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MM (Melanoma Maligno) quimioterapia
MM (Melanoma Maligno) “ quimioterapia???”….
“ quimioterapia???”….
MM (Melanoma Maligno) Tratamiento
MM (Melanoma Maligno) Tratamiento… aun no…
fisiopatogenia
 
JNCI 2003; 11: 806-812 If different,  why?
JNCI 2003; 11: 806-812
Comparacion  Histórica de Casos de Melanoma Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malign...
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Nuestra Region  (esta vez nuestro adeudado…RN)
TRATAMIENTO <ul><li>Quimioterapia </li></ul><ul><li>Inmunoterapia inespecífica </li></ul><ul><li>Inmunoterapia específica....
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Tratamiento de los estadios IV <ul><li>Pacientes con metástasis aparentemente única </li></ul><ul><li>Cx. No se recomienda...
Inmunoterapia  (farmacos moduladores de la respuesta inmune) IL-2 IFN a2b HD
Mecanismo de acción :  Los efectos son idénticos a los de la interleukina IL-2 endógena.  Interacciona con los receptores ...
Pocos pacientes experimentaron respuestas durables a IL-2 HD
<ul><li>Fueron identificados por primera vez en 1957 por dos científicos, Alick Isaacs y Jean Linderman, quienes investiga...
Interferon α-2b es la unica droga aprob FDA en adyuvpara riesgo alto <ul><li>IFN HD mostro mejorar RFS vs obs </li></ul><u...
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Nuevos Target <ul><li>Sorafenib (solo F2, ongoing F3) </li></ul><ul><li>Imatinib (solo F2, ongoing F3) </li></ul><ul><li>V...
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BRIM3: First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and PFS vs Dacarbazine in BRAF V600E Mutation–Positive Metastatic ...
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Ipilimumab
Activacion Cel T por Recept Cel T y Coestimulac a traves del CD28  Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
Recept CTLA4 son Up-Regulated tras activac Cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
CTLA4 Modula Negativaly la activacion de Cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
MAb que bloquea al CTLA4 permite señalizacion (+) desde la Coestimulacion a las cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD2...
Ipilimumab: Mechanism of Action T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell  inhibition T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell  activat...
NEJM y ASCO 2011 MDX-024 study F3 trial  ipilimumab+DTIC vs DTIC en pac virgenes de tto MMM
MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant Survival Benefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in ...
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  • People living in the high intensity range have a much greater chance of developing skin cancers. Australia has the highest occurrence of melanoma in the world, with 2 of 3 people developing melanoma. One of seven Americans will develop skin cancer.
  • The increase has been attributed to ozone depletion in the environment and the increase of people spending recreational time in the sun. Females who wear bikinis have a 13% higher risk of melanoma development than females who wear one-piece suits.
  • The increase has been attributed to ozone depletion in the environment and the increase of people spending recreational time in the sun. Females who wear bikinis have a 13% higher risk of melanoma development than females who wear one-piece suits.
  • The increase has been attributed to ozone depletion in the environment and the increase of people spending recreational time in the sun. Females who wear bikinis have a 13% higher risk of melanoma development than females who wear one-piece suits.
  • CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation CTLA4 is expressed in response to T-cell activation. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) receptors are up-regulated and move to the cell surface following appropriate antigen stimulation of a T cell by a mature dendritic cell in the presence of a costimulatory signal (B7 binding to CD28)
  • CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation CTLA4 is expressed in response to T-cell activation. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) receptors are up-regulated and move to the cell surface following appropriate antigen stimulation of a T cell by a mature dendritic cell in the presence of a costimulatory signal (B7 binding to CD28)
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  • CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation CTLA4 is expressed in response to T-cell activation. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) receptors are up-regulated and move to the cell surface following appropriate antigen stimulation of a T cell by a mature dendritic cell in the presence of a costimulatory signal (B7 binding to CD28)
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    1. 1. MM (Melanoma Maligno) quimioterapia
    2. 2. MM (Melanoma Maligno) “ quimioterapia???”….
    3. 3. “ quimioterapia???”….
