Colesterol y enfermedad cardiovascular  Novedades 2011 M.A.Urtasun - 2011
Esta presentación  acompañó una actualización sobre  dislipemia y enfermedad cardiovascular realizada en mayo de 2011. La ...
Dosis alta vs baja de estatinas   en prevención secundaria M.A.Urtasun - 2011
Partiendo de los beneficios comprobados de usar una dosis estándar de estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria ...
Lancet 2010;376: 1658 n.s. Riesgo de miopatía: Simva 20: 2 casos (0,03%) Simva 80: 53 casos (0,9%) * El endpoint principal...
Estudio SEARCH Se observa que la dosis alta de simvastatina  sólo produjo un descenso  adicional de 13,5 mg/dl en el C-LDL...
<ul><li>Meta-análisis de ensayos de estatinas  (2010) </li></ul><ul><li>Analiza  dosis alta vs baja en 5 trials  (39.600 p...
<ul><li>Meta-análisis de ensayos de estatinas  (2010) </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 Lancet 2010;376: 1670 El efecto benefic...
Además de las estatinas:   ¿para qué sirven los otros hipolipemiantes?
M.A.Urtasun - 2011 La importancia del punto de vista al evaluar tratamientos… <ul><li>No alcanza con modificar los valores...
M.A.Urtasun - 2011 ¿Qué han demostrado los distintos hipolipemiantes? Clase Resultados comprobados  en ensayos clínicos Es...
¿Cuál es la eficacia de los fibratos? <ul><li>Meta-análisis: 10 ensayos, 36.500 participantes </li></ul><ul><li>Clofibrate...
¿Cuál es la eficacia de los fibratos? <ul><li>Meta-análisis: </li></ul><ul><li>Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate  vs Pla...
Después de este meta-análisis sobre fibratos del año 2007, se publicó el estudio ACCORD Lipid, que evaluó la combinación d...
NEJM 2010;362: 1563 * Con VFG >50: 160 mg/d; VFG 30-50: 54 mg/d.  Simva 20-40 Dosis promedio=22 mg/d M.A.Urtasun - 2011 n....
El agregado de fenofibrate a la estatina no produjo beneficios clínicos en estos pacientes diabéticos tipo 2, con enfermed...
<ul><li>Seguridad de la asociación de estatinas con fibrates </li></ul><ul><li>Estudio observacional retrospectivo sobre >...
¿Cuál es el papel del ác. nicotínico? STOCKHOLM  (1988): [Clofibrate+nicotínico] vs control en 549 post-IAM A 5 años: dism...
¿Cuál es el papel del ác. nicotínico? <ul><li>No hay estudios de la magnitud de los de estatinas o fibratos: no se pueden ...
¿Cuál es el efecto del ezetimibe? <ul><li>Eficacia: </li></ul><ul><li>Sobre los  lípidos  en sangre: </li></ul><ul><li>Al ...
Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) Dos estudios : El  ENHANCE  ( NEJM 2008; 358: 1431)  comparó  ezetimibe   (...
Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) <ul><li>UNA SORPRESA! </li></ul><ul><li>Análisis post-hoc: en el grupo ezet...
¿Qué hacer si hay intolerancia a las estatinas   en pacientes con enfermedad cardiovascular?
Alternativas cuando hay intolerancia a estatinas <ul><li>Revisar : interacciones / hipotiroidismo / nefro o hepatopatía </...
<ul><li>Conclusión: Drogas en prevención secundaria </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 <ul><li>Dosis estándar  de estatina para ...
Drogas en prevención primaria
<ul><li>¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV? </li></ul>M.A.Urtasun...
<ul><li>¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV?  (2) </li></ul>M.A.Ur...
<ul><li>Conclusión: Hipolipemiantes en prevención primaria </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 <ul><li>Indicar a todos medidas no...
