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menos operacionalizado en el TB que en                      cumple el período que estaba destinado a  Revisión            ...
¿Hacer profilaxis?                             respuesta a cada fármaco entre algunos                                     ...
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Tto t.bipolar
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  1. 1. Rev Psiquiatr Urug 2008;72(1):21-64Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en eladulto* Revisión Hasta hace dos décadas, “tratamiento las grandes agencias regulatorias, como la Autordel trastorno bipolar” era sinónimo de: FDA en EE. UU. o la EMEA en la Uniónlitio y/o neurolépticos en la fase maníaca, Europea. Pero además saben que si pro-antidepresivos más litio en la fase depre- mueven una indicación inadecuada desiva, y litio en los períodos libres. En las sus productos, al poco tiempo el engaño Álvaro D’Ottoneúltimas dos décadas el tratamiento del se convierte en un boomerang. De todos Médico Psiquiatra. Ex Profesor Ad- junto de Clínica Psiquiátrica.trastorno bipolar (TB) se ha enriquecido modos, el hecho de que en las comparacionescon la llegada de nuevos fármacos, pero directas entre fármacos con indicacionesademás, y fundamentalmente, ha empezado análogas, un fuerte predictor de que ela apoyarse en trabajos de farmacología fármaco A será superior al B es que elclínica de creciente calidad metodológica. ensayo clínico esté esponsoreado por laMínimamente, debería exigirse que la compañía que produce A, ha generadoeficacia de un fármaco se establezca a la demanda de estudios solventados sintravés del esquema “randomized con- participación de las empresas3-5.trolled trial” (RCT). Es indiscutible que Dado el enorme costo que actualmenteestos estudios doble ciego, con un grupo tiene un estudio que aspire a incluirde pacientes recibiendo el fármaco en número de pacientes y metodologías queestudio y el otro un placebo o una droga le den verdadera significación a sus resul-sólidamente establecida, son un soporte tados, las únicas instituciones, fuera deimprescindible para aceptar como útil y las empresas farmacéuticas que puedencomo razonablemente inocuo un nuevo costearlos, son los grandes institutos públi- * Los conceptos aquí expresa-medicamento o una nueva indicación. dos sintetizan la experiencia y cos, como el Instituto Nacional de SaludEsto se hace evidente al considerar que reflexión del autor, así como el de los EE. UU. Este solventó el estudio estudio de lo que este ha podidola tasa de respuesta al placebo de los “Programa sistemático de profundización abarcar dentro de la profusapacientes deprimidos ¡o maníacos! es de bibliografía que se publica sin en el tratamiento del trastorno bipolar” cesar. La edición 2007 de laun 30%2. Pero deben ser complementados (STEP-BD, por su sigla en inglés), pensado monumental obra de Goodwin ypor estudios que se puedan desarrollar en Jamison1 es, a nuestro juicio, la como un “ensayo clínico práctico” quecondiciones más cercanas a la situación mejor síntesis reflexiva de todo el pretende aunar el rigor metodológico de conocimiento a esa fecha sobredel clínico que día a día, habitualmente los estudios en doble ciego con la realidad el trastorno bipolar, incluyendoen la soledad del consultorio, debe tomar su farmacología clínica. Solo de las situaciones clínicas. El STEP-BD ellos han podido analizar unadecisiones aplicables a cada paciente en ingresó 4.361 pacientes, entre 1998 y 2005; bibliografía de miles de artícu-particular. los, fruto de una dedicación de analiza los resultados de tratamientos en décadas, incluyendo los 17 años Además, los ensayos RCT suelen ser plazos prolongados (seguimientos por años) que separan las dos edicionessolventados por las compañías que han y permite extraer mucha información clínica de su tratado. Creemos que una frase de esa obra enmarca tododesarrollado el fármaco en estudio. Esto además de la terapéutica: suicidalidad, el tema a abordar: “La toma deno debe ser visto a priori como un hecho curso de la enfermedad, comorbilidades, decisiones clínicas es el arte de realizar elecciones prudentesnegativo: las compañías tienen sus códigos repercusión sobre la calidad de vida de basadas en información insu-éticos, y deben sortear las exigencias de pacientes y cuidadores. Al presente se han ficiente”. A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 21
  2. 2. publicado más de 60 artículos basados en Las tendencias actuales en la terapéu- Revisión los datos del STEP-BD. tica del TB incluyen: En una de sus ramas, se comenzó Énfasis en el uso de estabilizadores. yy  entrenando a los psiquiatras que iban a Creciente prevención contra el uso yy  realizar el seguimiento de los pacientes liberal de los antidepresivos. en los estándares farmacológicos más aceptados para el TB. Si bien en el inicio Novedades terapéuticas consolidadas yy  del estudio el único fármaco aprobado en los últimos años: por la FDA para “profilaxis de manía y ŠŠ lamotrigina depresión en pacientes bipolares” era el litio, la gran aceptación que había alcan- ŠŠ quetiapina zado el valproato para la misma finalidad ŠŠ psicoeducación (expresada en el incremento de su pres- cripción y en que en muchos consensos y guías terapéuticas se lo ubicara como de El concepto que debe regir la tera- primera línea junto con el litio) hizo que péutica del TB es considerarlo como una junto al litio fueran los dos estabilizadores condición o vulnerabilidad permanente, recomendados. Como antidepresivos, se cuya característica es la inestabilidad del optó por la paroxetina y el bupropion, ánimo; por lo tanto, si se puede hablar basados en los trabajos que los indicaban de un tratamiento de la enfermedad y como de menor riesgo que otros antide- no sólo de su expresión sintomática más presivos, en particular, los tricíclicos, en conspicua (las crisis depresivas y manía- cuanto a inversión del humor. El proto- cas), los estabilizadores constituyen el eje colo luego se abría a ensayos con otros del tratamiento. fármacos, y evaluó también el valor de tres tipos de intervenciones psicosociales, ¿Qué es un estabilizador? Se puede la terapia cognitivo-comportamental, la plantear una definición ideal: es un dis- terapia enfocada a la familia y la terapia positivo terapéutico que permitiría tres de los ritmos sociales e interpersonal. El objetivos: costo del STEP-BD fue de 40 millones de 1. Eliminar una crisis actual depresiva dólares. Otros estudios de este tipo son (D) o maníaca (M), llevando a la euti- los de la Stanley Foundation Network, el mia. EMBLEM y el Barcelona Bipolar Disor- ders Program. 2. Evitar las futuras crisis. 3. Mejorar los “estigmas” intercríticos, Importancia del tratamiento como las situaciones subsindrómicas que no clasifican para “episodio” D o M pero generan sufrimiento y repercusión, El TB no tratado implica para sus así como las disfunciones emocionales portadores una reducción promedio en y cognitivas presentes aun en períodos las expectativas de vida de 9 años, y de 14 aparentemente “libres”. años en productividad laboral. En cambio, el tratamiento limita dicha reducción a 2,5 y 4 años, respectivamente. Pero todo clínico sabe que el control perfecto de esta enfermedad se obtienepágina 22|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  3. 