Anatom A Patol Gica

Texto y Atlas de ANATOMÍA PATOLÓGICA Alan Stevens MBBS FRCPath Senior Lecturer in Histopathology of University of Nottingham Medical School Honorary Consultant Histopathologist to Queen's Medical Centre University Hospital NHS Trust, Nottingham, RU James Lowe BMedSci BMBS DM MRCPath Reader in Pathology, University of Nottingham Medical School Honorary Consultant Neuropathologist to Queen's Medical Centre University Hospital NHS Trust, Nottingham, RU HARCOURT ~BRACE Madrid - Barcelona - Boston - Buenos Aires - Caracas - Filadelfia - Londres México DF - Orlando – Santafé de Bogotá - Sidney - Tokio - Toronto

CREDO Cuando nos dispusimos a escribir Texto • Hay demasiados libros de texto que están y atlas de Anatomía Patológica, lo hicimos con orientados a la práctica hospitalaria, sin una serie de firmes convicciones basadas en prestar atención suficiente al hecho de que la nuestra experiencia conjunta de treinta años de mayoría de los estudiantes se dedicará a la enseñanza de la patología a estudiantes de atención primaria. En consecuencia, se pone medicina y posgraduados: escaso hincapié en los trastornos frecuentes en la práctica del médico de atención • El cuerpo de conocimientos exigidos en los primaria, rara vez encontrados en los cursos de medicina clínica ha alcanzado hospitales. magnitudes casi inalcanzables para los estudiantes y aumenta año tras año; es hora • A menudo las enfermedades pediátricas de volver a definir un «plan de estudios difieren mucho de las observadas básico». habitualmente en los adultos, hecho que rara vez se destaca en textos no especializados • Aunque es importante conocer los para estudiantes de medicina. mecanismos de los procesos patológicos para comprender las enfermedades, no es • El principal objetivo de los estudiantes de necesario exponer a los estudiantes de medicina es superar con facilidad sus medicina la patología de forma tan detallada exámenes, a través de la enseñaza personal y al comenzar sus estudios. Para la mayoría de de textos claros, concisos, fáciles de usar y los estudiantes lo más importante será no sobrecargados de detalles innecesarios e conocer qué enfermedades existen, cómo irrelevantes para su fase de formación. surgen, cuáles son sus efectos y cuál su evolución habitual (y, a veces, excepcional). • Una imagen vale más que mil palabras. Las Por tanto, los conocimientos de patología fotografías y los gráficos en color son molecular, aunque son importantes y de fundamentales para aclarar los conceptos mucha actualidad, no deben enseñarse en más difíciles y para potenciar el aprendizaje. detrimento de la patología clínicamente relevante; lo mismo ocurre con la Con estos aspectos como referencia, histopatológica microscópica. hemos elaborado un libro pensado para cubrir las necesidades de profesores y alumnos. Texto y • Es obligación del profesor/autor facilitar el atlas de Anatomía Patológica no pretende ser una aprendizaje del estudian-te, y destacar las obra de referencia para todas las disciplinas; su diferencias entre lo real y lo especulativo, lo objetivo es presentar la patología importante en importan-te y lo trivial, lo central y lo la clínica de forma global y fácil de asimilar, periférico. mediante la utilización de abundante material gráfico para facilitar la comprensión. • La presentación compartimentalizada por sistemas está obsoleta y guarda poca AS, JSL, Nottingham, 1994 relación con la práctica clínica que experimentarán los estudiantes en el hospital y en la atención primaria. La organización clínica de la patología hace hincapié en los estrechos lazos entre la patología y la práctica clínica.

GUÍA DE UTILIZACIÓN Este libro se ha sido elaborado con cuatro objetivos información debe presentarse de forma que sea fácil de principales: asimilar y recordar. Por este motivo hemos organizado el contenido de modo que su presentación sea práctica • Presentar a los estudiantes, al comienzo de sus y visualmente atractiva, empleando las mejores estudios, los procesos patológicos básicos técnicas del diseño actual. subyacentes en todas las enfermedades. • Relacionar los procesos patológicos con los La concreción en los títulos ayuda al síntomas y signos clínicos que se manifiestan en estudiante a captar los datos los pacientes y son observados e interpretados por el clínico. Hemos empleado títulos de «estilo telegráfico» en • Proporcionar suficientes detalles sobre muchas secciones para que los conceptos básicos de la enfermedades frecuentes e importantes, para que patología sean de rápida y fácil asimilación. los estudiantes conozcan los factores predisponentes, los efectos locales y distantes, y Recuadros de color azul la evolución final en cada caso. • Indicar las principales técnicas de investigación La información en estos recuadros incluye los aspectos de laboratorio para establecer la verdadera más clínicos de la enfermedad, especialmente de la naturaleza de una enfermedad y vigilar su pro- investigación de laboratorio (y de otros tipos) de los gresión y respuesta al tratamiento. procesos patológicos. Tras una breve introducción al lugar de la Algunos de estos recuadros de color azul se patología en la medicina moderna, el libro se divide en emplean para presentar detalles de medicina de dos partes: Patología básica (capítulos 2-7) y Patología laboratorio, como son las diversas técnicas empleadas por sistemas (capítulos 8-23). en las biopsias, y la forma en la que el laboratorio contribuye al tratamiento de los pacientes. En los Los capítulos 2-7 están diseñados primeros capítulos, los recuadros de color azul principalmente para el estudiante que todavía no ha proporcionan ejemplos clínicos que ilustran los comenzado sus estudios clínicos, pero también con- conceptos científicos básicos en patología. tienen material útil para el más avanzado, que desee revisar cualquier aspecto de los procesos patológicos Recuadros en color rosa básicos. Cubren los principios fundamentales de estos procesos, incluidos los mecanismos y, cuando se El material de estos recuadros detalla mecanismos e conocen, los factores causales y predisponentes. En la información actualizada sobre la biología molecular o mayoría de las facultades de medicina modernas los la base genética de algunas enfermedades. estudiantes aprenden inmunología, microbiología, hematología y química clínica en cursos especiales. En muchos lugares se emplea como medio Por tanto, ya no es adecuado que un texto de anatomía de ilustrar cómo la biología celular y la genética patológica intente cubrir exhaustivamente estas áreas. molecular están revolucionando nuestros Este es el motivo por el que hemos presentado los conocimientos sobre la enfermedad. aspectos más genéricos de estas áreas importantes en histopatología, teniendo presente que los estudiantes deben poseer textos especializados en dichas materias. PUNTOS CLAVE: Recuadros de puntos clave Los capítulos 8-23 abarcan la patología de los sistemas, y están dirigidos principalmente al • Están diseñados para resumir el material estudiante que comienza estudios clínicos, así como al expuesto en varias secciones. de posgrado que esté especializándose, por ejemplo, • Se emplean pata presentar un breve resumen de. en obstetricia y ginecología, neurología, etc. Las un tema. enfermedades que afectan a cada sistema se presentan • Pueden ayudar a la revisión. a veces de forma que se relacionen con las circunstancias clínicas con las que se va a encontrar el En todas las secciones de la obra la estudiante, más que con los «sistemas» tradicionales. información básica aparece sobre fondo blanco, con Por ejemplo, las enfermedades de los oídos (sistema algunos apartados de Puntos clave, que resumen los sensorial), nariz (aparato respiratorio y sistema sen- aspectos principales y pueden utilizarse como sorial) y garganta (aparatos respiratorio y digestivo) recordatorios y con fines de revisión. son tratadas normalmente por el especialista en otorrinolaringología, y lo más sensato es ocuparse de Los autores agradecemos los comentarios de la patología de ese área bajo este epígrafe, en vez de profesores y estudiantes que empleen este libro en sus fragmentar su contenido en los distintos sistemas. cursos y estudio personal, y especialmente aquellos que se refieren a si el contenido satisface sus Los estudiantes necesitan libros dc texto necesidades y si existen omisiones significativas que fáciles de leer y que contengan suficientes detalles deberían ser corregidas en otras ediciones. para cubrir las exigencias de los exámenes; la

Índice de Capítulos Índice Alfabético

Índice de Capítulos 1. La anatomía patológica en el centro de la • Infecciones fúngicas medicina: 1-8 • Infecciones víricas • La anatomía patológica es el estudio de las • Parásitos: protozoos y helmintos formas de presentación, causas, • Factores ambientales de la enfermedad mecanismos y efectos de las enfermedades • La anatomía patológica es la base de la medicina de laboratorio clínico 8. Enfermedades del sistema circulatorio: 122-158 • Patología general del sistema circulatorio • Embolismo 2. Adaptación celular a la enfermedad : 9-22 • Infarto • Las células son unidades adaptables • Shock • La respuesta de estrés celular a la lesión • Enfermedades arteriales • Respuestas de adaptación a la enfermedad • Aneurismas • Hipertensión • Vasculitis 3. Lesión y muerte celular: 23-33 • Anomalías estructurales de las venas • Mecanismos moleculares de la muerte • Tumores y anomalías de los vasos celular • Enfermedades del corazón • Biología celular del envejecimiento • Miocardiopatía y miocarditis • Tumores cardíacos 4. Neoplasia: 34-56 • Enfermedades del pericardio • Introducción • Enfermedades del endocardio y de las • Características y terminología de las válvulas enfermedades neoplásicas • Cardiopatías en la infancia • Nomenclatura y clasificación de los tumores • Biología de la neoplasia 9. Aparato respiratorio:159-192 • El aparato respiratorio comprende las vías • Epidemiología de las enfermedades respiratorias superiores e inferiores y los neoplásicas pulmones • Diagnóstico de las neoplasias • La insuficiencia respiratoria se define por la presencia de un nivel bajo de oxígeno en sangre 5. Respuestas tisulares a la lesión: 57-81 • El colapso pulmonar se denomina • Revisión de las respuestas tisulares a la lesión atelectasia • Enfermedades vasculares y hemodinámicas • Evolución de la reacción inflamatoria de los pulmones aguda • Enfermedades infecciosas del aparato • Inflamación crónica respiratorio • Otras causas de inflamación granulomatosa • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica • Enfermedades pulmonares restrictivas 6. Factores genéticos y del desarrollo en la • Enfermedades pulmonares granulomatosas enfermedad: 82-99 • Patología neoplásica del pulmón • Trastornos del desarrollo • Patología de la pleura • Factores genéticos de la enfermedad • Enfermedad pulmonar en la infancia • Anomalías citogenéticas y enfermedad • Defectos genéticos y enfermedad • Genética molecular y enfermedad 10. Patología oral y ORL: 193-217 • Técnicas de investigación en genética • Boca y orofaringe molecular • Trastornos frecuentes de dientes y estructuras relacionadas con ellos • Nariz y nasofaringe 7. Factores inmunológicos, infecciosos, 100-121 • Patología del oído ambientales y nutricionales de la enfermeda • Enfermedades del oído en niños • Factores inmunológicos de la enfermedad • Laringe y estructuras relacionadas con ella • Respuestas inmunológicas insuficientes • Respuestas inmunológicas excesivas • Respuestas inmunológicas inadecuadas 11. Tubo digestivo: 218-241 • Infección y enfermedad • Enfermedades del esófago y de la unión gastroesofágica • Infecciones bacterianas • Enfermedades del estómago

• Enfermedades del intestino delgado y 17. Patología obstétrica y ginecológica: 361-386 grueso • Patología ginecológica • Síndromes de malabsorción • Patología obstétrica • Enfermedad inflamatoria crónica del intestino • Tumores del intestino delgado y grueso 18. Mama: 387-397 • Enfermedades vasculares del intestino • Enfermedades inflamatorias de la mama • Enfermedades por movilidad intestinal • Enfermedades proliferativas benignas de la anormal mama • Patología del apéndice • Enfermedades neoplásicas de la mama • Enfermedades del conducto anal • Tumores malignos de mama • Patología del peritoneo • Enfermedades gastrointestinales en la infancia 19. Sistemas nervioso y muscular: 398-437 • Introducción • Respuestas del sistema nervioso a la lesión 12. Hígado, vías biliares y páncreas: 242-271 • Enfermedades cerebrovasculares • Enfermedades del hígado • Traumatismos del sistema nervioso central • Ictericia • Hidrocefalia • Enfermedades vasculares del hígado • Siringomielia • Hepatitis • Infección del sistema nervioso central • Infecciones no virales • Enfermedades desmielinizantes • Hepatopatías inflamatorias crónicas • Enfermedades neurodegenerativas • Hepatopatías metabólicas • Enfermedades tóxicas y metabólicas • Cirrosis hepática • Anomalías del desarrollo • Tumores hepáticos • Errores congénitos del metabolismo • Enfermedades multisistémicas y trasplantes • Facomatosis • Hepatopatías infantiles • Tumores del sistema nervioso • Enfermedades de la vesícula biliar y de los • Enfermedades de los nervios periféricos conductos biliares extrahepáticos • Enfermedades musculares • Enfermedades del páncreas exocrino • Biopsia muscular • Enfermedades musculares neurogénicas • Trastornos funcionales musculares 13. Tejidos linfoide y hemopoyético: 272-297 • Enfermedades de los ganglios linfáticos • Enfermedad de Hodgkin 20. Patología ocular: 438-448 • Linfomas no hodgkinianos • Enfermedades de párpados, conjuntiva y • Enfermedades del timo córnea • Enfermedades del bazo • Enfermedades de la úvea • Enfermedades de la sangre • Anomalías del cristalino • Enfermedades de la retina y el vítreo • Glaucoma 14. Sistema endocrino: 298-316 • Traumatismos oculares • Hipófisis • Enfermedades de la órbita • Glándula tiroides • Paratiroides • Glándulas suprarrenales 21. Dermatopatología: 449-475 • Tejido pancreático endocrino • Dermatitis • Ovario y testículo • Infecciones cutáneas • Enfermedades endocrinas de la infancia • Enfermedades cutáneas ampollosas • Tumores cutáneos • Tumores de los anejos cutáneos 15. Aparato urinario: 317-349 • Tumores y proliferaciones seudotumorales • Riñón de la dermis • Enfermedades del tracto urinario inferior • Otras enfermedades importantes de la piel • Enfermedades congénitas del riñón y del tracto urinario inferior 22. Patología ortopédica y reumatológica: 476-495 • Hueso 16. Aparato genital masculino: 350-360 • Osteopatías metabólicas • Testículo, epidídimo y tejidos • Fracturas óseas paratesticulares • Infecciones óseas • Próstata • Tumores óseos • Pene y escroto • Osteopatías en la infancia

• Enfermedades de articulaciones, tendones y tejidos blandos • Enfermedades de tejidos blandos 23. Enfermedades multisistémicas importantes: 496-512 • Lupus eritematoso sistémico • Esclerosis sistémica progresiva • Enfermedad reumatoide • Sarcoidosis • Diabetes mellitus • Amiloidosis • Metabolopatías hereditarias Glosario: 513-518

INDICE Abetalipoproteinemia 43 1 conductos biliares 263 crónico 1 17-1 18 Análisis de enlace 99 Aborto espontáneo 382 cortical suprarrenal 3 1O gastritis 221 Análisis de restricción 98 Absceso hepático 263 hepatopatía 256-25 7 Análisis del cariotipo 86, 90 agudo 63 mama 391 hipertensión portal 249 Androblastomas 3 14, 357, 380 cerebral 409-4 1O monomorfo 198 intoxicación aguda 1 17 Andrógenos 3 14 crónico 63 paratiroides 307-308 neuropatías periféricas 1 18, 4 18419, 430 Anemia 286-29 1 críptico 229 pezón 391 pancreatitis 270 aplásica 287 de la pulpa 200 productor de ACTH 299 síndrome de alcoholismo fetal 118, 419 Clasificación 286 del psoas 493 productor de hormona del crecimiento 299 sistema nervioso central 4 18 4 19 déficit de ácido fólico 121, 287 epidural 409 productor de prolactina 299 Aldosterona déficit de hierro 286 hepático 253 renal 341 corteza suprarrenal 309 déficit de vitamina B, 121 mamario 387 salivar pleomorfo 198 síndrome de Conn 3 1O embarazo 382 periamigdalino 203 sebáceo 204 Alergia ver Reacciones de hipersensibilidad: enfermedad reumatoide 502 periapical 200-20 1 tiroideo solitario 305 tipo 1 hematología 5 perinéfrico 337 tubular 23 1 Alfa,-antitripsina, déficit hemolítica 288-289 periodontal 20 1, 202 velloso 231 enfisema 170, 172 hemolítica autoimune 290, 498 renal cortical 337 Adenoma tubulovelloso 23 1 hepatopatía crónica 258-259 hipocrómica 287 retrofaríngeo 203 Adenomas hipofisarios 299-300 Alfa-fetoproteína insuficiencia renal crónica 2 1 subfrénico 238 enanismo hipofisario 3 15 análisis tumoral 56 leucoeritroblástica 288, 484 tuberculoso (tuberculoma) 4 1O, 4 13 Adenomiosis 370 carcinoma hepatocelular 53, 263 megaloblástica 121, 286-287 Acalasia 219 Adenosarcoma del estroma endometrial 374 defectos del tubo neural 420 normocrómica 287 Acantolisis 457-458 Adenosindifosfato (ADP) 124 marcador tumoral 55 patología química 5 Acantoma de células claras 469 Adenosintrifosfato (ATP) 23-24 tumores del saco vitelino 356 perniciosa 286-187 Acantosis 449 Adenosis tumores testiculares 357 autoanticuerpos 104 Accidentes de tráfico 113, 405-407 mama 389 Alfalipoproteinemia familiar 5 12 gastritis crónica autoinmune 22 1-222 Accidentes de vehículos de motor 1 13, 405-407 vagina1 364 Alopecia 474 refractaria 287-288 Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIIA) 235 Adenovirus liquen plano folicular 452 sideroblástica 288 Ácido araquidónico bronquiolitis obliterante 162 lupus eritematoso sistémico 497 Anemia por déficit de ácido fólico liberación por fosfolipasa A, 65 conjuntivitis 439 Alopurinol 121, 287 vías metabólicas 66 pleuresía 189 , hepatotoxicidad 257 Anemia por déficit de hierro 286 Ácido gástrico Adherencias necrosis por reperfusión 25 Anencefalia 4 19 esofagitis de reflujo 2 18 endometriosis 37 1 Aluminio Aneurisma 133-134 neumonitis química 165 peritoneales 238 hemodiálisis 480 aórtico disecante 133-134 Ácido homovanílico (AHV) 3 11, 3 16 Adicción a disolventes 118 toxicidad 118 aterosclerótico 132, 133, 401 Ácido vanilmandélico (AVM) 3 1 1 ADN Alveolitis fibrosante Charcot-Bouchard 404 neuroblastoma 3 16 análisis de enlace 99 criptogenética 177 de la aorta torácica 107, 108 Acidosis análisis de restricción 98 enfermedad reumatoide 502 infeccioso (micótico) 133, 401 sistémica 129 envejecimiento y defectos de la reparación Ameloblastoma 202-203 sacular 133, 400-40 1 tubular renal 340 33 Amianto 48, 179, 189 enfermedad poliquística del adulto 349 Acné vulgar lesión subletal 32 Amígdala lingual 203 hemorragia subaracnoidea 404 Acondroplasia 93, 487 lesiones por radiaciones ionizantes 1 15 Amígdalas palatinas 203 ictus 401 Acrilamida 430 mitocondrial 97 Amigdalitis 203 sifilítico 133 ACTH ver hormona adrenocorticotropa Adrenalina 309 Amilina (IAPP) 3 12, 505 vasos sanguíneos cerebrales 400-401 Actinornyces Adrenalina (epinefrina) 309 Amiloide sérico 508 ventricular 149 amigdalitis 203 Adrenalitis autoinmune 3 1 1 Amiloidogénesis 508 Angeítis ver Vasculitis dispositivos intrauterinos anticonceptivos Adrenoleucodistrofia 4 14, 42 1 Amiloidosis 508-5 1O Angina 1, 2 369 Aflatoxinas 119 angiopatía 400, 41 7 de Ludwig 203 glándula lagrimal 447 Aftas bucales 109, 193 arteria cerebral 404 estable 144 neumonitis alérgica extrínseca 177 Agammaglobulinemia de Bruton 96 bronquiectasias 167 inestable (in crescendo) 145 salpingitis 376 Agammaglobulinemia (de Bruton) ligada cardíaca 510 Angiodisplasia 236 Activador tisular del plasminógeno 146 a X 96 clasificación 5 1O Angiofibroma Adenocarcinoma 45 Agenesia 19, 82 diabetes mellitus 509 esclerosis tuberosa 422 ampolla de Vater 230 anorrectal 239 diagnóstico 5 1O juvenil nasal 206 apéndice 238 renal 83, 347-348 enfermedad de Alzheimer 416, 417 Angiogénesis 72 cervical 368-369 Agentes alquilantes 47 familiar 431, 509 Angiolipoma 495 colon 232-233 Agentes químicos hígado 264, 5 1O Angioma 141 endometrioide 372-373, 379 anomalías cromosómicas 87 localizada 509 Angioma cavernoso 141 enfermedad celiaca 227 carcinógenos 47 mieloma múltiple 295 Angiomiolipoma esófago 2 18-2 19, 220 tóxicos 117-120 neuropatía periférica 43 1 esclerosis tuberosa 423 estómago 223-224 Agiria 420 reactiva 509 renal 341 intestino delgado 230 Agonistas beta, adrenérgicos 168 riñones 336, 510 Angiopatía amiloidea 400, 41 7 páncreas 270-27 1 Agotamiento por calor 1 14 secundaria 509 Angiosarcoma 141 prostático 358, 359-360 Albinismo 95 seudoobstrucción intestinal 236 cutáneo, 470 pulmonar 181, 182 Albúmina 245 sistémica 509 hepático 264 renal 341-342 hipoalbuminemia 3 19 sistémica derivada 167 Angiotensina 161 vagina 364 ÁIcaíis fuertes I 19 vasos sanguíneos cerebrales 400 Anilinas 347 vejiga 347 Alcaloides de la vinca 430 Aminas aromáticas 47 Anillo de Waldeyer 193, 203 Adenofibroma ovárico 378 Alcaloides tóxicos 249 Aminoaciduria, síndromes 340 Anillos de Kayser-Fleischer 258 Adenohipófisis 298 Alcohol etílico ver Alcohol Aminoglucósidos 2 1 1 Anión superóxido 25 Adenohipofisitis autoinmune 300 Alcohol metílico 119 Amniocentesis 90 Aniridia 343 Adenoides 203 Alcoholismo Ampolla de Vater 230 Ano imperforado 239 Adenolinfoma de Warthin 198 anemia sideroblástica 288 Ampollas 456, 457 Anosmia 205 Adenoma 45 aterosclerosis 131 intraepidérmicas 45 7 4 58 Anquilosis fibrosa 483 colon 23 1-232 cirrosis 257 subepidérmicas 45846 1 Antibioterapia 226

