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Errores  innatos  del  metabolismo.  enfermedades
 

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    Errores  innatos  del  metabolismo.  enfermedades Errores innatos del metabolismo. enfermedades Document Transcript

    • Rev Cubana Pediatr 2002;74(1):68-76 Instituto de Neurología y NeurocirugíaERRORES INNATOS DEL METABOLISMO. ENFERMEDADESLISOSOMALES M. Sc. Caridad Menéndez Saínz,1 Dra. Claudina Zaldívar Muñoz2 y Dra. Alina González- Quevedo Monteagudo3 RESUMEN Dentro de los errores innatos del metabolismo se encuentran las enfermedades de almacenamiento lisosomal o enzimopatías lisosomales, las cuáles se caracterizan por un déficit enzimático específico, la excreción de metabolitos por la orina y la acumulación de los compuestos no degradados en diferentes órganos y tejidos que ocasionan la disfución de éstos. Tienen un patrón de herencia autosómico recesivo, excepto para la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Hunter en las que el patrón de herencia está ligado al cromosoma X. Estas enfermedades tienen una baja incidencia en general, aunque hay poblaciones donde algunas de ellas tienen una alta incidencia. Su importancia radica en la magnitud que representan como problema de salud, por la pobre calidad de vida de esos pacientes, así como su fallecimiento prematuro, motivo por el cual hay que evitar los nacimientos de nuevos niños afectados. DeCS: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO/diagnóstico; ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMICO/genética; TECNICAS Y PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS. Aunque desde principios del siglo XIX nueva etapa en la medicina. La investigación(1810) Wollaston descubrió el primer error de la variabilidad genética ha contribuidoinnato del metabolismo, no fue hasta 1908 al avance en los conocimientos de las víascuando Garrot estableció el término e metabólicas, de la fisiología y la biologíaintuyó que un bloqueo metabólico podía humana y del papel de los orgánulosser el defecto primario que determinara las celulares.1alteraciones observadas en éstos. El progreso al principio fue lento, pero El establecimiento de un bloqueo se aceleró en la década del 50 con el desarrollometabólico como defecto primario, abría una de nuevas tecnologías, como son: los1 Master en Bioquímica Clínica. Investigadora Agregada. Instituto de Neurología y Neurocirugía.2 Profesora Titular. Facultad en Biología. Universidad de La Habana.3 Especialista de II Grado en Bioquímica. Investigadora Titular. Instituto de Neurología y Neurocirugía. 68
    • métodos cromatográficos, las técnicas salud elevados y como consecuenciaelectroforéticas de separación de proteínas, cargas familiares, sociales y económicasla enzimología con una gran variedad de muy notables.5sustratos, incluídos los marcados El análisis bioquímico constituye laradioisotópicamente. Las técnicas de base del diagnóstico de estas enferme-cultivo celulares incrementaron progresi- dades, pero el punto de partida de cualquiervamente la capacidad de detectar nuevos investigación es la hipótesis diagnósticaerrores innatos del metabolismo y analizar formulada sobre la base de los signos ysus consecuencias metabólicas. El síntomas clínicos de alarma, y el clínico hadesarrollo de la tecnología del ADN de saber reconocerlas y tomar la decisiónproporcionó además la posibilidad de de cuáles son los pacientes que han de serdescifrar directamente las causas de los remitidos al laboratorio de genéticaerrores innatos del metabolismo, es decir bioquímica.las mutaciones y al integrar esos La detección de las enfermedadesconocimientos con los de la bioquímica metabólicas hereditarias se apoya sólo enmetabólica y la biología celular, permitió una parte muy pequeña de los programascomprender cómo se alteran la síntesis, la de diagnóstico precoz y en realidadmodificación postraduccional, el procesa- dependen fundamentalmente del índice demiento y la localización de numerosos sospecha clínica y laboratorios deproductos genéticos clínicamente rele- diagnóstico especializado.6vantes y las consecuencias para