Clase ciclo celular y citostaticos jmp
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Like this? Share it with your network

Share
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
6,748
On Slideshare
6,701
From Embeds
47
Number of Embeds
6

Actions

Shares
Downloads
218
Comments
0
Likes
0

Embeds 47

http://enfermeriaoncolog.blogspot.com 32
http://enfermeriaoncolog.blogspot.com.ar 6
http://enfermeriaoncolog.blogspot.mx 5
http://enfermeriaoncolog.blogspot.com.es 2
http://www.enfermeriaoncolog.blogspot.com.ar 1
http://www.slashdocs.com 1

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide
  • Missailidis. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212pp 24/09/10
  • 2. Principles of Chemotherapy: Electron Micrograph of Mitotic Cell This is an electron micrograph of a cell from ovarian tissue undergoing mitotic cell division.

Transcript

  • 1.  
  • 2. Celulas Normales
  • 3.  
  • 4.  
  • 5. Cancer Cells
  • 6.  
  • 7.  
  • 8. Reguladores positivos (->) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaron con un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para los componentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores del cyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57 (el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia, componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF
  • 9.  
  • 10.  
  • 11.  
  • 12. I mean, how hard can it be?
  • 13.  
  • 14.  
  • 15.  
  • 16.
    • TERAPIA LOCAL
    • Extirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo.
          • RADIOTERAPIA
            • RADIACIÓN EXTERNA
            • RADIACIÓN INTERNA
            • RADIACIÓN SISTÉMICA
          • CIRUGIA
          • IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, Etc
    • TERAPIA SISTÉMICA
    • Envía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir células cancerosas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más allá del tumor original.
          • QUIMIOTERAPIA
          • TERAPIA HORMONAL
          • TERAPIA BIOLÓGICA
  • 17.  
  • 18.
    • Alquilantes
    • Antibioticos
    • AntiMTB
    • Biologicos
    • Hormonales
    • Ac Monoclonales
    • Mostazas Nitrog, deriv
    • Plantas alcaloid, deriv
    • Otros
    >80 Agentes
  • 19.  
  • 20. MECANISMO DE ACCIÓN
    • La acción dirigida a suprimir la proliferación tu. Para ello actúan sobre el mecanismo de replicación celular, bien sobre
    • ADN,
    • ARN o
    • componentes citoplasmáticos imprescindibles para la división celular (citoesqueleto, microtúbulos).
    • En otras ocasiones el objetivo es inhibir la síntesis proteica.
  • 21.
    • MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE :
    • No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase. En general muestran una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la fracción de células muertas. Estos medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de crecimiento lento.
        • Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos
    • MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE:
    • Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN (antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloides de la Vinca).
    • Tienen un límite en la capacidad de matar células, pero su efecto está en función de la concentración y el tiempo (si la concentración se mantiene durante un tiempo entran más células en la fase letal específica del ciclo).
    • En general, estos agentes son más efectivos frente a tumores que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento (ej.: tumores que tienen una alta proporción de células que sufren división celular en cualquier momento).
    MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT) SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:
  • 22.
    • MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE :
    • No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase. En general muestran una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la fracción de células muertas. Estos medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de crecimiento lento.
        • Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos
    MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT) SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:
  • 23.
    • MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE:
    • Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN (Ej: antimetabolitos) o la fase de mitosis (Ej: alcaloides de la Vinca).
    • Tienen un límite en la capacidad de matar células, pero su efecto está en función de la concentración y el tiempo (si la concentración se mantiene durante un tiempo entran más células en la fase letal específica del ciclo).
    • En general, estos agentes son más efectivos frente a tumores que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento (ej.: tumores que tienen una alta proporción de células que sufren división celular en cualquier momento).
    MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT) SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:
  • 24.  
  • 25.  
  • 26.
    •  
    • Las diferentes acciones que pueden ejercer:
    • AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES EN EL ADN:
    • ANTIMETABOLITOS
    • INHIBIDORES DE LA MITOSIS
    • INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS
    • ANTIBIÓTICOS
    • ENZIMAS
    MECANISMO DE ACCIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA (CONT)
  • 27.  
  • 28. AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES EN EL ADN: Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el ADN y las proteínas, a los que adicionan radicales altamente reactivos. Producen enlaces entre cadenas de ADN y otras transformaciones, impidiendo su replicación y trascripción de ARN. Su acción tiene lugar en cualquier fase del ciclo celular. ciclo celular.
