Tolerancia y autoinmunidad

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Tolerancia y autoinmunidad

  1. 1. Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia a lo propiomanteniendo la capacidad de montar una respuesta robusta contra microorganismos invasores.
  2. 2. Consecuencias del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno : Antígeno Se genera inmunogénicoActivación una Proliferación y respuesta diferenciación Anergia Antígeno (No genera tolerogénico respuesta)Tolerancia Apoptosis Muerte celular Falta de respuesta Antígeno no No hayIgnorancia inmunogénico respuesta
  3. 3. Tolerancia Inmunológica• es la ausencia de respuesta immune que en condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios.• la tolerancia es específica y de larga duración En condiciones fisiológicas el sistema immune de un individuo normal tolera sus componentes propios a lo largo de toda su vida
  4. 4. Sistema immune adaptativo : linfocitos•Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente•Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad) Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T específicas para componentes propios
  5. 5. Tolerancia central y periférica a los autoantígenos precursor linfoide clones linfocitos inmaduros Autoantígenos presentes en el órgano linfoide primarioMaduración de clonesno específicos para losautoantígenos presentes ELIMINACION de los linfocitosen los órganos linfoides específicos a autoantígenosprimarios TOLERANCIA CENTRAL
  6. 6. Organos linfoides primarios Linfocitos maduros autoantígenos en antígeno tejidos periféricos extraño - Eliminación - AnergiaRespuesta inmunecontra antígenosextraños TOLERANCIA PERIFÉRICA
  7. 7. Los principales mecanismos de tolerancia :- la muerte celular por apoptosis (deleción clonal)- la inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)- la supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores• Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).
  8. 8. Tolerancia central para células TDurante su maduración en el timo, las células T inmadurasque reconocen a los antígenos con gran afinidadson eliminadasFactores principales que determinarán si unauntoantígeno inducirá o no la selección negativa :- concentración del antígeno en el timo- afinidad de la interacción del timocito por el antígeno•Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis
  9. 9. Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T
  10. 10. Tolerancia periférica en las células T La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos que no están presentes en el timo. Mecanismos de tolerancia periférica:1) ignorancia de las células T por los autoantígenos2) la inactivación funcional o anergia3) muerte celular inducida por la activación4) la supresión por linfocitos T reguladores/supresores
  11. 11. Mecanismos de tolerancia periférica:1) ignorancia de las células T por los autoantígenos- los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema immune- la cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T T
  12. 12. 2) la inactivación funcional o anergia a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficienteSi recibe las TCR MHC-pepdos señales T CD28 B7Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídicopresentado por una APC que no tenga coestimulación,las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno T ANERGIA
  13. 13. 2b) otros estudios implicaron señales a través de receptores alternativos. T ANERGIA (-) CTLA-4 B7 •CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia.
  14. 14. - no se sabe por qué en determinadas condiciones las células T reconocen a las moléculas de B7 a través deCD28 (inducción de activación) y en otras las CTLA-4 (inductor de tolerancia).- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28, ante bajos niveles de B7 puede ser que se una preferentemente CTLA-4
  15. 15. 3) - muerte celular inducida por la activaciónapoptosisSe proponen 2 mecanismos:a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas . En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales. Los Ag propios no estimulan la producción Apoptosis de proteínas anti- apoptóticas
  16. 16. b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina Fas T FasL Los Ag propiospueden eliminar cél T específicas Activación de porque están presentes a lo cascada de Apoptosis largo de toda la enzimasvida y son capaces de estimular citosólicas repetidamente.
  17. 17. 4) Células T reguladoras y la tolerancia periférica La reactividad de las células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.
  18. 18. T reguladorasSe originan:A) Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción).B) En la periferia a partir de cél. T maduras (vírgenes o efectoras). Son seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces negativas. También se generan en respuesta a: • APC maduras o inmaduras • Varias citoquinas (TGF- , IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13) • Estrógenos, vitamina D. • Prostaglandina E2 • Cél. T reg preexistentes.
  19. 19. Características de las cél.T reguladorasFenotipo: CD4+CD25+ GITR CTLA-4 TGF- secretanTGF- IL-10 FoxP3 Baja cantidad de: IL-2, IL-4 Receptores de Para tejido homing linfoide 2º Funciones anti-inflamatorias Para tejido no linfoide CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4 GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor
  20. 20. Células blanco de las T reguladoras • TH CD4+ • T citotóxicas CD8+ • NKT restringidas a CD1d • Monocitos, macrófagos • Cél. B vírgenes y de memoria • Cél. dendríticasSuprimen la activación, proliferación y La Treg debefunción por contacto célula-célula migrar
  21. 21. Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por citoquinas de Treg Reconocimiento Proliferación y Células Th Funciones diferenciación efectoras efectoras de las (Th1) células T IL-12 IFN- macrófago APC Célula T activadoIL-10 TGF- IL-4 IL-10 y TGF-Inhibe las funciones Inhibe la Inhibe las Inhiben lade las APC: proliferación acciones activación-secreción de IL-12 de las del IFN- de los-expresión de B7 células T macrófagos Inhibe secreción Coestimulación Inhibe proliferación mediadores pro-deficiente no se activa y diferenciación inflamatorios
