Presse Medical 2010
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Presse Medical 2010 Presse Medical 2010 Document Transcript

  • Presse Med. 2010; 39: 753–764 en ligne sur / on line on ß 2010 Elsevier Masson SAS. www.em-consulte.com/revue/lpm Tous droits réservés. www.sciencedirect.com ´ Cance rologie Mise au point Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire Mohamed Bouattour, Hélène Marijon, Chantal Dreyer, Sandrine Faivre, Éric Raymond Service inter-hospitalier de cancérologie Bichat-Beaujon, hôpital Beaujon, 92110 Clichy, France Correspondance : Éric Raymond, Service inter-hospitalier de cancérologie, Inserm U728 – Paris 7, hôpital Beaujon, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 100, boulevard du Général- Disponible sur internet le : Leclerc, 92110 Clichy, France. 7 avril 2010 eric.raymond@bjn.aphp.fr Key points Points essentiels Targeted therapies in hepatocellular carcinoma Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un problème de santé public majeur à l’échelle mondiale. Hepatocellular carcinoma (HCC) stands as a major health La prise en charge des formes avancées, limitée pendant une problem worldwide. longue période par l’inefficacité de la chimiothérapie conventionnelle, The management of advanced HCC, limited for a longtime by the a connu récemment un tournant majeur avec la publication des disappointing results of conventional cytotoxic chemotherapies, has résultats de l’inhibiteur multikinases sorafénib (étude SHARP), mon- recently changed with the publication of the results of the Sorafenib trant un bénéfice en survie globale par rapport au groupe témoin sous Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol placebo dans les formes avancées. (SHARP) trial, which demonstrated an overall survival benefit over Cette étude a été, ultérieurement, confirmée par l’étude Asian- placebo in patients with advanced HCC. Pacific utilisant le sorafenib chez des patients asiatiques. This study was further confirmed by the Asian-Pacific trial using Ces résultats démontrent les bénéfices escomptés, promis par sorafenib in Eastern patients. une meilleure compréhension des voies de signalisation altérées Those trials demonstrated that therapeutic benefits may derive dans la carcinogenèse des CHCs. from improving our knowledge of deregulated signaling Cette revue se propose de faire la synthèse des résultats de ces pathways involved in HCC carcinogenesis. différentes études où plusieurs molécules sont évaluées avec un This review summarizes the results of clinical trials in which potentiel pour enrichir le futur arsenal thérapeutique. targeted therapies are currently evaluated aiming to enlarge the therapeutic armamentarium for HCC in a near future. L’ incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) est en nette progression depuis une dizaine d’année, devenant ainsi l’incidence est estimée à 6000 nouveaux cas par an, et il est devenu la première cause de décès par cirrhose [2]. Dans la majorité des cas (50 à 60 %), le diagnostic de CHC se fait un problème majeur de santé public mondial [1]. En France, à un stade intermédiaire ou avancé selon la classification BCLC, 753 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2009.11.016© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond rendant un traitement curatif impossible [3,4]. À ces stades est associée à un mauvais pronostic [5–7]. De même, une avancés, le pronostic spontané est réservé avec des survies efficacité antitumorale préclinique du PTK-ZK, inhibiteur tyro- sans progression variant entre 1,5 et 3 mois et des médianes de sine kinase des récepteurs VEGFR impliqués dans l’angio- survie globale variant entre 4 et 8 mois. genèse, avait été rapportée [8]. Théoriquement, plusieurs Pendant une longue période, la prise en charge thérapeutique cibles potentielles (tableau I) peuvent être mises en jeu dans de ces formes avancées était extrêmement limitée. le CHC [9]. Parmi les molécules ciblées, des résultats cliniques Ces limites étaient expliquées par : très prometteurs ont été retrouvés pour certaines, et sont en ´  l’existence d’une hepatopathie sous-jacente qui rendait cours d’évaluation pour les autres. En suivant le rationnel décrit ´ ´ l’utilisation de certaines molecules ciblees et/ou de chi- ci-dessus et étant donné les résultats des différentes études ´ miotherapie difficile et majorant leur toxicite ;´ que nous présentons dans cet article, il paraît logique que de ´ ` `  la chimioresistance intrinseque a la plupart des agents nouvelles thérapies ciblées anti-angiogéniques et antiproliféra- cytotoxiques conventionnels et du moins l’absence de gain tives, en plus du sorafénib, puissent être évaluées dans le cadre de survie pour la plupart ; d’essais thérapeutiques. `  le caractere hypervasculaire de ces tumeurs dans lesquelles Dans cette mise au point, nous faisons la synthèse des dif- ` ˆ l’angiogenese joue un role important pour la croissance férentes études de phases II et III utilisant des thérapies ciblées, ´ tumorale et l’extension vasculaire extrahepatique ; chez les patients atteints d’un CHC avancé (tableau II). Il faut ´  la gravite du pronostic en l’absence de traitement aux stades rappeler que seul le sorafénib a obtenu l’AMM dans cette ´ ´ ´ avances, avec une mediane de survie depassant rarement les situation, et que les autres molécules doivent uniquement 6 mois. être utilisées dans le cadre d’essais thérapeutiques en cours, Des progrès thérapeutiques majeurs ont été accomplis durant notamment dans le cadre d’études de phase III. les cinq dernières années, pour essayer de contourner ces obstacles, ce qui a permis récemment de franchir une étape Thérapies ciblées anti-angiogéniques : décisive dans la prise en charge de cette tumeur avec l’Auto- définition risation de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule La thérapie anti-angiogénique n’a pas pour cible la cellule anti-angiogénique [sorafénib (NexavarW)] pour les CHC à un cancéreuse elle-même avec ses anomalies, mais son intendance, stade avancé. c’est-à-dire les vaisseaux sanguins nouvellement formés pour Par ailleurs, il faut savoir que l’utilisation des thérapies anti- subvenir au besoin métabolique anormalement élevé de la angiogéniques dans la prise en charge des CHC obéissait à un tumeur (néo-angiogénèse). Dans une revue systématique des fort rationnel. En effet, des données expérimentales et clini- biomarqueurs de l’angiogénèse dans le CHC, Mann et al. [7], ont ques suggèrent que la progression des CHC est associée à montré que la densité en microvaisseaux, l’expression de vas- l’angiogenèse et qu’une élévation de la microdensité vasculaire cular endothelial growth factor (VEGF), ou celle de Hypoxia Inducible Factor 1a (HIF1a) sont augmentés. Ces modifications sont corrélées le plus souvent à un pronostic péjoratif. Plusieurs cibles peuvent être mises en jeu et on peut Glossaire distinguer : le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire AMM Autorisation de mise sur le marché (VEGF), la tyrosine-kinase (TK) des récepteurs du vascular Beva bévacizumab endothelial growth factor receptor (VEGF-R), et la voie PI3K/ CapOx capécitabine + oxaliplatine AKT/mTOR. CDKs cyclin-dependent kinases Cet cetuximab CHC carcinome hépatocellulaire Thérapies anti-angiogéniques Dox doxorubicine en monothérapie EGF Epidermal Growth Factor EGFR epidermal growth factor receptor ; Cibler le facteur de croissance de l’endothélium GemOx gemcitabine + oxaliplatine HR Hazard Ratio vasculaire (VEGF) par des composés anti-VEGF ITK inhibiteurs de tyrosine-kinase Le bévacizumab (AvastinW) est un anticorps monoclonal hu- mTOR mammalian target of rapamycin manisé recombinant (93 % humain et 7 % murin) de type PDGFR platelet-derived growth factor receptor IgG1 dont la demi-vie est de 21 jours. La cible du bévacizumab PI3K phosphatidylinositol 3-kinase SSP survie sans progression est le VEGF dont il