  • 29.
    • Mecanismo de accion:
    • Impide la division celular
    • Induce enlaze cruzadoen y una fragmentacion de las hélices de DNA
    • Es un pró-fármaco
    • Es un agente no-específico de fase
    • Posee actividad inmunosupresora.
  • 30.
    • Indicaciones:
    • Adjuvante de:
    • Ca de mama y mets;
    • CRC,
    • Ca cérvix,
    • Adenocarcinoma de pulmão
    • EH,
    • NHL
  • 31.
    • Indicaciones (continuacion)
    • LLA
    • Leucemia mielocítica y monocítica,
    • MM,
    • Neuroblastoma,
    • Retinoblastoma,
    • Ca testículo, próstata, endométrio y ovario,
    • Ca vejiga, riñon,
    • Como inmunosupresor.
  • 32.
    • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Depresion grave de MO
  • 33.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ los efectos de: digoxina y quinolonas.
    • ↑ a toxicidad de: ARA C, DXR, allopurinol, colchicina, probenecid, cloranfenicol, ACO
    • Con Cimetidina:  toxicidad de CFM
    • Con Fenobarbital y DPH: < efecto.
    • Con Tiazidas: prolonga la leucopenia.
  • 34.
    • Interaccion benéfica:
    CFM Metabólitos tóxicos MesNa+ Vejiga
  • 35.
    • Farmacocinética:
    • Buena absorcion VO
    • Union proteinas: 10% a 56%
    • Atraviesa parcialmente BHE y la placenta
    • Tiene excrecion por leche materna
    • T1/2: 1,3 a 16 h.
    • < de 10% excretada en forma íntegra y 85% a 90%, en forma de mtb urinarios
  • 36.
    • Mecanismo de accion:
    • Agente alquilante no-específico de ciclo celular.
  • 37.
    • Indicaciones:
    • Ca vejiga
    • Ca próstata, ovário, testículo, mama
    • HNC (CyC)
    • Ca pulmon
    • EH y NHL
    • Neuroblastoma,
    • MM
    • Osteosarcoma
  • 38.
    • Contraindicaciones:
    • IR preexistente,
    • Mielosupresion,
    • Alteraciones en la audicion,
    • Alergia.
  • 39.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ efecto de: CBZ (abs ↓ o elim ↑); DPH; fármacos para hiperuricemia (  [ácido úrico ]).
    •  efectos tóxicos del CDDP: Diuréticos de asa, aminoglicosidos y vancomicina.
    • El uso concomitante de anti-histamínicos: puede enmascarar la ototoxicidad.
  • 40.
    • Farmacocinética :
    • Union a prot: > 90%.
    • SNC: [bajas]. Alta captacion en riñones, hígado, ovários, útero y pulmones.
    • Excrecion urinaria: > 90% , biliar: 10%.
    • T1/2: 16 a 53 h.
    • La inhibicion del DNA persiste por vários dias.
    • Se acumula en los tejidos.
  • 41.
    • INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS
    • Inhibidores de la topoisomerasa I: topotecan e irinotecan
    • Inhibidores de la topoisomerasa II: derivados del podofilo (etopósido y tenipósido) y por antibióticos antraciclínicos (daunorubicina, doxorubicina)
    • Son de origen y estructura muy diversos, su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular
  • 42.
    • Mecanismo de accion:
    • Antibiótico citotóxico antraciclínico
    • Se intercala con la doble helice DNA
    • Forma complejo ternario con la topoisomerasa II y el DNA
    • La estabilizacion del complejo de clivaje inhibe la nueva union de DNA y causa ruptira de la doble helice
    • Tambien inhibe directamente a la topoisomerasa II
    • Muerte celular por apoptosis
  • 43.
    • Indicaciones:
    • Doxorrubicina convencional:
    • LLA y LMA, EH y NHL,
    • Ca mama, ovário
    • Neuroblastoma,
    • MM,
    • Osteosarcomas,
    • Ca vejiga,
    • Ca tiroides, estomago y SCLC,
    • SK.
  • 44.
    • Doxorrubicina liposomal:
    • SK,
    • Ca mets ovario refractario/resistentes a convecional DDP/Pac
  • 45.
    • Contra-indicaciones:
    • Doxorrubicina convencional:
    • Hipersensibilidad,
    • ICC grave,
    • Cardiomiopatia,
    • Mielosupression pre-existente.
    • Doxorrubicina liposomal:
    • Hipersensibilidad.
