Deposito lisosomal

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Deposito lisosomal

  1. 1. Wílliam Márquez P.Enfermedades de depósitoE n f e r m e d a d e s d e d e p ó s i t olisosomall i s o s o m a l Wílliam Márquez P. Médico, MSc Adriana Linares B. Pediatra oncohematóloga Fundación Hospital La Misericordia Universidad Nacional de ColombiaLas enfermedades de depósito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogéneo deaproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primeramanifestación en la niñez.Si bien son de baja frecuencia cada una de hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléti-manera individual, como grupo tienen una cas, aspecto tosco de la cara, signos de deteriorofrecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos neurológico y muscular, entre otros.y es posible que durante el ejercicio profesionalun pediatra se encuentre con más de una. Aunque se han hecho grandes avances en las opciones terapéuticas para algunas de estas Con el conocimiento de la historia natural enfermedades, en la descripción de los distin-de muchas de estas enfermedades se están tos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico,reconociendo cada vez más formas atenuadas la detección clínica de signos precoces siguede ellas, de tal manera que es probable que su siendo uno de los retos más grandes para elfrecuencia real sea mayor. diagnóstico temprano, antes que se establez- can lesiones irreversibles, especialmente en Las manifestaciones clínicas son variables aquellos pacientes para los cuales se disponey muchas de ellas son de carácter progresivo de tratamiento específico.hacia el deterioro e irreversibles. Muchos deestos pacientes mueren muy temprano, otros Debido a la gran cantidad de órganos yllegan a la vida adulta, con expectativa de sistemas afectados en muchas de ellas, es idealvida menor y, muchos de ellos, con molestias que estos pacientes sean del resorte de gruposy discapacidad relacionadas con la extensión multidisciplinarios en los que se puedan evaluary afectación orgánica de la enfermedad. de manera integral y ofrecer las alternativas terapéuticas necesarias para todos los problemas Se debe sospechar una enfermedad de que afectan a estos niños.depósito lisosomal especialmente en niñoscon antecedentes de hídrops fetalis no inmune, En las últimas tres décadas se han hechoretardo de crecimiento intrauterino, retraso del grandes avances en la comprensión de lasdesarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo, lisosomosis y, especialmente, en las opciones CCAP Año 4 Módulo 3 5
  2. 2. Enfermedades de depósito lisosomal terapéuticas. Los registros de estas enferme- a la canalización de moléculas, como repa- dades son una buena herramienta para el ración de membranas celulares, mediada conocimiento de los distintos fenotipos y de por calcio. las guías de cuidado de estos pacientes. Las enzimas lisosomales son glucoproteínas Caracterización que se sintetizan en los pliegues del retículo endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz La primera descripción de una enfermedad de del mismo, donde sufren una N-glucolisación y depósito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs; son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para el lisosoma. En 1965, Hers establece la aso- este proceso requieren la acción secuencial ciación entre la deficiencia de una enzima y de dos enzimas, una fosfotransferasa y una el desarrollo de una enfermedad de depósito diesterasa. lisosomal, la enfermedad de Pompe. Solo aquellas que tienen el ligando de El lisosoma M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no podrán entrar al lisosoma y de esta manera la Los lisosomas son pequeñas organelas situadas destrucción de los sustratos no se llevará a cabo. en el citoplasma celular de todas las células, No todas las enzimas lisosomales adquieren incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas. el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no Están rodeados por una membrana en cuyo lo requiere, pero aún no es claro este proceso interior se encuentran enzimas hidrolíticas para ella. que llevan a cabo la degradación de una gran cantidad de macromoléculas producidas por El complejo enzima-ligando es transpor- el catabolismo celular. tado al endosoma tardío donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al aparato de El lisosoma es uno de los componentes Golgi para transportar una nueva hidrolasa y del sistema vacuolar o endosomalisosoma. la enzima es incluida en el lisosoma por un También hacen parte del mismo el endosoma endosoma. En el último paso, dentro del lisoso- temprano (localizado periféricamente) y el ma, la enzima sufre un proceso de proteolisis, endosoma tardío (de localización perinuclear). plegamiento y agregación. El sistema endosoma-lisosoma es una cadena para el transporte y la digestión del material Patogénesis obtenido por endocitosis con funciones en el reciclaje y sorting de estas moléculas. Las enfermedades de depósito lisosomal son un grupo de enfermedades en las que se encuen- El lisosoma se caracteriza por ser un orga- tran defectos en múltiples niveles de la síntesis nelo intracelular con membrana, pH bajo y y degradación de las hidrolasas lisosomales: contenido de vesículas con enzimas hidrolíti- alteraciones de la síntesis y plegamiento, defec- cas en su interior. La membrana del lisosoma tos de la activación, defectos en los sustratos y contiene una bomba de protones (bomba de defectos en las proteínas de membrana. protones vacuolar), que transporta las molé- culas del interior al citosol. Según el concepto expresado, la continua captación lisosomal de material no metabo- Es en el interior del lisosoma donde se lizado produce hipertrofia de los lisosomas lleva a cabo la degradación de los sustratos. con alteración de la función celular y posible Los lisosomas tienen otras funciones diferentes destrucción de las células afectadas.6 Precop SCP Ascofame
  3. 3. Wílliam Márquez P. Los signos y síntomas de cada una de las para manejar el sustrato y la consiguiente acumula-enfermedades reflejan, en general, el patrón ción. Se ha demostrado que cambios pequeños ende distribución de los productos naturales no esta actividad residual puede ocasionar alteracionesdegradados a causa de la deficiencia enzimática, serias en la tasa de acumulación del sustrato.pero esta acumulación dentro de los macrófagosno explica del todo el crecimiento visceral ni En general, se considera que a menormuchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en actividad residual de la enzima más temprana-la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca mente se iniciarán las manifestaciones clínicaspuede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero y por ende su gravedad (en enfermedad demenos de 0,5% es material de depósito. Gaucher es un poco diferente). En aquellas enfermedades para las cuales hay terapia de La acumulación del material no degradado reemplazo enzimático disponible, mientrasresulta en alteraciones estructurales visibles con menor actividad residual menos respuestamicroscopios de luz y electrónico. En algunas clínica se obtendrá.enfermedades la acumulación del material dedepósito lleva al aumento de citoquinas o al Las manifestaciones clínicas no se danaumento intracelular de óxido nítrico, lo que va únicamente por el acúmulo del material depo-a alterar la función del macrófago. sitado, sino por interferencias intracelulares e intercelulares, especialmente en los mecanismos En los pacientes con afectación neurológica de señalización.también se encuentra activación de los macró-fagos, que es una de las razones por las cuales Genéticahay daño cerebral. Otra alteración notoria es elaumento del calcio intracelular, que va a con- En general, todas son autosómicas recesivastribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la salvo dos excepciones, las enfermedades deenfermedad de Gaucher. Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromo- soma X. Se conocen muchos de los genes que La acumulación extralisosomal del material codifican estas enzimas y se han establecidode depósito produce alteraciones de la seña- correlaciones genotipo-fenotipo para algunaslización transmembrana e intracelular, lo que de ellas, aunque la gran variabilidad fenotípicaorigina alteraciones de la función mitocondrial. indica un alto índice de mutaciones.Los eventos secundarios a la acumulación delmaterial de depósito pueden no ser susceptibles Clasificaciónde mejorar con el tratamiento y esto debe sertenido en cuenta. Las lisosomosis se clasifican según el material que se deposita: La