Efectos Genéticos de las Radiaciones Ionizantes

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De la Jornada de Proteccion Radiologica del Paciente. Lima, Peru, 5 de diciembre 2009. SPR

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  • About 100,000 who received over 200 mSv survived. The bomb victims were studied 50 y on 6% increase in cancer for 100,000 with biggest doses (expect 20,000 cancers) no increase for < 200 mSv 80,000 children & grandchildren ok
  • Efectos Genéticos de las Radiaciones Ionizantes

    1. 1. Las Radiaciones Ionizantes y sus Efectos Genéticos Blgo. Marco E. Espinoza Zevallos Laboratorio de Citogenética y Radiobiología Instituto Peruano de Energía Nuclear
    2. 2. Cromosomas Eucariontes Portadores de la información genética Cada célula tiene un número definido de cromosomas. La máxima compactación de los cromosomas es en la m etafase momento en el cual podemos determinar el número y la morfología de los cromosomas de una célula.
    3. 3. Niveles de compactación del ADN Doble Hélice = 2 nm Nucleosom a = 11 nm Fibra = 30 nm Plegado = 300 nm Enrollado = 700 nm C ondensado = 1400 nm
    4. 4. 700 nm Estructura del Cromosoma en Metafase
    5. 5. Procesamiento de la información genética
    6. 6. H1 = 24 kD 11 nm 6 nm 200 bp de ADN =130 kD longitud = 67 nm Total = 108 kD Composición del Nucleosoma Core H2A x 2 = 28 kD H2B x 2 = 28 kD H3 x 2 = 30 kD H4 x 2 = 22 kD
    7. 9. NUCLEOSOMA
    8. 10. Espectro de radiaciones
    9. 11. Dosis individual de radiación en condiciones normales Del propio cuerpo Del suelo Del cosmos Del radón atmosférico
    10. 12. FUENTES EXTERNAS RAYOS COSMICOS 380  Gy / año RAYOS GAMMA TERRESTRES 460  Gy / año
    11. 13. FUENTES INTERNAS K-40 190  Gy/año C-14 10  Gy/año Ra 10  Gy/año Otros 10  Gy/año
    12. 14. 6 Aug 1945 Hiroshima 9 Aug 1945 Nagasaki
    13. 16. Las partículas y ondas electromagnéticas provenientes de las fuentes radiactivas impactan a las células de manera aleatoria depositando cantidades variables de energía en cada punto impactado. Una porción de las radiaciones atraviesan totalmente las células sin dejar energía dentro de ellas.
    14. 17. Acción directa e indirecta de las radiaciones en los sistemas biológicos Acción indirecta Acción directa OH· 2 nm 4 nm H H O
    15. 18. Efectos Estocásticos o Probabilísticos SU PROBABILIDAD DE OCURRENCIA ESTÁ EN FUNCIÓN DE LA DOSIS.
    16. 19. Cariotipo humano masculino normal
    17. 23. Metafase de linfocito irradiado con 2 Gy de rayos gamma
    18. 24. Anomalías cromosómicas estructurales radioinducidas con 3 Gy (in vitro)
    19. 25. En relación a los efectos biológicos… <ul><li>La radiación puede entrar en el cuerpo pero no impactar en un número significativo de moléculas de ADN. </li></ul><ul><li>La radiación puede impactar en el ADN y no causar ningún daño. </li></ul><ul><li>El daño puede ser reparado. </li></ul><ul><li>La célula dañada puede morir. </li></ul><ul><li>La célula dañada puede quedar modificada (mutada). </li></ul>
    20. 26. Dosis para los Efectos Biológicos <ul><li>A altas dosis ( 0.5 a 4 Gy) </li></ul><ul><ul><li>Se pueden producir efectos de aparición temprana o la muerte del individuo. </li></ul></ul><ul><li>A bajas dosis (<0.5 Gy): </li></ul><ul><ul><li>Inducción de cancer </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos genéticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos en el embrión y el feto. </li></ul></ul>
    21. 28. Estudio a lo largo de la vida de individuos afectados <ul><li>Abarcó unas 94,000 personas sobrevivientes de las explosiones atómicas en Japón (1945). </li></ul><ul><li>> 30% todavía vivían en 2005. </li></ul><ul><li>Hasta 2001 unas 8,300 murieron de cancer. </li></ul><ul><li>Unas 480 murieron por efectos atribuibles a la radiación (efectos determinísticos). </li></ul><ul><li>21 de 800 irradiados in utero con dosis > 10 mSv fueron individuos con retardo mental severo. </li></ul><ul><li>Hasta la fecha no se detectó incremento alguno en las enfermedades de origen genético. </li></ul>
