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Enfermedades Neuromusculares Miopatias y Tratamiento
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Enfermedades Neuromusculares Miopatias y Tratamiento Presentation Transcript

  • 1. Enfermedades Neuromusculares II HOSPITAL DE NIÑOS ROBERTO DEL RIO UNIDAD DE NEUROLOGIA Dra. Maria de los Angeles Avaria B. Dpto. Pediatría Campus Norte Miopatías Tratamiento
  • 2.
    • Miopatías primarias
    • Atrofias neurogénicas
      • Motoneurona espinal
      • Polineuropatías
    • Unión neuromuscular
    Hereditarias adquiridas Enfermedades Neuromusculares
  • 3. Miopatías primarias
    • Compromiso primario del Musculo
  • 4. DISTROFIAS MUSCULARES
  • 5. Distrofias musculares Musculo esqueletico normal niño Distrofia Muscular de Duchenne adulto Distrofia Muscular Miotónica de Steinert
  • 6. Miopatías primarias
  • 7.  
  • 8. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Actina Sarcolema Complejo citoplasmático Complejo sarcoglicano/sarcospan Complejo distroglicano Sintrofinas Dystrobrevin extracelular Laminina 2* Colageno VI* calpaína     SS DISTROFINA   Integrin  -7 * DYSFERLIN* Cavéoline-3 * COMPLEJO PROTEINAS ASOCIADAS A DISTROFINA.
  • 9.  
  • 10. Clasificación molecular
  • 11. Sarcolema J.S. Chamberlain Cuatro dominios o segmentos principales: 1. aminoterminal. 2. Dominio rod o vara 3. Dominio rico en cisteína (que se une al β-distroglicano) 4. C-terminal o carboxiterminal DISTROFINA H1 H2 H3 H4 NH 2 COOH hinge spectrin-like repeat actin binding domain cryptic internal actin binding site cystein rich domain C-terminal R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 23 R 24
  • 12. La Familia Distrofina 1029A Jean-Claude KAPLAN name mRNA protein expression pattern (kb) (kDa) Muscle dystrophin* 14 427 MUSCLE (Skeletal, cardiac, smooth) Brain dystrophin 14 427 Cortical neurons Cerebellar dystrophin 14 Purkinje cells Dp-260 260 Retina, brain, cardiac muscle Dp-140 7.5 140 Brain, kidney Dp-116 5.2 116 Schwann cells DP71(apo-dys 1) 4.6 70-80 Brain, non-muscle cells DP40 (apo-dys 3) 2.2 40 Brain, non-muscle cells
  • 13. Sarcolema DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER MIALGIAS / Calambres HypercKemia MIOCARDIOPATIA PORTADORAS SINTOMATICAS Xp21 DISTROFINOPATIAS J.S. Chamberlain DISTROFINA H1 H2 H3 H4 NH 2 COOH hinge spectrin-like repeat actin binding domain cryptic internal actin binding site cystein rich domain C-terminal R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 23 R 24
  • 14. Distrofia de Duchenne
  • 15. Tabla 1 . Frecuencia con que el síntoma o signo motivó a los padres a consultar. 61 pacientes con datos completos, con edades entre 1,7 y 11 años al momento del diagnóstico. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70 Motivos de consulta Nº de consultas N= 61 Alteración de la marcha 49 Caídas frecuentes 41 Dificultad para incorporarse del suelo 11 Retardo del desarrollo 8 Debilidad 6 Hipertrofia de las pantorrillas 5 Antecedentes familiares 2 Retraso de lenguaje 1
  • 16. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70
  • 17. Tabla 3 . Signos clínicos presentes al momento del diagnóstico. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70 Signos clínicos % de casos Debilidad muscular 100 Hipertrofia de pantorrillas 100 Contractura tendón de Aquiles 97 Arreflexia rotuliana 95 Signo de Gowers 83 Deficiencia mental 49
  • 18. Duchenne: Diagnóstico