  22. 22. Tolerancia de células B- Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicosson Ag T- independientes que no son reconocidos porcélulas T.- Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para prevenirla producción de autoanticuerpos
  23. 23. Tolerancia central de células BTolerancia Central(selección negativa)
  24. 24. Tolerancia periférica de células BDos hipótesis:A) Los Ag T independienteactivan los linfocitos B sincolaboración T solo cuandoesos Ag dirigen señalesfuertes en la cel B.B) Las cél. B parcialmenteactivadas por reconocimientode Ag propios sin ayuda Tpueden abandonar losfolículos linfoides y sonsubsecuentemente excluidasde estos. Mueren por no recibirestímulos para sobrevivir.
  25. 25. Patogenia de la autoinmunidadPérdida de la tolerancia. Esto puede estar determinado por ciertos factores como la susceptibilidad genética y desencadenantes ambientales, como algunas infecciones.Presentación del cuadro clínico y mecanismos dedaño a los tejidos. Dependiendo de cuáles sean los efectores y mediadores de la respuesta podrá originar patologías sistémicas o específicas de órgano (rns. de hipersens. II, III, IV).
  26. 26. Susceptibilidad genética.Suelen ser patologías poligénicas, y aparentemente podríadeberse a la acumulación de ciertas variantes polimórficas degenes involucrados en el desarrollo de tolerancia central yperiférica. Algunas de estas variantes se asocian a diferentesenfermedades autoinmunes.Por otro lado, la sola presencia de algún gen asociado a estetipo de patologías no condiciona su aparición.•CPH I y II•CTLA-4•Fas y FasL defecto en inducción de muerte por activación•IL-2 y su receptor•C2 y C4 del complemento (remoción deficiente de inmunocomplejos)
  27. 27. InfeccionesNo puede definirse a un microorganismo como agenteetiológico de estas patologías ya que no suelen encontrarse enlas lesiones, sino que la respuesta inmunitaria frente a esepatógeno deriva en el proceso autoinmune.•Activación por espectador: la infección provoca estimulación de LT queno es específica para el microorg. Sino que se debe al aumento deexpresión de moléculas coestimuladoras por parte de CPA presentandopéptidos propios.•Mimetismo molecular: los microorganismos pueden contener antígenosrelacionados estructuralmente con proteínas propias de modo que larespuesta inmune frente a estos antígenos termina reconociendo de lamisma manera autoantígenos (reacción cruzada). Ej, fiebre reumática.-Acs. específicos contra Ags. estreptocócicos que reconocen proteínas delmiocardio. También puede darse tras una infección por T. cruzi oChlamydia
  28. 28. Otros factores•Alteraciones anatómicas. Por trauma, inflamación oinfección pueden exponerse Ags privilegiadosinmunológicamente, que no desarrollaron tolerancia por estarsecuestrados, como las proteínas intraoculares y del esperma.•Género. Los perfiles hormonales ligados al sexo podríanintervenir en el desarrollo de estas enfermedades.
  29. 29. Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)• La mayoría de las veces son autoanticuerpos pero puede ser contra antígenos externos que tienen reactividad cruzada con antígenos propios.• Producen daño en el sitio o tejido donde los antígenos están presentes.• Pasaje transplacentario de anticuerpos y enfermedad en el recién nacido.• Los anticuerpos son de tipo IgG, menos comúnmente de tipo IgM (no atraviesan placenta).
  30. 30. Hipersensibilidada mediada por anticuerpos
  31. 31. ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS ESPECÍFICOS DE CELULAS-TEJIDOSEnfermedad Antígeno Mecanismo ClínicaAnemia Proteínas Opsonización HemolisisHemolítica memb. GR fagocitosis GRPurpura Prots. Memb. Opsonización Sangradotrombocitopénica Plaquetas fagocitosis plaquetasMiastenia Receptor Inhibición unión DebilidadGravis acetilcolina acetilcolina muscular
  32. 32. Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (tipo III)• Cuando son producidos en cantidades excesivas y no son eficientemente aclarados y se depositan en tejidos.• Complejos inmunes pueden ser con autoantígenos o Ags. externos unidos a Acs.• Activan complemento y reclutan células inflamatorias.• Producen enfermedades sistémicas.
  33. 33. Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes
  34. 34. EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR COMPLEJOS INMUNES Enfermedad Antígeno Mecanismo Clínica Lupus DNA, nucleo- Inflamación, Nefritis, artritis, Eritematoso proteínas, otros C, FcR vasculitis, etc Sistémico Poliarteritis Antígeno Inflamación, Vasculitis nodosa hepatitis B C, FcR Glomerulonefri Ag. pared Inflamación, Nefritis tis poststrepto. celular strepto. C, FcR
  35. 35. Nefritis lúpicaMicroscopía óptica Inmunofluorescencia
  36. 36. Hipersensibilidad retardada (tipo IV)• Participan linfocitos T CD4+ subgrupo TH1 y linfocitos CD8+ que secretan citoquinas (IFN ) que activan macrófagos.• Los linfocitos T pueden ser autoreactivos o específicos para antígenos externos presentes o unidos en tejidos o células.
  37. 37. Hipersensibilidad retardada• Macrófagos activados producen daño por mediadores inflamatorios y citoquinas proinflamatorias.• Células endoteliales expresan moléculas de adhesión y MHC II.• Con frecuencia se produce fibrosis por efecto de las citoquinas y factores de desarrollo de los macrófagos.
  38. 38. EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LINFOCITOS TEnfermedad Especificidad Enfermedad Modelo de célula T humana animalArtritis Ag. desconoci- Si Artritis induci-Reumatoídea do en sinovial da por colágenoEncefalomielitis Proteína básica Esclerosis Inducido conexperimental de mielina múltiple mielina,alérgicaDM insulino Ags. En células si Ratones NOD,dependiente de islotes ratas BB, etc

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