mayoría de estas enfermedades se deben auna alteración enzimática, pero pueden ser causa- Esfingolipidosis:das por la alteración de más de una vía enzimática; Enfermedad de Gaucherpor ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y Bdefectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo Enfermedad de Fabrycuatro alteraciones. Enfermedad de Farber Gangliosidosis GM1 La gravedad de estas enfermedades está rela- Enfermedad de Sandhoffcionada con la actividad residual de las enzimas; se Enfermedad de Tay Sachsconsidera que existe un umbral para esta actividad Leucodistrofia metacromáticaresidual, por debajo del cual viene la incapacidad Enfermedad de Krabbe CCAP Año 4 Módulo 3 7
  4. 4. Enfermedades de depósito lisosomal Mucopolisacaridosis: Otra posibilidad es tener alterada la misma Síndrome de Hurler vía metabólica y un amplio espectro de mani- Síndrome Scheie festaciones clínicas, por lo que la correlación Síndrome de Hunter genotipo-fenotipo no siempre se da. Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D) Síndrome de Morquio (variantes A y B) Una buena aproximación a la sospecha Síndrome de Maroteaux-Lammy de una enfermedad de depósito lisosomal es Síndrome de Sly tener en cuenta las manifestaciones clínicas según la edad y a partir de ellas establecer Enfermedad por depósito de glucógeno las posibilidades diagnósticas. Es frecuente Tipo II (Pompe) que pacientes con cuadros clínicos atenuados pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de Glucoproteinosis: la vida. Manosidosis Fucosidosis Sialidosis Manifestaciones clínicas Aspartilglucasaminuria Las lisosomosis son enfermedades sistémicas Enfermedad de Schindler progresivas, pero con evolución variable aun dentro de la misma enfermedad. Dado que Defectos múltiples de enzimas: los lisosomas se encuentran en todas las Deficiencia múltiple de sulfatasa células excepto en los eritrocitos maduros, Galactosialidosis es posible que cualquier órgano se pueda Mucolipidosis II/III afectar por la disfunción de las hidrolasas Mucolipidosis IV lisosomales. Defectos del transporte lisosomal: La mayoría de las enfermedades de depó- Cistinosis sito lisosomal tienen afectación neurológica, Enfermedad por depósito de ácido siálico aunque esta afectación no es igual para todas ellas; en algunas se encuentra en todos los Otras enfermedades debidas a defectos de pacientes y en otras, solo se da en algunos, proteínas lisosomales con afectación muy grave. Enfermedad de Danon Deficiencia de hialuronidasa Otra afectación es la del tejido mesenquimal, que se encuentra en todas las mucopolisaca- Otras lipidosis: ridosis, con disostosis múltiple y compresión Enfermedad de Niemann-Pick C de médula espinal. Enfermedad de Wolman Lipofucsinosis neuronal ceroide El sistema reticuloendotelial se afecta en todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor respuesta al tratamiento. Esta clasificación agrupa las enfermedades por grupos con defecto enzimático similar, no Hay otras manifestaciones clínicas que, por el tipo de manifestaciones clínicas, por lo aunque son poco usuales, no se deben dejar cual es necesario aclarar que muchas de ellas de lado. pueden tener manifestaciones clínicas muy similares y alteraciones de vías metabólicas Los siguientes son síntomas y signos que muy diferentes. sugieren enfermedad de depósito lisosomal:8 Precop SCP Ascofame
  5. 5. Wílliam Márquez P. Síntomas: Alteraciones cardíacas: Edema articular Miocardiopatía inexplicada (hipertrofia miocárdica) Crisis episódicas de dolor en extremidades Enfermedad valvular cardíaca Acroparestesias Arritmia Sensibilidad al frío y al calor Intolerancia al ejercicio Alteraciones renales: Voz gruesa Proteinuria, isostenuria Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media Disfunción tubular y neumonía Alteraciones cutáneas: Signos: Angioqueratomas Macrocefalia Nódulos subcutáneos Macroglosia Ictiosis Facies tosca Hipohidrosis Hirsutismo Pelo ralo y grueso Hernia umbilical e inguinal El patrón de iniciación de los signos es de Esplenomegalia, hepatomegalia gran utilidad en la comprensión de las lisoso- Hídrops fetalis no inmune mosis (véase tabla). Alteraciones de laboratorio y radiológicas: Proteinuria inexplicada Diagnóstico por laboratorio Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos El diagnóstico de los pacientes