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  • 1. La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del potencialde acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o acélulas efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras incluyen el músculoesquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistemanervioso. La conducción de un impulso a través del axón es un fenómeno eléctrico causadopor el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisióndel impulso de una neurona a otra o a una célula efectora no neuronal depende de la acciónde neurotransmisores (NT) específicos sobre receptores también específicos.Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y lo conduce auna velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro axonal y delgrado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad en metros/segundo (m/s) esaproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande(20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las fibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m,la velocidad es de 1 a 4 m/s.Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea, positivosy negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. Éstosviajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagación axonaldel impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberadapor el axón terminal. Por ejemplo, la toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina.Otras sustancias químicas influyen en la neurotransmisión modificando el receptor; en lamiastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y unefector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición más compleja. La conexiónfuncional entre dos neuronas puede establecerse entre el axón y el cuerpo celular, entre elaxón y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entreuna dendrita y otra. La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar unafunción o para responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos ypsiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados NTy muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectosadversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfunciones patológicas.El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen de proteínasespecíficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico cerebral y laneurotrofina 3.Principios básicos de la neurotransmisiónEl cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de lamayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursorascaptadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en laterminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cadavesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculasneurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidadinsuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la
  • 2. terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberacióndel NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de laterminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sinápticamediante exocitosis.La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante eindependiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su síntesis. Estecontrol varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la captación de susprecursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y catabolismo. Laestimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden aumentar o disminuir lasíntesis presináptica del NT.Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a susreceptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del receptor, larespuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria(frenando el desarrollo de un nuevo PA).La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el mismoreceptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por laterminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido porenzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente.Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT,o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a laneurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos (v. tabla 166-1).
  • 3. Principales neurotransmisoresUn neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de unaterminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico
  • 4. en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce unadeterminada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe estarpresente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor,producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como NT y seconocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramentedistintas.Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC.Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva delácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa.Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por laterminación y metabolizado. La glicina tiene una acción similar al GABA pero en lasinterneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina.La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las neuronasde la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la hidroxilación deltriptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptófano;éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT están reguladospor la captación de triptófano y por la acción de la monoaminooxidasa (MAO)intraneuronal.La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibraspreganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) ymuchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetizaa partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa.Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su interacciónfinaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de laacetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasay el grado de captación de colina.La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronascentrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral y elhipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas dopaminérgicas yconvertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopase decarboxila hasta dopamina por la acción de la descarboxilasa de l-aminoácidosaromáticos. Tras ser liberada, la dopamina interactúa con los receptores dopaminérgicos yel complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas presinápticas. Latirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares ymuchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo). El precursor es latirosina, que se convierte en dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa anoradrenalina. Cuando se libera, ésta interactúa con los receptores adrenérgicos, procesoque finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas, y su degradación por laMAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel
  • 5. extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales denoradrenalina.La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptidodenominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en fragmentosespecíficos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras suliberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasasen varios péptidos menores y aminoácidos.La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas neuronascentrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central). Su precursores la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se divide en péptidosmenores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos resultantes incluyen dosencefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una metionina o leucina terminal,respectivamente. Tras su liberación e interacción con receptores peptidérgicos, sonhidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y lasustancia P.Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar, quecoexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro péptido presente enlas neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotálamo) yen alta concentración en los ganglios de las raíces dorsales. Se libera por la acción deestímulos dolorosos aferentes.Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, lavasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina,la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y,posiblemente, la adenosina.Principales receptoresLos receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Losreceptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen tres partes:una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa que forma unaespecie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte intracitoplasmática dondese produce la unión de la proteína G o la regulación mediante fosforilación del receptor.Los receptores con canales iónicos son poliméricos. En algunos casos, la activación delreceptor induce una modificación de la permeabilidad del canal. En otros, la activación deun segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos (agonistas) sehacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o sonbloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). Lasuprarregulación o infrarregulación de los receptores influye de forma importante en eldesarrollo de la tolerancia y dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote
  • 6. debido a una alteración de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos sonparticularmente importantes en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptoresestán deprivados del NT fisiológico por denervación.La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, pero algunosreceptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un control estricto de laliberación del NT.Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal y losganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en el sistemanervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autónomo,corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema simpático),A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), b1(en el corazón)y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). Los receptores dopaminérgicos sedividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempeñan un papel importante en el controlmental (limitan los síntomas negativos en los procesos psicóticos) mientras que laactivación de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal.Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) yGABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de variospolipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos, incluyendolas benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, lapicrotoxina y el muscimol.Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizadospresinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación presináptica de 5-HT) ypostsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2,localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrólisis delfosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se localizan presinápticamente en elnúcleo del tracto solitario.
  • 7. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato(NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, también conocidocomo polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA quese unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ perono al Ca++. Estos receptores excitadores median en la producción de importantes efectostóxicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, lasíntesis del óxido nítrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta alglutamato.Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienenen la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integraciónmotora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulación delbalance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptores s, actualmente clasificadoscomo no-opiáceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotálamo.Transporte de los neurotransmisoresExisten dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión. Eltransportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las célulasplasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la célula.Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato,mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeodel NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de lasvesículas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadoresson activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membranavesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y elglutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando suconcentración hasta niveles potencialmente tóxicos.
