Periyodik ateş sendromları (fazlası için www.tipfakultesi.org )

2,657 views
2,379 views

Published on

Published in: Technology, Business
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
2,657
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
116
Actions
Shares
0
Downloads
1
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Periyodik ateş sendromları (fazlası için www.tipfakultesi.org )

  1. 1. PERYODİK ATEŞ SENDROMLARI Prof. Dr. M Hakan POYRAZOĞLU
  2. 2. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI İmmun sistemdeki doğuştan bozukluklar sonucu ortaya çıkan bir grup otoinflamatuvar hastalık Bu hastalıklar tekrarlayan, kendi kendine düzelen, kısa ateş atakları ile karakterize Enfeksiyon ya da yüksek titrede otoantikor veya otoreaktif T hücrelerinin bulunduğu bir otoimmun reaksiyon yok
  3. 3. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI En sık görülen periyodik ateş sendromları  Ailesel Akdeniz Ateşi [Familial Mediterranean fever (FMF)],  Tumor necrosis factor (TNF) reseptör ilişkili periyodik sendrom (TRAPS),  Hiperimmunglobulin D sendromu (HIDS).  Cryopyrin ilişkili periyodik sendromlar  Muckle-Wells sendromu (MWS),  Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom (familial cold autuinflamatory syndrome (FCAS), ailesel soğuk ürtikeri olarak da bilinir),  Chronic infantile neurologic cutaneous and articular (CINCA), (neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID)  Piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve acne (PAPA) sendromu  Blau sendromu
  4. 4. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI Tüm peryodik ateş sendromlarında sekonder amiloidoz (AA tipi amiloidoz) önemli bir komplikasyon FMF ve HIDS…OR, TRAPS, PAPA ve Blau sendromu…OD Tanı…. klinik özellikler + genetik destek PFAPA sendromu…. otoinflamatuvar bir sendrom mu???? Periyodik ateş kategorisine alınmayan ve otoinflamatuvar hastalık olarak sınıflandırılmayan durumlar;  Crohn hastalığı, Behçet Hastalığı, Erken başlangıçlı Çocukluk çağı sarkoidozu, sistemik jüvenil idiopatik artrit ve kronik tekrarlayan multifokal osteomiyelit (Majeed sendromu olarak da bilinir) sayılabilir.
  5. 5. Çocuklarda tekrarlayan veya periyodik ateş sendromlarıEnfeksiyöz hastalıklar Brusella Fare ısırığı ateşi Tekrarlayan ateşRomatizmal hastalıklar Juvenil idiopatik artrit (sistemik form) Behçet hastalığı Sistemik lupus eritematozus Tekrarlayan polikondrit Crohn hastalığıHerediter otoinflamatuvar sendromlar FMF Cryopyrinopatiler FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDSSiklik hematopoezisİdiopatik durumlar PFAPA
  6. 6. AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ(FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER – FMF)  Otozomal resesif  Ateş ve poliserözit atakları  AA tipi amiloidoz
  7. 7. Etyoloji 16.kromozomun kısa kolu (16p13.3) MEFV geni …. pyrin veya marenostrin olarak bilinen 781 aminoasitlik bir proteini kodlar 70’ten fazla mutasyon belirlenmiş En yaygın beş mutasyon …..M694V, V726A, M694I, M680I,E148Q En yaygın mutasyon M694V… %20-67  Daha ciddi hastalık  Amiloidoz insidansı daha yüksek  Hastalığın daha erken yaşlarda başlama riski V726A mutasyonu…%7-35  Daha hafif hastalık, daha düşük amiloidoz insidansı E148Q mutasyonu.. ..düşük penetrans ve çok hafif fenotip
  8. 8. Epidemiyoloji Akdeniz kökenli toplumlarda…. İspanyol asıllı yahudiler (sefradik Yahudiler), Türkler, Ermeniler ve Araplar Taşıyıcılık sıklığı……..1/5 Yunanlılar, İspanyollar ve İtalyanlarda daha az görülmekte Akdeniz dışı toplumlarda da olabilir.
