Citocromo P450 y Tx Renal

2,869 views

Published on

Seminario de la Dra. Marta Talise (http://mtalise.com) a Nefrólogos del Hospital 12 de Octubre de Madrid. Septiembre 2012

Published in: Health & Medicine
1 Comment
1 Like
Statistics
Notes
  • Hola Marta!! Me ha gustado mucho tu presentación. Me parece clara, sencilla y bien explicada. Sobre todo me ha parecido genial la estimación del coste que tendría el genotipado de las variantes de CYP3A porque no había encontrado ninguna estimación hasta el momento. 30 euros me parece un precio bastante asequible usando tecnología de PCR a tiempo real. Incluso podría salir un poco más económico usando una PCR convencional y luego por enzimas de restricción (PCR-RFLP). Lo que más gracia me hizo fué ver la diapositiva n10, uno de mis primeros articulos publicados como predoc :) la verdad que fue el primer trabajo que realicé cuando empece mi doctorado y sobre el que va a ser mi tesis doctoral.

    Muchas gracias por todo y sobre todo por saber que a alguien le interesa la farmacogenética!! Un saludo :)

    Beatriz Tavira Iglesias
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
No Downloads
Views
Total views
2,869
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1,512
Actions
Shares
0
Downloads
27
Comments
1
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Citocromo P450 y Tx Renal