  • 8. Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y proteínascatalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a losefectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reacción en cadena oel blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla 166-2).DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una célulanerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o durable,por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismosiónicos y/o metabólicos.Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capazde estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas o días),puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glándula o músculo) paraactuar sobre varias células y a distancia del sitio de liberación (como una hormona), puedepermitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O también puedeactivar otras sustancias del interior de la célula (los llamados segundos mensajeros, véase lafigura VII.2, p. 113) para producir efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como lasfosforilasas o las cinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentessobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente(p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una neurona en untercero).Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador,neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términos diferentespuede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremosel de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de información, detransmisión de señales, de uniones funcionales entre células.¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produce unasustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia comoneurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistemanervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntoses necesario decir que las técnicas de las que actualmente disponemos para abordar estosproblemas siguen siendo relativamente burdas. Querríamos saber lo que sucede en unafracción de la célula que mide millonésimas de milímetro y los instrumentos que tenemossólo detectan porciones más grandes. A medida que estos instrumentos se acercan más a lopequeño, requieren que el objeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si esque queremos distinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea conelectrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de"jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estaslimitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función sináptica. Se hanutilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con bastante éxito, lascuales han permitido aislar estos componentes y así estudiarlos. Recordemos nuevamentelos criterios:
  • 9. a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en lasneuronas de donde estas terminales provienen.Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que sudistribución y concentración son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos aldetectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pensó quesi se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían que ver con la función de tal sitio. Sidecimos que allí se localiza y concentra, entonces pensaríamos que la sustancia en cuestióntambién debería producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera esetransmisor. Ésto quiere decir que también tendríamos que identificar los componentescelulares necesarios para su fabricación (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para sutransporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de lasterminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura delneurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activación).Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos que eltransmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa. Aquíse incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia detransportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual implica amoléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige eltránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten que la membrana celularpueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos serealicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ionpenetra a la terminal.c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a unasustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de lasustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticos aaquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica.El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzcalos mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con electricidad oquímicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente laterminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustanciaque antagonice específicamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectostanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes,entonces podremos decir que existe identidad de acción.Al aplicar diversas técnicas de marcado neuroquímico se han identificado vías nerviosasque tienen neurotransmisores específicos, a partir de neuronas que los sintetizan y envíansus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a técnicas queutilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de los diversos neurotransmisores,los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido
  • 10. determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas deellas.Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos detransmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.Un ejemplo de identificación de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la uniónnervio-músculo. La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existen losmecanismos para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el músculocontiene receptores específicos para la acetilcolina; los efectos de la estimulación nerviosao los de la aplicación externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios iónicos anivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesariaspara su metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran densidad deneuronas y sobre todo de terminales, además del factor que mencionábamos de coexistenciade varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebasacerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisorescentrales. Hagamos una revisión de las principales.ACETILCOLINAYa vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (losexperimentos de Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desdehace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta detécnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de launión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. La distribución y concentración de laacetilcolina en el SNC hizo pensar que también allí podría tener una función. Y finalmente,el efecto neurológico de varias drogas que se sabía interactuaban con la acetilcolina sugeríaque se podría tratar de un transmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradoresdemostraron que un tipo particular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw,era sensible a antagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw esinervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), así sabemos queen esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postulaque una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora esde los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se reúnen casi todos los criteriosnecesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se hademostrado que la acetilcolina se encuentra en otras áreas del SNC y que muchas regionescerebrales son sensibles a esta sustancia.
  • 11. FIGURA V.IA. Las vías de los neurotransmisores: noradrenérgicos (en azul) ydopaminérgicos (en amarillo). Las letras A indican la localización de grupos neuronalesque sintetizan el neurotransmisor.
  • 12. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de laacetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos metabólicos queocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos moléculas para produciracetilcolina es la colina- acetiltransferasa (véase la figura V2.). Las enzimas que destruyena la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas,y que diversas áreas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas.VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALESLa primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibrascolaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula deRenshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona,constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles superiores ha sidomás difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia de marcadores de lasmismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasareaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizananticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas pormicroscopía. La inervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio deinterneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongacionesaxónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas últimas están las fibrasque nacen del núcleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lolargo de la porción basal del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a lacorteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallocerebral que se proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y losnúcleos cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales (como elvago, del que ya hablamos).
  • 13. FIGURAV.IB. Las vías de neurotransmisores: serotoninérgicos (en rojo) y colinérgicos (en verde). Se indican los principales núcleos de origen de dichas vías.Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y deacuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores oinhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarínicos ylos nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de la muscarina, sustanciaproveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de lanicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula losreceptores colinérgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y después losbloquea.Los receptores colinérgicosComo vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y elnicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (quellamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas
  • 14. (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptoresionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínasG). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias oinhibitorias. La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que secuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por mediode las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.FIGURA V.2. La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula ylibera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácidoprecursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a través de la enzimacolina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesículas (2) oliberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sináptica, la acetilcolina puedeocupar sitios receptores (R) en otra célula (4), en ella misma —autorreceptores, AR—(5),recaptarse (6) o metabolizarse —por colinesterasas—(7) hacia colina y acetato.