el Las investigaciones bioquímicasindividuo.2 tienen una complejidad creciente y la Los errores innatos del metabolismo o colaboración interdisciplinaria entreenfermedades metabólicas hereditarias se pediatras, genetistas y bioquímicosdefinen como trastornos bioquímicos especializados es muy necesaria paradeterminados genéticamente en la conseguir buenos resultados diagnósticos.estructura y/o función de las moléculas Dentro de los errores innatos delprotéicas. El diagnóstico preciso de los metabolismo, ocupa un capítulo importanteerrores innatos del metabolismo en edades el que se relaciona con los trastornostempranas de la vida es esencial para el éxito genéticamente determinados del lisosoma,de los tratamientos (en los casos que sean lo cual da lugar a las enfermedadessusceptibles de éstos) y para realizar un lisosomales, que serán expuestas abuen cuidado médico y psicosocial de los continuación.pacientes y su familia. Además es unrequisito previo para un asesoramientogenético óptimo.3 Estas enfermedades aunque tienen una ENFERMEDADES LISOSO-baja incidencia (1/15 000), 4 son muy MALES, CARACTERÍSTICASimportantes desde el punto de vista de su GENERALESmagnitud como problema de salud, por sugravedad y constituyen la causa de muertes Las enfermedades lisosomales sonprematuras, severos trastornos neuroló- trastornos hereditarios que se producen porgicos, retraso mental y en general pobre la incapacidad de degradar las macro-calidad de vida; dependencia de otras moléculas por un defecto funcionalpersonas, institucionalización, gastos de específico. Esta disfunción provoca la 69
    • acumulación de macromoléculas en el enfermedad de Gaucher y la enfermedad delisosoma y es la causa de la enfermedad. Tay Sachs en los judios ashkenasis (con Los lisosomas fueron descubiertos por una incidencia 1/ 6000 y 1/2 500De Duve,7 pero la relación que existe entre respectivamente) o la aspartilglucosa-los lisosomas y las enfermedades de minidasa y la enfermedad Salla al nordestealmacenamiento fue establecida por Hers8,9 de Finlandia (frecuencia de portadores decuando demostró que el déficit de la enzima 1/40). 15 Los cuadros clínicos vienenmaltasa ácida (á-glucosidasa) provocaba la determinados por la distribución drelacumulación de glucógeno en el interior de acúmulo en los tejidos, que a su vez eslos lisosómas, en los pacientes que función de la localización fisiológica delpadecían la enfermedad de Pompe sustrato implicado: sistema nervioso,(Glucogenosis Tipo II). órganos viscerales, tejido conjuntivo, etc. Hasta el presente se han descrito El proceso de acumulación del sustrato enalrededor de 40 tipos de enfermedades por los lisosomas comienza en el período fetal,almacenamiento lisosomal y si pero muchas enfermedades no daránconsideramos los diferentes subtipos y sintomas clínicos hasta el primer año devariantes llegan hasta 50.10-12 vida, y en las formas juveniles y adultas los En la mayoría de los casos éstas síntomas se presentan mucho másenfermedades son a causa de la deficiencia tardíamente. El espectro de síntomas esde una hidrolasa lisosomal (o de una amplio y la variación de fenotipos también;subunidad de la enzima) implicada en la no obstante la mayoría de los pacientesdegradación de macromoléculas, pero muestran un desarrollo fatal con cuadrostambién puede ser por la deficiencia de una neurodegenerativos severos y en algunosproteína activadora de la enzima13 o de un casos dismorfias, alteraciones óseastrasportador de la membrana lisosomal diversas, afectación ocular, anomalíasencargada de facilitar la salida de pequeñas cutáneas y organomegalia (hepato ymoléculas hacia el exterior del organelo.14 esplenomegalia). Para una mejor Para su descripción se acostumbra comprensión de la afección lisosomal esconvencionalmente a agrupar las preciso considerar algunos aspectosenfermedades lisosomales bajo los nombres básicos, como son: la biología del orgánulo,químicos de los sustratos no degradados las causas genómicas y los mecanismos queque se acumulan: lipidosis, mucopolisa- llevan a la heterogeneidad clínica ycaridosis y glucoproteinosis.11 bioquímica, con ello se accede en mejores Se