con lisosomosis vacuolados se puede hacer por hallazgos morfológicos y Lesión de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva por estudios bioquímicos. La afectación del sistema reticuloendotelialdará citopenias y visceromegalias como mani- Estudios morfológicosfestaciones típicas. Otras alteraciones son: Los estudios morfológicos, que son presuntivos, Alteraciones neurológicas: se pueden hacer en sangre periférica, médula Retardo mental progresivo ósea, bazo, hígado y piel. Pérdida de habilidades adquiridas Demencia progresiva En sangre periférica es común encontrar Convulsiones, mioclonías linfocitos vacuolados y granulaciones en Hipotonía, debilidad, distonía los neutrófilos, pero no son características Hipertonía, espasticidad patognomónicas ni ayudan a diferenciar una Neuropatía periférica enfermedad de otra. Anomalías del comportamiento y psicosis En muestras de médula ósea y bazo obteni- das por punción de pacientes con muchas de Alteraciones oftalmológicas: las lisosomosis se pueden ver las células espu- Opacidad corneal mosas, que son macrófagos cargados de lípidos. Cataratas Estas células se pueden reconocer con facilidad Manchas rojo cereza en fresco, y en estudios histológicos. Degeneración macular Atrofia óptica En pacientes con enfermedad de Gaucher Oftalmoplejia, parálisis de núcleos oculares se puede ver, con las técnicas descritas, la Estrabismo célula de Gaucher, que es distinta de la célula CCAP Año 4 Módulo 3 9
  6. 6. Enfermedades de depósito lisosomal Tabla. Relación de la edad de iniciación y los signos en lisosomosis Edad de iniciación Signos Enfermedad de Niemann-Pick tipo A Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia Falta de medro, hepatoesplenomegalia, Enfermedad de Gaucher tipo 2 signos de tallo cerebral Enfermedad de Farber Ronquera, vómito, edema articular, linfadenopatía Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio, Gangliosidosis GM! tipo 1 hepatoesplenomegalia Primer año Enfermedad de Hurler Facies tosca, rigidez articular Enfermedad de Hunter Enfermedad de Sanfilippo Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave Facies arrugada desde el nacimiento, Mucolipidosis II hiperplasia gingival, rigidez articular Mucolipidosis IV Retardo en el desarrollo, opacidad corneal Enfermedad de Niemann-Pick tipo B Hepatoesplenomegalia Gangliosidosis GM! tipo 2 Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio Enfermedad de Morquio Enanismo, anormalidades esqueléticas, laxitud articular Segundo año Síndrome de Maroteaux-Lamy Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal Mucolipidosis III Rigidez de manos y hombros Lipofuscinosis neuronal ceroide Crisis mioclónicas, disminución visual, retardo mental tipo infantil tardío Enfermedad de Niemann-Pick Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia (forma neuropática crónica) Niñez Enfermedad de Gaucher tipo 1 Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia Lipofuscinosis neuronal ceroide Ceguera, convulsiones, retardo mental tipo juvenil Enfermedad de Gaucher tipo 3 Esplenomegalia, crisis mioclónicas Adolescencia Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones, Galactosialidosis mancha retiniana rojo cereza Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403. espumosa. Esta célula no es específica, pues Los estudios histológicos en hígado y piel también se puede ver ocasionalmente en pueden mostrar las células ya mencionadas, algunos pacientes con talasemia o leucemia pero estos especímenes no son los ideales mieloide crónica. para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Gaucher no se Distintas de las dos células mencionadas, han descrito hasta el momento alteraciones en se pueden ver histiocitos azul marino en los estudios de piel. todas las lisosomosis, pero especialmente en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. Estudios bioquímicos En médula ósea y bazo, en pacientes con enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple Para confirmar el diagnóstico de los pacientes de sulfatasa, se puede observar la anomalía con enfermedades de depósito lisosomal es de Alder-Reilly. necesario hacer estudios bioquímicos.10 Precop SCP Ascofame