reconnaît toutes les isoformes. Grâce à sa TK tyrosine-kinase fixation sélective au VEGF, le bévacizumab bloque la néo- VEGF vascular endothelial growth factor angiogénèse et par conséquent la croissance tumorale. VEGFR vascular endothelial growth factor receptor Deux études de phase II [10,11], une française et une améri- caine, incluant au total 76 patients, ont utilisé le bévacizumab à 754 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire ´ Cance rologie Mise au point Tableau 1 Les cibles moléculaires potentielles dans le carcinome hépatocellulaire. Mécanismes/voies Molécules cibles Exemples d’agents Facteurs de croissance EGFR Anticorps monoclonal [ex : cetuximab ((Erbitux )] W W W Inhibiteur tyrosine kinase [ex : gefitinib (Iressa ) et erlotinib (Tarceva ) Voie Ras/Raf/Mek/ErkVoie PI3k/mTOR Ras Inhibiteur de farnesyl trasférase Raf Inhibiteur Raf kinase [sorafénib (Nexavar )] W PIK3 Wortmanine et LY294002 Akt Alkophosphololipide perifosine mTOR Rapamycine [ou sirolimus (Rapamune )], RAD001 W Voie Wnt/ß-catenine Wnt Anticorps monocolonal de Wnt1 et Wnt2 ß-catenine Inhibiteurs petites molécules (ex : ICG-001) Régulateurs du cycle cellulaire CDKs Flavopiridol VEGF Bévacizumab (Avastin ) W Facteurs anti-angiogéniques VEFR W TKI [ex : sorafénib (Nexavar ), PTK787, sunitinib (Sutent )] W PDGFR W TKI [ex : sunitinib (Sutent )] Heparanase PI-88 CDKs: cyclin-dependent kinases ; EGFR : epidermal growth factor receptor ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; PDGFR : platelet-derived growth factor receptor ; PI3K : phosphatidylinositol 3-kinase ; VEGF : vascular endothelial growth factor; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor. Tableau 2 Récapitulatif des résultats des études de phase II et III utilisant la thérapie ciblée dans les carcinomes hépatocellulaires avancés. Référence Traitement Pts TR (%) SSP (mois) TTP (mois) SSP (à 6 mois) (%) SG (mois) Malka et al. [10] Bévacizumab (Avastin ) W 24 12,5 - - - Siegel et al. [11] Bévacizumab (Avastin ) W 46 13 6,9 - 65 12,4 Zhu et al. [27] GemOx-Beva 33 20 5,3 - 48 9,6 Sun el al [28] CapOx-Beva 30 10 5,4 - 40 10,6 Hsu et al. [29] Cap-Beva 45 9 3 - - 7 Gruenwald et al. [22] Cetuximab (Erbitux ) W 32 0 - 2 - - Asnacios et al. [30] GemOx-Cet 45 20 4,7 9,5 O’Neil el al [31] CapOx-Cet 25 33 4,3 - - Philip el al [23] W Erlotinib (Tarceva ) 38 9 3,2 - 32 13 Thomas et al. [35] W Erlotinib (Tarceva )-Beva 34 21 9 - 75 (à 4 mois) 19 Abou-Alfa el al [12] Sorafénib (Nexavar ) W 137 8 5,5 4,2 9,2 Llovet et al. [13] Sorafénib (Nexavar ) W 602 2,3 - 5,5 62 (à 4 mois) 10,7 (7,9 placebo) Cheng et al. [14] Sorafénib (Nexavar ) W 226 3,3 - 2,8 (1,4 placebo) 6,5 (4,2 placebo) Zhu et al. [18] Sunitinib (Sutent ) W 34 2,9 3,9 - - 9,8 Faivre el al [17] Sunitinib(Sutent ) W 37 2,7 3,7 5,3 - 8,0 Koeberle el al [19] Sunitinib(Sutent ) W 45 2,8 2,8 33 (à 3 mois) 9,3 Rizell et al. [20] Sirolimus (Rapamune ) W 21 4,8 - - - 6,5 Decaens et al. [21] Sirolimus (Rapamune ) W 14 40 - - - - Abou-alfa et al. [32] W Sorafénib (Nexavar )-Dox 96 4 6,9 8,6 - 13,7 (6,5 placebo) Pts : patients ; TR : taux de réponse ; SSP : survie sans progression ; TTP : temps jusqu’à progression ; SG : survie globale ; GemOx : gemcitabine + oxaliplatine ; Beva : bévacizumab W W W (Avastin ) ; CapOx : capécitabine (Xeloda ) + oxaliplatine ; Cet : cetuximab (Erbitux ) ; Dox : doxorubicine. 755 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond la dose de 5 mg/kg ou 10 mg/kg en intraveineux tous les aussi inhibitrices de la signalisation cellulaire et de la proliféra- 14 jours. Le taux de réponse partielle est de l’ordre de 13 %. tion tumorale. Une stabilité de la maladie est observée dans 54 % des cas dans Le sorafénib a été étudié dans un essai thérapeutique de phase l’étude française et une survie médiane sans progression de II, à la dose de 400 mg, 2 fois par jours per os, en continu [12]. 6,9 mois, ce qui semble intéressant dans ce contexte avancé, Cent-trente-sept patients (72 % Child-Pugh A et 28 % Child- avec une survie globale à 1 an de 53 %. L’étude américaine Pugh B) ayant un CHC inopérable ont été inclus. Les taux de rapporte pour sa part une survie globale de 23 % à 3 ans. Le réponses partielles et mineures, en évaluation indépendante traitement a été arrêté à cause de sa toxicité chez 20 % des des investigateurs, étaient de 2,2 % et 5,8 % respectivement. patients. Les principales toxicités étaient l’hémorragie digestive Une stabilité tumorale était observée chez 33,6 % des patients. par rupture de varices oesophagiennes, les événements throm- Malgré le faible taux de réponses objectives, la survie sans botiques et l’hypertension artérielle. progression était de 5,5 mois et la survie globale de 9,2 mois. La tolérance du traitement était en générale très bonne sans Cibler les récepteurs du facteur de croissance toxicité grade 4. Une toxicité grade 3 à type d’asthénie, de de l’endothélium vasculaire par des composés diarrhée et syndrome main pied était rapportée chez 9,5 %, inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) 8 % et 5,1 % des patients respectivement. Il a été observé dans Le ciblage de l’angiogenèse au niveau des récepteurs du facteur cette étude que la nécrose tumorale centrale se majore dans le de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) est proba- temps (27 % vs 9,8 % initialement). blement l’une des avancées majeure de l’ère des thérapies Les résultats très encourageants de cette étude ont conduit à ciblées. L’inhibition de l’activité tyrosine-kinase de ces récep- réalisation d’un large essai multicentrique international de teurs par deux molécules, le sorafénib et le sunitinib (SutentW), phase III (essai SHARP) [13]. Dans cette étude, 602 patients, a en effet permis de modifier l’histoire naturelle de pathologies ayant un CHC avancé (70 % d’invasion vasculaire ou atteinte jusque-là considérées comme réfractaires aux traitements extra-hépatique) avec une cirrhose compensée (Child-Pugh A), médicaux, comme le cancer du rein métastatique ou le carci- ont été randomisés entre placebo et sorafénib à la dose de nome hépatocellulaire. 400 mg x 2 par jour. Une augmentation significative de la survie Le VEGF exerce son action sur les cellules endothéliales en se globale (10,3 mois versus 7,9 mois dans le groupe placebo, liant à des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine HR = 0,69, p = 0,00058) a été observée dans le groupe rece- kinase dont il existe trois sous types : VEGFR-1 (FLT-1) VEGFR-2 vant le sorafénib (soit une amélioration de 44 %). Cette (KDR ou FLK-1) et VEGFR-3 (FLT-4). Ce dernier est plus spécifique amélioration de survie n’était pas liée à une amélioration du des vaisseaux lymphatiques. Toutes les molécules développées taux de réponse (2,3 % versus 0,4 %) mais à un meilleur dans le but d’inhiber l’action des VEGFR ont pour caractéristique contrôle évolutif avec un délai jusqu’à progression passant de commune d’inhiber l’activité tyrosine-kinase située au niveau 12,3 semaines dans le bras placebo à 24 semaines dans le bras de la partie intracellulaire du récepteur et ont un faible poids sorafénib. Le délai médian jusqu’à la progression radiologique moléculaire, permettant leur pénétration intracellulaire et leur était de 5,5 mois dans le groupe sorafénib et de 2,8 mois dans administration par voie orale. La majorité de ces molécules ont le groupe placebo (p < 0,001). plusieurs cibles moléculaires, de sorte qu’elles ne sont pas La tolérance du traitement était satisfaisante et la fréquence uniquement spécifiques des VEGFR ni d’un sous-type particulier des effets indésirables grade 3-4 était identique dans les deux du récepteur, mais peuvent également inhiber d’autres cibles groupes de patients. Les principaux effets secondaires notés telles que le platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), dans le groupe sorafénib étaient la diarrhée, l’asthénie et le B-RAF ou KIT par exemple. Elles