  • 19. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Actina Sarcolema Complejo citoplasmático Complejo sarcoglicano/sarcospan Sintrofinas Dystrobrevin extracelular Laminina 2* Colageno VI* calpaína     SS DISTROFINA   Integrin  -7 * DYSFERLIN* Cavéoline-3 *
  • 20. Sarcoglicanopatías
    • 2C : γ-Sarcoglycan; 13q12 severa de la infancia autosómica recesiva (SCARMD)
    • 2D : α-Sarcoglycan; 17q21(Adhalin) Ausente = Duchenne-like Reduced : Fenotipo leve
    • 2E : β-Sarcoglycan; 4q12 Cuadro severo inicio niños /adolescentes Hipertrofia++ CK++
    • 2F : δ-Sarcoglycan; 5q33 miocardiopatía dilatada
    DISTROFIAS DE CINTURAS 2C 2D 2E 2F la pérdida un sarcoglicano genera ausencia o reducción importante en los componentes restantes del complejo pero con características variables. Sarcolema    
  • 21. Debilidad simétrica EI: pelvica >femoral >distal cuadriceps = biceps fem ES: escapula alada escapular > braquial (biceps > triceps) > distal Hipertrofia gemelar: α -sarcoglicanopatía : LGMD2D TAC muslos TAC piernas Fotos Ecole de Myologie Paris 2005
  • 22. Sarcolema extracelular calpaína DYSFERLIN* Cavéoline-3 *
  • 23. CALPAINOPATIAS
    • Las calpaínas, (proteasas neutras activadas por calcio) son enzimas citoplasmaticas (no lisosomales)
    • CAPN1
    • CAPN2
    • CAPN3 músculo especifica?.
    • calpaína-3 se detecta en el núcleo de fibras musculares y región N2 de mío fibrillas.
    LGMD 2A      Calpain-3 (p94 protein) Chromosome 15q15.1-q21.1; Recessive DISTROFIA DE CINTURAS 2A http://www.neuro.wustl.edu/ From: C Angelini MD http://www.neuro.wustl.edu/
  • 24.
    • Compromiso posterior pelvico-femoral
      • Glúteos y aductores.
    • Escápulas
    • Edad de inicio 2 - 40 años.
    Calpainopatía http://www.neuro.wustl.edu/ calpaína Richard I, et al. Multiple independent molecular etiology for LGMD2A patients from various geographical origins. Am J Hum Genet 1997; 60: 1128-38. Fotos Ecole de Myologie Paris 2005 LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3
  • 25. Diagnosticado como D M Becker
    • Sano hasta los 18 años.
    • Inicia cuadro de debilidad progresiva de extremidades inferiores
    • Dificultad para pararse puntas de pie y subir escalas.
    • CK > 5000
    • Sin compromiso escapular
    • Sin retracciones
    • Sin hipertrofia
    • Sin compromiso cardíaco
    • Debilidad de cuadriceps+, isquiotibiales++ y gastrocnemios+++
    • Sin historia familiar
  • 26.
    • EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY
    Emery A. E. H.; Dreifuss, F. E. : Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 29: 338-342, 1966.
    • Inicio en la niñez, con debilidad lentamente progresiva en cintura escapular o humeral y distal de las extremidades inferiores. (Escápulo/peroneal o Húmero/peroneal)
    • Contracturas precoces de codos, tendón de Aquiles y paravertebral .
    • Todos con trastornos cardiacos
      • Bradicardia
      • Bloqueo A-V
      • Requieren marcapasos
    from A Kornberg MD Ligada al X y Ck alta ..pero no es Duchenne ni Becker
  • 27. Actina Burke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture of the Nucleus and Its Contribution to Disease* Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/     SS  
  • 28. Distrofia Miotónica (enf de Steinert)
    • Distrofia mas frecuente población general
    • Expansión de triplete en cromosoma 19
    • Autosómica dominante
    • Forma congénita grave
  • 29.  