Anticipación Arteriosclerosis 129-133 del músculo esquelético ver Músculo Bronquiolitis 162 distrofia miotónica 434 diabetes mellitus 335 esquelético: atrofia Bronquios enfermedad de Huntington 4 16 hipertensión benigna 135 denervación 19 atresia 189 Anticonceptivos orales neuropatía periférica 43 1 endometrial 369 biopsia 187 adenomas hepáticos 263 Arteritis de células gigantes 140 esplénica 284 tumores 310 cambios endometriales 369 elastina 81 fibras musculares 432 Bronquitis formación de trombos 124 Arteri tis fisiológica 18 aguda 162 hepatotoxicidad 257 de células gigantes (temporal) ver Arteritis glándula suprarrenal 19 crónica 172-173 hiperplasia endocervical microglandular 365 de células gigantes isquémica 19, 128 Busulfán 179 infarto cerebral 402 de Kawasaki 138 muscular progresiva 4 15 Anticuerpos inflamación orbitaria 446 nervio Óptico 442 Cabeza de medusa 248 4 análisis tumoral 56 Arteritis temporal ver Arteritis de células olivopontocerebelosa 4 18 Calambres por calor 114 ver también Inmunoglobulinas gigantes pancreática 270 Calbindina 24 Anticuerpos anticardiolipina 152 Articulaciones paratiroidea 18 Calcinosis cutánea 500 Anticuerpos antifosfolípidos cristales de urato 492 por falta de uso 19, 478, 495 Calcio aborto espontáneo 382 enfermedades 488495 sistema neuronal 4 18 citosólico libre y muerte celular 24 formación de trombos 124 luxación 493494 Atrofia de las vellosidades intestinales 121 equilibrio 300, 306-307 lupus eritematoso sistémico 498 Articulaciones sinoviales 488 Atrofia de los músculos espinales 436 granulomas tuberculosos cicatriciales 78, 80 Anticuerpos antinucleares 499 Artritis Atrofia difusa 19, 478, 495 ver también Hipercalcemia; Hipocalcemia Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina 437 autoinmune 49 1 Atrofia olivopontocerebelosa 41 8 Calcitonina Anticuerpos monoclonales 106 gotosa 492 Autoanticuerpos 103-104 carcinoma medular 305 Antígeno carcinoembrionario infecciosa (séptica) 493 Autoesplenectomía 284 homeostasis del calcio 300 cánceres del tracto gastrointestinal 53 lupus eritematoso sistémico 49 1, 498 Autoesplenectomía en la enfermedad de células supresión de osteoclastos 476 marcador tumoral 55 oxalatos 491 falciformes 284 Cálculos Antígeno específico prostático 56 reactiva 493 Autofagia (autodigestión) 15-16, 23 en conductos salivales 199 Antígeno leucocitario común 56 tuberculosa 493 Autolisis 29, 33 urinarios 345, 492 Antígenos Artritis reumatoide 490491, 500-502 Cálculos biliares 265-268 asociados a tumores 53 afección renal 334 Bacteriemia 105 Cálculos biliares pigmentarios 266 atrapados 325 tendencia familiar 97 pielonefritis 337 Cálculos de ácido úrico 345 carcinoembrionario 53, 55 Artropatías Bacteroides ver también Hiperuricemia específicos de tumores 53 por cristales 49 1 neumonía por aspiración 165 Cálculos de los conductos salivales 199 oncofetal 53 psoriásica 493 pleuresía 189 Cálculos en asta de ciervo 345 Antígenos asociados a leucocitos humanos Asas de Henle 317 Bagazosis 177 Cálculos renales de amonio 345 ver Antígenos HLA Ascaridiasis 253 Balanitis 360 Cálculos renales de cistina 345 Antígenos HLA Ascitis 239 Balanitis xerosa obliterante 360 Calculos renales de fosfato cálcico 345 antígeno HLA-B8 227 cirrosis 260 Bandas neurópilas 4 17 Cálculos renales de magnesio 345 HLA-B27 Asma 168-170 Barotrauma 113 Cálculos renales de oxalato cálcico 345 artritis reactiva 493 Aspergillus niger 208 sordera 21 1 Calicreína 66 artropatía psoriásica 493 Aspergilosis (infección por Aspergillus) Bazo 284 Callo 72 espondilitis anquilopoyética 493 abscesos cerebrales 4 1O amiloidosis 5 1O Calpain 24 HLA-DR2 414 alérgica, eosinofilia pulmonar 180 hipoesplenismo 284-28 5 Calvicie 474 HLA-DR3 carcinoma hepatocelular 263 Beriberi 121 Calymmatobacterium granulomatis 360, 362 diabetes mellitus 505 oportunista 166 Berilio 81 Canal de Schlemm 443444 enfermedad de Graves 303 otitis externa 208 Beriliosis crónica 180 Cáncer ver Carcinoma HLA-DR4 505 pulmones 165 Bilirrubina Cáncer gástrico ver Estómago: cáncer HLA-DR5 304 reacciones tisulares 109 cálculos pigmentosos 266 Cancrum oris 194 rechazo de riñones trasplantados 340-34 1 sistema nervioso central 4 12 4 13 metabolismo 243-244 Candidiasis (Candida albicans) rechazo de trasplantes 105 Aspirina ver también Hiperbilirrubinemia abscesos cerebrales 4 1O Antígenos oncofetales 53 eosinofilia pulmonar 180 Bilis diabetes ver Diabetes: candidiasis Antígenos tumorales específicos 53 gastritis 22 1 infartos 261 endocervicitis crónica 365 Antiinflamatorios no esteroideos hemólisis 289 síntesis hepática 242 esofagitis 2 19 gastritis aguda 221 inhibición de la vía de la ciclooxigenasa Biopsia 8 infección por VIH 101 gastritis crónica 222 66 aspiración con aguja fina 55 neumonía 165, 166 nefropatía por analgésicos 339 ototoxicidad 2 1 1 bronquial (broncoscópica) 187 oral (muguet) 193, 196 Antioxidantes 24-25 síndrome de Reye 265 cáncer de la mama 396 quemaduras 1 14 Antitrombinas 124 Astrocitomas 424 cutánea 475 reacciones tisulares 109 Anuria 3 19 Astrocitos 398 derrame pleural 188 sistema nervioso central 4 12 Aorta gliosis 72, 398, 404 endometrial 374 vaginitis 362, 363 aneurisma disecante 133-134 reparación cerebral 72 endomiocárdica 149 vulva 362 aneurisma torácico 107, 108 Ataques isquémicos transitorios 40 1 endoscópica 55 Cápsula de Bowman 317 coartación 137, 157 Ataxia hepatopatía 245 formación de medialunas epiteliales 324, hipertensión 136 de Friedreich 41 8 linfoma 283 327, 334-335 Aortitis 108 Ataxia cerebelosa manejo de las muestras 56 Captopril Apéndice 238 alcoholismo 149 próstata 359 exantema eritematoso 462 Apendicitis 237-238 cáncer del pulmón 184 pulmonar 187 nefropatía membranosa 328 Aplasia de la serie roja 287 paraneoplásica 42 técnicas 55 Capuchón de la cuna 451 Aplasia eritrocitaria 287 Ataxia espinocerebelosa 192 transbronquial 187 Caquexia 42 Apolipoproteína ApoE4 4 17 Atelectasia 160 Biopsia de vellosidades coriónicas 90 Carcinogénesis 34, 46-53 Apoptosis (muerte celular programada) 15, 17, Ateroma 1, 2, 129-133 Biopsia excisión 55 carcinógenos químicos 47 23 arterias coronarias 2, 144 Biopsia incisión 55 experimental 46 células tumorales 39 consecuencias clinicopatológicas 132 Biopsia por punción 55 mecanismos genéticos 49-50 Arbovirus 411 factores de riesgo 131 renal 7, 325 Carcinoma adenoescamoso endometrial 373 Arco senil 440 hipótesis de respuesta a una lesión 132 Blastomicosis 493 Carcinoma adenoide quístico 199 Area de Little 205 patogenia 132 Bleomicina 179 Carcinoma basocelular Arsénico sifilítico 108 Boca 192-199 morfeiforme 463 angiosarcoma hepático 264 vasos sanguíneos cerebrales 400 Bocio 30 1-302 nasal 204 neuropatías periféricas 430 Aterosclerosis 129-133 Bolsa de Rathke 428 nodular 463 toxicidad 118 aneurisma aórtico disecante 134 Bordetella pertussis 162 oído medio 212 Arteria aneurismas 132, 133, 401 Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) pabellón auricular 207 cerebral 401, 404 diabetes mellitus 335, 507 artritis 493 párpados 440, 448 coronaria 2, 144 estenosis de la arteria renal 321 encefalitis 4 1O radiaciones ultravioleta 1 15 displasia fibromuscular 32 1 neuropatía periférica 43 1 gingivitis ulcerosa necrotizante aguda 194 superficial 463-464 enfermedades 129- 133 Atopia ver Reacciones de hipersensibilidad: meningitis 409 Carcinoma broncoalveolar 182-183 necrosis fibrinoide 30-3 1 tipo 1 mielitis 410 Carcinoma colorrectal ver Colon: cáncer oclusión 127 Atresia Botón de Oriente 457 Carcinoma de células achicas 199 renal 136, 321 biliar 264 Bradiarritmias 148 Carcinoma de células claras Arteria meníngea media 406 bronquial 189 Bradicinesia 4 15, 4 18 ovarios 379 Arteria mesentérica 235 embrionaria 82 Bradicinina 66 renal 342 Arteriolosclerosis esofágica 84, 239 Bronconeumonía 162, 2 13 uterino 373 diabetes 507 intestinal 239 tuberculosa 78 vagina 364 infartos lacunares 402 Atrofia 12, 15-19 Broncoscopia 187 Carcinoma de células de avena 181, 183, 185 vasos sanguíneos cerebrales 400 corteza cerebelosa 4 18 Bronquiectasias 167 Carcinoma de células de transición 45, 346-347 vasos retinianos 443 corteza cerebral 4 18 síndrome de Kartagener 191 nasal 206

Carcinoma epidermoide 4, 45 mecanismos homeostáticos 9 Chancro 107 Coagulación intravascular diseminada amígdala 203 membranas oral 194 boca 197 lesión primaria 24 Chancroide 360, 362 Coagulación-Sistema fibrinolítico 106 291, 297 Cénix 368-369 peroxidación lipídica 25 Chlamydia pneumoniae 164 Coartación aórtica 137, 157 esófago 220 mesangiales 323-324 Chlamydia psitacci 166 Coartación preductal infantil 157 in situ (intraepidérmico) 464 muerte, mecanismos moleculares 23-24 Chlamydia trachomatis Cobalamina ver Vitamina B,, nariz 206 muerte celular patológica 23 artritis reactiva 493 Cobre, depósito ver Enfermedad de Wilson oído medio 212 necrosis ver Necrosis linfogranuloma venéreo 360, 362 Cocaína 118 pabellón auricular 207 neoplásica 34-35 queratitis 440 Coccidiomicosis párpado 440 autoanticuerpos 42 uretritis 360 linfadenopatía 274 pene 360 factores de motilidad autocrina 41 Chlonorchis sinensis 253 pulmonar 165 pezón 397 índice mitótico 42 Cianosis Coiloniquia 286 II piel 464 (ver también Tumores) bronquitis crónica 172 Colágeno pulmón 181, 182 pleomorfismo 35 central 159 cicatrización de las heridas 72 vagina 364 proteínas de estrés 10 malformaciones cardíacas congénitas 155 formación de ateroma 130 vejiga 347 regeneración 68 tetralogía de Fallot 156 granulomas tuberculosos cicatriciales vulva 362 respuesta a cambios ambientales 2 1 Cianuro 24 78 80 Carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma; respuestas adaptativas a la enfermedad 11-21 Cicatriz colágena 68, 69-72 material extraño endógeno 8 1 hepatoma) 45, 264 sensibilidad a la hipoxia 32 Cicatrización de heridas quirúrgicas 7 1 osteogénesis imperfecta 487 alfa-fetoproteína 53, 263 sensibilidad a las radiaciones 115 Ciclitis 440 osteoide 476 cirrosis hepática 48 transformación neoplásica 34 Ciclo menstmal 369 síndrome de Alport 348 factores de riesgo 46 tumefacción turbia 27 Ciclofosfamida 47 síndrome de Goodpasture 325 hepatitis B 251, 255 Células B Ciclosporina 155 Colangiocarcinoma 264 hepatitis C 252, 255 linfomas ver Linfomas de células B Cifosis 477 Colangitis Carcinoma medular 305 maduración normal 277 Cigarrillos ver Tabaco ascendente 268 Carcinoma mucoepidermoide 199 Células blásticas 292 Cilindroma 469 primaria esclerosante 262 Carcinoma renal cromófobo 342 Células de insuficiencia cardíaca 160 Circulación colateral 128 Colecistitis 266-267 Carcinoma verrucoso 2 15, 464 Células de Langhans 77 Cirrosis 242, 259-262 Colecistopatía obstructiva 266, 267 vulvar 362 Células de Leydig 3 14 alcohólica 257 Coledocolitiasis 266 Carcinomas 45 tumores 314, 357 ascitis 260 Colelitiasis (cálculos biliares) 265-268 adenoide quístico 199 Células de Purkinje 401 carcinoma hepatocelular 48 Colestasis 242, 244, 246 bronquialveolar 182-183 Células de Reed-Sternberg 274-276 causas 260 Colesteatoma 209 células acinares 199 Células diana 285 clasificación 260 Colesterol de células de avena 181, 183, 185 Células en anillo de sello estigmas clínicos 26 1 aterosclerosis 131 de la corteza suprarrenal 3 10 colon 233 fibrosis quística 265 cálculos biliares 265-266 de la vesícula biliar 266, 267 estómago 224 hepatitis crónica 254-256 embolismo 127 de las vías biliares 268 Células epiteliales insuficiencia hepática aguda 260 granulomas 209 endometrial 372-373 glomerulares (podocitos) 323-324 Cirrosis biliar 26 1-262 ver también Hipercolesterolemia epidemiología 53-54 infección por virus latentes 109 autoanticuerpos 104 Cólico ureteral 345 estadiaje TNM 43 Células espumosas 129, 130 Cisticercosis 4 13 Colitis factores de riesgo 46 Células foliculares del tiroides 300 Cistinuria 340 amebiana 226 in situ 4344 Células pancreáticas endocrinas 3 12 Cistitis 343 cáncer del colon 48 epitelio transicional 346 Células paracrinas 298, 315 tuberculosa 338 hemorrágica 225 intraductal 44 Células parafoliculares (C) 300 Cistoadenocarcinomas isquémica 236 intralobulillar 44 Células plasmáticas mucinoso 379 seudomembranosa 226 laríngeo 215 inflamación crónica 74 seroso 378 Colon ulcerosa 228, 229-230 laringe 2 14-2 15 neoplasias ver Tumores de células Cistoadenofibroma ovárico 378 mucoepidermoide 199 plasmáticas Cistoadenomas adenocarcinoma 2 32-2 33 pancreas 270, 271 Células T pancreático 270 cáncer 23 1-235 renal 341-342 asma 170 seroso (ovárico) 378 características histológicas 36 verrucoso 2 15, 464 hiperplasia paracortical 272 Cistosarcomas 39 1 colitis crónica 48 vulvar 362 linfoma ver Linfoma de células T Citocromooxidasa 24 colitis ulcerosa 230 ver también Adenocarcinomas; Tumores rechazo del trasplante renal 340-341 Citogenética 84 estadiaje (Dukes) 233-234 Carcinosarcoma endometrial (tumor SIDA 100-102 anomalías 85-9 1 fibra dietética 48 mülleriano mixto maligno) 374, 379 Celulitis 456 Citología grasas dietéticas 48 Cardiopatía coronaria ver Cardiopatía Cerebritis 4094 1O atípica 35 invasión local 39 isquémica Cerebro grado tumoral 42 estenosis 236 Cardiopatía isquémica (cardiopatía coronaria) absceso 4094 1O obtención de células 5 5 isquemia 235-236 144-149 contusiones 405 Citomegalovirus Complejo CD 1 1-CD18 6 1 ateroma 129-133 diabetes 507 aborto espontáneo 382 Complejo demencia SIDA 412 diabetes 507 edema 398, 405 coroiditis 44 1 Complejo relacionado con el SIDA 101 Caries dental 199-201 efectos de la irradiación 117 cuerpos de inclusión 110 Condilomas acuminados 454 Cariolisis 29 enfermedad de células falciformes 290 esofagitis 2 19 cérvix 365 Cariorrexis 29 hematomas 403, 404, 406 hepatitis 253 pene-periné 238, 360 Catabolismo proteico 33 herniación 398-399 infección del sistema nervioso central 4 1 1, vulva 326 Catalasa 24-25 heterotopias 447 412 Condilomas planos 107 Cataratas 44 1442 hipertensión 136, 404 infección oportunista 167 cervicales 365-366 Cebado 17 infarto 40 1403 neumonitis intersticial 165 vulvares 362 Ceguera 442 isquemia 401 retinopatía 442 Condrocalcinosis 492 diabetes 442, 507 lupus eritematoso 498 sordera 21 1 Condrodermatitis nodular del hélix 207 Ceguera nocturna 121 malformaciones vasculares 141 Citopatías mitocondriales 97 Condromas 45, 486 Células metástasis 40 Citoqueratina 56 Condrosarcoma 45 484, 485 acumulación de triglicéridos 28 necrosis licuativa 30-3 1 Citoquinas Conducto arterioso persistente 155 adaptabilidad 9 reparación de lesiones 72 control del crecimiento tumoral 48 síndrome de dificultad respiratoria del recién adaptaciones fisiológicas 9 sífilis 108 inflamación aguda 66 nacido 190 alteraciones morfológicas 9, 11 síndrome cerebral 1 16 síndrome de dificultad respiratoria aguda Conectivopatías 104 apoptosis (muerte celular programada) ver tuberculosis 4 13 173 enfermedades glomerulares 333-334 Apoptosis Ceruloplasmina 245, 258 Citosol 24 vasculitis 138 aumento de la actividad celular 9, 1 1 Cervicitis crónica 365 Claudicación intermitente 134 vasculitis linfocítica 140 aumento del índice núcleo-citoplasma 35 Cérvix 364-369 Clorambucil 179 Congelación 114 citología ver Citología adenocarcinoma 368-369 Cloroquina 430 Congestión capilar pulmonar 160 de Ito 247 carcinoma escamoso 368-369 Clorpromazina Conización 399 degeneración hidrópica 27 dilatación y legrado 374 ginecomastia 397 Conjuntiva 439 diferenciación 35 erosión (ectropion) 364, 365 hepatotoxicidad 257 Conjuntivitis 439 disminución de la actividad celular 9, 11 frotis citológico 367 Clostridium difJice 226 Consejo genético 84, 94 displásica ver Displasia infección por virus del papiloma 109 Coagulación Contractura de Dupuytren 47 1 envejecimiento programado 33 metaplasia escamosa 20 cascada Contusiones 1 13 epiteliode 75, 77 pólipos 365 inflamación aguda 66 cerebral 405 hiperplásicas ver Hiperplasia unión cilindroescamosa 364-365 inhibición 123 médula espina1 406 histiocítica gigante multinuclear 75 Cestodos (platelmintos) 1 1O trastornos 296-297 ocular 446 inflamatorias crónicas 74 Cetoacidosis 505 déficit de vitamina K 121 Cor pulmonale 143, 160 insuficiencia cardíaca 160 Chalazion (quiste de Meibomio) hepatitis aguda 250 bronquitis crónica 172 lesión subletal 26-28 439, 448 hepatopatía 245 congestión venosa hepática 248

enfermedad pulmonar obstructiva crónica Cuerpos de Civatte 195 psoriasiforme 453 miotónica 92, 93, 434 172-173 Cuerpos de Councilman 247, 252 seborreica 45 1 muscular ver Distrofias musculares neumopatía intersticial 176 Cuerpos de Howell-Jolly 285 subaguda 451 Distrofias musculares 432, 433435 Corazón Cuerpos de inclusión 10 vulvar 361 de Becker 96, 434 amiloide 510 encefalitis 4 1O Dermatofibroma protuberante 47 1 de Duchenne 96, 433434 cardiopatía coronaria 144-149 infección viral 110 Dermatofibromas 47047 1 Distrofina 433434 enfermedades 142-158 miositis 435 Dermatomiositis Divertículos hipertensión 136 Cuerpos de Lewy 1O, 41 5 afección orgánica 104 de Meckel 239 insuficiencia 142-144 Cuerpos de Michaelis-Gutmann 358 autoinmunidad 104 vesicales 344 malformaciones Congénitas 97, 155-157 Cuerpos de Negri 41O cáncer del pulmón 184 Dolor torácico poliarteritis nodosa 139 Cuerpos de psammoma 424 polimiositis 435 cáncer del pulmón 183 trasplante 155 Cuerpos de Schaumann (cuerpos asteroides) tumores malignos 463 ver también Angina I tumores 150 81 Desgarro de Mallory-Weiss 219 Dopamina 4 15 válvulas Cuerpos extraños Desmina 56 Drogadicción 1 18 endocarditis infecciosa 154-155 endógenos 75-76, 81 Desnutrición 120 artritis séptica 493 estenosis 151 exógenos 75, 81 Desnutrición caloricoproteica 120 endocarditis 154 formación de trombos 152 otitis externa 212 Destrucción del ligamento periodontal 202 heroína ver Heroína insuficiencia 151 respuesta inflamatoria granulomatosa 75-76, Diabetes insípida 300 Duelas 110 vegetaciones 152 81 nefrogénica 340 Clonorchis sinensis 253 valvulopatías 15 1-15 5 Cuerpos tubulovesiculares 16 Diabetes mellitus 504507 Cordoma 484 Curación de heridas 71-72 amiloide insular 509 E. coli (Escherichia coli) Corioamnionitis 382 quemaduras 1 14 ateroma 131 enterohemorrágica 225 Coriocarcinoma 385 aterosclerosis 335, 507 entero-invasiva 225 ovárico 381 Dantroleno 256 candidiasis 507 entropatógena 225 sistema nervioso central 428 Dapsona 430 oral 193 infección del tracto urinario inferior 343 Coriorretinitis 44 1 Defecto del ostium secundum 155 vaginal 363 meningitis purulenta aguda 408 Coriorretinitis por Toxocara canis 44 1 Defectos del tabique auricular 83, 155 cicatrización de heridas 72 neumonía nosocomial 164 Coristomas 46 Defectos del tabique interventricular 83, 155 complicaciones 506 orquiepididimitis 350 Córnea Defectos del tubo neural 4 19420 diagnóstico 505 osteomielitis 483 enfermedad 440 Defectos genéticos 9 1-97 gangrena 134, 507 pielonefritis 337 erosión 440 carcinogénesis 49-50 hígado 264 prostatitis 358 perforación 446 Déficit de 2 1-hidroxilasa 3 15 infección 335, 506-507 Eccema ver Dermatitis Coroiditis 440, 441 Déficit de aril sulfatasa A 414, 421 morbilidad-mortalidad 506 Eccema varicoso 451 Corteza suprarrenal 309-3 1 1 Déficit de disacaridasa 227 necrobiosis lipoídica 8 1, 462 Echinococcus granulosus ver H idatidosis carcinoma 3 1O Déficit de esfingomielinasa 42 1 nefropatía 335-336, 507 Eclampsia 382 enfermedad hipertensiva 137 Déficit de galactocerebrósido Egalactosidasa neuropatía 430 Ecografia transvaginal 374 insuficiencia aguda 3 1 1 42 1 páncreas endocrino 3 13 Ecovirus niños 3 15-3 16 Déficit de glucosa-Gfosfato deshidrogenasa 96 retinopatia 442, 507 meningitis linfocítica 409 Corticoterapia anemia hemolítica 288, 289 secundaria 505 pleuresía 189 asma 168 Déficit de giucuronil transferasa 244 seudoobstrucción intestinal 236 Ectasia de los conductos mamarios 388 cicatrización anormal de fracturas 483 Déficit de hormona del crecimiento 315 síndrome de dificultad respiratoria del recién Ectasia mamaria ductal 388 crisis suprarrenal 3 1 1 Déficit de maltasa ácida 435 nacido 189 Ectopia miopatía endocrina 435 Déficit de miofosforilasa 435 tendencia familiar 97 del desarrollo 82 osteoporosis 478 Déficit de niacina 121 tipo 1 313, 504-505 vesical 349 ver también Esteroides Déficit de piridoxina (vitamina B6) 121 autoanticuerpos 104 Ectropion 364, 365 Corynebacterium diphtheriae 203 Déficit de piruvatocinasa 289 autoinmunidad 103 Edema 122 Craneofaringiomas 428 Déficit de riboflavina (vitamina B2) 121 tipo 11 313, 504-505 angioneurótico 2 13 enanismo hipofisario 3 15 Déficit de vitamina B, (tiamina) 121 Diagnóstico cerebral 398, 405 Creatinocinasa 432 encefalopatía de Wernicke 4 18, 4 19 autoanticuerpos 104 corneal 440 Cretinismo 303, 315 neuropatía periférica 43 1 prenatal 84-85, 90 de Reinke 214 Crioglobulinemia 137 Déficit de vitamina B, (riboflavina) 121 proceso diagnóstico 2 dérmico 461 Criptococosis Déficit de vitamina B, (piridoxina) 121 Diálisis peritoneal ambulatoria 238 faringolaríngeo alérgico 2 13 neumonía 165 Déficit de vitamina C 121 Diátesis hemorrágica 296 inflamatorio difuso 2 14 sistema nervioso central 4 13 Déficit neurológico isquémico reversible 40 1 Dientes 199-202 síndrome nefrótico 3 19 Criptorquidia 350 Degeneración axonal 429 Dieta ver Nutrición Edema pulmonar 2, 122, 160 Crisis suprarrenal 3 1 1 Degeneración hidrópica 27 Dietilestilbestrol 48, 364 insuficiencia cardíaca izquierda 143 Cristales de urato Degeneración macular senil 442 Difteria 213 Edema subcutáneo 122 gota 75-76, 8 1, 49 1492 Degeneración mucoide medial 133 faringoamigdalitis 203 insuficiencia cardíaca derecha 143 material extraño endógeno 75-76, 8 1 Degeneración reticular 458 miocarditis 150 Ejercicio nefropatía 339 Degeneración walleriana 429 Digital 397 hipertrofia del músculo esquelético 13 Cristalinas 44 1 Degeneraciones espinocerebelosas 4 18 Dihidroxivitamina-l,25 D 307 y cardiopatía isquémica 131 Cristalino 44 1442 déficit de vitamina E 121 Dilatación y legrado (D y C) 374 Elastina 81 Cromatolisis Demencia Dioxina 119 Embarazo 38 1-386 central 429 complejo demencia-SIDA 4 12 Disbetalipoproteinemia familiar 5 12 anemia 382 neurona1 398 cuerpos de Lewy 41 8 Discariosis 367 ectópico 383-384 Cromoblastomicosis 109 enfermedad de Alzheimer 4 16-4 17 Discopatía intervertebral 494-495 endometritis 370 Cromosoma Philadelphia 86, 295 frontal 418 Disentería 225 épulis 196 Cromosomas hidrocefalia 408 Diseritropoyesis 244 hipertensión 382 análisis cariotípico 86 Demencia de cuerpos de Lewy 41 8 Disfagia 219 hiperplasia del tiroides 13 anomalías 84, 86, 91 Demielinización Disgerminomas 38 1, 428 hiperplasia endocervical microglandular 365 duplicación 87 inmunitaria aguda 430 Dislaceraciones 1 13 hiperplasia-hipertrofia del miometrio 13 en anillo 86-87 segmentaria 429 Disnea infarto cerebral 402 falta de disyunción 88-90 Demodex folliculorum 474 cáncer del pulmón 183 Embolia aérea 127 gameto haploide normal 85 Denervación neumopatía restrictiva 173 Embolismo de células tumorales 127 inversión 86-87 atrofia 19 Displasia Embolismo de líquido amniótico 127 lugar heterocrómico 87 vejiga 407 broncopulmonar 190 Embolismo graso 127 pérdida 86-87 Derivaciones del desarrollo 82 hemorragias petequiales del cerebro 405 punto frágil 87 hidrocefalia 408 del epitelio laríngeo 2 15 Embolismo terapéutico 127 translocación 86-87 malformaciones cardíacas congénitas 15 5 fibromuscular arteria1 32 1 Émbolo de nitrógeno 127 translocación robertsoniana 86 Dermatitis 449453 fibrosa ósea 447 Émbolos 126-127 Crup 213 aguda de contacto 361 preneoplásica 48 infarto intestinal 235 Cryptococcus neoformans alérgica de contacto 451 progresión a neoplasia 44 pulmonares 126, 161 meningitis crónica-granulomatosa 409 atópica 207, 451 renal 83, 347-348 sépticos, absceso cerebral 4 1O reacciones tisulares 109 crónica 449 Dispositivos anticonceptivos intrauterinos Empiema 187, 189 Cuadrados de Punnett 92, 95, 96 déficit de vitamina B,, 121 endometritis 369, 370 subdural409 Cuerdas vocales 214 eccema varicoso 451 salpingitis 376 Enalapril 462 Cuernos cutáneos 473 gravitacional 45 1 Disrafismo del desarrollo 82 Enanismo 487 Cuerpo lúteo herpetiforme Distrofia miotónica 92, 93, 434 hipofisario 3 15 persistencia 369 enfermedad celiaca 227 Distrofia muscular de Becker 96, 434 Encefalitis 4 1O quistes 377 neutrófilos 460 Distrofia muscular de Duchenne 96, 433434 herpes simple 110, 410 Cuerpo vítreo 442 inespecífica 44945 1 Distrofia muscular fascioescapulohumeral 43 5 infección por VIH 102, 412 Cuerpos amiláceos 359 irritativa de contacto 451 Distrofias nodular microglial 4 12 Cuerpos asteroides 8 1 liquenoide 452 corneal 440 Encefalocele 420