transmiten con herencia autosómica condiciones al conocimiento de lasrecesiva, excepto 2 de ellas que están posibilidades de diagnóstico, así como deligadas al cromosoma X (enfermedad de las perpectivas terapéuticas y opcionesHunter y enfermedad de Fabry). preventivas que se expondrán más Su incidencia global no se conoce con adelante.16exactitud, pero en cualquier caso lasfrecuencias individuales estimadas sonbajas (aproximadamente 1 a 4/100 000 HETEROGENEIDAD GENÉTICAnacimientos), por ejemplo, 1/24 000:síndrome de Sanfilippo, 1/100 000: síndrome El concepto original de enfermedadde Hunter y de Hurler. Debemos señalar que lisosomal congénita establecía que debíaalgunas de estas enfermedades prevalecen ser deficitaria una enzima implicada en elen determinadas poblaciones como la proceso degradativo del sustrato que se 70
    • acumulaba en el lisosoma. Efectivamente la de hidrolasas que catabolizan losmayoría de las enfermedades lisosomas son esfingolípidos (SAP).consecuencia de mutaciones diversas en − Enfermedades en las que se afecta ellos genes estructurales codificadores de las mecanismo de transporte de lahidrolasas lisosomales, pero también se han membrana de los metabolitos que debendemostrado defectos genéticamente salir del lisosoma, como por ejemplo lodeterminados que conciernen a las que sucede en las enfermedadesproteínas que intervienen en el proceso de lisosomales.postraducción, localización en el orgánuloy maduración de las hidrolasas, cuya En todas estas enfermedades laconsecuencia es igualmente el acúmulo acumulación de los materiales nointralisosomal de sustrato. En resumen y degradados conlleva a la interrupción deatendiendo a las causas genómicas de las las funciones celulares y orgánicas, yenfermedades lisosomales, se pueden ocasiona los signos y síntomas clínicos deestablecer las siguientes categorías: las diferentes entidades patológicas. Sin embargo, la correlación entre la alteracción− Enfermedades a causa de mutaciones, genotípica y su expresión fenotípica es, en general, compleja. Además el carácter generalmente aisladas que conciernen recesivo de las enfermedades de origen a genes estructurales codificadores de lisosomal aumenta su heterogeneidad, pues las hidrolasas. Si la mutación impide la ambos alelos pueden ser portadores de transcripción a ARNm o su traducción, mutaciones distintas que convierten al habrá incluso una ausencia de proteína paciente en un compuesto genético. enzimática detectable inmunológi- Frecuentemente estas enfermedades camente. Pero la mayoría constituyen despliegan un amplio espectro de mutaciones que llevan a la síntesis de presentación clínica y sólo en algunas de una proteína enzimática con sus ellas es posible relacionar las mutaciones propiedades catalíticas alteradas. del gen estructural con los diversos grados− Enfermedades en las cuales la proteína de severidad del trastorno metabólico.17 enzimática lisosomal no es empaquetada Esta heterogeneidad fenotípica es y procesada correctamente en los atribuible principalmente a: lisosomas por incapacidad de generar la señal de reconocimiento (manosa-6- 1. Los fenómenos de alelismo múltiple en fosfato), como sucede en las el locus del gen que dirige la síntesis de mucolipidosis II / III (defectos en el la enzima anómala; por ejemplo, los procesamiento y localización de las distintos fenotipos de los síndromes de hidrolasas ácidas). Hurler, de Scheie y de Hurler-Schele por− Enfermedades en las que la proteína el deficit de la enzima á -L-Iduronidasa. enzimática es inestable en los 2. Mutaciones en diferentes locis que compartimentos prelisosomal o afectan a proteínas distintas, pero con lisosomaal; por ejemplo, la galacto- actividad catalítica seme-jante, como sialidosis, a causa del déficit de una ejemplo los subgrupos A, B, C y D de la proteína activadora de la degradación enfermedad de Sanfilippo con fenotipos proteolítica intralisosomal. aparentemente semejantes, pero− Enfermedades por defectos en algunas resultantes de 4 lesiones enzimáticas de las proteínas activadoras específicas distintas. 71