  • 30. Distrofia Miotonica PCR Proyecto C-13398/6 Fundación Andes 1998-2000. DISTROFIA MIOTONICA : ANALISIS GENETICO MOLECULAR DEL GEN DMPK EN FAMILIAS CHILENAS . Faúndez, Kleinsteuber, Rocco, Berríos, Avaria, Pizarro, Carvallo. Análisis Genético Molecular en Distrofia Miotónica 59 Familia 16 60 61 62 53 años 33 años 32 años 31 años 30 años 57 56 55 58 23 años 5 años 21 días 30 años 862/12 442/12 14/12 502/10 414/10 14/12 12/10 12/10
  • 31. Distrofias Musculares Congénitas Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61
  • 32. Distrofias Musculares Congénitas Clasificación Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61 GEN Proteina SNC 1 MDC 1A Merosin- deficient 6q2 laminin a2 Hipomielinizacion 2 MDC 1B partial Merosin deficiency 1q42 ? posible 3 MDC 1C Fukutin RP (LGMD2I) 19q13.3 fukutin-related protein no 4 MDC 1D LARGE relatedCMD 22q12.3 RM Paquig/SBl 5 Ullrich CMD (Bethlem) 21q22 2q37 collagen VI Col6A1/ Col6A2 / Col6A3) NO 6 CMD Early spine rigidity RSMD 1(SEPN 1) 1p36 selenoprotein NO 7 DMC Fukuyama 9q31 fukutin Lisencefalia 8 Muscle-eye-brain disease 1q32 POMGnT1 Lisencefalia / microgiria/MALFS OCULARES 9 Walker-Warburg syndrome 9q34 POMT1 lisencefalia /microgiria/encephalocele, 1 0 CMD Integrin deficiency 12q Integrin a7 deficiency NO CMD microcephaly/calf hypertrophy / Cerebellar Atrophy or cysts /Ophtalmoplegia / etc
  • 33.
    • 1956: paciente con Enfermedad del Foco Central (central core disease )
    • Shy GM, Magee KR. A new congenital non progressive myopathy. Brain 1956;76:610
    CARACTERÍSTICAS COMUNES: Biopsia muscular esencial para diagnóstico: morfología ÚNICA CARACTERÍSTICA en histoquímica/ultraestructura muscular
    • Inicio precoz en la vida
    • debilidad generalizada (> proximal)
    • hipotonía, hiporreflexia, hipotrofia muscular
    • dismorfias asociadas a la debilidad
    • relativamente NO PROGRESIVAS
    • hereditarias
    Brooke MH, Engel WK: The histographic analysis of human muscle biopsies with regard to fiber types. 4. Children's biopsies. Neurology 1969 Jun; 19(6): 591-605
  • 34. Lo que definió a estos cuadro: las técnicas histoquímicas
        • MC Centronuclear/miotubular:
    NADH MCFoco central MC Nemalínica Desproporcion tipo de fibras MC Multiminicore Tejido muscular normal
  • 35. miopatías congénitas: fisiopatología Focos centrales en la Biopsia Miopatía del Foco Central (Central Core) Morfología Específica en Biopsia Muscular Enfermedad Muscular Clínica Mutaciones Genes que codifican Proteínas Musculares Pérdida de Función Proteínas Musculares
  • 36.
        • 25% de los pacientes susceptibles a HIPERTERMIA MALIGNA
    Quane KA, Heady JMS, Keating KE: Mutations in the ryanodine receptor gene in central core diasease and malignant hyperthermia. Nat Genet 1993; 5:51 North K: Congenital myopathies. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology. 3rd ed. New York, NY: McGraw Hill; 2004:1473-1533.