agissent ainsi non seulement syndrome main-pied dans 39 %, 22 % et 21 % des cas sur les cellules endothéliales, mais aussi sur les cellules tumo- respectivement. Le risque hémorragique n’augmentait pas rales, les péricytes ou les fibroblastes. Néanmoins, elles possè- avec le traitement par sorafénib puisque la fréquence était dent un profil de toxicité et un spectre d’activité variables, qui identique dans les deux groupes (7 % vs 4 %, p = 0,07). Les dépend des cibles préférentiellement inhibées. Deux molécules effets secondaires grade 3 liés au traitement qui étaient sig- ont été étudiées dans le CHC avancé : le sorafénib et le sunitinib. nificativement plus élevé dans le groupe sorafénib par rapport au group placebo comprenaient la diarrhée et le syndrome Sorafénib (BAY43-9006) main-pied (8 % vs 2 %, p < 0,001 et 8 % vs < 1 %, Le sorafénib est un inhibiteur de la voie des MAP kinases en p < 0,001 respectivement). La fréquence des autres effets bloquant B-RAF. Il a une action inhibitrice puissante au niveau secondaires grades 3 rapportée dans cette étude était sensi- des récepteurs VEGFR-2 et VEGFR-3 ainsi que sur PDGFR. Le blement identique dans les 2 groupes [hypertension artérielle sorafénib inhibe également d’autres récepteurs de facteurs de (2 % vs < 1 %, p = 0,28) et douleurs abdominales (2 % vs 1 %, croissance : KIT, FLT-3 et RET. Le sorafénib a donc, comme les p = 0,17)]. Aucune de ces toxicités n’était grade 4 dans les molécules multicibles, des propriétés anti-angiogéniques mais 2 groupes. 756 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire ´ Cance rologie Mise au point Tableau 3 Comparaison de l’efficacité du sorafénib dans l’étude Asie-Pacifique versus étude SHARP. Objectif Étude Asie-Pacifique HR (IC = 95 %) p Étude SHARP HR (IC = 95 %) p Survie globale 0,68 (0,5–0,93) 0,014 0,69 (0,55–0,87) < 0,001 Délai jusqu’à progression symptomatique 0,9 (0,67–1,22 0,498 1,08 (0,88–1,31) 0,768 Délai jusqu’à progression 0,57 (0,42–0,79) < 0,001 0,58 (0,45–0,74) < 0,001 Survie sans progression 0,62 (0,46–0,82) < 0,001 0,65 (0,52–0,79) < 0,001 La fréquence des perturbations biologiques de grade 3 ou 4 était percutanée ou chimio-embolisation), ou en récidive après identique dans le groupe sorafénib et le groupe placebo, traitement spécifique. excepté pour l’hypophosphorémie de grade 3 (11 % vs 2 %, p < 0,001) et les thrombopénies de grade 3 ou 4 (4 % vs <1 %, Sunitinib (SU011248) p = 0,006). Le sunitinib est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du Au vu des résultats de cette étude le sorafénib a obtenu l’AMM VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, de KIT, de FLT-3 et de RET. Sa formule aux États-Unis et en Europe pour être commercialisé dans les chimique de dérivé indole lui confère une grande stabilité et CHC avancés. solubilité. Il a été étudié initialement dans le cancer du rein L’étude de phase III Asie-Pacifique [14] est venue conforter les métastatique. résultats retrouvés dans la population européenne et nord- Dans l’étude phase I que nous avons conduit [16], la dose de américaine. Dans cette étude, 226 patients asiatiques avec CHC 50 mg/j, administrée par voie orale, sur une période 4 se- non réséquable ou métastatique et une cirrhose Child-Pugh A, maines suivie de 2 semaines de repos a été retenue. À cette ont été randomisés entre sorafénib et placebo (ratio 2:1) à la dose, les concentrations plasmatiques atteintes permettent même dose de l’étude SHARP. La majorité (73 %) des patients une inhibition active de kinases ciblées par cette molécule. était infectée par le virus de l’hépatite B. La survie globale est Dans cette étude un niveau d’activité élevé a été observé ce qui de 6,5 mois dans le groupe placebo versus 4,2 mois dans le reste très exceptionnel pour une étude de phase I, notamment groupe placebo (HR = 0,68, p = 0,014). Le délai jusqu’a dans les cancers du rein avancés, ce qui a conduit finalement à progression était significativement supérieur dans le groupe son enregistrement dans cette indication grâce à une phase III sorafénib (2,8 mois vs 1,4 mois, p = 0,0005). L’efficacité glo- positive contre interféron alpha, en terme de survie sans bale du sorafénib dans cette population était superposable à progression. Basé sur ces résultats cliniques et un fort rationnel celle rapportée dans l’étude SHARP. En effet, les Hazard Ratio biologique étant donné la nature hypervasculaire des CHC, des (HR) dans les deux études étaient en tous points semblables et études de phase II ont été menées aux États-Unis et en Europe ceci malgré le fait que les patients de l’étude asiatique avaient pour des patients atteints de CHC avancés. une maladie plus avancée (tableau III). Les HRs permettent de Deux études de phase II ont évalué le sunitinib sur un schéma donner un aperçu statistique sur les différences relatives entre d’administration intermittent dans le CHC avancé et les résul- les 2 groupes d’étude et suggèrent une efficacité comparable tats ont été récemment publiés [17,18]. La première étude du sorafénib dans les deux études [14,15]. s’est déroulée en Europe et en Asie, portant sur 37 patients, la La tolérance du traitement dans cette étude était également dose de sunitinib utilisée était de 50 mg/j pendant 4 semaines satisfaisante. Les effets secondaires les plus souvent retrouvés suivie de 2 semaines de repos. La deuxième étude a eu lieu aux étaient : le syndrome main-pied (45 %), la diarrhée (25,5 %), États-Unis, portant sur 34 patients, la dose de sunitinib admi- l’alopécie (24,8 %), l’asthénie (20,1 %) et l’hypertension nistrée était de 37,5 mg/j selon le même schéma que la artérielle (18,8 %). Une réduction de la dose à cause des effets première étude. secondaires a été nécessaire chez 30,9 % des patients dans le Les résultats observés étaient similaires dans les deux études groupe sorafénib. Un arrêt du traitement n’était que rarement avec des taux intéressants de stabilité tumorale et de réponses nécessaire. objectives de 37,7 % et 50 % respectivement. La survie sans Les résultats de ces deux études montrent que le sorafénib progression était de 3,7 mois et 3,9 mois, et la survie globale de est le traitement de référence du CHC (confirmé histologique- 8 mois et 9,8 mois respectivement. ment) chez les patients avec une bonne fonction hépatique Les toxicités de grade 3 rapportées étaient essentiellement (Child-Pugh A) et un état général conservés (OMS 0-2), non hématologiques (thrombopénies et neutropénies de grade éligibles en première intention pour un traitement spécifique 3 chez 38 % et 24 % des patients dans l’étude française (transplantation hépatique, résection chirurgicale, destruction administrant le sunitinib à plus fortes doses), mais également 757 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond hépatiques et cutanées. Près d’un patient sur deux et un patient CerticanW (forme orale)] sont en cours dans les formes sur quatre respectivement ont nécessité une adaptation de avancées de CHC. doses, compte tenu des toxicités observées. L’activité antitumorale du sunitinib à la dose 37,5 mg par jour Inhibiteurs de la voie EGF (epidermal growth factor) en continu a été évaluée chez 45 patients avec CHC avancé dans L’EGF et son récepteur (EGF-R ou ErbB), jouent un rôle important le cadre d’une étude phase II multicentrique [19]. L’objectif via l’activation de la voie de signalisation Raf/Ras/MAPK, dans principal de cette étude, dont les résultats ont été récemment la croissance cellulaire normale et le développement tissulaire. présentés à l’ASCO 2009, était la survie sans progression à EGF-R est impliqué dans les processus de division, de différen- 12 semaines. Cet objectif a été atteint dans 33 % des cas et a ciation, de survie, de motilité, d’adhérence cellulaire et d’an- échoué dans 60 % des cas (3 patients n’étaient pas évaluables giogenèse. Bloquer cette voie a prouvé son efficacité dans à cause de refus de