  • 46.
    • Interacciones medicamentosas:
    • Doxorrubicina convencional e liposomal
    • ↓ los niveles de digoxina y DPH.
    • Interacciona con Fenobarbital.
    • Uso concomitante c/ ciclosporina: convuls o coma y c/ CDDP: leucemia.
    • RTX:  su cardiotoxicidad.
    • Verapamilo:  toxicidad de DXR
  • 47.
    • Farmacocinética:
    • Doxorrubicina convencional:
    • EV,
    • Union proteinas: 70%
    • Distribucion: hígado, bazo, riñon, pulmon, corazon y leche materna. NO atravieza BHE
    • MTB activo: doxorrubicinol
    • Excrecion: bilis, 50% íntegro y 23% como doxorrubicinol; <10% eliminado x orina
  • 48.
    • Doxorrubicina liposomal:
    • Distribuicion: limitada,
    • Biotransform: hígado y en plasma, produciendo mtb activos e inactivos
  • 49. Inhibitores Topoisomerasa
    • Especifico fase S
    • Sintesizado de extractos de plantas
    • American mayapple
      • Camptotheca accuminata (Chinese Happy Tree)
  • 50. ANTIBIÓTICOS Son de origen y estructura muy diversos, su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular.
  • 51.
    • Mecanismo de accion:
    • Antibiótico glicopeptídico
    • Inhibe la incorporacion de timidina al DNA
    • Se une al DNA – rompe sus hélices
    • Inhibicion < al RNA y proteínas
  • 52.
    • Indicaciones:
    • Ca testicular, EH, NHL, melanomas, sarcomas.
    • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad, reaccion idiosincrática, enfermedad pulmonar grave (FIBROSIS!)
  • 53.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ efecto de: digoxina, DPH.
    • CDDP ↑ efecto de la Bleo (al ↓ su eliminacion).
  • 54.
    • Farmacocinética:
    • Vias IM, IPleural, IP, SC, y EV
    • Union a prot: 1%
    • NO atraviesa BHE
    • MTB: hígado, riñon, intestino, piel y pulmones 
    • Elimin: de 50% a 70% del fármaco son elimin en forma integra por orina
  • 55. ANTIMETABOLITOS Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, incorporándose a las moléculas de ADN y ARN, transmitiendo falsos mensajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.
  • 56.
    • Mecanismo de accion:
    • Antimetabolito, análogo de las pirimidinas,
    • Mecanismo de accion: inhibe la síntesis de DNA,
    • Tambien incorporandose directamente en las cadenas DNA y RNA, alterando sus funciones
  • 57. 5-FU 5-monofosfato nucleotídeo (FdUMP) Ácido desoxiuridílico Ácido timidílico DNA Timidilato sintetasa (TS) +
  • 58.
    • Indicacciones:
    • CRC, Ca gástrico, pancreático y mama,
    • Ca prostata, vejiga, ovario , cervix, endometrio, anal, esofágico.
    • Tu mets de piel, hepáticos, HNC y hepatoblastoma, etc.
  • 59.
    • Contra-indicacciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Depresion de MO,
    • Infecciones potencialmente graves.
    • Forma tópica: mujeres embarazadas o que lo pretendan
  • 60.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↑ efecto x uso de: LV, metronidazol, folinato cálcico.
    • ↑ toxicidad x uso de: allopurinol, cimetidina, folinato cálcico, diuréticos tiazídicos, TAM.
    • ↑ efecto de : ACO (especialmente cumarínicos)
  • 61.
    • Farmacocinética:
    • Absorcion VO errática,
    • Via tópica, abs sistemica mínima (6%),
    • EV, atraviesa la BHE y la placenta,
    • Produce mtb activos,
    • Eliminacion: via respiratória (90%) y por via renal.
  • 62.
    • Mecanismo de accion:
    • Antimetabolito, antagonista del ácido fólico.
    • Reversion (rescate): dosis 1000 veces mayor al sustrato o co administracion de acido folico
    • Mecanismo imunosupresor y antiinflamatório: no esclarecido.
  • 63. Diidrofolato reductasa Folato Tetrahidrofolato Timidilato DNA Metotrexato
  • 64.
    • Indicaciones:
    • Imunosupresor.
    • Antineoplásico:
      • Ca mama, ovario,
      • NHC,
      • NHL, EH, leucemias
      • Ca Piel
      • sarcoma osteogenico,
      • CRC, Ca esofago y estomago,
      • Ca pulmon.
