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Benzylisochinolinum compounds, 2008
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Benzylisochinolinum compounds, 2008

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muscle relaxant review,atracurium,cisatracurium

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  • Il pancuronio e’ metabolizzato nel fegato, prevalentemente per desacetilazione con formazione di 3 metaboliti, il 3-idrossi, 17-idrossi e 3,7 diidrossi pancuronio. I metaboliti, sebbene in misura minore rispetto al composto parente esercitano ancora un effetto miorilassante.
    Il vecuronio metabolizzato dal fegato in 3 composti dei quali il 3-desacetil-vecuronio possiede il 70-80% dell’attivita’ del vecuronio, pertanto tende a manifestare un prolungamento dell’effetto dopo dosi ripetute.
    Il rocuronio e’ metabolizzato con formazione di 17-desacetilrocuronio, che ha una potenza 20 volte inferiore a quella del composto parente ed essendo in bassa concentrazione non contribuisce al blocco NM. Il rocuronio e’ sequestrato dal fegato ed escreto con la bile in elevate concentrazioni. L’escrezione urinaria e fecale di rocuronio immodificato sono le principali vie di eliminazione del farmaco. La quota metabolizzata non e’ elevata.
    Circa il 30% della dose di rocuronio e’ escreta con le urine nell’arco di 24 ore. Il 12-22% della dose e’ eliminato immodificato nelle urine mentre il resto e’ eliminato e’ eliminato per via biliare.
  • La reazione di Hoffman
  • L’onset time dipende dal raggiungimento a livello della giunzione neuromuscolare di un numero sufficiente di molecole di curaro. Per i curari non depolarizzanti e’ necessario occupare almeno il 75% dei recettori per iniziare a vedere l’effetto, quando il 90% dei recettori sono occupati si osserva una paralisi completa La velocita’ con cui si raggiunge l’effetto farmacologico massimo dipende essenzialmente dalla velocita’ con cui il farmaco raggiunge la giunzione neuromuscolare, nonche’ dalla potenza del farmaco e dal tipo e velocita’ di metabolismo.
    Dopo somministrazione endovenosa la concentrazione plasmatica al picco si raggiunge pressoche’ immediatamente, la giunzione neuromuscolare e’ pero’ un compartimento separato dal plasma, nel quale e’ necessario venga raggiunta una certa concentrazione soglia affinche’ si instauri l’effetto farmacologico massimo. La velocita’ di passaggio dal compartimento centrale al sito d’azione (giunzione neuromuscolare) e’ regolata da una costante Keo.
    L’entita’ di tale costante, ovvero il ritardo tra il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco e l’instraurarsi del massimo effetto farmacologico, dipende da vari fattori tra i quali la gittata cardiaca, l'efficienza del circolo (tempi di circolazione), la distanza tra cuore e muscolo, il flusso ematico a livello del muscolo.
    E’ noto che l’onset time per un dato curaro non e’ uguale in tutti i muscoli, inoltre negli anziani nei quali la circolazione e’ rallentata l’onset time diminuisce, mentre nei bambini, caratterizzati da una circolazione iperdinamica, l’onset e’ generalmente piu’ rapido che negli adulti.
    Generalmente la distribuzione del curaro dal plasma al recettore non e’ un fattore critico ed avviene rapidamente, tuttavia la giunzione neuromuscolare possiede molti recettori ed una elevata quota di questi devono venire occupati perchè si instauri un blocco minimo. Di conseguenza i composti piu’ potenti hanno un onset piu’ lento in quanto e’ disponibile un minore numero di molecole per l’interazione con i recettori. Su questo influiscono poi i tempi di ridistribuzione o la degradazione metabolica. Ad esempio il mivacurio avrebbe un onset time simile alla succinilcolina se non venisse degradato rapidamente dalle plasmcolinesterasi, prima che una quota sufficiente di farmaco raggiunga la giunzione neuromuscolare. Per i curari aminosteroidei ad esempio esiste anche una relazione inversa tra lipofilia e potenza. All’aumento della lipofilia diminuisce la potenza intrinseca e di conseguenza si accorciano i tempi di onset. L’entita’ del legame sieroproteico appare invece di minore importanza nell’influire la biodisponibilita’ al sito d’azione, sebbene la rapidita’ d’inizio dell’azione curarizzante del rocuronio possa essere in parte determinata dal suo basso legame sieroproteico. L’aumento della lipofilia coincide con una maggiore velocita’ di trasporto al sito d’azione
  • IL T1 25% è importante perchè indica in genere il momento in cui è necessario somministrare altro miorilassante se i vuole proseguire con la paralisi muscolare;altrimenti i muscoli riprendono tono e per il chirurgo diviene più difficile lavorare.............
  • Decreases in mean arterial pressure (MAP) and increases in HR occur at doses of 2.5 times the ED95 of mivacurium. An average increase in HR of 7% occurs with administration of 2.8 times the ED95 of GW280430A, and an average increase of 14% occurs after administration of 3.8 times the ED95 of GW280430A. Decreases in MAP occurred at a dose of 3.8 times the ED95. The average maximal decrease at this dose of GW280430A was 18%. At all doses, GW280430A was administered as a bolus (5 s) into a rapidly flowing intravenous line. In the study of mivacurium,5 the neuromuscular blocking agent was injected three times more slowly (15 s).
  • Valutazione economica
    Il costo dei miorilassanti non influisce, se non marginalmente, quando si considerano il costo per fiala o per unità di tempo; tali confronti non tengono conto dei costi legati al trattamento degli effetti collaterali e quelli legati alla velocità di ripresa del paziente durante le fasi perioperatoria e post-operatoria (28)..
