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Genética - ERA 3
 

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Enfermedades Genéticas - Herencia Multifactorial, Herencia Mitocondrial, Errores Congénitos de Metabolismo, Diabetes, Alzheimer, Hipertensión Arterial, Galactosemia, Fenilcetonuria, Impresión ...

Enfermedades Genéticas - Herencia Multifactorial, Herencia Mitocondrial, Errores Congénitos de Metabolismo, Diabetes, Alzheimer, Hipertensión Arterial, Galactosemia, Fenilcetonuria, Impresión Génica, Síndrome de Prader Willi, Síndrome de Angelman, Síndrome de Leigh, Síndrome de Martin Bell o Cromosoma X Frágil

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Genética - ERA 3 Genética - ERA 3 Document Transcript

  • 1 HERENCIA MULTIFACTORIAL, POLIGÉNICA O NO MENDELIANALos caracteres cuantitativos o métricos, que son heredables, resultan de la acción de varios genes.Estos genes que actúan sobre un mismo rasgo lo pueden hacer en forma igualitaria y aditiva, esdecir mediante aportes pequeños e iguales de cada uno, que se suman para dar el rasgo completo(estatura, peso, color de ojos, etc.).Un ejemplo de patologías con herencia multifactorial lo constituyen la mayoría de los defectoscongénitos comunes. Los defectos del tubo neural, las fisuras orales, las cardiopatías, la luxaciónde cadera, la estenosis pilórica etc., no tienen una patogenia reconocida y no aparecen enproporciones constantes en una familia. Se presentan más frecuentemente en forma aislada ymucho menos frecuentemente como parte de síndrome, sean estos cromosómicos o génicos.Este tipo de herencia es también aplicable a las enfermedades comunes del adulto: diabetes,hipertensión arterial, enfermedad coronaria, asma, várices, cáncer, esquizofrenia, Alzheimer,etc., donde se aprecia cierta tendencia familiar a estos padecimientos, dados necesariamente porfactores genéticos, pero en los que las condiciones ambientales influyen decididamente en suaparición y hasta pueden llegar a modificar su historia natural.Factores de Riesgo Recidivantes1) Cuanto más rara sea la enfermedad, mayor riesgo de recidiva2) Cuanto más severa sea la enfermedad, mayor riesgo de recidiva3) Cuanto mayor sea el número de hermanos afectados, mayor riesgo de recidiva4) Cuando aumenta en el sexo opuesto al habitual de la patología, mayor riesgo de recidivaDiabetes MellitusLa diabetes mellitus (DM) es un conjunto de trastornos metabólicos, que afecta a diferentesórganos y tejidos, y se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre:hiperglucemia. La causan varios trastornos, siendo el principal la baja producción de la hormonainsulina, secretada por las células β de de los Islotes de Langerhans del páncreas endócrino, o porsu inadecuado uso por parte del cuerpo, que repercutirá en el metabolismo de los carbohidratos,lípidos y proteínas.Los síntomas principales de la diabetes mellitus son emisión excesiva de orina (poliuria), aumentoanormal de la necesidad de comer (polifagia) e incremento de la sed (polidipsia).Los diferentes tipos de DM se clasifican en 4 grupos:a) tipo 1. b) tipo 2 c) gestacional d) Otros tiposDiabetes mellitus tipo 1 autoinmuneEste tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino dependiente oDiabetes de comienzo juvenil. Se presenta jóvenes, debida a la destrucción autoinmune de lascélulas β, el diagnostico es al rededor de los 25 años de edad, y afecta a cerca de 4,9 millones depersonas en todo el mundo.
