Mecanismos De Hipersensibilidad2009 (2)
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Mecanismos De Hipersensibilidad2009 (2) Presentation Transcript

  • 1. H STO I A I R 2500 A.C. FARAON MENES
  • 2. H STO I A I R Atopia: a + topos “sin lugar” Coca 1923 ALERGIA : ALOS+ ERGOS “ reacción alterada ” Von Pirquet 1906
  • 3. H STO I A I R 1920 Portier y Richet con el fin de inmunizar perros contra toxina anémona de mar, inyectó a perros con dicha toxina. Tras algunas administraciones iniciales, una ulterior administración resultó en una severa reacción tóxica para el animal. Los experimentos de Portier y Richet pusieron en evidencia que la inmunización con el tóxico a los animales resultaba no en una protección (pro- philaxis), sino todo lo contrario, en una reacción tóxica ( ana-phylaxis ).
  • 4. ANAFILAXIA 1901 CHARLES RICHET 1850 – 1935 Premio Nobel 1913 PAUL PORTIER 1866 – 1962
  • 5.  Test de Prausnitz-Kϋnster 1921
  • 6. TRANSFERENCIA PASIVA DE SUERO 1921 FACTOR TERMOLÁBIL NO REACTOGÉNICO in vitro CARL PRAUSNITZ 1876 – 1963 REAGINA HEINZ KÜSTNER 1897 – 1963
  • 7. H STO I A I R  1963 Gell y Coombs I Anafiláctica, dependiente de la reagina II Citotóxica o estimulación celular III Lesión por complejos antígeno-anticuerpo IV Hipersensibilidad celular
  • 8. H STO I A I R 1966 Kimishige y Teruko Ishizaka descubrieron por primera vez la inmunoglobulina E (IgE) cuando separaron el anticuerpo reanígico en individuos alérgicos al polen de ambrosía.
  • 9. H per sensi bi l i dad t i po I i
  • 10. INUID M N AD
  • 11. Mecani sm de pr ot ecci ón os TIPOS Inmunidad Constitutiva Respuesta inmunológica  Respuesta innata  Respuesta adaptativa Respuesta Innata Respuesta Adaptativa  Piel, tejidos mucosos  Linfocitos  Complemento  Anticuerpos Característica Permanente Inducible Inducible  Células No fagociticas Especificidad  Especifica para Altamente específica específica Restringida Con Memoria  Células Sin Memoria Sin Memoria NK antígenos microbianos  Poco específica y no microbianos Componentes Barreras Inducible  Diversidad amplia Linfocitos T Linfocitos B  Diversidad limitada Anatómicas Monocitos/Macrófagos, (Respuesta (Respuesta  No memoria y Fisiológicas Granulocitos,  Memoria Cel. NK, Celular) Humoral) celulas Cebadas/ Cel. Células Anticuerpos Dendriticas Citotóxicas y citocinas
  • 12. 
  • 13. Li nf oci t os T Maduran en el timo y se caracterizan por expresar CD 3 Sus receptores (TCR) están formados por moléculas alfa-beta o gamma-delta Los alfa-beta se expresan en células CD4 (cooperadoras) y CD8 (citotoxicas)
  • 14. Linfocitos T: Sobreexpresión del factor de transcripción GATA-3 (desarrollo Th2 y promotor de la actividad de IL-5). Aumento RNAm de IL-3, IL-4, IL-5 y GM-CSF. Niveles reducidos de IFN-‫ץ‬
  • 15. • Células dendríticas: • Equipadas con FcєRI-α (facilita toma del Ag e internalización). • Elevados niveles de HLA II • Transportan Ags mediante migración a nódulos regionales. P roducc n ió d e mo c o Epitelio Lámina basal
  • 16. Células T CD 4+ ( cooperadoras) IL 12 IL 4 TH1 TH 2 TH3 IL2 FNT e INF alfa IL 4 IL 5 IL 9 IL 10 TGF b IL 10 IL 13 REGULADORAS PROINFLAMATORIAS COOPERADORAS Células T CD 8 + ( memoria y citotóxicas)
  • 17. • Células Cebadas: • Degranulación. • FcєRI (reacción alérgica inmediata).