<ul><li>Muchas gracias </li></ul>M.A.Urtasun - 2011
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  1. 1. Colesterol y enfermedad cardiovascular Novedades 2011 M.A.Urtasun - 2011
  2. 2. Esta presentación acompañó una actualización sobre dislipemia y enfermedad cardiovascular realizada en mayo de 2011. La información brindada debe integrarse a los conocimientos generales sobre el tema. Se recomienda asimismo la consulta de la bibliografía original citada. M.A.Urtasun - 2011
  3. 3. Dosis alta vs baja de estatinas en prevención secundaria M.A.Urtasun - 2011
  4. 4. Partiendo de los beneficios comprobados de usar una dosis estándar de estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria comprobada u otras situaciones con riesgo CV equivalente (prevención secundaria) , se han realizado varios estudios para evaluar el beneficio adicional de utilizar una dosis máxima de estatinas en lugar de una dosis estándar en todos estos pacientes. Se presentan los resultados del más reciente de estos trabajos (el estudio SEARCH) y de un meta-análisis que resume la información disponible a la fecha. M.A.Urtasun - 2011
  5. 5. Lancet 2010;376: 1658 n.s. Riesgo de miopatía: Simva 20: 2 casos (0,03%) Simva 80: 53 casos (0,9%) * El endpoint principal y la duración del seguimiento se ampliaron luego de iniciado el ensayo.  LDL = 13,5 mg/dl M.A.Urtasun - 2011 SEARCH 12.064 ptes c/IAM previo Simvastatina 80 mg vs 20 mg Ambos sexos, 18-80 años Muerte CV / IAM / ACV / Revasc . * LDL >175 ó LDL >135 (c/estatinas) Seguimiento: 6,7 años *
  6. 6. Estudio SEARCH Se observa que la dosis alta de simvastatina sólo produjo un descenso adicional de 13,5 mg/dl en el C-LDL, sin diferencia significativa en los eventos cardiovasculares. Comentarios : - Se podría tomar como “dosis estándar” de simvastatina en prevención secundaria la de 40 mg/d utilizada en el Heart Protection Study ( Lancet 2002; 360: 7 ) en lugar de los 20 mg/d de este estudio. - La FDA emitió en junio 2011 un alerta sobre el riesgo de miositis con el uso de la dosis de 80 mg/día de simvastatina. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm258384.htm M.A.Urtasun - 2011
  7. 7. <ul><li>Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010) </li></ul><ul><li>Analiza dosis alta vs baja en 5 trials (39.600 ptes), incluyendo al SEARCH: </li></ul><ul><li> C-LDL  20 mg/dl </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 Lancet 2010;376: 1670 *Calculado a partir de los datos publicados Dosis altas* Dosis bajas* RAR * RRR NNT * (5,1 años) Eventos vasculares totales 19,3% 22,3% 3,0% 15 % (11-18) 34 (27-46) Muerte coronaria + IAM no fatal 8,7 % 10 % 1,3% 13 % (7-19) 79 (54-143) Revascularización 11,4% 13,9% 2,5% 19% (15-24) 40 (32-54) ACV isquémico 2,9% 3,4% 0,5% 16 % (5-26) 215 (124-804) Muerte coronaria 3,2 % 3,5% 0,3% 7 % n.s. n.s.
  8. 8. <ul><li>Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010) </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 Lancet 2010;376: 1670 El efecto beneficioso de la dosis alta de estatina estuvo presente con cualquier valor de LDL basal !! En mg/dl <80 80-100 100-115 115-135 >135 No se analizó el riesgo total de miopatía con las distintas dosis de estatinas utilizadas. Solamente se informa el aumento del riesgo de rabdomiólisis con las dosis elevadas = 4/10.000 pacientes tratados.
  9. 9. Además de las estatinas: ¿para qué sirven los otros hipolipemiantes?