Encefalopatías Enfermedad de las membranas hialinas prostatitis 358 Esclerosis sistémica 499-500 de Wernicke 121, 418, 419 (síndrome de dificultad respiratoria del salpingitis 376 artritis 491 espongiforme 4 12 recién nacido) 189-19 1 vulva 362 autoinmunidad 104 espongiforme bovina 1 1O, 4 12 Enfermedad de Letterer-Siwe 296, 468 Enfermedades demielinizantes 4 13 4 14 Esclerosis sistémica progresiva 104 hepática 4 18 Enfermedad de Lyme ver Borrelia burgdorferi Enfermedades genéticas 84-99 Esclerosis tuberosa 422423 hipertensiva aguda 405 Enfermedad de McArdle (déficit de Enfermedades metabólicas Esclerotenonitis 446 isquémica hipóxica 42 1 miofosforilasa) 43 5 hereditarias 5 10-512 Escorbuto 12 1 Encondroma 484, Enfermedad de Meniere 210 Óseas 477480 Escrófula 2 16 solitario 486 Enfermedad de Minimata 118 sistema nervioso central 4 18 4 19 Escroto 360 Encondromatosis 486 Enfermedad de Niemann-Pick 247, 42 1, 5 1 1 Enfermedades mieloproliferativas 295 Esferocitosis hereditaria 93 Endocardio engrosado 151 Enfermedad de Osgood-Schlatter 487488 Enfermedades multisistémicas 496-5 12 anemia hemolítica 288 Endocarditis Enfermedad de Paget Enfermedades por almacenamiento de Esfingolípicos 5 1 1 n adicción a drogas intravenosas 154 Ósea 477, 479480 glucógeno (glucogenosis) 247, 5 1 1 Esofagitis 2 19 de Liebman-Sacks 152 fracturas patológicas 483 diagnóstico prenatal 85 reflujo 218, 500 infecciosa 154-155 osteosarcoma 485 efectos musculares 435 Esófago aneurismas micóticos 40 1 pezón 394 herencia 95 acalasia 219 glomerulonefritis segmentaria y focal 332 varones 397 miocardiopatía 157 adenocarcinoma 2 18-219, 220 reumática 158 vulva 363 Enfermedades por priones (enfermedades por atresia 84, 239 Endomet rio 369-374 Enfermedad de Parkinson 4 15 virus lentos) 1 1O, 41 2 Candida albicans 2 19 cáncer 4748 Enfermedad de Perthes 488 Enfermedades trofoblásticas 384 de Barret 218-219 hiperplasia 13, 15, 48, 372 Enfermedad de Pott 493 Enfisema 170-172 enfermedades 2 18-22 1 Endometriosis 37 1 Enfermedad de Roger 155 centroacinar (centrolobuliílar) 1 72 esclerosis sistémica 500 Endometritis 370 Enfermedad de Takayasu 138 panacinar 172, 258 estenosis esofágica inferior 2 18 Endomiocardio Enfermedad de Tay-Sachs 421, 51 1 Entamoeba histolytica 226 membranas 286 biopsia 149 Enfermedad de Thomsen (miotonía Congénita sistema nervioso central 4 13 perforación 2 19 fibrosis 151 autosómica dominante) 437 Enterocolitis necrotizante neonatal revestimiento de epitelio cilíndrico 2 18 Endotelina 6 1 Enfermedad de Von Recklinghausen Ósea 190, 240 tumores 220 Endotelio (osteítis fibrosa quística) 480 Enteropatía por ghten ver Enfermedad celiaca ulceración 218, 223 disfunción 123 Enfermedad de Weil 253 Enterotoxinas intestinales 225, 226 Espacio de Disse 247 glomérulo 323 Enfermedad de Werdnig-Hoffman 436 Envejecimiento 32-33 Espermatocele 35 1 neutrófilos 60-6 1 Enfermedad de Whipple 225 Enzimas hidrolíticas 75 Espermatogénesis 3 14 prevención de trombosis 123 malabsorción 227 Eosinofilia 29 1 Espermatozoides 358 Endotoxinas 106 Enfermedad de Wilson 95, 119, 247, 258 pulmonar 180 Espesor de Breslow 468 síndrome de dificultad respiratoria aguda neurológica 422 síndromes de hipereosinofilia 225 Espina bifida 83 174 Enfermedad del suero 137 Eosinófilos Espina bífida oculta 420 Enfermedad antimembrana basa1 glomerular Enfermedad diverticular 236 asma 170 Espironolactona 397 (anti-MBG) 325 Enfermedad fibroquística de la mama 388-389 herpes gestacional 460 Esplenomegalia 284 Enfermedad aticoantral 209 Enfermedad IgA mesangial ver Enfermedad de infecciones parasitarias 11 1 enfermedad reumatoide 502 Enfermedad celiaca 227 Berger penfigoide 457 esferocitosis hereditaria 288 atrofia esplénica 284 Enfermedad inflamatoria pélvica pólipos nasales 205 hemólisis 29 1 linfoma de células B 227 endometritis 370 sarna 457 sarcoidosis 503 linfoma de células T 283 infección por VIH 101 Ependimoblastomas cerebrales 427 Espondilitis anquilopoyética 493 linfoma del tubo digestivo 48 Enfermedad intestinal inflamatoria crónica Ependimomas 426 Espondiloartritis seronegativas 493 Enfermedad cerebrovascular 400405 228-230 Epidermólisis bullosa 458460 Espondilosis 490 Enfermedad de Addison 3 11 Enfermedad mixta del tejido conectivo 497 esofagitis 2 19 Espongiosis 449, 457 autoinmunidad 103 Enfermedad multifactorial 97 Epidermophyton 45 5 Espongiosis medular 349 pigmentación oral 196 Enfermedad neurodegenerativa 4 1 4 418 Epididimitis 350 Esporotricosis 165 Enfermedad de Alzheimer 4 16-4 17 Enfermedad neurogénica 432, 433 Epidídimo Esquistocitos 285 Enfermedad de Batten 421 Enfermedad periqdontal 201-202 infecciones 350 Esquistosomiasis 11 1 Enfermedad de Becker (miotonía generalizada Enfermedad poligénica 97 tumor adenomatoide 35 1 cáncer de la vejiga 347 autosómica recesiva) 437 Enfermedad poliquística infantil 349 Epiglotitis aguda 63, 21 3 eosinofilia pulmonar 180 Enfermedad de Berger 33 1-332 Enfermedad por arañazo de gato Epilepsia hepatopatía 253 insuficiencia renal terminal 335 linfadenopatía 273 esclerosis tuberosa 422 Esquizoencefalia 420 lupus eritematoso sistémico 333 respuesta granulomatosa 107 lupus eritematoso sistémico 498 Esquizofrenia 97 Enfermedad de Binswanger 4 14 Enfermedad pulmonar destructiva crónica Epispadias 360 Estadiaje TNM 43 Enfermedad de Buerger 138, 140 172-173 Epistaxis 205 Estado asmático 168 Enfermedad de cambios mínimos (nefrosis Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Épulis 196 Estado hipermetabólico en quemaduras lipoide) 332 168-173 Épulis de células gigantes 196 113 Enfermedad de células falciformes 95, 290 ver también Asma; Bronquitis crónica; Erisipela 456 Estafilomas 444 diagnóstico prenatal 85 Enfisema Eritema 455 Esteatorrea 244 frecuencia génica 94 Enfermedad quística medular 349 multiforme Estenosis aórtica 153-154, 157 mutación del gen de la pglobulina 98 Enfermedad reumatoide 490-49 1, 500-502 linfocitos 460 Estenosis de la arteria renal 136, 321 Enfermedad de Chagas ver infección por afección de Órganos 104 oral 195 Estenosis pilórica congénita 240 Trypanosoma cruzi autoanticuerpos 104 reacción farmacológica 462 Estenosis pulmonar 156-157 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 1 1O, 4 12 autoinmunidad 104 necrolítico migratorio 3 14 Estenosis subvalvular 157 Enfermedad de Crohn (ileítis regional) 228-229 diagnóstico de laboratorio 502 nudoso Estenosis supravalvular 157 linfadenopatía 273 síndrome de Caplan 178 reacción farmacológica 462 Esteroides malabsorción 227 vasculitis 137, 334, 502 sarcoidosis 504 anabólicos ver Esteroides anabolizantes Enfermedad de depósito lisosómico 5 1 1 Enfermedades autoinmunes 103-105 vasculitis 138 enfermedad de cambios mínimos 332 Enfermedad de depósitos densos (GNMP específica de órgano 103-104 tóxico 462 hepatotoxicidad 257 tipo 11) 329 gastritis crónica 22 1-222 Eritema necrolítico migratorio 3 14 y cicatrización de heridas 72 Enfermedad de Fabry 431 linfoma 48 Eritocitosis ver Policitemia ver también Corticosteroides Enfermedad de Gaucher 247, 421, 51 1 no específica de Órgano 104 Eritrocitos ver Glóbulos rojos Esteroides anabolizantes Enfermedad de Graves 302, 303 afección pulmonar 180 Eritrodermia 472 angiosarcoma hepático 264 autoanticuerpos 104 Enfermedades congénitas 82-99 Eritroplasia de Queyrat 360 hepatotoxicidad 257 autoinmunidad 103 defectos enzimáticos 302 Eritropoyetina 3 17 Estimulador del tiroides de larga duración proptosis 446 hiperplasia suprarrenal 3 15 tratamiento en la supresión de la médula (LATS) 303 Enfermedad de Hand-Schüller-Christian 296, malformaciones cardíacas 97, 155-157 ósea 21 Estímulos patológicos 9 468 renales 347-349 Erosiones 113 Estómago 22 1-225 Enfermedad de Hashimoto (tiroiditis de sífilis 108 Erosiones gástricas 22 1 adenocarcinoma 223-224 Hashimoto) 302, 304 tracto urinario inferior 349 Escherichia coli ver E. coli cáncer 22 3-225 aumento del tamaño del tiroides 301 ver también Niños: trastornos del desarrollo Escleritis 502 epidemiología 53 autoanticuerpos 104 Enfermedades de depósito 5 11 Esclerodermia sistémica (esclerosis sistémica gastritis crónica 48 autoinmunidad 103 glucógeno ver Enfermedades de depósito de progresiva) 500 nitratos-nitritos 47, 48 Enfermedad de Hirschsprung 24 1 glucógeno autoanticuerpos 104 nitrosaminas 47 Enfermedad de Hodgkin 46, 274-277 hígado 247 glomerulopatía 334 erosiones 22 1 Enfermedad de Huntington 92, 93, 415416 lipidosis 95, 247, 51 1 seudoobstrucción intestinal 236 pólipos 223 Enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de neurometabólicas 42 1 Escleromalacia perforante 502 tumores 223-225 células globoides) 42 1 Enfermedades de depósito de lípidos ( l i p i w s ) Esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de úlcera crónica 73-74 Enfermedad de la hemoglobina H 289 95, 247, 51 1 “ 4 la neuromotora) 41 5 Úlcera péptica 222-223 Enfermedad de la mano, el pie y la boca 193 Enfermedades de las partes blandas 495 Esclerosis lateral primaria 4 15 Estomatitis 193-194 Enfermedad de la neurona motora (esclerosis Enfermedades de transmisión sexual Esclerosis múltiple 4 13 4 14 Estornudo 183 lateral amiotrófica) 4 15 pene-escroto 360 Esclerosis nodular 275 Estrangulación intestinal 235

Estreptoquinasa, Fenacetina Focomelia 83 Rb 50, 184 infarto de miocardio 146 hemólisis 289 Foliculitis y virus del papiloma 47 trombosis 125 nefropatía por analgésicos 339 destructiva 455 Genética 84-85 Estrés 131 Fenilcetonuria profunda 473 ver también Citogenética Estrías grasas 130, 131 diagnóstico prenatal 85 superficial 456, 473 Genética molecular 85, 98-99 Estrógenos 3 14 herencia 95 Folículos pilosos 473474 Giardia lamblia 225, 226 cáncer de la mama 47-48 Fenitoína 272 Formaldehído (formol) 33 Ginecomastia 397 cáncer del endometrio 4748 Fenómeno de Raynaud 500 Forúnculo del conducto auditivo 208 tumores de células de Leydig 357 crecimiento tumoral 47-48 Feocromocitomas 3 11-312 Forúnculos 456, 473 Gingivitis 20 1-202 endometriosis 371 hipertensión 136-137, 3 12 diabetes 506-507 ulcerosa necrotizante aguda 194 exposición intrauterina 360 Feto Fosfatasa ácida 55 Glándula pineal 3 14 hiperplasia endometrial 13, 15, 372 hipoxia 382 Fosfatasa alcalina 245 tumores de células germinaks 428 tumores de células de Leydig 357 síndrome de alcoholismo fetal 118, 4 19 placentaria 354 Glándulas de Bartholino, quistes 362 tumores ováricos 380 teratógenos 82 Fosfatasa alcalina placentaria 354 Glándulas de Meibomio 439 Estruma ovárico 381 Fibra dietética 48 Fosfolipasa A, Glándulas lagrimales 447448 Etanol ver Alcohol Fibrilación ventricular 148 inhibición por esteroides 66 Glándulas paratiroides 306-309 Etilenglicol 1 19 Fibrina liberación de ácido araquidónico 65 adenomas 307-308 Etiología 3 exudado inflamatorio agudo 58, 63 Fosfolipasas 24-25 atrofia 18 Etretinato 256 formación a partir del fibrinógeno 66 Fosfolípidos 25 hiperplasia 13, 308 Eventración 239 productos de degradación 66 Fotodermatitis 115 Glándulas salivales 197-199 Exantema en alas de mariposa 497 Fibrinógeno Fractura 113, 481483 tumoraciones cervicales 2 1 5 Excitotoxicidad 40 1 exudado inflamatorio agudo 58 cicatrización 48 1 Glándulas sebáceas Exoftalmos 303 formación del trombo 123-124 falta de consolidación 482483 adenoma 204 Exóstosis 486 Fibrinólisis 123 femoral 477 carcinomas 440 Exotoxinas 106 Fibrinopéptidos 66 nasal 204 Glándulas sudoríparas ecrinas 469 diftérica 203 Fibroadenoma juvenil 390 patológica 483 Glándulas suprarrenales 309-3 12 Exploración física 1 Fibroadenosis de la mama 388, 389-390 enfermedad de Paget 480 atrofia 19 Exudado inflamatorio agudo 58-59, 63 Fibroblastos mieloma múltiple 295 hiperplasia suprarrenal congénita fibrinoso 63 cicatriz colágena 69-7 1 osteogenesis imperfecta 487 315 macrófagos 63 sensibilidad a cambios ambientales 11 osteoporosis 477, 483 metástasis 40 neumonía lobular 68-69 Fibrocitos 7 1 tumores metastásicos Óseos 484 Glaucoma 443445 organización 7 1 Fibroelastosis endocárdica 151 por compresión 477 diabetes 507 purulento 63 Fibrogénesis 72 Fractura del cuello del fémur 477 Gliadina 227 resolución 68-69 Fibroides 374-375 Fracturas vertebrales por compresión 477 Glioblastomas 425 seroso 63 Fibrolipomas 495 Fragmentos de espinas 81 Gliomas 45, 424427 Exudados algodonosos 442, 443 Fibroma 45 Fricción 151 anaplásicos 424 condromixoide 484 Fusobacterium del nervio óptico 422, 447 Facomatosis 422423 no osificante 484 gingivitis ulcerosa necrotizante aguda 194 Gliosis 398 Factor activador de las plaquetas ovárico 380 neumonía por aspiración 165 astrocítica 72, 398, 404 asma 170 renal 341 retiniana 442 inflamación aguda 6 1, 66 Fibromatosis 47 1 Gammapatía monoclonal benigna 296 Globo faríngeo 219 Factor C3 nefrítico 330 orbitaria 447 Gangliocitomas 427 Glóbulos blancos (leucocitos) Factor de crecimiento de transformación 72 palmar (contractura de Dupuytren) 47 1 Gangliogliomas 427 29 1-295 Factor de crecimiento fibroblástico básico 72 Fibronectina Ganglioneuroblastomas 3 16 enfermedades neoplásicas 292-296 Factor de crecimiento neuoronotrópico ciliar cicatrización de heridas 72 Ganglios linfáticos 272-284 leucocitosis 29 1 21 metástasis tumorales 40-4 1 cervicales 2 16-217 Glóbulos rojos Factor de Hageman (factor XII) 66, 106 Fibrosarcoma 45 del cérvix 81, 215 anemia 286-29 1 Factor de necrosis tumoral Fibrosis enfermedad reumatoide 502 microcíticos hipocromos 286 adherencia de neutrófilos 6 1 endomiocárdica 1 1 s paraaórticos 39 policitemia ver Policitemia anticuerpos neutralizantes 62 hepatopatías 247 peribronquiales 77-78 Glomangiomas 141, 470 curación de las heridas 72 mamaria 389 sarcoidosis 503 Glomerulonefritis 3 19, 323-335 efectos sistémicos 42 meníngea 409 supraclaviculares 2 17, 224 cambios mínimos 332 inflamación aguda 66 muscular 43 3 tumores 274284 con medias lunas 324, 327, 334335 secreción por los macrófagos 75 Fibrosis intersticial tumores metastásicos 2 17, 274 crónica 335 síndrome del shock endotóxico 106 enfermedad reumatoide 502 yugulares 217 hipertensión 136 Factor de von Willebrand 123, 124 enfermedades autoinmunes no Ganglios linfaticos cervicales 8 1, 2 1 5 manifestaciones clínicas 325-326 Factor intrínseco 287 organoespecíficas 180 Gangliosidosis 42 1 membranoproliferativa (mesangiocapilar, Factor plaquetario 3, 124 inducida por fármacos 179 Gangrena GNMP) 329-331, 333 Factor reumatoide 490, 502 radiación 179 de Fournier 360 proliferativa difusa aguda 326-327 Factor XII 66, 106 Fibrosis masiva progresiva 178 diabetes 134, 507 proliferativa focal y segmentaria ver Factores ambientales de la enfermedad Fibrosis quística 95, 191-192 vasculopatía periférica aterosclerótica 134 Enfermedad de Berger 112-121 atrofia pancreática 270 Gardnerella vaginalis rápidamente progresiva 327 Factores de crecimiento fibroblástico fijadores cirrosis 265 endocervicitis crónica 365 Glomerulonefritis con medias lunas 324, 327, de heparina 38 frecuencia del gen 94 vaginitis 363 334335 Factores de crecimiento plaquetarios íleo meconial 240 Garganta irritada 203 Glomerulopatías 3 18, 323-335 ateroma 132 malabsorción 227 Gargolismo 42 1, 5 1 1 diabetes mellitus 335 cicatrización de heridas 72 prolapso rectal 240 Gastrina 314 lupus eritematoso sistémico 333, 498 secreción por el endotelio 61 tratamiento genético 192 Gastritis 22 1-222 mecanismos inmunitarios 325 Factores de crecimiento Fibrosis quística mucosa 191 autoinmune (tipo A) 103 nomenclatura 324 adaptación celular 20-2 1 Fibrotecomas 380 crónica y cáncer del estómago 48 ver también Glomerulonefritis; receptores 49 Ficomicosis 4 13 Gastritis por Helicobacter pylori 22 1, 222 Glomerulosclerosis secreción por macrófagos 75 Fiebre glandular ver Mononucleosis infecciosa Gastritis por reflujo 222 Glomérulos 3 17 terapéuticos 2 1 Fiebre reumática 49 1 Gastrosquisis 239 componentes 323 transformación neoplásica 49-50 aguda 158 Gen de la glutatión S transferasa M1 enfermedades 323-335 Fagocitosis diagnóstico 158 (GSTM1) 347 hialinización 326, 507 células microgliales 398 endocarditis 158 Gen de la poliposis adenomatosa del colon respuesta a la lesión 323-324 neutrófilos 62 fibrosis de válvulas cardíacas 152 (PAC) 232, 233 Glomerulosclerosis Falta de penetrancia 93 miocarditis 150, 158 ver tambien Poliposis adenomatosa familiar diabética 335, 507 Faringitis bacteriana 203 pancarditis 158 del colon focal 332-3 33 Faringoamigdalitis diftérica 203 Fimosis 360 Gen supresor tumoral APC 50 Glositis Fármacos Fístula Gen supresor tumoral p53 50 atrófica 286 erupciones liquenoides 462 anal 238 cáncer del pulmón 184 déficit de vitamina B, 121 fibrinolíticos 146 enfermedad de Crohn 229 cáncer gástrico 275 Glucagón 312 hepatotóxicos 257 traqueoesofágica 239 cáncer vesical 347 Glucagonomas 3 14 reacciones adversas 120 vesicoumbilical 349 virus del papiloma humano 109 Glucoproteinosis 5 1 1 vasculitis 137, 462 Fístula traqueoesofágica 239 Gen supresor tumoral Rb 50, 184 Glutatión peroxidasa 2425 Fármacos citotóxicos Fístula vesicoumbilical 349 Genes de mantenimiento 10 Golpe de calor 114 hepatotoxicidad 257 Fístulas Genes supresores tumorales (antioncogenes) Gomas 108 hipertensión portal 249 enfermedad de Crohn 229 Gonadotropina coriónica humana Fármacos ototóxicos 21 1 tumores malignos 206 &se:zia 50 análisis tumoral 56 Fase luteínica 369 Fisuras anales 238 cáncer del colon 233 coriocarcinoma ovárico 38 1 Fatigabilidad 437 Foco de Assman 80 cáncer del pulmón 184 marcador tumoral 55 Feminización 3 14 Foco de Ghon 77-78 p53 ver gen supresor tumoral p53 seminomas 354