  • 65.
    • Contra-indicaciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Gravidez o lactancia materna,
    • IR o hepática Cr,
    • Psoriasis o AR que tengan hepatopatia cronica, evidencia x laborat de Sind inmunodeficiencia, hipoplasia MO, citopenias, alcoholismo.
  • 66.
    • Interacciones medicamentosas:
    • Alimentos,
    • ↓ accion de la DPH,
    • ↑ la toxicidad de MTX: VCR, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina AINES y altas dosis de penicilina, 
    • Ácido fólico:  la respuesta del
  • 67.
    • Farmacocinética:
    • Excelente Abs VO dosis <30 mg/m 2,
    • Biodisponibilidad x VO 90%,
    • Via IM: biodisp de 76 - 100%,
    • Union a proteínas: 50%
    • Inicio de efecto terapeutico: 7 a 10 dias para mielosupresion y de 3 a 6 semanas para AR
  • 68.
    • Atraviesa la placenta,
    • T1/2 elim: 8-15 horas para altas dosis y de 3-10 horas para dosis bajas,
    • Poco metabolizado (<10%),
    • Excretado x riñon: fármaco íntegro (80-90%) y x bilis (0-10%).
  • 69.
    • Mecanismo de accion:
    • Análoga de purinas (antagonista de las purinas)
    • Entra en la célula através de un transportador,
    • Convertida: trifosfato de aracitidina ,
    • Compite con un substrato normal x la enzima DNA polimerasa, inhibiendola,
    • Reduce la síntesis de DNA.
  • 70.
    • Indicaciones:
    • Citarabina convencional:
    • LLA, LMA
    • LMC (fase blástica).
    • NHL (en niños)
    • Meningitis linfomatosa.
    • Citarabina liposomal:
    • Meningitis linfomatosa.
  • 71.
    • Contra-indicaciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Infeccion meníngea activa (citarabina liposomal).
  • 72.
    • Interacciones medicamentosas:
    • Citarabina convencional:
    • ↓ efecto de: digoxina, gentamicina, flucitosina.
    • ↑ efecto de: MTX.
    • Citarabina liposomal:
    • Mínimo potencial para interaccion con otros medicamentos.
  • 73.
    • Farmacocinética:
    • Citarabina convencional:
    • Via IV, SC,
    • Union a prot plasmat: 15%
    • Atraviesa BHE
    • Biotransformacion: plasma, hígado y otros tejidos
    • Excrecion urinaria: mtb inactivos (80%). Cerca de 10% excretados inalterados.
  • 74.
    • Citarabina liposomal:
    • Via intratecal,
    • MTB en plasma a ara-U (inactivo),
    • T1/2 terminal: 100 a 263 h.
    • Eliminacion urinaria
  • 75. INHIBIDORES DE LA MITOSIS Ejercen su acción citotóxica porque tras unirse a la tubulina inhiben la mitosis. La acción en los microtúbulos varía, pueden inhibir su formación (alcaloides de la Vinca), o por el contrario, incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional (taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo celular, provocando su cese en metafase.
  • 76.
    • Mecanismo de accion:
    Célula tumoral Tubulina Microtúbulos Paclitaxel + Antimitótico
  • 77.
    • Indicaciones:
    • Ca ovario 1 ° y mets (combinado con DDP)
    • Adjuv de Ca mama mets (N+)
    • Ca Pulmon
    • SK (2da linea??)
  • 78.
    • Contra-indicaciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Tu sólidos con ANC < 1500
    • SK, con ANC < 1000
  • 79.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↑ el efecto del Pac: CDDP y DXR (x ↓ depuracion),
    • Inhibidores del P450 (↓ mtb),
    • CDDP+Pac: mielosupresion >, x lo cual se debe invertir el orden de administracion
  • 80.
    • Farmacocinética:
    • Via EV
    • Unin proteínas plasmáticas: 89 - 98%,
    • MTB en hígado x P450, dando mtb inactivos,
    • Excrecion biliar,
    • T1/2 terminal: 5,8 - 17,4 h.
  • 81.
    • Mecanismo de accion:
    • Actua en la metafase,
    • Su efecto citotoxico es facilitado x la union del farmaco a la tubulina
    • Dando inhibicion del ensamblaje de los microtúbulos y parada de la division celular en metáfase.
    • Lleva a muerte
    • Tanto células normales como malignas sufren alteraciones
  • 82.