  • 2Diabetes mellitus tipo 2Es un mecanismo complejo fisiológico, aquí el cuerpo sí produce insulina, pero, o bien, no producesuficiente, o no puede aprovechar la que produce y la glucosa no está bien distribuida en elorganismo, esto quiere decir que el receptor de insulina de las células que se encargan de facilitarla entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Se observa en adultos, y se relaciona conla obesidad.Diabetes mellitus gestacionalAparece en el período de gestación en una de cada 10 embarazadas.El embarazo es un cambio en el metabolismo del organismo, puesto que el feto utiliza la energíade la madre para alimentarse, oxígeno entre otros. Lo que conlleva a tener disminuida la insulina,provocando esta enfermedad.AlzheimerLa enfermedad de Alzheimer (EA), es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiestacomo deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por unapérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las célulasnerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Suele tener una duraciónmedia aproximada de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidadde la enfermedad al momento del diagnóstico.La EA es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 añosde edad. Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevas memorias.A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión,cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de largo plazo y unapredisposición a aislarse a medida que los sentidos del paciente declinan. Gradualmente sepierden las funciones biológicas que finalmente conllevan a la muerte.La causa de la EA permanece desconocida. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a laaparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los tratamientos actuales ofrecen moderadosbeneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de laenfermedad.Hipertensión ArterialLa hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica caracterizada por un incrementocontinuo de las cifras de presión sanguínea en las arterias. Aunque no hay un umbral estricto quepermita definir el límite entre el riesgo y la seguridad, de acuerdo con consensos internacionales,una presión sistólica sostenida por encima de 139 mm de Hg o una presión diastólica sostenidamayor de 89 mm de Hg, están asociadas con un aumento medible del riesgo de aterosclerosis ypor lo tanto, se considera como una hipertensión clínicamente significativa.La hipertensión arterial se asocia a tasas de morbilidad y mortalidad considerablemente elevadas,por lo que se considera uno de los problemas más importantes de salud pública, afectando a cercade mil millones de personas a nivel mundial. La hipertensión es una enfermedad asintomática yfácil de detectar; sin embargo, cursa con complicaciones graves y letales si no se trata a tiempo. Lahipertensión crónica es el factor de riesgo modificable más importante para desarrollarenfermedades cardiovasculares, así como para la enfermedad cerebro vascular y renal.
  • 3En el 90% de los casos la causa de la HTA es desconocida, por lo cual se denomina «hipertensiónarterial esencial», con una fuerte influencia hereditaria. Entre el 5 y 10% de los casos existe unacausa directamente responsable de la elevación de las cifras tensionales. A esta forma dehipertensión se la denomina «hipertensión arterial secundaria» que no sólo puede en ocasionesser tratada y desaparecer para siempre sin requerir tratamiento a largo plazo, sino que además,puede ser la alerta para localizar enfermedades aún más graves, de las que la HTA es únicamenteuna manifestación clínica. ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Grupo de enfermedades producidas por la alteración de un camino metabólico Genética: Generalmente recesivas monogénicas Patogenia  Proteína que no se produce o se produce en menor cantidad.  La actividad enzimática está alterada. Consecuencias:  Ausencia del producto final  Acumulación del producto previo  Formación de intermediarios tóxicos por desvío a un camino metabólico alternativo  Alteración del mecanismo reguladorGalactosemiaLa galactosemia es una enfermedad producida por un defecto en el metabolismo de la galactosa.La galactosa es un monosacárido obtenido principalmente de la hidrólisis de la lactosa. INCIDENCIA  1/60000 nacimientos GENETICA  Enfermedad recesiva  Cromosoma 9 PATOGENIA  Deficiencia de galactoquinasa (GALK).  Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE).  Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT): MAS FRECUENTE VIA METABOLICA LACTOSA GLUCOSA:  GALACTOSA (GALK)  Gal 1-P (GALT)  UDPgal (GALE)UDP glu glucosa 1P MANIFESTACIONES CLÍNICAS  letargo  rechazo al alimento  vómitos y diarreas,  pérdida de peso,  ictericia,