3. muy raramente, y menos utilizando una acción antimaníaca y la respuesta no sesola droga, aun en un marco de alianza correlaciona totalmente con el nombre Revisiónterapéutica que permita realizar varias del grupo al cual pertenecen.intervenciones más, biológicas y no biológi- En concreto, tienen acción estabiliza-cas. Estas últimas incluyen prioritariamente dora los cinco fármacos así nombrados,el manejo de los factores precipitantes de pero corresponde agregar a la lista:episodios, como duelos, estrés, privaciónde sueño y horarios irregulares, y uso a. Varios antipsicóticos que han demos-inadecuado de sustancias trado una acción antirrecurrencial, al menos en algún tipo de situación Por lo tanto, se puede pasar a una defi- * En 1990 Goodwin proponía clínica (especialmente: olanzapina, una definición que incluía losnición más modesta de los estabilizadores, quetiapina, haloperidol). puntos 1 y 2; años después, tantocentrada en el punto 2, rediseñándola Bowden como Sachs proponíancomo: “Espaciar y atenuar las futuras b. Los antidepresivos, en el pequeño “activo contra M y/o D y/o recu- rrencia” (bastaba pues con unacrisis, maníacas y/o depresivas”. De este número de pacientes bipolares que sola acción) y en 2001 Ghaemimodo, consideraremos “estabilizadora” los necesitan a permanencia para no planteaba una intermedia (eficaz contra recurrencia y contra Mla acción de cualquier fármaco que con- recaer en depresión. y/o D). En 2007 Goodwin setribuya a la prevención de algún tipo de centra en el punto 2. c. De algún modo, merecen el nombre decrisis (acción antirrecurrencial) dando estabilizadores (al menos, de coadyu-menos peso a la eficacia en los episodios vantes) los sedantes e hipnóticos queagudos*. mejoran la resiliencia del paciente También debemos reconocer que la frente a la acción desestabilizadoraenfermedad suele escaparse del control de la ansiedad situacional y de la des-por estabilizadores, y exige en las crisis regulación del sueño.el uso de medidas que implican el riesgode desestabilización: así ocurre cuandoindicamos antidepresivos (o ECT) en la También corresponde hacer una exten-fase depresiva (riesgo de pasaje a la manía sión del concepto de “antidepresivo”o de aceleración de ciclos) o cuando recu- (abreviador de la duración de un episodiorrimos a un neuroléptico para “bajar” una depresivo) a fármacos que no se rotulanmanía furiosa sabiendo que aquel puede bajo ese nombre.propiciar el pasaje a la depresión. Por ejemplo, el litio y la lamotrigina han Los textos de farmacología agrupan a la demostrado cierta eficacia en tratamientomayoría de los fármacos de uso psiquiátrico monodroga para rescatar a pacientes deen cuatro grandes grupos: antipsicóticos, una fase depresiva ya instalada. Lo mismoantidepresivos, estabilizadores (litio, val- puede decirse de la quetiapina.proato, carbamazepina, oxcarbazepina y Los antipsicóticos son todos útiles enlamotrigina) y el grupo de los ansiolíticos, el control de los síntomas maníacos.sedantes e hipnóticos. Pero los nombrescon que se agrupan estos fármacos no Dado que el litio, valproato, carbama-tienen que “embretar” nuestra visión sobre zepina y oxcarbazepina son útiles comoellos, en cuanto a sus acciones reales en el antimaníacos, se puede pensar que otroTB. Debemos, en cambio, preguntarnos estabilizador, la lamotrigina, puede serqué fármacos tienen, en el TB, acción útil en la manía; sin embargo, esto no seestabilizadora, acción antidepresiva, o ha demostrado. A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 23
  4. 4. Finalmente, si por acción “antipsi- neurolépticos sedativos (no disponemos Revisión cótica” en sentido estricto entendemos de ziprasidona ni olanzapina inyectables, la capacidad de mejorar los síntomas que en tanto más inofensivas en cuanto psicóticos (delirios, alucinaciones, extra- a reacciones extrapiramidales, serían en vagancias del comportamiento), entonces principio preferibles a los neurolépticos). los fármacos que normalizando el humor Si la situación no exige el neuroléptico maníaco o depresivo llevan a una mejoría inyectable, puede recurrirse a benzodia- de aquellos, merecerían ese nombre en el zepinas a dosis altas, orales o inyectables, campo de la bipolaridad. para mejorar la agitación inicial con menos impregnación neuroléptica. Se abordará a continuación el trata- miento de las tres fases del TB. Se revisará El tratamiento de fondo del episodio las características farmacoclínicas de cada puede basarse en monoterapia con litio, droga cuando se las estudie en la fase de valproato, carbamazepina, oxcarbazepina estabilización. o un antipsicótico, típico o atípico. Sin embargo, en especial en pacientes con un cuadro severo, o que no tienen una clara Tratamiento de la manía, la hipomanía historia anterior de buena respuesta a este y los episodios mixtos enfoque monodroga, el clínico se inclinará por una combinación de un antipsicótico con 1 ó 2 estabilizadores (litio y/o antico- El manejo farmacológico de la manía, micial). Se considera que la respuesta al la hipomanía y los episodios mixtos no valproato y a los antipsicóticos suele ser tiene diferencias sustanciales, excepto en más rápida que la obtenida con el litio. que por su menor intensidad sintomática, la hipomanía raramente exige medidas Todos los antipsicóticos atípicos han muy contundentes. Por tal razón, en este demostrado eficacia contra la manía, y parágrafo el término “manía” engloba las han obtenido la aprobación de la FDA tres clases de cuadros antedichos. Aunque para este uso6. Parece preferible, cuando parezca obvio, se debe recordar que los se puede prescindir de la vía inyectable, síntomas depresivos presentes en los epi- utilizar un antipsicótico atípico en vez de sodios mixtos no deben ser tratados con un neuroléptico –pero esto no es una regla antidepresivos, que suelen empeorarlos; inviolable–. La olanzapina y la quetiapina su mejoría se producirá en la medida que tienen mayor acción sedativa propia que el cuadro agudo se controle con el trata- la risperidona, aripiprazol y ziprasidona. miento estándar de la manía. La olanzapina, a nuestro juicio, permite una escalada más rápida de dosis que la El abordaje farmacológico de la manía quetiapina, al generar menos riesgo de requiere, para seguridad del paciente y hipotensión ortostática. abreviación de las latencias terapéuticas, distintos pasos y combinaciones. Las dosis de los antipsicóticos para el tratamiento de la manía suelen estar En el inicio, el manejo de emergencia en la mitad superior del rango usual en suele necesitar el uso de neurolépticos esquizofrenia: en mg/día, 7,5 a 15 mg para intramusculares para combatir la agi- el haloperidol, 15 a 30 para olanzapina, tación de un paciente que además suele 400 a 800 para quetiapina, 4 a 6 para negarse a la medicación oral. En nuestro risperidona, 120 a 160 para ziprasidona, país usamos el clásico haloperidol, y/o los 15 a 30 para aripiprazol.página 24|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  5. 