    4. 4. MM (Melanoma Maligno) Tratamiento
    5. 5. MM (Melanoma Maligno) Tratamiento… aun no…
    6. 6. fisiopatogenia
    7. 8. JNCI 2003; 11: 806-812 If different, why?
    8. 9. JNCI 2003; 11: 806-812
    9. 10. Comparacion Histórica de Casos de Melanoma Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004 Age-adjusted melanoma incidence (per 100 000) in Australia, 1983-1999 (data from the National Cancer Statistics Clearing House at the Australian Institute of Health and Welfare). Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma incidence (per 100 000), nine registries, 1973-2000 (data from the SEER Program of the National Cancer Institute).   Incidence of cutaneous malignant melanoma in the U.K., age-standardized to the European standard population (rates per 100 000 population)
    10. 11. Comparacion Histórica de Casos de Melanoma Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004   Lifetime risk of developing malignant melanoma in the U.S.A.
    11. 12. Comparacion Histórica de Casos de Melanoma Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004 Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma mortality rates (per 100 000), total U.S.A., 1969-2000 (data from the SEER Program of the National Cancer Institute) Age-standardized melanoma mortality rates in the U.K., 1971-2001, age-standardized to the European standard population (rates per 100 000 population)
    12. 13. Nuestra Region (esta vez nuestro adeudado…RN)
    13. 14. TRATAMIENTO <ul><li>Quimioterapia </li></ul><ul><li>Inmunoterapia inespecífica </li></ul><ul><li>Inmunoterapia específica. </li></ul><ul><li>Radioterapia </li></ul>
    14. 15. Nuestra Region (esta vez nuestro adeudado…RN)
    15. 18. Genes implicados (hasta ahora indentificados)
    16. 22. Grb2 : Growth factor receptor-bound protein 2 SOS: Gen codifica Son of Sevenless (Drosophila melanogaster) BRAF: Proteina isoforma del RAF (Proteinas Raf = Raf-1, A-Raf, B-Raf). MAPK: Mitogen Activated Protein via phosphorylation. However, Raf proteins may also be independently activated by other kinases.
    17. 24. <ul><li>Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma.  </li></ul><ul><li>La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas  puede no surgir de un nevus preexistente. </li></ul>
    18. 25. <ul><li>En la etapa del nevus benigno, se producen la mutación BRAF y la activación de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK). </li></ul><ul><li>Las lesiones citológicas atipicas en nevos displásicos reflejan lesiones dentro de las vías dependientes de inhibidor de la quinasa ciclina 2A (CDKN2A) y al homólogo fosfatasa y tensina (PTEN). </li></ul><ul><li>La progresión del melanoma se asocia con disminución de la diferenciación y la disminución de la expresión de marcadores de melanoma regulado por el factor de transcripción microftalmía asociada a (MITF). La fase de crecimiento vertical y el melanoma metastásico se caracterizan por cambios notables en el control de la adhesión celular. </li></ul><ul><li>Los cambios en la expresión de los genes melanocitos específicos melastatina 1 (TRPM1) se correlacionan con la propensión a metástasis, pero la función de este gen se desconoce. </li></ul><ul><li>Otros cambios incluyen la pérdida de E-cadherina y aumento de la expresión de N-cadherina, la integrina αVβ3, y metaloproteinasas de matriz 2 (MMP-2). </li></ul>RAF: Rapidly Accelerated Fibrosarcoma MAPK: mitogen-activated protein kinase CDKN2A: cyclin-dependent kinase inhibitor 2A PTEN: phosphatase and tensin homologue MITF: microphthalmia-associated transcription factor TRPM1: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 1 “ Fisiopatogenia”
    19. 26.