Gonadotropina coriónica humana (cont.) Hemofilia A 96 hernia de hiato 220 investigación 245 tumores de células germinales trofoblásticas Hemofilia B 96 necrosis de la pared intestinal 235 metástasis 39, 263 356357 Hemólisis 288-29 1 Herniación de la amígdala cerebelosa 398-399 necrosis 247 tumores testiculares 357 esplénica 29 1 Herniación de la circunvolución del cíngulo necrosis gomosa 30-3 1 Gonococos microangiopática 29 1, 297 399 nuez moscada (congestión venosa pasiva artritis infecciosa 493 Hemopericardio 122, 148 Hemiación diencefálica 399 crónica) 143, 248 conjuntivitis 439 aneurisma aórtico disecante 134 Hemiación transtentorial 398 paludismo 25 3 endocervicitis crónica 365 Hemoperitoneo 122 Heroína patología multisistémica 264 endometritis 370 Hemopoyesis extramedular 288 adicción 118 sífilis 108 infección vaginal 363 hepática 264 nefropatía membranosa 328 síntesis de la bilis 242 orquiepididimitis 350 Hemoptisis ver también Drogadicción transformación grasa 28, 242, 257 prostatitis 358 bronquiectasias 167 Herpes genital 360 trasplante 264 uretritis 360 cáncer del pulmón 183 latente 109 tumores 263-264 Gonorrea 238 Hemorragia 122 Herpes gestacional 382 vasculopatías 248-265 Gota 491492 antes del parto 385 eosinófilos 460 Hígado de nuez moscada 143, 248 cristales de urato 75-76, 81, 491492 cerebral petequial 405 Herpes labial 109, 193 Hígado graso 28, 245, 257 tendencia familiar 97 coágulo 443 Herpes zoster 109, 430 Higroma quístico 141 Gota por cristales de pirofosfato cálcico en llama 443 del trigémino 193 Hiperbilirrubinemia (seudogota) 49 1, 492 extradural 406 ver también Infección por Herpes zoster cirrosis biliar primaria 26 1 Granuloma 75-8 1 P t racereb ral n Heterocigotos 9 1 conjugada 244 de colesterol 209 hipertensión 136 Heteroplasmia 97 no conjugada 244 enfermedad de Crohn 228 malformaciones vasculares 141 Heterotopía 420 ver también Bilirrubina eosinófilo 296, 468 síndrome de dificultad respiratoria cerebral 447 Hipercalcemia 307-308 espermático 35 1 neonatal 190 Hialina 17 cálculos renales 345 Mycobacterium marinum (piscifactoria; intracraneal 400, 403404 Wialina de Mallory 10 cáncer del pulmón 42, 184 piscinas) 81 subaracnoidea 40 1, 404-405 Hibridación in situ 110 hiperparatiroidismo primario 480 periapical 20 1 hidrocefalia 404, 405, 407 Hidátides de Morgagni 351 mieloma múltiple 295 piógeno 470 traumática 406 H idatidosis (Echinococcus granulosus) nefrocalcinosis 339 oral (épulis del embarazo) 196 subdural 406 hepatopatía 253 tumores Óseos metastásicos 484 pulmonar 180 Hemorragia intermens trua1 365 sistema nervioso central 4 13 Hipercalciuria 345 purulento 109 Hemorragias nasales (epístaxis) 205 Hidroacantoma simple 469 Hipercapnia 160 reumatoide intrapulmonar 502 Hemorroides 140, 238, 248 Hidroadenoma bronquitis crónica 172 sarcoideo ver Sarcoidosis Hemosiderina 258 de células claras 469 Hipercolesterolemia tuberculoso (tubérculos) 76-77 endometriosis 37 1 papilar 363 diabetes mellitus 131 Granuloma de la piscifactoria 81 macrófagos alveolares 160 Hidroanencefalia 42 1 familiar 93, 512 Granuloma de las piscinas 81 Hemosiderosis (hemocromatosis secundaria) Hidrocarburos policíclicos 47 Hipercromatismo nuclear 35 Granuloma inguinal 360, 362 119, 247, 258 Hidrocefalia 407408 Hiperemesis del embarazo 38 1 Granulomas de polvos de talco 81 Hemotórax 122, 187 hemorragia subaracnoidea 404, 405, 407 Hiperesplenismo ver Esplenomegalia Granulomatosis de Wegener 138 Mepar lobatum 253 quistes coloides 428 Hiperglucemia 505 afección renal 334 Hepatitis 249-253 Hidrocele de la túnica vaginal 351-352 Hiperlipidemias 5 1 1-512 C-ANCA 139 activa crónica 104, 254-255 Hidrocortisona 309 aterosclerosis 131 lesiones nasales 205 aguda 242 Hidronefrosis 344 familiar combinada 5 12 vasculitis pulmonar 161 alcohólica aguda 257 hiperplasia prostática benigna 358 síndrome nefrótico 3 19 Gránulos de azufre 376 crónica 242, 254-256 válvulas uretrales posteriores 349 Hiperoxaluria 345, 49 1 Grasas dietéticas crónica asociada a fármacos 256 Hídrops fetal 289 H iperparat iroidismo absorción alterada 227 crónica autoinmune (lupoide) 256 Midrosálpinx 376 destrucción Ósea 477, 480 carcinogénesis 48 crónica lobulillar 255 Hidroxiapatita 49 1 osteodistrofia renal 480 metabolismo 242 crónica persistente 255 5-Hidroxitriptamina (5-HT) primario 307 Grays (Gy) 115 de células gigantes 264 síndrome carcinoide 154 secundario 308 Gubernaculum 350 fiebre amarilla 253 tumores neuroendocrinos 233-235 insuficiencia renal crónica 3 19 neonatal 259, 264-265 Hierro Hiperplasia 12- 1 5 Haemophilus ducreyi 360, 362 por citomegalovirus 253 depósito (hemocromatosis) 1 19, 247, clítoris 315 Halotano por virus de Epstein-Barr 253 25 7-258 de células estimulantes del tiroides 302 hepatitis crónica 256 TORCH 265 generación de radicales libres 25 de la corteza suprarrenal 309 hepatotoxicidad 257 Hepatitis A 250 toxicidad 119 endocervical microglandular 365 Hamartoma 46 Hepatitis B 250-251 ver también Hemosiderina endometrial 13, 15, 48, 372 bronquial 186 antigenemia 139 Hígado enfermedad reumatoide folicular 502 del iris 422 antígeno circulante atrapado 325 absceso 253 ganglios linfaticos 272 dérmico 470 cuerpos de inclusión 110 adenoma 263 linfoide reactiva 2 16 mamario 390 hepatitis crónica 255 amiloidosis 264, 5 1O amigdalitis 203 pulmonar 186 hepatocitos en vidrio esmerilado 255 angiosarcoma 264 mama 389 retiniano 422 infección persistente 109 biopsia 245 nodular 15 Helmintos 1 10-1 12 neoplasia 46, 47 cáncer ver Carcinoma hepatocelular nodular sebácea 204 hepatopatía 253 Hepatitis C 251-252 células ver Hepatocitos paratiroidea 13, 308 intestinales 225 hepatitis crónica 255 cirrosis ver Cirrosis preneoplásica 48 pulmonares 1 12 Hepatitis D 251 colestasis 246 prostática benigna 358-359 Hemangioblastoma familiar del sistema Hepatitis de células gigantes 264 desintoxicación 242 regresión 15 nervioso central 342, 423 Hepatitis E 252 diabetes mellitus 264 sebácea 469 Hemangioendotelioma 141 Hepatoblastoma 265 duelas (Clonorchis sinensis) 25 3 seudocarcinomatosa 457 Hemangioma 141 Hepatocitos 242 enfermedad de células falciformes 290 suprarrenal congénita 3 15 capilar 446, 470 en vidrio esmerilado 255 enfermedades 242-265 tímica 284 cavernoso 446, 470 necrosis 247 destructiva crónica 254 tiroidea 301 cerebral 400 regeneración 247 encefalopatía 4 18 Hiperpotasemia 3 19 esclerosante 47 1 transformación en células gigantes 264 infantiles 264-265 Hiperqueratosis 449 hepático 263 transformación grasa 28 metabólica 257-259 Hipertensión 134-137 nasal 206 Hepatoesplenomegalia tóxica 256-257 acelerada 135, 136 orbitario 446 leucemia mieloide crónica 294 enfermedades de depósito 247 aneurisma aórtico disecante 133 Hemangiopericitoma 141 mielofibrosis 295 función de almacenamiento 247 ateroma 131 orbitario 446 Herbicidas 1 19 funciones 242 benigna 135 Hemartrosis 122 Herencia autosómica dominante 9 1, 92-93 glucogenosis 247 isquemia retiniana 442 Hematemesis 22 1 Herencia autosómica recesiva 9 1, 93-95 hemangioma 263 nefrosclerosis 32 1 Hematocele de la túnica vaginal 352 Herencia mitocondrial 97 hepatitis ver Hepatitis cerebral 136, 404 Hematología 4, 5 Herencia recesiva ligada a X 91, 95-97 infarto 248 encefalopatía 405 Hematomas 122 Herencia recesiva ligada al sexo infección bacteriana 253 feocromocitoma 136-137, 3 12 cerebrales 403, 404, 406 91, 95-97 infección por protozoos 11 1 gestacional 382 subdurales 406 Heridas de la cabeza 405-407 infestación helmíntica 1 12 lesión vascular 404 traumatismo del parto 421 sordera 21 1 insuficiencia maligna 136 Hematuria 3 19 Heridas incisas 113 aguda 243 efectos renales 321 enfermedad mesangial IgA (de Berger) 331 Heridas punzantes 1 13 crónica 260 microinfartos renales 322 lesión glomerular 325 Hernia de hiato 220 encefalopatía 4 18 necrosis fibrinoide 32 1 Hemianopsia bitemporal 299 Herniación intoxicación por paracetamol 29, 32, 242, nefropatía 136, 320, 321 Hemocromatosis 119, 247, 257-258 cerebral 398-399 257 portal 248-249 Hemodiálisis 480 disco intervertebral 495 intoxicación por paraquat 28, 119 primaria (esencial) 135

pulmonar ver Hipertensión pulmonar Hormona adrenocorticotropa (ACTH) Infarto de miocardio 1, 2, 144149 abscesos cerebrales 4 1O secundaria 135, 136-137 adenohipófisis 298 alopurinol25 coroiditis 44 1 tendencia familiar 97 adenomas productores de ACTH 299 Infarto venoso 128 enfermedades de la retina 442 Hipertensión arterial pulmonar 137 células de los islotes 3 14 torsión testicular 35 1 linfadenitis 2 16 Hipertensión capilar pulmonar 137 hiperplasia corticosuprarrenal 309 Infartos del tronco del encéfalo 401 linfadenopatía 273 Hipertensión intracraneal 398-399 secreción ectópica 184, 3 1O Infección SIDA 111, 412 hematoma subdural 406 síndrome de Cushing 3 1O aparato respiratorio 16 1-167 sistema nervioso central 41 2, 4 13 Hipertensión pulmonar 160 Hormona antidiurética (ADH; vasopresina) bacteriana ver Infecciones bacterianas sordera 21 1 bronquitis crónica 172 defecto de producción 300 diseminación 105 Infección por Trypanosoma cruzi (enfermedad insuficiencia respiratoria 159 neurohipófisis 298 mecanismos de defensa 105 de Chagas) Hipertermia 114 secreción inadecuada 184, 300 oportunistas 166-167, 4 12 4 13 acalasia 219 shock 129 miocarditis 150 8 Hipertiroidismo 301, 302-303 por hongos ver Micosis transitorio 3 15 Hormona estimulante del tiroides 300 quemaduras 114 sistema nervioso central 41 3 Hipertrigliceridemia familiar 5 12 Hormona folículo-estimulante 3 14 sistema nervioso central 4084 13 Infección por Yersinia enterocolitica Hipertrofia 12-15 infertilidad 358 transplacentaria 382 artritis reactiva 493 fibras musculares 432 Hormona liberadora de gonadotropina 3 14 vira1 ver Infecciones virales intestinal 225 músculo cardíaco 13 endometriosis 37 1 y curación de las heridas 71-72 linfadenopatía 274 pared intestinal 13 leiomiomas uterinos 375 y enfermedad 105 respuesta granulomatosa 107 regresión 15 Hormona liberadora de hormona luteinizante Infección bacteriana 106-108 Infección por chlamydias ventricular izquierda 13, 136 360 artritis 493 endometritis 370 Hipertrofia ventricular derecha 159 Hormona luteinizante 3 14 boca 194 orquiepididimitis 350 Hiperuricemia 49 1492 síndrome del ovario poliquístico 377 bronquios-bronquiolos 162 prostatitis 358 cálculos renales 345 Hormona tiroidea (HT) cutánea 456 salpingitis 376 nefropatía por uratos 339 adenohipófisis 298 diabetes mellitus 335, 506-507 Infección por dermatofitos Hiperviscosidad déficit ver Hipotiroidismo encefalitis 4 1O cutánea 455 mieloma múltiple 295 exceso ver Hipertiroidismo glándulas lagrimales 447 reacciones tisulares 109 síndrome 281, 296 Hormonas hepática 253 Infección 362 papovavirus vulvar por Hipoacusia ver Sordera crecimiento tumoral 4748 hipoesplenismo 284-285 Hipoalbuminemia 3 19 marcadores tumorales 5 5 inflamación granulomatosa 107 cuerpos de inclusión 1 10 Hipocalcemia 307-309 secreción 298 intestinal 225-226 leucoencefalopatía multifocal progresiva 4 12, hiperparatiroidismo secundario 480 secreción ectópica 42 linfadenitis aguda 272-273 414 Hipoclorhidria 222 Hormonas glucocorticoides 309 mastitis 387 Infección por virus del herpes zoster Hipoesplenismo 284-285 Hormonas mineralocorticoides 309 meningitis 408409 encefalitis 41 2 Hipófisis 298-300 Hueso 476 mielitis 410 infección del sistema nervioso central 41 1 ablación quirúrgica 19 cicatrización 72 osteomielitis 483 latente 109, 410 Hipoglucemia displasia fibrosa 447 pericarditis 151 oral 193 alteración de la producción de energía dolor pielonefritis aguda 337 varicela-zoster ver Varicela mitocondrial 24 carcinoma metastásico 484 piógena 107 Infección por virus del papiloma humano lesión cerebral 401 enfermedad de Osgood-Schlatter 487488 testicular 350 cáncer del cérvix 365-366, 368 Hipoparatiroidismo 308-309 enfermedad de Paget 480 tracto urinario inferior 343 condiloma acuminado 238, 360 Hipoplasia 19 mieloma 485 Infección de las vías respiratorias altas 212-213 genes de supresión tumoral 47 del desarrollo 19, 82 efectos de la irradiación 117 Infección del tracto urinario hibridación in situ 110 médula Ósea 291 enfermedad ascendente 337 infección por VIH 101, 102 pulmonar 189 infantiles 487488 defectos del tubo neural 420 lesiones vulvares 362 Hipoproteinemia 122 lupus eritematoso sistémico 498 embarazo 382 neoplasia 47 Hipospadias 360 enfermedad de células falciformes 290 Infección estreptocócica papilomas laríngeos 2 14 Hipotálamo enfermedad metabólica 477480 amigdalitis 203 proliferación celular 109 hormonas 298-299 fracturas ver Fracturas artritis infecciosa 493 vaginitis 363 panhipopituitarismo 3O 0 infección ver Osteomielitis cutánea 456 verrugas virales ver Verrugas virales Hipotensión metástasis 40, 483, 484 faringitis 203 Infección vaginal por mycoplasma 363 ~lesión por calor 114 cáncer de la próstata 360 fiebre reumática 158 Infecciones amebianas necrosis tubular aguda 320 necrosis ver Necrosis avascular Ósea glomerulonefritis proliferativa difusa aguda abscesos cerebrales 4 1O ortostática idiopática (síndrome de quistes 487 326 colitis 226 Shy-Drager) 4 18 remodelación 476 mastitis 387 conducto anal 238 Hipotermia 1 15 traumatismos 1 13 meningitis aguda purulenta 408 hepatopatía 253 maligna 437 tumor de células gigantes (osteoclastoma) paquimeningitis 409 Infecciones estafilocócicas Hipótesis de la proliferación clonal 132 484, 487 quemaduras 1 14 diabetes 506 Hipótesis trombogénica 132 tumores 48 3487 Infección nosocomial ver Infección yatrógena piel 456 Hipotiroidismo (mixedema) 303-304 fracturas patológicas 483 Infección por Brucella vaginal 363 hipotermia 1 15 metales radiactivos 47 aborto espontáneo 382 Infecciones micobacterianas infantil 315 orbitarios 447 linfadenopatía 274 cutáneas 457 Hipoxemia 159 Infección por Campylobacter jejuni oportunistas 167 síndrome de dificultad respiratoria aguda Ictericia 243-244 artritis reactiva 493 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, 173 médica 246 intestinal 225 107 Hipoxia 159 neonatal 264-265 Infección por Cryptosporidium parvum 225, sistema nervioso central 4 12 alteración de la producción de energía obstructiva (colestática) 244, 246, 268 226 Infecciones por Shigella 225 mitocondrial 24 quirúrgica 246 Infección por Haemophilus Infecciones por hongos 109 enfisema 170 Ictiosis ligada a X 96 artritis infecciosa 493 abscesos cerebrales 4 1O fetal 382 Ictus 401 conjuntivitis 439 candidiasis ver Candidiasis lesión cerebral 401, 405 pacientes jóvenes 402 epiglotitis aguda 63 cutáneas 455 lesión cerebral perinatal 420 Ileítis regional ver Enfermedad de Crohn infección por VIH 101 esofágicas 2 19 policitemia 29 1 Íleo 238 pleuresía 189 inflamación orbitaria 446 sensibilidad celular 32 Íleo rneconial 240 Infección por Haemophilus influenzae orales 193 Hirsutismo 3 14 Impétigo 456 epiglotitis aguda 2 13 otitis externa 208 Histamina 65 Índice de Reid 172 meningitis purulenta aguda 408 pulmones 165 Histiocitoma Índice mitótico 42 neumonía adquirida en la comunidad 164 reacciones granulomatosas macrofágicas 76 fibroso 447 Índice nÚc1eo:citoplasma aumentado 35 Infección por Leishmania 457 sistema nervioso central 4 1 2 413 fibroso maligno 471, 495 Indometacina visceral 253 subcutáneas 456 Histiocitoma cutáneo 47047 1 gastritis aguda 221 Infección por Leptospira (enfermedad de Weil) vulvares 361-362 Histiocitosis 296 inhibición de la vía de la ciclooxigenasa 66 253 Infecciones por parásitos 1 10-1 12 histiocitosis X ver Histiocitosis de células de Industria del caucho 46, 47 Infección por Naegleria 4 13 malabsorción 227 Langerhans cáncer de la vejiga 347 Infección por Pseudomonas aeruginosa sistema nervioso central 41 3 Histocitosis de células de Langerhans Infarto 127-128 fibrosis quística 191 Infecciones por protozoos 1 10-1 11 (histiocitosis X) 296, 468 cerebral 40 1403 neumonía adquirida en el hospital 164 hepatopatía 253 orbitaria 447 hemorrágico (venoso) 128 pleuresía 189 intestinales 225 Histopatología 4,6,7 hepático 248 quemaduras 1 14 sistema nervioso central 1 1 1, 41 3 Histoplasmosis infartos biliares 26 1 Infección por Salmonella 225, 226 Infecciones torácicas recurrentes 191 linfadenopatía 274 intestino delgado 235 artritis reactiva 493 Infecciones virales 109-11O pulmonar 165, 166 lacunar 40 1 osteomielitis 483 bronquios-bronquiolos 162 reacciones tisulares 109 nefropatía 128, 320, 322 VIH 101 cutáneas 453455 Historia clínica 1 pulmonar 161 Infección por Salmonella typhi 225 diabetes mellitus 505, 506-507 Holoprosencefalia 420 rojo (de Zahn) 248 Infección por Toxoplasma diagnóstico histológico 1 1O Homocigotos 9 1 tronco del encéfalo 401 aborto espontáneo 382 encefalitis-mielitis 4 1O