  • 37. Dubowitz V. The Congenital Myopathies. En Dubowitz V (ed). Muscle Disorders in Childhood Saunders WB 1994; 3: 134 - 176. MC Nemalínica Miopatía Debilidad facial , proximal de extremidades, y flexores de cuello Disartria, disfagia, sialorrea, voz nasal, atrofia de lengua. Insuficiencia Respiratoria común Alt. esqueléticas Artrogriposis Hiperlaxitud articular Contracturas tardías Cifoescoliosis, pectum excavatum, y “ESPINA RÍGIDA” Compr. cardíaco Infrecuente Compr. SNC Infrecuente. Crisis neonatales
  • 38. Distintas formas I. Ligada al X MC centronuclear o miotubular Miopatía Intrauterino: disminución movs. fetales y polihidroamnios. RN: debilidad + hipotonia + trastorno de alimentación+ insuf. respiratoria ptosis bilateral, debilidad facial, y oftalmoplegia esqueléticas pectum carinatum, micrognatia, contracturas de rodilla y caderas Alt. sistémicas Criptorquídea, estenosis pilórica, cálculos biliares, disfunción hepática, calcinosis renal, esferocitosis, y diátesis hemorrágica Curso 1/3 fallece el 1° año 75% de los sobrevivientes > 1 año requiere soporte ventilatorio (pero la debilidad no progresa, llegan a adultos).
  • 39. Aunque actualmente incurables, las enfermedades neuromusculares no son intratables. Historia Natural: Pérdida marcha antes de los 13 años Fallecen antes de los 21 años DISTINTOS NIVELES DE TRATAMIENTO
  • 40. COMUNICACIÓN Y EDUCACION MANEJO RETRACCIONES MOVILIDAD ASISTIDA Ejercicios activos Nutrición Ventilación otros OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO INDEPENDENCIA ESTADO FÍSICO MOVILIDAD Fuerza Equilibrio DOLOR
  • 41. prevención Rodillo EB, Fernández-Bermejo E, Heckmatt JZ, Dubowitz VA. Prevention of rapidly progressive scoliosis in Duchenne muscular dystrophy by prolongation of walking with orthoses. J Child Neurol 1988; 3:269-74. Evitar posturas y funciones asimétricas
  • 42. Ejercicio
    • flexibilidad
    • fuerza
    • aeróbicos
    • Equilibrio
    • Ejercicios de elongación
  • 43. Rol del Ejercicio en la debilidad progresiva Delateur BJ, Giaconi RM.. Am J Phys Med 1979. Kilmer DD, et als. Arch Phys Med Rehabil 1994;
    • En ENM de progresión lenta
      • programa de ejercicios de resistencia moderada
        • 30% de la máxima fuerza isométrica durante 12 semanas, resulta en un aumento del 4 al 20% de la fuerza sin efecto adverso
    • ejercicios de alta resistencia no aumentan efecto benéfico y puede provocar debilitamiento.
    • Recomendar:
      • ejercicio aeróbico suave y de bajo impacto tal como caminar, nadar y bicicleta estacionaria
  • 44. Edad de pérdida de la marcha en pacientes con Distrofia de Duchenne tratados y no tratados con corticoides Edad promedio pérdida de la marcha: no tratados: 8,37 DS: 1,37 (5 - 11 años) tratados: 11,70 DS: 1,81 (8,2 – 15 años) Avaria MA , Kleinsteuber K , Novoa F, Castiglioni C , López C. Tratamiento e n Distrofia Muscular d e Duchenne (DMD) . Seguimiento 22 años policlínico Neuromuscular Congreso SOPNIA 2002
  • 45.  
  • 46. Manejo de contracturas Objetivos:
  • 47. escoliosis
    • Enfermedades con escoliosis
      • Distrofia Miotónica congénita
        • Escoliosis congénita, tiende a mejorar sin tratamiento.
        • Ataxia de Friedreich
      • Charcot Marie Tooth
      • S. Columna Rígida
      • Distrofia Muscular congénita
      • Miopatía Nemalínica
  • 48. Enfermedades que desarrollan escoliosis asociada a debilidad
    • Atrofias espinales crónicas
    • Duchenne
    • Otras distrofias
  • 49.
