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INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL Dr. Martin Villarroel Mareño Doctorando Inmunología  Experto en Docencia Universitaria   UAH -  Alcalá de Henares, España Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli. Unidad de Biología Celular Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés. La Paz – Bolivia Marzo de 2008 Contact me at: martin.vima@gmail.com
PLAN DE LA CLASE ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
[object Object],[object Object],[object Object],NUMEROS RECIENTES World Cancer Report 2003
Evasión tumoral frente al sistema inmune
MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORES J. N. Blattman, P. D. Greenberg.  SCIENCE 135. 2004. Gilboa. The promise of cancer vaccines. Nature reviews. 2004.4. 401-11
POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE T REG  EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
Evasión tumoral frente al sistema inmune II
War on cancer   (1971-  ) Se declaro el 23 de diciembre de 1971  National Cancer Act   Un centro de investigación en armas biológicas (Fort Detrick, Maryland) se convirtio en el  Frederick Cancer Research Center Aumentaron 100.000.000$ ¿Por qué? Segunda causa de muerte en Estados Unidos  Roosevelt war on polio Salk vaccine,  Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancer Are we winning? No, without immunotherapy  Dedicada a mi mentor Alfredo Prieto
NO TODO TIENE UN PANORAMA SOMBRIO ,[object Object],[object Object],[object Object]
Pero  la realidad es esta: ,[object Object],[object Object]
El fracaso de las aproximaciones convencionales es evidente ,[object Object],[object Object],[object Object]
Las células de un cáncer sufren evolución biológica ,[object Object]
Los tumores como las especies se adaptan o se extinguen ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Respuesta inmune antitumoral y Evolución biológica del cáncer  ,[object Object],[object Object],[object Object]
Ley de Murphy  de la quimioterapia ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
La falta de especificidad provoca efectos adversos graves e impide la intensificación de la terapia ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Conflicto potencia-especificidad ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Conflicto potencia-especificidad ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
El carácter distintivo de la aproximación inmunoterapéutica ,[object Object],[object Object],[object Object]
Por qué la estrategia inmune es mucho mas prometedora que la quimioterapéutica ,[object Object],[object Object]
Tipos de inmunoterapia ,[object Object],[object Object],[object Object]
Asociación entre inmunodeficiencia e incidencia aumentada de cáncer. ,[object Object],[object Object]
Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica:  melanoma-vitíligo
DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficaz Vitíligo concomitante en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia Reducción de metástasis en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia La autoinmunidad puede originarse en la inmunidad contra células tumorales
¿Cuál es la clave para romper la tolerancia? Presentación antigénica por APCs profesionales y priming ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Asociación  de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase I y II Vía cruzada Vía  endógena Vía exógena Co+ Co- DC Hsp Exosoma CD8 CTL CD4 TH Co- Co+
Priming y respuesta efectora ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
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V. Historia y logros actuales ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
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Eliminación de inhibición por CTLA-4 ,[object Object],[object Object]
Inmunoterapia para favorecer la presentación de antígenos tumorales ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Papel de las proteínas de estrés  en la defensa antitumoral Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I) activación y diferenciación en linfocitos citotóxicos efectores Los CTL reconocen los péptidos  chaperonizados en otras células tumorales  aunque no estén estresadas Muerte celular  de células  tumorales  por reconocimiento antígeno-específico Inducción de expresión de hsp en células tumorales Fagocitosis por macrófagos célula  tumoral célula  tumoral CTL CTL CTL célula  tumoral muerta célula  tumoral estresada
Terapia celular con DC ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Inmunidad antitumoral por CTLs Expresión del oncogen mutado o  en cantidad alterada Reconocimineto de oncoproteína  alterada o en cantidad anormal Procesamiento antigénico  de oncoproteínas Presentación de péptidos procesados de la oncoproteína Lisis de la célula tumoral Linfocito T citotóxico Exocitosis de gránulos Inducción  de apoptosis Célula tumoral Oncoproteína
Terapia con células citotóxicas ,[object Object],[object Object],[object Object]
hsp72 muerte celular  de la célula  tumoral Reconocimiento  y liberación de gránulos con perforinas y granzimas célula NK CTL restricto  MHC I célula  tumoral muerta célula  tumoral ausencia de expresión  de moléculas de histocompatibilidadclase I célula  tumoral CTL no restricto  por MHC I MHCI expresión de péptidos alterados  en  moléculas de histocompatibilidadclase I
célula  tumoral muerta célula  tumoral Presentación antigénica a linocitos T activación y diferenciación de linfocitos reactivos frente a péptidos  abundantes en células tumorales ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],1. Reconocimiento inmune del tumor células tumorales o sus restos  son fagocitadas por macrófagos célula  tumoral macrófago linfocito T linfocito T célula  tumoral estresada Célula NK
Terapia celular adoptiva Activación Celular y demostración de Actividad antileucémica  in vitro Regresión esporádica  del melanoma  Dilucción de 10 9  en 10 12   1/1000 antitumoral No supera inmunoterapia con citocinas Extracción  Celular TIL Administración Celular Mini auto trasplante IL-2 alta dosis
TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Efectiva Supervivencia de clones celulares transferidos Buena respuesta al tratamiento
La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 239 pacientes estudiados 23 con RC, 4 presentaron recurrencia y 19 con RC entre 2 y 18 años.  Los pacientes deben ser informados que puede ser su única terapia a su enfermedad. Sorafenib y sunitinib podrían ser de segunda línea.  UTILIDAD DE LA IL-2
TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL Primeros logros en modelos murinos Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radioterapia en melanoma Ventaja de los TLR en immunoterapia antitumoral 67 dias
TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL
APROXIMACIONES DE LA TCA
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TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
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TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva
TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al transferencia celular
INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde precursor näive
Resumen de la clase ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
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  • 1. INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL Dr. Martin Villarroel Mareño Doctorando Inmunología Experto en Docencia Universitaria UAH - Alcalá de Henares, España Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli. Unidad de Biología Celular Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés. La Paz – Bolivia Marzo de 2008 Contact me at: martin.vima@gmail.com
  • 2.