Infecciones virales (cont.) hipocalcemia 309 Leiomiosarcoma 45 extraganglionar (MALT) 283 hepatitis 250-253 osteomalacia 479 del estómago 225 gástrico 225 intestinales 225 Insuficiencia renal terminal 320, 326, 335 del intestino delgado 230 glándula lagrimal 448 latentes 109 Insuficiencia respiratoria 159-160 paratesticular 35 1 graduación 278 meningitis linfocíticas 409 tipo 1 ver Hipoxia uterino 375 investigación 283 necrosis celular 109 tipo 11 ver Hipercapnia Leishmaniasis visceral 253 maligno 2 17 neumonitis intersticial 165 Insuficiencia ventricular izquierda 142-143 Lentigo maligno 466 mama 397 orales 193 células de insuficiencia cardíaca 160 Lepra 81, 457 nasofaringe 206 orquitis 350 crónica resistente al tratamiento 149 Leptomeningitis 408409 no hodgkiniano 274-284 pericarditis 151 estenosis-insuficiencia mitral 152-153 Lesión alveolar difusa 173, 174 orbitario 446447 persistentes 109-11O hipertensión 136 Lesión axonal 405 sistema nervioso central 427 sistema nervioso central 4 1 0 412 tras infarto de miocardio 148 Lesión celular subletal 26-28 supervivencia-pronóstioo 283 tiroiditis 302 Insulina 312 Lesión eléctrica 1 17 testículos 357 vulvares 361-362 Insulinomas 3 13-3 14 Lesión por sobrecarga 113, 488, 494 timo 284 Infecciones yatrogénicas (nosocomiales) Interferón 48 Lesiones a saltos 228 tiroides 48 lesiones cutáneas 462 Interleuquina- 1 Lesiones de los nervios craneales 504 zona T 282 neumonía 164- 165 adherencia de neutrófilos 6 1 Lesiones debidas a la deceleración 405 Linfoma de Burkitt 46, 282 neumotórax 188 bloqueo de receptores 62 Lesiones deportivas 113, 494, 495 orbitario 446 Infertilidad cicatrización de heridas 72 Lesiones expansivas 504 Linfoma de células B 279-282 femenina efectos sistémicos 42 Lesiones fibroóseas orbitarias 447 centroblástico 28 1 salpingitis 376 gota 492 Lesiones numulares 186 difuso 279-280, 281 síndrome del ovario poliquístico 377 inflamación aguda 66 Lesiones por contragolpe 405 enfermedad celiaca 227 masculina 358 secreción por macrófagos 75 Lesiones por deceleración 1 13, 405 folicular 52, 279, 28 1 Infestación por gusanos 110 Interleuquina-5 170 Lesiones por explosión 113 inmunoblástico 28 1 malabsorción 227 Interleuquina-8 66 sordera 21 1 infección por VIH 102 Inflamación Intestino ver Colon Lesiones por jet 151 intestino delgado 230 aguda (reacción inflamatoria aguda) ver Intestino Lesiones premalignas 48 linfoblástico 282 Inflamación aguda duplicaciones 239 Lesiones tendinosas 1 13, 494 linfocítico de células pequeñas 28 1 crónica 57, 72-81 enfermedad vascular 235-236 Leucemia 45, 292-295 linfoplasmacitoide 28 1 granulomatosa 75-8 1 enfermedades 225-226 afección hepática 263 Linfoma de células T 282-283 Inflamación aguda 57-72 invaginación 240 aguda linfoblástica 292-293 anaplásico de células grandes 283 activación endotelial 60-6 1 metaplasia 222 aguda no linfoblástica 293-294 cerebri forme 2 82 cambios vasculares 58 seudoobstrucción 236 crónica linfocítica 294 cutáneo 472 efectos clínicos 58 tumores 230-235 crónica mieloide (granulocítica) 52, 294-295 de alto grado 282-283 macrófagos 63 Intoxicación acuosa 300 de células peludas 48, 294 de bajo grado 282 mediadores 58, 59 Intoxicación por metales 118 Leucemia-linfoma de células T del adulto inmunoblástico 28 3 mediadores químicos 65-66 Intoxicación por monóxido de carbono 119, 282-283 linfoblástic0 2 83 neutrófilos 59-62 418 Leucocitosis 29 1 linfocítico 282 permeabilidad vascular 67 Intoxicación por plomo 118 Leucodistrofia 42 1 pleomórfico (leucemia-linfoma de células ’ reacciones celulares 59 anemia sideroblástica 288 células globoides 42 1 del adulto) 282-283 reparación fibrosa (cicatriz colágena) 68, neuropatías periféricas 430 desmielinización 4 14 Linfomas no hodgkinianos 274-284 69-72 Intususcepción 235, 240 metacrómica 42 1 amígdalas 203 resolución 68-69 Involución 12, 15 neuropatía periférica 43 1 Linfopenia 29 1 tratamiento farmacológico 66 embrionaria fallida 82 Leucoencefalitis hemorrágica aguda 405 lupus eritematoso sistémico 498 Inflamación-absceso periapical 200-20 1 fisiológica 18 Leucoencefalopatía multifocal progresiva 4 12, Lípidos Inhalación de humos 113 Iridociclitis 440 414 hipótesis de la insudación 132 Inhibidores de la proteasa 170 Iritis 440, 441 Leucoma 440 peroxidación de las membranas celulares Inmunocomplejos Irradiación corporal total 116 Leucomalacia periventricular 42 1 placas 129- 130 endocarditis 155 Islotes de Langerhans 3 12 Leucotrienos Lipófagos 387 glomerulonefritis membranoproliferativa Isoniazida asma 170 Lipofuchinosis ceroide 42 1 329, 330 anemia sideroblástica 288 inflamación aguda 65, 66 Lipofuscina (pigmento de desgaste) 16, 17 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda hepatitis crónica 256 Ligamentos, rotura 494 melanosis coli 237 326 hepatotoxicidad 257 Linfadenitis Lipofuscinosis ceroide 42 1 glomerulopatías 325 neuropatías periféricas 430 aguda 272-273 Lipomas 45 lupus eritematoso sistémico 497, 498 Isquemia sífilis 107 cordón espermático 35 1 nefropatía membranosa 327-329 atrofia 19, 128 Linfadenopatía intestino delgado 230 ver también Hipersensibilidad: tipo 111 cerebral, diabetes 507 angioinmunoblást ica 2 82 intramuscular 495 Inmunodeficiencia 100-102 colon 235-236 dermatopática 272 subcutáneo 495 Inmunoglubilinas lesión cerebral 401 enfermedad de Crohn 273 Lipopolisacárido de la pared celular bacteria exudado inflamatorio agudo 58, 59 miocárdica 144 generalizada persistente 1O 1, 274 106 mieloma 485 oclusión vascular lenta 128 hiliar bilateral 503 Lipoproteínas de alta densidad 131 neoplasias de células plasmáticas 295 pared intestinal 235-236 infección por VIH 274 Lipoproteínas de baja densidad 130, 131 Inmunohistoquímica renal 321 leucemia linfocítica crónica 294 Liposarcomas 45, 495 diagnóstico tumoral 56 respuesta vascular 23-24 reactiva 272 Liquen escleroso infecciones virales 1 1O retiniana 442 Linfangiomas orbitarios 446 pene 360 linfoma 283 y reparación celular 7 1 Linfangitis carcinomatosa 186 vulva 361 Inmunopatología 4, 7 Linfáticos Liquen plano 452 Inmunosupresión Kernicterus 265 diseminación de la infección 105 linfocitos 460 candidiasis oral 193 Klebsiella exudado inflamatorio agudo 59 oral 195, 196 estomatitis herpética 193 neumonía adquirida en el hospital 164 infección por protozoos 11 1 vulva 36 1 infecciones parasitarias 11 1 neumonía adquirida en la comunidad 164 infestación helmíntica 1 12 Liquen simple crónico 361 infecciones virales 1 1O neumonía lobar 163 invasión tumoral 39 Líquido cefalorraquídeo (LCR) micosis del sistema nervioso central 4 12-41 3 pleuresía 189 melanoma maligno 468 esclerosis múltiple 4 14 neumonías oportunistas 166 Kuru 110 pulmonares 186 hidrocefalia 407408 tuberculosis 77 Kwashiorkor 120 Linfocitosis 29 1 meningitis crónica-granulomatosa D l 1 Insecticidas 1 19 Linfocitos meningitis linfocítica 409 Insuficiencia cardíaca 142-144 Labio leporino 97, 193 citotóxicos 53 meningitis purulenta aguda 408 Insuficiencia cardíaca congestiva 143-144 Lactancia 387 diferenciación 278 Listeria monocytogenes Insuficiencia cardíaca derecha ver Cor Lactobacillus acidophilus 363 eritema multiforme 460 aborto espontáneo 382 pulmonale Lagunas hipertensivas 136 inflamación crónica 74 encefalitis-mielitis 4 1O Insuficiencia corticosuprarrenal 3 1 1 Laminina 40 liquen plano 460 meningitis purulenta aguda 408, 409 Insuficiencia renal ver Insuficiencia renal Laringe 2 12-217 ver también células B; células T Litio 304 aguda; Insuficiencia renal crónica carcinoma 2 14-2 15 Linfogranuloma venéreo 360, 362 LSD 118 Insuficiencia renal 322-323 Laringitis 2 13 linfadenopatía 274 Lunares ver Nevos melanocíticos Insuficiencia renal aguda 3 19 Lavado broncoalveolar 187 Linfoma 45, 274-284 Lupus eritematoso ver Lupus eritematoso uratos 492 Leiomioma 45 afección hepática 263 sistémico Insuficiencia renal crónica aborto espontáneo 382 amígdalas 203 Lupus eritematoso sistémico 496-499 amiloidosis 336 cervical 365 biopsia 283 aborto espontáneo 382 anemia 21 cutáneo 472 clasificación 278 afección orgánica 104 diabetes 507 del intestino delgado 230 clasificación de Kiel 278 anomalías hematológicas 498 eritropoyetina recombinante 2 1 del miometrio 374-375 enfermedad autoinmune crónica 48 antígenos circulantes atrapados 325 hiperplasia de la glándula paratiroides 308 esofágico 220 enfermedad de Hodgkin 46, 274-277 artritis 491, 498 hipertensión 136 estómago 223 etiología 284 autoanticuerpos 104

autoinmunidad 104 cirrosis biliar primaria 262 Metaplasia escamosa 20 Monómeros de cloruro de vinilo 264 criterios diagnósticos 496 enfermedades pulmonares 187 bronquitis crónica 172 Mononeuritis múltiple 504 discoide 195, 497 hepatitis crónica 255 cálculos renales 345 Mononeuropatía 428 enfermedad glomerular 333, 498 hepatopatías 245 epitelio corneal 440 Mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) epilepsia 498 inflamación aguda 67 nasofaringe 206 193, 216 erupciones cutáneas 497 neuroblastoma 3 16 Metaplasia ósea 20 Morfea 500 estudio inmunológico 499 pancreatitis 269 Metástasis 37 Mosaicismo 88 inmunopatología 7 vasculitis por hipersensibilidad 139 cerebrales 40 Mucina epitelial polimorfa 56 lesiones orales 195, 498 Médula de bambú 493 fenómenos celulares 4 0 4 1 Mucoceles (quistes de retención mucosa) nefropatía 333, 498 Médula espinal hematógenas 39 197-198 nefropatía membranosa 328 atrofia del músculo esquelético 19 hepáticas 39, 263 apéndice 238 síntomas musculosqueléticos 498 déficit de vitamina B,, 287, 418 melanoma maligno 468 vesícula biliar 267 iI trastornos neurológicos 498 degeneración ósea combinada subaguda 121 orbitarias 441, 447 Mucolipidosis 5 1 1 vasculitis 137, 497 traumatismos 406407 patrones (huellas específicas) 4 1 Mucopolisacaridosis 95, 42 1, 5 1 1 vasculitis linfocítica 140 tumores metastásicos 423 pulmonares 40 Mucormicosis 4 13 vegetaciones de las válvulas cardíacas Médula Ósea sistema nervioso central 423 Muerte cardíaca súbita 148 (endocarditis de Liebman-Sacks) 152 células madre, clonas anormales 287-288 suprarrenales 40 valvulopatía aórtica 153-154 Lupus pernio 504 efectos de la irradiación 117 vías 39-41 Muerte somática 33 Lupus vulgar 45 7 embolismo 127 Metildopa Músculo esquelético 432433 hipoplasia 29 1 hepatitis crónica 256 atrofia 432 Macrófagos infiltración 288, 292 hepatotoxicidad 257 denervación 19 células de insuficiencia cardíaca 160 leucemia aguda 293 Metotrexato desuso 19, 478, 495 exudado inflamatorio agudo 58 leucemia linfocítica crónica 294 fibrosis intersticial 179 envejecimiento 18 formación de ateroma (células espumosas) leucemia mieloide crónica 294 hepatotoxicidad 257 heridas 495 129, 130 mieloma múltiple 295, 296 Mialgia 432 hipertrofia 13 formación de granulomas 75 supresión 21 lupus eritematoso sistémico 498 infestaciones helmínticas 1 12 formación de tubérculos 76-77 trasplante 297 Miastenia grave 437 poliarteritis nodosa 139 inflamación aguda 63 tratamiento con eritropoyetina recombinante autoinmunidad 103 Músculo inflamación crónica 74-75 21 Micosis fungoide 282, 472 biopsia 432 papel secretor 75 tumores 47 Microabscesos de Monro 453 enfermedades 432437 policariones 77 Médula suprarrenal 309 Microadenomas 300 enzimas 432 síndrome del shock endotóxico 106 neuroblastoma 3 16 Microaneurismas retinianos 442 trastornos funcionales 437 Macroglobulinemia de Waldenstrom 28 1, 296 tumores 3 1 1-312 Microatelectasia 160 trastornos neurogénicos 436 Maculopatía diabética 507 Meduloblastoma 427 Microbiología 4 ver también Músculo esquelético Madurella 456 Megacolon tóxico agudo 230 Microcefalia 420 Mutación Malabsorción Megaesófago 2 19 Microfilariasis 180 espontánea 93 osteomalacia 479 Megauréter 344 Microglía 398 radiación corporal total 116 postinfecciosa 228 hiperplasia prostática benigna 358 Microscopía electrónica 56 Mycobacterium avium-intracellulare 1 síndromes 226-228 Melanoma lentigo maligno 467 Microsporum 45 5 Mycobacterium balnei 457 Malacoplaquia 358 Melanoma maligno 45, 466468 intestinal 225 Mycobacterium bovis 8 1 Malaria ver Paludismo epidemiología 53 Mielitis 410 Mycobacterium leprae 8 1, 45 7 Malformación de Arnold-Chiari de tipo 11 420 nasal 206 Mielocele 420 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, Malformaciones arteriovenosas 141 ocular 44 1 Mielofibrosis 295 107 hemorragia intracraneal 400 palpebral 440 Mieloma 485 sistema nervioso periférico 430 ictus 401 radiación ultravioleta 1 15, 466-467 afección tubular renal 339 Mycobacterium marinum 8 1 Malformaciones vasculares 141- 142 vulvar 363 múltiple 295, 485 Mycobacterium scrofulaceum 8 1 Malrotación intestinal 239 Melanoma maligno de extensión superficial Mielomatosis múltiple 485 Mycobacterium tuberculosis Mama 467468 Mielomeningocele 83 infección cerebral 4 13 absceso 387 Melanoma maligno lentiginoso acral Mielopatía vacuolar 4 12 meningitis crónica-granulomatosa 409 cáncer 39 1-397 467468 Miocardiopatías 149-150 necrosis caseosa 30-3 1 diagnóstico 396 Melanosis coli 237 dilatada (congestiva) 150 neumonía 164 diseminación 395 Melfalán 179 distrofia muscblar de Duchenne 434 osteomielitis 483 estadiaje 43, 395 Membrana basa1 glomerular 3 17, 323-324 hipertrófica 150 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, estrógenos 4748 cambios estructurales 325 infantiles 157 107 factores de riesgo 395-396 enfermedad anti-MBG 325 restrictiva 151 tuberculosis pulmonar 76-80 familiar 396 Membrana hialina 173, 174 Miocardio Mycoplasma pneumoniae 164 grasas dietéticas 48 Meninges, fibrosis 409 atrofia parda 17 intraductal 39 1-392 Meningioma 423424 isquemia 144 Nariz 204-206 invasivo 37, 39 3-394 orbitario 447 Miocarditis 150, 158 sífilis 108 lobulillar 392 Meningitis 408409 Miocarditis de células gigantes 150 Nariz en silla de montar masculino 397 absceso cerebral 4 1O Miocarditis tifoidea 150 sífilis 108 medular 394 criptocócica 4 12 Mioglobina 56 traumatismo 204 mucoide (coloide) 394 crónica 409, 504 Miometrio 374-375 Nasofaringe 206 pronóstico 395 granulomatosa 409 hiperplasia-hipertrofia, embarazo 13 Necrobiosis lipoidea 8 1, 462 tubular 394 hidrocefalia 407 involución post partum 18 Necrólisis epidérmica tóxica 462 enfermedades 387-397 linfocítica 409 Miopatía 432 Necrosis 23, 26, 29-31 hiperplasia epitelial preneoplásica 48 SIDA 412 atrofia de fibras de tipo 2 435 apéndice (apendicitis gangrenosa) 238 quistes 388-389 purulenta 63 carcinomatosa 435 caseosa 30-3 1, 77 transformación fibroquística 388-389 purulenta aguda 408409 congénita 433 celular 109 tumores 390-397 sordera 21 1 endocrina 435 células hepáticas 247 Manchas color vino de Oporto 470 tuberculosa 409, 4 13 inflamatoria 43 5 coagulativa 30-3 1, 127 Manchas ((café con leche)) 422 Meningocele 420 mitocondrial 435 congelación 114 Mandíbula 2 15 Meningomielocele 420 proximal, cáncer del pulmón 184 enzimas sanguíneas 32 Marasmo 120 Menisco, desgarros 494 relacionada con tumores 42 glioblastomas 425 Marcadores tumorales 55 Menstruación retrógrada 37 1 secundaria 435 gomosa 30-31, 108 Masa apendicular 238 Mercurio Miositis, cuerpos de inclusión 435 hemorrágica 30-3 1, 128 Masa diverticular 236 intoxicación 1 18 Miotonía 437 hepatocitos 247 Masa tuboovárica 376 neuropatías periféricas 430 Mitogénesis 72 laminar cortical 402 Masculinización 3 14 Merlín 422 Mixedema ver Hipotiroidismo lupus eritematoso sistémico 498 Mastitis 387 Mesangio 323-324 Mixoma auricular 150 muscular 43 3 periductal (ectasia ductal) 388 Mesotelioma maligno Mola hidatiforme 384-385 Ósea avascular 108, 482 Mastocitoma solitario 46 1 peritoneal 239 Molécula de adherencia celular vascular 1 por licuefacción 30-3 1 Mastocitos pleural 179, 189 (VCAM-1) 61 reperfusión 25 asma 170 Metabolismo hidrocarbonado 242 Molécula de adherencia intercelular 1 segmentaria 32 1 urticaria 461 Metabolismo lipídico 242 (ICAM-1) 61 sífilis terciaria (gomas) 30-3 1, 108 Mastoiditis aguda 209 Metabolismo proteico 242 Molécula de adherencia leucocitaria endotelial 1 Necrosis cortical renal 322 Mediastinitis 2 19 Metabolitos reactivos de oxígeno 24-25 (ELAM-1; Selectina E) 61 Necrosis del ovillo glomerular 322 Mediastino Metaloproteinasas 4 1, 72 Moléculas de adherencia celular glomerulonefritis segmentaria y foca1 lesiones 187 Metaplasia 12, 19-20 adherencia de neutrófilos 6 1 332 tumores 284 apocrina 388 y metástasis 4041 Necrosis fibrinoide 30-3 1 Medicina de laboratorio 4-8 endometrial 369 Molusco contagioso 454 hipertensión maligna 32 1 análisis del cariotipo 90 epitelio peritoneal 37 1 cuerpos de inclusión 1 10 radiaciones 116 autoanticuerpos diagnósticos 104 intestinal 222 Monocitosis 29 1 Necrosis gomosa 30-3 1

Necrosis grasa 30-31 Neurofibroma 47 1 curación de heridas 71 Otosclerosis 2 1O mama 387 esofágico 220 fibra dietética 48 Ovarios 3 14, 376-38 1 pancreatitis 268 nervios periféricos 43 1 grasa ver Grasas dietéticas efectos de las radiaciones 117 Necrosis papilar 343 nodular 43 1 tuberculosis 77 mucinosos 379 diabetes mellitus 335-336, 507 orbitario 447 y enfermedad 120-121 poliquísticos 377 Necrosis por licuefacción (colicuativa) 30-3 1 partes blandas 495 tumores endometrioides 379 Necrosis por reperfusión 25 plexiforme 431 Obesidad 120 tumores epiteliales 378 Necrosis segmentaria del ovillo glomerular 32 1 Neurofibromatosis 1 (síndrome de Von cardiopatía isquémica 131 tumores serosos 378 Necrosis tubular Recklinghausen) 54, 93, 422, 471 Obstrucción de la unión pelvicoureteral 344 Oviiios neurofibrilares aguda 320, 338-339 Neurofibromatosis 2 (neurofibromatosis Oclusión de arterias cerebrales 401, 404 distrofia miotónica 434 uratos 492 bilateral del acústico) 93, 422 Oftalmitis simpática 446 enfermedad de Alzheimera416 Nefritis Neurofibromina 422 Oídos 207-2 12 Óxido nítrico intersticial 339, 492 Neurohipófisis 298 efectos de la irradiación 117 inflamación aguda 66 lupus 498 enfermedades 300 lóbulo accesorio 212 prevención de trombosis 123 púrpura de Henoch-Schonlein 332 Neuroma seromucotímpano 209, 2 1O, 2 12 secreción por el endotelio 61 radiación 339 acústico 2 1 1, 422 tumores 212 síndrome del shock endotóxico 106 Nefroblastoma (tumor de Wilms) 342-343 amputación 43 1 Ojos 438-448 Oxifenisatina 256 Nefrocalcinosis 339 postraumático 43 1 anatomía 438 Oxitocina 298 Nefroesclerosis hipertensiva benigna 136, 32 1 Neuronas, cromatólisis 398 efectos de la radiación 117 Nefronas 317 Neuronopatía bulboespinal ligada a X 92 enfermedad de células falciformes 290 P-selectina 6 1 Nefronoptisis 349 Neuropatía 428-43 1 infestaciones helmínticas 1 12 Pabellón auricular Nefronoptisis juvenil familiar 349 desmielinización inmunitaria aguda 430 sarcoidosis 504 enfermedades adquiridas 207 Nefropatía diabética ver Diabetes mellitus: neuropatía síndrome de Alport 348 malformaciones congénitas 207, 2 12 diabética 335-336, 507 foca1 periférica 428 traumatismos 446 Paladar hendido 97, 193 membranosa 327-329, 333 hipertrófica 430 Oligoastrocitoma 426 Paludismo 110 lupus eritematoso sistémico 333 periférica ver Neuropatía periférica Oligodendrocito 398 hepatopatía 253 por analgésicos 339 relacionada con tumores 42 Oligodendroglioma 426 sistema nervioso central 4 13 uratos 339 tóxica 430 Oligohidramnios 189 Pancarditis reumática 158 Nefropatía intersticial 336-339 Neuropatía periférica 43 1 Oliguria 3 19 Pancitopenia Nefropatía poliquística del adulto 93, 348-349 alcoholismo 118, 41 8-419, 430 necrosis tubular aguda 339 anemia aplásica 287 Nefrosclerosis hipertensiva benigna 136, 32 1 cáncer del pulmón 184 Oncocitoma 341 esplenomegalia 284 Nefrosis lipoide (enfermedad de cambios diabetes 507 Oncocitomas renales 341 Páncreas mínimos) 332 Neutrófilos 60 Oncogenes 34, 49-50 adenocarcinoma 270-27 1 Neisseria gonorrhoeae 360 colitis ulcerosa 229 cáncer de la mama 395 atrofia 270 Neisseria meningitidis 409 dermatitis herpetiforme 460 cáncer del pulmón 184 diabetes mellitus de tipo 1 505 Nematodos 110 disminución (neutropenia) 29 1 Onfalocele 239 enfermedades 268-27 1 Neoplasia intraepitelial cervical 366-367 emigración 58, 60, 62 Órbita 446448 malabsorción 226, 227 infección por VIH 101, 102 endotelio 60-6 1 congelada 447 tejido endocrino 3 12-314 Neoplasia intraepitelial cervical glandular 367 enzimas lisosómicas 62 Oreja en coliflor 207 tumores 270-27 1 Neoplasia intraepitelial del pene 360 exudado inflamatorio agudo 58 Orejas de murciélago 212 Pancreatitis 227, 268-270 Neoplasia intraepitelial vulvar 362 factores quimiotácticos 60-6 1 Órgano de Zuckerkandl 312 Panencefalitis esclerosante subaguda 4 1O Neoplasias ver Tumores fagocitosis 62 Organofosfatos 1 19 Panhipopituitarismo 300 Neovascularización 442 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda Orofaringe 203 Pannus 491 Nervio óptico 327 Orquidectomía 360 Papiledema 399, 443 atrofia 442 inflamación aguda 59-62 Orquidopexia 350 hipertensión intracraneal 399 gliomas 422, 447 marginación 58, 60 Orquiepididimitis 350 Papiloma 45 Nervios meningitis purulenta aguda 408 tuberculosa 338 amigdalino 203 atrapamiento 430 necrosis tisular local 107 Orquitis 350 conjuntiva1 440 compresión 430 pielonefritis 337. Osteítis fibrosa quística 480 de células de transición 206 enfermedad de Paget del cráneo 480 psoriasis 453 Osteoartritis 488-490 invertido 206 tumores Óseos metastásicos 484 síndrome del shock endotóxico 106 uso articular repetitivo 494 laríngeo 214 diseminación de infecciones 105 vasculitis por hipersensibilidad 138, 139 Osteoartropatía hipertrófica pulmonar 184 mamario ductal 390 poliarteritis nodosa 139 Neutropenia 29 1 Osteoblastoma benigno (osteoma osteoide nasal 206 Neumoconiosis 177-178 Nevo de Spitz (juvenil) 465 gigante) 486 plexo coroideo 426 Neumoconiosis de los mineros del carbón Nevo en fresa 470 Osteoblastos 476 Papilomatosis laríngea juvenil 2 14 177-178 Nevo melanocítico (lunar) 465-466 reparación Ósea 72 Paquigiria 420 Neumonía 162-165 azul 465 Osteoclastoma (tumor Óseo de células gigantes) Paquimeningitis 409 adquirida en el hospital (nasocomial) compuesto 465 484, 487 Paracetamo1 (acetamenofén) 164165 conjuntival 440 Osteoclastos 476 hepatitis crónica 256 adquirida en la comunidad 164 de Spitz 465 Osteocondritis 108 hepatotoxicidad 29, 32, 242, 257 aspiración 165 de unión 465 Osteocondroma benigno (exóstosis recubierta necrosis centrolobulillar 247 atípica 164, 165 displásico 466 de cartílago) 486 Parafimosis 360 Candida 165, 166 en fresa 470 Osteodistrofia renal 477, 480 Paraganglioma 2 12 clasificación 162 intradérmico 465 Osteogénesis imperfecta 93, 483, 487 Parálisis bulbar progresiva 4 1 5 criptocócica 165 uveal 441 Osteoide 72 Parálisis periódica 437 intersticial linfocítica 102 vulvar 363 Osteoma osteoide 484, 486 Parálisis periódica hiperpotasémica 437 lobular 68-69, 163 Nevos azules 465 gigante (osteoblastoma benigno) 486 Paramiotonía congénita 437 oportunista 166-167 Niños Osteomalacia 477, 478-479 Paraplejia 407 vira1 164 corteza suprarrenal 3 15-3 16 déficit de vitamina D 121, 476 defectos del tubo neural 420 Neumonía por Legionella 164, 166 enfermedades del oído 2 12 fracturas patológicas 483 Paraquat 28, 119 adquirida en el hospital 165 enfermedades endocrinas 3 15-316 hemodiálisis 480 Paraqueratosis 452 Neumonía por Pneumocystis carinii enfermedades Óseas 487488 hipofosfatémica (raquitismo resistente a la Parathormona (hormona paratiroidea, PTH) niños con SIDA 102 enfermedades pulmonares 189-192 vitamina D) 96, 340 306, 309 oportunista 167 hepatopatía 264-265 insuficiencia renal crónica 479 formación de hueso 476 SIDA 111 miocardiopatías 15 7 Osteomas 45 Paresia inmunitaria 295 Neumonitis SIDA 102 marfil 486 Párpados 439440 alérgica extrínseca (hipersensibilidad) 17 7 síndrome nefrótico 336 osteoide ver Osteoma osteoide carcinoma basocelular 440, 448 intersticial Nitratos-nitritos 47, 48 Osteomielitis 483 Parvalbúmina 24 aguda 165 Nitrofurantoína tuberculosa 493 Patogenia de la enfermedad 1, 3 crónica idiopática (alveolitis fibrosante eosinofilia pulmonar 180 Osteoporosis 477-478 Patología diagnóstica ver Medicina de criptogenética) 177 hepatitis crónica 256 fracturas patológicas 477, 483 laboratorio descamativa 177 Nitrosaminas 47 lupus eritematoso sistémico 498 Patología especial 4 linfocítica 167 adenocarcinoma gástrico 223 Osteosarcoma 45, 484, 485 Patología molecular 4 usual 177 Nódulo de Troisier 2 17 enfermedad de Paget 480 Patología química 4, 5 , 6 Neumopatía intersticial 175-179 Nódulos de Aschoff 158 Otitis externa 207, 208 Patología tubotimpánica 209 Neumotórax 187, 188 Nódulos de Kimmelstiel-Wilson 335 cuerpo extraño 212 Pelagra 121 Neuralgia del trigémino 193 Nódulos de Picker 451 sordera 21 1 Pelvis renal Neurilemonas ver Schwannomas Nódulos de Virchow 224 Otitis media 208-209 carcinoma de células transicionales Neuroblastomas Nódulos del cantante 214 absceso cerebral 4 1O 347 anomalías citogenéticas 52 Nódulos reumatoides 8 1, 49 1, 50 1-502 con derrame (serotímpano) 209, 2 1O, 2 12 obstrucción 344 cerebral 427 Noradrenalina 309 crónica supurativa 209 Pene 360 médula suprarrenal 3 16 Nutrición infantil 212 Pénfigo vulgar Neurocitomas centrales 427 carcinogénesis 48 sordera 21 1 acantolisis 457-458