    20. 27. Tratamiento de los estadios I a III <ul><li>Pacientes con pT ≤ 0.75 mm, sin mitosis y sin ulcerac </li></ul><ul><li>Ampliac MCx : 1 cm MCx. No SN, ni adyuv </li></ul><ul><li>Pacientes con pT > 0.76 mm y ≤ 4 mm, o pT ≤ 0.75 mm c/ ulcerac , o con mitosis > 1/mm² </li></ul><ul><li>  Ampliac MCx según Breslow: </li></ul><ul><ul><li>0.76 a 2 mm: MCx 2 cm (a 1 cm si injerto), </li></ul></ul><ul><ul><li>> 2 mm – MCx >2 cm. </li></ul></ul><ul><li>Pacientes con T > 4 mm o metástasis ganglionar </li></ul><ul><li>T > 4 mm y cN0: ampliac MCx (≥2 cm) y SN </li></ul><ul><ul><li>SN (+) o cN+  Disec GL completa. </li></ul></ul><ul><ul><li>No existe un consenso sobre el mejor tto adyuvante para riesgo alto: IFNadyuvante </li></ul></ul><ul><ul><li>RT adyuv (6 Gy, 2 veces x semana, por 5 fracciones) en pNmi ≥1 GL cervical o pN+ >4 GL axilar o inguinal o extensión extraganglionar. </li></ul></ul><ul><li>Pacientes con metástasis en tránsito o satélites </li></ul><ul><li>Elevado riesgo de muerte </li></ul><ul><ul><li>Comportamiento indolente: Resec les. </li></ul></ul><ul><ul><li>Comportamiento agresivo en las extremidades: tto sistémico o perfusión MM con melfalán  melfalán + dactinomicina  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Si la perfusión no es viable, considerar IL-2 intralesional en mets SC o  imiquimod crema, en mets intradérmicas (o la combinación de ambas IL2+imiq). </li></ul></ul></ul>
    21. 28. Tratamiento de los estadios IV <ul><li>Pacientes con metástasis aparentemente única </li></ul><ul><li>Cx. No se recomienda el tratamiento con QT adyuvante. </li></ul><ul><li>Pacientes con metástasis cerebrales como sitio predominante de la enfermedad </li></ul><ul><li>Cx de ser posible, o radiocirugía, (si morbilidad alta y lesión <2.5 cm). RT Holocr POP o IRM cerebral c/ 8 sem </li></ul><ul><li>En recurrencia de pocas lesiones, radiocirugía; caso contrario, RT de cerebro total o la combinación </li></ul><ul><li>En pacientes con mets sistémica concomitante: QT sistémica temozolomida Recom RT Holocr + temozolomida . </li></ul><ul><li>Pacientes jóvenes, sin comorbilidades y sin metástasis en el sistema nervioso central </li></ul><ul><li>Con comprom visceral, bioquimioterapia concomitante (CDDP+DTIC+vinblastina+ IL-2+ IFN+G-CSF) vs DTIC o temozolomida o poliQT </li></ul><ul><li>Cuando se necesita >tasa de respuesta) CVD (CDDP+vinblastina+DTIC) o régimen de Dartmouth (sin tamoxifeno:CDDP+DTIC+carmustina) </li></ul><ul><li>2da linea </li></ul><ul><ul><li>CBP+Pac </li></ul></ul>
    22. 29. Inmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) IL-2 IFN a2b HD
    23. 30. Mecanismo de acción : Los efectos son idénticos a los de la interleukina IL-2 endógena. Interacciona con los receptores IL-2 de alta afinidad expresados en las células del sistema inmunológico y estimula la cascada de citokinas en las que están implicados los interferones, interleukinas y factor de necrosis tumoral. Como otras citokinas, induce la proliferación y diferenciación de células B y T, monocitos, macrófagos y linfocitos citotóxicos. Se cree que la actividad antitumoral resulta de la activación de los linfocitos citotóxicos, aunque el mecanismo exacto no se conoce. No está claro si actúa directamente o a través de un segundo mensajero, aunque sí se sabe que eleva la producción de IL-1, del FNT alfa y beta, del IFN gamma y de la IL-6. Modo de uso: Muy poco frecuente Cuidados especificos: Solo en areas de cuidados criticos Administracion continua Con infusion albumina Frecuentemente uso de inotropicos, antipireticos Inmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) IL-2
    24. 31. Pocos pacientes experimentaron respuestas durables a IL-2 HD