5. Es totalmente desaconsejable iniciar ser menor de 70 microgramos /mL, niel tratamiento con una inyección de neu- mayor a 120. Debe descartarse embarazo Revisiónroléptico de depósito, debido al riesgo de antes de utilizarlo. Antes o enseguida deldesencadenar una acatisia o un síndrome comienzo, deberá realizarse un funcionalneuroléptico maligno que no podrá ser hepático.combatido con la retirada del fármaco. La carbamazepina (CBZ) ha sido exten-Primero debe probarse por vía oral o inyec- samente probada como antimaníaco10,  11,table no depot la tolerancia del paciente, pese a lo cual no cuenta aún con la apro-a la dosis equivalente a la de depósito que bación de la FDA para esta indicación.se piensa utilizar, y hacerlo por tiempo Se afirma12 que la CBZ cuenta con unsuficiente (no menos de un mes). Una volumen de datos como antimaníacoampolla de decanoato de haloperidol de superior al que tenía el litio cuando la200 mg (4 mL) equivale a una dosis diaria FDA lo aprobó para este uso. Su principalde 10 mg de haloperidol oral o 6,5 mg de dificultad en la práctica tiene que ver coninyectable de eliminación rápida. las interacciones que puede tener con En cuanto a las dosis de litio, debería otros fármacos, dado que es un inductoralcanzarse aproximadamente 1,0 a 1,2 del metabolismo de múltiples drogas,mEq/L de litemia, lo cual puede requerir incluso el de ella misma.dosis altas, dado que en fase maníaca Usado como monodroga, la CBZ sela excreción de litio está acelerada. Se instala en una dosis inicial de 400 a 800recomienda en esta fase repartir la dosis mg/día, dividida en cuatro tomas si es dediaria en tres tomas, inicialmente de 300 liberación inmediata, o en dos si es de tipoa 450 ó 500 mg cada una, ajustando luego liberación controlada. La dosis diaria sesi es necesario, basados en la evolución, aumenta en 200 mg cada 2 a 4 días. Lala tolerancia y la litemia. Los controles dosis objetivo varía entre 800 y 1.600 mgparaclínicos usuales previos al tratamiento diarios. Esta instalación gradual evita loscon litio son: test de embarazo, ECG en frecuentes síntomas de neurotoxicidadmayores de 40 años o con trastornos del (obnubilación, diplopía, ataxia) mientrasritmo cardíaco, hemograma, evaluación se llega en aproximadamente un mes a unde la función renal (examen de orina y de equilibrio entre el aumento de concentra-creatininemia) y de la función tiroidea. ción sanguínea por aumento y acumula-Solo los dos primeros son imprescindibles; ción de la droga, versus el aumento de suel resto se puede realizar días después de eliminación por autoinducción13-15. Test decomenzado el tratamiento. embarazo (por ser altamente teratógena) El valproato (VAL) en monoterapia y ECG en mayores de 40 (contraindicadapor instalación rápida se ha mostrado tan en los bloqueos aurícula-ventriculares develozmente eficaz como el haloperidol o grado 2 y 3) son obligatorios previamentela olanzapina en algunos estudios7-9. Esta al inicio. También debe obtenerse en losforma de instalación comienza con 20 mg primeros días hemograma y funcionalpor kg de peso corporal (tres tomas diarias hepático para base de ulterior compara-de 500 mg para una persona de 75 kg). ción, porque puede provocar leucopeniaLa alternativa clásica de instalación es y disfunción hepática. Las personas concomenzar por 250 mg cada 8 horas. El ancestros de raza amarilla tienen ciertanivel sanguíneo a alcanzar no debería propensión al síndrome de Stevens-Johnson A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 25
  6. 6. por CBZ (ver la descripción del síndrome neurolépticos, especialmente haloperidol. Revisión en el parágrafo sobre lamotrigina, en Este síndrome es en definitiva análogo al Tratamiento de mantenimiento). producido por intoxicación con litio, sólo que apareciendo con litemias dentro del La oxcarbazepina (OXC) es un fármaco rango. No parece tener una frecuencia análogo a la carbamazepina, práctica- que deba llevar a evitar la asociación, pero mente la misma fórmula estructural pero el clínico deberá estar alerta si aparece con un oxígeno más. En el primer paso un cuadro de confusión mental u otros metabólico, la carbamazepina se oxida a indicadores de encefalopatía aguda. Se un metabolito activo, y la OXC se reduce, ha recomendado que cuando se usa esta también a un metabolito activo. En el paso combinación, la litemia no pase de 1,0 y siguiente ambas desembocan en el mismo el neuroléptico se use a dosis moderadas. metabolito inactivo. La gran diferencia con Si el tratamiento farmacológico no se la CBZ es que no tiene autoinducción, y muestra eficaz y se decide añadir electro- tiene muchas menos interacciones. Solo convulsoterapia, también debe reducirse se consideran de importancia clínica la la litemia, por riesgo incrementado de inducción del metabolismo de la lamotri- neurotoxicidad. gina, el clonazepam, los anticonceptivos orales, con riesgo de ineficacia, y de los La combinación del litio con valproato calcioantagonistas dihidropiridínicos puede aumentar la sedación y el temblor (nifedipina, amlodipina). Por otra parte, que cada uno es capaz de producir. Hay su metabolismo no es bloqueado por el reportes aislados de neurotoxicidad por la valproato. Otra diferencia es que no se ha asociación del litio con carbamazepina comprobado que produzca leucopenia. Si el paciente estaba recibiendo lamo- No tiene por ahora (mientras se la trigina y se va a utilizar valproato, hay que está estudiando) un cuerpo de estudios recordar que este eleva sustancialmente el controlados que hagan aconsejable su nivel sanguíneo de la primera. Esto puede uso en monoterapia antimaníaca, aunque llevar a una situación análoga a la de un puede ser un buen coadyuvante16-18. No se aumento brusco de dosis, y precipitar conocen correlaciones útiles entre nivel un síndrome de Stevens-Johnson. Por plasmático y resultados terapéuticos19. lo tanto, en el momento de introducir el valproato deberá reducirse a la mitad la dosis de lamotrigina. El problema de las interacciones en la La carbamazepina disminuye las con- terapia combinada de la manía centraciones plasmáticas de haloperidol y todos los atípicos; del valproato, la Mientras el conjunto de fármacos lamotrigina, el clonazepam, el midazolam, elegidos no incluya la carbamazepina, y probablemente otras benzodiazepinas, el problema de las interacciones entre así como el bupropion, el citalopram y los aquellos no es muy relevante. tricíclicos. El litio no tiene interacciones farma- Con el valproato las interacciones cocinéticas con los demás psicofármacos. farmacocinéticas son de ida y vuelta, ya Su interacción farmacodinámica más que el valproato inhibe el metabolismo temida es el síndrome neurotóxico que se de la CBZ en varios puntos de su cadena ha descrito para la combinación litio más metabólica, tanto algunos donde se trans-página 26|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  7. 