esofagitis 2 19 Plasmocitoma 296 Prostaglandinas efectos de la radiación 117 oral 195 cerebral 427 asma 170 émbolos 126, 161 Penfigoide solitario 485 inflamación aguda 65, 66 enfermedad de células falciformes 290 eosinófilos 460 Plasmodium esp. 11 1 Próstata 358-360 enfermedad granulomatosa 180 oral 195 Plasmodium falciparum 4 13 cáncer enfermedad intersticial 175-179 Penicilamina Platelmintos 1 1O adenocarcinoma 358, 359-360 enfermedad restrictiva 173-180 lesión tubular renal 334 Pleomorfismo 35 metástatis osteoescleróticas 484 enfermedad reumatoide 502 nefropatía membranosa 328 Pleomorfismo nuclear 35 testosterona 48 enfermedades relacionadas con el amianto Penicilina 180 Pleura 187- 189 hiperplasia nodular 15 48, 179, 189 Péptido intestinal vasoactivo (VIP) 3 14 carcinoma metastásico 189 Prostatitis 358 fibrosis intersticial v. Fibrosis intersticial Perforación timpánica 208-209 derrame 187, 188 tuberculosa 338, 358 fibrosis masiva progresiva 178 Pericardio infecciones 105 Proteasas 75 hamartomas 186 8 derrame seroso 65, 158 investigación 188 Proteína ácida fibrilar glial 56 infección por protozoos 111 exudado fibrinoso 64 placas 189 Proteína C infestación helmíntica 1 12 roce pericárdico 64 tumores 48 anticoagulación 123 neumopatía obstructiva 168-173 Pericarditis Pleuresía 163, 189 ausencia congénita 124 niños 189-192 aguda 151 Pneumococcus esp. Proteína C reactiva 67 panal ver Pulmón en panal infarto de miocardio 148 neumonía adquirida en el hospital 165 Proteína de Bence-Jones 295, 296 patologia vascular-hemodinámica 160-16 1 bacteriana 151 neumonía lobar 163 mieloma 339 sarcoidosis 504 cáncer del pulmón 184 Podocitos 323-324 Proteína precursora del Alzheimer (PPA) 4 17, sepsis 410 icmunitaria 151 Poliarteritis nodosa 138, 139 509 técnicas diagnósticas 187 maligna 151 enfermedad glomerular 334 Proteína S tumores metastásicos 184, 186 posquinírgica 151 lesiones vasculíticas 46 1 anticoagulación 123 Pulmón del aficionado a los pájaros 177 reumática 158 microscópica 322, 334 ausencia congénita 124 Pulmón del granjero 177 urémica 151 P-anca 139 Proteínas ras 184 Pulmón en panal 176 Pericondritis 1O 8 Policitemia (eritrocitosis) 160, 29 1 Proteínas de fase aguda 67 esclerosis sistémica 500 Periodontitis crónica 202 enfermedad de von Hippel-Lindau 423 Proteínas del golpe de calor 10 Pulpitis 200-20 1 Peritoneo 238-239 infarto cerebral 402 Proteíncinasas 24 Púrpura 122, 461 tumores 239 Policitemia rubra vera 291, 295 Proteinuria 3 19 trombótica trombocitopénica 297 Peritonitis 105, 238 Polidipsia 300 amiloidosis 336 vasculitis de hipersensibilidad 138, 139 Peróxido de hidrógeno 25 Polimastia 397 diabetes 507 Púrpura de Henoch-Schonlein Personalidad 131 Polimiositis 435 enfermedad mesangial IgA (de Berger) 331 microinfartos renales 322 Petequias 122, 461 afección orgánica 104 glomerulosclerosis focal 332 nefritis 332 Pezón autoinmunidad 104 nefropatía membranosa 327 vasculitis por hipersensibilidad 137, 138 accesorio (politelia) 397 Polimorfismos de longitud de fragmentos de patología química 6 Pus 62, 107 adenoma 391 restricción 99 preeclampsia 382 empiema (espacio pleural) 187, 189 carcinoma escamoso 397 Polineuropatía 428 Proteoiisis io Pústulas psoriásicas 453 enfermedad de Paget 394, 397 Poliodistrofia difusa 4 12 Proteus esp. Putrefacción 33 Picnosis 29 Polipéptido pancreático 3 12 infección del tracto urinario inferior 343 Pie de atleta 455 Poliposis adenomatosa familiar del colon 54, neumonía adquirida en el hospital 164 Queilit is angular 286 Pie de Madura 456 232 prostatitis 358 Queloides 207, 471 Piel gen supresor tumoral APC 50 Protooncogenes 2 1, 50 Quemadura solar 1 15 angiosarcomas 470 herencia 93 Protrombina 123-124 Quemaduras 1 13-1 14 biopsia 475 Pólipos Prueba de aglutinación con látex 502 lesiones eléctricas 1 17 de naranja 395 cervicales 365 Prueba de exhalación de urea 222 Quemodectoma 2 15 dermatitis ver Dermatitis del colon 231 Prueba de Rose-Waaler 502 Queratina efectos de la radiación 117 ver también Poliposis adenomatosa Prúrigo nodular 451 colesteatoma 209 enfermedades ampollosas 457463 familiar del colon Prurito material extraño endógeno 76, 81 exantemas 382 endometriales 371 . cirrosis biliar primaria 26 1 Queratinocitos infecciones 453457 granulación inflamatoria crónica 209 ictericia 244 curación de quemaduras 114 infestaciones helmínticas 1 12 gástricos 223 vulvar 36 1 degeneración reticular 458 luz ultravioleta 47 nasales 204-250 Psicosis de Korsakoff 419 Queratitis 440 quistes 469 orales 196 Psicosis maniaco-depresiva 97 déficit de vitamina B,, 121 sarcoidosis 504 Poliquistosis renal Psittacosis 166 Queratoacantoma 473 sífilis 107 del adulto 93, 348-349 Psoriasis 452-453 Queratoconjuntivitis seca 502 traumatismos 1 13 infantil 349 artropatía 493 Queratocono 440 tuberculosis 457 Polirradiculoneuropatía tendencia familiar 97 Queratomalacia 121 tumores 463469 desmielinizante crónica 430 Pterigion 440 Queratoquistes odontogénicos 202 Pielitis 343 postinfecciosa aguda (síndrome de Pulmón Queratosis Pielonefritis Guillain-Barré) 430 absceso 65 actínica (solar) 207, 464 aguda 337 Politelia 397 causas 167 del fumador 214, 215 crónica 337-338 Poliuria complicaciones 167 friccional 196 diabetes mellitus 335-336, 507 diabetes insípida 300 neumonía por aspiración 165 seborreica (verruga seborreica) 473 hipertensión 136 insuficiencia renal crónica 3 19 Staph. aureus 164 Quilomicronemia familiar 5 12 infección del tracto urinario inferior 343 necrosis tubular aguda 339 adenocarcinoma 181, 182 Quilotórax 187 tuberculosa 338 nefrocalcinosis 339 biopsia 187 Quimiotaxis válvulas uretrales posteriores 349 PoZyposis coli ver Poliposis adenomatosa cáncer 181-186 cicatrización de las heridas 72 Piemia portal 253 familiar del colon adenocarcinoma 181, 182 neutrófilos 60-6 1 Pigmentación, labios-mucosa oral 196 Porencefalia 420, 42 1 amianto 48 Quimioterapia 179 Pigmento por desgaste (lipofuscina) 16, 17 Porfiria 431 anaplásico de células grandes 18 1, 183 Quinina 289 Pilomatrixoma 469 Poroma ecrino 469 anaplásico de células pequeñas (células de Quiste Pinguécula 439440 Portadores de enfermedades genéticas avena) 181, 183, 185 aracnoideo 428 Pioderma gangrenoso 138 91, 94 bronquoalveolar 182-183 broncogénicos 189 Piometrio 370 Poxvirus 454 células escamosas 181, 182 branquial 217 Pionefrosis 343 Prealbúmina 43 1 de células no pequeñas 181, 185 chocolate 37 1 Piosalpinx 376 Preeclampsia 137 diagnóstico 184 cutáneo 469 Pirosis 218 Prematuridad 189-190 diseminación 182 cuerpo lúteo 377 Pitiriasis rosácea 453 Presbiacusia 2 1 1 epidemiología 53 de inclusión con revestimiento mesotelial Pitiriasis versicolor 455 Presión venosa yugular elevada 143 estadiaje TNM 184185 376 Pityrosporum 45 1 Proctitis 229 hipercalcemia 42 de la glándula de Meibomio 439, 448 Placa bacteriana (dientes) 199-200, 202 Producción alterada de energía mitocondrial metastásico 40 del conducto tirogloso 217 Placas ateromatosas 144-145 23-24 patología molecular 184 dental 202 Placas seniles 4 16 Productos químicos agrícolas 119 síndromes extrapulmonares no dentígeno 202 Placenta Progestágenos 365 metastásicos 184 dermoide 447 orbitario abruptio 385 Progesterona 3 14 síntomas 183 anomalías 383 Prolapso de la mucosa del esfínter anal sobre cicatriz 182 sistema nervioso central 428 infección transplacentaria 382 236 sustancias radiactivas 47 epidermoide 76, 81, 469 previa 386 Prolapso rectal 240 tabaco 46, 47, 181 epididimario (espermatocele) 35 1 Plaquetas 296-297 Proptosis 446 tasas de supervivencia 185 glándula lagrimai 448 Plasmina Prostaciclina (PGI,) tumores centrales (hiliares) 181 glándulas de Bartholino 362 inflamación aguda 66 inflamación aguda 66 tumores neuroendocrinos 186 laríngeo 2 14 inhibición de la cascada de la coagulación prevención de trombosis 123 tumores periféricos 181 mamarios 388-389 123 secreción por el endotelio 61 colapso (atelectasia) 160 Óseo aneurismático 487

Quiste (cont.) Receptor de factor de crecimiento epidérmico gases 159 sistema nervioso central 108 ovárico 376-377 184 infecciones por protozoos 11 1 ulceración oral 194 párpados 440 Receptores de glutamato 40 1 presión Signo de Courvoisier 271 periodontal 202 Recesión gingival 202 disminuida ver Hipotensión Signo de Nikolsky 458 pilar 469 Red trabecular 443-444 elevada ver Hipertensión Signo de Troisier 224 renal 348-349 Reflujo vesicoureteral regulación 135 Silicosis 178 retención mucosa ver Mucoceles pielonefritis 337 Sarcoidosis 180, 502-504 Sindactilia 84 sistema nervioso central 428 uréteres bífidos 349 diabetes insípida 300 Síndrome adrenogenital 3 16 teca-luteínico 377 Región glótica 2 12-213 efectos musculares 435 Síndrome carcinoide 154, 3 15 trompa de Falopio 376 tumores 2 14-2 15 glándulas lagrimales 448 Síndrome cerebral 1 16 vulvar 362 Región supraglótica 2 12-213 granulomas 81, 462 Síndrome de Alport 348 Quiste de Meibomio 439, 448 tumores 2 14-2 15 hígado 264 Síndrome de Alport ligadb a X 348 Quiste de retención mucosa ver Mucocele Regulador de conductancia transmembrana de linfadenopatía 273 Síndrome de Behcet Quiste del conducto tirogloso 2 17 la fibrosis quística 192 nasal 205 esofagitis 2 19 Quistes branquiales 2 17 Regurgitación aórtica 153-154 panhipopitui tarismo 3O 0 úlceras orales 195 Quistes broncogénicos 189 Renina 317 Sarcoma Síndrome de Brown-Séquard 407 Quistes de chocolate 371 Reparación fibrosa 57 de Ewing ver Sarcoma de Ewing Síndrome de Budd-Chiari 249 Quistes dentígeros 202 Resistencia a la insulina 505 de Kaposi 46, 102, 142, 470 Síndrome de Caplan 178, 502 Quistes epidermoides 76, 81, 469 Respuesta tisular ante la lesión 57-81 estómago 225 Síndrome de Charcot-Marie-Tooth 43 1 Quistes tecaluteínicos 377 Retículo endoplásmico 27 estromal endometrial 374 Síndrome de Churg-Strauss 138 Retina 442-443 mama 397 eosinofilia pulmonar 180 Rabdomiomas 45, 150, 423 desprendimiento 443 paratesticular 35 1 vasculitis pulmonar 161 Rabdomiosarcomas 45 diabetes 507 Sarcoma de Ewing 46, 484 Síndrome de Conn 3 1O del músculo esquelético 495 Retinitis pigmentosa 442 anomalías citogenéticas 52 hipertensión 137 del oído 212 Retinoblastoma 54, 93, 443 Sarcoptes scabiei 457 Síndrome de Crigler-Najjar 244 orbitarios 447 genes supresores tumorales 50 Sarna 457 Síndrome de Cushing 3 1O paratesticulares 35 1 Retinoblastoma familiar ver Retinoblastoma Schwannoma benigno (neurilemoma) hipertensión 1 37 vaginales 364 Retinopatía antiguo 472 Síndrome de dificultad respiratoria aguda Radiación ver Radiación ultravioleta diabética 442, 507 cutáneo 472 173-175 Radiación ultravioleta pigmentaria 442 de nervios periféricos 431 Síndrome de dificultad respiratoria del adulto lesión cutánea 115 Rianodina 437 de partes blandas 495 106 melanoma maligno 1 15, 466-467 Rickettsia, encefalitis-mielitis 41O del octavo par craneal (neuroma del Síndrome de dificultad respiratoria del recién neoplasia 1 15 Rifampicina 244 acústico) 21 1, 212, 422 nacido (enfermedad de la membrana síntesis de vitamina D 478 Rinitis 204-205 esofágico 220 hialina) 189- 19 1 tumores cutáneos 47 Rinitis alérgica 204 orbitario 447 Síndrome de Down 88-89 Radiaciones Rinofima 204, 474 Schwannoma del nervio vestibulococlear 2 1 1, Síndrome de Dressler 149 anomalías cromosómicas 87 Riñón 3 17-343 212, 422 Síndrome de Edwards 89 corporal total 116 absceso perinéfrico 337 Schwannomina (merlina) 422 Síndrome de Fanconi 340 exposición 1 15-1 16 adenocarcinoma 34 1-342 Secuelas 3 Síndrome de Felty 502 fibrosis intersticial 179 adenomas 341 Secuencias inestables de repetición de Síndrome de Gardner 232 hipertensión portal 249 agenesia 83, 347-348 trinucleó tidos 92 Síndrome de Gerstmann-Straussler 4 12 lesión vascular 1 16 amiloidosis 336, 5 1O Secuestro broncopulmonar 189 Síndrome de Gilbert 244 lesiones por 1 15-1 17 angiomiolipoma 34 1 Seminomas 284, 352, 354 Síndrome de Goodpasture 180, 325 nefritis por radiaciones 339 apolillado 322 diseminación 357 glomerulonefritis proliferativa primaria 332 síndrome por radiación 116 biopsia por punción 7, 325 Seno preauricular 2 12 Síndrome de Guillain-Barré transformación neoplásica 47 cálculos 345 Senos de Aschoff-Rokitansky 267 (polirradiculoneuropatía postinfecciosa y cicatrización de heridas 72 carcinoma de células claras 342 Senos frontales ausentes 191 aguda) 430 ver también Radiación ultravioleta de la esclerodermia aguda 500 Septicemia 105 Síndrome de Horner 184 Radiaciones ionizantes ver Radiaciones diabetes mellitus 335-336, 507 insuficiencia corticosuprarrenal 3 1 1 Síndrome de Hunter 421, 51 1 Radicales hidroxílicos 25 displasia 83, 347-348 miocarditis 150 Síndrome de Hurler (gargolismo) 421, 51 1 Radicales libres efectos de la radiación 117 pielonefritis 337 Síndrome de inmunodeficiencia adquirida ver eliminación 24-25 en esponja medular 349 síndrome de dificultad respiratoria aguda SIDA envejecimiento 33 en herradura 348 174 Síndrome de Kartagener 191 generación 25 enfermedad de células falciformes 290 Seromucotímpano 209, 2 1O, 2 12 Síndrome de Klinefelter 89, 91 Radiculopatía 428 enfermedad quística 348-349 Serratia esp. 164 infertilidad 358 Radón 116 enfermedades congénitas 347-349 Seudogota 491, 492 Síndrome de Kugelberg-Welander 436 cáncer del pulmón 181 esclerosis sistémica 500 Seudomixoma peritoneal 239 Síndrome de la mejilla abofeteada 455 Ránula 198 estado terminal 320, 326, 335 Seudoparkinsonismo vascular 402 Síndrome de la Úlcera solitaria 236 Raquitismo 478 fibroma 341 Seudoquiste pancreático 269 Síndrome de la válvula mitral blanda (prolapso déficit de vitamina D 131 funciones 3 17 Seudotumores orbitarios 446 de la válvula mitral) 153 resistente a vitamina D (osteomalacia hiperplasia vicariante 15 Shock 128-129 Síndrome de las cinturas 435 hipofosfatémica) 96, 340 hipertensión 136, 320, 321 cardiogénico 128, 142 SíndrUme de Li-Fraumeni 54 Raquitismo resistente a vitamina D 96, 340 infarto 128, 320, 322 Shock anafiláctico 128 Síndrome de los cilios inmóviles 191 Reacción de injerto frente a huésped 297 insuficiencia ver Insuficiencia renal aguda, Shock hipovolémico 128 Síndrome de Marfan 93 Reacción en cadena de la polimerasa 98 Insuficiencia renal crónica quemaduras 1 13 aneurisma aórtico disecante 133 infección vira1 110 isquemia 321 Shock neurogénico 128 luxación del cristalino 441 Reacción inflamatoria granulomatosa lupus eritematoso sistémico 498 Shock obstructivo 128 Síndrome de Meigs 380 bacterias 107 microinfartos 322 Shock septicémico 128 Síndrome de neoplasia endocrina múltiple ganglios linfaticos 272, 273-274 necrosis caseosa 30-3 1 Sialadenitis crónica 199 (NEM) 54, 315 micosis 109 necrosis coagulativa 30-3 1 Sialolito 198 síndrome de NEM 1 315 Reacciones de fotosensibilidad 497 nefronas 317 SIDA 100-102 tumores de células insulares 313, 315 Reacciones de hipersensibilidad 102-103 oncocitoma 34 1 esofagitis 2 19 síndrome de NEM 11 315 neumonitis (neumonitis alérgica extrínseca) poliarteritis nodosa 139 infecciones gastrointestinales 225 carcinoma medular del tiroides 305, 315 177 poliquístico ver Poliquistosis renal infección por Cryptosporidium parvum 226 síndrome de NEM 111 315 tipo 1 102 trasplante 340-34 1 infecciones protozoarias 11 1 Síndrome de Patau 89 asma 170 tumores 34 1-343 linfadenopatía, 274 Síndrome de Peutz-Jeghers 196, 232 conjuntivitis 439 vasculopatías 320-32 3 neumonitis intersticial linfocítica 167 pólipos gástricos hamartomatosos 223 dermatitis atópica 207, 45 1 ver también Glomerulopatía; Nefritis; sarcoma de Kaposi 46, 102, 142, 470 Síndrome de Plummer-Vinson 220 infecciones parasitarias 11 1 Nefropatía sistema nervioso central 4 12 Síndrome de Potter 348 rinitis alérgica 204 Rosácea 204, 474 Sideroblastos en anillo 288 Síndrome de Reiter 360, 493 tendencia familiar 97 Rotavirus 225 Siderosis bulbar 446 lesiones cutáneas 453 tipo 11 102 Rubéola Sieverts (Sv) 115 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica tipo 111 102 aborto espontáneo 382 Sífilis 62, 106 antígenos bacterianos 106 cataratas Congénitas 442 aneurismas 133 riñones 322 neumonitis alérgica extrínseca 177 infección del sistema nervioso central 41 1 ateroma 108 SDRA 174 ver también Inmunocomplejos malformaciones cardíacas congénitas 155 chancro 107 Síndrome de Reye 265 tipo IV (de tipo inmunitario) 102 sordera 21 1 congénita 108 Síndrome de Sézary 282, 472 antígneos bacterianos 106, 107 Rubeosis iridis 507 hígado 253 Síndrome de Sheehan 300 infecciones parasitarias 1 1 1 infección del canal anal 238 Síndrome de Shy-Drager 4 18 neumonitis alérgica extrínseca 1 77 Salpingitis 376 lesiones vulvares 362 Síndrome de Sjogren sífilis 107, 108 endometritis 370 necrosis granulomatosa 30-3 1 autoanticuerpos 104 tuberculosis pulmonar 76 Sangre pene 360 ojos secos 448 vasculitis 137, 138-139 enfermedades 286-297 respuesta granulomatosa 107 Síndrome de Stein-Leventhal 314, 377

