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Ontogenia de Linfocitos B y T
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Ontogenia de Linfocitos B y T

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  • 1. INMUNOLOGIA
  • 2. ¿Qué es el sistema inmune?• - Un sistema de reconocimiento molecular• - Mantiene la identidad bioquímica del organismo OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE• Distinguir propio-extraño-perdida de lo propio• Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.• Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos Macromoléculas extrañas, Oncoproteínas mutadas
  • 3. Respuestas Innatas:- Mecanismos existentes antes de que sedesarrolle una infección.- Son respuestas muy rápidas- Reaccionan siempre de la misma maneraante diferentes agentes infecciosos- No existe especificidad antigénica- Se encargan de estás defensas innatas: lasbarreras físicas y químicas (epitelios ysustancias antimicrobianas), Célulasfagocíticas, granulocitos y NK; Sistema delcomplemento, Proteínas de fase aguda yinterferones.
  • 4. Las bacterias “activan” las respuestas no-específicas muy rápidamente
  • 5. Respuestas adaptativas:- Respuestas proporcionales y secundarias a laexperiencia antigénica- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición alos diferentes agentes infecciosos- Son respuestas de una gran intensidad defensiva.- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénicagenera memoria- Son específicas: Diferencian distintos microorganismosy macromoléculas Respuesta Primaria – Se desarrolla en 1 - 2 semanas – Incluye respuesta celular y de anticuerpos – El anticuerpo predominante es de isotipo IgM – Los niveles de anticuerpo declinan rápidamente Respuesta Secundaria (“memoria”) – Se desarrolla mucho más rápido – Incluye respuesta celular y de anticuerpos – El anticuerpo predominante es de isotipo IgG – Los niveles permanecen altos por largos periodos
  • 6. Ontogenia de linfocitos• Linfocitos son las únicas células del cuerpo con una alta diversidad de receptores, capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos• Diversidad generada durante el desarrollo• Responden frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.
  • 7. Ontogenia de linfocitos¿Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos?• –Asegurarse de contar con el repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza• –Asegurarse que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)• –Asegurarse que los linfocitos migren hacia la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
  • 8. Ontogenia de linfocitos¿Cuál es la razón de la existencia de mecanismos finos de regulación del desarrollo de los linfocitos?• –Asegurarse que el receptor antigénico (BCR, TCR) sean útiles (selección positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)• –Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las células accesorias (aquellos que no lo hacen sufren muerte por negligencia).
  • 9. Ontogenia de linfocitos Elementos que participan–Célula progenitora pluripotencial–Mediadores solubles–Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
  • 10. Ontogenia de los linfocitosCélulas hematopoyéticas(HSC):• –Se alojan en la médula ósea• –Fenotipicamente son reconocidas por expresar CD34• –Actividad de la telomerasa y autorenovación
  • 11. Ontogenia de los linfocitosLos linfocitos T, B y NK se originan de un precursor• El primer evento es ubicarse en estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B, NK y células dendríticas de origen linfoide (plasmocitoides)• Destinados a originar células B permanecen en la MO• Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo• IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B• Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
  • 12. Ontogenia de los linfocitos• El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos:• –Migración y proliferación• –Diferenciación: adquisición de fenotipos maduros• –Selección del repertorio: células específicas a los antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC)
  • 13. Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:Generación del receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)
  • 14. Ontogenia de linfocitos B• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va- 9nasemana y luego continúa en la médula ósea.• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR).• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa.
  • 15. Ontogenia de Linfocitos B
  • 16. Ontogenia de linfocitos B
  • 17. Ontogenia de linfocitos B:
  • 18. Cadena Pesada y Rearreglo VDJ
  • 19. Loop de DNA durante el rearreglo de genes
  • 20. Cadena Liviana• Dos loci separados – kappa (κ) y lambda (λ) en 2 cromosomas diferentes• Expresan cadenas livianas kappa y lambda• Tienen segmentos génicos V y J (no segmentos D)• Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el rearreglo de cadena kappa (κ)• Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B expresa IgM con cadenas livianas kappa (κ)• Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se rearregla• Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B expresa IgM con cadenas livianas lambda (λ)
  • 21. REARREGLOS DE GENES kAPPA
  • 22. Coexpresión de IgM e IgD - Splicing Alternativo
  • 23. Mecanismos de DiversidadCada individuo puede producir células B y T con 1015 a 1018 diferentes especificidades.Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que reaccionan prácticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintéticos y que nunca existirían en la naturaleza.La mayoría de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposición a antígeno.La diversidad de células By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fracción pequeña (<5%) responderá contra un determinado antígeno.
  • 24. Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos• Disponibilidad de múltiples segmentos génicos V.• Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ• Agrupación de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas.• Exclusión alélica• Hipermutaciones somáticas
  • 25. Hipermutaciones Somáticas• Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces más frecuentes que lo basal después de la activación de la célula B.• Ocurre después de la estimulación antigénica.• Genera la maduración de afinidad: seleción de mutantes que poseen una afinidad por el antígeno en respuestas secundarias.
  • 26. Switch Isotípico• Definición : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada células B. células B ‘naive’ sólo expresan IgM e IgD.• Switch isotípico es estimulado por la exposición a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T.• Especificidad por la unión a antígeno no cambia.
  • 27. Mecanismo de deleción de DNA en región constante
  • 28. Estadíos del Desarrollo de Linfocitos B
  • 29. Ontogenia de Linfocitos T
  • 30. Ontogenia de Linfocitos T
  • 31. Ontogenia de Linfocitos T
  • 32. Microambiente tímico CORTEZACÉLULAS EPIT CORTICALES REGIÓN CORTICOMEDULARCÉLULAS EPIT MEDULARECÉLULAS DENDRÍTICAS MÉDULA
  • 33. Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena β Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSIÓNALÉLICA
  • 34. Ontogenia de Linfocitos TpreTCR:•Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR•Favorece reordenamiento de la cadena α•Proliferación y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresión de CD4 yCD8)preTCR:
  • 35. Ontogenia de linfocitos• Mecanismos involucrados en la generación de la diversidad• Familias de genes V, D y J DN• Combinaciones entre las V D J C cadenas β y α(en el caso de DN linfocitos T) o pesadas y Configuración germinal livianas (en el caso de linfocitos B) V DJ C V DJ C DN fusión D-J fusión V-DJ *Región C en splicing con fusión VDJ y cadena β producida en citoplasma *No TCR en la membrana
  • 36. Rearreglo cadena alfa TCR V J C Germline TcR α V-J rearranged TcR α 1° transcript Spliced TcR α mRNA
  • 37. Selección positiva y negativa Selección positiva (rescate de la apoptosis): • TCR tenga baja afinidad por los Agpropios • Células epiteliales tímicas Selección negativa: • TCR con alta afinidad por el Agpropio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) • Corteza profunda, unión córtico-medular y médula • Células interdigitantes
  • 38. Ontogenia de linfocitos TDurante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:• Reordenamiento del TCR• Escoger entre TCRγδ o TCRαβ• Selección positiva y negativa• Escoger entre CD4 o CD8

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