Context Of Vulnerability in Oncology Drug Development


Published on

Renowned cancer researcher Dr. Daniel Von Hoff and his team at TGen are fervent believers in a new approach to developing novel therapies for patients with pancreatic cancer. Their rationale, dubbed “context of vulnerability,” is a powerful new drug development paradigm that’s generating impressive results.

In this issue of "Peer Perspectives in Oncology," Dan explains that context of vulnerability can improve a biotech sponsor’s chance of seeing efficacy during an early-stage trial with a much smaller n. He also discusses context of vulnerability as the oncologist's sixth sign and addresses many of the questions and opportunities presented in this drug development model.

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Context Of Vulnerability in Oncology Drug Development

  1. 1. Medelis, Inc.  4105 N 20th St Ste 215  Phoenix, Arizona 85016  Phone: 602.840.1101  “Context of Vulnerability” –  A Powerful New Paradigm in  Targeted Drug Development  A Q&A with renowned oncology investigator Daniel D. Von  Hoff, M.D., who advocates for “context of vulnerability,” a  powerful new paradigm that is leading to promising  discoveries and is changing the future of oncology drug  development.
  2. 2. Welcome  This presentation is based on our February 2009  issue of Peer Perspectives in Oncology, a free Q&A  series focused on issues that face Chief Medical  Officers today: rising costs, optimum patient accrual,  targeted therapeutics, patient safety, FDA  regulations, efficacy, budgets, and timelines.  You can sign up to receive an email notice for future  issues at Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  3. 3. Context of Vulnerability:  A Powerful New Paradigm  in Targeted Drug Development  Success developing targeted therapies in oncology depends on the  ability to identify new targets and develop agents that hit those  targets. Renowned cancer researcher Dr. Daniel Von Hoff and his team  at the Translational Genomics Research Institute in Phoenix and  Scottsdale, Arizona have been using this approach to develop novel  therapies for patients with pancreatic cancer. They are guided by a  rationale dubbed the “context of vulnerability.”  In this issue of Peer Perspectives in Oncology, Dr. Von Hoff explains  how this powerful paradigm has already led to promising discoveries  and is changing the future of oncology drug development. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  4. 4. About Dr. Daniel Von Hoff  Daniel D. Von Hoff, M.D. is Senior Investigator and Head of Translational Research at the Translational  Genomics Research Institute's (TGen) Translational Drug Development Division and Head, Pancreatic  Cancer Research Program in Phoenix, Arizona. He also serves as Chief Scientific Officer for U.S. Oncology  and the Scottsdale Clinical Research Institute, and is a founding shareholder and advisory board member  of Medelis.  Dr. Von Hoff's major interest is in the development of new anticancer agents, both in the clinic and in the  laboratory. He and his colleagues were involved in the beginning of the development of many of the  agents we now use routinely, including mitoxantrone, ludarabine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, CPT­  11, gefitinib and others. At present, he and his colleagues are concentrating on the development of  molecularly targeted therapies.  Dr. Von Hoff's laboratory interests and contributions have been in the area of in vitro drug sensitivity  testing to individualize treatment for the patient. He and his laboratory are now concentrating on  discovery of new targets in pancreatic cancer. Dr. Von Hoff has published more than 529 papers, 129  book chapters, and more than 891 abstracts.  Dr. Von Hoff was appointed to President Bush's National Cancer Advisory Board from June 2004 ­ March  2010. He is the past President of the American Association for Cancer Research, a Fellow of the American  College of Physicians, and a member and past board member of the American Society of Clinical  Oncology. He is a founder of ILEX Oncology, Inc. (acquired by Genzyme). He is founder and Editor  Emeritus of Investigational New Drugs ­ The Journal of New Anticancer Agents as well as the Editor­in­  Chief of Molecular Cancer Therapeutics. He is also proud to have been a mentor and teacher for multiple  medical students, medical oncology fellows, graduate students, and post­doctoral fellows. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  5. 5. Judging from trials coming online, more and more companies appear to  be positioning themselves as targeted therapeutic companies. Are the  days of shrinking tumors with cytotoxic agents numbered?  There aren’t many groups developing cytotoxic agents  now, mostly because the therapeutic index is not as great  ®  as it is for some of the cytostatic agents such as Tarceva  ®  or AVASTIN  . Cytostatic agents are associated with less  bone marrow suppression, and they’re usually oral agents,  which may be preferable for daily regimens. Now that  doesn’t mean there won’t be some big hits with cytotoxic  agents again, but there just aren’t that many being  brought forward any more. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  6. 6. What’s the big research focus these days?  Today, people are focused on identifying a biologic target,  then designing a drug that hits that target by searching  chemical space with supercomputers. It’s totally different  from more empiric­based cytotoxic drug development.  With cytostatic agents, we say, “what makes the cancer  cell a cancer cell versus a normal cell?” And if it is an  exaggerated target, you characterize it, and then try to  find something that hits it. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  7. 7. You use a phrase, “context of vulnerability,” which you have  described as an important key to cytostatic, or targeted, drug  development. Can you explain what this means?  The term was coined by Spyro Mousses, Ph.D., Director of  Pharmaceutical Genomics Division at the Translational  Genomics Research Institute. It refers to the genetic  configuration in a patient’s tumor that makes it susceptible  to a specific drug. In other words, “context of  vulnerability” provides the genetic rationale for a targeted  therapy. Other people have described it as “oncogene  addiction” — if we can take away the “heroin,” the cell  dies. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  8. 8. How do you establish a patient’s context of  vulnerability?  One way to establish the context of vulnerability is to work backwards  from the result. For instance, in a phase I or phase II trial, you treat a  certain number patients, and when someone responds, you have to ask  yourself, “Why did that patient respond?  What was the vulnerability in  this specific tumor or patient?” The patient either had a genetic lesion  or tumor stroma that was susceptible to the drug in some way.  It gets down to taking a good history and physical, both of which  provide clues to the genetic underpinnings of the cancer. For instance,  it’s well known that if a patient has an Ashkenazi Jewish background,  you have to consider BRCA1 and BRCA2. The second important piece of  information comes from profiling patients’ tumors. For instance, if there  is a mutation in epidermal growth factor receptor (EGFR) then that  would warrant treatment with Tarceva. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  9. 9. How does context of vulnerability change drug  development?  If you let context of vulnerability guide drug development,  you would put only those patients who have the  appropriate susceptibility to the drug on trial. This  optimizes your chance of seeing efficacy with a much  ®  smaller n. It’s essentially how Herceptin  got approved  with an n of 480. If they hadn’t pre­selected patients for  the context of vulnerability, estimates say that it would  have taken about 23,000 patients to get the drug  approved. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  10. 10. You have also described the context of vulnerability as the  oncologist’s sixth vital sign.  Can you explain this concept?  The five vital signs that oncologists already use are blood pressure, pulse,  respiratory rate, temperature, and level of pain, which is a recent development.  We proposed context of vulnerability as the sixth vital sign and believe it holds a  key to optimizing therapy for an individual patient.  For instance, if an Asian woman presents with bronchoalveolar carcinoma, you  would put her on an epidermal growth factor­receptor (EGFR) antagonist such  as Tarceva. Her genetic vulnerability gives her an 80% chance of experiencing  tumor shrinkage.  On the other hand, if a patient has advanced stage colon cancer, it’s more  challenging to determine the context of vulnerability. You need to study the  tumor and the patient to determine what he or she has had and whether there  is, as an example, an enzyme deficiency associated with the cancer. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  11. 11. From the sounds of it, perhaps context of vulnerability should  be the first vital sign — something you think about right from  the outset.  That would be ideal, but it can be challenging to implement because of the reality of treatment.  Here’s an example. It’s 4:30 on a Friday afternoon and you’re the only partner left in the office. Your last  patient of the day arrives ­ a thirty­year­old man with a gigantic tumor in his abdomen. His pathology  indicates a rare tumor, a myxoid liposarcoma. The NCNN guidelines say, “Treat the patient with  ®  ®  Adriamycin  or Adriamycin  plus ifosfamide.”  You check the five vital signs and then you remember some doc saying something about checking the sixth  vital sign. By this point, it’s now 6:00 PM and the easiest thing to do would be to have the patient return  on Monday to implement the NCNN guidelines. But instead, you start thinking about the sixth vital sign —  “Is there anything special about this patient and this tumor? Anything about the genetics or pathology?”  Sure enough, a recent article in The Lancet showed a drug called ecteinascidin­743 (ET­743) resulted in  dramatic responses in over 50% of patients with myxoid liposarcoma because they have translocations  involving chromosomes 12 and 16. So you send his tumor for a 12, 16 translocation analysis and get busy  trying to secure ET­743 for this man.  That’s great care, and if you aren’t matching the context of vulnerability to available therapeutics, you  aren’t doing the best you can for your patients.  It takes more time and thinking but you’re doing the best  thing for your patient and for new agent development. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  12. 12. Is it further complicated by the fact that there may be more  than one context of vulnerability?  Yes. The rare tumors appear to have just a single  vulnerability that you can exploit. But with the more  common solid tumors, it takes longer to find out what  the multiple contexts, or pathways, are because  there are so many backup systems. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  13. 13. What is the potential for context of vulnerability to dramatically transform  oncology therapy in the immediate future? Or are we still limited by the  lack of genetic information about the targets themselves?  That’s a limiting factor, but all the work that Dr.  Mousses is doing with Pharma teams is starting to  yield results, and clinical trials are just starting. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  14. 14. Context of vulnerability is another way of saying mechanism of  action. Often though, a CMO is putting a drug into development  without knowing how or why it works.  That’s why you try to get more of a patient mix and observe closely for the sixth vital sign  during the phase I trial. The science is at a point where it’s not purely empiric.  There’s almost always some hint in the phase I.  If I get a response during the trial, I have  learned to ask incessantly, “Why that specific person? Is it because they have, for example,  mesothelioma? Is it because they have mesothelioma with a certain genetic mutation?”  At that point, you start lining up animal models with different mesotheliomas and then test  your drug, looking for the specific genetic lesion that explains the response you saw in  some patients.  It seems obvious in some ways, but it’s not the usual approach. Most people perform a  phase I trial just to get through it. They take a dose and run with it without probing the  hints of activity. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  15. 15. Do we currently have adequate therapeutics for the different  contexts of vulnerability that could potentially exist?  No, not even close. It will probably take about five  years to get enough therapeutics to address the  known contexts of vulnerability. There are about 400  new therapeutics available now and probably 150  known targets, and there is a high degree of  mismatch between those. We only have a  rudimentary understanding of how these anticancer  agents work. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  16. 16. What’s the focus of your research now, in regards to  context of vulnerability?  Dr. Mousses is looking at siRNA, trying to establish  which genotype increases tumor sensitivity. I am  concentrating on pancreatic cancer, trying to  determine which patient population would be  responsive to various agents such as an aurora  kinase inhibitor. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  17. 17. Context of vulnerability flips the drug development paradigm; you know  what you’re targeting, you just need to find the agent, the arrow. How  can CMOs orient their thinking to accommodate this new approach?  No matter how you cut it, the data always counts. The CMO’s job is to  help identify the context of vulnerability through careful analysis of the  preclinical data and observation of patients. It is then the clinician’s  responsibility to match drugs to contexts of vulnerability.  This where the translational investigator comes in — the M.D., Ph.D. or  M.D. with laboratory experience who is steeped in the preclinical milieu  and will not stop asking “why?” They’re in big demand now because  they can dramatically shorten development time. They can also make a  watertight argument for reimbursement — insurers will pay if it works. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  18. 18. Are targeted therapeutics the future of oncology?  I think that every drug we have is targeted and that it’s only a matter of time  before the target is found for a drug a CMO may have under development.  Adriamycin, a powerful cytotoxic, is a good example. It was used across the  board until it was discovered that it works through topoisomerase II. Studies  show that if a woman’s tumor does not possess topoisomerase II, there is no  point to using Adriamycin. In the case of basal cell carcinoma, we showed that  patients who had mutations in the PATCHED gene would have a high response  rate.  Targeted therapeutics are catching on first in the rare tumors because they  don’t have as much genetic diversification as the more common solid tumors.  However, an important story emerging now is that if a patient has BRCA1 or  BRCA2 breast or ovarian cancer, she will respond to PARP (poly[ADP­ribose]  polymerase­1) inhibitors. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  19. 19. How has the FDA responded?  I think they’re encouraging this. Frankly, everybody  should be encouraging it, because it establishes  criteria for patient selection, which in turn optimizes  chances of success. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  20. 20. What kind of feedback are you getting from national  and international groups?  Obviously, we are not the only ones pursuing this  strategy. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  21. 21. What’s the real promise and potential of this  approach? Can it help win the fight against cancer?  People say we have lost the war on cancer and it is so  discouraging to the people who deliver the care every day,  the people who are seeing those curves turn around.  The fact is that the rising tide of cancer deaths hasn’t just  been stemmed – it’s been turned around. Mortality, in  terms of absolute number of deaths, has been down for  two years in a row. It should have been going up like a  rocket because we’re all aging. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  22. 22. Are investors and sponsors starting to see big opportunity, then,  because the field really has turned a corner?  Yes, and I have direct evidence of this. The bottom line  for me is I will never take another drug into patients,  ever, unless I know the genetic or genomic context of  vulnerability. Why? Because I’ve tasted high success.  We just need to keep working incredibly hard to find the  contexts of vulnerability in the more common tumors. This  whole idea of finding the context of vulnerability — it’s so  gratifying. It’s a way of truly helping people who seemed  to have reached a dead end. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  23. 23. About “Peer Perspectives in Oncology”  In Peer Perspectives in Oncology, Medelis brings together some of the  industry’s most respected researchers to talk about the issues facing  Chief Medical Officers today. They’re issues we all face on a daily basis:  Rising costs. Optimum patient accrual. Targeted therapeutics. Patient  safety. FDA regulations. Efficacy. Budgets. Timelines.  In this Q&A  series, we’ll discuss these challenges with leading experts who deliver  practical, frontline insights gleaned from years of experience bringing  new drugs to market.  To download additional issues in the series, please visit Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at 
  24. 24. About Medelis  Medelis, Inc. is a single­source provider for oncology CRO and drug  development services, providing a total solution for biotechnology and  pharmaceutical companies seeking rapid drug development and approval.  Medelis' medical founders, team physicians and clinical trial management  physicians are internationally­recognized oncology thought and opinion leaders  who understand the future of personalized medicine and threshold of credibility  trials. Offerings include strategic plans for regulatory approval from phase I  through NDA and complete clinical trial design, management and execution.  Medelis is privately­held and located in Phoenix, Arizona with other U.S.  locations in Nashville, Boston and Reno. Medelis Europe oversees projects for  European & Asian sponsors and is headquartered in Port Vendres, France. Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at