poursuivre). La médiane de survie sans différents types tumoraux, notamment dans les cancers colo- progression, la durée de stabilité tumorale, le temps jusqu’à rectaux métastatiques, les cancers bronchiques et ceux de la progression et la survie globale étaient de 2,8 - 3,2 - 2,8 et sphère ORL. 9,3 mois respectivement. Au niveau hépatique, plusieurs études ont montré que l’EGF Les résultats de ces phases II ont donné lieu à une étude de était probablement un des facteurs de croissance impliqué dans phase III, multicentrique, évaluant l’efficacité du sunitinib à la la prolifération et la survie des cellules d’hépatocarcinomes, et dose de 37,5 mg par jour en continu contre sorafénib qui est en que Ras était souvent surexprimé dans les lésions hépatiques cours actuellement. précancéreuses. D’autre part, l’EGF-R semble souvent surex- primé dans les CHC, et cette surexpression serait associée à un Inhiber la signalisation d’aval de la voie PI3K/AKT moins bon pronostic avec des récidives précoces après un par des composés inhibiteurs mTOR traitement chirurgical [7]. La voie de l’EGF peut être bloquée La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase cytoplasmi- soit par des anticorps monoclonaux soit par des inhibiteurs de que de 289 kDa. mTOR peut former différents types de tyrosine-kinase. complexes protéiques : mTORC1 et mTORC2. mTORC1 participe Anticorps monoclonaux à la régulation de la traduction, du cycle cellulaire et de l’apop- Le cetuximab (ErbituxW) est un anticorps monoclonal entrant en tose, tandis que les cibles en aval de mTORC2 sont des protéines compétition avec l’EGF au niveau de sa liaison avec l’EGF-R, contrôlant le cytosquelette et Akt/FKB. Le premier inhibiteur de bloquant ainsi les voies de signalisation en aval de ce récepteur, mTOR développé est la rapamycine [ou sirolimus (RapamuneW)]. et notamment la prolifération cellulaire. Le cetuximab en C’est une molécule d’administration orale, initialement utilisée monothérapie (400 mg/m2 la première semaine puis essentiellement comme antibiotique et pour ses propriétés 250 mg/m2 hebdomadaires) a été évalué chez 32 patients immunosuppressives, et maintenant expérimentée en thérapie porteurs d’un CHC avancé [22]. Il a été observé 44,4 % de antitumorale. Les analogues de la rapamycine ont montré des stabilisations de plus de 8 semaines de la maladie, avec une effets intéressants dans les tumeurs endocrines et le carcinome survie sans progression (SSP) de 2 mois. Celle-ci était de rénal à cellules claires. 5,2 mois pour les patients ayant eu une stabilisation de plus Il existe, en revanche, peu de données concernant les inhibi- de 8 semaines (versus 1,4 mois chez ceux ne répondant pas au teurs de mTOR dans le CHC. On dispose de deux études ayant traitement). L’évaluation par immunohistochimie de l’expres- utilisé le sirolimus dans le CHC. La première, Rizell et al. [20] a sion nucléaire de p21 et p27 (inhibiteurs des complexes cy- rapporté 5 % de réponse partielle et 24 % de stabilisation de clines/CDK agissant dans la progression du cycle cellulaire en plus de 3 mois chez 21 patients atteints d’un CHC avancé ayant G1, S et/ou G2) semble pouvoir discriminer les patients non- bénéficié d’un traitement par sirolimus (dont la dose était répondeurs des répondeurs, bien que cette évaluation n’ait pu ajustée pour obtenir des concentrations sériques entre 4 et être réalisée que sur 12 patients. 15 mg/mL). Une deuxième étude pilote française [21] dans laquelle 14 patients ont été traités par sirolimus à une dose Inhibiteurs de tyrosine-kinase hebdomadaire de 20 à 30 mg, rapporte une réponse complète L’erlotinib (TarcevaW), administré par voie orale, est un inhi- (7 %) et 5 réponses partielles (33 %) selon les critères RECIST. biteur spécifique du domaine tyrosine-kinase de l’EGF-R, blo- Tous les patients avaient une maladie stable à une période quant la cascade de réactions en aval, et ainsi la prolifération moyenne de 16 semaines et seulement 2 ont eu une progres- cellulaire et la progression du cycle cellulaire. Philip et al. [23] sion tumorale au delà. Aucun effet secondaire sérieux ni toxicité ont étudié l’erlotinib en monothérapie à la dose de 150 mg/j hépatique n’a été rapporté et seulement 2 cas de mucite grade en continu chez 38 patients atteints de CHC avancés. Une 3 ont été observés. En raison de ces résultats préliminaires expression de l’EGFR/HER1 a été détectée chez 88 % des intéressants, des études de phase II explorant le temsirolimus patients. À 6 mois de traitement, 32 % des patients avaient (ToriselW) (forme intraveineuse) et l’évérolimus [AfinitorW, une maladie sans progression, le taux de contrôle de la maladie 758 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire ´ Cance rologie Mise au point était observé dans 59 % des cas, avec une survie médiane de nases (toxicité de grade 3 chez environ 40 % des patients) et 13 mois et une SSP de 3,2 mois. Dans cette étude, il était mis en une hypertension (27 % des patients, dont un ayant dû inter- évidence de grandes variations interindividuelles avec des rompre le traitement pour cette raison). durées de contrôle de la maladie allant de 2 mois à 25 mois. Capécitabine - Oxaliplatine et Bévacizumab Il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre le degré d’expression de l’EGF-R et la réponse à l’erlotinib mais il est Une étude de phase II a évalué l’efficacité de l’association probable que des phénomènes d’interactions biologiques entre capécitabine (XelodaW) - oxaliplatine - bévacizumab les récepteurs membranaires EGFR et IGF-1R puissent expliquer (capécitabine : 825 mg/m2, 2 fois par jour de j1 à j14 ; des voies de suppléance pour la survie et la prolifération oxaliplatine : 130 mg/m2 à j1 et bévacizumab : 5 mg/kg à cellulaire tumorale [24]. j1) [28]. Chaque cycle était répété tous les 21 jours. Les résultats en termes de survie étaient du même ordre que dans Combinaisons : chimiothérapie, thérapies l’étude GEMOX-B (SSP à 3 mois de 70 %, survie globale de ciblées 10,6 mois). Il était cependant observé des stabilisations plus fréquentes et plus prolongées (76,7 % des patients). Les profils Association thérapie ciblée et chimiothérapie de toxicité étaient différents avec peu de toxicités médullaire, L’association d’un traitement anti-angiogénique à des agents hépatique ou cardiovasculaire de grade 3 ou 4, mais des de chimiothérapie classique est un concept séduisant. En effet, toxicités neurologiques plus fréquentes (88 % des patients on peut supposer un effet synergique en ciblant à la fois les ont présenté une neuropathie périphérique dont 28 % de grade cellules tumorales et la vascularisation tumorale [25]. Pour 2 ou 3) et plus de syndromes main-pied (grade 2 ou 3 chez certaines localisations tumorales (cancer du colon, du poumon 15 % des patients). et du sein) cette hypothèse est bien vérifiée. Qu’en est-il pour Enfin, l’association bévacizumab – capécitabine (cycles de le carcinome hépatocellulaire ? 