  9. 9. Patogenez Akut atakların tam mekanizması bilinmemekte Ataklar arasında, interferon-gama ve diğer proinflamatuvar sitokinlerin (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 ve IL-8 gibi) üretimi artmış Pyrin → prointerlökin-1 beta’nın IL-1beta’ya dönüşümünü inhibe eder Defektif veya mutasyona uğramış pyrinin fonksiyonel olarak inaktif Interlökin-1betanın üretim ve sekresyonu uyarılır → interlökin- 1 beta artar → kontrolsüz bir inflamasyon C5a inhibitör (inaktive edici bir enzim) eksikliği
  10. 10. Klinik bulgular %65 beş yaşından önce, %90 20 yaşından önce Egzersiz, emasyonel stres, infeksiyon, mens ve cerrahi işlem akut atağı başlatabilir. Tipik akut atak  1-4 gün süren ateş  peritonit (%90), artrit veya artralji (%85), plevrit (%20)  Erizipel benzeri döküntü,  Miyalji, Uzamış febril myalji  Splenomegali,  Erkeklerde skrotal tutulum, Nörolojik tutulum, Henoch- Schönlein Purpurası, Hipotroidizm
  11. 11. Tanı Genetik tarama FMF tanısını destekler FMF’in tanısı klinik bulgulara dayanmaktadır ve genetik testler destekleyici araç olarak kullanılmaktadır.
  12. 12. Tedavi Kolşisin (0.02-0.03 mg /kg/gün (maksimum 2 mg/gün), < 5y..0.5 mg/gün, 5-10 yaş..1 mg/gün, 10 yaş üzeri.. 1.5 mg/gün %65 remisyon, %20-30 kısmi remisyon, %5-10 cevapsız Amiloidoz ihtimalini azaltır ve var olan amiloidozda kısmi gerileme Gastrointestinal yan etkiler önemli Kolşisinin toksik etkileri…akut myopati ve kemik iliği hipoplazisi letal doz 0.8 mg/kg’ın üzeri Kolşisinin fertilite, gebelik, fetal gelişim veya doğumdan sonraki gelişim üzerine bir etkisi görülmemiştir. interlökin-1 inhibitörü (anakinra)
  13. 13. Komplikasyon ve prognoz Renal amiloidoz  Serum amiloid A’nın (SAA) dokuda birikmesi  Proteinüri….nefrotik sendrom….böbrek yetmezliği  Sefradik yahudiler ve Türklerde sık, Ermenilerde seyrek  Homozigot M694V mutasyonunda amiloidoz insidansı daha yüksek  Ermenistan’da yaşayan Ermenilerin kuzey amerika’da yaşayan akrabalarına göre daha yüksek …çevresel faktörler FMF’ten ölüm… enfeksiyon, tromboembolik olay, üremi Diğer nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürleri, karın içi yapışıklıklar, sosyal gelişimde bozulma
  14. 14. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) Hollanda ateşi otozomal resesif 12. kromozomdaki (12q24) mevalonat kinaz (MVK) geninde mutasyon Mevalonat kinaz → kolesterol ve isoprenoid sentez yollarının bir ara ürünü olan mevalonik asitin metabolizmasını arttıran bir enzim HIDS’de MVK enzim aktivitesi %1-8 Bu enzimin tamamen eksikliği……. mevalonik asidüri İsoprenoid son ürünlerinin yokluğu → IL-1 beta sekresyonunda artış → inflamasyon ve ateş
  15. 15. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) 100’den fazla farklı mutasyon En yaygın mutasyon…. V377I Mutasyon → lenfositlerde MVK aktivitesinde azalma → mevalonik asidin plazma seviyeleri yükselme → idrarda yüksek miktarda mevalonik asid atılımı Ataklar hayatın ilk bir yılı içinde ortaya çıkar
  16. 16. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) Bulgular  Tekrarlayan ve 3-7 gün süren kısa ateş atakları  Karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma  Servikal lenfadenopati,  Döküntü,  Aftöz ülserler,  Simetrik poliartrit/artralji veya oligoartralji/artrit  Bazen splenomegali  Baz hastalarda, ataklar birkaç haftaya kadar uzayabilir.  Atak sırasında, lökositoz, akut faz reaktanları ve proinflamatuvar sitokinlerin serum seviyelerinde artış
  17. 17. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) Tanısı zor bir hastalık …10 yıla kadar gecikebilir Serum IgD seviyesinde yükselme tanıyı kuvvetle destekler, ancak tanı koydurucu değil Semptomların şiddeti zamanla azalır AA tipi amiloidoz insidansı belirgin biçimde düşük Diğer nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürü ve abdominal yapışıklıklar Glukokortikoidlerle dramatik veya kısmi iyileşme elde edilmesine rağmen, bu hastalığın bilinen bir tedavisi yok İnterlokin-1 reseptör antagonistleri (anakinra) TNF-alfa antagonistleri (etanercept) Simvastatin Kemik iliği transplantasyonu
