Este ensayo clínico aleatorizado comparó los efectos del tratamiento con sildenafil versus placebo en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). Los participantes fueron asignados al azar a recibir sildenafil vía oral o placebo. El estudio encontró que el tratamiento con sildenafil mejoró significativamente la oxigenación en comparación con el placebo.

1. ENSAYO CLINICO
Dr. Mauro De La O Vizcarra

2. 1.Una de las armas más simples,
poderosas y revolucionarias de la
investigación.
2.Busca comparar y medir el resultado
de dos o más intervenciones clínicas.
1.Una de las armas más simples,
poderosas y revolucionarias de la
investigación.
2.Busca comparar y medir el resultado
de dos o más intervenciones clínicas.
¿Qué es un ensayo
clínico?

3. Cohorte
Casos y controles
Transversales
(cross-sectional)
Observaciones
clínicas
(serie de casos, reporte
de un caso)
Analíticos
Descriptivos
Experimental
Observacional
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou

4. RN de 41 sem. de gestación, 24 hs de vida, Dx. dificultad respiratoria
secundario a SAM, Pasa a UCIN para ventilación mecánica, mala
evolución, sospecha clínica de HPPRN Se realiza ecocardiograma,
gasometría, etc.. Dx. HPPRN, Ventilación mecánica no mejoran las
condiciones del RN, no tienes ventilación de alta frecuencia
oscilatoria, no iNO ni ECMO, sugerencia por residente sildenafil vía
oral.
Caso clinico
¿Qué opinan de esta sugerencia?
¿Cuál sería su pregunta de búsqueda?

5. Factores de riesgo
Causas
Pronóstico
Efecto del tratamiento
Pasado Presente Futuro
Tipo de
pregunta:
Frecuencia
Estudio de cohorteEncuestaInicio un estudio de cohorte
Síntomas, signos,
exámenes
Estudio
transversal
Tomada de: Introduction to EMB 2009, Paul Glasziou
Tratamiento
Ensayo clínico aleatorizado
¿HPPRN Y SILDENAFIL?

6. Ensayos
aleatorizados
y controlados
POBLACION
grupo 1
(GE)
grupo 2
(GC)
Resultado
Resultado
Nuevo tratamiento
Tratamiento control

13. Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

14. Tu pregunta
PICOPICO
¿Es la pregunta
del estudio la
misma que tu
pregunta?
ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou
Validez
Impacto

15. PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?
a
b
c
Evid Based Med 2006;11:35-38

16. METHODS:
We performed a prospective clinical trial in 51 term and
postterm newborns with PPHN. Patients were included in
case of < 48 hours of extrauterine life and when oxygenation
index (OI) >20. All of them were born in our hospital. Infants
with diaphragmatic hernia and major congenital defects were
not included in the study.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

17. PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?
a
b
cc
G
C
G
E
Intervención (grupo
experimental) GE
Compración (grupo control)
GC
• ¿Asignación?
 Aleatorización
 Ocultación de la secuencia
Evid Based Med 2006;11:35-38

18. ¿Hay diferencias previas
entre los dos grupos?
• Población
• Severidad
• Donde viven
• Genética
• Clase social
• Voluntarios
• Sexo
• Edad
• Tratamiento

20. ¿COMO LOGRAMOS GRUPOS SIMILARES EN¿COMO LOGRAMOS GRUPOS SIMILARES EN
TODO MENOS EN LA INTERVENCION?TODO MENOS EN LA INTERVENCION?

21.  Los participantes tienen la misma
oportunidad de ser asignados a uno
de los grupos de investigación
 No es determinado por los
investigadores participantes o
clínicos
 Se balancean los grupos en todos
los factores excepto en LALA
INTERVENCIONINTERVENCION

22. Table 1 General Characteristics of the Two Study Groups*
Variable Control
(n=20)
Sildenafil
(n=31)
• Gender (F/M)
• Gestational age (wk)
• Birth weight (g)
• Postnatal age (h)
• Apgar scores
• 1 min
• 5 min
• Mode of delivery, n (%)
• Cesarean section
• Vaginal
• Underlying diagnosis, n (%)
• Meconium aspiration
syndrome Pneumonia
• Respiratory distress
syndrome Transient
tachypnea
• Perinatal asphyxia
• Sepsis
7/13
38.8 ± 1.9
3043 ± 563
24.5 ± 17.3
5 (4–8)
7 (6–8)
12 (60.0)
8 (40.0)
6 (30.0)
8 (40.0)
0 (0)
3 (15.0)
2 (10.0)
1 (5.0)
15/16
37.8 ± 1.6
2993 ± 532
24.1 ± 20.8
7 (6–7)
8 (7–8)
25 (80.6)
6 (19.3)
8 (25.8)
17 (54.8)
2 (6.4)
3 (9.6)
0 (0)
1 (3.2)
NS
*Mean and standard deviation. Apgar score in median and range.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