  • 18. M I AD R ED O ES LI B AD S ER O Preformados Histamina Incrementa permeabilidad vasc y contraccion de musc liso Enzimas proteasas, Degradan estructuras microbianas, hidrolasas, captesina G lesión, remodelado de tejido carboxipepsidasa Lipídicos Prostaglandina D2 Vasodilatación, broncoconstricción, quimiotaxis de neutrófilos Leucotrienos C4 D4 E4 Broncoconstricción prolongada, secre. moco, aumento de perm vascular. Quimiotaxis, act de leucocitos, PAF broncocosntriccion, aumento de perm vascular Citocinas IL3 Estimula proliferación de mastocitos TNFa MIP 1 a Estimula inflam. / reacción f. tardía IL4, IL 13 Estimula diferenciación de Th2 IL 5 Estimula producción y activac. de eos
  • 19. • Basóf i l os: • Respuest a cel ul ar t ar dí a dent r o de t ej i dos. Mediadores Basófilos Mastocitos Principales mediadores Histamina, condroitín sulfato, Histamina, condroitín sulfato, preformados en gránulos proteasas neutras con proteasas neutras (Quimasa y/o citoplásmicos bradiquininas, elastasa, catepsina, tripsina) muchas hidrolasas ácidas, PBM, Charcot-Leyden, peroxidasa, catepsina, PBM, peroxidasas, carboxipeptidasa A carboxipeptidasas Principales mediadores Leucotrieno C4 Prostaglandina D2, Leucotrieno C4, lipídicos producidos Factor activador de plaquetas posterior a la activación apropiada Citoquinas liberadas IL-4, IL-13 TNF, MIP-1a, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, posterior a la activación IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, GM-CSF, apropiada MCP1 (Y probablemente más)
  • 20. • Eosinófilos: Incrementados en sangre y vías respiratorias. Estimulados por IL-5, también IL-3, GM-CSF. Muy relacionado con la hiperproducción de IgE. • FcєRI & FcєRIIb (CD23). Están presentes 30 mins posterior al encuentro con el Ag.
  • 21. Prot catiónica  LCT4 PAF H2O2 MBP del eosinófilo Quimiotáctico Citotóxico Propiedades vasoactivas Activación Activación de de mastocitos fibroblastos
  • 22. • Neutrófilos: • Enzimas citotóxicas y radicales libres de O2. • Más activos en fase de respuesta tardía. • Secretan substancias ciliostáticas. • Llegan entre 30 min-1 hora al sitio. • Tienen elastasas, colagenasas, gelatinasas. • Se han encontrado en cortes histopatológicos post-mortem (estado asmático).
  • 23. I nm dad i nnat a y asm uni a TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR9  El epitelio de asmáticos es anormal: • Incremento en la producción de mucina. • Sobreactivación de factor-ЌB, activador de la proteína 1 (AP-1) y otros factores de transcripción.  “Epitelio fisiológicamente estresado”
  • 24. Li nf oci t os B Expresan CD 19 Tienen BCR que son inmunoglubulinas Reconocen antígenos a través de epítopos determinantes antigénicos
  • 25. FUNCIONES DE INMUNOGLOBULINAS CLASE FUNCIÓN FC RECEPTOR INMUNOGLOBULINA IgD Forma BCR en células B. Ninguna IgM Forma BCR en células B, se une Niguna a patógenos y toxinas, activa com plemento. IgG(1-4) Directamente neutraliza toxinas,blo Actua como que la adhesión de patógenos. opsonina, activa fagocitos inhibe linfocitos a través CD32. IgA(1-2) Directamente neutraliza toxinas,blo quea adhesión de patógenos a sitios de mucosas . IgE Ninguna I Induce la degranulación de cel. Cebadas y basófilos ,prolonga la sobrevida de ce. cebadas ,facilita citotoxicidad contra parásitos.