    • CORSET
      • no se ha demostrado efectivo en prevenir la progresión de escoliosis en enfermedades neuromusculares
    • Seeger BR, et als . Arch Phys Med Rehabil 1984; 65:83-86.
    • Colbert AP, et als Arch Phys Med Rehabil 1987; 68:302-304.
    • instrumentación quirúrgica
      • antes que la curva primaria sea > 25° y la capacidad vital no sea inferior al 50% de estimado.
    Oda T, et als. J Pediatr Orthop 1993; Sakai DN, et als. Clin Orthop 1977 Seeger BR, et als . Arch Phys Med Rehabil 1984 Colbert AP, et als Arch Phys Med Rehabil 1987 Cuidado con perdida funcional post cirugía – preparar al niño
  • 50. Trastornos deglución
    • Debilidad facial - bulbar
    • Determinar la presencia de aspiración
    • Evaluación de la deglución
      • Video fluoroscopía
      • Fonoaudiólogo (a)
      • modificaciones de la dieta.
    • Evaluar necesidad de gastrostomía
  • 51. Complicaciones Cardiacas
  • 52. Anestesia
    • Hipertermia maligna
      • Distrofinopatías
      • D. Miotónica
      • Enf. Del Foco Central (Central core)
    • AME : hiperkalémia por succinilcolina.
  • 53. Manejo Nutricional
  • 54. Des nutrición *Jaffe KM,. Symptoms of upper gastrointestinal dysfunction: Case-control study. Arch Phys Med Rehabil 1990 .
  • 55. En el recién nacido:
    • Prevenir o minimizar contracturas
      • Posturas
      • Ejercicios elongación
    • Prevenir aspiración y desnutrición
      • Gastrostomía
    • Ejercicios activos
    • Asesoría genética
    TRATAMIENTO:
  • 56. Equipamiento
  • 57. Manejo ventilatorio en pacientes pediátricos con enfermedades neuromusculares respiratorio Entonces Jehová Dios formó al hombre del polvo de la tierra, y sopló en su nariz aliento de vida, y fue el hombre un ser viviente Génesis 2:7
  • 58. puntos críticos
  • 59. Presentación del problema
  • 60. 117th ENMC Workshop: Ventilatory Support in Congenital Neuromuscular Disorders 4–6 April 2003, Naarden, The Netherlan EVALUACION DEL PACIENTE
  • 61. Hipoventilación nocturna
    • cefalea matinal, inquietud o pesadillas en la noche.
    • Somnolencia diurna
  • 62. soluciones
  • 63. ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA European Respiratory Journal 21:502-508 2003
  • 64. Cough Augmentation with Mechanical Insufflation/Exsufflation in Patients with Neuromuscular Weakness European Respiratory Journal 21:502-508 2003 ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA
  • 65. Otras acciones como parte del tratamiento
  • 66.
    • No olvidar a la familia
    • Hermanos
  • 67.
    • El mecanismo por el cual algunos músculos son más o menos susceptibles a los efectos de la mutación subyacente sigue siendo desconocido.
    The differential gene expression profiles of proximal and distal muscle groups are altered in pre-pathological dysferlin-deficient mice Maja von der Hagen a , Steven H. Laval a , Lynsey M. Cree a , Faye Haldane a , Matthew Pocock b , Ilka Wappler a , Heiko Peters a , Herbert A. Reitsamer c , Harald Hoger d , Maria Wiedner d , Felicitas Oberndorfer e , Louise V.B. Anderson a , Volker Straub a , Reginald E. Bittner e and Kate M.D. Bushby a ,     ,     Neuromuscular Disorders 2005; 15: 863-877
  • 68.  
  • 69.  
  • 70. MUCHAS GRACIAS Presentación disponible en Las fotografías y videos mostrados han sido autorizadas por los pacientes y/o sus padres para ser incorporados en docencia. http://sites.google.com/a/neuropedhrrio.org/trastornos-motores/ Pueden ingresar en: http://www.neuropedhrrio.org Hacer click en INDICE