Gentherapie  3 papaver
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Gentherapie 3 papaver

on

  • 509 views

 

Statistics

Views

Total Views
509
Views on SlideShare
509
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
0
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft Word

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Gentherapie  3 papaver Gentherapie 3 papaver Document Transcript

  • Gentherapie voor de ziekte van Parkinson?door Bert Poort, WWE-lidInleidingTot nu toe waren de vooruitzichten bij mensen met de ziekte van Parkinson (ZvP) niet best.De symptomen konden wel bestreden worden, maar de ziekte niet. Gelukkig zijn er ontwikkelingengaande, waardoor er in de toekomst uitzicht zal kunnen komen op een bestrijding van de ziekte zelf.Ziekte van Parkinson en behandeling tot nu toeBij de ziekte van Parkinson (ZvP) zijn bepaalde gebieden in de hersenen aangetast, met name de zwartekern (substantia nigra) in de hersenstam, waardoor er niet genoeg van de neurotransmitter dopamine inhet lichaam aanwezig is. Een neurotransmitter brengt overdrachtssignalen van de ene naar de anderzenuwcel. Door het dopamine-tekort treden verschijnselen op als beven , spierstijfheid en moeheid .Verder ontstaan problemen bij het bewegen en de coördinatie. Er komen echer ook moeilijkheden opmentaal, emotioneel en cognitief gebied voor. De bestaande behandelingsstrategieën zijn gericht opsymptoombestrijding met medicijnen door inname vana. dopamine in de vorm van levodopa,b. dopamine agonisten, die de werking van dopamine kunnen nabootsen ,c. enzymremmers, die de afbraak van dopamine vertragenEen combinatie van twee of drie van deze medicijnen is ookvaak gebruikelijk.Bij een voortschrijding van de ZvP kan de dosis van deze medicijnen nog bijgesteld worden, maar ertreden daarbij steeds meer bijwerkingen op, terwijl de effectiviteit in de loop van de jaren afneemt. Inbijzondere gevallen is er nog behandeling mogelijk door operatief ingrijpenDe bestaande therapieën zijn dus allemaal gericht op symptoombestrijding. Nu zijn er echter therapieënin ontwikkeling, die de onderliggende oorzaken van de ziekte zouden kunnen aanpakken.Een nieuwe ontwikkeling: gentherapieGedurende de laatste tien jaar heeft de DNA-biotechnologie een snelle ontwikkeling doorgemaakt.Hierdoor hoopt men in de toekomst de z.g. gentherapie in de kliniek te kunnen toepassen om behalvede symptomen ook de voortschrijding van de ziekte tegen te kunnen gaan. Een gen is een stukje DNA,dat een speciaal eiwit produceert. Door middel van gentherapie met dat stukje DNA kan het tekort vaneen bepaalde stof, zoals dopamine,
  • worden aangevuld.Bij het opzetten van een gentherapie bij de ZvP richt men zich vooral op het inbrengen van genen, diede aanmaak van dopamine bevorderen en/of de nog levende cellen in de zwarte kern tegen celdoodbeschermen, de z.g. neuroprotectie. Een andere vorm van gentherapie richt zich op een ander gebiedvan de hersenen, de subthalamus nucleus (STN), dat bij patiënten met de ZvP juist een te hogeactiviteit heeft.Om genen aan dieren of de mens toe te dienen, is een vervoermiddel nodig, een z.g. vector. Een vectorkan een eiwit, een gouddeeltje of een onschadelijk virus zijn. Meestal maakt men gebruik van virussen,die van nature de genen de cel inbrengen, de gastheercel om-2-zich zo te kunnen vermeerderen. Een virus is op zichzelf geen levend wezen en leent degereedschappen en bouwstenen van de gastheer om zich te kunnen vermenigvuldigen. Men heeft voorgentherapieën voor de ZvP een bepaald virus (rAAV ; recombinant adeno-associated virus) zoaangepast, dat het virus de eigenschap voor het inbrengen van het benodigde gen in de cel behoudt.maar geen schade kan toebrengen aangezien de eigenschappen om zichzelf te vermenigvuldigen en teverspreiden, er uit verwijderd zijn. Hiermee is een grote veiligheid ingebouwd.Twee jaar geleden (1) is men er al in geslaagd, om met dit veilige virus genen in te brengen bij dieren,die door behandeling met een giftige stof Parkinsonverschijnselen kregen.Via twee lijnen van gentherapie kon men deze verschijnselen met succes te lijf te gaan:1. door een gen, dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van een eiwitfactor , nl. GDNF (GliacelDerived Neurotrophic Factor), een eiwitfactor, die neuroprotectief, d.w.z. beschermend werkt doordathet een functioneel herstel van cellen bewerkstelligt