7. forma en metabolitos activos pero más que venían cumpliendo efectivamente contóxicos, como inactivos. Y esto puede no un tratamiento estabilizador. Revisiónreflejarse en la concentración sérica total Al igual que en la depresión, hay unde la carbamazepina. porcentaje no despreciable de pacientes En términos prácticos, cuando se que se muestran refractarios (pasan acombina con valproato, lo aconsejable una manía o hipomanía subcrónica) cuyaes monitorear más estrechamente las mejoría demora de 2 a 6 meses. A vecesenzimas hepáticas y utilizar una dosis no resulta claro si el paciente finalmentemenor de CBZ de la que se usaría en mejoró gracias al (ineludible) tesón tera-monoterapia. péutico del psiquiatra, o a la evolución natural del proceso. Con el litio las interacciones de la CBZson farmacodinámicas. Son aditivos sus Está de más recordar que a partir deefectos de neurotoxicidad leve. Se oponen cierto momento (a veces, desde el princi-en varios niveles: el litio, que es mieloes- pio) la severidad o la mala evolución deltimulante, suele compensar la discreta cuadro –o su presentación en el primerdisminución de la leucocitosis que la CBZ trimestre del embarazo–, deben llevar asuele generar (no así la rara pero grave plantear la electroconvulsoterapia. Faltanaplasia medular por CBZ). El litio compensa estudios RCT que avalen el uso de ECT eny sobrepasa el efecto antidiurético de la manía. Ello puede deberse a varias razo-CBZ, protegiendo contra la hiponatremia nes; la siguiente no es la menor: “el efectoque esta puede producir. es a menudo tan dramático que realizar estudios controlados parece innecesario” En síntesis, de no existir razones para (Goodwin & Jamison). No está sólidamenteproceder de otro modo, olanzapina sola, u establecida la pauta a seguir en cuantoolanzapina más litio podría ser la primera a aplicación uni o bilateral de electrodosaproximación terapéutica en una manía (aunque hay reportes de falta de eficaciatípica. Se considera que a los 10 días de en uso unilateral). Tampoco cuántastratamiento debería obtenerse respuesta sesiones son el número estándar.(no hablamos de remisión, que sólo seconsigue en uno o dos meses). Parece lógico que si un paciente está bajo anticomiciales y/o benzodiazepinas Si transcurridos 10 días no hay res- (en particular, el clonazepam), se utilicepuesta, debe maximizarse las dosis de los un estímulo más potente o se reduzca lamedicamentos; si en una semana no ha dosis de aquellos para asegurar la eficaciacomenzado una mejoría, se cambiará el de la aplicación. En los pacientes bajo litio,antipsicótico y/o se agregará valproato, debe evitarse litemias mayores a 1,0 paracarbamazepina u oxcarbazepina. De ser que la ECT no favorezca la neurotoxicidadposible, los agregados o los cambios deben de este ion.hacerse de a uno por vez, para poderevaluar su repercusión. Al igual que en la depresión, el uso de ECT en manía no es de primera elección En cuadros con intensa agitación o por los efectos amnesiantes que luego dedelirio puede hacerse necesario comen- obtenida la eutimia, dilatan la reintegra-zar con (o llegar en pocos días a utilizar) ción a la vida normal.haloperidol y la combinación de litio +VAL, CBZ u OXC. Lo mismo puede decirse Se ha planteado que la aplicación dede las manías que irrumpen en pacientes ECT en la manía aumenta la probabili- A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 27
  8. 8. dad de que los episodios futuros (M o D) El tratamiento farmacológico de las Revisión sean de mayor severidad (concretamente, depresiones en el TB (tipos I y II) tiene mayor número de hospitalizaciones). Pero menor base de estudios controlados que en la discusión de sus datos, Winokur et el tratamiento de la manía y el de mante- al. se preguntan si no será por la eficacia nimiento. Los tratamientos biológicos no que demuestra la hospitalización (cuando farmacológicos incluyen ECT, estimulación durante ella se realiza ECT) que los magnética transcraneal, deprivación del pacientes, sus médicos y sus familiares sueño, fototerapia y ejercicio físico. La luego se inclinan más rápidamente a psicoterapia también es considerada una solicitarla20, 21. herramienta contra la depresión. La clozapina se ha utilizado en manías La decisión de modificar el tratamiento refractarias, con o sin síntomas psicóticos, previo ante la irrupción de síntomas depre- bajo la modalidad “add-on” (agregada a sivos no debe apresurarse ni demorarse. los fármacos que el paciente venía reci- Algunos síntomas de humor apagado se biendo) o tras una retirada en 10 días dan a la salida de un cuadro maníaco, de toda la medicación anterior. Al igual tanto como expresión de una “convale- que ocurre en la esquizofrenia, cerca cencia”, como por efecto de la medicación de la mitad de los pacientes con manía (especialmente neuroléptica) y pueden refractaria mejora significativamente con manejarse sin agregados farmacológicos esta droga. Cuando se la ha agregado al –e incluso ajustando a la baja alguna tratamiento previo, se ha utilizado a dosis carga que pueda ser excesiva–. Lo mismo menores de 300 mg diarios22; cuando ha puede decirse de ciertas oscilaciones de sustituido al tratamiento anterior, se ha pequeña amplitud que algunos pacientes llegado a 550 mg23. suelen tener. Por el contrario, cuando lo que comienza a instalarse es el síntoma Existe el reporte de un caso que no diana que otras veces ha anunciado la respondió al tratamiento estándar, ni a entrada en depresión, una pronta respuesta ECT, ni a clozapina; cuando se asociaron permite mejores resultados. estos dos últimos, se registró mejoría sustancial24. Se elegirá el marco de tratamiento atendiendo al riesgo suicida, a la historia de abuso de sustancias, a la confiabilidad Tratamiento de la depresión de los allegados para cuidar globalmente del paciente, y al tipo de tratamiento que se piensa indicar. En cuanto a este, La depresión da cuenta de la mayor parte no debe olvidarse que con mayor razón del tiempo en que los pacientes bipolares que en la manía, la ECT no debe ser “el se encuentran fuera de la eutimia. Puede último recurso” y a menudo es el más entrar en depresión el paciente que estaba sensato como primera opción. En lo far- en eutimia, o el que acaba de estar maníaco; macológico, se dispone de tres tipos de a menudo no se configura, en ninguno abordaje para tratar la depresión en los de los dos casos, un cuadro sindromático bipolares. Ellos son: completo, pero el “malestar” anímico de tono gris hace múltiples, pequeñas irrup- • Apostar al efecto antidepresivo de ciones en un marco de supuesta eutimia, los estabilizadores, instalándolos o o tiñe continuadamente la vida cotidiana aumentándolos. del paciente “compensado”.página 28|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  9. 