  18. 18. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖR İLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS) Soluble TNF reseptör üst ailesi 1A geninde (TNFRSF1A) mutasyon Otozomal dominant Familial hibernian fever, familial periodic fever ve autosomal dominant recurrent fever Nadir bir hastalık İlk kez İrlanda ve İskoç etnik kökenlilerde tarif edilmiş TNFRSF1A geni 12. kromozomda (12p13) bulunur ve tip 1A TNF reseptör proteinini kodlar
  19. 19. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖRİLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS) TNFRSF1A geninde bir mutasyon → defektif bir TNF reseptör 1 molekülü → TNF-alfayı nötralize etme yeteneğinin bozulması 50’den fazla hastalık ilişkili mutasyon Bulgular  4-6 gün süren kısa, aralıklı ateş atakları  Ciddi karın ağrısı, bulantı ve kusma  Oligoartrit, miyalji,  Döküntü,  Konjunktivit ve tek taraflı periorbital ödem
  20. 20. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖRİLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS) AA tipi amiloidoz vakaların yaklaşık %25 kadarında Akut faz reaktanlarında artma görülebilir Spesifik bulgular….. soluble tip 1A TNF reseptör serum seviyesi düşük, TNF serum seviyesi yüksek Kolşisinin akut ataklar üzerine veya amiloidoz gelişimi üzerine bir etkisi yok Prednisone (1 mg/kg, maksimum doz 20 mg) faydalı olabilir ve atakların şiddet ve süresini azaltabilir. Etanercept kullanımının umut verici görünmesine ve AA amiloidozu geri döndürmesine rağmen, tüm hastalarda bu ajana cevap görülmemiştir. İnterlökin-1 reseptör antagonistinin (anakinra) TRAPS’lı bir vaka raporunda etkili olduğu gösterilmiştir.
  21. 21. MUCKLE-WELLS SENDROMU,FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS ANDARTICULAR DISEASE Cryopyrin ilişkili periyodik ateş sendromları Otozomal dominant FCAS semptomlar hafif, CINCA semptomlar ciddi Soğuğun indüklediği antiinflamatuvar sendrom genindeki mutasyonlarla ilişkili..CIAS1 (Cold- Induced Antiinflamatory Syndrome) geni 1.kromozom (1q44) CIAS1 geni cryopyrin proteinini kodlar. Yaklaşık 50 mutasyon tespit edilmiştir
  22. 22. MUCKLE-WELLS SENDROMU,FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS ANDARTICULAR DISEASE Cryopyrindeki mutasyon → interlökin-1beta üretiminin artması Ürtikeryal döküntü + periyodik ateş atakları Cilt döküntüsü klasik ürtikerden histolojik bulgularla ayırt edilebilir. Diğer bulgular; artrit veya artralji, göz tutulumu ve AA tipi amiloidoz FCAS  Ataklar jeneralize bir soğuğa maruziyetten sonraki ilk 8 saat içinde  Eklem semptomları hastaların %90’ından fazlasında poliartralji (eller, dizler ve ayak bilekleri) şeklinde
  23. 23. MUCKLE-WELLS SENDROMU,FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS ANDARTICULAR DISEASE  MWS ve CINCA hastalığı….sensorinöral işitme kaybı, optik sinir tutulumu ve kronik aseptik menenjit  CINCA hastalığı  Klinik tablo daha ciddi,  Neonatal başlangıç gösterir  Bulgular  dismorfik görünüm,  döküntü,  mental retardasyonun eşlik ettiği nörolojik tutulum,  esas olarak dizlerde olan ve önemli malformasyon ve sakatlığa sebep olan destrüktif artropati
  24. 24. MUCKLE-WELLS SENDROMU,FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS ANDARTICULAR DISEASE  Kolşisin, NSAID ve glukokortikoidlerle biraz iyileşme  Bu hastalıkların kesin tedavisi yok  Anakinra görme kaybı ve işitme bozukluğunu düzeltebilir ve bazen amiloidozda iyileşmeyi indükleyebilir  Rilonacept semptomları ve inflamatuvar markerları belirgin şekilde azaltabilir.  Antiinterlökin-1beta monoklonal antikoru olan canakinumab’ın da cryopyrin ilişkili periyodik ateş sendromlarında etkinliği gösterilmiştir.
  25. 25.  İnterlökin-1 reseptör antagonist eksikliği  İnflamasyon ve püstüler döküntü,  Steril multifokal osteomyelit,  Genişlemiş kotsalar,  Periostal elevasyon,  Osteopeni,  Bir yaşından önce başlangıç  Anakinra tedavi seçeneğini oluşturur.