    Per esempio un caso di ritardata ripresa, specie se misconosciuta, con depressione respiratoria residuale e danno ipossico cerebrale potrebbe vanificare in un solo colpo anni di risparmi ottenuti con l’utilizzo di miorilassanti a lunga durata di azione. D’altra parte è fuor di dubbio che tenere un paziente in osservazione in sala operatoria o nella stanza di risveglio (Recovery Room RR) qualche ora in più, comporta dei costi aggiuntivi che sono difficilmente valutabili in modo accurato.
    L’autore riporta che è possibile risparmiare la quantità di bloccante neuromuscolare soprattutto per interventi di durata medio-lunga attraverso l’utilizzo di miorilassanti adatti all’uso in infusione continua ( pompe-siringa di precisione ) rispetto all’ uso dei boli intermittenti (28).
    Uno studio retrospettivo condotto in Spagna (26) ha comparato i costi di 4 curari a durata di azione intermedia (cisatracurio, atracurio, vecuronio e rocuronio).
    Gli autori premettono che la scelta del curaro dovrebbe basarsi sulle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, nonché sull‘efficacia e tollerabilità e solo a parità di queste condizioni, sui costi.
    In tal senso il cisatracurium besilato risulta il migliore curaro a durata di azione intermedia per il vantaggio dell‘eliminazione indipendente dalla funzionalità d‘organo, la bassa potenzialità di liberare istamina, il buon grado di rilasciamento muscolare e le buone condizioni di intubazione in diverse categorie di pazienti (anziani, coronaropatici, paz. atopici, pazienti pediatrici e lattanti > 1 mese ecc. ).
    Gli autori raccomandano cisatracurio nei soggetti con insufficienza epatica e nei cardiopatici ed atracurio in tutti gli altri casi.
    Gli autori sottolineano inoltre che qualora il Prontuario Terapeutico Ospedaliero dovesse includere un unico curaro a durata di azione intermedia la scelta dovrebbe ricadere su cis-atracurio che offre numerosi vantaggi a fronte di un minimo incremento dei costi. Comunque tra le alternative raccomandate dagli autori è assoluta la mancanza di qualsiasi accenno al vecuronio nonostante il costo sia risultato comparabile a cisatracurio, per gli evidenti svantaggi dovuti principalmente al metabolismo epatico, alla potenzialità di accumulo e alla grande variabilità interpaziente osservata nei tempi di recupero.
    L ‘analisi di minimizzazione dei costi considerò il prezzo di acquisto dei farmaci inclusa la quota non utilizzata di ogni fiala, il calcolo del prezzo medio includeva il costo del materiale ed il tempo speso dal personale per la somministrazione. Fu calcolato il costo medio totale, il costo medio del curaro usato per Kg di peso ed il costo medio per ora di intervento. Sebbene con alcuni limiti dovuti al fatto che in anestesia l‘analisi di minimizzazione dei costi è riduttiva perché non include la valutazione degli esiti clinici (es. vantaggi economici dovuti alla rapidità di recupero o alla minore incidenza di eventi avversi ), e nonostante la scarsa applicazione di questi dati alla realtà italiana, a causa delle differenze di acquisto dei diversi curari, lo studio evidenzia i vantaggi di cisatracurio che secondo gli Autori compensano ampiamente il differenziale nel costo di acquisto.
    Una recente analisi di minimizzazione dei costi dei miorilassanti usati in chirurgia pediatria e pubblicato su Anesthesia and Analgesia nel 2001 ha studiato i costi atracurio, cisatracurio, mivacurio, rocuronio e vecuronio utilizzati in bolo e seguiti da infusione continua ( 37).
    Il costo dei miorilassanti veniva calcolato moltiplicando il costo-unitario per la quantità di farmaco utilizzato (mg/Kg). Il costo dell’antagonista veniva aggiunto. Non sono stati valutati i costi relativi alla gestione di eventi avversi quali curarizzazione residua e costi ancillari correlati.
    Lo studio conclude che per procedure chirurgiche superiori a 30 e inferiori a 120 minuti il miorilassante piu’ economico è il cisatracurio somministrato per infusione continua.
    Lo studio riporta inoltre che per interventi chirurgici pediatrici della durata inferiore ai 30 minuti e che non richiedono antagonista mivacurio risulta il piu’ economico come costo di acquisizione. Tuttavia il costo di Mivacurio aumentava rapidamente se usato in infusione continua per interventi superiori ai 30 minuti (39).
    D’altra parte secondo Melloni il mivacurio cloridrato consente di ottenere la massima sicurezza in termini di paralisi residua post-operatoria in quanto consente di stabilire la durata clinica dalla osservazione della ripresa delle prime fasi del blocco(28).
    Questo miorilassante a breve durata di azione e con il piu’ rapido indice di recupero nell’ambito dei miorilassanti non depolarizzanti ,è considerato dalla letteratura il bloccante neuromuscolare di elezione per la chirurgia pediatrica, per gli interventi brevi o in regime di day-surgery.
  • Certamente i dati ad oggi pubblicati suggeriscono che il margine di sicurezza dei NBM a lunga durata d’azione e’ inferiore a quello dei nuovi curari a durata breve-intermedia. infatti l’utilizzo del pancuronio, soprattutto in nell’ambito di interventi chirurgici di lunga durata, e’ risultato essere un significativo fattore di rischio per la comparsa di curarizzazione residua e complicanze polmonari postoperatorie, in particolare in pazienti anziani o in soggetti sottoposti a chirurgia addominale maggiore. cio’ e’ probabilmente imputabile al lento recupero della funzionalità neuromuscolare conseguente l’impiego di questo farmaco, per cui i pazienti presentano in misura maggiore e per una tempo piu’ prolungato un blocco residuo rispetto ai soggetti trattati con NBM ad azione intermedia. la presenza di blocco muscolare residuo comporta infatti una risposta ridotta all’ipossia, una paralisi parziale dei muscoli respiratori ed una disfunzione dei muscoli laringei e della parte alta dell’esofago, fattori che predispongono all’insorgenza di complicanze polmonari postoperatorie.