Síndrome de Stevens-Jonhson 195 infestaciones helmínticas 112 linfomas extraganglionares 28 3 Transtiretina 5 1O Síndrome de Sturge-Weber 470 intoxicaciones 4 18-419 nasofaringe 206 Traqueobronquitis 162 Síndrome de toxemia preeclámptica 382 linfomas 427 Tejidos paratesticulares 350 Trasplante Síndrome de Trousseau 271 metástasis 423 Tendencia familiar 97 antígenos HLA 105 Síndrome de Turner 89-90 poliarteritis nodosa 139 Tenosinovitis estenosante 494 corazón 155 aborto espontáneo 382 respuesta a la lesión 398-399 Tensión intraocular 443 córnea 440 Síndrome de Von Hippel-Lindau sarcoidosis 504 Teratógenos 82 hígado 264 (hemangioblastoma familiar del SNC) SIDA 412 Teratoma 45, 284 medula Ósea 297 342, 423 sífilis 108 ovárico 38 1 rechazo 105, 297 Síndrome de Von Recklinghausen 54, 93, 422, traumatismos 405-407 sistema nervioso central 428 riñón 340-341 47 1 tumores 423-428 testicular 352 Trasplante de Órganos ver Trasplante Síndrome de Waterhouse-Friderichsen 3 1 1 tumores embrionarios 427, 428 Terminología 3 Trasposición de los grandes vasds 157 Síndrome de Zollinger-Ellison 3 14 Sistema nervioso periférico Testículos 3 14, 350-358 Trastornos del desarrollo 82-83 Síndrome del cromosoma X frágil 92 enfermedades ver Neuropatías atrofia 18 agenesia ver Agenesia del desarrollo Síndrome del maullido de gato 86 regeneración 429 efectos de la radiación 117 hipoplasia 19, 82 Síndrome del nevo displásico 466 sarcoidosis 504 falta de descenso 350, 354 órbita 447 Síndrome del niño fláccido 433 traumatismos 430 infecciones (orquitis) 350 sistema nervioso central 4 19-421 Síndrome del ojo seco (queratoconjuntivitis tumores 431 necrosis hemorrágica 30-3 1 ver también Niños: Enfermedades congénitas seca) 502 Sistema renina-angiotensina-aldosterona sífilis 108 Tratamiento con oro Síndrome del ovario poliquístico (síndrome de hipertensión secundaria 135 torsión 35 1 lesión tubular renal 334 Stein-Leventhal) 377 shock 128-129 tumores ver Tumores testiculares nefropatía membranosa 328 Síndrome del prolapso mucoso 236 Situs inversus 191 Testosterona 3 14 toxicidad 118 Síndrome del shock endotóxico 106, 128 Somatostatina 3 12 cáncer de la próstata 48, 360 Tratamiento trombolítico 146 Síndrome del shock tóxico 105, 363 Sordera hiperplasia adrenal congénita 3 15 Tratamientos genéticos 192 Síndrome estafilocócico de la piel escaldada de conducción 21 1 tumores de células de Leydig 357 Traumatismo 456 enfermedad de Meniere 210 Tetraciclinas 257 hueso-tendón 1 13 Síndrome gastrointestinal 1 16 infantil 212 Tetracloruro de carbono 119 lesiones de piel-partes blandas 1 13 Síndrome hemolítico urémico 297, 323 neurosensorial 2 11 Tetralogía de Fallot 83, 156-157 mecánico 1 12-113 Síndrome hemopoyético 1 16 seromucotímpano 209, 2 1O, 2 12 Tetraplejía 407 neumotórax 188 Síndrome miastenico de Lambert-Eaton 437 Southern blot 98 Thorotrast 264 ocular 446 cáncer del pulmón 184 Staphylococcus aureus Tiamina ver Vitamina B, sistema nervioso central 405-407 Síndrome nefrítico 3 19 artritis infecciosa 493 Tibia en sable 108 Traumatismo musculoesquelético 1 13 agudo 136 fibrosis quística 191 Timo 284 Trematodos ver Duelas glomerulonefritis proliferativa difusa aguda foliculitis 456 involución 18 Treponema pallidum 107 326-327 foliculitis superficial 473 miastenia grave 437 encefalitis-mielitis 4 1O lesión glomerular 325 endocarditis infecciosa aguda 154 secreción hormonal 3 14 meningitis crónica-granulomatosa 409 Síndrome nefrótico 3 19 mastitis 387 Timomas 284 sífilis 362 amiloidosis 336 neumonía 164 Timpanoesclerosis 2 1O Trichomonas vaginalis 363 causas 336 neumonía por aspiración 165 Tinción de Papanicolaou 367 endocervicitis crónica 365 diabetes mellitus 335 neumonitis intersticial 165 Tinnitus 210 Trichophyton 455 en niños 336 osteomielitis 483 neurofibromatosis 422 Tricoepitelioma 464, 469 enfermedad de cambios mínimos 332 paquimeningitis 409 Tiña 435, 455 nasal 204 glomerulosclerosis focal 332 quemaduras 114 Tiroglobulina (coloide tiroideo) 300 Tricotilomanía 474 histopatología 7 Streptococcus pneumoniae Tiroides 300-305 Trigliceridos nefropatía membranosa 327 meningitis purulenta aguda 409 cáncer 305 acumulación en células 28 Síndromes de amiloidosis familiar 43 1, 509 neumonía adquirida en la comunidad 164 yodo radiactivo 47 aterosclerosis 131 Síndromes de Ehlers-Danlos 93 pleuresía 189 efectos de la radiación 117 hipertrigliceridemia familiar 5 12 aneurisma aórtico disecante 133 Streptococcus viridans 154 enfermedad, proptosis 446 Triyodotironina (T3)300 Síndromes de hipereosinofilia 225 Sulfonamidas engrosamiento (bocio) 301-302 Trombina 124 Síndromes mielodisplásicos 288 hepatitis crónica 256 hiperplasia gestacional 13 Trombocitemia anemia refractaria 287-288 hepatotoxicidad 257 linfoma 48 esencial 297 clasificación 288 neuropatías periféricas 430 neoplasias benignas 37 primaria 295 leucemia 287-288 Superóxido dismutasa 24-25 nódulos 304-305 Trombocitopenia Síndromes NEM ver Síndromes de Neoplasia Surfactan te proptosis 446 autoinmune 104 Endocrina Múltiple pérdida 160 tumor 301, 305 idiopática 296297 Síndromes neoplásicos hereditarios 54 síndrome de dificultad respiratoria del recién tumoraciones cervicales 2 1 5 lupus eritematoso sistémico 498 Síndromes paraneoplásicos 42 nacido 189, 190 tumores malignos 305 Trombocitosis reactiva 297 Síndromes por avitaminosis 121 Sustancia P 170 Tiroiditis Tromboembolismo 125, 126-127 Síndromes por trisomía 86, 88-89 Suturas (como cuerpos extraños) 81 atrófica primaria 304 infartos renales 322 Síntomas 1 autoinmune 302 Tromboembolismo pulmonar 126 Síntomas clínicos 1 Tabaco linfoma tiroideo 48 Tromboflebitis 27 1 Sinusitis ateroma 131 de De Quervain 302 Trombolisis 66 absceso cerebral 4 1O cáncer de la vejiga 347 de Hashimoto ver Enfermedad de Trombomodulina 123 maxilar 205 cáncer del pulmón 46, 47, 181 Hashimoto Trombosis 1, 122-125 Siringoma 469 cáncer laríngeo 2 14 linfocítica focal 302 ateroma 132 Siringomielia 408 carcinoma del cérvix 368 vira1 302 cardiopatía isquémica 145 Sistema cardiovascular enfermedad de Buerger 140 Tiroiditis de células gigantes 302 infarto de miocardio 148 infecciones protozoarias 1 1 1 enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tiroiditis de De Quervain (de células gigantes; lupus eritematoso sistémico 498 sífilis 108 172-173 granulomatosa) 302 senos venosos 402 Sistema de las cininas enfisema 172 Tirotoxicosis 302 válvulas cardíacas 1 52 inflamación aguda 66 laringitis crónica 2 13 Tiroxina (T4) 300 vasos sanguíneos cerebrales 400 síndrome del shock endotóxico 106 metaplasia escamosa 20 Tofos 492 vena porta 248 Sistema del complemento placas blanquecinas orales 196 Tolerancia a la glucosa alterada 505 venas profundas 126-127 activación 25 queratosis 214, 215 Tos 183 Tromboxano A, fragmento C5a sinusitis maxilar crónica 205 Tracto gastrointestinal agregación plaquetaria 124 adherencia de neutrófilos 6 1 Tabes dorsal 108 cáncer inflamación aguda 66 inflamación aguda 66 Tabique nasal desviado 204 an tígeno carcinoembrionario 53 secreción endotelial 161 GNMP tipo 11 329, 330 Taenia solium 4 13 nitrosaminas 47 Trompa de Eustaquio 204 inflamación aguda 66 Talasemias 95, 289 efectos de la radiación 117 Trompas de Falopio 375-376 síndrome del shock endotóxico 106 Tapón de cera 208 infecciones protozoarias 1 1 1 embarazo ectópico 383-384 Sistema endocrino 298 Tapón plaquetario 124 infestaciones helmínticas 1 12 Tropheryma whippelii 225 Sistema nervioso central Taponamiento cardíaco 148 poliarteritis nodosa 139 Tubérculo de Darwin 212 alcoholismo 4 18-4 19 Tatuaje de amalgama 196 Tracto urinario inferior 3 17 Tuberculoma 4 1O, 4 1 3 alteraciones del desarrollo embriológico Tecoma 380 cálculos 345 Tubérculos 76-77 419-421 Tejido cicatricial 57 enfermedades 343-347 de Darwin 212 enfermedades metabólicas 4 18-4 19 quemaduras 1 14 enfermedades congénitas 349 Tuberculosis hemangioblastoma familiar 342 valvulopatías 152 tumores 346-347 abierta 80 infección 4084 13 Tejido de granulación 69 Tracto urinario superior 3 17 absceso (tuberculoma) 4 1O, 4 1 3 infección parasitaria 4 13 Tejido de granulación vascular 69 Transaminasas artritis 493 infecciones oportunistas 4 1 2 413 Tejido linfoide asociado a las mucosas hepatitis aguda 250 bovina 81 infecciones por hongos 4 12-4 13 (MALT) hepatopatías 245 bronconeumonía 78 infecciones protozoarias 1 1 1, 4 13 enfermedad no hodgkiniana 277 Transferrina 245 cerebral 4 13 infecciones virales 4 10-4 12 linfoma gástrico 225 Translocaciones robertsonianas 86 cistitis 338

Tuberculosis (cont.) desmoplásicos 38 Tumores de la glándula parótida 198 Urticaria pigmentosa 46 1 complejo primario 77-78 diagnóstico 54-56 Tumores de la región subglótica 214-215 útero cutánea 457 efectos sistémicos 42 Tumores de las vainas nerviosas ver adenomiosis 370 del cérvix 216 embrionarios 45, 316, 427, 428 Neurofibromas; Schwannomas carcinoma seroso papilar 373 del tubo digestivo 225 epidemiología 46, 53-54 Tumores de tejidos mesenquimales 45 fibroma 374-375 endometritis 370 epiteliales 45, 448 Tumores del canal anal 238 leiomiosarcomas 375 epididimitis 350 esofágicos 220 Tumores del cuerpo carotídeo 21 5 malformaciones congénitas 382 fibrocaseosa reactiva 80 estadiaje 4243 Tumores del plexo coroideo 426 tumores 372-374 granulomas (tubérculos) 76-77 estromales 38, 230, 231 Tumores del saco vitelino Úvea 440-441 intestinal 225 estudios citogenéticos 5 1 alfa-fetoproteína 356 Uveítis 440-44 1 laríngea 2 13 factores angiogénicos 38 del sistema nervioso central 428 sarcoidosis 504 latente 78 fibrohistiocitarios 470-47 1 ováricos 381 Úvula bífida 193 1 linfadenopatía 273 ganglios linfaticos 274-284 testiculares 356 mastitis 387 glómicos 141, 470 Tumores dérmicos 469472 Vagina 363-364 meningitis 409, 41 3 graduación 42 Tumores embrionarios 45, 3 16 Vaginitis 363 metastásica (órgano aislado) 80 hepáticos 263, 264 sistema nervioso central 427, 428 candidiásica 362, 363 miliar 78, 338 heterogeneidad genética 5 1 Tumores endometrioides 372-373, 379 Valproato sódico 257 necrosis caseosa 30-3 1 hidrocefalia 407 Tumores epiteliales Válvula mitral nódulo de Assmann 80 hueso ver Hueso: tumores glándula lagrimal 448 estenosis 152-153 nódulo de Ghon 77-78 intestinales 230-235 nomenclatura 45 insuficiencia 148, 1 53 orquiepididimitis 338 laríngeos 2 14-215 Tumores estromales 38, 230, 231 prolapso (síndrome de la válvula mitral osteomielitis 483 letales 42 Tumores glómicos (glomangiomas) 141, 470 blanda) 153 peritonitis 238 malignos Tumores malignos ver Carcinoma; Tumores regurgitación 153 pielonefritis 338 anaplásicos 35 Tumores müllerianos mixtos 374, 379 Valvulitis infecciosa 15 1 primaria 77-78 bien diferenciado 35 Tumores neuroectodérmicos primitivos Valvulopatía aórtica 153-154 prostatitis 338, 358 caquexia 42 (TNEP) 316, 427 Valvulopatía pulmonar 154 pulmonar 76-80 diseminación ver Metástasis Tumores neuroendocrinos (carcinoides) 46, Valvulopatía tricúspide 154 pulmonar reactiva 80 diseminación linfática 39 315 Varicela 453 respuesta inmunitaria del huésped 77 diseminación transcelómica 39 apéndice 238 necrosis celular epitelial 109 salpingitis 376 diseminación vascular 39 colon 231, 233-235 pulmonar 165 secundaria 77, 80 estadiaje 4243 esófago 233 Varices esofágicas 140, 22 1, 248 silicotuberculosis 178 falta de diferenciación 35 estómago 225 Varicocele 140, 351 Tuberina 423 infecciones secundarias 42 intestino 233-235 Variz de la safena 140 Tubulopatías renales 3 18, 336-340 invasión local 37, 39 intestino delgado 230 Vasculatura posglomerular 3 1 7 Túbulos renales 317 letales 42 pulmón 186 Vasculitis 137-140 Tumefacción mitocondrial 27 metástasis ver Metástasis timo 284 cerebral 412 Tumefacción turbia 27 poco diferenciados 35 Tumores pardos 480 enfermedad reumatoide 137, 334, 502 Tumor de células granulares 196 rasgos histológicos 35 Tumores testiculares 352-358 hipersensibilidad (leucocitoclástica) 1 37, Tumor de Warthin 198 secundarios (metástasis) 37 de células de Leydig (células intersticiales) 138-139, 461 Tumor de Wilms 342-343 mama 390-397 314, 357 lesiones cutáneas 46 1 Tumor en turbante 469 mediastínicos 284 de células de Sertoli (androblastoma) 3 14, linfocítica 140, 461, 502 Tumor Óseo de células gigantes (osteoclastoma) médula ósea 47 357, 380 lupus eritematoso sistémico 137, 497 484, 487 médula suprarrenal 3 1 1-312 de células germinales 352-358 medicina de laboratorio 139 Tumoraciones cervicales 2 15-2 17 müllerianos mixtos 374, 379 de los cordones sexuales 357 neuropatía periférica 43 1 Tumores 34-56 mutaciones genéticas adquiridas 5 1 del saco vitelino (tumor del seno pulmonar 161 anomalías citogenéticas 52 nasales 206 endodérmico) 356 síndromes 138 anomalías congénitas 49-50 nasofaringe 206 estromales 357 Vasculopatía apéndice 238 neoplasia in situ 4344 falta de descenso testicular 350, 354 hepática 248-265 APUD 46, 313 neuroectodérmicos primitivos 3 16, 427 marcadores de células tumorales 357 intestinal 235-236 benignos 35 nomenclatura 4546 metástasis 357 neuropatía periférica 43 1 características histológicas 35 obstructivos 42 neoplasia de células germinales in situ 354 renal 320-323 resección quirúrgica 42 orbitarios 446-447 seminoma ver Seminoma retina 442 biología (carcinogénesis) 46-53 ováricos 378-38 1 trofoblásticos 356-357 Vasopresina ver Hormona antidiurética bronquiales 3 1O palpebrales 440 Túnica vagina1 351, 352 Vasos preglomerulares 3 17 canal anal 238 pardos 480 enfermedades 320 carcinógenos químicos 47 peritoneales 239 Ubicuitina 1O Vegetaciones 125, 152 carcinoides ver Tumores neuroendocrinos phylloides 39 1 Úlcera duodenal 223 Vegetaciones marasmáticas 152 cardíacos 150 pleurales 48 crónica 73-74 Vejiga causas virales 47 plexo coroideo 426 úlceras adenocarcinoma 347 células ver Células: neoplásicas progresión 5 1 aftosas 194-195 carcinógenos 46, 47 clasificación 4546 pulmonares 181-186 cecales 6 carcinoma de células de transición 346-347 crecimiento radiación ultravioleta 1 15 de las piernas 461, 474 carcinoma escamoso 347 control por citoquinas 48 renales 341-343 duodenales 73-74, 223 denervación 407 hormonas 4748 respuestas inmunitarias 52-53 en huella de caracol 107 divertículos 344 tasa 38-39 secreción excesiva de hormonas 42 esofágicas 218, 223 extrofia (ectopia vesical) 347, 349 cutáneos 463469 sistema nervioso central 423428 orales 193-195 infestaciones helmínticas 1 12 de Brenner 378, 380 tasas de supervivencia 56 pépticas 72-74, 222-223 metaplasia escamosa 20 de células de la granulosa 380 terminología 34 síndrome de la úlcera solitaria 236 obstrucción 344 de células de Leydig 3 14, 357 testiculares ver Tumores testiculares vasculíticas en piernas 46 1 Vejiga urinaria ver Vejiga de células de Merkel 468469 tiroides 301, 305 Ulegiria 420, 421 Venas, anomalías estructurales 140 de células germinales ver Tumores de células uterinos 372-374 Uñas frágiles 286 Venas varicosas 140 germinales vaginales 364 Uraco persistente 349 Verruga de células granulares 196 valoración histológica 42 Uremia 319 piantar 454 de células insulares 3 13-3 14 vasculares 141- 142 Uréteres seborreica 473 de células plasmáticas 295-296 ver también Carcinoma bífidos 349 ver también Infección por virus del papiloma de Krukenberg 224, 381 Tumores APUD (apudomas) 46, 3 13 obstrucción 344 humano; Papilomas de la dermis 469472 Tumores carcinoides ver Tumores Ureteritis 343 Verrugas virales 109, 454 de la glándula parótida 198 neuroendocrinos tuberculosa 338 del cérvix 109 de la trompa de Falopio 376 Tumores de amígdalas 203 Ureterocele 349 nasales 206 de las amigdalas 203 Tumores de Brenner 378, 380 Uretra 360 Vértigo paroxístico 2 1 O de las glándulas salivales 197-199 Tumores de células de la granulosa 380 obstrucción 344 Vesícula biliar 266-267 de las glándulas sudoríparas ecrinas 469 Tumores de células de Merkel 468469 válvulas posteriores 349 Vesícula biliar en porcelana 267 de los nervios periféricos 431 Tumores de células de Sertoli-Leydig Uretritis por Ureaplasma urealyticum 360 Vesículas 449, 457 de los senos 206 (androblastomas) 3 14, 357, 380 Uretritis Vía de la ciclooxigenasa 66 de tejidos mesenquimales 45 Tumores de células germinales 45, 284 bacteriana aguda 343 Vía de la lipooxigenasa 66 de Warthin 198 glándula pineal 428 gonocócica 360 Vías biliares del cuerpo carotídeo 215 ováricos 38 1 no gonocócica 358, 360 adenomas 263 del epitelio odontogénico 202-203 sistema nervioso central 428 Urografía 339 carcinoma 268 del estómago 223-225 testiculares 352-358 Urolitiasis 345 Vibrio cholerae 226 del oído 212 Tumores de células insulares 3 13-3 14 Uropatía obstructiva crónica 358 VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) del pabellón auricular 207 Tumores de células plasmáticas 295-296 Urotelio 343 100-102 del timo 284 hueso 485 Urticaria 46 1 carcinoma cervical 368 del tracto urinario inferior 346, 347 Tumores de Krukenberg 224, 381 reacción farmacológica 462 encefalitis 102, 4 12

giomerulosclerosis focal 332 necrosis de células epiteliales 109 estomatitis 193 formación de hueso 476 infección del sistema nervioso central 4 1 1,412 neumonitis intersticial 165 infección del sistema nervioso central 41 1 malabsorción 227 infección persistente 109 traqueobronquitis 162 infección latente 109 metabolismo 478, 479 linfadenopatía 274 Virus de la inmunodeficiencia humana ver VIH infección oportunista síntesis 478 miocarditis 150 Virus de la leucemia humana de células T mielitis 410 Vitamina E sarcoma de Kaposi 46, 102, 142, 470 tipo 1 (HTLV-1) necrosis de células epiteliales 109 déficit 121 seroconversión 1O 1 infección del sistema nervioso central 41 1 piel 453 malabsorción 227 ver también SIDA linfomas de células T 282-283 queratitis 440 Vitamina K Viremia 105 neoplasia 47 vaginitis 363 déficit 121 Virilización 377 Virus de la poliomielitis vulvitis 36 1-362 malabsorción 227 Virus encefalitis-mielitis 4 1O Virus del sarampión ictericia obstructiva 244 anomalías cromosómicas 87 infección del sistema nervioso central 41 1 bronquiolitis obliterante 162 Vitíligo 103 I infecciones ver Infecciones virales meningitis linfocítica 409 infección del sistema nervioso central 41 1 Vólvulo 235, 239 transformación neoplásica 47 muerte neuronal 109 neumonitis intersticial 165 Vólvulo sigmoide 235 Virus Coxsackie Virus de la rabia panencefalitis esclerosante subaguda 4 1O Vulva 36 1-363 enfermedad mano-pie-boca 193 cuerpos de inclusión 110 Virus JC 41 1 carcinoma verrucoso 464 meningitis linfocítica 409 diseminación neurológica 105 Virus sincitial respiratorio 162 miocarditis 150 encefalitis-mielitis 4 1O Vitamina A déficit 121 Xantelasma 440 pleuresía 189 infección del sistema nervioso central 41 1 Xantina oxidasa 25 Virus de Epstein-Barr muerte neuronal 109 malabsorción 227 metaplasia escamosa corneal 440 Xeroderma pigmentoso 54 hepatitis 253 Virus de la varicela zoster ver Herpes zoster radiación ultravioleta 1 15 linfoma de Burkitt 282 Virus de las paperas Vitamina B12 (cobalamina) déficit 121 Xeroftalmia 12 1 meningitis linfocítica 409 meningitis linfocítica 409 miocarditis 150 orquitis 350 anemia perniciosa ver Anemia: perniciosa mononucleosis infecciosa 193 Virus de Norwalk 225 degeneración combinada subaguda de la Yodo dietético 302 neoplasia 46, 47 Virus del herpes simple médula espinaí 287, 418 Virus de la coriomeningitis linfocítica 409 aborto espontáneo 382 gastritis crónica autoinmune 222 Virus de la fiebre amarilla cervicitis 365 neuropatía periférica 43 1 Zigomicosis hepatitis 253 cuerpos de inclusión 10 malabsorción 227 reacciones tisulares 109 necrosis de hepatocitos 109 encefalitis 110, 410 Vitamina D sistema nervioso central 4 13 Virus de la gripe enfermedad retiniana 442 déficit 121 Zonas de Looser 478 miocarditis 150 esofagitis 2 19 osteomalacia 476, 478 Zoster ver Herpes zoster

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA 1 LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA LA ANATOMÍA PATOLÓGICA ES EL que esté familiarizado con todo el abanico de alteraciones ESTUDIO DE LAS FORMAS DE posibles en cada órgano o tejido. PRESENTACIÓN, CAUSAS, MECANISMOS Y Si a ese conocimiento se añade el de las posibles EFECTOS DE LAS ENFERMEDADES causas de la alteración, podrá disponer análisis y pruebas y, en último extremo, tratar la enfermedad. Es fundamental que médicos y cirujanos comprendan en profundidad los procesos patológicos si quieren detectar, La anatomía patológica es la piedra angular de la diagnosticar y tratar todas las enfermedades de un modo medicina clínica y su estudio debe ir unido a la práctica clínica. competente y riguroso. La anatomía patológica es, por tanto, un componente básico de la educación médica para todos los El conocimiento de las formas de presentación de las médicos, enfermeros y demás profesionales sanitarios, y sirve enfermedades constituye el cimiento de la capacidad del médico para aumentar grandemente la destreza y la eficiencia de todos para establecer el diagnóstico. ellos. Esta capacidad se basa en escuchar de boca del Para que un médico pueda interpretar las molestias paciente el relato de las características de la enfermedad (la que aquejan a un paciente (los síntomas de la enfermedad) y historia clínica), así como en la simple exploración física. entender las anomalías observadas en la exploración (los signos de la enfermedad), es importante Síntomas clínicos Un hombre se queja ante su médico de la aparición brusca de un dolor continuo, opresivo e intenso en el centro del pecho, que irradia hacia el lado izquierdo del cuello y baja por el brazo izquierdo. El paciente menciona también que ha experimentado previamente y de forma transitoria un dolor similar, aunque menos intenso, en el pecho al realizar ejercicio físico, pero que desaparecía con el reposo. El último episodio se asocia con ahogo intenso y gran malestar general. El paciente tiene la piel sudorosa y fría, y su presión arterial es baja. Incluso sin la exploración física, el médico puede hacerse una idea de los procesos patológicos más probables y sabrá qué mecanismos están actuando y cuáles son los factores causales y los efectos más habituales. De este modo puede instaurar un tratamiento inmediato, que puede salvar la vida del paciente. Gracias a su conocimiento de las diversas enfermedades que pueden afectar al corazón y de sus causas, el médico deduce que el paciente sufre probablemente una enfermedad grave de las arterias coronarias, que se han obstruido parcialmente por un proceso patológico llamado ateroma (véase cap. 8) y que esta obstrucción parcial ha privado en ocasiones al músculo cardíaco de suficiente sangre arterial oxigenada en momentos de actividad física intensa, con aparición de un dolor cardíaco (angina). La conclusión es que el episodio más reciente puede haberse debido a la obstrucción completa de la arteria por la formación de un coágulo sanguíneo (trombo). Esto ha interrumpido completamente el aporte de sangre arterial a una parte de la pared muscular del corazón y, como consecuencia, han muerto las células del miocardio por falta de oxigeno. El médico establecerá el diagnóstico provisional de infarto de miocardio. El conocimiento de la etiología más probable de una enfermedad permite planificar racionalmente las investigaciones para confirmar el diagnóstico clínico. En este caso el electrocardiograma (ECG) mostrará cambios diagnósticos y los niveles sanguíneos de las enzimas liberadas por el músculo cardiaco muerto estarán elevados. El conocimiento de los mecanismos implicados (patogenia) permite también llevar a cabo el tratamiento; en este caso la administración de una sustancia que favorezca la lisis del trombo permite la reperfusión del músculo cardiaco y puede limitar la amplitud de la lesión. El proceso mental del médico será el ilustrado en la figura 1.1. 1