  • 4  hepatomegalia,  ascitis  cirrosis  cataratas (acumulación de galactitol en el cristalino)  hipotonía muscular  Convulsiones  Falla ovárica  Alteraciones del aprendizaje  Mayor susceptibilidad a la sepsis por e. coli DIAGNOSTICO  Cuantificación de galactosa y galactitol en plasma.  Cuantificación de galactosa 1-fosfato, galactitol, galactonato y actividad enzimática GALK, GALE y GALT en glóbulos rojos.  Presencia de sustancias reductoras en orina.  FEI TRATAMIENTO  Suprimir la leche. Reemplazar con leche de soja  La falla ovárica y los trastornos del aprendizaje no revierten con el tratamientoFenilcetonuria (PKU)La fenilcetonuria es una enfermedad producida por un defecto en el metabolismo de lafenilalanina. La fenilalanina es un aminoácido. INCIDENCIA  1/15000 nacimientos GENETICA  Enfermedad recesiva  Cromosoma 12 PATOGENIA Deficiencia de la FENILALANINA HIDROXILASA (fah) VIA METABOLICA Fenilalanina (fah) Tirosina  DOPA Melanina MANIFESTACIONES CLINICAS  cutis, cabello y ojos más claros que sus hermanos sin la enfermedad. (Déficit de melanina)  Retraso de las habilidades mentales y sociales  Microcefalia  Hiperactividad  Movimientos espasmódicos de brazos y piernas  Retardo mental  Convulsiones y temblores  Erupción cutánea  Postura inusual de las manos
  • 5  Orina de olor a “ratón” (moho o humedad)  DIAGNOSTICO  Prueba de cloruro férrico  FEI  TRATAMIENTO  Restricción precoz de la fenilalanina de la dieta  Hasta ahora no se ha logrado saber el tiempo durante el cual debe administrarse a estos enfermos una dieta pobre en fenilalanina. Algunos autores defienden que la dieta debe seguirse durante toda la vida, mientras que otros opinan que esta dieta puede suprimirse alrededor de los 10 años de vida.  ALIMENTOS RICOS EN FENILALANINA o Leche materna, leche de vaca y derivados o Huevos o Pollo, Cerdo, Ternera o Salmón, Sardinas, Gambas, Caballa, Mero o Cereales o Harina o Soja o Arroz o Coca Cola (Light) y Pepsi Kick o Nutra sweet o Equal (estos son endulcorantes artificiales que tienen fenilalanina) IMPRESIÓN GENÓMICA O GÉNICA La impronta génica es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor. En la gran mayoría de los genes de los autosomas, la expresión de ambos alelos sucede simultáneamente. Sin embargo, una pequeña proporción de los genes (<1%) está "impresa", es decir, que su expresión depende de sólo uno de los alelos. La expresión del alelo depende, por tanto, de su origen parental.SÍNDROME DE PRADER WILLI Enfermedad genética rara producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11- q13). Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja.
  • 6Genética del síndrome de Prader Willi - Producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11-q13). La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas:  Deleción o pérdida de la región 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno (70% de los casos). El riesgo de recurrencia1%.  Disomía uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno (20% de los casos). El riesgo de recurrencia no supera el 1%.  Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deberían expresarse en el paterno (10%). Riesgo de recurrencia puede llegar al 50%.Incidencia 1 de cada 10.000- 30.000 rnvHistoria Descrita en el año 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi, en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre- y posnatal, además de una discapacidad intelectual de leve a moderada.Clínica - BPEG. - Hipogonadismo - Hipotonia: tienen problemas de succión y deglución (no aumentan de peso). - Llanto débil. - Anomalías esqueléticas: manos y pies pequeños - Carecen de sensación de saciedad - Obesidad mórbida - Comportamiento obsesivo-compulsivo - Disfunciones en la temperatura corporal, - Resistencia al dolor, - Retraso en el desarrollo del aprendizaje (CI 70%) - Imposibilidad de vomitar. - HipopigmentaciónDiagnóstico  Análisis de metilación por PCR: Técnica por la cual si el patrón de metilación hallado corresponde únicamente al materno, se confirma el diagnóstico, que
  • 7 puede ser de PWS asociado a deleciones, disomía uniparental o defectos en impronta.  Identificación de mutaciones: • FISH • PCR cuantitativa • Estudios de marcadores microsatélitesTratamiento  SNG (ganancia de peso)  Tratamiento de la obesidad (reducción de las calorías y ejercicio)  Hormona del crecimiento ( mejora la fortaleza física y la agilidad)  Hormonoterapia (pubertad).SÍNDROME DE ANGELMAN  Enfermedad neuro-genética rara producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen materno (región 15q11-q13).  Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja.Genética  Producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11-q13). La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas:  Deleciones en el locus (70-75% de los casos)  Otras anormalidades en cromosomas: (2% de los individuos afectados) : reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13  Disomía uniparental paterna: (4% de los casos)  Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: sólo tienen lugar en el 1% de los individuos afectados.  Mutaciones en UBE3A: tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados.  Desconocidos: tienen lugar en el 15% de los individuos afectados. Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.Incidencia 1 de cada 12.000- 20.000 Recién nacidos vivosHistoria Descrito por Dr. Harry Angelman en 1964.Clínica  Retraso del desarrollo.