  7. 7. Wílliam Márquez P. Estos estudios se pueden hacer en muestras glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis,de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. leucodistrofia y enfermedades de Gaucher,Usualmente son pruebas que no están dentro de Fabry y Krabbe.la rutina de los laboratorios y requieren centrosmás especializados para su determinación. Existen algoritmos para el diagnóstico de las enfermedades lisosomales (véase figura 1). Para la mayoría de ellas se puede establecerla enzima deficiente o el material que se está Tratamientoacumulando; sin embargo, debe solicitarsela determinación según las manifestaciones Se han obtenido grandes avances en el tra-clínicas del paciente. tamiento de este grupo de enfermedades, desde la administración exógena de la enzima Es necesario establecer un diagnóstico tem- deficiente hasta el trasplante de médula óseaprano, especialmente de aquellas que afectan para intentar conseguir la síntesis de la enzimasistema nervioso central y hueso, dado que deficiente.son los órganos que van a dar la mayor cargade enfermedad. El trasplante de médula ósea se ha llevado a cabo para algunas de estas enfermedades y En las enfermedades de depósito lisosomal la mejoría clínica es variable, sin reversiónalgunas proteínas asociadas con la membrana completa del fenotipo en la mayoría de losdel lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden casos.encontrar elevadas y la detección de estaspuede ser un marcador útil para la detección La terapia de reemplazo enzimático solode este grupo de enfermedades. esta disponible para algunas de estas enfer- medades. Con ella hay gran reversión de las Se han desarrollado pruebas de inmu- manifestaciones clínicas en algunos pacientes,nocuantificación para la detección de estas pero aún hay algunos que no mejoran comple-proteínas. Los estudios de tamización buscan tamente o que no se benefician de ella, comoinicialmente detectar su presencia y, una vez los pacientes con afectación neurológica en ladetectadas, establecer un “grupo de riesgo” que enfermedad de Gaucher.debe confirmarse con otras pruebas. Estas prue-bas confirmatorias se pueden hacer en gotas de Otra posibilidad terapéutica es la reducciónsangre seca obtenidas del recién nacido. de sustrato, que se ha desarrollado básicamente para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazú- Es posible hacer el diagnóstico de defi- car, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz deciencia de muchas de las enzimas lisosomales bloquear la glucosiltransferasa específicaen muestras de sangre seca en papel de filtro; para la ceramida, con bloqueo en la síntesisesta metodología es fácil, rápida y menos de todos los glucoesfingolípidos basados encostosa que las determinaciones enzimáticas glucosilceramida.en muestras de sangre fresca. Otra de lasventajas es el transporte, para que se hagan A continuación se hará una breve des-determinaciones lejos de donde se encuentra cripción de algunas de las lisosomosis: esfin-el paciente. golipidosis, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1, También es posible detectar enfermedades enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber,de depósito lisosomal con la técnica de espec- enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis ytrometría de masa. Se han podido detectar mucolipidosis. CCAP Año 4 Módulo 3 11
  8. 8. Enfermedades de depósito lisosomal Sospecha clínica: Retraso mental Visceromegalias Alteraciones esqueléticas Linfocitos vacuolados Fenotipo similar a Hurler Investigación en orina Glucosaminoglicanos Ácido siálico Oligosacáridos Aspartilglucosamina DS + HS HS DS KS + CS MPS III MPS VI MPS IV Oligosacaridosis MPS I MPS III MPS VII Sialidosis Mucolipidosis I, III Aspartilglucosaminuria Confirmación diagnóstica: Estudio enzimático Estudio molecular Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades lisosomales Fuente: Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/ algoritmos/ Esfingolipidosis Leucodistrofia metacromática En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos Las esfingolipidosis son un subgrupo de los piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia trastornos por depósito lisosomal que afectan espástica y el déficit cognoscitivo aparecen principalmente al sistema nervioso central, pero después de los doce años de edad. también afectan al sistema reticuloendotelial. Pueden o no, asociarse con visceromegalias. En el adulto se inicia con demencia, distonía, paresia espástica y algunos pacientes pueden En general, se diagnostican por dosificación tener atrofia óptica. de la enzima deficiente. En la Enfermedad de Niemann-Pick el diagnóstico se hace por la El diagnóstico se fundamenta en la demos- demostración de alteración de la esterificación tración de la deficiencia de la enzima arilsul- del colesterol en cultivos de fibroblastos. fatasa A. El tratamiento es sintomático.12 Precop SCP Ascofame