    • Indicacciones:
    • EH
    • Paliativo Ca mama,
    • Paliativo SK,
    • Paliativo de linfoma histiocítico,
    • Paliativo de EH generalizado,
  • 83.
    • Paliativo de NHL,
    • Paliativo de linfoma linfocítico nodular o difuso,
    • Paliativo Ca testículo avanzado,
    • Tto combinado Ca Vejiga,
    • Tto melanoma,
    • Tto próstata.
  • 84.
    • Contra-indicacciones:
    • Granulocitopenia,
    • Infec bacterianas,
    • Administracion intratecal,
    • Hipersensibilidad.
  • 85.
    • Interacciones medicamentosas:
    • Inhibidores del P450,
    • Asociacion con MitC: resulta en toxicidad pulmonar y broncoespasmo intenso,
    • la biodisponibilidad de DPH, al ↓ la absorcion GI.
    • Zidovudina: ↑ la toxicidad hematológica.
  • 86.
    • Farmacocinética:
    • Via EV
    • Union proteínas plasmáticas: 98 - 99,7%,
    • MTB: hepático, presenta mtb activo – diacetil vinblastina,
    • Excrecion: renal (13,6-23,3%) y MF (10%).
    • T1/2: 24,8 h.
  • 87.
    • Mecanismo de accion:
    • Agente antimitótico,
    • Impide la division mitótica durante la metáfase al unirse a la tubulina,
    • Bloquea la utilizacion del acido glutamico (sínt proteica y ác. nucleicos),
    • La interrupcion de la mitosis lleva a la muerte celular
  • 88.
    • Indicaciones:
    • LLA,
    • EH y NHL
    • Neuroblastoma cerebral,
    • MM
    • Ca mama,
    • SCLC.
  • 89.
    • Contra-indicaciones:
    • Hipersensibilidad,
    • Uso intratecal,
    • Gravidez.
  • 90.
    • Interacciones medicamentosas:
    • ↑ los niveles plasmáticos de la VCR: itraconazol (inhib del P450), asparaginasa (↓su mtb).
    • Administracion concomitante con MitC: puede causar taquipnea y broncoespasmo severo.
  • 91.
    • ↓ los niveles de VCR: DPH, CBZ.
    • ↓ los niveles de digoxinemia
    • VCR+ zidovudina: ↑ el riesgo de toxicidad hematológica.
  • 92.
    • Farmacocinética:
    • Abs VO : pobre,
    • Penetra poco x BHE,
    • 75% se une a proteínas plasmáticas,
    • MTB: hígado x P450,
    • 80% excret x bilis/MF y 10 a 20 % x orina,
    • T1/2 final: 24 h.
  • 93.  
  • 94. Tratamientos Biologicos Inmunoterapia
    • Anticuerpos monoclonales (Mab)
    • Pequeñas moleculas
  • 95. Tratamientos Biologicos
    • Anticuerpos monoclonales (Mab)
    • Pequeñas moleculas
  • 96. Cambio de desarrollo empirico de drogas al razonado Jimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51 –61
    • Se observo beneficio concomitante QT
  • 97. Biologicos/Ac Monoclonal
    • Moleculas con blancos especificos altamente expresados en las celulas tumorales > celulas normales
    • En teoria eficaces con menores AE
    • La teoria es buena, pero estos terapias “target” (blanco) aun tienen muchos de los efectos colaterales de las “viejas” QT
    • Ademas de otros efectos idiosincraticos relacionados o no al mec accion
  • 98. Inpronuncimab, es o nib? (impronunciable, la verdad…)
    • “ -omab”: mayoritariamente DNA murino
      • Tositumomab
    • “ -imab”: quimerico (mezcla) murino/human DNA
      • Rituximab, cetuximab
    • “ -umab”: DNA humano
      • Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab
    • “ -inib”: pequeña molecula inhibitoria
      • Aun no me ponen de acuerdo xq todas terminan en lo mismo
      • La mejor explicacion hasta ahora: ‘inhibidor Intracelular ’
        • Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib
  • 99. Mecanismos propuestos : -mabs
    • Bloqueo de factores circulantes (VEGF) y bloqueo de enlaces y bloqueo de señalizacion Stop division/proliferacion celular
    • Inhibicion competitiva por por union a los receptores
    • Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) citotoxicidad celular dependiente de Ac
      • Union a la sup celular opsonizacion y eliminacion x sist inmune
      • (rituxi)
  • 100. Proposed Mechanisms: -ibs
    • Inhibicion especifica de kinasas intracelulares , stop ciclo celular
      • Imatinib: bcr-abl, c-kit
      • Sorafenib: RAF kinase
      • Erlotinib: EGFR/HER1-pathway
      • Lapatinib: EGFR/HER2
    • Eliminan (o al menos disminuyen) la la señalizacion cascada abajo de proliferacion
  • 101. AE Efectos adversos comunes
    • Relacionados Infusion
      • Hypotension
        • Relac con tasa de infusion; 1er dosis lenta
      • Anafilaxis
        • Premedic con antihistamines
    • Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib)
      • HTA
      • Aumento riesgo ETE/IAM/ACV
      • Deterioro cicatrizacion Hx
    • Dermatologic (cualq q involucre EGFR; cetuximab, erlotinib)
      • Mejora tasa resp cuando se presenta rash
    • Precio….