  10. 10. M.A.Urtasun - 2011 La importancia del punto de vista al evaluar tratamientos… <ul><li>No alcanza con modificar los valores de lípidos!! </li></ul><ul><li>Para recomendar un tratamiento debemos tener evidencia de beneficio clínicamente significativo… </li></ul>¿En qué punto de esta escala estamos actuando? Lipoproteína Ateroma Corazón Individuo Población
  11. 11. M.A.Urtasun - 2011 ¿Qué han demostrado los distintos hipolipemiantes? Clase Resultados comprobados en ensayos clínicos Estatinas ↓ Mortalidad total y coronaria, ↓ eventos coronarios, stroke Secuestrantes de ácidos biliares ↓ Mortalidad coronaria y eventos coronarios Ácido nicotínico ↓ Eventos coronarios y posiblemente mortalidad Fibratos ↓ Eventos coronarios No ↓ mortalidad Ezetimibe NO HAY datos de beneficio clínico No reduce el grosor miointimal carotídeo (NEJM 2009; 361:2113)
  12. 12. ¿Cuál es la eficacia de los fibratos? <ul><li>Meta-análisis: 10 ensayos, 36.500 participantes </li></ul><ul><li>Clofibrate/Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo </li></ul>Am Heart J 2007; 154: 943 Reducción del 22% de IAM no fatal, sin afectar la mortalidad cardiovascular. El aumento de mortalidad “no-cardiovascular” se atribuyó al clofibrate. Todas las drogas
  13. 13. ¿Cuál es la eficacia de los fibratos? <ul><li>Meta-análisis: </li></ul><ul><li>Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo </li></ul>Am Heart J 2007; 154: 943 Sigue sin haber impacto alguno en mortalidad cardiovascular ni total. Sacando los trials de clofibrate
  14. 14. Después de este meta-análisis sobre fibratos del año 2007, se publicó el estudio ACCORD Lipid, que evaluó la combinación de estatinas con fenofibrate o con placebo en pacientes diabéticos… M.A.Urtasun - 2011
  15. 15. NEJM 2010;362: 1563 * Con VFG >50: 160 mg/d; VFG 30-50: 54 mg/d. Simva 20-40 Dosis promedio=22 mg/d M.A.Urtasun - 2011 n.s.  LDL = -1,1 mg/dl  HDL = +0,7 mg/dl  TG = -22 mg/dl Efectos adversos: Miopatía : 0,4 vs 0,3% (n.s.) ↑ Enz Hep : 1,9 vs 1,5% (n.s) ↑ Creat : 0,17 vs 0,11 mg/dl ( p<0,05) ¿Eficacia mayor en el subgrupo conTG > 204 y HDL < 34? End point 1º : 12,4vs17,3% ( ↓ 29%) (Test de heterogeneidad p=0,057) ACCORD Lipid 5518 ptes c/DBT 2 +(ECV ó Eq) ( Fenofibrate * ó Placebo) + Simva Ambos sexos, 40-79 años Muerte CV / IAM / ACV LDL 60-180 y HDL <50/55 Seguimiento: 4,7 años
  16. 16. El agregado de fenofibrate a la estatina no produjo beneficios clínicos en estos pacientes diabéticos tipo 2, con enfermedad coronaria comprobada (o riesgo cardiovascular equivalente). El análisis de subgrupos plantea la hipótesis de eficacia limitada al grupo con valores de triglicéridos más elevados y de colesterol HDL más bajos. Esta hipótesis debería estudiarse en otro ensayo. M.A.Urtasun - 2011
  17. 17. <ul><li>Seguridad de la asociación de estatinas con fibrates </li></ul><ul><li>Estudio observacional retrospectivo sobre > 500.000 pacientes. </li></ul><ul><li>Midió internación por: rabdomiólisis, falla renal, daño hepático y pancreatitis. </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 * Incidencia ajustada significativamente mayor que la de estatinas solas (p<0,05). Am J Cardiol 2010;106: 1594 Incidencia x 100.000 pacientes-año Estatinas Fenofibrate Gemfibrozil Estatina + Fenofibrate Estatina + gemfibrozil Rabdomiólisis 3,3 2,8 9,6 15,0* 20,7 Falla renal 108,9 147,9* 183,0* 226,4* 249,6 Daño hepático 8,6 13,9 0 11,2 20,7 Pancreatitis 45,8 125,4* 86,5 157,9* 83,1
  18. 18. ¿Cuál es el papel del ác. nicotínico? STOCKHOLM (1988): [Clofibrate+nicotínico] vs control en 549 post-IAM A 5 años: disminuyó la mortalidad total CLAS (1990): [Ac.Nic (3-12 g)+Colestipol (30g)] vs Placebo en 162 varones con by-pass coronario A 4 años: regresión o menor progresión de ateromas ARBITER 2 (2004): [Ac.Nic (1 g)+Estatina] vs [Placebo+Estatina] en 167 ptes con enfermedad coronaria y C-HDL <45 A 1 año: menor engrosamiento miointimal carotídeo.