9. • Utilizar (como monoterapia o agre- mente, si el paciente no estaba recibiendo gado) quetiapina. litio, puede procederse a instalarlo para Revisión monoterapia, o agregarlo al tratamiento• Recurrir a los antidepresivos –la que esté recibiendo. opción que debe manejarse con mayor avaricia. Lamotrigina Cuando hay una historia previa de usoexitoso de tal o cual plan de tratamiento Los estudios de lamotrigina como tra-(en el paciente o en familiares cercanos), tamiento agudo de la depresión bipolarse debería considerar en primer lugar (en monoterapia o agregada a una base dela aplicación de un plan con las mismas otros estabilizadores) muestran resultadosbases. Por el contrario, la falta de éxito contradictorios.de algún intento anterior no deberá darse Una comparación (en monoterapia)por seguro predictor de ineficacia sin con litio para depresión en TB tipo II,chequear si la duración, dosis indicada muestra análoga eficacia para ambos.y cumplimiento han sido suficientes. El No hubo comparación con placebo, perochequeo del estado tiroideo es ineludible: la historia previa de los pacientes inclui-aun frente a valores que son normales dos hacía poco probable una mejoríadesde el punto de vista endocrinológico, espontánea25.pero cercanos a la frontera con el hipoti-roidismo, deberá considerarse que “falta” Por otra parte, de cinco estudios RCTactividad tiroidea que facilite la acción contra placebo en monoterapia, solode las medidas farmacológicas contra la uno muestra eficacia de la lamotriginadepresión. en el tratamiento agudo de la depresión bipolar26.Litio en la depresión bipolar (DB) En sentido contrario, un estudio donde se agrega lamotrigina o citalopram a pacientes que con los estabilizadores no El litio puede ser considerado como habían mejorado de la depresión, mues-un antidepresivo de mediana eficacia. La tra similar tasa de mejoría entre ambosterapia monodroga con litio no se reco- fármacos27.mienda cuando la depresión es severa. La No es así cuando en similares condicioneslatencia antidepresiva del litio es un poco se la compara con un IMAO irreversible,mayor que la de los antidepresivos. la tranilcipromina28. En pacientes que ya estaban medicados Sin embargo, el estudio retrospectivocon litio, el primer gesto es optimizarlo. de Sharma29 en 31 pacientes bipolares IIPara algunos autores, esto significa: corro- con depresión refractaria a dos estabili-borar que se esté en 0,8 mEq/L (el nivel zadores o a un estabilizador asociado arecomendado para mantenimiento) y si un antidepresivo, muestra que 6 mesesno es así llevarlo a ese nivel. Para otros, después de introducir lamotrigina (50-400la idea es ir por encima de ese nivel (como mg/día) (como monoterapia o asociada ase hace en la manía) hasta 1,2 mEq/L por estabilizadores, antipsicóticos o sedan-un período de pocas semanas. Análoga- tes) el 52% estaba “muchísimo mejor” A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 29
  10. 10. y el 31% “mucho mejor”. Tal vez lo que la dosis de mantenimiento), realizando Revisión se esté viendo en estos resultados sea el incrementos semanales de 50 mg hasta comienzo de la acción estabilizadora del llegar a 400. producto. Si, por el contrario, no estaba recibiendo En 19 adolescentes con TB I o II, en lamotrigina, la decisión de incorporarla en el fase depresiva, 7 de ellos recibiendo otros momento de la depresión tiene argumentos fármacos, la instalación de lamotrigina se a favor (la posible acción antidepresiva, el tradujo en significativa mejoría. También ir ganando tiempo con vistas a la futura mejoraron las componentes mixtas (como profilaxis) y en contra (agregar un nuevo agresividad) presentes en el cuadro30. elemento en un momento anímico com- plejo, donde el manejo del temor al rash En algunos de los estudios citados, se puede ser más difícil). Es una decisión produjeron algunas inversiones a hipo- que no puede aplicarse a través de un manía leve. En general, se considera a la esquema rígido, pero nuestra preferencia lamotrigina bastante segura en cuanto a es por el uso precoz del fármaco toda vez ese problema. que sea posible. La recomendación de Goodwin y Jamison en 2007 es que puede ser utilizada como monoterapia en la depresión del TB II, y Antipsicóticos asociada a otro estabilizador en el TB I. Se podría objetar que por la obligatoria gra- Los antipsicóticos en la depresión pueden dualidad de su instalación, la lamotrigina ser usados para aprovechar la acción demoraría demasiado en mostrarse eficaz que los define (mejoría de los delirios) o contra un episodio depresivo presente; sin por su acción sedativa y facilitadora del embargo, no es raro que esa eficacia se sueño. Pero se ha comprobado que algu- haga notoria cuando en la tercera semana nos antipsicóticos atípicos tienen acción se llega a 50 mg diarios. intrínseca antidepresiva. En 2007, en su conferencia en Monte- video, Ghaemi expresó que la lamotrigina carece de efecto agudo en la depresión. Quetiapina. Desde el año 2000 se Lo puso como ejemplo de que la eficacia comienza a publicar estudios abiertos de un estabilizador en fase aguda “es comunicando la utilidad de la quetiapina irrelevante” en relación con lo que se le como monoterapia o coadyuvante en la pide: utilidad para el mantenimiento (en depresión bipolar. Estos estudios se rea- este aspecto, la lamotrigina está conso- lizaron porque se había constatado que lidada como fármaco para profilaxis de cuando se utiliza en esquizofrénicos, se depresiones). suele comprobar una mejoría anímica mar- cada, relativamente independiente de su Consideramos que si el paciente antes efecto propiamente antipsicótico. En años de deprimirse estaba siendo tratado con posteriores, se publican estudios RCT que lamotrigina a dosis estándar (o sea, 200 mg incluyen cientos de pacientes, donde en diarios, en ausencia de carbamazepina y la comparación con placebo la quetiapina de valproato), durante suficiente tiempo obtiene en la depresión bipolar, diferencias como para pensar que hay un fracaso de significativas en la tasa de respuesta (58% su acción profiláctica, puede procederse vs. 36%) y de remisión (53% vs. 28%)31. como con el litio (pasar por encima depágina 30|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  11. 11. De este modo el producto logra la apro- resultado de ambos cuando se agreganbación de la FDA para el tratamiento de a la terapia ya existente o a pacientes Revisiónla depresión bipolar. La diferencia en el sin tratamiento previo32. En otra serieestado clínico ya se hace significativa a la de estudios, en su mayoría abiertos, unprimera semana de tratamiento; las dosis pequeño porcentaje de pacientes alcanzautilizadas fueron 300 y 600 mg diarios, buena respuesta, siendo el desarrollo desin una diferencia proporcional en la efi- acatisia la mayor limitante33, 34.cacia. Si bien una parte de la mejoría enlas escalas de medición de síntomas correpor cuenta de los efectos positivos sobre Antidepresivosansiedad e insomnio, también es clara laacción sobre los síntomas nucleares de la Su uso en la DB es controversial. Cuandodepresión. la Asociación Psiquiátrica Americana publicó sus Guías Terapéuticas para el TB, en 2002, planteando una fuerte política Olanzapina. Este antipsicótico se de restricción en el uso de antidepresivos,ha utilizado con éxito en la depresión los europeos (concretamente, el “Grupobipolar, pero la bibliografía sobre su