  • 102. Blancos clave para agentes anti tumorales Invasion Angiogenesis/ vasculature Signal transduction Cell cycle Apoptosis Metastasis G1 M G0 S G2
  • 103. Principales clases de agentes con blanco molecular Intracellular action c 0.5–2kDa Orally available Oral molecules Monoclonal antibodies Extracellular action c 150kDa i.v. infusion O O H 3 C H 3 C O O NH N N Antisense oligonucleotides Intracellular action c 10kDa i.v. infusion
  • 104. Protein kinasas: principales targets para agentes nuevos
    • Hay 518 protein kinasas en el genoma humano
      • 90 tyrosine kinasas
    • Principales roles en señales intracelulares
    • Implicadas en el crecimiento y sobrevida de muchos tipos de tumores solidos
    Manning G, et al. Science 2002;298:1912–34
  • 105. PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA
    • INMUNOTERAPIA DEL CANCER
    • GENERALIDADES
    • Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundial
    • Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA
    • 1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab)
    Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
  • 106. MAB
    • Anticuerpos monoclonales
  • 107. Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp. ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROVACION TIPO DE CA EFECTOS ADVS Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC Bevacizumab Humanizado VEFG 2004 Ca colorectal metastásico Cetuximab Quimerico EGFR 2004 Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis Ibritumomab Murino conjuago CD20 2002 L. Hodgkin cel no B Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mama Fiebre y escalofríos
  • 108. PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
    • RITUXIMAB
    • Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células no-Hodgkin
    • Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels B
    • Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos:
      • lisis del linfocito B mediada por complemento
      • citotoxicidad celular
      • inducción de apoptosis
    Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
  • 109. PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
    • RITUXIMAB
    • Administrado por infusión lenta I.V
    • Efectos secundarios: fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis
    • En tx: AR, transplante renal
    Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
  • 110.  
  • 111. Angiogénesis
  • 112. Angiogénesis
  • 113. Angiogénesis
  • 114. Angiogénesis
  • 115. Angiogénesis
  • 116. Angiogénesis
  • 117. Angiogénesis
  • 118. rhuMAb VEGF
    • Murine MAb to VEGF
    • Humanized to avoid immunogenicity
      • 93% human, 7% murine
    • Recognizes all isoforms of VEGF, K d : 8x10 -10 M
    • Terminal t 1/2 : 17-21 d
  • 119. Imatinib (Glivec)
    • Inhibe TK (BCR/ABL).
    • Potente inhibidor competitivo de los sitios de unión del ATP, inhibiendo el sustrato para la fosforilación.
    • Inhibe la transmisión de señales.
  • 120.  
  • 121. Usos
    • 1º linea en fase crónica de LMC. (CF+).
    • 2ª linea en fase crónica de LMC luego del fallo del interferón alfa.
    • LMC en fase acelerada.
    • LLA CF+.
    • Tumores estromales GI que expresan c-Kit tirosin kinasa.
  • 122. Trastuzumab
  • 123.  
  • 124.  
  • 125.