    22. 29. El concepto de Detrimento (*) <ul><li>“ Es la combinación de la probabilidad de ocurrencia de un efecto nocivo para la salud y la valoración de la severidad futura de tal efecto en dicha persona” </li></ul><ul><li>Es un criterio que debe manejar el médico radiosanitario al evaluar al afectado considerando la dosis que haya sido absorbida y la posible inducción de: </li></ul><ul><ul><li>cáncer fatal </li></ul></ul><ul><ul><li>cáncer no fatal </li></ul></ul><ul><ul><li>efectos hereditarios severos </li></ul></ul><ul><ul><li>acortamiento de la expectativa de vida </li></ul></ul><ul><ul><li>(*) Según la Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP) </li></ul></ul>14/03/10
    23. 30. ¿Qué efectos en la salud han sido vistos entre los niños nacidos de los sobrevivientes de las bombas atómicas? <ul><li>“ This was one of the earliest concerns in the aftermath of the bombings. Efforts to detect genetic effects were begun in the late 1940s and continue to this day. Thus far, no evidence of genetic effects has been found. Recent advances in molecular biology may make it possible to detect genetic changes at the gene (DNA) level at some time in the future. RERF scientists are working to preserve blood samples that can be used for such studies as suitably powerful techniques are developed (see Repository of biological materials). Monitoring of deaths and cancer incidence in the children of survivors also is continuing” </li></ul>
    24. 31. 5.0 x 10 -5 per mSv  1 afectado en 20,000
    25. 33. Concepto de Detrimento Radiológico <ul><li>Es el daño, parcial o total, que se espera para la salud de una persona, ya expuesta a radiaciones ionizantes, y que es estimable por una combinación de la probabilidad de ocurrencia de un efecto nocivo y la severidad de tal efecto. </li></ul><ul><li>Este concepto se refiere a: </li></ul><ul><ul><li>El cáncer fatal. </li></ul></ul><ul><ul><li>El cáncer no fatal. </li></ul></ul><ul><ul><li>Los efectos hereditarios severos. </li></ul></ul><ul><ul><li>El número de años de vida perdidos. </li></ul></ul>
    26. 34. Accidente en Chernobyl, URSS, 26 de abril de 1986 Fallecidos: 30 Personas que removieron escombros y limpiaron la zona (“liquidators”, “clean-up workers) entre 1986 y 1990: casi 600 000 Personas evacuadas y reubicadas: 220 000 Población de áreas circundantes no reubicada: 5 000 000
    27. 35. Según el UNSCEAR (2001), para el caso del accidente de CHERNOBYL (1986)….
    28. 36. Según Lazjuk y colaboradores (Bielorusia, 1999 – 2003) <ul><li>Se analizó la tasa de malformaciones congénitas en abortos + nacidos vivos, considerando las siguientes: </li></ul><ul><li>-ANENCEFALIA </li></ul><ul><li>-ESPINA BIFIDA </li></ul><ul><li>LABIO O PALADAR HENDIDO (O AMBOS) </li></ul><ul><li>POLIDACTILIA </li></ul><ul><li>DESARROLLO DEFECTUOSO DE MIEMBROS </li></ul><ul><li>ATRESIA O ESTENOSIS ESOFÁGICA </li></ul><ul><li>ATRESIA O ESTENOSIS ANAL </li></ul><ul><li>MALFORMACIONES CONGENITAS MULTIPLES- </li></ul><ul><li>SINDROME DE DOWN </li></ul>
    29. 37. Prevalencia al nacer de los 9 tipos de malformaciones congénitas en 4 regiones con altos y bajos niveles de contaminación (*) (*)
    30. 39. Dosis duplicante («dobladora») es la cantidad de radiación requerida para volver a producir en una población tantas mutaciones como las ocurridas espontáneamente en una generación. Dosis Duplicante: Tasa promedio de mutaciones espontáneas Tasa promedio de mutaciones inducidas
    31. 40. Por d atos experimentales y epidemiológicos disponibles (obtenidos en especies vegetales, bacterias y roedores) se deduce que la dosis necesaria para doblar la tasa de mutaciones hereditarias en células embrionarias humanas sería de 1,0 Sv como mínimo (N I AS 1990 , UNSCEAR 1993).
    32. 41. Los riesgos genéticos son de muy difícil evaluación por lo que el Comité Científico de las Naciones Unidas para el Estudio de los Efectos de las Radiaciones Atómicas (UNSCEAR) ha asumido, desde 1977, que 1 Gy es la dosis duplicante para las poblaciones humanas.