  • 3.
  • 4. Evasión tumoral frente al sistema inmune
  • 5. MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORES J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004. Gilboa. The promise of cancer vaccines. Nature reviews. 2004.4. 401-11
  • 6. POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE T REG EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
  • 7. Evasión tumoral frente al sistema inmune II
  • 8. War on cancer (1971- ) Se declaro el 23 de diciembre de 1971 National Cancer Act Un centro de investigación en armas biológicas (Fort Detrick, Maryland) se convirtio en el Frederick Cancer Research Center Aumentaron 100.000.000$ ¿Por qué? Segunda causa de muerte en Estados Unidos Roosevelt war on polio Salk vaccine, Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancer Are we winning? No, without immunotherapy Dedicada a mi mentor Alfredo Prieto
  • 9.
  • 10.
  • 11.
  • 12.
  • 13.
  • 14.
  • 15.
  • 16.
  • 17.
  • 18.
  • 19.
  • 20.
  • 21.
  • 22.
  • 23. Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica: melanoma-vitíligo
  • 24. DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
  • 25. 5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficaz Vitíligo concomitante en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia Reducción de metástasis en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia La autoinmunidad puede originarse en la inmunidad contra células tumorales
  • 26.
  • 27. Asociación de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase I y II Vía cruzada Vía endógena Vía exógena Co+ Co- DC Hsp Exosoma CD8 CTL CD4 TH Co- Co+
  • 28.
  • 29.
  • 30.
  • 31.
  • 32.
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36.
  • 37.
  • 38.
  • 39.
  • 40. Manipulación de inmunidad humoral J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004.
  • 41.
  • 42.
  • 43.
  • 44.
  • 45. Papel de las proteínas de estrés en la defensa antitumoral Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I) activación y diferenciación en linfocitos citotóxicos efectores Los CTL reconocen los péptidos chaperonizados en otras células tumorales aunque no estén estresadas Muerte celular de células tumorales por reconocimiento antígeno-específico Inducción de expresión de hsp en células tumorales Fagocitosis por macrófagos célula tumoral célula tumoral CTL CTL CTL célula tumoral muerta célula tumoral estresada
  • 46.
  • 47. Inmunidad antitumoral por CTLs Expresión del oncogen mutado o en cantidad alterada Reconocimineto de oncoproteína alterada o en cantidad anormal Procesamiento antigénico de oncoproteínas Presentación de péptidos procesados de la oncoproteína Lisis de la célula tumoral Linfocito T citotóxico Exocitosis de gránulos Inducción de apoptosis Célula tumoral Oncoproteína
  • 48.
  • 49. hsp72 muerte celular de la célula tumoral Reconocimiento y liberación de gránulos con perforinas y granzimas célula NK CTL restricto MHC I célula tumoral muerta célula tumoral ausencia de expresión de moléculas de histocompatibilidadclase I célula tumoral CTL no restricto por MHC I MHCI expresión de péptidos alterados en moléculas de histocompatibilidadclase I
  • 50.
  • 51. Terapia celular adoptiva Activación Celular y demostración de Actividad antileucémica in vitro Regresión esporádica del melanoma Dilucción de 10 9 en 10 12 1/1000 antitumoral No supera inmunoterapia con citocinas Extracción Celular TIL Administración Celular Mini auto trasplante IL-2 alta dosis
  • 52. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Efectiva Supervivencia de clones celulares transferidos Buena respuesta al tratamiento
  • 53. La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 239 pacientes estudiados 23 con RC, 4 presentaron recurrencia y 19 con RC entre 2 y 18 años. Los pacientes deben ser informados que puede ser su única terapia a su enfermedad. Sorafenib y sunitinib podrían ser de segunda línea. UTILIDAD DE LA IL-2
  • 54. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL Primeros logros en modelos murinos Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radioterapia en melanoma Ventaja de los TLR en immunoterapia antitumoral 67 dias
  • 55. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL
  • 57.
  • 58. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
  • 59. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
  • 60. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva
  • 61. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
  • 62. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al transferencia celular
  • 63. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde precursor näive
  • 64.
  • 65. El futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapia
  • 66.

Editor's Notes

  1. Estado del arte y perspectivas de la terapia antitumoral. El objetivo de esta clase es el de poder conocer e interpretar el estado actual de la inmunoterapia antitumoral y sus principales avances en el campo de la aplicación clínica, es decir desde los estudios básicos hasta la aplicación clínica.