  9. 9. Wílliam Márquez P.Enfermedad de Krabbe Todas las gangliosidosis GM1 son causadas por deficiencia de la enzima galactosidasa ß,La forma temprana es la más común. Se inicia que se identifica mejor en cultivos de fibro-antes de los seis meses de edad, con irritabili- blastos. Los pacientes no tienen tratamientodad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso específico.del desarrollo psicomotor e hipertermia noasociada con infección. También, con el tiempo, Enfermedad de Farberse desarrolla tetraplejia espástica, atrofia ópticay convulsiones tónicas o clónicas. Es causada por la deficiencia de la enzima liso- somal ceramidasa, lo que lleva a la acumulación El diagnóstico se basa en la identificación de ceramida en varios tejidos, especialmente elde la disminución o falta de la enzima galac- conectivo. Los pacientes inician sus síntomastocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de y signos con artritis y artralgias asociadas confibroblastos. nódulos periarticulares.Gangliosidosis GM1 Los pacientes cursan con retraso del desarrollo psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia ySon esfingolipidosis en las cuales los ganglió- afectación laríngea que se pone de manifiestosidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son por estridor y disfonía.depositados principalmente en el sistemanervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos Enfermedad de Fabryclínicos según grupo edad de presentación:infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto Es causada por la deficiencia de la enzima(tipo III). galactosidasa α, con acumulación progresiva de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico En la forma infantil, desde el nacimiento, el el método de elección en los hombres es laniño presenta facies tosca, similar al fenotipo determinación de la actividad enzimática dede Hurler, con disostosis múltiple, mancha la enzima en plasma, leucocitos o células derojo cereza, retardo psicomotor con deterioro cultivo. Los métodos para su determinaciónneurológico progresivo que ocurre antes de pueden variar, siendo uno de los más recienteslos seis meses de vida. y utilizados el de papel de filtro. Aparecen crisis convulsivas rebeldes al En las mujeres los valores de la actividadtratamiento y alrededor de los dos años estos enzimática se pueden superponer con losniños están sordos y ciegos y mueren usual- de mujeres sanas y por ello no es tan útil.mente por complicaciones pulmonares. No se El diagnóstico de la mutación puede serha reportado hídrops fetalis no inmune. útil en ellas si se conoce en los varones de la familia. En la forma juvenil los pacientes no tienen laapariencia tosca ni la visceromegalia de la forma Mucopolisacaridosisinfantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioroprogresivo neurológico y del lenguaje. Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen excreción aumentada de glucosaminglicanos En la forma adulta aparecen tardíamente en orina que se pueden identificar. Para estesignos extrapiramidales como rigidez e hiper- grupo de enfermedades existen diferentes tipostonía y trastornos del habla y de la marcha de pruebas diagnósticas. CCAP Año 4 Módulo 3 13
