Ontogenia de Linfocitos B y T

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Ontogenia de Linfocitos B y T

  1. 1. INMUNOLOGIA
  2. 2. ¿Qué es el sistema inmune?• - Un sistema de reconocimiento molecular• - Mantiene la identidad bioquímica del organismo OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE• Distinguir propio-extraño-perdida de lo propio• Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.• Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos Macromoléculas extrañas, Oncoproteínas mutadas
  3. 3. Respuestas Innatas:- Mecanismos existentes antes de que sedesarrolle una infección.- Son respuestas muy rápidas- Reaccionan siempre de la misma maneraante diferentes agentes infecciosos- No existe especificidad antigénica- Se encargan de estás defensas innatas: lasbarreras físicas y químicas (epitelios ysustancias antimicrobianas), Célulasfagocíticas, granulocitos y NK; Sistema delcomplemento, Proteínas de fase aguda yinterferones.
  4. 4. Las bacterias “activan” las respuestas no-específicas muy rápidamente
  5. 5. Respuestas adaptativas:- Respuestas proporcionales y secundarias a laexperiencia antigénica- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición alos diferentes agentes infecciosos- Son respuestas de una gran intensidad defensiva.- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénicagenera memoria- Son específicas: Diferencian distintos microorganismosy macromoléculas Respuesta Primaria – Se desarrolla en 1 - 2 semanas – Incluye respuesta celular y de anticuerpos – El anticuerpo predominante es de isotipo IgM – Los niveles de anticuerpo declinan rápidamente Respuesta Secundaria (“memoria”) – Se desarrolla mucho más rápido – Incluye respuesta celular y de anticuerpos – El anticuerpo predominante es de isotipo IgG – Los niveles permanecen altos por largos periodos
  6. 6. Ontogenia de linfocitos• Linfocitos son las únicas células del cuerpo con una alta diversidad de receptores, capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos• Diversidad generada durante el desarrollo• Responden frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.
  7. 7. Ontogenia de linfocitos¿Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos?• –Asegurarse de contar con el repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza• –Asegurarse que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)• –Asegurarse que los linfocitos migren hacia la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
  8. 8. Ontogenia de linfocitos¿Cuál es la razón de la existencia de mecanismos finos de regulación del desarrollo de los linfocitos?• –Asegurarse que el receptor antigénico (BCR, TCR) sean útiles (selección positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)• –Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las células accesorias (aquellos que no lo hacen sufren muerte por negligencia).
  9. 9. Ontogenia de linfocitos Elementos que participan–Célula progenitora pluripotencial–Mediadores solubles–Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
  10. 10. Ontogenia de los linfocitosCélulas hematopoyéticas(HSC):• –Se alojan en la médula ósea• –Fenotipicamente son reconocidas por expresar CD34• –Actividad de la telomerasa y autorenovación
  11. 11. Ontogenia de los linfocitosLos linfocitos T, B y NK se originan de un precursor• El primer evento es ubicarse en estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B, NK y células dendríticas de origen linfoide (plasmocitoides)• Destinados a originar células B permanecen en la MO• Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo• IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B• Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
  12. 12. Ontogenia de los linfocitos• El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos:• –Migración y proliferación• –Diferenciación: adquisición de fenotipos maduros• –Selección del repertorio: células específicas a los antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC)
  13. 13. Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:Generación del receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)
  14. 14. Ontogenia de linfocitos B• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va- 9nasemana y luego continúa en la médula ósea.• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR).• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa.
  15. 15. Ontogenia de Linfocitos B
  16. 16. Ontogenia de linfocitos B
  17. 17. Ontogenia de linfocitos B:
  18. 18. Cadena Pesada y Rearreglo VDJ
  19. 19. Loop de DNA durante el rearreglo de genes
  20. 20. Cadena Liviana• Dos loci separados – kappa (κ) y lambda (λ) en 2 cromosomas diferentes• Expresan cadenas livianas kappa y lambda• Tienen segmentos génicos V y J (no segmentos D)• Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el rearreglo de cadena kappa (κ)• Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B expresa IgM con cadenas livianas kappa (κ)• Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se rearregla• Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B expresa IgM con cadenas livianas lambda (λ)
  21. 21. REARREGLOS DE GENES kAPPA
  22. 22. Coexpresión de IgM e IgD - Splicing Alternativo
  23. 23. Mecanismos de DiversidadCada individuo puede producir células B y T con 1015 a 1018 diferentes especificidades.Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que reaccionan prácticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintéticos y que nunca existirían en la naturaleza.La mayoría de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposición a antígeno.La diversidad de células By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fracción pequeña (<5%) responderá contra un determinado antígeno.
  24. 24. Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos• Disponibilidad de múltiples segmentos génicos V.• Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ• Agrupación de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas.• Exclusión alélica• Hipermutaciones somáticas
  25. 25. Hipermutaciones Somáticas• Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces más frecuentes que lo basal después de la activación de la célula B.• Ocurre después de la estimulación antigénica.• Genera la maduración de afinidad: seleción de mutantes que poseen una afinidad por el antígeno en respuestas secundarias.
  26. 26. Switch Isotípico• Definición : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada células B. células B ‘naive’ sólo expresan IgM e IgD.• Switch isotípico es estimulado por la exposición a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T.• Especificidad por la unión a antígeno no cambia.
  27. 27. Mecanismo de deleción de DNA en región constante
  28. 28. Estadíos del Desarrollo de Linfocitos B
  29. 29. Ontogenia de Linfocitos T
  30. 30. Ontogenia de Linfocitos T
  31. 31. Ontogenia de Linfocitos T
  32. 32. Microambiente tímico CORTEZACÉLULAS EPIT CORTICALES REGIÓN CORTICOMEDULARCÉLULAS EPIT MEDULARECÉLULAS DENDRÍTICAS MÉDULA
  33. 33. Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena β Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSIÓNALÉLICA
  34. 34. Ontogenia de Linfocitos TpreTCR:•Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR•Favorece reordenamiento de la cadena α•Proliferación y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresión de CD4 yCD8)preTCR:
  35. 35. Ontogenia de linfocitos• Mecanismos involucrados en la generación de la diversidad• Familias de genes V, D y J DN• Combinaciones entre las V D J C cadenas β y α(en el caso de DN linfocitos T) o pesadas y Configuración germinal livianas (en el caso de linfocitos B) V DJ C V DJ C DN fusión D-J fusión V-DJ *Región C en splicing con fusión VDJ y cadena β producida en citoplasma *No TCR en la membrana
  36. 36. Rearreglo cadena alfa TCR V J C Germline TcR α V-J rearranged TcR α 1° transcript Spliced TcR α mRNA
  37. 37. Selección positiva y negativa Selección positiva (rescate de la apoptosis): • TCR tenga baja afinidad por los Agpropios • Células epiteliales tímicas Selección negativa: • TCR con alta afinidad por el Agpropio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) • Corteza profunda, unión córtico-medular y médula • Células interdigitantes
  38. 38. Ontogenia de linfocitos TDurante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:• Reordenamiento del TCR• Escoger entre TCRγδ o TCRαβ• Selección positiva y negativa• Escoger entre CD4 o CD8

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