  19. 19. ¿Cuál es el papel del ác. nicotínico? <ul><li>No hay estudios de la magnitud de los de estatinas o fibratos: no se pueden precisar beneficios y riesgos (hay 2 trials grandes en curso de niacina + estatina con endpoints clínicos). </li></ul><ul><li>Los estudios son en prevención secundaria </li></ul><ul><li>La tolerancia es regular </li></ul><ul><li>Tiene las contraindicaciones de la estatinas. </li></ul><ul><li>La utilidad propuesta sería: </li></ul><ul><li>Uso en combinación con estatina (vigilar miositis) en paciente de muy alto riesgo, con C-LDL en meta y C-HDL bajo. </li></ul><ul><li>Dosis: 0,5g por la noche; subir 0,5 g/mes hasta 2g máximo. </li></ul>
  20. 20. ¿Cuál es el efecto del ezetimibe? <ul><li>Eficacia: </li></ul><ul><li>Sobre los lípidos en sangre: </li></ul><ul><li>Al agregar ezetimibe el C-LDL baja un 20-25% adicional. </li></ul><ul><li>Sobre las placas ateroescleróticas : </li></ul><ul><li>Dos estudios muestran que NO REDUCE el grosor miointimal carotídeo. </li></ul><ul><li>Sobre eventos clínicos : </li></ul><ul><li>NO HAY estudios sobre variables clínicamente relevantes. </li></ul><ul><li>Seguridad: </li></ul><ul><li>No se confirmó en otros estudios el ↑ cáncer reportado en el estudio SEAS. </li></ul>
  21. 21. Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) Dos estudios : El ENHANCE ( NEJM 2008; 358: 1431) comparó ezetimibe (10mg/d) con placebo , ambos combinados con una dosis máxima de simvastatina (80 mg/día). El C-LDL bajó un 27% pero no hubo diferencia en el GMIC . El ARBITER-6-HALTS (NEJM 2009; 361:2113) comparó niacina LP (h 2 g/d) vs ezetimibe (10 mg/d), ambos combinados con estatina suficiente para LDL <100. Niacina: LDL ↓12% HDL ↑17% Ezetimibe LDL ↓ 21% HDL ↓ 6% Niacina LP redujo el GMIC; no hubo cambios con ezetimibe.
  22. 22. Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) <ul><li>UNA SORPRESA! </li></ul><ul><li>Análisis post-hoc: en el grupo ezetimibe, a mayor ↓C-LDL hubo ↑GMIC (¿?!!). Este efecto no apareció en el grupo niacina. </li></ul><ul><li>Mecanismo hipotético: el Ezetimibe no sólo inhibe el transporte de colesterol en el intestino sino en otros puntos del metabolismo lipídico que podrían reducir el “circuito reverso” del colesterol HDL. </li></ul><ul><li>Como fue un hallazgo no planeado en un estudio pequeño (208 pacientes) que además se detuvo prematuramente (por demostración de eficacia del ac. nicotínico), es un dato preliminar que debe ser testeado formalmente. </li></ul><ul><li>Mientras tanto: sigue sin haber evidencia convincente a nivel clínico o vascular de los beneficios del ezetimibe. </li></ul>NEJM 2009; 361:2113
  23. 23. ¿Qué hacer si hay intolerancia a las estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular?