  • 26. Tipo I Tipo III Tipo II IgG Reacción inmune IgE IgG Celula ó matriz asociado Antígeno Antígeno soluble a antigeno Antígeno soluble Fagocitos, células nk Célula efectora Activación del mastocito. Reconocen FcR + Complejos inmune. Complemento. Y Y Y  Y Y Y Y Y Y  Y Y Y Y Y Y Y Y YYY Y  YY Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y  Reconocen FcR + Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y YY Y  YY Y Y Y  Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Anemia hemolitica Ejemplo de reacción Rinitis alergica, asma Trombocitopenia Enfermedad suero. de hipersensibilidad Anafilaxia autoinmune. Reacción Arthus.
  • 27. Tipo IV a Tipo IV b Tipo IV c Tipo IV d IFNγ, TNFα, (Th1) IL-5, IL-4/IL-13 (Th2) Perforinas/Granzimas B IL-8, GM-CSF, célula T Antígeno soluble Antígeno soluble Antígeno soluble Antígeno soluble presentado por célula ó presentado por célula ó presentado por célula ó presentado por célula ó estimulan directamente estimulan directamente estimulan directamente estimulan directamente Linfocitos T Linfocitos T Linfocitos T Linfocitos T Activación macrófago. Eosinofilos Células T Neutrofilos IFNγ Th1 Th2 IL-4 Célula T Eotaxina citotóxica IL-5 IL-8 GM-CSF Citocinas Quimiocinas Citocinas Mediadores Citocinas Mediadores Citotoxinas Inflamatorios Inflamatorios Reacción a tuberculina Asma cronica, exantema Dermatitis contacto, Enfermedad Behçet, Dermatitis contacto maculopapular con exantema, AGEP (con IV c) eosinofilia maculopapular y buloso, hepatitis.
  • 28. Hipersensibilidad tipo I
  • 29. INMUNOGLOBULINA E
  • 30. INTERACCIÓN FcεRI-IgE SITIO IgE ACTIVO SITIO ACTIVO  Cε 3 IgE D2D  D D2 1 1 FcεRI
  • 31. MARISCOS ANTÍGENOS AMBIENTALES LÁCTEOS FRESA CACAHUATE ÁCAROS HUEVO PESCADO ALIMENTOS ESPORAS DE HONGOS CUCARACHAS AEROALERGENOS 15% AVISPA PÓLENES VENENOS DE MEDICAMENTOS INSECTOS ABEJA EXCRETASDE PENICILINAS ANIMALES
  • 32. ALERGENOS SON PROTEÍNAS Y MUCHOS TAMBIÉN ENZIMAS NO HAY DIFERENCIAS ESTRUCTURALES ENTRE ALERGENOS Y ANTÍGENOS MUCHOS SE HAN YA CARACTERIZADO: Der p 1, 2 Dermatophagoides pteronyssinus Fel d 1 Felis domesticus Amb a 1, 2, 3… Ambrosia artemisiifolia Hev b 1, 2, 3… Hevea brasiliensis Ara h 1, 2, 3 Arachis hypogaea
  • 33. ALERGENOS Y ENFERMEDAD C H O ÁCAROS Q U CUCARACHAS E ASMA  CASPA DE ANIMALES A DOMÉSTICOS N A F PÓLENES RINITIS I L ESPORAS DE HONGOS DERMATITIS ATÓPICA Á C T URTICARIA I ALIMENTOS C ECCEMA O MEDICAMENTOS ANGIOEDEMA
  • 34. ALERGIA Y GENÉTICA ATOPIA PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA PARA RESPONDER CON LA PRODUCCION DE IgE AL ESTÍMULO POR ANTÍGENOS (ALERGENOS) AMBIENTALES DE BAJA INMUNOGENICIDAD PRUEBAS CUTÁNEAS POSITIVAS NIVELES ELEVADOS DE IgE
  • 35. ALERGIA Y GENÉTICA 11q 2q 5q IL-1- FcεRI-β IL-3 RA IL-4 IL-1 IL-5 12q 14q IL-9 IL-13 TCR IFN-γ GM-CSF NOS 6q MC-GF MHC-CLASE 5q β 2 adrenérgico-R II TNF-α