21 jours associant bévacizumab 7,5 mg/kg à j1 et Alors que des thérapies multiciblées anti-VEGFR utilisées en capécitabine 825 mg/m2, 2 fois par jour de j1 à j14) a été monothérapie ont montré un gain en survie globale (pour le évaluée chez 45 patients asiatiques [29]. Malgré un bénéfice sorafénib) et des résultats intéressants pour la survie globale et clinique de 51 %, la survie globale reste de l’ordre de 7 mois. la survie sans progression (pour les autres molécules évaluées D’après les résultats de ces études, le taux de réponse objective en phase II), aucun essai thérapeutique n’a retrouvé jusqu’à est relativement faible mais les réponses mineures et des présent de gain de survie globale en associant thérapie multi- stabilisations prolongées permettent d’atteindre des SSP de ciblée anti-VEGFR à des agents de chimiothérapie classique. plus de 4 mois. L’apport de la chimiothérapie au bévacizumab Les hypothèses émises pour expliquer cet échec sont : une n’apparaît pas évident en termes de réponse pour les CHC, en demi-vie courte des thérapies multiciblées avec en revanche, elle majore la toxicité. conséquence une synergie non optimale avec les agents de chimiothérapie classiques ; un sous-dosage ou interruption du GEMOX et cetuximab traitement pour toxicité avec par conséquence une diminution L’association du cetuximab avec une chimiothérapie de type de la dose-intensité ; le ciblage simultané par le même agent GEMOX a permis d’obtenir 60 % de réponses partielles ou d’autres cibles comme le PDGFR avec par conséquence un stabilisations tumorales avec une SSP de 4,7 mois et une survie obstacle à l’achèvement de la « normalisation » de la vascu- globale de 9,5 mois chez 45 patients porteurs d’un CHC avancé larisation tumorale et donc de la bonne délivrance des agents rapidement évolutif [30]. La toxicité cutanée n’était pas de chimiothérapie classique [26]. corrélée à la réponse au traitement (ni en termes de réponse ni en termes de survie). 60 % des patients ont eu une toxicité Gemcitabine + oxaliplatine (GEMOX) et bévacizumab de grade 3 ou 4 (4 % de grade 4) qui était essentiellement (GEMOX-B) hématologique (neutropénie ou thrombopénie), cutanée (16 % Zhu et al. [27] ont étudié, sur 33 patients atteints de CHC des patients) et neurologique (9 % des patients). avancés, la combinaison associant gemcitabine 1000 mg/ m2 + oxaliplatine 85 mg/m2 à j2 et j16 et bévacizumab Capécitabine + oxaliplatine (CAPOX) et cetuximab 10 mg/kg à j1 et j15 de chaque cycle. Aucune réponse Le cetuximab a également été évalué en association avec une complète n’a été observée, mais 20 % des patients ont eu chimiothérapie de type CAPOX (capécitabine 850 mg/m2, 2 fois une réponse partielle et 27 % une stabilisation de la maladie. La par jour de j1 à j14 + oxaliplatine 130 mg/m2 à j1 tous les survie sans progression était de 5,3 mois avec une la survie 21 jours) [31]. Les résultats vont dans le même sens que ceux globale de 9,6 mois. Les principales toxicités de grade 3 et de l’association précédemment décrite, avec 75 % de bénéfice 4 rencontrées étaient hématologiques (42 % de neutropénies, clinique et une survie sans progression de 4,3 mois. L’adjonc- mais non compliquées et bien contrôlées par l’adaptation de tion du cetuximab semble donc améliorer les effets antitumo- doses du GEMOX), une fatigue, une élévation des transami- raux de la chimiothérapie dans les CHC avancés, mais ceci au 759 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond prix d’une toxicité non négligeable. Ces résultats méritent Une combinaison de thérapies ciblées bloquant simultanément d’être validés par d’autres études cliniques. les voies VEGF et EGF a été aussi testée. En effet, dans une étude américaine récente [35], l’association le bévacizumab à Doxorubicine et sorafénib 10 mg/kg tous les 14 jours à l’erlotinib 150 mg en prise orale Cette combinaison a été récemment présentée à l’ASCO GI quotidienne a été évaluée chez 40 patients avec CHC. L’objectif 2008. Dans cette étude de phase II, 96 patients étaient rando- principal de cette étude était la survie sans progression à misés entre doxorubicine/sorafenib et doxorubicine/placebo. 16 semaines. Cet objectif a été largement atteint avec un taux Les résultats de l’association doxorubicine/sorafénib ont à 62,5 %. La médiane SSP est de 39 semaines et la survie montré une augmentation du temps jusqu’ à progression globale de 68 semaines. Cependant, les résultats de cette étude (8,6 versus 4,8 mois bien que ce résultat soit non significatif), doivent être interprétés avec prudence puisque les patients une augmentation de la survie globale (13,7 versus 6,5 mois) et présentaient des stades pronostiques très variés et en l’ab- une augmentation de la survie sans progression (6,9 versus sence de groupe témoin. 2,8 mois). Cependant, il n’y avait aucune différence en terme Une autre possibilité de ciblage complémentaire concerne la de contrôle de la maladie (15 %) dans les deux groupes et voie PI3K/AKT/mTOR qui n’est pas altérée par le sorafénib. surtout l’association s’accompagnait d’une augmentation sig- Dans deux études précliniques récentes [36,37] sur un modèle nificative de la dysfonction ventriculaire gauche justifiant à murin de xénogreffe, il a été montré un effet antitumoral nouveau une extrême prudence dans le choix des associations synergique de l’association sorafénib-rapamycine et l’associa- [32]. tion bévacizumab et rapamycine sur la croissance tumorales par Les résultats de cette étude méthodologiquement critiquable mécanismes mixtes (antiprolifératif, pro-apoptique et anti- sont difficilement interprétables. En effet, l’efficacité du doxo- angiogénique). rubicine sur la survie n’a pas été démontrée dans le CHC. De plus, les résultats du bras doxorubicine associé au placebo Autres indications potentielles concernant la survie sans progression, survie globale et le temps sans progression sont superposables à la population Traitement adjuvant après résection ou ablation traitée par placebo dans l’étude SHARP par exemple. Ainsi, la par radiofréquence différence du « bénéfice » entre les deux bras est probablement L’idée est de proposer un traitement prophylactique après plus liée au sorafénib qu’à l’association elle-même et cette destruction de la tumeur primitive par chirurgie ou par radio- étude a peu d’intérêt à la lumière des résultats de l’étude fréquence. En effet, un risque élevé de récidive est observé SHARP. après de tels traitements et il est estimé à plus de 70 % à 5 ans [38,39]. Deux types de récidives peuvent être distingués: Association de thérapies ciblées bloquant ´  les vraies recidives (60–70 %) qui correspondent a des ` différentes voies ´ ´ ´ metastases intrahepatiques par dissemination du CHC non Le but d’une combinaison de thérapies ciblées est de renforcer ´ ´ detectees par les techniques d’imagerie avant le traitement. l’inhibition des voies de signalisation déjà obtenue avec le ´ ´ Ces recidives surviennent surtout dans un delai < 2 ans [40] ; sorafénib qui cible VEGFR, PDGFR ou RAF. Il a été déjà montré un ´  les recidives « de novo » (30–40 %) qui correspondent a des` rôle important de la voie RAS/RAF dans le CHC [33] donc il ´ ´ ´ ` tumeurs metachrones developpees a partir de lesions ´ paraît logique d’amplifier l’inhibition de cette voie en utilisant ´ ´ preneoplasiques de foie de cirrhose et qui surviennent un inhibiteur de EGFR tel le cetuximab ou l’erlotinib. Une étude ´ classiquement dans un delai > 2 ans [41]. de phase III dans le CHC avancé comparant le sorafénib seul et Par conséquent, le concept d’un traitement adjuvant est sédui- le sorafénib associé à l’erlotinib est en cours. sant pour éviter ou retarder les récidives mais malgré quelques Il est aussi possible d’amplifier l’inhibition de l’angiogenèse en essais randomisés, aucun traitement adjuvant n’est encore ciblant le principal facteur angiogénique (VEGF) par le bévaci- validé ni considéré comme un standard [42]. Il serait donc zumab en association avec le sorafénib. Cette association, intéressant de réaliser des études randomisées de bonne testée récemment dans une étude de phase I-II dans le cadre qualité méthodologique ayant comme critère principal la survie de tumeurs solides [34], s’accompagne effectivement d’une sans récidive ou la survie globale et qu’il faudra probablement amplification de l’effet antitumoral mais induit parallèlement analyser les résultats en fonction des récidives précoces tra- une majoration de la toxicité liée à l’effet anti-angiogénique duisant une diminution vraie des récidives et des récidives (syndrome main pied, hypertension artérielle) nécessitant chez tardives témoignant d’une diminution des risques de la majorité des patients, une réduction de la dose de sorafenib à dégénérescence. 