    • Toxicidad hematológica
    • Toxicidad gastrointestinal
    • Toxicidad cardíaca
    • Nefrotoxicidad y urotoxicidad
    • Alopecia
    • Toxicidad hepática
    • Toxicidad neurológica
  • 126. NCI COMMON TOXICITY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS ( CTC AE ) Que es CTCAE? Una referencia “bibliografica” de definiciones para gradaciones de los efectos del tratamiento para cancer Proposito: • Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y medidas de soporte • Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y modalidades sin importar la cronicidad http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html
  • 127. Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 GB (x 10 3 /  L) Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0 ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500 Plaq (x 10 3 /  L) Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25 N - Ingere o suficiente ↓ significativa ingesta Ingesta casi nula, requiere hidratacion EV - V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódios o requiere hidratacion EV Nutricion parenteral, riesgo vital, colapso hemodinam Diarrea - ↑ ritmo habitual y <4 MF/dia 4-6 >7 o requiere hidratacion EV riesgo vital, colapso hemodinam
  • 128. Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Estomatitis/faringitis (mucositis faringea/oral) - Úlceras indoloras, eritema o leve disgeusia sin lesiones Eritema doloroso, edema o úlceras, Puede comer o tragar Idem, requiere hidratacion EV Ulceracion severa o Requerim PN/EN o TET Px Creatinina (N= 1 mg/dL) Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULN Bilirrubina (N= 1 mg/dL) Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N
  • 129. Antineoplásicos Leucocitos Plaquetas Hematies rH-EPO G-CSF/GM-CSF Transfusion
  • 130. Antineoplásicos Mucositis N/V Diarrea Antieméticos Benzidamina Sucralfato Bicarbonato de sódio Atropina Loperamida Mucositis + Candidiasis Cuidados grales Antifúngico +
  • 131.
    • Mecanismo x el cual la QTX induce vomito: 5-HT
    • N/V: fase aguda y fase tardia
    • Emesis anticipatoria
  • 132. QTX puede inducir N/V a traves del daño celular en el TGI , acciones directas en los centros medulares (centro del vomito zona gatillo quimioreceptor, localidada en el area postrema) o x respuestas aprendidas (cortical)
  • 133.
    • QTX con potencial emetógeno de moderado a elevado:
    • Antagonista de 5-HT3 + corticoide
    • 70-90% proteccion
    • VO y EV
    • ondansetron: 8-32 mg dosis única o en 2 tomas.
    • dexametasona: 20 mg
  • 134.  
  • 135.  
  • 136.  
  • 137.  
  • 138.
    • QTX poco emetógena:
    • Corticoide + antidopaminérgico
    • QTX muy poco emetógena:
    • No requiere profilaxis
  • 139.
    • antagonistas de 5-HT3 son de valor
    • Dexametasona + antidopaminérgico
  • 140.  
  • 141.  
  • 142.
    • Práctica clínica:
    • Se utilizan todos los antieméticos
  • 143.  
  • 144.
    • Mucositis: localizacion
    • Ardor local y úlceras
    • Frecuente en pacientes com QTX HD y tratamientos prolongados
    • Agentes mas implicados: DXR, 5-FU, MTX, VBT.
  • 145.
    • Medidas paliativas en la mucositis:
    • Enjuagues bucales e higiene rigurosa de la cavidad oral
    • Evitar sustancias irritantes
    • Evitar alimentos secos, pegajosos, ácidos o picantes y comidas calientes
    • Ingerir una dieta adequada y mucho líquido
  • 146.
    • Clasificacion de la diarrea debido a QTX:
    • Diarrea aguda
    • Diarrea tardia
    • Diarrea + neutropenia: internacion
  • 147.
    • Antineoplásicos mas implicados: antraciclinas (DXR, DAU, idarubicina , epirubicina y mitoxantrona )
    • Anomalias en el ECG e hipoTA
    • ICC y reduccion en la FEVI <50%
  • 148. Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3123
  • 149.
    • El daño al miocito se ha atribuido a la produccion de radicales libres de oxigeno y un aumento en el stress oxidativo, el cual causa peroxidacion lipidica de las membranas, llevando a la vacuolizacion, daño irreversible y reemplazo miocitario por tejido fibrotico
    • En cardiomiocitos de ratas, DXR y exposicion a radicales libres induce la actividad COX-2, la cual determina injuria a celulas cardiacas inducida por la doxorrubicina
    • La inhibicion de COX-2 potencia la injuria cardiaca mediada por DXR in vivo
      • Singal, PK, Deally, CMR, Weinberg, LE. Subcellular effects of adriamycin in the heart: A concise review. J Mol Cell Cardiol 1987; 19:817.
      • Adderley, SR, Fitzgerald, DJ. Oxidative damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated kinases 1/2-mediated induction of cyclooxygenase-2. J Biol Chem 1999; 274:5038.
      • Dowd, NP et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 aggravates doxorubicin-mediated cardiac injury in vivo. J Clin Invest 2001; 108:585.
  • 150.
    • Interaccion desaconsejada:
    + Doxorrubicina Paclitaxel Doxorrubicinol Epirrubicina + < toxicidad Cardiotóxico
  • 151.