  • 15. Habíamos mencionado la utilidad que tuvo el axón gigante de calamar en los estudios sobrela generación y la conducción del impulso nervioso. En el campo de la transmisióncolinérgica se tuvo la suerte de contar con otra preparación marina para investigar, esta vez,el receptor colinérgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilaseléctricas y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, elnervio motor también libera acetilcolina, la cual interactúa con su receptor. Sólo que enlugar de producirse una contracción muscular, hay una descarga eléctrica. En estosanimales las descargas sirven no sólo para defenderse o atacar, sino también paracomunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es suabundancia de receptores colinérgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtenerpreparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y función. A partir deexperimentos bioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que la acetilcolina puedeliberarse no sólo a partir de vesículas sinápticas, sino también directamente del citoplasmade la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una proteínacitoplásmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamadomediatóforo.En cuanto al receptor nicotínico, aislado del órgano eléctrico, se ha podido marcar y aislarpor el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India(bungarotoxina). Gracias a ellos, y a técnicas inmunológicas, se han identificado al menoscuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localización en el organismo.Mecanismos y funciones colinérgicasSe ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnésicas (las ligadas a la memoria), asícomo en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la regulación de losmovimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia. Muchas de las pruebas queoriginaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias queimitan el efecto de la sustancia en cuestión) y antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, laoxotremorina y la arecolina, agonistas muscarínicos, producen temblor que se bloquea conatropina, antagonista muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor,pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor(muscarínico y nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto quemicroinyecciones de agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclosueño-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos lasdrogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (loshipnóticos).En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra elreceptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miasteniagravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro,aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto queparticipa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades deParkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos más adelante.
  • 16. Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados ensituaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de laacetilcolinesterasa.NORADRENALINA Y ADRENALINAEstás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a ladopamina.Las catecolaminaAntes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula suprarrenalpara producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). No fue sino hasta 1946cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de la división simpática del SNA:la noradrenalina.A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastantedesigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en otrasson muy escasas.En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidosnerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba quelas catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia dela neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicosde las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminaleshasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que éstas mostraban varicosidades (almicroscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia.Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior delsistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en elinterior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los nerviosy ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por laDOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas célulasque contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. Lanoradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo dela fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a latirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis. A estemecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas vías metabólicas seilustran en las figuras V.3 y V.4.
  • 17. FIGURA V.3. La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de laconversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos,hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); laDOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa ennoradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y conATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, elneurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la enzimacatecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilización uocupar autorreceptores (AR) (9).La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, setrata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentarsus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos cambios dependen,por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula sobre la cual actúa laenzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, quefuncionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón deactivación nerviosa.Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celularhasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente enéstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de esasvaricosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido quepuede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podríacontribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular,con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructurascerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y,aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podría tenerrelación con estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.
  • 18. La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminalpresináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor en la sinapsis.Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden alas mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Estoagrega posibilidades de regulación del tránsito sináptico y ofrece también oportunidades deintervención farmacológica.En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como lanoradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa(COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambosmetabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índicede actividad catecolaminérgica.Quizás el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si sequiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejortener a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, quecomo veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no sólo suprecursor (la L-DOPA), sino también inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, comoacabamos de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la MAO seutilizan clínicamente como antidepresivos.Los receptores adrenérgicosComo consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicosespecíficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenérgicos.Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenérgicos. Ahora se sabeque al interior de estas familias existen otros subtipos. Así, se conocen hasta la fecha trestipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), deacuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque este número puedeaumentar. Las proteínas G representan una familia de segundos mensajeros (véase la figuraVII.2) que traduce la señal dada por la ocupación del receptor de membrana al lenguajeneuronal intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así tendremosproteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras.En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2con la glía y células vasculares.Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puedeaumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del usocrónico).Vías noradrenérgicasSe ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenidocatecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muycircunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro, cerebelo
  • 19. y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus influenciassean generalizadas (véase la figura V.I).Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: ellocus coeruleus y el área tegmental lateral.El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el serhumano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro.Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo,hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminaren la corteza cerebral.Neuronas noradrenérgicasA partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la noradrenalinaen adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así localizarla en el sistemanervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (yque, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a nivel del tallo cerebral inferior ylateral. Estas células están asociadas a centros de regulación autónoma de funcionesrespiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructurashipotalámicas más anteriores.DOPAMINAHasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un productointermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que ladistribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y quela primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar másseriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las técnicas anatómicas(p. ejem., histofluorescencia) mostró que gran parte de la dopamina cerebral seconcentraba en los ganglios basales (véase el capítulo II), concluyendo entonces queesta sustancia podría tener algo que ver con el control del movimiento y patologíascomo la enfermedad de Parkinson.La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, quedebe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica hasta laneurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremosaumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentración deDOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles del- tirosina, que ya de por sí son relativamente elevados.