uso de Munich”) realizaron una crítica decomo monodroga es escasa. En cambio, dicha política, argumentando que no teníasu combinación con antidepresivos parece adecuada base sobre datos empíricos. Aconferir potenciación o aceleración del continuación, un artículo de Ghaemi, F.efecto de estos, protegiendo al mismo Goodwin et al. contestó enérgicamentetiempo contra la inversión del humor. La dicha crítica35. En los años sucesivos loscompañía que desarrolló la olanzapina y diversos autores han seguido aportandola fluoxetina, combinó los dos fármacos datos contradictorios36, 37.en una tableta única, citada en la litera-tura como OFC (olanzapina y fluoxetinacombinadas). Esta combinación mostró • Se ha discutido si los antidepresivoseficacia con bajo riesgo de inversión del tienen eficacia en la depresión bipolarhumor, y obtuvo también la aprobación y en caso de tenerla, si es del mismode la FDA para ese uso. rango que en la depresión unipolar. Una importante revisión38 analiza los resultados de 12 estudios aleatorizados Otros antipsicóticos. Todos los con un total de 1.088 pacientes trata-demás antipsicóticos atípicos tienen alguna dos, 75% de ellos recibiendo uno o másacción positiva sobre el humor cuando estabilizadores. Los antidepresivosse utilizan en pacientes esquizofrénicos fueron más eficaces que el placebo(la protección que confiere la clozapina contra la DB. Pero la mayoría de loscontra el suicidio puede ser un buen tes- estudios se realiza con pacientes quetimonio de ello). Han sido usados en la reciben un estabilizador, y que por lodepresión unipolar como potenciadores tanto posiblemente tienen modificadade los antidepresivos. a priori su posibilidad de mejorar y El aripiprazol se ha utilizado en mono- de pasar a manía. En el STEP-BD,terapia o como potenciador en depresiones en fase depresiva, es igual la eficaciabipolares. Un par de estudios doble ciego de estabilizadores + placebo que lacontra placebo no arrojó diferencias en el de estabilizadores + antidepresivos, A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 31
  12. 12. en cuanto a lograr un retroceso de b. como terapia adjunta en pacientes Revisión los síntomas depresivos durante un tratados con estabilizadores, contra estos período consistente (8 semanas) 39. + placebo (para responder a la pregunta de si algún antidepresivo incrementa la • Se ha cuestionado si previenen o no acción antidepresiva de los estabiliza- nuevos episodios depresivos a través dores); de un uso continuo. c. usado en monoterapia contra la • Está también en cuestión el efecto combinación de él mismo con un estabili- que los antidepresivos pueden tener zador (esto último permitiría saber hasta en la suicidalidad de los enfermos dónde el estabilizador reduce el riesgo de con TB. inversión); • Se ha considerado por décadas que el d. luego, estos estudios podrían compa- uso de antidepresivos aumenta el riesgo rarse metaanalíticamente con los análogos de que tras la depresión sobrevenga la de otros antidepresivos para establecer manía, hipomanía o episodio mixto (en perfiles diferenciales, o realizar directa- lo sucesivo, denominaremos “manía” mente comparaciones “cabeza a cabeza” a los tres tipos de episodios, a menos de los antidepresivos; y que se especifique). La emergencia de dichos episodios se produciría tanto e. en seguimientos de largo plazo, en la fase aguda como en la de conti- evaluar su eventual acción estabilizadora nuación. Hay innumerables artículos (reducción de episodios depresivos) o sobre el problema; recomendamos desestabilizadora (mayor número total una excelente revisión disponible en o gravedad de episodios). la web en inglés y portugués40. Pero ningún antidepresivo ha atra- • En los últimos años se ha agregado vesado esa secuencia. En general, se el temor de que el uso de un antide- tienen resultados de estudios realizados presivo, aun por corto plazo, tenga un en uno, dos o a lo sumo tres de los tipos efecto adverso en diferido: la desesta- antedichos. bilización, es decir, el aumento de la Por lo tanto, las guías terapéuticas se frecuencia de episodios de cualquier basan en datos parciales41, pero casi todas polaridad –incluyendo la situación de parecen coincidir en que: ciclado rápido. • Se puede esperar que los antidepresivos aporten a la mejoría de la DB. No se Lo ideal para chequear eficacia y riesgo los propone como primera opción de de inversión del humor de cada antide- tratamiento, pero deberán ser con- presivo, sería compararlo: siderados en las depresiones severas donde se anticipe o se haya compro- a. en monoterapia, contra placebo y bado falta de respuesta al aumento contra estabilizadores y antipsicóticos de dosis y agregado de estabilizadores que hayan demostrado acción antidepre- y quetiapina. siva en la DB (ello permitiría evaluar su eficacia antidepresiva y su incidencia en • En cuanto a qué aportan los anti- la presunta inversión del humor); depresivos en la prevención de la suicidalidad, se entiende por un lado que si aumentan el pasaje a manía víapágina 32|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  13. 13. estados mixtos, podrían incrementar con sintomatología psicótica; también el riesgo suicida42. Sin embargo, en aquellos con una historia de comienzo Revisión el estudio de F. Angst, la asociación en edades precoces, ciclación rápida, de litio más antidepresivos reduce la amplio predominio de los períodos suicidalidad en forma significativa maníacos o múltiples tratamientos con respecto a litio solo43. antidepresivos. Por último, tener una fuerte carga genética de bipolaridad• Se debe temer que aumenten el riesgo en la familia sería un factor de sensi- de pasaje a manía. Este aumento es bilidad al efecto desestabilizante. Los reputado como mayor con los tricí- pacientes con un TB de tipo II, por clicos y con los modernos fármacos el contrario, están menos expuestos duales, como la venlafaxina –por lo al viraje45, al punto que se plantea cual se infiere que la acción sobre la la posibilidad de monoterapia con recaptación de noradrenalina estaría antidepresivo. en la base de un mayor riesgo–44. Esto lleva a preferir los ISRS y el bupropion. • En cuanto a las dosis de antidepresivos Pero no proscribe a los demás si se en el TB, se recomienda utilizar las considera imprescindible su uso para mismas que en la depresión unipolar: combatir una depresión severa. por ejemplo, se utilizan (con la base de un estabilizador “adecuadamente dosi-• En vista de lo anterior, deben acom- ficado”) las siguientes dosis máximas pañarse de antimaníacos (es decir, se (en mg/día): bupropion 450, sertralina admite que estos se oponen al riesgo 200, venlafaxina 375. dado por cierto en el apartado ante- rior, aunque también hay indicios de que dicha protección es apenas Un hecho un tanto sorprendente entre significativa con el litio, y no con los los efectos anímicos colaterales de los anticomiciales). antidepresivos, es que se ha descrito un• El uso de antidepresivos puede aumen- cuadro de manía o hipomanía que aparece tar la inestabilidad –y como consecuen- a continuación de la retirada de estos. cia, se recomienda suspender su uso Son reportes aislados, pero que a 2004, en los tres a seis meses siguientes a la cuando fueron revisados por Andrade46, se recuperación de la eutimia–. Se admite, habían ido acumulando. El hecho puede sin embargo, que en un porcentaje de darse tras retirada brusca, gradual o personas con TB (estimado entre 10 y meramente reducción del antidepresivo. Su 20%) la retirada del antidepresivo lleva evolución puede ser muy breve, o en otros a recaída, por lo cual si esto se repite casos necesitar del uso de antimaníacos. deberá considerarse su incorporación También se ha recurrido con éxito a la a la fase de mantenimiento. reinstalación del antidepresivo.