    • Una consecuencia adicional de la La tosquedad de los rasgos faciales yexistencia de mutaciones aléticas que las alteraciones esqueléticas (gibosidad,complica el diagnóstico bioquímico de las ensanchamiento de los huesos largos,enfermedades por depósito lisosomal, es hipoplasia del odontoides, cifosis) sonque pueden dar lugar a las denominadas características de las mucopolisacaridosis,pseudodeficiencias enzimáticas: En estos algunas glucoproteinosis y mucolipidosis.casos se observa en individuos de la En varias enfermedades de las manifes-población general una actividad enzimática taciones dermatológicas pueden serin vitro reducida a niveles incluso reveladoras (anquioqueratoma en lacomparables a los detectados en enfermedad de la Fabry, fucosidosis tipo 2homocigotos afectos de una enfermedad de e hirsutismo y engrosamiento de la piel enorigen lisosomal. Se ha identificado esta la MPS). Otros signos posibles soncondición de pseudodeficiencia enzimática macroglosia (enfermedad de Pompe,en miembros sanos lisosomal. Se ha gangliosidosis GM, mucolipidosis II yidentificado esta condición de pseudode- MPS) y las anomalías oculares (opacidadficiencia enzimática en miembros sanos de corneal, cataratas, mancha rojo cerezafamilias con homocigotos afectos de MPS retiniana, atrofia óptica, etc.19I, MPS VII, leucodistrofia metacromática,fucosidosis, etc. La anatomía patológica tiene una Las hidrolasas ácidas implicadas en las destacada importancia. Los compuestosenfermedades por depósito lisosomal en que se acumulan en los lisosomas, por susgeneral, existen en 2 o más formas propiedades fisicoquímicas, dan lugar amoleculares (isoenzimas), aunque estructuras observables mediante técnicasgeneralmente solo una de ellas es de microscopia. De hecho, las primerasresponsable de su patogénesis. Factores descripciones de enfermedades liso-como la variación en la expresión de una somales fueron realizadas por clínicos yenzima según el tipo celular, o el tejido, o anatomopatológicos, y precedieron enlos cambios evolutivos, contribuyen general varios años a la identificacióntambién a la variabilidad clínica y bioquímica bioquímica de los sustratos y a lade estos trastornos.18 demostración de los defectos enzimáticos que los causaban y contribuyeron a la comprensión de la patogenia.DIAGNÓSTICO CLÍNICO Algunos métodos se aplican a muestras accesibles en vida del paciente y Un aspecto primordial de las tienen un valor de orientación reconocido,enfermedades lisosomales, al igual que en como la tinción melacromática de unamuchos otros trastornos metabólicos biopsia de nervio (leucodistrofiahereditarios, es su carácter progresivo o metacromática) y la microscopiadegenerativo. El retraso en el desarrollo o electrónica de una biopsia cutánea o dela pérdida de habilidades previamente mucosa recta. La demostración deadquiridas, la evidencia de visceromegalias, linfoticos vacuolados, granulaciones ende malformaciones óseas o de signos los neutrófilos o células espumosas en laoculares, son hallazgos que aconsejan médula ósea, son también susgestivas deplantear un diagnóstico de enfermedades una implicación patológica del sistemapor depósito lisosomal. lisosomal.20 72
    • DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO entre los intervalos de valores de los heterocigotos y los controles sanos es El diagnóstico definitivo de las estrecho o bien se superponen.22enfermedades por depósito lisosomal sebasa mayoritariamente en la demostracióndel déficit enzimático específico en suero, ANÁLISIS QUÍMICOen leucocitos y en fibroblastos de piel DEL MATERIAL ALMACENADOcultivados; la demostración bioquímica delacúmulo en los tejidos se puede realizar en Se utiliza sólo en aquellos casos en quemuchas enfermedades lisosomales, pero por se pueda disponer de un material de fácilrazones obvias de accesibilidad de algunos acceso, como por ejemplo la excreciónmateriales biológicos, esta última opción urinaria de glucolípidos en la leucodistrofiaqueda restringida a circunstancias metacromática, el déficit múltiple deespeciales. Cuando los sustratos no sulfatasas en la enfermedad de Fabry; la dedegradados se excretan en orina, su estudio olisacáridos en las gangliosidosis GM1 yes muy