200 mg/j et l’impossibilité d’augmenter la dose de bévacizu- Une étude de phase III est actuellement en cours comparant le mab à 10 mg/kg. Cette observation justifie une extrême pru- sorafénib administré pendant une période de 4 ans à un dence dans l’utilisation d’une telle combinaison. placébo après résection chirurgicale ou destruction par radio- 760 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire ´ Cance rologie Mise au point fréquence ou alcoolisation (Sorafenib as adjuvant Treatment in Ainsi, l’échographie de contraste, la TDM de perfusion et the prevention Of Recurrence of hepatocellular carcinoMa : l’imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamiques étude STORM). (DCE-MRI) ont fait l’objet de développements technologiques Dans une étude préclinique, Hakimé et al. [43] ont montré que considérables et sont maintenant associés au suivi des patients l’association de radiofréquence et de sorafénib permettait traités par anti-angiogéniques. Ils permettent ainsi d’évaluer, d’augmenter sensiblement le volume de la nécrose de coagu- par analyse de flux vasculaires, l’effet qualitatif du traitement lation essentiellement par l’effet anti-angiogénique. Cet effet anti-angiogénique. supprimerait l’hyperémie réactionnelle à l’inflammation au pourtour de la nécrose et pourrait ainsi prévenir la survenue Biomarqueurs tumoraux de récidive en périphérie de la tumeur traitée. Cette observa- Facteurs prédictifs de réponse tion suggère le potentiel thérapeutique synergique d’un traite- ment anti-angiogénique avec une destruction percutanée. L’objectif à atteindre dans les thérapies ciblées est de sélec- tionner les patients pour avoir une prescription adaptée et En association à la chimio-embolisation (CEL) individualisée, reposant sur des critères prédictifs permettant L’idée de combiner le sorafénib ou autres agents anti-angiogé- d’en augmenter l’efficacité et d’en réduire la toxicité. niques à la CEL dans le CHC localement avancé est scientifique- L’utilisation des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux ment plausible et séduisante. En effet, après CEL, le taux des agents anti-angiogéniques relève aujourd’hui du domaine de facteurs angiogéniques, comme le VEGF et le b-FGF (basic la recherche et on ne dispose pas actuellement de marqueurs fibroblast growth factor), est temporairement augmenté. Cette prédictifs validés qui permettraient la sélection rationnelle des augmentation est provoquée par les phénomènes d’hypoxie patients atteints de CHC. induite plutôt par l’embolisation [44,45]. Par conséquent, en Abou-Alfa et al. [12] ont montré une corrélation entre l’ex- combinant un traitement anti-angiogénique, il serait probable- pression intense de phospho-Erk et la survie sans progression. ment possible de bloquer ces facteurs angiogéniques largués D’autre part, par méthode de micro-array, il a été individualisé après la CEL. un panel de 18 gènes permettant de séparer les patients ayant Un essai de phase III comparant l’association sorafenib et une progression tumorale d’emblée et qui sont par conséquent chimioembolisation utilisant les microbilles à la chimio- non répondeurs au sorafénib. embolisation seule est en cours. Par ailleurs, il a été démontré une baisse du taux plasmatique de VEGF-A chez les patients traités par bévacizumab [11]. Ce Évaluation des thérapies anti- taux ré-augmente aux taux initiaux au moment de la progres- angiogénique : apport de l’imagerie sion tumorale malgré la poursuite du traitement, suggérant un fonctionnelle éventuel mécanisme de résistance secondaire dû à une dérégu- lation du VEGF-A. Dans le CHC avancé, il parait clairement que les critères d’éva- Une équipe japonaise a montré l’absence de mutations activa- luation radiologiques RECIST, classiquement utilisés pour éva- trices d’EGFR dans 89 carcinomes hépatocellulaires testés [48], luer la réponse tumorale sur des paramètres dimensionnels, ce qui suggère l’implication d’autres mécanismes de sensibilité, sont parfois insuffisants. En effet, une amélioration significative peut être plus spécifiques de cette tumeur. Ainsi, un rôle majeur de la survie sous anti-angiogénique contraste avec des taux de de la voie IGF2/IGF-R1 dans la résistance au gefitinib (IressaW) réponse objective largement inférieurs à 20 % selon les critères (inhibiteur du récepteur de l’EGFR) a été mis en évidence dans RECIST. des cellules de carcinome hépatocellulaire [49]. Des phénomènes de modification de la densité tumorale à la tomodensitométrie sont souvent observés (figure 1), tradui- sant une diminution du nombre des vaisseaux intratumoraux et Synthèse et perspectives du flux sanguin dans la partie centrale de la tumeur [46]. Les Le sorafénib a transformé la prise en charge du CHC avancé. critères de Choi et al. [47] sont définis par une diminution  Cette molécule a permis une amélioration significative de la 10 % de la somme de diamètres tumoraux et/ou une diminu- survie globale et la survie sans progression qui était auparavant tion  15 % de la densité tumorale. Si on applique les critères médiocre. Malgré les résultats très encourageants de plusieurs de Choi et al. dans l’étude de phase II par sunitinib dans les études, l’utilisation d’autres molécules doit être évaluée dans le carcinomes hépatocellulaires menée dans notre équipe, 81 % cadre d’essais thérapeutiques prospectifs. En effet, il est à des patients présentaient une hypodensité  15 % de l’en- souligner que, même si l’efficacité de certaines molécules semble du volume tumoral et pouvaient donc être considérés est démontrée dans des essais de phase II, une évaluation comme répondeurs au traitement [17]. Ces résultats sont dans des essais plus larges et stratifiés est nécessaire afin retrouvés dans d’autres études utilisant les anti-angiogéniques d’éviter les biais dans les caractéristiques de la population [12,35]. incluse (antécédents de plusieurs lignes de traitement, statut 761 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. 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  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond Fig. 1 Exemple représentatif des modifications de densité tumorale à la tomodensitométrie induit par un traitement anti- angiogénique de la fonction hépatique, cause de l’hépatopathie chronique, D’autre part, le panel considère que le délai jusqu’à progression origine ethnique. . .). symptomatique n’est pas un objectif actuellement adéquat Il est important de rappeler que les résultats des études de pour les essais thérapeutiques dans le CHC. En effet, cet objectif phase II sont à interpréter avec prudence puisque les objectifs est difficilement évaluable chez des patients cirrhotiques at- et la puissance de ces études diffèrent de ceux des études de teints de cancer puisque la détérioration de la qualité de vie phase III. En effet, les études de phase III sont généralement pourrait être la conséquence de l’histoire naturelle de la des essais cliniques contrôlés et randomisés dont le but est cirrhose et non de la progression tumorale. d’étudier les effets cliniques en analysant la survie, le taux de Par ailleurs, les études de phase II ont pour objectif principal de réponse, la survie sans progression. En revanche, les études de détecter une activité antitumorale en monothérapie chez les phase II, typiquement non randomisées, ont pour but de définir patients présentant un CHC avancé et fournir des informations l’activité antitumorale et la sécurité d’emploi en analysant les qui peuvent être utilisées pour la mise en place d’études de taux de réponse et les toxicités. Par conséquent, ces études phase III. Habituellement, un schéma en deux étapes est utilisé donnent des évidences moins robustes et généralement in- et la réponse tumorale objective est souvent le critère de suffisantes pour changer un traitement standard ou pour l’ap- jugement principal retenu dans les essais ne comportant qu’un prouver dans une indication thérapeutique [4]. Devant la seul bras. Par exemple, les études de phase II utilisant le