  1. 1. Influencia del Citocromo P450 en la terapia inmunosupresora del Trasplante Renal Marta Talise Astier, MD;MLT. Residente de Inmunología Hospital 12 de Octubre
  2. 2. Citocromo P450 (CYP) El complejo enzimático CYP450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos de oxidación, reducción e hidroxilación.Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser farmacológicamenteinactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que la molécula inicial.En el ser humano se han identificado más de 21 familias de enzimas citocromales,divididas en 20 subfamilias y 57 genes.Clasificación CYP 4501) Familia: ejemplo CYP 12) Subfamilia: ejemplo CYP 1A3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos: CYP 1, CYP 2 y CYP 3
  3. 3. Citocromo P450 (CYP) La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígado e intestino y esta involucrada 45 a 60% metabolismo de los Xenobióticos.Los genes que codifican las isoformas de la CYP3A están localizados en elCromosoma 7 .Las principales isoformas de la CYP3A son:CYP3A4: Hígado, yeyuno, colon y páncreas. Conforma aprox. el 30 % de todas lasenzimas hepáticas.CYP3A5: Intestino delgado y estomago• Comparten aprox. 85% de homología en AA y alta superposición de sustratos.• CYP3A4 y CYP3A5 son las principales enzimas responsables de la biotransformaciónde los fármacos utilizados en la terapia inmunosupresora del Tx de órganos.
  4. 4. Drogas inmunosupresoras en Trasplante Renal Acido Micofenólico (MPA) (mycophenolate mofetil) Corticoesteroides Inhibidores de la Calcineurina: •Ciclosporina •Tacrolimus.Inhibidores de la mTORs (mammalian Target Of Rapamycin inhibitors):• Sirolimus (rapamicina)• Everolimus (40-O-(2-hydroxyethyl)-Rapamycin) Azatioprina
  5. 5. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE TACROLIMUS, SIROLIMUS , CICLOSPORINA, Y PREDNISONA. Epitelio intestinal Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009) Impact factor 1.065
  6. 6. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE TACROLIMUS, SIROLIMUS, CICLOSPORINA y PREDNISONA. Epitelio intestinal Sinusoide Hepatocito Canalículo biliar Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009) Impact factor 1.065
  7. 7. Citocromo P450 CYP3A4Mutación más frecuente en el gen CYP3A4 cambio de unaAdenina por Guanina en la posición 392 (A>G ) que se conocecomo CYP3A4*1B 3 Posibilidades: CYP3A4*1/*1 A/A Homocigoto Wild Type CYP3A4*1B/*1B G/G Homocigoto Mutado CYP3A4*1/*1B A/G Heterocigoto wt/mtLa frecuencia de esta mutación en la población mundial es:0% en Asiáticos3.6% a 4% en Blancos Americanos9.3% en Hispano Americanos54.6% a 67% en Afro Americanos
  8. 8. Citocromo P450 CYP3A5La variante genética más frecuente e importante en el gen de la enzimaCYP3A5 es un cambio de Adenina por Guanina en la posición 6986(6986A>G) dentro del intron 3, lo que trae como resultado un mRNAaberrante y una CYP3A5 truncada y no funcional. Este cambio sedenomina CYP3A5*3 3 posibilidades: CYP3A5*1/*1 A/A Homocigoto (Expresan Proteína Funcional) CYP3A5*3/*3 G/G Homocigoto (Expresan Proteína No funcional) CYP3A5*1/*3 A/G Heterocigoto (Expresan Proteína parcialmente funcional) La frecuencia del alelo CYP3A5*3 • 85 a 95% en Caucásicos, • 85% en Japoneses, •75% en Hispanoamericanos, •65% en Chinos, •10% a 15% en Afro Americanos.
  9. 9. Comparison of the frequencies of CYP3A5 in Caucasian and non-Caucasian populations Population CYP3A5*3 (G) CYP3A5*1 (A) Spanish 0.91 0.09 Italian 0.92 0.08 French 0.87 0.13 Korean 0.69 0.31 Chinese 0.78 0.22 Morocan 0.73 0.26 Brazilian white 0.78 0.22 Brazilian mixed 0.64 0.36 Brazilian Black 0.32 0.68 Tanzanian 0.14 0.75Frequencies and roles of CYP3A5, CYP3A4 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms in Italian teenagers afterkidney transplantation.Stefano Turolo1, Amedea S. Tirelli2, Mariano Ferraresso3, Luciana Ghio1, Mirco Belingheri1, Elena Groppali1, ErminioTorresani2, Alberto Edefonti1.