  • 8  Capacidad lingüística reducida o nula.  Escasa receptividad comunicativa.  Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Ataxia.  Estado aparente permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables.  Hipermotricidad  Falta de atención  Discapacidad Intelectual  Microcefalia en torno a los 2 años de edad.  Crisis convulsivas normalmente en torno a los 3 años de edad.  Electroencefalograma anormal.  Estrabismo  Lengua prominente  Mandíbula prominente  Babeo frecuente  Atracción por el agua  Hipersensibilidad al calor  Insomnio  Hipopigmentación en la piel y en los ojos  HiperactividadDiagnóstico  Cariotipo  FISH (deleción en el cromosoma 15).  Test de metilación del ADN.  Análisis para el gen UBE3A.Tratamiento  Sólo se pueden controlar algunos de sus síntomas.  Medicación anticonvulsiva  Intervenciones kinesiológicas y fonoaudiológicas. HERENCIA MITOCONDRIALSÍNDROME DE LEIGHEl síndrome de Leigh (Enfermedad de Leigh, Encefalomiopatía necrotizante infantilsubaguda) es un desorden neurodegenerativo progresivo de inicio temprano con unaneuropatología característica, que consiste de lesiones focales bilaterales en una o másareas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco del encéfalo, el tálamo, gangliosbasales, cerebelo y médula espinal. Las lesiones son zonas de desmielinización, gliosis,
  • 9necrosis, espongiosis o de proliferación de capilares. Los síntomas dependen de cualesson las áreas del sistema nervioso central que se encuentran afectadas.La causa subyacente más común es un defecto en la fosforilación oxidativa.El síndrome de Leigh puede ser consecuencia de una deficiencia de cualquiera de loscomplejos mitocondriales de la cadena de transporte de electrones: deficiencia delcomplejo I, deficiencia del complejo II, deficiencia del complejo III, deficiencia del complejoIV, deficiencia del complejo V. Como puede ser consecuencia de deficiencia de coenzimaQ o del complejo piruvato deshidrogenasa.Se considera que en un 30% a 40% de los casos, estas deficiencias o disfunciones sedeben a mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA). Aproximadamente del 10% al20% de los individuos con el síndrome de Leigh, portan la mutación T8993G o T8993C enel gen MT-ATP6. Del 10% al 20% aproximadamente tienen mutaciones en otros genes delmtDNA.SÍNDROME DE MARTIN BELL (X FRÁGIL)El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es untrastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado asevero, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome deDown.Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones yen la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras queen mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamenterelacionada con la causa genética del síndrome.La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión derepeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia delnúmero de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado conel fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad delos síntomas en sucesivas generaciones.La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que sesitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora delgen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número derepeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del geny, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.El producto de este gen, la proteína fmr1, puede encontrarse tanto en el núcleo como enel citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presentala capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podríaestar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para sutraducción.