23. ¿Qué es la
OCULTACION DE LAOCULTACION DE LA
SECUENCIA DESECUENCIA DE
ALEATORIZACIONALEATORIZACION?
¿SERA IMPORTANTE
MANTENERLA?

24. “Tratamiento
preferencial”

25. Garantizar la
Ocultación de la Secuencia
MEJORMEJOR – Técnica más válida
 Centro de asignación aleatoria
remoto (centro de computo)
DUDOSADUDOSA
 Sobres, etc
NO ALEATORIZADO
 Fecha de nacimiento, alternando, etc

26. METHODS: (cont)….
The first 40 patients were randomly assigned to sildenafil or placebo
treatment. However, after this time iNO was available in our
hospital and the Bioethics Committee considered it unethical to use
placebo, so only assignment to sildenafil and iNO was permitted.
Patients in group B received 3 mg/kg of sildenafil every 6 hours by
orogastric tube. The 50-mg tablet was diluted in 20 mL injectable
water and a dilution was performed to prepare all doses required in
24 hours; solutions were maintained at 4 0
C. Infants in group A
received normal saline as a placebo. Treatment was discontinued
when OI was <10. Supportive therapy was similar in both groups and
included conventional mechanical ventilation, inotropic agents, and
bicarbonate as needed. High frequency ventilation and ECMO are not
available in our hospital.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

27. METHODS: (cont)…
PPHN was confirmed by Doppler echocardiography demonstrating tricuspid
regurgitation. We measured the transvalvular maximum velocity and the peak
gradient. Systolic pressure of the right ventricle was calculated according to the
following formula:
4 (tricuspid regurgitation) + right atrium systolic pressure
Pulmonary velocity was evaluated; it was assumed that the right ventricle
systolic pressure is equal to the systolic pressure of the pulmonary artery. A
value >40 mm Hg was considered as pulmonary hypertension. Doppler
echocardiography was only performed at baseline.
The sample size was estimated before the study. Group sample sizes of 30
patients would achieve an 80% power to detect a predefined meaningful
difference of 20% in PaO2 response between groups (increase of 50%
in the sildenafil group and 30% in the control group), with an α level of 0.05.2
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

28. Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
¿Ocultación de la secuencia
de aleatorización?

29. PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?
a
b
cc
G
C
G
E
Intervención (grupo
experimental) GE
Compración (grupo control) GC
• ¿Asignación?
 Aleatorización
 Ocultación de la secuencia
A B
C D
+
+
-
-
• ¿Enmascaramiento ó
cegamiento?
• ¿Se mantuvieron en el mismo
grupo que fueron asignados?
• ¿Seguimiento?
• ¿Cuales son los resultados?
 Magnitud del efecto?
 Precisión?
Outcome (Resultados)
Evid Based Med 2006;11:35-38

30. ¿ Los involucrados en el estudio se
mantuvieron ciegos al tratamiento ?

31. ENMASCARAMIENTO

34. Enmascaramiento
Encuesta a 91 médicos
trabajando en hospitales
Canadienses
Les pidieron definir
“cegamiento”:
Deveraux et al 2001
Simple ciego - 10
definiciones
Doble ciego - 17
definiciones
Triple ciego - 15
definiciones

35.  O.S.A previene sesgo de selección,
siempre puede implementarse
 Ciego previene sesgos después de la
aleatorización, no siempre puede
implementarse
 La O.S.A. parece ser más importante
que el “Cegamiento”
Schulz. Evid,Based Med. 2000;5:36-
38

36. Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
¿cegamiento ó
enmascaramiento?

37. 1. ¿El seguimiento fue completo?
2. ¿Se interrumpió precozmente el estudio?
3. ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que
fueron aleatoriamente asignados?.

