from the peripheral compartment was fixed to the in vitro rate of degradation of cisatracurium in human plasma (0.0237 min-1). The mean terminal half-life of cisatracurium was 23.9 ± 3.3 min, and its total clearance averaged 3.7 ± 0.8 mL × min-1 × kg-1. Using this model, the volume of distribution at steady state was significantly increased compared with that obtained when central elimination only was assumed (0.118 ± 0.027 vs 0.089 ± 0.017 L/kg). The effect-plasma equilibration rate constant was 0.054 ± 0.013 min-1. The 50% effective concentration (153 ± 33 ng/mL) was 56% higher than that reported in patients anesthetized with volatile anesthetics, which suggests that, compared with inhaled anesthetics, a cisatracurium neuromuscular block is less enhanced by propofol. Implications: The drug concentration-effect relationship of the muscle relaxant cisatracurium has been characterized under balanced and isoflurane anesthesia. Because propofol is now widely used as an IV anesthetic, it is important to characterize the biological fate and the concentration-effect relationship of cisatracurium under propofol anesthesia as well. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    170. 170. De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF, Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with endstage liver disease undergoing liver transplantation. Br. J. Anaesth. 1996; 76:624-628 : We determined the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium, one of the 10 isomers of atracurium, in 14 patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation and in 11 control patients with normal hepatic and renal function undergoing elective surgery. Blood samples were collected for 8 h after i.v. bolus administration of cisatracurium 0.1 mg kg-1 (2´ED95). Plasma concentrations of cisatracurium and its metabolites were determined using an HPLC method with fluorescence detection. Pharmacokinetic variables were determined using non-compartmental methods. Neuromuscular block was assessed by measuring the electromyographic evoked response of the adductor pollicis muscle to train-of-four stimulation of the ulnar nerve using a PuritanBennett Datex (Helsinki, Finland) monitor. Pharmacodynamic modelling was completed using semi-parametric effect-compartment analysis. Volume of distribution at steady state was 195 (SD 38) ml kg-1 in liver transplant patients and 161 (23) ml kg-1 in control patients (P < 0.05), plasma clearance was 6.6 (1.1) ml kg-1 min-1 in liver transplant patients and 5.7 (0.8) ml kg-1 min-1 in control patients (P < 0.05), but elimination half-lives were similar: 24.4 (2.9) min in liver transplant patients vs 23.5 (3.5) min in control patients (ns). The time to maximum block was 2.4 (0.8) min in liver transplant patients compared with 3.3 (1.0) min in control patients (P < 0.05), but the clinical effective duration of action (time to 25% recovery) was similar: 53.5 (11.9) min in liver transplant patients compared with 46.9 (6.9) min in control patients (ns). The recovery index (25-75% recovery) was also similar in both groups: 15.4 (4.2) min in liver transplant patients and 12.8 (1.9) min in control patients (ns). After cisatracurium, peak laudanosine concentrations were 16 (5) and 21 (5) ng ml-1 in liver transplant and control patients, respectively. In summary, minor differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cis-atracurium in liver transplant and control patients were not associated with any clinically significant differences in recovery profiles after a single dose of cisatracurium. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    171. 171. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL, Ford SR, ardenas VJ Jr, Vender J, Howard D, Casale EJ, Murray MJ. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg. 1995 Jul;81(1):3-12.   » prospective, randomized, double-blind, multicenter study in critically ill adults. » 58 mechanically ventilated ICU patients from five medical centers were randomized to receive either cisatracurium or VEC. » Fifty-four of the 58 patients received NMB drugs before entering this study but demonstrated at least partial recovery (> or = one twitch) in the train-of-four (TOF) response before initiation of the NMB study drug. » NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve stimulation to maintain at least one twitch in the TOF response. » NMB drugs were infused for 1-5 days. After discontinuation of NMB drug infusion, recovery of neuromuscular transmission was monitored with an accelerometer. » NMB drug infusion for 28 cisatracurium patients averaged 2.6 +/- 0.2 (mean +/SEM) micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 80 +/- 7 h. » After discontinuing cisatracurium administration, recovery to 70% TOF ratio averaged 68 +/- 13 min. The mean infusion rate for 30 VEC patients was 0.9 +/0.1 micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 66 +/- 12 h. » Neuromuscular recovery after VEC averaged 387 +/- 163 min, which was significantly longer (P = 0.02) than that after cisatracurium. Prolonged recovery of neuromuscular e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) function after discontinuation of NMB drug infusion (identified by Servizio di Anestesia the primary investigator at each medical center) was reported in two cisatracurium
    172. 172. Reich DL, Hollinger I, Harrington DJ, Seiden HS, Chakravorti S, Cook DR. Comparison of cisatracurium and vecuronium by infusion in neonates and small infants after congenital heart surgery. Anesthesiology. 2004 101(5):1122-7. » BACKGROUND: Neonates and infants often require extended periods of mechanical ventilation facilitated by sedation and neuromuscular blockade. METHODS: » Twenty-three patients aged younger than 2 yr were randomly assigned to receive either cisatracurium or vecuronium infusions postoperatively in a double-blinded fashion after undergoing congenital heart surgery. » The infusion was titrated to maintain one twitch of a train-offour. The times to full spontaneous recovery of train-of-four without fade, extubation, intensive care unit discharge, and hospital discharge were documented after drug discontinuation. Sparse sampling after termination of the infusion and a one-compartment model were used for pharmacokinetic analysis. The Mann-Whitney U test and Student t test were used to compare data between groups. RESULTS: There were no significant differences between groups with respect to demographic data or duration of Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) postoperative neuromuscular blockade infusion. The median
    173. 173. Burmester M, Mok Q. Randomised controlled trial comparing cisatracurium and vecuronium infusions in a paediatric intensive care unit.Intensive Care Med. 2005 May;31(5):686-92..   » OBJECTIVE: To evaluate and compare the efficacy, infusion rate and recovery profile of vecuronium and cisatracurium continuous infusion in critically ill children requiring mechanical ventilation. DESIGN AND SETTING: Prospective, randomised, double-blind, single-centre study in critically ill children in a paediatric intensive care unit in a tertiary children's hospital. METHODS: Thirty-seven children from 3 months to 16 years old (median 4.1 year) were randomised to receive either drug; those already receiving more than 6 h of neuromuscular blocking drugs were excluded. The Train-of-Four (TOF) Watch maintained neuromuscular blockade to at least one twitch in the TOF response. Recovery time was measured from cessation of infusion until spontaneous TOF ratio recovery of 70%. RESULTS: The cisatracurium infusion rate in nineteen children averaged 3.9+/-1.3 microg kg(-1) min(-1) with a median duration of 63 h (IQR 23-88). The vecuronium infusion rate in 18 children averaged mean 2.6+/-1.3 microg kg(-1) min(-1) with a median duration of 40 h (IQR 27-72). Median time to recovery was significantly shorter with cisatracurium (52 min, 35-73) than with vecuronium (123 min, 80-480). Prolonged recovery of neuromuscular function (>24 h) occurred in one child (6%) on vecuronium. CONCLUSIONS: Recovery of neuromuscular function after discontinuation of neuromuscular blocking drug infusion in children is significantly faster with cisatracurium than vecuronium. Neuromuscular monitoring was not sufficient to eliminate prolonged recovery in children on vecuronium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) infusions.