  • 10HistoriaEn 1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al X, quehoy conocemos como síndrome del X frágil. Ello ya se percataron de ciertaspeculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de lospacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generacionesdiferentes presentaban retraso mental. Los estudios citogenéticos de las muestras deestos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X enel 10-33% de las células en cultivo. En un estudio posterior de la misma familia, Lubs ycol., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia quepresentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lohabitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" parareferirse a un caso de retraso mental familiar con características de dicho síndrome. Enaquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del Xfrágil de Lub.En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismotrastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell yutilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varonesafectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17% de sus células encultivo.En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1(acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al Xde tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnósticoprenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.Origen del nombreEl nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error.En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura delcromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo.X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazolargo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertascondiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse anivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos.Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Portanto, no puede ser la causa de la enfermedad.Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del Xfrágil ha sido el criterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ellapodemos distinguir afectados de no afectados.
  • 11GenéticaEl hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo demutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas lasmutaciones de este tipo producen sitios frágiles.La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde alas reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales ymujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para laamplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre laprogenie de estas últimas.Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y laexpresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido alaumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen.Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número derepeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras puedenllevar a cabo su función sobre dicho gen.Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observóque presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones deltrinucleótido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT)anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la regiónXq27.3. En personas no afectadas el número de repeticiones en esta región constituye unpolimorfismo, siendo habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutaciónconsiste, por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de lasgeneraciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapadenominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa lasíntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y conmenor severidad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y1.000 o incluso superiores.Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con elsíndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora decalcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerarinterrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que éstas seconsideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuenciade la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En lasfamilias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varonesnormales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán lapremutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una altaprobabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja suimpronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante eldesarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este
  • 12es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durantela meiosis femenina.Cuando el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada porenzimas, extendiendose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora del genFMR-1. La transcripción se inhibe y como consecuencia se origina el síndrome.Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). El SXFpresenta una mayor complejidad en su transmisión, ya que se produce la expansión detrinucleótido CGG.Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandesorejas. Retraso mental. Hiperactividad. Problemas de atención. Contacto visual escaso. Habla reiterativa. Articulaciones hiperextensibles. Testículos grandes. Orejas prominentes. Bajo tono muscular
  • 13DiagnósticoA microscopía óptica y con un bandeo cromosómico se puede apreciar una regiónalargada y condensada próxima al extremo del brazo largo del cromosoma X, entre labanda q27 y q28, si bien sabemos que está exactamente en q27.3. Al microscopioelectrónico tiene el aspecto de una constricción secundaria tras la cual queda un gransatélite.En la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico definitivo, dadoque conocer el número de repeticiones en la secuencia puede ser muy útil para estudiar laherencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos noafectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectadosportadores. En estos últimos, además permite estudiar el grado de metilación, decisivo enla manifestación del síndrome.Otra técnica de diagnóstico consiste en el uso de enzimas de restricción y posteriorelectroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud anormal.Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son pero que tienen lamisma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se pueden detectar metilaciónanormal en el sitio frágil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras. Algunosvarones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmentometilado y uno corto normal sin metilar.El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test paradistinguir el genotipo normal, la premutación y la mutación completa.También puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciación paraconocer el número exacto de repeticiones, especialmente si éstas superan las 130.Una técnica que resulta interesante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerposmonoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis sanguíneo del paciente. Esmuy poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptaciónde esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagnóstico con raíces capilares enlugar de con muestras sanguíneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunospacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia enforma de agresividad. Un manera sencilla de solventar las posibles molestias de obteneruna muestra sanguínea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en laalmohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnóstico.En contraposición, una técnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrira técnicas moleculares consiste en el análisis de neuroblastos olfatorios, porque sonneuronas accesibles que pueden regenerarse y que están estrechamente unidas alcerebro.Diagnóstico prenatalEn el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puedecontribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeresportadoras de la premutación.
