1. Tolerancia
La regulación de la respuesta inmune contra Ag
propios es un proceso complejo que involucra el
mantenimiento de la tolerancia a lo propio
manteniendo la capacidad de montar una respuesta
robusta contra microorganismos invasores.
2. Consecuencias del encuentro entre los linfocitos
específicos y el antígeno :
Antígeno Se genera
inmunogénico
Activación una
Proliferación y respuesta
diferenciación
Anergia
Antígeno (No genera
tolerogénico respuesta)
Tolerancia
Apoptosis
Muerte celular Falta de
respuesta
Antígeno no No hay
Ignorancia inmunogénico respuesta
3. Tolerancia Inmunológica
• es la ausencia de respuesta immune que en condiciones
fisiológicas se da para la mayoría de los componentes
propios.
• la tolerancia es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas el sistema immune de un
individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
4. Sistema immune adaptativo : linfocitos
•Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente
•Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen
componentes propios y no propios (generación de
diversidad)
Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las
células B y T específicas para componentes propios
5. Tolerancia central y periférica a los autoantígenos
precursor linfoide
clones linfocitos inmaduros
Autoantígenos presentes en
el órgano linfoide primario
Maduración de clones
no específicos para los
autoantígenos presentes ELIMINACION de los linfocitos
en los órganos linfoides específicos a autoantígenos
primarios TOLERANCIA CENTRAL
7. Los principales mecanismos de tolerancia :
- la muerte celular por apoptosis (deleción clonal)
- la inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)
- la supresión de la activación y de las funciones efectoras
por los linfocitos reguladores/supresores
• Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune
de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen
viables y funcionales, pero no reaccionan contra los
autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).
8. Tolerancia central para células T
Durante su maduración en el timo, las células T inmaduras
que reconocen a los antígenos con gran afinidad
son eliminadas
Factores principales que determinarán si un
auntoantígeno inducirá o no la selección negativa :
- concentración del antígeno en el timo
- afinidad de la interacción del timocito por el antígeno
•Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis
9. Pasos en la selección y maduración de los
linfocitos T
10. Tolerancia periférica en las células T
La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia
de las células T a antígenos específicos de tejidos que
no están presentes en el timo.
Mecanismos de tolerancia periférica:
1) ignorancia de las células T por los autoantígenos
2) la inactivación funcional o anergia
3) muerte celular inducida por la activación
4) la supresión por linfocitos T reguladores/supresores
11. Mecanismos de tolerancia periférica:
1) ignorancia de las células T por los autoantígenos
- los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente
accesibles a las células del sistema immune
- la cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido
para disparar una respuesta de las células T
T
12. 2) la inactivación funcional o anergia
a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin
la coestimulación suficiente
Si recibe las TCR MHC-pep
dos señales T
CD28 B7
Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico
presentado por una APC que no tenga coestimulación,
las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno
T
ANERGIA
13. 2b) otros estudios implicaron señales a través de receptores
alternativos.
T
ANERGIA (-)
CTLA-4 B7
•CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7,
trasmite señales que inhiben la activación de la célula T,
puede tener un papel en la terminación de las
respuestas de las células T en la autotolerancia.
14. - no se sabe por qué en determinadas condiciones las
células T reconocen a las moléculas de B7 a través de
CD28 (inducción de activación) y en otras las CTLA-4
(inductor de tolerancia).
- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28,
ante bajos niveles de B7 puede ser que se una
preferentemente CTLA-4
15. 3) - muerte celular inducida por la activación
apoptosis
Se proponen 2 mecanismos:
a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de
proteínas proapoptóticas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por
proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º
señales.
Los Ag propios no
estimulan la producción Apoptosis
de proteínas anti-
apoptóticas
16. b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación
repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando
FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina
Fas
T
FasL
Los Ag propios
pueden eliminar cél
T específicas Activación de
porque están
presentes a lo cascada de Apoptosis
largo de toda la enzimas
vida y son capaces
de estimular citosólicas
repetidamente.
17. 4) Células T reguladoras y la tolerancia periférica
La reactividad de las células T podría ser
controlada indirectamente por una
subpoblación diferente de células T con
funciones reguladoras.
18. T reguladoras
Se originan:
A) Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan
FoxP3 (factor de transcripción).
B) En la periferia a partir de cél. T maduras (vírgenes o efectoras). Son
seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de
tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces negativas.
También se generan en respuesta a:
• APC maduras o inmaduras
• Varias citoquinas (TGF- , IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13)
• Estrógenos, vitamina D.
• Prostaglandina E2
• Cél. T reg preexistentes.
19. Características de las cél.T reguladoras
Fenotipo: CD4+CD25+
GITR
CTLA-4 TGF-
secretan
TGF- IL-10
FoxP3
Baja cantidad de: IL-2, IL-4
Receptores de Para tejido
homing linfoide 2º
Funciones anti-inflamatorias
Para tejido
no linfoide
CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4
GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor
20. Células blanco de las T reguladoras
• TH CD4+
• T citotóxicas CD8+
• NKT restringidas a CD1d
• Monocitos, macrófagos
• Cél. B vírgenes y de memoria
• Cél. dendríticas
Suprimen la activación, proliferación y La Treg debe
función por contacto célula-célula migrar
21. Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por citoquinas de Treg
Reconocimiento Proliferación y Células Th Funciones
diferenciación efectoras efectoras de las
(Th1) células T
IL-12
IFN-
macrófago
APC Célula T
activado
IL-10 TGF- IL-4 IL-10 y TGF-
Inhibe las funciones Inhibe la Inhibe las Inhiben la
de las APC: proliferación acciones activación
-secreción de IL-12 de las del IFN- de los
-expresión de B7 células T macrófagos
Inhibe secreción
Coestimulación Inhibe proliferación mediadores pro-
deficiente no se activa y diferenciación inflamatorios
22. Tolerancia de células B
- Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos
son Ag T- independientes que no son reconocidos por
células T.
- Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para prevenir
la producción de autoanticuerpos
24. Tolerancia periférica de células B
Dos hipótesis:
A) Los Ag T independiente
activan los linfocitos B sin
colaboración T solo cuando
esos Ag dirigen señales
fuertes en la cel B.
B) Las cél. B parcialmente
activadas por reconocimiento
de Ag propios sin ayuda T
pueden abandonar los
folículos linfoides y son
subsecuentemente excluidas
de estos. Mueren por no recibir
estímulos para sobrevivir.
25. Patogenia de la autoinmunidad
Pérdida de la tolerancia.
Esto puede estar determinado por ciertos factores como la
susceptibilidad genética y desencadenantes ambientales,
como algunas infecciones.
Presentación del cuadro clínico y mecanismos de
daño a los tejidos.
Dependiendo de cuáles sean los efectores y mediadores de
la respuesta podrá originar patologías sistémicas o
específicas de órgano (rns. de hipersens. II, III, IV).
26. Susceptibilidad genética.
Suelen ser patologías poligénicas, y aparentemente podría
deberse a la acumulación de ciertas variantes polimórficas de
genes involucrados en el desarrollo de tolerancia central y
periférica. Algunas de estas variantes se asocian a diferentes
enfermedades autoinmunes.
Por otro lado, la sola presencia de algún gen asociado a este
tipo de patologías no condiciona su aparición.
•CPH I y II
•CTLA-4
•Fas y FasL
defecto en inducción de muerte por activación
•IL-2 y su receptor
•C2 y C4 del complemento (remoción deficiente de inmunocomplejos)
27. Infecciones
No puede definirse a un microorganismo como agente
etiológico de estas patologías ya que no suelen encontrarse en
las lesiones, sino que la respuesta inmunitaria frente a ese
patógeno deriva en el proceso autoinmune.
•Activación por espectador: la infección provoca estimulación de LT que
no es específica para el microorg. Sino que se debe al aumento de
expresión de moléculas coestimuladoras por parte de CPA presentando
péptidos propios.
•Mimetismo molecular: los microorganismos pueden contener antígenos
relacionados estructuralmente con proteínas propias de modo que la
respuesta inmune frente a estos antígenos termina reconociendo de la
misma manera autoantígenos (reacción cruzada). Ej, fiebre reumática.-
Acs. específicos contra Ags. estreptocócicos que reconocen proteínas del
miocardio. También puede darse tras una infección por T. cruzi o
Chlamydia
28. Otros factores
•Alteraciones anatómicas. Por trauma, inflamación o
infección pueden exponerse Ags privilegiados
inmunológicamente, que no desarrollaron tolerancia por estar
secuestrados, como las proteínas intraoculares y del esperma.
•Género. Los perfiles hormonales ligados al sexo podrían
intervenir en el desarrollo de estas enfermedades.
29. Hipersensibilidad mediada por
anticuerpos (tipo II)
• La mayoría de las veces son autoanticuerpos pero
puede ser contra antígenos externos que tienen
reactividad cruzada con antígenos propios.
• Producen daño en el sitio o tejido donde los
antígenos están presentes.
• Pasaje transplacentario de anticuerpos y
enfermedad en el recién nacido.
• Los anticuerpos son de tipo IgG, menos
comúnmente de tipo IgM (no atraviesan placenta).
31. ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS
ESPECÍFICOS DE CELULAS-TEJIDOS
Enfermedad Antígeno Mecanismo Clínica
Anemia Proteínas Opsonización Hemolisis
Hemolítica memb. GR fagocitosis GR
Purpura Prots. Memb. Opsonización Sangrado
trombocitopénica Plaquetas fagocitosis
plaquetas
Miastenia Receptor Inhibición unión Debilidad
Gravis acetilcolina acetilcolina muscular
32. Hipersensibilidad mediada por complejos
inmunes (tipo III)
• Cuando son producidos en cantidades
excesivas y no son eficientemente aclarados y
se depositan en tejidos.
• Complejos inmunes pueden ser con
autoantígenos o Ags. externos unidos a Acs.
• Activan complemento y reclutan células
inflamatorias.
• Producen enfermedades sistémicas.
36. Hipersensibilidad retardada (tipo IV)
• Participan linfocitos T CD4+ subgrupo TH1 y
linfocitos CD8+ que secretan citoquinas
(IFN ) que activan macrófagos.
• Los linfocitos T pueden ser autoreactivos o
específicos para antígenos externos presentes
o unidos en tejidos o células.
37. Hipersensibilidad retardada
• Macrófagos activados producen daño por mediadores
inflamatorios y citoquinas proinflamatorias.
• Células endoteliales expresan moléculas de adhesión
y MHC II.
• Con frecuencia se produce fibrosis por efecto de las
citoquinas y factores de desarrollo de los macrófagos.
38. EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR
LINFOCITOS T
Enfermedad Especificidad Enfermedad Modelo
de célula T humana animal
Artritis Ag. desconoci- Si Artritis induci-
Reumatoídea do en sinovial da por colágeno
Encefalomielitis Proteína básica Esclerosis Inducido con
experimental de mielina múltiple mielina,
alérgica
DM insulino Ags. En células si Ratones NOD,
dependiente de islotes ratas BB, etc