  10. 10. Beatriz Tavira, Eliecer Coto García, Carmen Diaz-Corte, Francisco Ortega, Manuel Arias, Armando Torres, Juan M. Diaz, RafaelSelgas, Carlos Lopez-Larrea, Josep M. Campistol and Victoria Alvarezca; on behalf of the REDINREN Pharmacogenetics group. N= 400• El genotipo de la Enzima CYP3A5 fué el predictor mas fuerte de los requerimientos de las dosis deTacrolimus. Pacientes que tenian el genotipo CYP3A5*3*3 (CYP3A5 non-expressors) recibieron dosissignificativamente mas altas en la 1era semana, 6 meses, y el 1er año post-Tx (p-0.0001).• En la 1era semana post-TX , el 41% de los pacientes CYP3A5*3 nonexpressors achieved target bloodconcentrations compared to 26% of the CYP3A5*1 expressors (ps0.007).• Encontraron un efecto significativo del genotipo CYP3A4 en los requerimientos de la dosis deTacrolimus en pacientes que también eran portadores de la variante CYP3A5*3.Conclusión: Los polimorfismos de los genes CYP3A5 y CYP3A4 fueron los unicos asociadoscon la dosis de Tacrolimus, el genotipado de estos podrian ser una herramienta util paradeterminar la dosis de Tacrolimus que se debe administrar inmediatamente después delTrasplante. Clin Chem Lab Med 2011;49(5):825–833 Impact factor 2.150
  11. 11. N= 695 144 Afro-Americanos (AAs) 551 Non-Afro Americanos (non-AAs)• Durante los 6 meses del estudio los pacientes AAs presentaron niveles más bajos de Tacrolimus quelos pacientes non-AAs, 6.2 (4.4–8.4) ng/mL vs. 8.3 (6.4 –10.4) ng/mL (P<0.0001), y un requerimientomayor de dosis diarias Tac, 8 (5–10) mg vs. 5 (4–7) mg (P<0.0001) aprox un 60% más.• La concentración media de Tacrolimus en sangre durante la primera semana post-trasplante fueparticularmente más baja en los pacientes AAs que en los non-AAs; 2.1 [1.2–3.5] ng/mL vs. 5.0 [3.1–8.2] ng/mL (P< 0.0001), a pesar de recibir dosis iniciales de Tac similares.•Al realizar el analisis estadistico univariable simple encontraron que el Citocromo P450 CYP3A5*3 fuela variante asociada a estas bajas concetraciones de Tacrolimus en sangre.Conclusion: Identificaron que las variantes genéticas del CYP3A5 como el 3A5*3 , pueden explicar lavariabilidad farmacocinética de Tacrolimus y se ha demostrado una importante variabilidad de estosgenotipos segun las diferentes razas. Impact Factor 4.003
  12. 12. FIG 2. Median log transformed dose-normalized Tacrolimus trough concentrations by CYP3A5 genotype status . CYP3A5*3*3 (GG) CYP3A5*3*1 (GA) CYP3A5*1*1 (AA)
  13. 13. Citocromo P450 CYP3A4Variante recientemente descrita en el gen CYP3A4 un cambiode Citosina por Timina (C>T ) en el intron 6 que se ha llamadoCYP3A4*22. 3 Posibilidades: C/C Homocigoto Wild Type T/T Homocigoto Mutado C/T Heterocigoto Wt/Mt La frecuencia descrita de la variante CYP3A4*22 es: • 5 a 8% en Caucásicos, • 4% en Afro Americanos • 4.5% en Chinos C/C: alta actividad de la enzima CYP3A4 T/T : baja actividad de la enzima CYP3A4 C/T: baja actividad de la enzima CYP3A4
  14. 14. N=172172 Receptores de su primer trasplante Renal, que recibieron Ciclosporina/Micofenolatocomo terapia inmunosupresora.La presencia del alelo CYP3A4*22 estuvo significativamente asociado a un riesgo mayorde retraso en la función del injerto comparado con pacientes Wild-type.Conclusiones:• Ser portador del CYP3A4*22 constituye un factor de riesgo para retraso en la funcióndel injerto y de peor aclaramiento de la creatinina en pacientes que reciben terapiainmunosupresora con Ciclosporina.• El genotipado Pre-trasplante para la variante de CYP3A4*22 podría ayudar a losclínicos a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar retraso en la función delinjerto y peor función renal cuando son tratados con Ciclosporina. Pharmacogenetics and Genomics 2012 Impact Factor 3.485
  15. 15. N=185La dosis diaria requerida de Tacrolimus fue un 33% menor en el grupo de pacientesportadores de la variante CYP3A4*22 (T/T) con respecto al grupo de pacientes wild-typeC/C.La variante genetica CYP3A4*22 esta asociada con un metabolismo significativamentealterado del Tacrolimus y representa un factor de riesgo de presentar Niveles en sangre deTacrolimus supra-terapeuticos en el período de post-trasplante inmediato.Conclusión:El genotipado de CYP3A4*22 podría ayudar a los clínicos a identificar precozmenteaquellos pacientes en riesgo de presentar sobre-exposición al Tac. Clinical Chemistry 57:11 1574–1583 (2011) Impact factor 6.886
  16. 16. Servicio de Inmunología ofrece Genotipado de Citocromo P450 CYP3A4*1B, CYP3A4*22, CYP3A5 por PCR a Tiempo Real- Económico: Aprox 30 euros por paciente- Rápido: Resultados en aprox 48-72 horas- Sencillo: Dos fases: a)Extracción del DNA y b)PCR a tiempo real (LightCycler Roche)-Volumen de muestra pequeño: 500 µl de sangreanticoagulada con EDTA (0.5 ml)Información útil y complementaria para la optimización de las dosis iniciales y demantenimiento de fármacos con amplia variabilidad Farmacocinética como elTacrolimus.
  17. 17. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
  18. 18. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE AZATIOPRINA Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

×