  • 36. ALERGIA Y AMBIENTE
  • 37. R espuest as I nm at a y edi Tar dí a Exp a antígeno Inmediata tardía c l ín i c a 0 1 4 8 12 16 20 Horas a partir de la exposición
  • 38. Fase i nm at a edi  Los cambios vasculares se manifiestan por la formación de habones y eritema en 5 a 10 minutos y desaparece en menos de 1 hora  Esta reacción depende de IgE y célula cebada
  • 39. PRUEBAS CUTÁNEAS
  • 40. Fase t ar dí a La reacción sigue entre 2 y 4 horas Se caracteriza por la acumulación de leucocitos inflamatorios como neutrófilos , eosinófilos basófilos y linfocitos Th2 Alcanza su maximo en 24 horas
  • 41. RESPUESTA ALÉRGICA ALERGENO ALERGENO CP IgE CC B CC II Th2  IL-4 CD4+  IL-13 IL- II 5 Eo CPA M IL- EDIADORES 5 REACCIÓN INMEDIATA M EDIADORES ALERGENO REACCIÓN TARDÍA
  • 42. Hipersensibilidad Tipo II
  • 43. En la mayoria de los casos estos son autoanticuerpos o anticuerpos que producen reacciones cruzadas con el tejido propio son IgG o IgM Pueden causar daño mediante tres mecanismos principales: Citotoxicidad citoneutralización citoestimulación.
  • 44. ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS ORIGEN ORIGEN EJEMPLO EJEMPLO RESULTADO RESULTADO RESPUESTA ACTIVA RESPUESTA ACTIVA Anti-substancias de grupo Anti-substancias de grupo Anemia hemolítica Anemia hemolítica ESPECÍFICA ESPECÍFICA sanguíneo sanguíneo autoinmune autoinmune RESPUESTA ACTIVA RESPUESTA ACTIVA Anti-proteína M de Anti-proteína M de Fiebre reumática Fiebre reumática CRUZADA CRUZADA Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes TRANSFERENCIA TRANSFERENCIA Anti-substancia Rh Anti-substancia Rh Eritroblastosis fetal Eritroblastosis fetal PASIVA NATURAL PASIVA NATURAL TRANSFERENCIA TRANSFERENCIA Isohemaglutininas Isohemaglutininas Reacción hemolítica Reacción hemolítica PASIVA ARTIFICIAL PASIVA ARTIFICIAL (Anti-A y anti-B) (Anti-A y anti-B) postransfusional postransfusional
  • 45. C t ot oxi ci dad i  Es el mas común en la hipersensibilidad tipo II  El daño siempre es localizado en el sitio de la lesión.
  • 46. Ataque citotoxico apoptosis Opzonizacion y fagocitosis citotoxico citotoxicidad por anticuerpos
  • 47. C t ot oxi ci dad por i com em o pl ent IgM o IgG C4b- 2 a (C3 convertasa) C1 C4 y C2 C3 C6 C7 C8 C9 Anafilatoxina C3a C3b MAC C3b C5 C5a C5b Anafilatoxina
  • 48. Mecani smos Anticuerpo anti TSH Receptor de TSH acetilcolina Célula tiroidea Anticuerpo Estimula producción de Contra hormonas tiroideas músculo acetilcolina Inhibe la unión al ligando
  • 49. Hipersensibilidad tipo III
  • 50.  Anticuerpos IgG e IgM , activan complemento y neutrofilos y participan en reacciones mediadas por inmunocomplejos, como resultado de una respuesta vigorosa en individuos geneticamente predispuestos en exposición a ciertos antígenos.