diversité et l’hétérogénéité des résultats des différents essais sunitinib dans le CHC ont été planifiées en utilisant comme cliniques et afin de faciliter leur interprétation, un panel d’ex- critère de jugement d’efficacité le taux de réponse selon les pert a émis ses recommandations pour définir les objectifs des critères RECIST [50]. En appliquant ce critère de jugement et essais cliniques dans le CHC ce qui permettra une standardisa- quelles que soient la dose et la planification thérapeutique, le tion de ces différents essais [4]. Ainsi, la survie globale est taux de réponse du sunitinib dans le CHC ne dépassaient pas les l’objectif primaire recommandé pour les études de phase III 5 % [17,18], un taux qui reste très insuffisant pour définir un dans le CHC. Cette issue doit être aussi rapportée dans les agent antitumoral potentiellement actif. Cette constatation est études de phase II, mais ne serait pas un objectif fiable dans ces aussi observée pour le sorafénib [13,14] et ceci n’a pas études à cause du manque de puissance. De même, le délai empêché de démontrer que cet agent améliorait la survie jusqu’à récidive est recommandé par le panel comme un des patients ayant un CHC. objectif primaire dans les études de phase II et III qui évaluent Ainsi, il parait évident que l’activité du sunitinib dans la phase II les thérapies adjuvantes après résection ou ablation locale. n’a pas été adéquatement évaluée en se basant seulement sur 762 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire ´ Cance rologie Mise au point les critères RECIST et aurait pu être proprement démontrée en aider pour l’identification de sous-groupes de patients les plus utilisant des objectifs radiologiques évaluant la vascularisation susceptibles de répondre au traitement et ceux, à l’inverse, les tumorale. Ceci ne s’applique probablement pas qu’au sunitinib plus à risque de développer une résistance primaire. Cette mais aussi aux autres agents anti-angiogéniques afin d’éviter approche permet d’obtenir des prélèvements biopsiques avant une sous-estimation de leur activité antitumorale dans les CHC traitement, sous traitement et après traitement qui pourraient quand ils sont évalués en phase II [50]. être une pièce de résection chirurgicale (traitement préopéra- Une solution pour contourner ce problème serait d’inclure toire ou néoadjuvant). Cette approche permet d’étudier les sous le terme « réponse » les stabilités tumorales prolongées effets pharmacodynamiques et de distinguer les effets directs (plus de 4 à 6 mois) ou d’avoir recours à des critères de antitumoraux sur les cellules cancéreuses et les effets anti- jugement se fondant sur la progression pour évaluer le angiogéniques [51]. bénéfice clinique ou le contrôle tumoral, lesquels permet- Finalement, il faut rappeler que la bonne tolérance des théra- traient d’apporter des mesures plus réalistes de l’activité pies anti-angiogéniques ne doit pas faire omettre que les antitumorale que ceux reposant essentiellement sur des patients avec une fonction hépatique altérée ont été exclus critères dimensionnels. Par ailleurs, des critères de jugement de la plupart des essais thérapeutiques. Par conséquent, l’effi- pharmacodynamiques, comme des paramètres de perfusion cacité et la sécurité d’emploi de ces molécules ne s’applique sanguine intratumorale à la tomodensitométrie ou à l’IRM pas au sous-groupe de patients à la fonction hépatique per- dynamique de contraste, pourraient être plus pertinents que turbée, même s’il représente une proportion non négligeable les critères de réponse conventionnels pour les agents anti- en pratique courante [52]. angiogéniques D’autre part, des recherches translationnelles, quoique difficile- Conflits d’intérêts : Sandrine Faivre: consultante pour Pfizer Inc et Bayer ment réalisables sur le plan technique et éthique, pourraient Pharma; Eric Raymond: consultant pour Pfizer Inc et Bayer Pharma. Références [1] Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cléries R. Primary hepatocellular carcinoma growth arrest by [15] Llovet J, Cheng A, Qin S, Shan M, Nadel A, liver cancer: worldwide incidence and tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222584. Burock K et al. Efficacy and safety of trends. Gastroenterology 2004;127:S5-16. Cancer Res 2005;65:3691-9. sorafenib in patients with advanced hepato- [2] Chevret S, Trinchet JC, Mathieu M, Rachod [9] Yau T, Chan P, Epstein R, Poon RT. Manage- cellular carcinoma (HCC): collective results AA, Beaugrand M, Chastang C et al. A new ment of advanced hepatocellular carcinoma from the phase III sorafenib HCC assessment prognostic classification for predicting survi- in the era of targeted therapy. Liver Int randomized protocol (SHARP) and Asia- val in patients with hepatocellular carcinoma. 2009;29:10-7. Pacific (AP) trials. The European CanCer J Hepatol 1999;31:133-41. [10] Malka D, Dromain C, Farace F, Horn S, Pignon Organisation ECCO 15 and European Society [3] Bruix J, Hessheimer AJ, Forner A, Boix L, J, Ducreux M et al. Bevacizumab in patients for Medical Oncology ESMO 2009;34(A Vilana R, Llovet JM. New aspects of diagnosis with advanced hepatocellular carcinoma 6519):367. and therapy of hepatocellular carcinoma. (HCC): preliminary results of a phase II study [16] Faivre S, Delbaldo C, Vera K, Robert C, Oncogene 2006;25:3848-56. with circulating endothelial cell (CEC) mon- Lozahic S, Lassau N et al. Safety, pharmaco- [4] Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer itoring. J Clin Oncol 2007;25:4570. kinetic, and antitumor activity of SU11248, a BS, Lencioni R, Zhu AX et al. Design and [11] Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, Lehrer D, novel oral multitarget tyrosine kinase inhi- endpoints of clinical trials in hepatocellular Goldenberg A, Knox JJ et al. Phase II trial bitor, in patients with cancer. J Clin Oncol carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:698- evaluating the clinical and biologic effects 2006;24:25-35. 711. of bevacizumab in unresectable hepatocel- [17] Faivre S, Raymond E, Boucher E, Douillard J, [5] Ribatti D, Vacca A, Nico B, Sansonno D, lular carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:2992- Lim HY, Kim JS et al. Safety and efficacy of Dammacco F. Angiogenesis and anti-angio- 8. sunitinib in patients with advanced hepato- genesis in hepatocellular carcinoma. Cancer [12] Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, Amadori D, cellular carcinoma: an open-label, multicen- Treat Rev 2006;32:437-44. Santoro A, Figer A et al. Phase II study of tre, phase II study. Lancet Oncol 2009;10:794- [6] Poon RT, Ng IO, Lau C, Yu WC, Yang ZF, Fan ST sorafenib in patients with advanced hepato- 800. et al. Tumor microvessel density as a cellular carcinoma. J Clin Oncol [18] Zhu AX, Sahani DV, Duda DG, di Tomaso E, predictor of recurrence after resection of 2006;24:4293-300. Ancukiewicz M, Catalano OA et al. Efficacy, hepatocellular carcinoma: a prospective [13] Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, safety, and potential biomarkers of sunitinib study. J Clin Oncol 2002;20:1775-85. Gane E, Blanc JF et al. Sorafenib in advanced monotherapy in advanced hepatocellular [7] Mann CD, Neal CP, Garcea G, Manson MM, hepatocellular carcinoma. N Engl J Med carcinoma: a phase II study. J Clin Oncol Dennison AR, Berry DP. Pronostic molecular 2008;359:378-90. 2009;27:3027-35. markers in hepatocellular carcinoma: a [14] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, [19] Koeberle D, Montemurro M, Samaras P, systematic review. Eur J Cancer Kim JS et al. Efficacy and safety of sorafenib Majno P, Simcock M, Kovacs K et al. Con- 2007;43:979-92. in patients in the Asia-Pacific region with tinuous sunitinib treatment in patients with [8] Liu Y, Poon RT, Li Q, Kok TW, Lau C, Fan ST. advanced hepatocellular carcinoma: a phase unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): Both antiangiogenesis- and angiogenesis- III randomised, double-blind, placebo-con- A multicenter phase II trial (SAKK 77/06 and independent effects are responsible for trolled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34. SASL 23). J Clin Oncol 2009;27(15S):4591. 763 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)