    25. 32. <ul><li>Fueron identificados por primera vez en 1957 por dos científicos, Alick Isaacs y Jean Linderman, quienes investigaban el fenómeno de interferencia viral. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : </li></ul><ul><li>En diversos estudios, ha demostrado actividad biológica en el MMM, mediada por la unión a receptores específicos que se expresan en casi todas las células </li></ul><ul><li>Se ha descrito tanta actividad antiproliferativa como antiviral, inhibiendo directamente el ADN viral y celular y la síntesis proteica. </li></ul><ul><li>Intensifica la actividad mediada de forma indirecta al sistema inmune (favorece desarrollo de la respuesta llevada a cabo por las cél T y B, cél NK, neutrófilos, macrófagos y células dendríticas) </li></ul><ul><li>Aumenta la expresión de los antígenos tumorales y/o de los del sistema HLA (clase I y II), y modula la expresión de un número crítico de genes que influyen en el reconocimiento de las células efectoras inmunes y el ciclo celular </li></ul><ul><li>La pérdida de la B2 microglobulina (componente del compl mayor de histocompatib), explicaría que las células tumorales escapen al reconocimiento y destrucción por el sistema inmune </li></ul>Inmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) INF <ul><li>Modo de uso: </li></ul><ul><li>Inicialmente EV (adyuv) , luego via SC (adyuv:por 1 año, mets: hasta TLD o PD) </li></ul><ul><li>Elevada toxicidad   IFN  HD por lo que cuidado cuando > 65 años o comorbilidades. </li></ul><ul><li>1ros 3 a 5 días de la inducción, AINE tipo naproxeno como premedicación, (F° y escalofríos) (casi todos esos síntomas 1er día). </li></ul><ul><li>No emplear cortic como premedicación. </li></ul><ul><li>Premedicar con  metoclopramida u  ondansetron </li></ul><ul><ul><ul><li>Iniciar con antidepresivo de rutina ( paroxetina preventiva, preferently 2 sem antes de iniciar) el  IFN </li></ul></ul></ul>
    26. 33. Interferon α-2b es la unica droga aprob FDA en adyuvpara riesgo alto <ul><li>IFN HD mostro mejorar RFS vs obs </li></ul><ul><li>Su impacto en OS fue menos clara </li></ul><ul><li>Meta-analysis de 14 randomized trials de 1990 a 2008 mostrs mejoria significativa tanto en DFS como OS </li></ul>S Mocellin, et al. JNCI 2010;102(7):493-501. IFN-α increases Disease Free Survival rate HR=0.82 [0.77-0.87; p<0.001] IFN-α increases Overall Survival rate HR=0.89 [0.83-0.96; p=0.002]
    27. 34. Citostaticos DTIC (dacarbazina) TMZ (temozolamida) VO CDDP CBP PAC (Paclitaxel)
    28. 36. Nuevos Target <ul><li>Sorafenib (solo F2, ongoing F3) </li></ul><ul><li>Imatinib (solo F2, ongoing F3) </li></ul><ul><li>Vemurafenib (reciente F3) </li></ul><ul><li>Ipilimumab (reciente F3) </li></ul>
    29. 37. BRAF mutac en ca humanos Alteraciones Moleculares en Melanoma NATURE|Vol 445 2007 GRB2 RAS GDP N-RAS* GTP PTEN PI3K AKT TOR P16 Cdk4 Cyclin D F G F R B-Raf* MEK ERK ELK MEK ELK ERK BCL2 Apaf1 60-70% 15% SOS 25-50% x C-RAF <ul><li>Jun, 2002 </li></ul><ul><li>Mutac BRAF en 7% de ca (global) </li></ul><ul><li>60% of melanoma </li></ul>Bollag G. Nat Rev Cancer 2007 Apr;7(4):295
    30. 38. <ul><li>Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma.  </li></ul><ul><li>La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas  puede no surgir de un nevus preexistente. </li></ul>