    • Interaccion benéfica:
    Antraciclinas Dexrazoxano + Radicales libres
  • 152. 5-Fluorouracilo Fluoroacetaldeído MTB Isquemia Arritmia ventricular Insuficiencia VI Corazon
  • 153.
    • Fármacos mas implicados:
    • CDDP y MTX: túbulos renales
    • CFM e IFM: vejiga
    • Pacientes que reciben CDDP en dosis > 60 mg/m 2 , deberian recibir amifostina dosis 740 a 910 mg/m 2 .
  • 154.  
  • 155. Amifostina CDDP y agentes alquilantes + Derivados reactivos Complejos Reduz nefrotox.
  • 156.
    • Fármacos mas implicados:
    • Antraciclinas, Bleo, CFM, DTIC, Doc, Pac, VBL, etc.
    • Medidas de apoyo:
    • Aplicacion de frio local
    • Medidas estéticas: pelucas, etc.
  • 157.
    • Fármacos mas implicados:
    • Asparaginasa, alcaloides de la vinca, procarbazina, 5-FU, CDDP, MTX, Pac
  • 158.  
  • 159.
    • Fármacos mas implicados:
    • Asparaginasa,
    • CBP,
    • ARA-C,
    • mercaptopurina,
    • MTX,
    • DXR,
    • DTIC,
    • VP16,
    • 5-FU,
    • CPT11, etc.
  • 160.  
  • 161.  
  • 162.  
  • 163. Cancer Cells
  • 164. Windows of cyclin-dependent kinase (cdk) function in the cell cycle. D-type cyclins (cyclins D1, D2, and D3) activate cdk4 and cdk6 for functions extending from mid G 1 to the G 1 /S-phase transition. E-type cyclins (cyclins E1 and E2) activate cdk2 for functions at the G 1 /S-phase boundary, probably extending into early S phase. Cyclin A activates cdk2 for functions extending from the G 1 /S-phase boundary and extending into G 2 . Cyclin A is known to interact with cdk1 as well; however, no specific function for this complex has been identified. Finally, cyclin B activates cdk1 at the G 2 /M-phase boundary with activity that lasts until cyclin B is degraded during anaphase.
  • 165.  
  • 166. Hanahan and Weinberg (2000), Cell 100:57
  • 167.
    • Existen 3 formas de indicar una quimioterapia:
    • Quimioterapia de induccion
    • Quimioterapia adjuvante
    • Quimioterapia neoadjuvante
  • 168. Posible cura con QTX Respuesta en estadios avanzados, no cura
    • LA
    • LC
    • EH
    • Ca de vejiga
    • Ca testículo
    • Ca de mama
    • NHL grado intermedio/alto
    • Ca de endometrio y cervical
    • Linfoma de Burkitt
    • MM
    • Neuroblastoma
    • CRC
    • SCLC
    • Ca gástrico
  • 169. Posible cura inducida por QTX adjuvante Respuesta pobre estadios avanzados
    • Ca de mama
    • Sarcoma osteogenico
    • CRC
    • Ca pancreas
    • Sarcoma osteogenico
    • CCRC
    • HNC (CyC)
    • Ca tiroides
    • Melanoma
    • NSCLC
  • 170.
    • La via de administra c depende del :
    • Farmaco (EV, IM, SC, VO)
    • Tumor (EV, IT, IP)
    • Paciente
  • 171. Tipo de administración Tipo de Ca Citostático Intratecal Leucemia, linfoma, mama, pulmon (con diseminacion meníngea) MTX, ARA C Intraperitoneal (IP) Ovario, tumores GI CDDP, 5FU, Pacli Intrapleural Linfoma, mama, otros Bleo Intravesical (IVI) Ca superficial Vejiga MitC, DXR Intraarterial (IA) Melanoma, hepatoma, mets hepática CDDP, 5FU Tópica Piel 5FU
  • 172.
    • VO: MTX, busulfan, CFM, idarrubicina
    • EV: ARA C, CDDP,Bleo, etc
    • SC: Bleo, ARA C, MTX, asparaginasa.
  • 173.
    • Asociaciones de antineoplásicos resulta en > tasa de respuesta. Para realizarlo, los farmacos combinados deben tener:
    • Actividad antitumoral demonstrada en monoterapia;
    • Diferentes mecanismos de accion;
    • Toxicidades diferentes sobre tejidos normales;
    • Ausencia de resistencia cruzada.