  • M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond [20] Rizell M, Anderson M, Cahlin C, Hafström L, of oxaliplatin, capecitabine, and cetuximab in the randomised clinical trials. Lancet Oncol Olausson M, Lindnér P. Effects of the mTOR advanced hepatocellular carcinoma. J Clin 2002;3:593-603. inhibitor sirolimus in patients with hepato- Oncol 2008;26(15S):4604. [43] Hakimé A, Hines-Peralta A, Peddi H, Atkins cellular and cholangiocellular cancer. Int J [32] Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox J, Davidenko I, MB, Sukhatme VP, Signoretti S et al. Combi- Clin Oncol 2008;13:66-70. Lacava J, Leung T et al. Final results from a nation of radiofrequency ablation with anti- [21] Decaens T, Luciani A, Itti E, Hulin A, Hurtova phase II (PhII), randomized, double-blind angiogenic therapy for tumor ablation M, Laurent A et al. Pilot study of sirolimus in study of sorafenib plus doxorubicin (S + D) efficacy: study in mice. Radiol ogy cirrhotic patients with advanced hepatocel- versus placebo plus doxorubicin (P + D) in 2007;244:464-70. lular carcinoma. J Hepatol 2008;48(A28):S13. patients (pts) with advanced hepatocellular [44] Sergio A, Cristofori C, Cardin R, Pivetta G, [22] Gruenwald V, Wilkens L, Gebel M, Greten TF, carcinoma (AHCC). American Society of Ragazzi R, Baldan A. Transcatheter arterial Kubicka S, Ganser A et al. A phase II open- Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers chemoembolization (TACE) in hepatocellular label study of cetuximab in unresectable Symposium 2008;(A128):132. carcinoma (HCC): the role of angiogenesis hepatocellular carcinoma – final results. J Clin [33] Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, Farina M, and invasiveness. Am J Gastroenterol Oncol 2007;25:4598. Conner EA, Lee JS et al. Ubiquitous activation 2008;103:914-21. [23] Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, Thomas J, of Ras and Jak/Stat pathways in human HCC. [45] Xiao EH, Guo D, Bian DJ. Effect of preopera- Pitot HC, Kim G et al. Phase II study of Gastroenterology 2006;130:1117-28. tive transcatheter arterial chemoemboliza- erlotinib (OSI-774) in patients with advanced [34] Azad NS, Posadas EM, Kwitkowski VE, tion on angiogenesis of hepatocellular hepatocellular cancer. J Clin Oncol Steinberg SM, Jain L, Annunziata CM et al. carcinoma cells. World J Gastroenterol 2005;23:6657-63. Combination targeted therapy with sorafenib 2009;15:4582-6. [24] Desbois-Mouthon C, Cacheux W, Blivet-Van and bevacizumab results in enhanced toxi- [46] Faivre S, Raymond E. Evaluation de la Eggelpoël MJ, Barbu V, Fartoux L, Poupon R city and antitumor activity. J Clin Oncol réponse tumorale biomarqueurs et perspec- et al. Impact of IGF-1R/EGFR cross-talks on 2008;26:3709-14. tives. Thérapeutiques antiangiogéniques en hepatoma cell sensitivity to gefitinib. Int J [35] Thomas MB, Morris JS, Chadha R, Iwasaki M, cancérologie. In: Collection oncologie pra- Cancer 2006;119:2557-66. Kaur H, Lin E et al. Phase II Trial of the tique. Springer; 2008 (149-58). [25] Teicher BA. A systems approach to cancer Combination of bevacizumab and erlotinib in [47] Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, Macapin- therapy (Antioncogenics + standard cyto- patients who have advanced hepatocellular lac HA, Burgess MA, Patel SR et al. Correla- toxics˘>mechanism(s) of interaction). Can- carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:843-50. tion of computed tomography and positron cer Metastasis Rev 1996;15:247-72. [36] Wang Z, Zhou J, Fan J, Qiu SJ, Yu Y, Huang XW emission tomography in patients with meta- [26] Le Tourneau C, Sandrine F, Raymond E. et al. Effect of rapamycin alone and in static gastrointestinal stromal tumor treated Association chimiothérapie, thérapie ciblée. combination with sorafenib in an orthotopic at a single institution with imatinib mesylate: Thérapeutiques antiangiogéniques en can- model of human hepatocellular carcinoma. proposal of new computed tomography cérologie. In: Collection oncologie pratique. Clin Cancer Res 2008;15:5124-30. response criteria. J Clin Oncol 2007;25:1753- Springer; 2008 (143-8). [37] Huynh H, Chow PK, Palanisamy N, Salto- 9. [27] Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, Clark JW, Tellez M, Goh BC, Lee CK et al. Bevacizumab [48] Su MC, Lien HC, Jeng YM. Absence of Muzikansky A, Horgan K et al. Phase II study and rapamycin induce growth suppression in epidermal growth factor receptor exon 18- of gemcitabine and oxaliplatin in combina- mouse models of hepatocellular carcinoma. J 21 mutation in hepatocellular carcinoma. tion with bevacizumab in patients with Hepatol 2008;49:52-60. Cancer Lett 2005;224:117-21. advanced hepatocellular carcinoma. J Clin [38] Zhou WP, Lai EC, Li AJ, Fu SY, Zhou JP, Pan ZY [49] Judde JG, Rebucci M, Vogt N, de Cremoux P, Oncol 2006;24:1898-903. et al. A prospective, randomized, controlled Livartowski A, Chapelier A et al. Gefitinib and [28] Sun W, Haller DG, Mykulowycz K, Rosen M, trial of preoperative transarterial chemoem- chemotherapy combination studies in five Soulen M, Capparo M et al. Combination of bolization for resectable large hepatocellular novel human non small cell lung cancer capecitabine and oxaliplatin with bevacizu- carcinoma. Ann Surg 2009;249:195-202. xenografts. Evidence linking EGFR signaling mab in treatment of advanced hepatocellular [39] Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, to gefitinib antitumor response. Int J Cancer carcinoma: a phase II study. J Clin Oncol Fujishima T et al. A randomized control trails 2007;120:1579-90. 2007;25:4574. ´ of radiofrequency ablation with ethanol [50] Faivre S, Bouattour M, Dreyer C, Raymond E. [29] Hsu C, Yang T, Hsu C, Toh H, Epstein R, Hsiao injection for small hepatocellular carcinoma. Sunitinib in hepatocellular carcinoma: rede- L et al. Phase II study of bevacizumab plus Gastroenterology 2005;129:122-30. fining appropriate dosing, schedule, and capecitabine in patients with advanced/ [40] Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, Ohkubo activity endpoints. J Clin Oncol metastatic hepatocellular carcinoma: final T, Hasegawa K, Miyagawa S et al. Risk 2009;27:e248-50. report. J Clin Oncol 2008;26(15S):4603. factors contributing to early and late phase [51] M. Bouattour, C. Dreyer, S. Faivre, E. Raymond. [30] Asnacios A, Fartoux L, Romano O, Tesmoingt intrahepatic recurrence of hepatocellular New antiangiogenic compounds and strate- C, Louafi SS, Mansoubakht T et al. Gemcita- carcinoma after hepatectomy. J Hepatol gies for their clinical development. In : Hernán bine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with 2003;38:200-7. Cortés-Funes editor. International Oncology cetuximab in patients with progressive [41] Llovet JM, Bruix J. Novel advancement in the Updates. Present and future for antiangio- advanced stage hepatocellular carcinoma management of hepatocellular carcinoma in genic therapies in cancer. 1st ed. Barcelona: (HCC): results of a multicenter phase II study. 2008. J Hepatol 2008;48:S20-37. Permnayer Publications; 2010. (sous presse). Cancer 2008;112:2733-9. [42] Schwartz JD, Schwartz M, Mandeli J, Sung M. [52] Kelley RK, Venook AP. Sorafenib in hepato- [31] O’Neil BH, Bernard SA, Goldberg RM, Moore Neoadjuvant and adjuvant therapy for re- cellular carcinoma: separating the hype from DT, Garcia R, Marroquin C et al. Phase II study sectable hepatocellular carcinoma: review of the hope. J Clin Oncol 2008;26:5845-8. 764 tome 39 > n87/8 > juillet–août 2010© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 19/08/2010 par APHP CENTRE DOCUMENTATION (164588)