  • 20. FIGURA V.4. La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de latirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis noradrenérgica: latirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa laconvierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Unavez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5),metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, laDA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).Vías dopaminérgicas centralesSe han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en lasustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado y putamen).Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental ventral delmesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales, yc) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en elhipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio)y la eminencia media.Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y elhipotálamo.Los receptores dopaminérgicos
  • 21. Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todos losreceptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a) receptores delas células no dopaminérgicas: por definición, receptores postsinápticos, y b) receptores decélulas dopaminérgicas, también llamados autorreceptores, pues responden al mismoneurotransmisor liberado por la neurona.Los receptores dopaminérgicos postsinápticos se han clasificado en dos grandes grupos,dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es partede la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), y está encargada deaumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato cíclico (AMPc), compuestoque sirve para activar sistemas enzimáticos ligados más directamente a los efectosbiológicos. Así; los receptores D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 lainhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que elD2, y como veremos después, estas diferencias de sensibilidad se correlacionan con lapotencia de drogas tranquilizantes.Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyección dopaminérgica,aunque es posible que se localicen en células diferentes. En el estriado la activación de losreceptores dopaminérgicos disminuye la actividad de la vía estriado-negral (la que regresaal sitio de origen de la vía dopaminérgica nigroestriada), constituyendo así un sistema deretroalimentación negativa. Es importante mencionar que la exposición prolongada aagonistas o antagonistas dopaminérgicos puede producir cambios importantes en lasensibilidad del receptor.En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de la neuronadopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la región somatodendríticadisminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción, mientras que laestimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica inhibe la síntesis yliberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayoría, del tipoD2 (por tanto, varias veces más sensibles al neurotransmisor que los D1).Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre losautorreceptores.Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular hanpermitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descrito cuatrosubtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el futuro.Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número deefectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos,antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas serias, comola enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenómenos de adicción adrogas.SEROTONINA
  • 22. Desde el punto de vista histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5-hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de laneuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos,además de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó lapresencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teorías que relacionaban a esteneurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera hematoencefálica,por lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende del aporte de un aminoácido, eltriptófano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, delos alimentos). El siguiente paso en la síntesis de serotonina es la hidroxilación (adición deun grupo OH) del triptófano, para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsablede esta reacción es la triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloqueajustamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigación. La administraciónde esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estasmanipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa esteneurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción que sucederápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el productodetectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA).Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación y metabolismo dela serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.Vías serotoninérgicas centralesPor medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualizaciónde las catecolaminas) se han podido identificar núcleos serotoninérgicos en el interior delsistema nervioso (véase la figura V.I).
  • 23. FIGURA V.5. La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) sesintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano por la enzimatriptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o liberarse (3). Unavez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4), recaptarse (5), ocuparautorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia ácido 5 -hidroxiindolacético (5HIAA).
  • 24. Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas técnicas es mucho menorque con las catecolaminas, por lo que ha resultado difícil el mapeo de las fibrasserotoninérgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altasdosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al máximo losniveles de la amina.Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte media deltallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como complejo nucleardel rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan a prácticamente todo el sistemanervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo, hipocampo, sistema límbico, cortezacerebral, cerebelo y médula espinal). Los núcleos más anteriores (en animales) proyectanhacia las partes más rostrales (hacia adelante), mientras que las más posteriores envían susfibras hacia las áreas del tallo cerebral y la médula. A través de estas proyecciones, laserotonina participa en el control de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones,el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión,conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.Los receptores serotoninérgicosLa respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede consistir,por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada por aumento de lapermeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo(así se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de acción) por disminuciónde la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiológicos y de otros farmacológicosen los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de variossubtipos de receptores a la serotonina.Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y éstos, asu vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2(A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría son postsinápticos, pero almenos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando laliberación del neurotransmisor. La ocupación de receptores postsinápticos producesus efectos a través de segundos mensajeros ligados a la fosforilación de moléculasintracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.AminoácidosEl sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente activos paralograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía si estas sustancias eranactivas en sí o sólo representaban precursores de proteínas (recordemos que todas lasproteínas están hechas de aminoácidos). Ahora sabemos que estas pequeñas moléculas sonlas principales responsables de la conducción nerviosa rápida en el sistema nervioso.Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicina
  • 25. El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal(grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias a técnicas neuroquímicasmás sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato) no sólo estaba en el cerebro, sinoque además era el órgano que más GABA contenía.El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1-glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vezexcitador.La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se hanencontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en diferentesgenes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su funcionamiento devitamina B6 (fosfato de piridoxal).FIGURA V.6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partirdel glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). ElGABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenesvesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptorespostsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). Elaminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipoB (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en launión neuromuscular de crustáceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicación deque también puede serlo en mamíferos, porque si no ¿dónde quedaría la evolución?) Enesta preparación, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulación del nervio
  • 26. correspondiente y la potencia para inducir inhibición producida por extractos de nervio secorrelaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como laestimulación del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización) poraumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismoantagonista, la bicuculina.Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere que funcionancomo interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algo más largas comola estriadonigral y la cerebelo-vestibular.Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las queinterfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta elpunto de producir crisis convulsivas.Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (lasbenzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisión GABAérgica (véasela figura XVIII.I).Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista específicopara el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, elagonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el saclofén). Como dijimos,la ocupación del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidadmembranaría al cloro. En cambio, la activación del receptor GABAB da lugar a la activaciónde segundos mensajeros de la familia de las proteínas G.El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y lamédula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarización(inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibición puede serantagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartatoEstas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, yejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la última décadase ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de la transmisiónglutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistasde los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado delreino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el ácido quiscuálico, obtenido desemillas, el ácido iboténico, aislado de hongos, y el ácido kaínico, proveniente de algasmarinas. Este último es cerca de 50 veces más potente que el glutamato mismo, y suinyección intracerebral produce destrucción selectiva de cuerpos neuronales. Este efectoneurotóxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de loscuales queremos averiguar su función. Al eliminarlos y estudiar los déficit que aparecen,podemos inferir el tipo de función en los que participan. La ventaja de este tipo de lesionesneuroquímicas sobre las eléctricas (en las que se produce una destrucción localizadamediante corriente eléctrica) radica en que las neurotoxinas afectan únicamente los cuerpos
  • 27. celulares del área, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes alkainato, mientras que la corriente eléctrica afecta todos los elementos del área en cuestión.Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con lapatología de la epilepsia y enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se hadetectado aumento de la concentración extracelular de glutamato después de crisisconvulsivas o accidentes isquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (porfalta de oxígeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistasdel receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo depatologías.Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por elfenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estosfactores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores.Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres deellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas específicos:N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista másespecífico) y por los de sus antagonistas específicos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quintoreceptor, activado por el ácido transa mino-ciclo pentano-di carboxílico (ACPD) y queconstituye un receptor metabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de losderivados fosfatados intracelulares.Las técnicas modernas de neurobiología molecular han permitido obtener informaciónsobre las características fisicoquímicas del receptor así como de sus interacciones con otrassustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminoácido con propiedades inhibidoras(como vimos antes), a concentraciones muy bajas, facilita los efectos del NMDA(excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anestésico) y la fenciclidina (drogaque produce alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA.Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer conprecisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido comoneurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuya estimulacióneléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carácterglutamatérgico. El aspartato, otro aminoácido relacionado, podría tener también sus víasespecíficas, así como efectos particulares y separables de los del glutamato.