    Il suggerimento proposto da piu’ parti di rivalutare l’impiego dei vecchi farmaci per contenere i costi della spesa sanitaria deve certamente essere valutato con grande attenzione per cio’ che concerne i NBM. se infatti per motivi economici il pancuronio dovesse essere indicato come farmaco di prima scelta per le procedure chirurgiche di durata superiore ai 60-90 minuti il suo impiego dovra’ essere obbligatoriamente accompagnato dal monitoraggio strumentale del paziente per tutta la durata dell’intervento chirurgico. nonche’ nell’immediato periodo postoperatorio per poter intervenire tempestivamente in caso di paralisi persistente.
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  • Il cisatracurium è moderatamente influenzato dalla presenza di potenti vapori alogenati: Turan et al hanno mostrato scarsi effetti del sevoflurano mantenuto a concentrazioni fra 1e 2% per quanto riguarda i tempi di ripresa del T1 25 e RI 25-75,mostrando solo un allungamento di 5 min nella ripresa del tof a 0.70.
    Il cisatracurium è moderatamente influenzato dalla presenza di potenti vapori alogenati: Turan et al (40) hanno mostrato scarsi effetti del sevoflurano mantenuto a concentrazioni fra 1e 2% per quanto riguarda i tempi di ripresa del T1 25 e RI 25-75,mostrando solo un allungamento di 5 min nella ripresa del tof a 0.70.mentre Jellish (41)in uno studio più accurato dimostra potenziamenti di durata del 20-30% nei tempi di ripresa T1 25,75 e tof 0.70,ma non del RI 25-75.
    T1 25T1 75TOF 0.70RI 25-75ISOflurane22,840,44820,5Propofol13323819,3
    La scaletta di potenziamento è decrescente dal desflurane al sevoflurane e all’isoflurane:desf >sevo>isof ma solo RI e Tof 70 sono allungati(42)
  • Jellish dimostra potenziamenti di durata del 20-30% nei tempi di ripresa T1 25,75 e tof 0.70,ma non del RI 25-75.

Transcript

  • 1. I miorilassanti steroidei e benzilisochinolinici Dott.Claudio Melloni
  • 2. Storia (Aminosteroidi Benzilisochinoline) 1942: Curaro • 1949: d-Tubocurarina • 1951: Succinilcolina • 1960: Pancuronio • 1964: Alcuronio • • 1980: Atracurio • 1980: Vecuronio • 1992: Mivacurio • 1994: Rocuronio • 1995: Cisatracurio
  • 3. Classificazione dei curari: MECCANISMO d’AZIONE recett.Nicotinico Depolarizzanti mimano l’azione dell’Ach depolarizzazione prolungata la fibra muscolare ineccitabile Succinilcolina (suxametonio) Non depolarizz. inibizione competitiva dell’ACh. Sono antagonizzabili 1. 2. Benzilisochinolini ci Aminosteroidei
  • 4. Curari classificazione Chimica AMINOSTEROIDEI (derivati da alcaloidi estratti dalla Malouetia bequaertiana, pianta africana) Pancuronio (Pavulon) Vecuronio (Norcuron) Rocuronio (Esmeron) BENZILISOCHINOLINE (derivati da alcaloidi estratti dal Chondodendrum e Strychnos, piante dell’America del Sud) Atracurio (Tracrium ) Mivacurio (Mivacron) Cis-Atracurio (Nimbex)
  • 5. NBM aminosteroidei:CHIMICA Rocuronium Pancuronium Vecuronium
  • 6. Farmacocinetica Amine bis quaternarie Succinilcolina Pancuronio Atracurio Cisatracurio Amine mono quaternarie D-tubocurarina Vecuronio Rocuronio
  • 7. Farmacocinetica Volume di distribuzione • I composti dell’ammonio quaternario -N+- rimangono ionizzati  idrosolubili Vd = ECF (0.2-0.5 L/kg) Potenza • Bassa affinità – dose alta – inizio rapido • Elevata affinità – dose bassa – inizio lento Perfusione • Inizio ritardato con ridotta portata cardiaca • Flusso ematico regionale Temperatura • Azione prolungata in condizioni di ipotermia • Eliminazione di Hoffmann rallentata • Degradazione del Mivacurium indipendente dalla temperatura.