  • 14Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir paratomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee lamutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mentalsevero.También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías deldesarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el quese va a desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el finde mejorar las capacidades cognitivas.Para llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o lasecuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la técnicapfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones másdesarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguíneojunto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.El diagnóstico prenatal también se puede emplear en mujeres con la premutación quehayan empleado la fecundación in vitro. Antes de la implantación de los embriones, sepueden utilizar diversos métodos de diagnóstico molecular con la intención de seleccionarembriones sanos.Previo al diagnóstico prenatal se encuentra el consejo genético, basado en estudiosgenéticos y fenotípicos de los padres y sus familiaresTratamientoEl tratamiento de pacientes con el síndrome de X frágil es bastante complejo y suefectividad está bastante limitada. Involucra a múltiples profesionales: especialistas eneducación especial, terapeutas ocupacionales, psicólogos, logopedas, pedagogas ymédicos. El asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial, dondejuegan un papel fundamental el consejo genético. El espectro de compromiso con eltratamiento es un asunto analizados en detalle entre el médico y la familia Los niñosafectados por el síndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia ocupacional,pudiendo mediarse éstas a través del centro educativo del paciente. Los varones enparticular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas conductualesjunto con terapias de coordinación motora fina y gruesa pueden apaciguar el estadoanímico del paciente. Los trastornos de comportamiento severo, requieren la intervenciónde pedagogos y psicólogos que enseñen a la familia técnicas de comportamiento.El uso de medicación psicotrópica es una herramienta útil en muchos casos. Mejorar laconcentración y disminuir la agresividad, en el caso de que esté presente, son losobjetivos principales en la niñez temprana. Entre los afectados por este síndrome, yparticularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes, como elmetilfenidato, se asocian a menudo con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, quetiene una acción apaciguante, ayuda a controlar los síntomas de hiperactividad yagresividad en la mayoría de los niños con X frágil. Hay que realizar un cuidadososeguimiento con electrocardiogramas periódicos si se emplea algún tipo de medicaciónpsicotrópica.
  • 15En niños en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y Adderall)son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos. En lo que respecta a los agentesanticonvulsivos, como carbamazepina o ácido valproico, son la principal elección antecuadros de significativa inestabilidad emocional. Cuando el paciente padece ansiedad,desasosiego o agresividad, también se utilizan Inhibidores de la Recaptación deSerotonina (IRS), como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina o el citalopram.Se están poniendo a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendoagonistas de los receptores AMPA y antagonistas selectivos de los receptoresglutamatérgicos, que podrían tener gran aplicación en el tratamiento farmacológico delsíndrome.Existe un grupo de investigación interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de DiegoOtero de la Fundación IMABIS, en Málaga, que avanza en el desarrollo de un nuevotratamiento para el Síndrome X Frágil. La Agencia Española del Medicamento haaprobado el ensayo clínico, financiado principalmente por el Ministerio de Sanidad yPolítica Social, que se está desarrollando actualmente para comprobar la efectividad decompuestos antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento yaprendizaje de los afectados por el Síndrome, descubrimiento que ha sido objeto deprotección por una patente de invención.Los últimos resultados de sus investigaciones han permitido describir una nueva dianaterapéutica, para diseñar tratamientos específicos para el Síndrome X frágil e investigarsus efectos sobre la enfermedad. Dos de las más prestigiosas revistas científicas delcampo de la neurociencia “Neuropsychopharmacology” y “Journal of Pineal Research”,han publicado los resultados más recientes de la investigación, en dos artículoscomplementarios donde se describe por primera vez que existen compuestos quecontrolan parte de la sintomatología, actuando sobre la eliminación y el control de laproducción de radicales libres, el mecanismo bioquímico alterado en el cerebro del ratónafectado con el Síndrome, como previamente ya había descrito este mismo grupo deinvestigación. Los compuestos reguladores del estrés oxidativo, contrarrestan laproducción de radicales libres y mejoran el comportamiento y el aprendizaje de losratones afectados por el Síndrome X frágil.Síndrome de Leigh y de Martin Bell son ejemplos de Herencia Mitocondrial,también llamada Herencia Materna.