  • 28. FIGURA V.7. La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU), aminoácido excitador porexcelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o através deglucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I). Desde allí puedeliberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptorespostsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdocon la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA(N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles alácido transamino-ciclo pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podríainteractuar con autorreceptores. (AR) (4).PÉPTIDOSRecordemos al lector que un péptido está formado por una cadena de aminoácidos. A suvez, los péptidos forman proteínas. Esta secuencia se controla desde el núcleo de la célula.Los llamados neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que han mostradoejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos péptidosse descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contienetantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que lasneuronas centrales.Las neuronas secretoras de péptidos difieren de las productoras de transmisoresaminoácidos: estos últimos se forman mediante una o dos reacciones enzimáticas a partir deprecursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se
  • 29. almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberación. Una vez que éstaocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.A diferencia de estas células, las neuronas liberadoras de péptidos los sintetizan en elcuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho más grandes. Osea, a partir de moléculas mucho más largas que el neuropéptido. Estos precursores, oprohormonas, son fraccionados después por enzimas específicas, en fragmentos máspequeños, algunos de los cuales serán los neuropéptidos que se liberarán por la terminal(véase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto la prohormona como sus fragmentos puedentener efectos biológicos (y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos setransportan después (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos ojunto con otro neurotransmisor de tipo aminoácido. En esta "coliberación" participa elcalcio.FIGURA V.8. La sinapsis peptidérgica. En éste esquema se ilustra la síntesis, elprocesamiento, el transporte y la secreción de neuropéptidos. En el núcleo de la célulalos genes codifican la formación de ARNm (ácido ribonucleico mensajero), el cual, en elretículo endoplásmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una proteínaprecursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que setransporta hacia las terminales sinápticas. Este transporte axonal puede ser haciadelante (anterógrado) o hacia el cuerpo celular (retrógrado). Finalmente, la neuronalibera péptidos (cadenas de aminoácidos) en la terminal presináptica, que representanfracciones determinadas de la proteína precursora. Una vez liberados, interactúan conreceptores propios o ajenos, o se degradan enzimáticamente.
  • 30. Los efectos postsinápticos son, en cuanto a mecanismos íntimos,similares a los de losneurotransmisores "clásicos", esto es, a través de la ocupación de receptores ionotrópicos(canales iónicos) o metabotrópicos (por segundos mensajeros). Algunas asociacionestransmisor-péptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes:GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o péptido vaso activo intestinal (VIP),noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropéptido Y, dopamina-neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropéptido Y o neurotensina,serotonina-sustancia P o encefalina.Existen varias familias de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unosfuncionan por sí solos, mientras que otros modulan el efecto de aminoácidos: el VIPacentúa la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeñas (subóptimas)de noradrenalina.Encontramos otros neuropéptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina(CCK), somatostatina, angiotensina, péptido relacionado con el gene de la calcitonina(CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentará en losaños por venir.No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropéptidos. Abordaremos en otroscapítulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacológicos definidos (como lospéptidos opioides y los efectos de la morfina). Sólo se enumerarán los miembros másconocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropéptidos considerados hastaahora:a) Oxitocina/ vasopresina.b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquininaA).c) Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormonaliberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etcétera.)d) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptido Y,entre otros).e) Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina,la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINASHistaminaLa histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A nivelperiférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria, comezón,
  • 31. enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones alérgicas pueden serdisminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos que muestran efectos a nivel delsistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circulapor la sangre de atravesar la barrera hernatoencefálica, hizo pensar que esta sustanciapodría ser un neurotransmisor que se producía en el cerebro. La detección neuroquímica dela síntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribución de estasneuronas histaminérgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina seconcentra particularmente en el hipotálamo. De allí, estas células envían sus fibras en formadifusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las demás neuronas aminérgicas.Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito enneuronas, glía y células vasculares, es el más prominente y parece actuar por medio de lamovilización de calcio intracelular. Los receptores H2, están relacionados directamente conla adenilato-ciclasa, y los H3, los más sensibles a la histamina, se concentran a nivel de losganglios basales y el bulbo olfatorio.PurinasEn esta familia de moléculas se encuentran los nucleótidos de adenosina. La adenosina hasido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Susprincipales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a inhibir la liberación detransmisores, pero también se le han descrito efectos postsinápticos, que incluyen desde lainterrupción de la liberación en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado elanticonvulsivo endógeno), aumento del flujo sanguíneo cerebral e interacciones con elreceptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: losP1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentraciónintracelular del AMP cíclico) y que son más sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2,más sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activación estimula la producción deprostaglandinas.A los receptores purinérgicos también se les ha clasificado en relación con los efectos de laadenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben.ProstaglandinasSon derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— más comomoduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas(prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzimapresente en virtualmente todas las células del organismo (curiosamente, esta enzima esinhibida por la aspirina, y esta inhibición representa parte del efecto terapéutico, analgésicoy antinflamatorio de este medicamento).Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia deprostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serietiene varios miembros. A nivel del hipotálamo, intervienen en la producción de fiebreinducida por bacterias o toxinas.