  • 8. Modello idraulico analogo al modello farmacocinetico tricompartimentale
  • 9. Pharmacokinetic parameters at different ages Plasma clearance (ml/kg) Volume of distribution( ml/kg) Elimination half life(min) children adults elderly children adults elderly children adults elderly Atracuriu m 5.1-9.1 5.0-6.2 5.4-6.5 113-210 100-140 150-190 14-20 17-23 22-23 Cisatracu rium 6.5-6.8 4.1-6.5 5-6.5 85-90 110-180 125- 20 19-25 25-35 Mivacuriu m 130230(cis trans,tran s trans) 40-120 54 5.5/51/30 each isomer 120-410 290 1-3 2 Vecuroni um 2.8-5.9 4.2-6.3 2.6-3.7 130-360 210-280 180-440 28-123 50-90 58-125 Rocuroni um 11.413.5 2.2-3.5 3.4 220-300 140-220 620 38-56 70-106 137 pancuron ium 1.8 1.0-2.0 0.8-1.2 200 100-280 220-320 103 115-155 151-204
  • 10. NBM classificazione: METABOLISMO-ELIMINAZIONE Farmaco Renale Epatica Biliare Plasmatica Succinilcolina <10% - - Plasma CHE Mivacurium 5-10% - Minima Plasma CHE (95-99%) Atracurium 10-40% - - Eliminazione di Hofmann (40%), idrolisi esterica(20-50%) Cisatracurium R/E <20%* R/E <20%* - Eliminazione di Hofmann(80%) Vecuronium 30% 20-30% 40 -75% - Rocuronium° 30% - 60% - Pancuronium 60- 80% 15-40% 5-10% - Pipecuronium 80- 100% - 20- 25% - *Eliminazione Renale/Epatica incide meno del 20% ° metabolizzato Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) per < 10%
  • 11. Hofmann degradation – a way to convert quaternary amines to tertiary amines pH and temperature dependent A.W. Hofmann (1818-1892)
  • 12. Diifferences in pharmacokinetics in older patients onset Vd Cl effect pancuronium RI Vecuronium & rocuronium IR 30% RI 30-40% ~ ~ ~ Plasma cholinest RI 30% Atracurium & cisatracurium mivacurium ~ ~
  • 13. Nbm classificazione : ONSET - DURATA
  • 14. Farmacocinetica (inizio) •Dose (relativa alla ED95) • Potenza (numero di molecole) • Keo (chimica/flusso ematico) • Clearance • Età
  • 15. Factors influencing pharmacokinetics of relaxants Volume of distribution Plasma protein binding Pharmacologic potency: affinity toward Ach R Speed of injection Perfusion Temperature Obesity Age Pregnancy Gender
  • 16. Onset(sec) dei principali miorilassantia 2*ED95. succinilcolina rocuronium vecuronium atracurium mivacurium cisatracurium 180,0 160,0 140,0 120,0 sec 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 onset Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 17. Terminologia Ricorda: Onset è definito come il tempo necessario per la massima depressione della risposta muscolare alla stimolazione di un nervo motore specificato e,in genere,segnala il momento idoneo per intubazione tracheale T1 25 indica,per convenzione,il momento in cui è necessario una dose aggiuntiva di miorilassante Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 18. Durate e riprese dei principali miorilassanti a 2ED95 50 45 40 35 30 min 25 20 15 10 5 0 succi rocu vecu atrac miva cis dur T1 25% R 25-75%
  • 19. tempi di ripresa 25-75% 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 cisatr vecu rocu atrac miva inf RI 25-75%
  • 20. Farmacodinamica del cisatracurium dati da Belmont(A.,1995,82,1139) 140 min 120 100 0.1 mg/kg 0.2 mg/kg 0.4 mg/kg inf cont 80 60 40 20 0 t125% T4/T1>70% RI5-95%
  • 21. Farmacodinamica del rocuronium Wright et al.Anesthesiology 81:1110-1115, 1994
  • 22. Cinetica
  • 23. Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Ornstein et al,Anesthesiology,1996,84,520) 140 126* 120 108 100 80 57,857,2 60 * 40 20 0 25,521,5 5 4,6 Clp V1 Vss T 1/2 beta anziani giovani
  • 24. Farmacocinetica del cisatracurium nell’anziano(Sorooshian et al,Anesthesiology,1996) 350 319319 300 250 200 anziani giovani 150 100 47,6 47 50 0 13,3 9,7 Clp ml/min V1 lt Vss lt 36,3 28,4 T 1/2 beta min
  • 25. De Wolf AM.,Freeman JA, Scott VL,Tullock W,Smith DA,Kisor DF, Kerls S,Cook,DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation. Br. J. Anaesth. 1996; 76:624-628 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 liver transpl normal Vd ml/kg Clp ml/kg/min T 1/2 min T1 25 RI 25-75 Peak laudanosine conc ng/ml
  • 26. farmacodinamica del rocuronium nei cirrotici(da Boyd et al,Bja,1994,73,262p) rocu 0.6 mg/kg,isoflurane 0.6% min 140 120 100 80 60 40 20 0 * sani cirrotici T110% T125% T175% RI2575% Tof70
  • 27. Repeated doses of rocuronium in cirrhotic and control patients receiving isoflurane(Servin et al.,Anesthesiology,1996,84,)1092 min 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 cirrotici normali T1 25% T1 25% T1 25% T1 90% a 75 150 225 microgr micrg micrg TOF 70% RI 2575%
  • 28. Mivacurium e insufficienza epatica 50 dati da Devlin et al.,BJA,1993 40 30 20 norm cirrotici 10 0 t15% t110% t125% t150% t175% tof70% RI25-75%
  • 29. Rocuronium nella insuff renale ed epatica dati da Magorian,Khalil e Szenohradsky 80 min 70 60 50 40 30 20 10 0 normali insuff ren insuff epati t1/tc25% t1/tc50% t1/tc75% t1/tc90% RI25-75% R125-75%
  • 30. Variazioni % dei tempi di ripresa dei miorilassanti nella insuff.epatica dati medi da diverse ref:bibliografiche 60 aumento % 50 rocu ins epat rocu cirrosi vecu atrac cisatrac mivac 40 30 20 10 0 T 1 25 T1 90 RI 25-75
  • 31. OBESITÀ E MIORILASSANTI
  • 32. vecuronium
  • 33. Schwartz AE, Matteo RS, Ornstein E, Halevy JD, Diaz J .Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in the obese surgical patient.Anesth Analg. 1992 Apr;74(4):515-8. 1000 Calcolati su IBW 900 800 700 600 obese nonobese 500 400 300 200 100 0 Vd tot CL pl ml/min/kg HL el min
  • 34. Principali tempi di ripresa dopo vecuronium 0.1 mg/kg Schwartz AE, Matteo RS, Ornstein E, Halevy JD, Diaz J.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in the obese surgical patient.Anesth Analg. 1992 Apr;74(4):515-8. 80 Vecu 0.1 mg/kg Anest TPS /N2O/Haloth 7 obesi vs 6 norm 70 60 50 40 30 20 10 0 T1 50% T1 5-25% T1 25-75% obesi norm
  • 35. Schwartz AE, Matteo RS, Ornstein E, Halevy JD, Diaz J .Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in the obese surgical patient.Anesth Analg. 1992 Apr;74(4):515-8. Poichè i parametri cinetici(VD,Vdss,Cl) sono simili fra obesi e non,ma la durata di azione è maggiore negli obesi per via dell’aumento della dose somministrata in accordo al TBW,gli AA raccomandano di somministrare vecu sec IBW. – Ma gli obesi erano (93.4 +/- 13.9 kg, 166% +/- 30% di IBW
  • 36. Kirkegaard-Nielsen H,Helbo-Hansen HS, Toft P,Severinsen IK.Anthropometric Variables as Predictors for Duration of Action of Vecuronium-Induced Neuromuscular Block . Anesth Analg 1994; 79:1003–6 . 67 femmine obese,,45–126 kg Tps,fent,drop,N2O Variabili antropometriche studiate: (%IBW) BMI BSA somma di pieghe cutanee subscapularis and suprailiac /BSA.