revelante y por razones de estrategia GM2 (tipo Sandhoff) y glucogenosis II, enbioquimica pueden ser el punto de partida las glucoproteinosis y en las mucosul-previo a los estudios enzimáticos. Según la fatidosis; la de glucosamino-glucanos enorientación clínica se seleccionan los las mucopolisacaridosis, gangliosidosismateriales biológicos idóneos, así como las GM1 y mucosulfatidosis; la de ácido siálicopruebas bioquímicas y su secuencia de en las sialurias. En todos estos casos laejecusión.21 detección del compuesto acumulado en orina proporciona una evidencia preliminar muy útil para orientar las pruebasANÁLISIS ENZIMÁTICO enzimáticas. El estudio químico del almacenamiento Para la determinación de las actividades en los tejidos es actualmente de capitalenzimáticas lisosomales se emplean importancia en el estudio de pacientessustratos naturales o sintéticos, obtenidos atípicos y de nuevas variantes, ya ha sidoestos últimos, al unir la porción glucídica crucial para la comprensión de losen su configuración anomérica correcta a mecanismos fisiopatológicos y la base delmoléculas fácilmente valorables por de cubrimiento de muchas enfermedadesfluorimetría o colorimetría. La mayoría de lisosomales, especialmente laslos diagnósticos se establecen al determinar esfingolipidosis.23el defecto enzimático primario con la única Los estudios de composición lípida deexcepción de las mucolipidosis II y III, en tejidos, con algunas limitaciones, puedenlas cuales se valora el efecto secundario aplicarse a muestras formolizadas que noresultante en la elevación de varias permiten determinaciones enzimáticas;hidrolasas ácidas en el suero del paciente o incluso los cortes parafinados pueden serla deñiciencia conjunta de esas enzimas en recuperables. Esto permite diagnosticarfibroblatos cutáneos cultivados. retrospectivamente pacientes ya fallecidos, En el diagnóstico enzimático de facilitar a la familia el acceso al consejoportadores es difícil lograr una confianza genético y al diagnóstico prenatal. 24 Lasestadística, pues el margen de diferencia técnicas que se emplean para la identi- 73
    • ficación y cuantificación de compuestos diversas aproximaciones para corregir lason extremadamente variadas, y son lesión metabólica en las enfermedades deespecialmente utilizados todo tipo de origen lisosomal, con la inclusión de lamétodos cromatográficos: cromatografía en administración de plasma no fraccionado ocapa fina en capa fina, HPLC (cromatografía de leucocitos, el empleo de inyecciones delíquida de alta resolución) y cromatografía la enzima purificada de plasma, placenta ode gases capilares.26 bazo y la implantación de una fuente de producción enzimática (trasplante de fibroblastos, de células amnióticas epitelialesDETECCIÓN y trasplante de riñón, hígado y bazo).26DE LA LESIÓN GÉNICA Si bien algunos de estos tratamientos han resultado eficaces para reducir El desarrollo de técnicas sencillas para determinadas manifestaciones clínicas, nola detección de mutaciones al nivel de ADN han aportado ninguna mejoría en aquellasha facilitado la identificación de muchos enfermedades que afectan el sistematrastornos monogénicos. Sin embargo la nervioso central. El trasplante de médulatecnología del ADN no es necesaria para el ósea (TMO) ha sido considerado, sindiagnóstico de los homocigotos afectos de embargo, beneficioso por lo menos enenfermedades de depósito lisosomal. En algunas de estas enfermedades, inicialmentecasos concretos se emplea para obtener se ensayó este procedimiento de 2información sobre las diferentes mutaciones pacientes con MPS, los cuales tuvieronque causan el trastorno y su epidemiología, mejoría de la capacidad corneal y de lapara la diferenciación entre formas de una visceromegalia, aunque no modificó lasmisma enfermedad (enfermedad de Gaucher), anomalias óseas.27para mejorar la detección del estado de El TMO se puede considerar elheterocigoto en las enfermedades ligadas al preludio para la terapia génica, pues si uncromosoma X (enfermedad de Hunter), en nivel continuamente incrementado de lacasos aislados de diagnóstico prenatal, en enzima, tal como el que suministra el TMO,las