    31. 42. <ul><li>Causa la muerte celular programada enlíneas celulares de melanoma </li></ul><ul><li>Interrumpe el paso en pathway B-Raf/MEK B-Raf/MEK/ERK (B-Raf con mutación comun  V600E) Sólo funciona en pacientes con melanoma con mutación V600E BRAF (es decir, en el número amino ácido posición 600 en la proteína B-RAF, la valina normal es reemplazado por el ácido glutámico). Alrededor del 60% de los melanomas tienen esta mutación.  </li></ul><ul><li>Las células del melanoma, sin esta mutación no son inhibidas por vemurafenib.La droga, paradójicamente, estimula la BRAF normal y puede promover el crecimiento del tumor en estos casos </li></ul>MECANISMO DE ACCIÓN VEMURAFENIB ( PLX4032, RG7204 or RO5185426 / Zelboraf ® ) <ul><li>CLINICAL TRIALS </li></ul><ul><li>En fase I capaz de reducir el número de cél cancerosas >50% n=16 MMM, grupo tto 6 meses adicionales mOS vs grupo de control . 2do fase I, pac con mut V600E en B-Raf, ~ 80% PR o CR. Sin embargo sólo duró de 2 a 18 meses. </li></ul><ul><li>Otros FI,II y FIII ongoing </li></ul><ul><li>Desde 2010, también en ensayos de FI CRC </li></ul><ul><li>ASCO 2011, resultados (+) del FIII de la mutación BRAF: estudio BRIM3 </li></ul><ul><li>Se plantearon y planean ademas ensayos adicionales a y tamibien para evaluar vemurafenib concomitante a GDC-0973, un inhibidor de MEK. </li></ul>
    32. 43. BRIM3: First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and PFS vs Dacarbazine in BRAF V600E Mutation–Positive Metastatic Melanoma Multicenter, randomized, open-label phase III trial[
    33. 44. <ul><li>MAb totalmente humano que se une a CTLA-4 (linfocitos T citotóxicos asociado al antígeno 4), una molécula de los linfocitos T citotóxicos que juega un papel crítico en la regulación natural de la respuesta inmune. </li></ul><ul><li>Bloquea la actividad de CTLA-4, con lo que mantiene una respuesta inmune activa en su ataque a las células tumorales </li></ul><ul><li>La activación de la inmunidad celular comienza cuando las células T reconocen fragmentos de péptidos de las proteínas intracelulares que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos unidos a moléculas MHC específicos. Esta interacción requiere la presencia de una molécula coestimuladora (B7) </li></ul><ul><li>El receptor CTLA-4 en los linfocitos T es un regulador negativo de la activación de las células T, que compite con CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 por lo tanto sirve como un fisiológicas &quot;freno&quot; en el sistema inmune activado. </li></ul><ul><li>Pueden prevenir esta inhibición por retroalimentación, lo que resulta en una respuesta sin cesar inmune contra el tumor. </li></ul><ul><li>Esta interacción puede causar una ruptura de la tolerancia a otros tejidos del huésped que conduce a eventos adversos autoinmunes potencialmente graves o incluso poner en peligro la vida </li></ul>Ipilimumab
    34. 45. Ipilimumab
    35. 46. Activacion Cel T por Recept Cel T y Coestimulac a traves del CD28 Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
    36. 47. Recept CTLA4 son Up-Regulated tras activac Cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
    37. 48. CTLA4 Modula Negativaly la activacion de Cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
    38. 49. MAb que bloquea al CTLA4 permite señalizacion (+) desde la Coestimulacion a las cel T Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.
    39. 50. Ipilimumab: Mechanism of Action T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell inhibition T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell activation T cell TCR CTLA4 APC MHC B7 T-cell potentiation IPILIMUMAB blocks CTLA-4 CD28 CD28
    40. 51. NEJM y ASCO 2011 MDX-024 study F3 trial ipilimumab+DTIC vs DTIC en pac virgenes de tto MMM
    41. 52. MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant Survival Benefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic Melanoma Randomized, controlled, phase III trial
    42. 53. MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant Survival Benefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic Melanoma Randomized, controlled, phase III trial
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