  • 51. Mecani sm 3 o C pl ej os i nm om unes • Investigadores clínicos proponen que puede haber una estimulación dual Ig G ( y/o Ig M) e IgE. • Pacientes altamente sensibilizados pueden sostener una reacción mediada por complejos inmune por 10 a 14 días después de la exposición a antígenos, y esta reacción retardada puede ser anunciado por una reacción inmediata clásica.
  • 52. Complemento Antígeno Anticuerpo libre Fiebre, vasculitis Artritis nefritis anticuerpo 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 días
  • 53. Complejo antígeno anticuerpo Activación de complemento Activación de macrófago Agregación de plaquetas Atrae PMN anafilatoxinas Microtrombos Liberación de enzimas proteolíticas Libera aminas Mediadores de mastocitos Liberación de IL1 , FNT NO vasoactivas
  • 54. TIPO III FORMACIÓN LOCAL DE COMPLEJOS Ag/Ac C5a PG/LT/PAF C3a C1 RADICALES OXIGENADOS ÓXIDO NÍTRICO ENZIMAS LISOSOMALES CITOCINAS C3b QUIMIOCINAS C3b C3b C3b C3b
  • 55. TIPO III DEPÓSITO DE COMPEJOS Ag/Ac C5a C1 C3a C3b C3b C3b FCγ RIIA C3b C3b
  • 56. TIPO III DEPÓSITO DE COMPEJOS Ag/Ac
  • 57. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
  • 58. Enfermedad Enfermedad Churg-Strauss Behçet Asma crónica Psoriasis ActivaciónNeutrofilos Activación Eosinofilos Reacción tipo IV d Reacción tipo IV b IVb + IV c:  IV d + IV c: Exantema maculopapular  Exantema Agudo pustuloso CélulasT citotóxicas generalizado  CD4 y CD8 Reacción tipo IV c Monocitos IV a + IV c:  IV a: Reacción cutánea a Reacción tipo IV a  Dermatitis por contacto.  tuberculina Hepatitis por medicamentos Exantema bulloso.  Reacción tuberculina Sarcoidosis Hepatitis Viral. 
  • 59. C t ot oxi ci dad m ada por i edi cél ul as Protección contra virus y células tumorales
  • 60. ANTÍGENO IL-2 TH1 TNF- β IFN- M γ TH1 TH1 PG/LT TH1 TH1 M RLO TH1 M NO TH1 TH1 TH1 CITOCINAS CL QUIMIOCINAS TCD4TH1 TH1TH1 TH1 TCD4 TH1 CD TH1 TH1 NÓDULO LINFÁTICO HORAS 0 12 24 48 72
  • 61. Ar t r i t i s Reum oi de at
  • 62. Reacci ón G anul om osa r at Son colecciones locales de células inflamatorias en los tejidos incluyendo macrófagos, histiocitos, así como linfocitos y celulas plasmaticas rodeados de tejido fibroso.
  • 63. Reacci ón G anul om osa r at  Esta reacción son característicamente iniciada por linfocitos sensibilizados que reaccionan contra antígenos, pero puede ocurrir en respuesta a complejos antígeno anticuerpo pobremente catabolizables que persisten localmente
  • 64. Tb
  • 65. Reacci ón G anul om osa r at Tuberculosis Lepra Beriliosis Asbestosis
  • 66. B bl i ogr af í a i  Toxicology 158 (2001) 43–49  Adkinson. Middleton 7 edición (2008) Cap 13  Mendez. Alergia: Una enfermedad multisistémica (2008) Cap. 3  Gell. Inmunopatología (1970) Cap 7.
  • 67. B bl i ogr af í a i  The Mount Sinai Journal of Medicine Vol 73 No. 5 Seo 2006  TRENDS in immunology Vol 24 No. 7 Julio 2003  The American Journal Of Pathology 1978