38. Five patients initially assigned to the placebo group
received iNO; because of that, they were not included in
the final analysis. Because of the postrandomization
exclusions, we performed an intention to treat
analysis including five patients who received iNO
instead of placebo.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

39. DOLOR DE ESPALDA BAJA Y
ACUPUNTURA

40. Pacientes elegibles

 
  


 
 
 





  Acupuntura Cuidados habituales

41. Acupuntura
€‚
 

 
 
 

 
  

Cuidados habituales

42. Cuando un
ensayo va mal
Y si los participantes no reciben
el tratamiento debido, que
hacemos?

43. ESTRATEGIAS
1. Tirar el ensayo
2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en
los que han cumplido el tratamiento)

44. Acupuntura

 
 
 

 
  

Estrategia 2 - ExclusiónEstrategia 2 - Exclusión

 
  

 
 
 
  
Cuidados habituales

45. Estrategias
1. Tirar el ensayo
2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en los
que han cumplido el tratamiento)
3. Analizar segun el tratamiento recibido

46. Acupuntura

 
 
 

 
  

Estrategia 3 – Según tratamiento recibidoEstrategia 3 – Según tratamiento recibido

 
 

 
 
 
 
Cuidados habituales

47. Estrategias
1. Tirar el ensayo
2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en los
que han cumplido el tratamiento)
3. Analizar segun el tratamiento recibido
4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los
pacientes recibieron el tratamiento debido

48. Estrategia 4 – Intención a tratarEstrategia 4 – Intención a tratar
=

 
  


 

 
Cuidados habitualesAcupuntura

49. Intención a Tratar
100
invitados
100 invitados
20
invitados
80
invitados
60 la recomiendan
20 no la
recomiendan
120
invitados
90 la recomiendan
30 no la
recomiendan
75 % aprueban
25% no
aprueban
75% aprueban
25% no
aprueban
60% aprueban
40% no aprueban
70% aprueban
30% no
aprueban
TERMINATOR
ROCKY IV

50. Estrategias
1. Tirar el ensayo
2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en
los que han cumplido el tratamiento)
3. Analizar segun el tratamiento recibido
4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los
pacientes recibieron el tratamiento debido
5. Ajustar discrepancias entre los grupos en el
análisis

51. ““AcuerdateAcuerdate””::
Todas las preguntas sobre la validez de unTodas las preguntas sobre la validez de un
estudio sobre la eficacia de una intervenciónestudio sobre la eficacia de una intervención
se reducen a la preguntase reducen a la pregunta ““¿fueron los grupos¿fueron los grupos
comparables en todos lo aspectoscomparables en todos lo aspectos
importantes excepto laimportantes excepto la intervenciónintervención??””

52. I. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:
1. Validez (metodología)
2. Impacto:
A. ¿Qué tan grande es el efecto del tratamiento?
B. ¿Que probabilidades hay de que el resultado
obtenido sea debido a la casualidad?
Tamaño del efecto
1. Reducción absoluta de riesgo (RAR)
2. Riesgo relativo (RR)
3. Odds Ratio (OR)
4. Número necesario a tratar (NNT)
Significancia estadística
1. Probabilidad (p)
2. Intervalo de confianza (IC)
Arch Dis Child 2005;90:840-844

53. Resultados
These results persisted when only survivors were considered.
Mortality was higher in the control group than in the sildenafil
group, 8/20 (40.0%) versus 2/31 (6.5%), respectively (p < 0.004),
which remained significant after considering only those patients
with basal OI > 40 (p = 0.003), but not in those with basal OI <40
(p= 0.71). Seven of the eight patients who died in the control
group and one of the two who died in the sildenafil group had an
OI > 40.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

54. P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Muerte
sí
no
31 20
A=2 C=8
B=29 D=12
The Use of Sildenafil in Persistent
Pulmonary Hypertension of the
Newborn
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
Evid Based Med 2006;11:35-38

55. P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Muerte
sí
no
31 20
A=2 C=8
B=29 D=12
The Use of Sildenafil in Persistent
Pulmonary Hypertension of the
Newborn
EGE = A/GE
= 2/31
=0.65 ó
RA = 6.5 %
EGC = C/GC
= 8/20
=0.40 ó
RA = 40%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
Evid Based Med 2006;11:35-38

56. Medición de resultados
Podemos verlo en dos formas
Absoluto
Relativo

57. Diferencia de riesgos
= EGC – EGE
=40 - 6.5%
Reducción del riesgo
absoluto
RRA = 33.5%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