    174. 174. Reich DL, Mulier J, Viby-Mogensen J, Konstadt SN,van Aken HK,Jensen FS,De Perio M, Buckley S. Comparison of the cardiovascular effects of cisatracurium and vecuronium in patients with coronary artery disease Can J Anaesth 1998 / 45 / 794-797 One hundred patients undergoing myocarcial revascularization participated in a pilot study (seven patients) and a double-binded, randomized, controlled trial comparing the haemodynamic effects of cisatracurium with vecuronium at three centres. The patients were anaesthetized using oxygen 100%, with etomidate, fentanyl and a benzodiazepine, and tracheal intubation was facilitated using succinylcholine. After baseline haemodynamic measurements, the study drug was administered over 5–10 sec according to group assignment: Group A (pilot) cisatracurium, 0.20 mg×kg-1 (4 x ED95), (n = 7); Group B cisatracurium, 0.30 mg×k-1 (6 x ED95), (n = 31); Group C-vecuronium, 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95), (n = 31); Group D cisatracurium, 0.40 mg×kg-1(8 x ED95), (n = 21); Group Evecuronium. 0.30 mg×kg-1 (6 x ED95), (n = 10). The haemodynamic measurements were repeated at 2, 5, and 10 min after cisatracurium or vecuronium. Results: Two patients in Group D had >20% decreases in MAP but only one required therapy for hypotension. The haemodynamic changes from pre- to post-injection in the cisatracurium patients were minimal and similar to patients receiving vecuronium. Conclusions: In patients with coronary artery disease, rapid cisatracurium (4–8xED95) boluses and vecuronium 6xED95) result in minor, clinically insignificant haemodynamic side effects. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
    175. 175. RM. Evaluation of cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for tracheal intubation. CAN J ANAESTH 1996 / 43: 9 / pp925-31 Purpose: The primary objective of this study was a blinded, randomized comparison of the recommended intubating dose of atracurium (0.5 mg × kg-1) with an approximately equipotent dose of cisatracurium (0.1 mg × kg-1) during N2O/O2/propofol/fentanyl anaesthesia. Methods: Eighty ASA physical status 1 or 2 patients, 18–70 yr of age, within 30% of ideal body weight, scheduled for elective low to moderate risk surgical procedures were studied. Adductor pollicis evoked twitch responses were measured with a Grass FT 10 force displacement transducer (Grass Instruments, Quincy, MA) and continuously recorded on a Gould multichannel polygraph (Gould Instrument Systems, Cleveland, OH) after induction of anaesthesia. Results: Increasing the initial dose of cisatracurium (from 0.1 to 0.15 and 0.2 mg × k-1, decreased mean time of onset (from 4.6 to 3.4 and 2.8 min, respectively), and increased mean time of clinically effective duration (45 to 55 and 61 min, respectively). Recovery to a T4:T1 ratio of 0.7 occurred approximately seven minutes following administration of the reversal agent neostigmine for all treatment groups. Intubation conditions were good or excellent in over 90% of patients in all treatment groups (two minutes after approximately 2 x ED95 doses of cisatracurium or atracurium and 1.5 minutes after 3 x and 4 x ED95 doses of cisatracurium). Conclusion: The intubation results reported in this study together with the combination of predictable recovery from neuromuscular block and apparent haemodynamic stability make cisatracurium a potentially useful muscle relaxant in clinical practice. Objectif: Comparer aléatoirement et en aveugle la dose d'atracurium recommandée pour l'intubation (0,5 mg × kg-1) avec une dose approximative équipotente de cisatracurium (0,1 mg × kg-1) pendant une anesthésie associant N2O/O2/propofol/fentanyl. Méthodes: L'étude portait sur 84 patients ASA 1 et 2, âgés de 18 à 70 ans, dont le poids ne déviait pas de plus de 30% du poids idéal, programmés pour une chirurgie non urgente comportant un risque faible ou modéré. Le twitch évoqué à l'adducteur du pouce était mesuré après l'induction de l'anesthésie à l'aide d'un transducteur Grass FT 10 (Grass Instrument, Quincy, MA) et enregistré en continu sur un polygraphe Gould (Gould Instrument System, Cleveland, OH). Résultats: L'augmentation de la dose initiale de cisatracurium (de 0,1 à 0,15 et à 0,2 mg × kg-1) diminuait l'installation du bloc (respectivement de 4,6 à 2,8 min) et augmentait la durée moyenne d'efficacité clinique (respectivement de 45 à 55 et à 61 min). La récupération à 0,7 du rapport T4/T1 survenait environ sept minutes après l'administration de l'antagoniste néostigmine dans tous les groupes. Les conditions pour l'intubation étaient de bonnes à excellentes chez plus de 90% des patients de tous les groupes (deux minutes après des doses d'environ 2 x ED50 de cisatracurium ou d'atracurium et 1,5 min après 3 x et 4 x ED50 de cisatracurium). Conclusion: Les résultats rapportés dans cette étude concernant l'intubation associés avec un récupération prévisible du bloc au cisatracurium et sa stabilité hémodynamique apparente montrent que le cisatracurium pourrait être un relaxant musculaire utile en clinique. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
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