en giftige stoffen wegvangt,2. door genen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van een speciaal enzym. Dit speciale enzymis in de stofwisseling op zijn beurt betrokken bij de aanmaak van voldoende dopamine .Deze twee diermodellen boden een nieuw perspectief voor ontwikkeling van gentherapieën bijpatiënten met de ZvP.Onlangs is men er voor het eerst in geslaagd om bij een twaalftal patiënten met de ZvP in de beginfasemet dezelfde veilige virusvector rAAV nieuw erfelijk materiaal in het zwarte kern-hersengebied tebrengen voor de aanmaak van neuroturine ( CERE-120) (2,3,4). Neuroturine is een eiwit met dezelfdegroeibevorderende (neurotrofe) eigenschappen als de groeifactor GDNF. Deze factor kan o.a. zwartekern cellen weer tot leven brengen en in leven houden, zodat ze dopamine blijven aanmaken. Desymptomen konden met ongeveer 40 % onderdrukt worden. Zo kon men een verdere degeneratie vanhersencellen en daarmee een voortschrijding van de ziekte verhinderen. Het CERE-120 bleek veilig enwerd goed verdragen door het lichaam.In een ander studie (5) werd er met hetzelfde veilige virusdeeltje (rAAV) bij patiënten in eenvergevorderd stadium van de ZvP een ander gen ingebracht in een overactieve hersenkern (STN:subthalamus nucleus), d.w.z. in een hersengebied met een hoge stofwisseling. Het eiwit, dat door ditgen wordt aangemaakt, is betrokken bij de aanmaak van een andere neurotransmitter nl.GABA (gamma
  • –aminoboterzuur), die de sterk actieve stofwisseling van de STN afremt. In deze studie werd slechtséén hersenhelft behandeld. De andere hersenhelft werd niet behandeld en diende als controle. Alleenvia de behandelde hersenhelft werd de bewegingsproblemen voor een belangrijk deel hersteld door deverhoogde hoeveelheid GABA, gevolgd door een minder overactieve STN. Ook deze gentherapie bleekveilig en voor de patiënt goed te verdragen.De bevindingen met deze twee gentherapieën vonden ondersteuning in een Japanse studie (6).Zeer recent vond men in een vervolgonderzoek met de gentherapie op de overactieve STN qua effecteen verschil in spreiding op omliggende hersengebieden rond de STN. Er trad een herstel van hetbewegingsapparaat op via die hersengebieden in de buurt van STN, die betrokken zijn bijbewegingsfuncties door een verlaging van de stofwisseling in diezelfde gebieden. Daarentegen was erbij dezelfde gentherapeutische behandeling geen sprake van een verandering in activiteit in destofwisseling van hersengebieden in de omgeving van de STN, die betrokken zijn bij functies voor hetdenkvermogen en leergedrag (7).-3-Thans hoopt men deze positieve ontwikkeling met gentherapie voort te kunnen zetten. Grote klinischeexperimentele (trial)-onderzoekingen, waar veel onderzoekscentra bij betrokken zullen worden, kunnenhet succes bevestigen.Slot:Deze resultaten met gentherapie zijn dus veelbelovend. Toch moeten we voorlopig nog een slag om dearm houden, omdat gentherapie nog in de experimentele fase verkeert en nog niet breed wordttoegepast. Ook bij eerdere positieve resultaten bij de oplossing van een ziekte als hemofilie volgden ersoms onverwachte tegenslagen. Daarbij bleek, dat nieuw ingebrachte genen de werking van een andergen gingen verstoren, waardoor cellen ongecontroleerd gingen groeien. Dit hoeft in de zojuistgenoemde gentherapie – modellen niet op te gaan. Maar enige terughoudendheid is toch geboden.ReferentiesParkinsonism and Related Disorders, 16th International Congress on Parkinson’s Disease and RelatedDisorders, Berlin, 2005.Gasmi M et al: Striatal delivery of neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment ofdopaminergic neuron degeneration in Parkinson’s diease. Mol. Ther, 2007: 15; 62-68.Gasmi M et al AAV2-mediated delivery of human neuroturin to the rat nigrostraital system: long-termefficacy and tolerability of CERE-120 for Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2007: 27;67-76Ceregene Announces Promising Phase I results from gene therapytrial for Parkinson’s DiseaseMuramatsu S: Gene therapy for Parkinson’s disease. Brain Nerv 2007: 59; 425-430Kaplitt MG et al : Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borneGAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet 2007: 369: 2097-2105.Feigin A et al: Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy
  • for Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Science,2007: 104; 19559-19564.