  • 37. % IBW Kirkegaard-Nielsen H,Helbo-Hansen HS, Toft P,Severinsen IK.Anthropometric Variables as Predictors for Duration of Action of Vecuronium-Induced Neuromuscular Block . Anesth Analg 1994; 79:1003–6 .
  • 38. (Subscapularis+ suprailiac skinfolds)/surface area (mm/m2) Kirkegaard-Nielsen H,Helbo-Hansen HS, Toft P,Severinsen IK.Anthropometric Variables as Predictors for Duration of Action of Vecuronium-Induced Neuromuscular Block . Anesth Analg 1994; 79:1003–6
  • 39. Duration of action of vecu according to anthropometric variables Kirkegaard-Nielsen H,Helbo-Hansen HS, Toft P,Severinsen IK.Anthropometric Variables as Predictors for Duration of Action of Vecuronium-Induced Neuromuscular Block . Anesth Analg 1994; 79:1003–6 Durata di azione della dose induttiva (min.) = 0.112 * (Sub SF + Si SF) + 0.493 * BMI + 17.22 (r2 = 0.406, P = 0.0001), Durata di azione della dose supplementare (min) = 0.174 * ([Sub SF + Si SF]/BSA) + 0.243 * BMI + 12.09 (r2 = 0.287, P = 0.0001).
  • 40. Vecu Durata di azione= 0.291 * dose vecuronium micrograms -1.88 min. Opp Dur az=0.18*%IBW+12.66 From this equation it appears that a reduction in duration of action by 1.8 min (the increase in duration of action when %IBW increases 10%) corresponds to a reduction in dose of vecuronium by 6.19 microg/kg 162 microgr-(0.62* % IBW)
  • 41. Messaggio da portare a casa per il vecuronium Calcola la dose sull’IBW Monitorizza!!!!
  • 42. CISATRACURIUM
  • 43. Tempi di ripresa dopo cisatracurium 0.2 mg/kg Leykin Y, Pellis T, Lucca M, Lomangino G, Marzano B, Gullo A.The effects of cisatracurium on morbidly obese women. Anesth Analg. 2004 Oct;99(4):1090-4 Cisatr 0.2 mg/kg Remifentanil propofol 200 180 160 140 120 * 100 obesi RBW obesi IBW normali RBW 80 60 40 20 0 onset sec dur 25%min dose mg
  • 44. Messaggio da portare a casa per il cisatracurium Dose iniziale e supplementari basate sull’IBW
  • 45. Atracurium
  • 46. Kirkegaard-Nielsen H, Lindholm P, Petersen HS, Severinsen IK .Antagonism of atracurium-induced block in obese patients.Can J Anaesth. 1998 Jan;45(1):39-41 Antagonismo con prostigmina 0.07 mg/kg restituisce alla norma la funzione neuromuscolare anche negli obesi con blocco nm mantenuto fra TOF 1-3.
  • 47. Kirkegaard-Nielsen H, Helbo-Hansen HS, Lindholm P, Severinsen IK, Pedersen HS. Anthropometric variables as predictors for duration of action of atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1996; 83:1076-80. . The predictors with the greatest correlation coefficients for duration of action of the atracurium induction dose (0.5 mg/kg) were : total body weight divided by surface area (r2 = 0.284, P < 0.0001), body mass index (r2 = 0.265, P < 0.0001), total body weight (r2 = 0.264, P < 0.0001). The most significant predictors for the duration of action of the first supplemental atracurium dose (0.15 mg/kg) were: total body weight divided by surface area (r2 = 0.170, P < 0.0001) total body weight (r2 = 0.160, P < 0.0001) . We propose that the atracurium dose should be reduced with 0.23 mg for each kilogram of total body weight above 70 kg. We conclude that the duration of action of atracurium block is prolonged in obese patients, and that atracurium dose in milligrams per kilogram of total body weight should be reduced in these patients. Total body weight divided by the surface area and total body weight were the best predictors for duration of action of atracurium-induced neuromuscular block.
  • 48. Total body weight/surface area kg/m2 Kirkegaard-Nielsen H, Helbo-Hansen HS, Lindholm P, Severinsen IK, Pedersen HS. Anthropometric variables as predictors for duration of action of atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1996; 83:1076-80.
  • 49. Total body weight Kirkegaard-Nielsen H, Helbo-Hansen HS, Lindholm P, Severinsen IK, Pedersen HS. Anthropometric variables as predictors for duration of action of atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1996; 83:1076-80
  • 50. Kirkegaard-Nielsen H, Helbo-Hansen HS, Lindholm P, Severinsen IK, Pedersen HS. Anthropometric variables as predictors for duration of action of atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1996; 83:1076-80 La durata di azione di atracurium è prolungata negli obesi TBW/BSA ,BMI e TBW sono gli indici predittivi migliori La durata min di azione di atrac 0.5 mg/Kg di TBW=0.294 * TBW + 23.9 Aumenta di 2.9 min per ogni 10 kg di aum del TBW Allora propongono di diminuire peso>70 kg la dose di atrac di 2.3 mg per ogni 10 kg di Allora 80 kg atrac dose 37.7 90 Kg 41.4 100 kg 43.1 110 kg 45.8 120 kg 48.5 130 kg 51.2 140 kg 53.9 150 kg 56.6 . Per la prima dose supplementare diminuiamo la dose di 0.15 mg/kg di 0.7 mg (=6.6% di 10.5 mg) per ogni 10 kg TBW > 70 kg Only women were included in the present study.