  • 32. Para terminar, mencionemos que pueden existir otras moléculas que contribuyen enla comunicación entre células, ya sea neuronas o glía. La descripción relativamentereciente de los potentes efectos de gases como el óxido nítrico (NO) o el monóxido decarbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumoresaumentará en el futuro. A estos agentes, junto con el ácido araquidónico, se les hadenominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir información en"sentido contrario", es decir, desde la terminal postsináptica a la presinapsis. Sonmoléculas que seguramente mostrarán su participación en fenómenos nerviosos en unfuturoEJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE ALGUNAS HORMONAS YNEUROTRANSMISORESESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qué hacen) y losmecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opinión, másinteresantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, tambiénllamada epinefrina.A) ADRENALINALa adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándulasuprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y lafrecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química yfinalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Seforma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándulasuprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lotanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es unprecursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentrantanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que laadrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.
  • 33. FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo de acción.La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse confacilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismo en laque no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las célulasde nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nosdedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campoapasionante, prácticamente en constante ebullición.Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré que,dado que son de los neurotransmisores más abundantes, participan en un gran número delas llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensiónarterial, la secreción por glándulas tanto de secreción interna como externa, el metabolismoglobal de la economía al regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado,el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver. Sería interminable unalista de las células sobre las que puede actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a lainteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátileshepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad deenfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los agonistasadrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que en algunostrastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteraciónen el metabolismo y función de estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen unafunción importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su tratamiento sonagentes con propiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos sonun factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se usanagonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentesadrenérgicos.Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo cómohacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicas básicas: eldeseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razonesaplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriadocomún hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga(desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para su posibleutilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la década de los setenta.El investigador que logró el compuesto, sir James Black, contribuyó además con otrocompuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y congrandes beneficios económicos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos años,recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo pionero en farmacologíamolecular.
  • 34. Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse conreceptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quientrabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la adrenalinaproducía contracción en un músculo liso: la aorta; por el contrario, el músculo liso de losbronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadorespropusieron que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el que actuaba lahormona, y que conducían a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero síconstituyó un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador,Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye lapiedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigadorrecientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que lapotencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era claramentediferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusión deque la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor al cual llamó a; mientrasque la relajación se daba por la activación de otro tipo de receptor al que denominó b. Hoysabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y que en realidad hay tresfamilias de receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una deestas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D),a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptorespara una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica increíble. Pondré unejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidadesde oxígeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existencondiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores.Para ello se han diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en loscuadros asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculaturabronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas:cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general,el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué sucederá si presentaraun cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados.Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me explicaré mejor: elreceptor b del miocardio es b1-adrenérgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dadoque la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentessubtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejaren paz sus b2 para cualquier emergencia asmática.Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todos ellospertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a proteínas G.En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en losdiferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en receptores b1-adrenérgicos, mientrasque la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. El conocimiento de que existentantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún seignora la distribución por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones deeste mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores parala adrenalina. No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humanocontiene receptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-
  • 35. adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 yel b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las célulasexpresan vanos de los subtipos para una misma hormona.Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemasespecíficos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecerclaramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos estánacoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como hemos visto. Losreceptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a través de Gi, y losreceptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16).Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedadoclaro que cada receptor no enciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimoscuando hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modularla adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas detransducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, elacoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas Gy de efectores (canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.B) INSULINAUna hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en general es lainsulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y esproducida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Sinduda, gran parte del interés que se ha generado, se debe a su importancia en elmantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetesmellitus.Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación delpáncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetesmellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Bantingy su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraer el principioactivo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos comoen humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esos trabajos participóMcLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quien Banting tuvo innumerablesconflictos. Recibió años después junto con Banting el premio Nobel de Fisiología yMedicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su parte del premio con Best.El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson,un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General de Toronto. La diabetesde este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieronemplear su extracto como un tratamiento experimental. El resultado fue espectacular yabrió, sin duda, una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de lasenfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular. Para 1926 ya se contabacon insulina cristalina, y en 1960 Langer estableció su secuencia de aminoácidos. Esteinvestigador obtuvo el premio Nobel de Química.