  10. 10. Enfermedades de depósito lisosomal Pruebas cualitativas y semicuantitativas a su carga y peso molecular, lo que permite la identificación del tipo específico de GAG El análisis inicial de los glucosaminoglicanos acumulado en el paciente. (GAG) se hace en orina, mediante los méto- dos de albúmina ácida, en el cual los GAG se Pruebas cuantitativas precipitan en pH ácido y el método de CPC, en el que los GAG se precipitan en presencia Una vez realizado el proceso de selección de una sal cuaternaria de amonio. inicial, se procede a la medición enzimática por método fluorométrico para establecer el Una vez efectuado este filtro inicial, las diagnóstico definitivo. Esta medición se puede muestras positivas se someten a un proceso llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La de extracción para luego hacer electroforesis figura 2 esquematiza el proceso de diagnóstico en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias para las mucopolisacaridosis. Pruebas cualitativas y semicuantitativas Albúmina ácida CPC Negativa Positiva Negativo Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina Positiva Negativa Determinación de enzima deficiente Descartada mucopolisacaridosis Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia. Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html14 Precop SCP Ascofame
  11. 11. Wílliam Márquez P.Mucolipidosis enzimas lisosomales (por incapacidad para su entrada al lisosoma) diez o más veces los valoresLas tipos II y III corresponden al grupo de normales y hay disminución de la actividadenfermedades lisosomales. Hay deficiencia enzimática en células como los fibroblastos.de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Seencuentran elevadas en el medio extracelular Para el diagnóstico de las mucolipidosis(sangre, plasma, líquido amniótico) todas las también existen algoritmos (véase figura 3). Dismorfismo Sí No Retraso del Al nacer Más adelante desarrollo No Sí Aumento marcado de actividad Aumento de sialooligosacáridos Cuerpos lamelados enzimática de enzimas lisosomales en orina, deficiencia de sialidasa en biopsia de piel Mucolipidosis II Mucolipidosis III Mucolipidosis I Mucolipidosis I Mucolipidosis IV Sialidosis II Sialidosis IFigura 3. Algoritmo de diagnóstico para mucolipidosisFuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34Lecturas recomendadasKolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005; reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, 128(4): 413-431. Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004; 1399-1454. 144(5 Suppl): S3– 14Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003; 162(Suppl 1): S34-37. CCAP Año 4 Módulo 3 15
  12. 12. Enfermedades de depósito lisosomal examen consultado 1. En cuanto a la epidemiología de las enfermedades de A. todas son autosómicas recesivas B. su frecuencia general, como grupo, es de 1 depósito lisosomal es falso que en 7000 a 8000 nacidos vivos C. las manifestaciones iniciales pueden presentarse en cualquier momento de la vida D. son de presentación panétnica 2. En relación con las A. ocurren únicamente por efecto del material manifestaciones clínicas de depositado las enfermedades de depósito B. la afectación del sistema nervioso central lisosomal es cierto que es por efecto compresivo del material depositado C. se pueden deber a efecto del material de depósito, alteración de los mecanismos de señalización, aumento de calcio intracelular y a efectos de citoquinas D. a una estrecha correlación fenotipo- genotipo 3. En cuanto al diagnóstico de A. solamente se puede hacer estableciendo las las enfermedades de depósito mutaciones lisosomal es cierto que B. es necesario siempre hacer biopsias tisulares C. se establece mediante el nivel deficiente de la enzima únicamente D. requiere la evaluación de las manifestaciones clínicas para hacer la dosificación del la actividad residual de la enzima o infiltración del material acumulado16 Precop SCP Ascofame
  13. 13. Wílliam Márquez P.examen consultado 4. Respecto al tratamiento de las enfermedades de depósito A. para todas existe terapia de reemplazo enzimático lisosomal es cierto que B. solamente requieren terapia de reemplazo enzimático para el control de todas las manifestaciones clínicas C. la gran mayoría no tiene tratamiento específico y los pacientes van a morir como consecuencia de la enfermedad D. las medidas de soporte no son importantes en la evolución de las manifestaciones clínicas 5. Respecto a las A. la alteración de una vía metabólica es manifestaciones clínicas de característica de una sola enfermedad las enfermedades de depósito B. la alteración de una vía metabólica puede lisosomal es verdadero que ser causa de más de una enfermedad C. mientras más tempranas las manifestaciones clínicas menos grave la enfermedad D. las manifestaciones se deben exclusivamente al material acumulado en el órgano afectado CCAP Año 4 Módulo 3 17

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