  • 51. Rocuronium
  • 52. Puhringer FK,Keller C;Kleinsasser A,Giesinger S,Benzer A.Pharmacokinetics of rocuronum bromide in obese female patients.Eur J Anesth.1999;16:507-10. 250 •0.6 mg/ kg rocu, •6 obesi vs 6 controli •Anest bilanciata . 200 Tutto NS 150 obese non obese 100 50 0 Vdss ml/kg Hl dist min HL el min MRTmin CL ml/kg/min
  • 53. Leykin Y, Pellis T, Lucca M, et al. The pharmacodynamic effects of rocuronium when dosed according to real body weight or ideal body weight in morbidly obese patients. Anesth Analg 2004; 99:1086-9. 12 paz femmine obese (body mass index >40 kg/m(2)) Per laparoscopic gastric banding Gruppo 1 (n = 6) 0.6 mg/kg rocuronium RBW Gruppo 2 (n = 6) 0.6 mg/kg rocuronium IBW Gruppo controllo 6 paz normali operati per chir laparoscopica Acceleromiografia dell’ adductor pollicis remifentanil /propofol.
  • 54. Rocuronium 0.6 mg/kg Leykin Y, Pellis T, Lucca M, et al. The pharmacodynamic effects of rocuronium when dosed according to real body weight or ideal body weight in morbidly obese patients. .Anesth Analg 2004; 99:1086-9 90 80 70 60 50 obesi RBW obesi IBW normali RBW 40 30 20 10 0 onset sec dur 25%min dose mg RI 25-75% min
  • 55. Confronto dei dati fra Leykin e Puhringher 100 Leykin morbid obesity class (BMI 43.8 ± 2.1) Puhringer moderate obesity class (BMI 33.5 ± 4.4). 90 obesi RBW Leykin 80 obesi RBW Puhringer obesi IBW Leykin 70 normali RBW Leykin 60 normali RBW Puhringer 50 40 30 20 10 0 onset sec dur 25% min dose mg RI 25-75% min
  • 56. Messaggio da portare a casa per il rocuronium Meglio somministrare secondo IBW,specialmente in infusione continua,ma dati scarsi…..
  • 57. Messaggio da portare a casa per tutti i miorilassanti Non somministrare miorilassante a demand dei chirurghi;potrebbero richiederne molto di più per le difficoltà tecniche legate all’intervento(esposizione) più che per reali necessità di miorisoluzione….. Monitorizzare almeno semiquantitativamente
  • 58. Miorilassanti e ustioni
  • 59. Correlation comparing ED 50 and ED 95 doses of DTC on twitch suppression of gastrocnemius muscle with number of AchRs in the same muscle following 40-50% BSA burn injury.Each point indicate one animal.Anesthesiology 822-843,1992.
  • 60. A fixed dose of atracurium reduces rhe maximum twitch depression at the Adductor pollicis as the size of burn increases .Anesthesiology 89:749-70,1998.
  • 61. Diseases with altered Ach Receptor(AchR ) expression Upper motor neuron lesions Lower motor neuron lesions Muscle trauma Burn injury Immobilization Sepsis/infection --------------------normal Myasthenia gravis Organophosphate poisoning Chronic cholinesterase inhibition Up regulation of AchR » Increasing requirements for non depolarizing muscle relaxants » Hyperkalemia after Scc administration Receptor unaltered------Down regulation of AchR » Decreased requirements with nondepolarizing muscle relaxants
  • 62. Eur J Anaesthesiol. 2008 Jul;25(7):589-95.Influence of gender on the course of neuromuscular block following a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium.Adamus M, Gabrhelik T, Marek 120 sec 100 80 60 male min female 40 20 0 onset clin duration RI
  • 63. Dose-response curve of vecuronium in male and female patients Dose-response curve and time-course of effect of vecuronium in male and female patients Xue FS.Liao X, Liu J H, Tong SY, Zhang YM, Zhang R J, An G L. Br. J. Anaesth. 1998; 80:720-724
  • 64. time-course of effect of vecuronium in male and female patients after 80 microgr/kg. Dose-response curve and time-course of effect of vecuronium in male and female patients Xue FS.Liao X, Liu J H, Tong SY, Zhang YM, Zhang R J, An G L. Br. J. Anaesth. 1998; 80:720-724 70 60 50 40 male 30 female 20 10 0 dur T1 5% dur 25 RI 25-75 T1 90
  • 65. Interaction of relaxants with other drugs Pharmacokinetic: » Decrease or increase CO(RSI) » Inhibition or induction of Cy P450 – Cimetidine antiepileptics at the NMJ: Presynaptic:furosemide (cAMP),volatile anesthetics,Mg,Ca antg,aminoglycoside antibiotics Postsynaptic:inhalat anesth,aminoglycoside AB,tryciclic antidepr,ket,midaz,barbit. Muscular effects:dantrolene
  • 66. Bloccanti neuromuscolari: struttura chimica e caratteristiche chiave Aminosteroidi • Vagolitici Bloccano parzialmente i recettori cardiaci muscarinici ad azione bradicardizzante, con conseguente aumento della frequenza cardiaca: pancuronio > rocuronio = vecuronio • Non provocano il rilascio di istamina • Eliminazione organo-dipendente Reni e fegato
  • 67. Bloccanti neuromuscolari: struttura chimica e caratteristiche chiave Benzilisochinoline • Assenza di effetto vagolitico Questi farmaci non bloccano i recettori cardiaci vagali (muscarinici) • Rilascio di istamina d- tubocurarina>atracurio>mivacurio>cisatracurio possono provocare raramente broncospasmo, ipotensione, tachicardia • eliminazione organo-indipendente
  • 68. Cumulation characteristics of cisatracurium and rocuronium during continuous infusion Conclusioni Dopo aggiustamento per l’equipotenza, le richieste di infusione di cisatracurio e rocuronio variano con tassi simili durante l’anestesia generale. Nonostante le differenze farmacocinetiche, nessuno dei due farmaci dimostra un accumulo per infusione con durata fino a 3.5 ore. Can J Anaesth 2000 Oct;47(10):943-9
  • 69. Single twitch heights (expressed as per cent of control) during continuous infusions of cisatracurium and rocuronium. Loading doses were administered at t=0 min. Adjustments of the infusion rates of cisatracurium and rocuronium allowed the depth of neuromuscular block to be maintained at a level representing 95 ± 5% T1 suppression throughout surgery with both neuromuscular blocking drugs
  • 70. required to maintain 95 ± 5% T1 suppression of the single twitch height during balanced anesthesia. An initial decrease in infusion requirements of both drugs represents a stabilization period, after which potencyadjusted infusion requirements were similar with both drugs. The number of patients (observations) foreach group and time period are displayed above and below the corresponding standard deviation bar.