  • 36. Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemoscuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversostejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy diversospreparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamientode los pacientes. Dos avances notables merecen también ser mencionados; dado que elconsumo de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante, se haconsiderado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante para el tratamiento del grannúmero de pacientes que la requieren. Para evitar esto, en la década de los sesenta sedesarrollaron los procesos de síntesis química completa. Estos procesos, aunque costosos,ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos años. Otra opción que ya haresultado de utilidad práctica es la inserción de la información genética para la síntesis de lahormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y esposible cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnología de ingenieríagenética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producendesde hace varios años insulina por estos medios, para uso en pacientes.La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa ensangre. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales accionesde la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y suconversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar. Favorece el proceso desíntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos, como suoxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en lascélulas blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta nuestros días, ocurrenrápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay clara evidencia de que la insulina ejerceacciones más tardías, las cuales toman de horas a días; dentro de estas últimas está el ser unfactor de crecimiento celular.Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que hanocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptor de lainsulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este investigadoracopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar a las células; lainsulina, así acoplada, aun podía ejercer sus efectos. Ello establecía que el receptor selocalizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar el receptor, conrelativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no le permitían lograr la absolutareproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de múltiples criticas, justas einjustas. Hoy, más de 20 años después, muchos de sus hallazgos han sido totalmentecomprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios queestaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumno de Fainque lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, químico decorazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y, por medio detécnicas refinadas (electroforesis y radioautografía), había llegado a establecer el pesomolecular del receptor. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven catalánquien avanzó audazmente en el estudio de las subunidades del receptor. Así, en unoscuantos años este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. Unsueño que durante muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale la pena
  • 37. mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros grupos, incluyendo al deCuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que sepresentó en la figura 10. El receptor de la insulina es una proteína de peso molecularaproximado de 310 000 Daltones, está formada por dos subunidades llamadas alfa conpeso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Estassubunidades están enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un genpara el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que locodifica da origen a dos subtipos de receptores, A y B, para la hormona. Hayevidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente esdividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no sóloinvolucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otrosprocesos como la incorporación de azúcares; dicho procesamientoposiblementeocurra en vesículas especializadas del aparato de Golgi.Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de quepodría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de unsitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos.Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína cinasa de tirosina.Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue donado y ha sidoexpresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor sefosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilación) como por otrascinasas (fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos receptores conactividad de proteína cinasa ha sido descrito en el capítulo V. Indudablemente, mucho se haavanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en lasangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células; esteefecto puede observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años se hadebatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos queel transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico, el cualse ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La pregunta fundamentalha sido, ¿cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar? Se buscaron posiblesactivadores sin encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman yel de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. Enpocas palabras, se descubrió que el número de transportadores en la membrana plasmáticaaumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿dedónde vienen? Y surgió que, al igual que con los receptores, los transportadores selocalizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Másexperimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la siguiente observación: bajo laacción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a lamembrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en lasvesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Además, al terminar laacción de la insulina el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad detirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de glucosa? Ésta es una delas grandes lagunas que quedan aún en nuestro conocimiento.
  • 38. C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINAExiste un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enorme importanciaque funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo enrespuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de vistateleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son unremedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para sus males. En 1916, sir EdwardSchäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en general. Sinembargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedada las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este último sentido.Como mencioné ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista etimológico estetérmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio omedicamento. Es decir, el significado etimológico se adapta claramente a la idea de lahormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo.Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamenteconocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: lahistamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.i) HistaminaEste autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilación(eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que esteproducto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química mucho antes de conocer sufunción en el organismo. Existía la creencia que era sólo un producto de la acción de lasbacterias. Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente en elmúsculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después,en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgoestableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Esinteresante además hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos quequiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuando oyenhablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina),piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es sorprendente, ya quedurante muchos años casi toda la investigación y por ende el conocimiento estuvieronenfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos, bloqueansólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.
  • 39. FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de su mecanismode acción.Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor para esteautacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos conselectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollosfue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en líneas anteriores.Poco después de la síntesis de los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporadosal arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace unos dos o tres añosse han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para lahistamina: el H3.Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, elreceptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio defosfoinosítidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma activadora ala adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3 aún se desconoce el sistematransductor al que se acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de lahistamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la histamina produce dostipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1) dilatación, mediada a través de receptoresH2, y 2) contracción, mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado,observados en las reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otrofenómeno alérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción, asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de tenerreceptores para la histamina; en este órgano, la activación de receptores H1 disminuye laconducción eléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. Lahistamina también modula la presión arterial: aparentemente la activación de los receptoresH1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor enel sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina,parecen tener muy diversas funciones en el cerebro.Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durante muchosaños se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago.
  • 40. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidos hasta entonces (detipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importanciafisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidaddiagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juegaun papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistasH2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlceragastroduodenal.ii) SerotoninaDurante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontrabauna sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport ysus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre deserotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado apartir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), seencuentra localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines del intestino, enalgunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificadosmuy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, yalgunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1están acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canalesiónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio defosfoinosítidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce sumecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podrá observarse este es un grupo deenorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificaciónde los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campode gran actividad.Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta el funcionamientointestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otrolado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latidocardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreción dealgunas hormonas, como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay claraevidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se hapostulado que alteraciones en el metabolismo o en la acción de este compuesto puedentener relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismoinfantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucinógenos (como lapsilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúanfuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener unagran importancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornosdepresivos. Ésta es un área de intensa actividad.