    33. 42. CONCLUSIONES: DOSIS DUPLICANTE <ul><li>1. Las mutaciones inducidas por radiaciones son potencialmente letales. </li></ul><ul><li>2. Cualquier dosis de radiación por pequeña que sea en las células germinales trae consigo un riesgo genético. </li></ul><ul><li>3. La frecuencia de mutaciones radioinducidas es directamente proporcional a la dosis, así los resultados obtenidos para altas dosis son una estimación de extrapolación que, bajo ciertas condiciones, puede ser válida para las bajas dosis. </li></ul><ul><li>4. El efecto es dependiente de la tasa en la cual la radiación es liberada (alargamiento) y del tiempo entre exposiciones (fraccionamiento) </li></ul>
    34. 43. CONCLUSIONES: DOSIS DUPLICANTE (2) <ul><li>5. Durante la mayor parte de la vida prereproductiva la mujer es menos sensible que el varón a los efectos de la radiación en las gónadas. </li></ul><ul><li>6. La mayoría de mutaciones inducidas por radiación es recesiva. Esto requiere que los genes estén presentes en duplicado para producir el carácter. Consecuentemente, tales mutaciones no serán expresadas en muchas generaciones. </li></ul><ul><li>7. La frecuencia de mutación genética inducida por radiación es extremadamente baja. Es aproximadamente 10 -9 mutaciones/Gy/gen </li></ul>
    35. 45. DOSIS GENÉTICAMENTE SIGNIFICATIVA (DGS) <ul><li>Es la dosis equivalente en las gónadas con relación a la distribución de sexo y edad en los miembros de una población que se espera deba tener descendencia. </li></ul><ul><li>En 1982 se estimó la DGS: Gran Bretaña (0.12 mGy), EEUU (0.2 mGy), Italia (0.3mGy), Suecia (0.46 mGy.) Estos datos fueron obtenidos de exámenes diagnósticos de pacientes usando rayos X. Estas dosis fueron recibidas por un número pequeño de individuos. </li></ul>
    36. 46. NUEVAS TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS GENÉTICOS: BOMBAS ATÓMICAS <ul><li>A partir de 1980 se inició la discusión para establecer la factibilidad de la utilización de la genética molecular en la evaluación de los efectos genéticos resultantes de las bombas atómicas. </li></ul><ul><li>En 1985 en el Japón se organizó un seguimiento de el estudio de células transformadas en aproximadamente 600 tríos madre/padre/hijo, en los cuales uno o ambos padres habían estado expuestos a las bombas. </li></ul>
    37. 47. Lo congénito frente a lo genético <ul><li>«No todas las características que un ser humano muestra al momento de nacer son hereditarias o tienen base genética» </li></ul><ul><li>«A la inversa, no todos los efectos genéticos se muestran al nacer» Esto último se debe a que muchas mutaciones radioinducidas se dan en forma recesiva. </li></ul>
    38. 48. Efectos de las radiaciones en el embrión y el feto <ul><li>Día 1 – 9 (preimplantación): </li></ul><ul><li>- Muerte prenatal </li></ul><ul><li>Día 10 – 60 (organogenesis): </li></ul><ul><li>Malformaciones congénitas </li></ul><ul><li>Muerte neonatal </li></ul><ul><li>Día 61- 270 (desarrollo fetal): </li></ul><ul><li>Defectos del crecimiento </li></ul><ul><li>Microcefalia </li></ul><ul><li>Retardo mental </li></ul><ul><li>Muerte postnatal </li></ul><ul><li>En cualquier momento durante la gestación: </li></ul><ul><li>Aumenta la incidencia del cancer infantil. </li></ul>
    39. 49. Riesgo Radiológico para el Feto
    40. 51. Lo que aceptamos como “riesgo natural” incluye la suma de muchos factores de la vida diaria cuyos efectos nocivos se van acumulando inevitablemente a lo largo del tiempo y que finalmente afectan a un porcentaje de la población
    41. 52. Con respecto a los efectos Hereditarios o Genéticos… <ul><li>Han sido observados en animales de experimentación, en plantas y en microorganismos. </li></ul><ul><li>No han sido observados en los descendientes de los sobrevivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki (1945), hasta la fecha (4 generaciones). </li></ul><ul><li>La estimación del detrimento para enfermedad hereditaria severa es = 1.3 x 10 -5 per mSv (o sea, 1 / 4 del riesgo de cancer fatal). </li></ul>