  • 71. non cumulatività del cisatracurium Intervallo in min fra le dosi refratte o velocità medie di infusione per un blocco del 95% 25 min 20 15 dosi rip inf cont 10 5 0 microgr/kg/min I II III IV V VI VII VIII IX X
  • 72. Preclinical pharmacology of GW280430A (AV430A) in the rhesus monkey and in the cat Anesthesiology 2004;100:835-45
  • 73. GW280430A Gantacurium
  • 74. Un sostituto della succinilcolina E’ desiderabile?????
  • 75. Dati da Blobner M, Sohnel AM, van de Roemer A, Bachmann H, Geldner G, Hofmockel R, Fuchs-Buder T, Diefenbach C, Ulm K: Anwendung von Muskelrelaxanzien in Deutschland. Eine Umfrage an Deutschen Anasthesieeinrichtungen. Anaesthesist 2003; 52:427–34 In Germania la Succi è ancor a oggi il miorilassante più usato
  • 76. Sarebbe utile un sostituto della SCC? SIIIIIII,ma » Non depolarizzante » Rapido come la Scc » Senza gli effetti collat della Scc
  • 77. Belmont M, Lien C, Tjan J, Bradley E, Stein B, Patel S, Savarese J: Clinical pharmacology of GW280430A in humans. Anesthesiology 2004; 100:768–73 Time to onset gantacurium 3,0 2,5 min 2,0 1,5 onset 1,0 0,5 0,0 O.18 O.30 O.36 0.40 0.45 bolus dosing mg/kg 0.54 0,72
  • 78. Gantacurium Tof time to onset 1,40 1,20 1,00 min max mean 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0.30 0.40
  • 79. Belmont M, Lien C, Tjan J, Bradley E, Stein B, Patel S, Savarese J: Clinical pharmacology of GW280430A in humans. Anesthesiology 2004; 100:768–73 Duration and recovery profile of gantacurium 20,0 min 15,0 T1 25 T195 10,0 Tof 0.70 Tof 0.90 5,0 0,0 O.18 O.30 O.36 0.40 0.45 bolus dosing mg/kg 0.54 0,72
  • 80. Belmont M, Lien C, Tjan J, Bradley E, Stein B, Patel S, Savarese J: Clinical pharmacology of GW280430A in humans. Anesthesiology 2004; 100:768–73 Blocking profile and reversal after 0.40 mg/kg gantacurium 25 Min 20 15 non reversal 10 reversal 5 0 T1 95 Tof 0.90
  • 81. Average maximum change from baseline mean arterial pressure is small for doses through 0.72 mg/kg. From:   Belmont: Anesthesiology, Volume 100(4).April 2004.768-773
  • 82. Average maximum change from baseline heart rate increases as dose goes above 0.45 mg/kg. From:   Belmont: Anesthesiology, Volume 100(4).April 2004.768-773 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 83. Graphic representation of maximum changes in heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) for individuals receiving a first dose of GW280430A. From:   Belmont: Anesthesiology, Volume 100(4).April 2004.768-773
  • 84. The mean maximal heart rate (HR) and blood pressure changes after bolus administration of GW280430A2 and mivacurium. From:   Lien: Anesthesiology, Volume 102(4).April 2005.861-862
  • 85. Sommario degli effetti secondari alla istaminoliberazione
  • 86. Conclusions from Gantacurium Ultrashort rather than rapid onset
  • 87. NMB:Indicazioni pediatria ICU inf.conti T.cesareo da ricost diluire freddo NO NO SI SI/(NO) NO SI mivacurio SI > 2 anni NO SI NO NO NO atracurio SI da 1 mese SI SI SI NO SI cisatracurio SI da 1 mese SI SI NO/si NO SI rocuronio SI da 1 mese NO SI NO/si NO SI vecuronio SI da 5 mesi NO SI SI NO SI non spec da che età SI NO NO SI succinilcolina pancuronio SI/no NO
  • 88. Ce la racconti bella ma… …quanto costa??? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 89. Costi Cost of care ≠ acquisition cost The real, substantial savings accrue from use of intermediate- and short-acting drugs because: • Inexpensive, long-acting drugs are associated with prolonged postoperative recovery (Ballantyne JC, et al. Anesth Analg. 1997; 85:476 Fast recovery means shorter risk periods of residual blockade. This translates into fewer postoperative complications(2Berg H, et al. Acta Anaesthesiol Scand. • Postoperative complications are very Avoiding these is where the real cost savings accrue 1997;41:1095 expensive
  • 90. evitare l’impiego di NBM a lunga durata a favore dei composti a durata breveintermedia Viby Mogensenn, 1997
  • 91. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 92. Cisatracurium nell’anziano Vantaggi a confronto del vecuronium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 93. Tempi di ripresa spontanei completi dopo cisatracurium e vecuronium.Confronto fra pazienti giovani e anziani Pühringer FK, Heier T, Dodgson M, Erkola O, Goonetilleke P, Hofmockel R, Gaetke MR, Mortensen CR, Upadhyaya B, Eriksson LIActa Anaesthesiol Scand. Double-blind comparison of the variability in spontaneous recovery of cisatracurium- and vecuronium-induced neuromuscular block in adult and elderly patients.2002 ;46:364-71. > 65 years 25% 1 - TOF ratio (min) T > 0.8 18 - 64 years p < 0.001 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronium
  • 94. Variabilità dei tempi di ripresa completa spontanea Pühringer FK, Heier T, Dodgson M, Erkola O, Goonetilleke P, Hofmockel R, Gaetke MR, Mortensen CR, Upadhyaya B, Eriksson LIActa Anaesthesiol Scand. Double-blind comparison of the variability in spontaneous recovery of cisatracurium- and vecuronium-induced neuromuscular block in adult and elderly patients.2002 ;46:364-71. Time Interval final 25%T 1 to T of Ratio >=0.8 140 120 100 minutes 80 60 Age Category 40 <65 20 0 >=65 N= 65 65 Nimbex Treatment Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 63 56 Vecuronium
  • 95. Pühringer FK, Heier T, Dodgson M, Erkola O, Goonetilleke P, Hofmockel R, Gaetke MR, Mortensen CR, Upadhyaya B, Eriksson LIActa Anaesthesiol Scand. Double-blind comparison of the variability in spontaneous recovery of cisatracurium- and vecuronium-induced neuromuscular block in adult and elderly patients.2002 ;46:364-71. 18 - 64 years > 65 years Time to 25% T 1 (min) 70 60 p < 0.001 50 40 30 20 10 0 cisatracurium 0.15 mg/kg Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) vecuronium 0.1 mg/kg
  • 96. Potenziamento :da parte dei vapori anestetici,terapia anticonvulsivante Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 97. Richard A, Girard F, Girard DC, Boudreault D, Chouinard P, Moumdjian R, Bouthilier A, Ruel M, Couture J, Varin F. Cisatracuriuminduced neuromuscular blockade is affected by chronic phenytoin or carbamazepine treatment in neurosurgical patients. Anesth Analg. 2005 Feb;100(2):538-44.   » La terapia anticonvulsivante cronica con carbamazepina e fenitoina aumenta del 44% la necessità di cis per mantenere costante un blocco del 95% » Aumenta la CL 7.12 vs 5.72 lt/kg » Aumenta la Cp(ss)95 :191 +/- 45 versus 159 +/- 36 ng/mL, P = 0.04) » Insomma, i paz in terapia anticonvulsivante cronica necessitano di dosi maggiori a parità di profondità di blocco,ossia hanno una ripresa più rapida,ossia risultano più resistenti al cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 98. Il potenziamento del blocco neuromuscolare indotto dal cisatracurium in presenza dei vapori:isoflurano,sevoflurano,desflurano. Wulf,H,Kahl,M,Ledowski,T.Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane,sevoflurane,isoflurane or total i.v.anesthesia.British Journal of Anesthesia 1998,80:308-312. 84 paz,18-65 anni,ASA 1 & 2 procedure elettive minori extraddominali ed extratoraciche anestesia a 1.5 MAC(DES 4.2%,SEVO 1.05%,ISO 0.75%)+N2O 70%. Vs TIVA Propofol/fentanil. Monitoraggio neuromuscolare: Tof Guard con Tof ogni 12 sec dosi cumulative di cisatracurium 15 µg/kg fino a T1 5%.quando equilibrio fra Fi/Fe del vapore Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 99. Risultati dello studio di Wulf et al. 100% 90% 80% 70% 60% depressione % 50% di T1 40% 30% 20% 10% 0% * * DES ISO SEVO TIVA * 15 mu/kg 30 mu/kg dosi di cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 45 mu/kg
  • 100. Durate cliniche del cisatracurium 45 * 40 * 35 30 min 25 * 20 15 DES ISO SEVO TIVA * 10 5 0 T125% RI25-75% Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) TOF0.70
  • 101. Diagramma Log-probit delle curve dose-risposta del cisatracurium e depressione del T1/T0 % :confronto fra 1.5 Mac di DES,ISO,SEVO e tiva (Wulf ). d e p r e s s i o n e 100 T 1 / T 0 % DES IS SEVO TIVA 10 15 30 microgr/kg di cisatracurium Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 45
  • 102. Le durate cliniche del cisatracurium sono poco influenzate dalla presenza di sevoflurano : Turan G, Dincer E, Ozgultekm A, Akgun N.R Recovery from neuromuscular block following infusion of cisatracurium using either sevoflurane or propofol for anaesthesia. Eur J Anaesthesiol. 2004 Sep;21(9):751-753 70 Sevoflurane 12% 60 propofol 75-150 microgr/kg/min 50 min 40 30 20 10 0 T1 25 dose bolo T1 25 infus Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75 Tof 70
  • 103. Riprese neuromuscolari dopo cisatracurium in infusione :confronto fra TIVA e isoflurane :da Jellish WS, Brody M, Sawicki K, Slogoff S. Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics. Anesth Analg. 2000 Nov;91(5):1250-5. 50 45 40 35 30 min 25 20 15 10 5 0 ISOflurane propofol T1 25 T1 75 TOF 0.70 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) RI 25-75