  • 41. FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representaciónesquemática de su mecanismo de acción.iii) ProstaglandinasEn 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el útero serelajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde, Goldblat enInglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía actividad sobreel músculo liso. El material fue identificado por Euler como un lípido, quien lo bautizó conel nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avance técnico para aislar eidentificar estos compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960. De esa época a la fecha elnúmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones haaumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácidograso polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de ungrupo de compuestos muy activos biológicamente, entre los cuales se encuentran lasprostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos.Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas másampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la síntesis deprostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita eldolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de laaspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el organismo. En estemomento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos conacoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estos receptoresparecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales.Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1)inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirinabloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce suacción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el músculobronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas, por lo que se han usado en eltratamiento de pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la contracción del
  • 42. útero —por lo mismo, se han tratado de usar como abortivos—, y c) el músculo lisogastrointestinal varía en su respuesta según la región anatómica; 3) otra acción importantees la disminución de la secreción gástrica. Esta acción ha permitido tener la esperanza dediseñar análogos que puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica; 4) en elsistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica, según laregión; 5) además, sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunashormonas, y 6) desde el punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir lamovilización de grasa de los depósitos.iv) AdenosinaEste compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de la célula;se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en su aporte deoxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se Iiberaadenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el riego coronario ydisminuyendo el gasto energético.Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregaciónplaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de las circulaciones coronaria(cardiaca) y cerebral, disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipoexcitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción del músculo intestinal,disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e incluso actúa como protector de la funciónhepática. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica queposiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de las dificultades para cualquieraplicación terapéutica. Sin embargo, se han diseñado compuestos que alteran el transporte oel metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos. Ésta estambién un área activa y lo va a ser más en los próximos años.Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen lafamilia de los receptores purinérgicos. Todos ellos parecen también formar parte de la granfamilia de los receptores con siete dominios transmembranales.Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con las metilxantinas. Estasúltimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMPcíclico, y además son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Lasmetilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanosen nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantesprincipales de este grupo, y son constituyentes activos del café, el té y el chocolate. Ciertoes que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere café descafeinado, pero para compensarse consume una gran cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Es muy posible que elefecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la acción de la adenosina queejercen las metilxantinas.D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
  • 43. En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de treshormonas de naturaleza peptídica, las cuales ejercen una profunda acción sobre elmetabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el glucagon.i) GlucagonEsta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltonesaproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans delpáncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas queaumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina también esproducida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estas pequeñas islas decélulas de secreción interna se encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas porlas células productoras de los jugos digestivos y su función es regular la concentración deglucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el nivel deglucosa en sangre se eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemosdescrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior metabolismo,disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. Por el contrario, cuando laglucemia baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hígado queaumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerolcomo fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nospercatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podríamos llamarles unglucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que sedeterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una alternativaterapéutica y miles de estudios han sido realizados con ellos.Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por Murlin y colaboradores en1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historiaha sido un poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecina de las célulasde al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa, como las grandes avenidas: llena deluces. El descubrimiento del glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escasointerés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su descubrimiento hasta supurificación. Para todo existe una razón. ¿A qué se debió el contraste de interés y avanceentre insulina y glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica, lautilidad. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de lahumanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la prácticamédica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente paraalgunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con estrella y la otra estrellada.Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su acción en algunascondiciones es adversa. Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, aldesarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero, se observó que en algunosdiabéticos los niveles de insulina no estaban disminuidos como se suponía; estabannormales, pero los de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que elglucagon quizá era responsable en parte de los problemas del diabético. Hoy sabemos quela diabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo quepensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secreción deglucagon sea uno de ellos.
  • 44. Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron asintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideas fundamentales:conocer qué partes de su estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo yasí poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas del diabético.Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el cual está acoplado enforma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a lamovilización de calcio, probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Alactivar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento rápido en losniveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la proteína cinasa A y mediante la cascadade fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura de glucógeno y otrosprocesos.ii) VasopresinaLa vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es decir,aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. También recibe el nombre dehormona antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir ladiuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (una glándulaneurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca ycuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un péptido pequeño formadosólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue determinada por DuVigneaud, quien ademásla sintetizó, por lo que se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento.Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina, una hormona muy parecida ala anterior (sólo cambia en dos aminoácidos), responsable de la contracción uterina duranteel parto.Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (noconfundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todosconocemos). Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado de váricesesofágicas en los pacientes cirróticos.La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Losefectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (Ay B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a movilización de calcio.Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2 que están acoplados en formaactivatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs. Actualmente contamos con análogossintéticos de la vasopresina, los cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos delos subtipos de receptores de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tieneefectos en otros órganos; se ha observado que es un importante modulador del metabolismohepático, además de tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.iii) Angiotensina II
  • 45. Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efectovasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubrió quela renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a unproducto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. Laangiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, enArgentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismodescubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en elplasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario quepasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en elnombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productoscada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella laangiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la angiotensina II.La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora; ademáses un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándulasuprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio yla fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de este péptido es favorecer lasecreción de la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que estecompuesto es también capaz de alterar el metabolismo hepático.Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizadosen la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos tipos de receptorespara la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones másconocidas del péptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se haduplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). Elreceptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasaen forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas detransducción, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchascélulas.El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien identificadas) auna fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistematransductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, loque ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciación de este importante sistema.Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los próximos años.