familias con pseuodéficit (leucodistrofia resultase en una mejoría clínica, se facilitaríametacromática) y en general teniendo como con ello el desarrollo de nuevas tecnologíasobjetivo la investigación.25 que permitirían la introducción del gen Con escasas excepciones se ha deficitario en las propias células delclonado la mayoría de los genes o paciente.fragmentos de ADN que codifican las En ausencia de un tratamiento eficaz oenzimas y proteinas implicadas en lostrastornos lisosomales. La mayor esperanza definitivo, el cuidado de estas enfermedadesen este campo sería su utilización para algún es básicamente sintomático.tipo de tratamiento de sustitución génica.10 Dada la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación de recursos terapéuticos, es importante la prevenciónTRATAMIENTO Y PREVENCIÓN de nuevos casos en las familias afectadas, a través del consejo genético. Para ello es Desde los primeros intentos tera- preciso haber llegado al diagnósticopéuticos de sustitución enzimática en la bioquímico exacto y se estará entonces enenfermedad de Pompe, se han descrito condiciones de ofrecer la información 74
    • necesaria sobre el tipo de herencia, riesgo En países con una alta incidencia dede recurrencia, desarrollo clínico más enfermedad de Tay-Sachs (1/2 000) comoprobable y disponibilidad de metodología Israel, Inglaterra. Canadá y Estado Unidospara detectar heterocigotos portadores y de Norteamérica se han implantadopara el diagnóstico prenatal, para lo cual se programas de detección de hetero-emplean células de líquido amniótico cigotos.28-32cultivadas o biopsia de vellocidades de En la enfermedad de Gaucher la terapiacorio. La prevención es secundaria, puesto de reemplazo enzimático con la utilizaciónque requiere la identificación previa de un glucocerebrosidasa (aglucerase, Ceredase)caso índice. está dando resultados alentadores. 33 SUMMARY Among the metabolism inborn errors, there are the lysosomal storage diseases or lysosomal enzymopathies that are characterized by an specific enzymatic deficiency, excretion of metabollites in urine and accumulation of non-degraded compounds in various organs and tissues causing their dysfunction. These diseases have a recessive autosomal heredity, except for Fabry´s disease and Hunter’s disease in which the pattern of heredity is chromosome X-linked. These diseases have a low incidence in general although there are populations where they show a high incidence. Their importance lies in what they represent as a health problem because of the poor quality of life of these patients and their early death, therefore, it is necessary to prevent the birth of new infants affected with these diseases. Subject headings: METABOLISM INBORN ERRORS/diagnosis; LYSOSOMAL STORAGE DISEASES/genetics; DIAGNOSTIC TECHNIQUES.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Pampols T. Del Cromosoma al Gen. Libro Commemorativo del 25 Aniversario del Instituto de Bioquímica Clínica. Barcelona, 1995;173-209. 2. Diez A. Errores congénitos del metabolismo. Congreso de Pediatría. Cuba, 1984; 47-55. 3. Galjaard H. Genetic Metabolic Diseases. Early Diagnosis and Prenatal Analysis. Elsevies/North/Holland. Biomedical Press 1980;82-121. 4. Hopwood JJ, Morris CP. The mucopolysaccharidoses: Diagnosis, molecular genetics and treatment. Mol Biol Med 1990;381-404. 5. Imarzumi M, Gushi K, Kriwit WI. Long term effects of bone marrow transplantation for inborn errors of metabolism a study of four patients with lysosomal storage diseases. Acta Paediatr ((Jpm) 1994;feb 36(1):30-6. 6. Maya A. Situación actual de los programas de detección neonatal en España. Premio Reina Sofía de Investigación sobre Prevención de las Deficiencias 1994;177-185. 7. Duve Ch, Pressman BC, Gianetto R, Wattiaux R, Appelmans F. Tissue fraction studies. Intracelular distribution patterns of enzymes in rat liver tissue. Biochen J 1955;60:604-617. 8. Hers HG. Alpha-glucosidase deficiency in generalized glycogen storage disease (Pompe’s disease). Biochem J 1963;86:11-16. 9. Hers HG. In bom bysosomal diseases Gastroenterology 1965;48:625. 75
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