  24. 24. Alternativas cuando hay intolerancia a estatinas <ul><li>Revisar : interacciones / hipotiroidismo / nefro o hepatopatía </li></ul><ul><li>Dosis bajas de estatina : resuelta la miopatía, iniciar Simva 2,5 mg día por medio, y subir lentamente. Un 57% toleró dosis bajas de Simva (promedio 4 mg/d) con ↓ LDL de 26%. </li></ul><ul><li>Europ J Intern Med 2010; 21: 293. </li></ul><ul><li>Uso intermitente : resuelta la miopatía, iniciar Rosu 5 o 10 mg, dos veces por semana. El 80% lo toleró, con ↓ LDL de 26%. </li></ul><ul><li>Am J Cardiol 2008;101: 1747. </li></ul><ul><li>Otra experiencia de uso intermitente : Rosuvastatina 10 mg una vez por semana, el 74% lo toleró y ↓ LDL 23%. </li></ul><ul><li>Am J Cardiol 2009;103: 393. </li></ul><ul><li>Cambio de estatina : la Prava y la Fluvastatina tienen el menor riesgo de miopatía. </li></ul>
  25. 25. <ul><li>Conclusión: Drogas en prevención secundaria </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 <ul><li>Dosis estándar de estatina para todos los pacientes con ECV, independientemente del nivel de LDL basal: </li></ul><ul><li>(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5) </li></ul><ul><li>Buscar LDL < 80 utilizando dosis altas de estatinas, según tolerancia: </li></ul><ul><li>(Atorva = 80 ó Rosu = 40 . La FDA limitó el uso de 80 mg/d de Simva.) </li></ul><ul><li>Intolerancia a estatinas: - cambio a Prava o Fluva </li></ul><ul><li>- retomar con dosis muy bajas y titular </li></ul><ul><li>- Rosu 1 o 2 veces por semana </li></ul><ul><li>Si no alcanza con estatina: - combinar con niacina LP </li></ul><ul><li> - combinar con colestiramina </li></ul><ul><li>- combinar con fibrates </li></ul><ul><li>- combinar con ezetimibe </li></ul>? Algunos no recomiendan tratamiento combinado
  26. 26. Drogas en prevención primaria
  27. 27. <ul><li>¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV? </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 Arch Intern Med 2010; 170: 1024 <ul><li>Meta-análisis estatina vs placebo/control en prevención primaria. </li></ul><ul><li>11 trials con 65.229 pacientes seguidos en promedio durante 3,7 años. </li></ul><ul><li>La reducción de mortalidad fue del 9%, estadísticamente no significativa: </li></ul><ul><li>RR = 0,91 (IC 95%: 0,83-1,01) </li></ul><ul><li>Sin evidencia estadística de heterogeneidad. </li></ul><ul><li>Sin evidencia de sesgo de publicación. </li></ul>
  28. 28. <ul><li>¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV? (2) </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 <ul><li>Interpretando el meta-análisis: </li></ul><ul><li>El ↓ 9% de mortalidad total (ns) es similar al ↓ 10% en mortalidad total hallada en prevención secundaria , pero con menor beneficio absoluto . </li></ul>“ Estos hallazgos deberían hacernos reflexionar sobre la práctica común de prescribir estatinas para prevención primaria, particularmente para los pacientes de riesgo más bajo. Las drogas indicadas a pacientes asintomáticos para toda la vida deberían lograr que la gente se sintiera mejor o viviera más tiempo. Estos estudios sugieren que prescribir estatinas en personas asintomáticas sin enfermedad coronaria no cumple ninguno de estos criterios.” Redberg RF. Ann Intern Med 2011; 154: (Apr 19)
  29. 29. <ul><li>Conclusión: Hipolipemiantes en prevención primaria </li></ul>M.A.Urtasun - 2011 <ul><li>Indicar a todos medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, TBQ) </li></ul><ul><li>Evaluar riesgo: </li></ul><ul><li>Si C-Total >320 mg/dl ó C-LDL >240 ó Tot/HDL >8  alto riesgo </li></ul><ul><li>Para el resto: calcular el riesgo CV con una tabla apropiada. </li></ul><ul><li>Drogas: </li></ul><ul><li>Para alto riesgo: dosis estándar de estatina a todos los pacientes independientemente del nivel de LDL basal: </li></ul><ul><li>(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5) </li></ul><ul><li>NO se busca una meta de C-LDL determinada. </li></ul><ul><li>NO se usan drogas no-estatina, solas ni combinadas. </li></ul><ul><li>Para riesgo moderado y bajo (< 20% a 10 años) las normas de muchos países recomiendan no usar drogas , no importa el valor de C-LDL (p.ej. Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, etc.) </li></ul>
  30. 30. <ul><li>Muchas gracias </li></ul>M.A.Urtasun - 2011

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