• Hay subpoblaciones en que la res- tricción de uso de los antidepresivos Depresiones bipolares refractarias debería ser aun más estricta: son los al tratamiento pacientes que presentan una depresión mixta –es decir, con significativa pre- sencia de síntomas maníacos aunque El concepto de “resistencia” o “refrac- no cataloguen para episodio mixto– o tariedad” al tratamiento está mucho A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 33
  14. 14. menos operacionalizado en el TB que en cumple el período que estaba destinado a Revisión el trastorno depresivo mayor o que en la durar. Este período se estima en general esquizofrenia (véase un excelente análisis de 6 a 12 meses. Retirar el tratamiento del problema por Strejilevich47. Como es quitar el puntal que sostiene la mejo- en toda situación donde un tratamiento ría sintomática; continuarlo es hacer “común” no mejora el cuadro, debe revi- profilaxis, pero solo de la recidiva, y no sarse el diagnóstico (en nuestro caso: ¿no de un futuro nuevo episodio que aun se trata de una depresión de causa médica, no ha comenzado. Esto quita fuerza de tóxica, farmacológica –como la puede convencimiento a los trabajos que, para simular una impregnación neuroléptica, fundamentar la acción profiláctica de un también posible con atípicos– o de un medicamento, siguen durante un año en estado mixto o una ciclación rápida?). La doble ciego contra placebo, a continuación única novedad farmacológica que parece de la remisión, al fármaco que se mostró consolidarse en los últimos tiempos como eficaz para lograrla. Es bastante lógico que recurso adicional a los enumerados más en ese año los que respondieron a dicha arriba, es el antiparkinsoniano pramipexol, droga sigan respondiendo y, por lo tanto, un agonista dopaminérgico que se ofrece no recaigan, mientras que los que pasaron en comprimidos de 0,25 mg y de 1 mg. Su a placebo tengan un porcentaje mayor de acción (siempre se ha utilizado asociado recaídas. Estos estudios sí demuestran a estabilizadores) es fundamentalmente la continuidad del efecto anti-episodio, contra el componente apático-anhedónico pero no la capacidad profiláctica. Lamen- de la depresión. Debe administrarse cada tablemente, ese tipo de estudios está en 8 horas, comenzando por medio compri- la base del posicionamiento de algunos mido de 0,25 en cada toma y aumentar antipsicóticos como “estabilizadores”. lentamente hasta un máximo de 1 mg Intuimos que para algunos de estos cada 8 horas. Puede ocasionar trastornos fármacos, el futuro traerá estudios de del sueño en menos o en más, inclusive duración suficiente como para garantizar ataques que remedan la narcolepsia; “basados en la evidencia” una acción que puede producir molestias digestivas e por ahora es una inferencia teórica unida hipotensión ortostática48, 49. a una impresión clínica. La etapa terapéutica de profilaxis comienza cuando se puede dar por terminado Tratamiento de mantenimiento el período de continuación. Lógicamente, si durante el tratamiento agudo exitoso se La terapéutica de mantenimiento o utilizó un producto que está considerado profiláctica no debe confundirse con la de como estabilizador, se preferirá mantenerlo continuación. Esta última pretende que en la fórmula de profilaxis. Si así no se la mejoría alcanzada con el tratamiento hizo, en algún momento (cuanto antes de un episodio agudo, no se pierda por la mejor) deberá incluirse. Otros fármacos retirada precoz de dicho tratamiento. La (antidepresivos, neurolépticos, sedantes) idea subyacente es que los fármacos no se irán retirando. Pero una vez comenzado abortan el episodio sino que lo controlan, el período de mantenimiento se plantean es decir: impiden su manifestación sin- varias preguntas: tomática, mientras silenciosamente sepágina 34|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  15. 15. ¿Hacer profilaxis? respuesta a cada fármaco entre algunos tipos semiológicos (por ejemplo, bipola- Revisión res con o sin sintomatología psicótica La necesidad de ser terapéuticamente incongruente) o entre evoluciones conactivo en forma permanente con los pacien- predominancia depresiva o maníaca (56%tes bipolares, siempre fue reconocida por de los pacientes bipolares tiene “predomi-los clínicos, pero se hizo científicamente nancia”, entendiendo por tal que más deindiscutible después del estudio de Judd dos tercios de los episodios son de igualet al.50. En este, una población de 146 polaridad; entre quienes la tienen, el 60%bipolares seguidos durante 13 años, tuvo sufre predominancia depresiva).un porcentaje de tiempo libre de síntomasde tan sólo el 53%, contra un 32% depri- Propias del paciente: su comorbilidadmido, 9% maníaco o hipomaníaco, y 6% y/o factores de riesgo psiquiátricos ociclando o en episodio mixto. médicos, sus antecedentes de respuesta (eficacia y tolerabilidad) a un fármaco o Por otra parte, un estudio demostró, combinación determinada, su disposicióntras un seguimiento durante dos años a o reticencia a aceptarlos.1.500 pacientes del STEP-BD, que soloel 58% de los que ingresaron al estudioportando más de dos síntomas anímicos, Litioalcanza la recuperación tras un episodioagudo, entendiendo por “recuperación” elpermanecer dos meses corridos con solo 1 Ghaemi dice que en el TB sólo se debeó 2 síntomas de los que definen episodio prescindir del litio cuando hay fundadasD, M o H51. Pero, a su vez, de estos afortu- razones para no utilizarlo (conferencia ennados casi la mitad experimentó recaída Montevideo, setiembre de 2007). Goodwin(instalación de un nuevo episodio, incluso afirma que quien no se sienta idóneo parabajo el tratamiento profiláctico instalado). indicar litio, no debe tratar enfermosLos dos mayores predictores de recaída bipolares (Congreso Internacional defueron la presencia de síntomas residuales Psiquiatría Biológica, Santiago de Chile,y de trastornos comórbidos (ansiedad, abril de 2007). Coincidimos con ellos, peroalimentarios, abuso de sustancias). El 70% tales afirmaciones no deben llevar a unade las recaídas fue de tipo depresivo. idealización de este noble ión. El litio llega a la psiquiatría gracias a un descubrimiento fortuito basado en una¿Qué fármacos utilizar? hipótesis errónea. Esta era: los estados de excitación (como los maníacos) se deben En la elección del o los fármacos a a incrementos de la urea en la sangre.utilizar para el mantenimiento, se tendrá Probando en animales distintas sales deen cuenta numerosas variables. urea para confirmar dicha hipótesis, el urato de litio demostró un efecto contrario Propias del fármaco: hasta dónde está al previsto, y esto llevó a pensar que estedemostrada su eficacia y qué se conoce ión tenía propiedades utilizables contrasobre sus efectos adversos; accesibilidad, la manía. La investigación clínica lascosto. confirmó, y se descubrió además su efecto Propias de la enfermedad: como se antirrecurrencial. Lleva más de 50 añosverá luego, hay alguna diferencia en la de uso, y hoy en día están plenamente A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 35