  26. 26. PİYOJENİK ARTRİT, PİYODERMA GANGRENOSUM VE AKNE (PAPA) SENDROMU Otozomal dominant Prolin serin theronin fosfataz ilişkili protein (PSTPIP1) 15. kromozom (15q24) Bulgular  Piyoderma gangrenosum  Cilt ülserlerinin eşlik ettiği ciddi kistik akneler  Steril artrit
  27. 27. BLAU SENDROMU Otozomal dominant Bulgular  Erken başlangıçlı granulomatöz artrit,  Üveit,  Döküntü,  Parmaklarda fleksiyon kontraktürleri 16 kromozomda (16q12) CARD15 (caspase recruiment domain 15 protein) ya da NOD2 (nucleotide bağlayıcı oligomerizasyon domain 2 protein) proteinini kodlayan gende mutasyon vardır.
  28. 28. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİT, FARENJİT VEADENİT(PFAPA- PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITISAND ADENITIS)  Marshall Sendromu  Ateş atakları, aftöz stomatid, farenjit ve adenit bulguları  Sporadik , Etnik yatkınlık yok  Semptomlar 2-5 yaşları arasında başlar  Tekrarlayan ateş, halsizlik, negatif boğaz kültürünün eşlik ettiği eksüdatif görünümlü tonsillit, servikal lenfadenopati, oral aftöz ülserasyon  Daha seyrek olarak baş ağrısı, karın ağrısı ve artralji  Ataklar antibiyotik ve antipiretik tedavisine cevapsız  4-6 gün sürer, yıllık sıklık 8-12 atak/yıl  Hafif HSM, hafif lökositoz ve yükselmiş akut faz reaktanları  Atakların hem sıklığı hem de şiddeti zamanla azalır.
  29. 29. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİT, FARENJİT VE ADENİT(PFAPA- PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS AND ADENITIS) PFAPA’nın etyoloji ve patogenezi bilinmemekte Enfeksiyöz ya da immunolojik disregülasyon ???? NSAID ve asetaminofen gibi antipiretikler klinik bulguları kontrol etmede etkisiz Tek doz prednizon (1-2 mg/kg), betametazon (0.3 mg/kg) Cimetidine (20-40 mg/kg/gün ve günlük 3-4 dozda) Tonsillektomi Etkilenmiş çocukların büyümeleri normal Uzun süreli sekel olmaksızın 4-8 yıl içinde spontan rezolüsyon
  30. 30. Peryodik ateş sendromuKlinik bulgu FMF FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDSAtak süresi 12-72 saat Dakikalar-24 saat 1-3 gün Devamlı Sıklıkla 7 günden uzun3-7 günCilt bulgusu Erizipeloid Soğuğun Ürtiker benzeri Ürtiker benzeri Gezici makülerGövde,ekstremite eritema indüklediği döküntü döküntü döküntü, miyalji üzerinde gezici ürtiker benzeri olmayan döküntü makulopapüler döküntü, ürtikerAbdominal Peritonit, Bulantı Bazen karın ağrısı Seyrek Peritonit, ishal veya Ciddi ağrı, kusma,bulgular konstipasyon>ish kabızlık ishal>kabızlık, nadiren al peritonitPlevral/perikardia Sıklıkla plevrözi Görülmez Nadir Nadir Plevrözi,Perikardit Nadirl bulgularArtrit Monoartrit, Poliartralji Poliartralji, Epifizyal aşırı Artralji, monoartrit, Sistemik bazendiz veya oligoartrit, büyük büyüme, büyük eklemlerde poliartrit,artrit kalçada uzamış eklem tutulumu kontraktürler, pausiartrit artrit intermitten veya kronik artritGöz bulguları Nadir Konjunktivit Konjunktivit, Konjunktivit, üveit, Konjunktivit, Nadir episklerit görme kaybı periorbital ödemNörolojik bulgular Başağrısı, Aseptik Başağrısı Sensörinöral Başağrısı, sağırlık, Nadir Başağrısı menenjit sağırlık aseptik menenjit, Mental retardasyonLenf nodu ve Splenomegali>LA Görülmez Nadir Adenopati, HSM Splenomegali>LAP Servikal LAPdalak PVaskülit HSP, PAN Görülmez Görülmez Ara sıra HSP, Lenfositik Kutanöz vaskülit, vaskülit nadiren HSPAmiloidoz MEFV, geni, SSA Nadir Vakaların Erişkin çağa ulaşan Vakaların %10’unda Nadir genotipi, aile ~%25’inde hastaların bir hikayesi, cinsiyet kısmında ve tedaviye uyuma bağlıProtein Pyrin Cryopyrin Cryopyrin Cryopyrin TNFreseptör 1a Mevalonat kinazKalıtım OR OD OD OD OD OR

×