58. Reducción del riesgo
absoluto
= 33.5%
Se requieren
administrar a 3
pacientes
Sildenafil para
que uno de ellos
viva
Se requieren
administrar a 3
pacientes
Sildenafil para
que uno de ellos
viva
NNT= 1/RRA
= 1 / 0.335
NNT = 2.9
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-

59. 0.04 0.03……0.1 0.2 0.5 0.6 1 10 20 30 40
Mayor riesgoMenor riesgo
RIESGO
RELATIVO
RIESGO RELATIVO
= EGE / EGC = 0 .0.654/ 0.4
= 0.163 IC 95% (0.04 – 0.68)
…ó
Relativo…
RR = 0.163
IC 95% (0.04 – 0.68)
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
Mortalidad
Sildenafil Sol. Fisiológica

60. RESULTADOSRESULTADOS
Muerte sobrevida Total
Sildenafil 2 29 31
Sol.
Fisiológica
8 12 20
RR = 0.16 …………………..... IC 95% (4.33 a 39.02)
RRR = -83.9% ...................... IC 95% (-96.2% a – 31.7%)
RAR = -33.5% ……………........ IC 95% (-56.7% a – 10.4%)
OR = 0.10 ………………. IC 95% (0.02 – 0.56)
NNT = 3 …………………. (2 -10)
Tamaño del efectoSignificancia estadística
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

61. P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Sobrevida
sí
no
31 20
A=29 C=12
B=2 D=8
The Use of Sildenafil in Persistent
Pulmonary Hypertension of the
Newborn
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
Evid Based Med 2006;11:35-38

62. P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Sobrevida
sí
no
31 20
A=29 C=12
B=2 D=8
The Use of Sildenafil in Persistent
Pulmonary Hypertension of the
Newborn
EGE = A/GE
= 29/31
=0.935 ó
RA = 93.5 %
EGC = C/GC
= 12/20
= 0.60 ó
RA = 60%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
Evid Based Med 2006;11:35-38

63. Medición de resultados
Podemos verlo en dos formas
Absoluto
Relativo

64. Diferencia de riesgos
= EGC – EGE
=60 – 93.5%
Reducción del riesgo
absoluto
RRA = 33.5%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

65. Reducción del riesgo
absoluto
= 33.5%
Se requieren
administrar a 3
pacientes
Sildenafil para
que uno de ellos
viva
Se requieren
administrar a 3
pacientes
Sildenafil para
que uno de ellos
viva
NNT= 1/RRA
= 1 / 0.335
NNT = 2.9
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-

66. 0.3 0.4 0.5 0.6 1 2 3 4
MayorMenor
RIESGO
RELATIVO
RIESGO RELATIVO
= EGE / EGC = 00.935/ 0.6
= 1.56 IC 95% (1.08 – 2.26)
…ó
Relativo…
RR = 1.56
IC 95% (1.08 – 2.26)
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.
sobrevida
Sol. Fisiológica Sildenafil

67. RESULTADOSRESULTADOS
Sobrevida Muerte Total
Sildenafil 29 2 31
Sol.
Fisiológica
12 8 20
RR = 1.56 …………………..... IC 95% (1.08 a 2.26)
RRR = 55.9% ...................... IC 95% (7.7% a 125.6%)
RAR = 33.5% ……………........ IC 95% (10.4% a 56.7%)
OR = 9.67 ………………. IC 95% (1.79 a 52.35)
NNT = 3 ………………………….. IC 95% (2 a 10)
Tamaño del efectoSignificancia estadística
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-
30.

68. III. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:
1. Validez (metodología)
2. Impacto (tamaño del beneficio) (resultados)

71. 1.Una de las armas más simples,
poderosas y revolucionarias de la
investigación.
2.Busca comparar y medir el resultado
de dos o más intervenciones clínicas.
1.Una de las armas más simples,
poderosas y revolucionarias de la
investigación.
2.Busca comparar y medir el resultado
de dos o más intervenciones clínicas.
ENSAYO CLINICO

72. Tu pregunta
PICOPICO
¿Es la pregunta
del estudio la
misma que tu
pregunta?
ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou
Validez
Impacto

73. INFORMES
Dr. Mauro De La O Vizcarra
Tel: 462-6251749 ó 462-6211418