  16. 16. confirmadas varias características del Por otra parte, la revisión de Baldessa- Revisión uso del litio en el TB: rini et al. no encuentra evidencia de que algunas condiciones tradicionalmente citadas comporten una menor probabili- Acción antisuicidaria dad de eficacia del fármaco. Se refiere a: haber tenido múltiples episodios agudos, ciclado rápido, prolongado período inicial La autoeliminación es la causa de muerte sin tratamiento, o reanudación del tra- del 10-15% de los bipolares (30 veces más tamiento con litio después de una inte- que en el resto de la población; no hay rrupción. Otros trabajos más recientes diferencia entre los sexos). Además, 15 confirman esta rectificación de puntos a 50% lo intentan al menos una vez; los de vista anteriores55-58. intentos son más “eficaces” en los bipolares (una muerte cada tres intentos) que en De todos modos, entre los factores la población general (1 en 30). El uso de predictivos de buena respuesta a la esta- litio se correlaciona con una disminución bilización con litio se cuentan los antece- a la quinta parte de la tasa de suicidios dentes personales o familiares de buena en el TB. Ello no ocurre con los demás respuesta anterior, los antecedentes fármacos (anticomiciales, antipsicóticos, familiares de bipolaridad, la ausencia de antidepresivos) que también se utilizan encefalopatía, de abuso de sustancias y en el TB52, 53. de cargada sintomatología psicótica en los episodios, y la tendencia a la secuencia manía-depresión en vez de la de depresión- Acción antirrecurrencial eutimia. El valproato, en cambio, parece tener mejor chance de respuesta en los antedichos tipos de casos en que el litio Hace seis años se publicó una importante no tiene las mejores chances. revisión sobre litio como profilaxis de la recurrencia54. Allí se analizan 28 estudios publicados entre 1967 y 2001, la mayoría Acciones neurotóxicas y neuroprotectoras de buena calidad metodológica, que en total incluyeron más de 2.300 pacientes con TB. El tiempo medio de tratamiento Es sabido que los pacientes bipolares fue de 6 años. Comparados con el placebo sufren un agravio de su cerebro, cuya o el no tratamiento, los pacientes con TB expresión a nivel cognitivo se testimonia en tipo I bajo litio tienen una cantidad 3 veces innumerables estudios (acción neurotóxica menor de recaídas maníacas anuales (0,4 de los empujes M o D). Por otra parte, la vs. 1,2). Los bipolares I y II, cuando reciben mayor parte de los fármacos usados en el litio, tienen 1,7 veces menor frecuencia TB tiene cierta “neurotoxicidad”, que en el anual de depresión. caso del litio va desde los severos cuadros de encefalopatía por intoxicación hasta Grof en 1983, y Tondo en 1997, encontra- sutiles “toques” neurológicos (ataxia) o ron que 20 a 30% de los pacientes tratados fallas de la memoria que aparecen y se van con litio permanecen libres de episodios según se muevan las dosis del ion. Pero en toda la extensión de sus estudios. también se le ha atribuido al litio una acción potencialmente neuroprotectora, debidapágina 36|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto
  17. 17. tanto a la protección que confiere contra Litemialas “tormentas” neuronales provocadas Revisiónpor la enfermedad, como a su perfil de La litemia más recomendada para man-acciones moleculares, llevando incluso a tenimiento es 0,8 mEq/L. Si un pacienteque se piense en futuras aplicaciones en no la tolera y estamos limitados a usarenfermedades neurodegenerativas como litemias menores, es altamente proba-el Parkinson y el Alzheimer. ble que se necesite asociar un segundo estabilizador. Una revisión realizada por el grupogriego de investigación en bipolaridad, La litemia estándar es la que se midejunto con Vieta y Akiskal, encontró más a las 12 horas de última toma.de 200 estudios sobre las acciones del litio Al quinto día de administración de unaen el cerebro, la mayoría en animales, dosis diaria fija, la litemia alcanza el estadoun pequeño porcentaje en humanos, y estable. En estas condiciones, la vida mediamostrando en la mitad de los casos los del litio es de 24 horas, por lo cual si seefectos neurotóxicos, y en la otra mitad, suspende el fármaco la litemia disminuyelos efectos neuroprotectores del ion. La a la cuarta parte 48 horas después, y sirecomendación clínica con que cierran estaba en rango terapéutico o incluso algosu trabajo es la de tener en cuenta que por encima, ya no es detectable al quintohay un pequeño subgrupo de pacientes día de la suspensión.bipolares bien monitoreados, con nivelessupuestamente adecuados de litemia, que Además de factores constitucionalespagan un precio neurotóxico por el uso idiosincrásicos (básicamente, la capacidadde este medicamento59. de depuración renal) hay algunos factores que hacen esperable que a igual dosis, Por otro lado, una de las expresiones una persona alcance menor litemia quede daño cerebral por TB es el riesgo otra. A igual dosis, tienden a tener menorincrementado de desarrollar enfermedad litemia las personas de sexo masculino,de Alzheimer. Un estudio realizado en jóvenes, con mayor porcentaje de masaBrasil, con el Prof. Gattaz (quien dictara muscular, mayores consumidores de salun curso en noviembre de 2007 en Mon- y quienes están atravesando una crisistevideo) como coautor, fue publicado en maníaca.abril de ese año en el British Journal ofPsychiatry. Allí se compara dos poblacio- Los factores que pueden aumentarnes de pacientes bipolares añosos, una la litemia –incluso a niveles tóxicos– sincon y otra sin tratamiento con litio. Solo mediar un cambio de dosis son:los no tratados muestran mayor tasa • La retención de litio como fenómenode prevalencia (33%) de Alzheimer que paralelo a la retención de sodio porla población de la misma edad sin TB el túbulo proximal en situaciones de(7%)60. Esta acción neuroprotectora se pérdida como diarrea, vómitos, y taladjudica en principio a que el litio inhibe vez sudoración intensa.la glicógeno-sintasa-kinasa-3, enzimaclave en el metabolismo del precursor de • La instalación brusca de una dietaamiloide y la fosforilación de la proteína hiposódica.tau, que están involucradas en las lesiones • La asociación con medicamentos taleshistopatológicas del Alzheimer. como diuréticos tiazídicos, inhibi- dores de la enzima convertidora de A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 37

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