    42. 53. Lo que sabemos… <ul><li>La radiación ionizante es un agente cancerígeno y mutagénico (aunque débil) </li></ul><ul><li>La probabilidad de inducir efectos como los genéticos o cáncer está en función de la dosis. </li></ul><ul><li>No hay evidencias estadísticamente válidas de la inducción de cáncer por debajo de 100 mSv </li></ul>
    43. 54. Lo que no conocemos es… <ul><li>Si en los seres humanos hay: </li></ul><ul><ul><li>Algún efecto nocivo por debajo de 100 mSv </li></ul></ul><ul><ul><li>Algún efecto beneficioso por debajo de los 100 mSv </li></ul></ul><ul><ul><li>Algún efecto adicional al cáncer y la leucemia por debajo de los 100 mSv </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos hereditarios a cualquier dosis. </li></ul></ul>
    44. 55. Las alteraciones genéticas que pueden presentar los seres humanos son el resultado de la interacción de muchos factores, que van desde la predisposición genética para sufrir determinadas enfermedades hasta los hábitos alimenticios, pasando por la permanente exposición a un sinnúmero de sustancias mutagénicas ambientales cotidianas, dentro de las cuales las radiaciones ionizantes son uno de los agentes menos abundantes y tal vez el menos importante...                                                 
    45. 56. EFECTOS CROMOSÓMICOS
    46. 57. <ul><li>Es el cálculo de la dosis absorbida en base al índice de aberraciones cromosómicas estructurales inestables. </li></ul><ul><li>Este estudio se hace en los linfocitos de la sangre periférica, cultivados in vitro. </li></ul><ul><li>En análisis al microscopio se determina el índice de alteraciones estructurales de los cromosomas. </li></ul><ul><li>La estimación de la dosis se hace empleando curvas de calibración (relaciones dosis-efecto). </li></ul>¿QUÉ ES LA DOSIMETRÍA BIOLÓGICA Y CÓMO SE HACE?
    47. 58. <ul><li>Son altamente radiosensibles. </li></ul><ul><li>Por su distribución en el cuerpo pueden recoger información de toda sobreexposición importante. </li></ul><ul><li>Su permanencia en el cuerpo es larga (unos tres años en promedio) </li></ul><ul><li>Son células sincrónicas (en la sangre circulante los linfocitos están en el estadío G o ). </li></ul><ul><li>Son fáciles de muestrear. </li></ul><ul><li>Son fáciles de cultivar in vitro. </li></ul>VENTAJAS DE LOS LINFOCITOS COMO DOSÍMETROS BIOLÓGICOS
    48. 59. LESIONES ÚTILES PARA LA DOSIMETRÍA BIOLÓGICA <ul><li>ABERRACIONES TIPO CROMOSOMA </li></ul><ul><li>- INESTABLES : CROMOSOMAS DICÉNTRICOS </li></ul><ul><li>CROMOSOMAS EN ANILLO </li></ul><ul><li>ACÉNTRICOS </li></ul><ul><li>ESTABLES : TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>( completas - «two way») </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>TRANSLOCACIONES NO RECÍPROCAS </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>(incompletas – terminales - «one way») </li></ul></ul></ul></ul></ul>INDUCCIÓN DE MICRONÚCLEOS
    49. 60. MODELO MATEMÁTICO EMPLEADO PARA LA DOSIMETRÍA CROMOSÓMICA SE ACEPTA QUE: Y = A +  D +  D 2 (bajo LET) Y = A +  D (alto LET) DONDE: Y = RENDIMIENTO DE DICÉNTRICOS A = FONDO NATURAL DE DICÉNTRICOS EN LA POBLACIÓN  = COEFICIENTE LINEAL  = COEFICIENTE CUADRÁTICO D = DOSIS ABORBIDA
    50. 62. EL ANÁLISIS AL MICROSCOPIO <ul><li>SE ESTUDIAN METAFASES QUE CUMPLAN LO SIGUIENTE: </li></ul><ul><li>TENER 46 CENTRÓMEROS (46 O MÁS PIEZAS CROMOSÓMICAS) </li></ul><ul><li>-CROMOSOMAS HOMOGENEAMENTE COLOREADOS </li></ul><ul><li>-CROMOSOMAS ESTAR INDIVIDUALIZADOS </li></ul><ul><li>-NO ESTAR MUY CERCA DE OTRAS METAFASES </li></ul><ul><li>-FONDO LIMPIO (BUENA FIJACIÓN) </li></ul><ul><li>-SIN CROMOSOMAS DUDOSOS (LAS METAFASES CON DUDA SE DESCARTAN) </li></ul>
    51. 69. mFISH
    52. 70. LIMITACIONES DE LA DOSIMETRÍA BIOLÓGICA <ul><li>Rango de validez: 100 mGy – 5 Gy </li></ul><ul><li>El análisis de las metafases consume mucho tiempo </li></ul><ul><li>Sólo ha sido validada para irradiación externa </li></ul><ul><li>En nuestro país es un estudio costoso (US $150 - $200 por cada estudio) </li></ul><ul><li>El uso de la coloración FISH puede triplicar esos precios. </li></ul><ul><li>Hay muy pocos casos por año. </li></ul>

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