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Los antecedentes de dolor torácico que El dolor torácico constante significa que el Las complicaciones inmediatas que puede mejora con el reposo significa que las paciente sufre ahora un verdadero infarto de presentar este paciente son insuficiencia arterias coronarias están muy estrechas por miocardio, y que la arteria coronaria esta ventricular izquierda, con disminución del un ateroma que obstruye parcialmente su completamente obstruida, quizás por un gasto cardiaco (responsable de la piel luz. trombo. sudorosa y fría y de la presión arterial baja). Además, el ventrículo izquierdo lesionado Presentación es incapaz de vaciarse completamente durante la sístole, por lo que aumentará la presión en la aurícula izquierda y en las venas y capilares pulmonares. Esto hará que pase agua de la sangre capilar pulmonar a los alvéolos y provoque diseña (edema pulmonar). Alteraciones Patológicas Relevantes La reducción del aporte al músculo Ahora debe haber una zona de músculo La diseña y el shock deben significar que el cardiaco debe haber producido los síntomas cardiaco muerto en la pared del ventrículo paciente presenta insuficiencia ventricular de dolor torácico sólo con el ejercicio, izquierdo y la vida del paciente está en izquierda Es mejor que comience el cuando el corazón trabaja duro y necesita peligro. Debo vigilar la aparición de tratamiento inmediatamente para mejorar el Diagnóstico mucha sangre y oxígeno. Es típico que este síntomas y signos de las complicaciones gasto y fortalecer el músculo ventricular tipo de dolor (angina de esfuerzo) inmediatas del infarto al miocardio. El izquierdo lesionado. desaparezca con el reposo. músculo cardiaco infartado tardará unas 8 semanas en reparar mediante cicatrización, hasta entonces existe peligro. Fig. 1.1 El proceso diagnóstico requiere el conocimiento de la anatomía patológica. 2

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Lenguaje La anatomía patológica abarca todos los aspectos Castellano Explicación técnico de la enfermedad Para referirse a las formas, causas, mecanismos y efectos de las Tipo de Historia natural La historia natural de una enfermedades se emplean términos especiales, que se recogen y enfermedad enfermedad abarca muchos explican la figura 1.2. Una enfermedad puede ser el resultado de aspectos, como sus causas, alteraciones primarias a tres niveles. efectos iniciales, evolución, efectos tardíos y resultado • Función genética. final (pronóstico). Muchas enfermedades pueden • Función fisiológica/bioquímica. diagnosticarse en una fase • Disposición estructural de células, tejidos y órganos. precoz si et médico es consciente de sus causas y Muchas enfermedades reflejan alteraciones en los tres efectos iniciales. niveles, dado que una anomalía genética induce una anomalía bioquímica y ésta, a su vez, se manifiesta en una anomalía estructural. La comprensión correcta de la anatomía patológica Factor o Etiología o Algunas enfermedades tienen exige, por tanto, unos sólidos conocimientos de biología celular, factores factores una causa única y bien estructura (histología y anatomía) y fisiología. Puesto que la causales etiológico definida, p. ej., una infección. mayor parte de esta información puede encontrarse en textos En otras actúan muchos especializados referidos a otros aspectos de la biología humana, factores etiológicos y no hemos evitado en esta obra presentaciones profusas de material existe una causa única. normal. Todas las enfermedades se fundamentan en un Mecanismos Patogenia Mecanismos por los cuales el número limitado de respuestas tisulares de proceso patológico inicial enfermedad produce alteraciones Frente a los distintos procesos patológicos, las células y los estructurales y funcionales y tejidos no tienen más que un número limitado de respuestas, que por tanto, síntomas y signos. pueden considerarse como respuestas patológicas básicas. La primera parte de este libro está dedicada a los principios que rigen esas respuestas, que son los siguientes: Efectos de Secuelas Las secuelas (o la complicaciones) de una • Adaptación celular a los cambios de su entorno (capítulo enfermedad enfermedad son los efectos 2). secundarios. • Lo que sucede cuando las células no pueden adaptarse y las formas que tienen de morir (capítulo 3). Fig. 1.2 Términos empleados habitualmente en patología. • Trastornos por crecimiento celular anormal, por ejemplo, el cáncer (capítulo 4). • Respuestas tisulares a las lesiones y forma de curarse los tejidos (capítulo 5). • Factores genéticos e inmunológicos de la enfermedad (capítulo 6). • Factores ambientales adversos que causan enfermedades (capitulo 7). Estos procesos patológicos básicos se ilustran con ejemplos de la práctica médica. 3

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Un mismo proceso patológico produce efectos Como consecuencia de los recientes avances en biología molecular está emergiendo como nueva disciplina la distintos patología molecular. Muchas enfermedades pueden definirse actualmente mediante la detección de alteraciones moleculares, Además de conocer los tipos básicos de procesos patológicos en en vez de estructurales. si mismos, es necesario saber cómo afectan a diferentes órganos y tejidos. Por ejemplo, aunque el capítulo 4 se ocupa de la Dado que existen libros especializados en patología básica de los tumores benignos y el cáncer, también hematología, patología bioquímica, microbiología e hay que saber qué tumores se dan en cada tejido y órgano, y su inmunopatología, que se ocupan de ellas con detalle, este texto historia natural, sobre todo en lo que se refiere a su progresión y presenta sólo los aspectos más relevantes de esas materias, pronóstico. Por ejemplo, un tipo frecuente de cáncer llamado integrados en los diferentes capítulos. carcinoma epidermoide puede aparecer en muchos órganos y tejidos, como piel, boca, esófago, ano, cuello del útero y árbol bronquial. Aunque el tumor conserva el mismo nombre en todos los sitios, se comporta de forma muy diferente en cada uno de ellos. Por ejemplo, un carcinoma epidermoide de la piel LA ANATOMÍA PATOLÓGICA ES LA BASE progresa lentamente, cura con facilidad y tiene buen pronóstico, DE LA MEDICINA DE LABORATORIO por lo que no suele amenazar la vida del paciente. Por cl CLÍNICO contrario, un carcinoma epidermoide del esófago o el árbol bronquial progresa más rápidamente, es difícil de curar y tiene Los procesos patológicos pueden producir muchos efectos, mal pronóstico, poniendo en peligro la vida del paciente. algunos de los cuales se manifiestan por alteraciones de la composición celular y bioquímica de la sangre. Con frecuencia, No existe ningún atajo para adquirir estos la primera manifestación de un proceso patológico no ocurre en conocimientos, por lo que es necesario familiarizarse con las su localización primaria, sino que aparece en forma de efectos características de las enfermedades comunes a diversos sistemas secundarios. Por ejemplo, en la diabetes mellitus, aunque la orgánicos. Este método se denomina anata mía patológica alteración primaria se sitúa en el páncreas, el diagnóstico puede especial y se presenta en los capítulos 8 al 23. En ellos se ofrece realizarse analizando los niveles de glucosa en sangre y orina. una amplia explicación de la anatomía patológica de cada sis- La detección y el análisis de este tipo de efectos secundarios son tema orgánico, centrándonos en las enfermedades más de enorme valor para deducir la naturaleza y localización de los frecuentes e importantes que, según nuestra experiencia, es procesos patológicos subyacentes y contribuyen decisivamente imprescindible conocer con cierto detalle. Sobre enfermedades al cuidado del paciente. En ello se basa la patología diagnóstica, menos frecuentes o importantes sólo presentamos los datos más que cada vez se conoce más como medicina de laboratorio. significativos, generalmente de forma fácilmente asimilable, mediante una lista o tabla. Para confirmar o detectar enfermedades, el médico o el cirujano envía muestras del paciente al laboratorio y solicita los análisis oportunos. Los resultados, junto con otras La anatomía patológica cubre cinco disciplinas investigaciones como exploraciones radiológicas, pueden principales señalar la localización y la naturaleza más probable del proceso patológico. Si es necesario puede obtenerse una muestra tisular Tradicionalmente, la patología se subdividía en cinco de un órgano enfermo con el fin de establecer un diagnóstico disciplinas principales, que reflejan la manera en que se practica preciso mediante examen histológico. En las figuras 1.3 y 1.4 se la medicina clínica en los centros hospitalarios. muestran dos ejemplos ilustrativos de esto. Histopatología: estudio de las enfermedades desde la perspectiva de las alteraciones estructurales, especialmente las histológicas, de células y tejidos. Este libro, en su mayor parte, se encuentra dedicado a la histopatología. Hematología: estudio de las enfermedades primarias de la sangre, así como de los efectos de otras enfermedades sobre aquélla. Patología bioquímica: estudio de las enfermedades desde la perspectiva de sus alteraciones bioquímicas, tanto como enfermedades primarias como por los efectos de otras enfermedades sobre los parámetros bioquímicos en sangre, orina y otros tejidos. Microbiología: estudio de las enfermedades desde la perspectiva del aislamiento, identificación y tratamiento de las infecciones por bacterias, hongos, virus y parásitos. La microbiología suele dividirse en virología y bacteriología. Inmunopatología: estudio de las enfermedades a través del análisis de la función inmunitaria, especialmente mediante la identificación de las enfermedades primarias del sistema inmunitario, así como de los efectos de otras enfermedades sobre el mismo. 4

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Fig. 1.3(a) Un varón de 63 años se queja de debilidad y somnolencia crecientes En la exploración está muy pálido, lo que sugiere que sufre anemia El médico toma una muestra de sangre para análisis hematológico y los hallazgos de laboratorio indican una ingesta insuficiente de hierro o una pérdida excesiva de sangre. Fig. 1.3(b) En un nuevo interrogatorio, el paciente refiere que en ocasiones sus heces son muy oscuras. Se envía una muestra fecal al laboratorio de bioquímica para su análisis. 5

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Fig. 1.3(c y d) El paciente sangra por el intestino, pero ¿a qué nivel? La exploración radiológica con un enema de bario sugiere una alteración en el ciego. Con la ayuda de un colonoscopio, el cirujano explora toda la longitud del colon y encuentra una úlcera de bordes elevados en la zona de la alteración radiológica del ciego. Toma algunas muestras de tejido de los bordes y el lecho de la úlcera, y las envía al laboratorio de histopatología para su estudio. Se ha descubierto enfermedad y el tratamiento puede iniciarse inmediatamente. En el momento de la consulta el paciente no tenía ninguna molestia intestinal y el diagnóstico se estableció gracias a la investigación de un efecto secundario. Fig. 1.4(a) Una mujer de 47 años es ingresada por debilidad, somnolencia e hinchazón de los dedos de las manos y los pies. La paciente menciona que la orina se ha vuelto especialmente «densa» y muy espumosa. El médico envía muestras de orina y sangre al laboratorio de bioquímica para su análisis. 6

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA Fig. 1.4(b) Con estos datos de pérdida intensa de proteínas en orina y nivel bajo de albúmina sérica, unidos a los datos clínicos, el médico sabe que la paciente sufre un síndrome nefrótico (véase la pág. 319). La lesión primaria estará en el riñón y su naturaleza requiere otros análisis. Se realiza una biopsia por punción del riñón y se envían las pequeñas muestras renales obtenidas al laboratorio de histopatología para su estudio con microscopio óptico y electrónico. Fig. 1.4(c) El informe sugiere que la enfermedad renal es secundaria a una enfermedad inmunológica diseminada, el lupus eritematoso sistémico (véase cap. 23). El médico envía entonces otra muestra de sangre al laboratorio de inmunopatología para confirmar el diagnóstico. Y ¡por fin! El diagnóstico queda establecido y puede comenzarse el tratamiento de esta enfermedad potencialmente mortal. 7

1. LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA La medicina de laboratorio es decisiva en la práctica médica y quirúrgica Una de las primeras responsabilidades de su aprendizaje médico y quirúrgico consiste en solicitar estudios de laboratorio importantes para descifrar la naturaleza de la enfermedad que padecen los pacientes bajo su custodia. Estos análisis de laboratorio cubren todo el espectro de disciplinas de la medicina de laboratorio, y la muestra más habitual es la sangre. El desarrollo de técnicas para obtener pequeñas muestras tisulares (biopsias) de modo fácil e indoloro a partir de casi todas las zonas del organismo ha tenido un gran impacto sobre la medicina clínica. Cada vez se confía más en el examen histológico directo de células, tejidos y órganos anormales a la hora de establecer un diagnóstico. Ante muchas enfermedades, la práctica médica actual consiste en la localización exacta de una alteración, mediante modernas técnicas de imagen (tomografía computadorizada, imagen por resonancia magnética y ecografía), seguida del estudio directo del tejido anormal mediante un método de biopsia dirigida; la muestra tisular puede examinarse con técnicas microbiológicas, histológicas, inmunológicas o bioquímicas. Una buena práctica clínica exige: • Conocer las enfermedades más frecuentes de cada órgano, para tener en cuenta los procesos patológicos más probables que puedan causar una alteración. • Conocer la patología básica subyacente a cada proceso patológico, para poder tomar las muestras apropiadas y solicitar las pruebas más importantes. • Comprender las técnicas de investigación para poder interpretar los resultados de la medicina de laboratorio y establecer el diagnóstico. La anatomía patológica y la medicina de laboratorio sostienen en gran medida la práctica médica. Este texto es una introducción a la anatomía patológica y a la medicina de laboratorio desde un punto de vista histopatológico. Ofrece una visión de la patología básica que está detrás de los principales procesos morbosos y, mediante la exposición de las enfermedades más frecuentes de cada órgano, proporciona una base sólida para la práctica clínica. 8

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD 2 ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD LAS CÉLULAS SON UNIDADES rifampicina, que es un preparado antimicrobiano) se induce la formación de enzimas microsomales en las ADAPTABLES células hepáticas que facilitan el metabolismo del fármaco. Las células están constantemente expuestas a cambios de su entorno Otras adaptaciones a cambios ambientales son las adaptaciones estructurales fisiológicas debidas a un Las condiciones a las que se ven expuestas las células cambio del patrón normal de crecimiento y que van están sujetas a cambios constantes corno resultado de los acompañadas de cambios estructurales fácilmente detecta- procesos fisiológicos normales y de los cambios bles. Estos cambios estructurales adaptativos normales ambientales externos, incluidos los efectos del tratamiento pueden dividirse en tres amplios grupos: médico. Por ejemplo, el patrón dc ingesta alimenticia de un individuo puede modificarse o los niveles de hormonas • Aumento de la actividad celular (aumento del circulantes pueden aumentar o disminuir. Por otra parte, el tamaño o número de células), generalmente por individuo puede verse sometido a un tratamiento aumento de las demandas funcionales sobre un tejido farmacológico o a temperaturas extremas. o por aumento del estímulo hormonal. • Disminución de la actividad celular (reducción del Si las células fueran sistemas estáticos y rígidos, tamaño o número de células), generalmente por los cambios de su entorno afectarían profundamente a las reducción del estimulo hormonal de un tejido o por funciones tisulares, pero existen mecanismos disminución de las demandas funcionales. homeostáticos que permiten a células y tejidos afrontar • Alteración de la morfología celular (cambio de con éxito esos problemas. Es importante saber que estos diferenciación celular), que se produce cuando los mecanismos no entran en juego sólo en situaciones cambios del ambiente que rodea la célula provocan fisiológicas, sino también para limitar el daño sufrido una alteración de la estructura de ésta. como respuesta a procesos patológicos. Los cambios intensos del ambiente que Las células se adaptan a cambios tolerables rodea la célula se denominan estímulos de su entorno modificando su metabolismo o patológicos su patrón de crecimiento Algunos cambios ambientales quedan fuera del ámbito Para mantener su funcionamiento normal, las células tolerable de la normalidad. A menudo son debidos a una poseen la capacidad fisiológica de adaptarse a cambios enfermedad y entonces se denominan estímulos ambientales tolerables. Muchas de estas modificaciones patológicos. Hay que subrayar que el limite entre cambios son adaptaciones metabólicas fisiológicas y representan patológicos y fisiológicos del ambiente celular no es una regulación fina de la función metabólica a nivel rígido, como tampoco lo es la definición de lesión celular bioquímico que no se refleja en cambios estructurales o tisular significativa. Por ejemplo, la exposición a fácilmente detectables. Por ejemplo: radiaciones UV al tomar el sol produce respuestas de la piel que varían desde la inducción de la producción de • Durante periodos de ayuno se movilizan ácidos melanina (fisiológica) hasta la de graves ampollas y el grasos del tejido adiposo para obtener energía. desprendimiento de la epidermis (patológica). • Durante períodos de falta relativa de calcio se moviliza calcio de la matriz ósea mediante la Las principales causas de enfermedad que actividad de los osteoclastos bajo a influencia de la pueden modificar el entorno celular se recogen en la parathormona. figura 2.1. • Tras la administración de ciertos fármacos (p. ej., 9

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD Tipo Ejemplos Las proteínas de estrés celular son imprescindibles para la viabilidad celular Genética Defectos genéticos, defectos Las proteínas de estrés se expresan a niveles bajos en las cromosómicos células normales, donde realizan funciones importantes, pero sus niveles aumentan tras la exposición a estímulos Nutricionales Deficiencia o exceso de sustancias lesivos, Experimentalmente se puede inducir una respuesta de estrés celular como respuesta a estímulos tan dietéticas, p ej., hierro, vitaminas distintos como calor, hipoxia, metales pesados, radiaciones e infección vírica. Una prueba de la Inmunitarias Lesiones producidas por el sistema importancia biológica fundamental de esta res puesta inmunitario p. ej., autoinmunidad celular es que las proteínas de estrés muestran un grado altísimo de preservación entre especies, situándose Endocrinas Defecto o exceso de actividad hormonal muchas de ellas entre los productos génicos más preservados a lo largo de la evolución. Esta preservación evolutiva sugiere que las proteínas de estrés celular son Agentes Traumatismos mecánicos, lesiones indispensables para la supervivencia celular y el aumento físicos térmicas, irradiación de su producción en la respuesta de estrés celular proporciona el suplemento necesario de proteínas de Agentes Intoxicación por muchos agentes, p, ej., estrés en condiciones patológicas. químicos metates pesados, disolventes, fármacos Las proteínas de estrés celular son Infecciosas Infección por virus, bacterias, parásitos, citoprotectoras hongos y otros organismos Los miembros del grupo PST de proteínas de estrés Anoxia Habitualmente secundaria a alteraciones celular se clasifican según su tamaño. respiratorias o de la circulación Las proteínas de shock térmico pequeñas actúan como Fig. 2.1 causas de estímulos patológicos. «carabinas moleculares», asociándose transitoriamente a proteínas normales o lesionadas para protegerlas de la agresión. LA RESPUESTA DE ESTRÉS CELULAR La ubicuitina es una proteína abundante en las A LA LESIÓN células normales y ayuda a eliminar proteínas viejas o dañadas actuando como cofactor de la proteolisis. Una vez Las células lesionadas producen proteínas marcadas por la ubicuitina, las proteínas dañadas son reconocidas y degradadas por proteasas específicas (fig. que las protegen del daño recibido 2.2). En respuesta a algunos estímulos patológicos, las células En algunas células sometidas a estrés crónico, presentan una serie de cambios metabólicos conocidos grupos permanentes de elementos celulares anormales y como respuesta de estrés celular, que es un mecanismo ubicuitina forman masas visibles conocidas como cuerpos celular básico importante que permite a las células de inclusión dentro del citoplasma. Un ejemplo de este sobrevivir a las agresiones ambientales, Las células fenómeno se presenta cuando las células hepáticas se ven agredidas desactivan los genes que codifican proteínas expuestas crónicamente al alcohol y forman masas de un estructurales (genes de mantenimiento) y expresan en filamento intermedio, citoqueratina, ubicuitina, visibles en gran cantidad aquellos que codifican una serie de forma de cuerpos de inclusión que se tiñen de color rosa y proteínas con funciones de organización y protección reciben el nombre de sustancia hialina de Mallory. Otro celular (genes de estrés celular). Muchas de las proteínas ejemplo son los cuerpos de Lewy de las células nerviosas de estrés celular fueron descritas inicialmente al estudiar (véase pág. 415). la respuesta al shock térmico experimental, y por ello uno de los grupos principales es el de las proteínas del shock La producción de proteínas de estrés celular tras térmico (PST). Los términos generales de «proteína del la exposición a un estímulo lesivo es una respuesta rápida shock térmico» y de «proteína de estrés celular» son que reduce la lesión de la célula y asegura su viabilidad. sinónimos. Las proteínas de estrés celular sólo pueden proteger hasta un cierto límite; estímulos más graves conducen a la dege- neración o la muerte de la célula (véase cap. 3). 10

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD RESPUESTAS DE ADAPTACIÓN A cambio ambiental hace fracasar la función celular y puede provocar una lesión subletal o la muerte celular, como se LA ENFERMEDAD expone en el capítulo 3. Esto puede deberse a que la célula lesionada sea especialmente susceptible a ese Las células responden a los estímulos lesivos estímulo patológico o a que el estímulo sea tan intenso ampliando sus procesos adaptativos que supere a la respuesta de estrés celular y a otras reacciones adaptativas. Además de producir una respuesta de estrés celular inmediata, las células pueden adaptarse a los estímulos Los diferentes tipos celulares muestran lesivos modificándose para alcanzar un nuevo estado diferentes grados de susceptibilidad a los cambios constante de metabolismo y estructura que las haga más ambientales. Algunas células, como las neuronas aptas para sobrevivir en un entorno anormal. Las células cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su entorno pueden adaptarse a un estímulo patológico (enfermedad) y mueren rápidamente en situaciones distintas a la ampliando las tres res puestas adaptativas fisiológicas: fisiológica. Otras células, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las lesiones y peden • Aumento de la actividad celular. sobrevivir a cambios metabólicos intensos, por ejemplo, a • Disminución de la actividad celular, una privación completa de oxigeno, durante períodos de tiempo relativamente prolongados sin sufrir daño • Alteración de la morfología celular. aparente. La incapacidad para adaptarse con éxito a un 11

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD El cambio del patrón de crecimiento celular El aumento de demanda funcional sobre un es una respuesta adaptativa ante la tejido puede compensarse mediante el enfermedad aumento del número de células (hiperplasia) o del tamaño celular (hipertrofia) Las células pueden adaptarse a ciertos estímulos patológicos alterando su patrón de crecimiento. Esto Ciertos órganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso puede reflejarse en cambios del tamaño, número o patológico aumentando la masa de células funcionales. diferenciación de las células en el tejido afecto. Los Este aumento puede lograrse por dos mecanismos (fig. términos empleados para describir estos cambios se 2.4). recogen en la figura 2.3. La hiperplasia es un aumento del número de células de un tejido a través del incremento de la división Cambio del tamaño de las células celular. Dado que este tipo de cambio sólo puede producirse en tejidos con capacidad de división celular, la Atrofia Reducción del tamaño de las células hiperplasia es una respuesta adaptativa que no se da en músculo esquelético, músculo cardíaco o células Hipertrofia Aumento del tamaño de las células nerviosas, que son poblaciones celulares que no se dividen. Las influencias hormonales son importantes en Cambio del número de células este tipo de respuesta. Involución Disminución del número de células La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células existentes acompañado del aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra Hiperplasia Aumento del número de células mediante una mayor síntesis de componentes estructurales, asociado a una actividad acelerada del metabolismo Cambio de la diferenciación celular celular y a la elevación de los niveles de ARN y de los orgánulos necesarios para la síntesis proteica. La Metaplasia Cambio estable a otro tipo celular hipertrofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por células Fig. 2.3 cambios del patrón de crecimiento celular. incapaces de dividirse (músculo cardíaco y esquelético). 12

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de • La glándula tiroides aumenta de tamaño durante el forma independiente o simultánea para compensar una embarazo, debido al estímulo de los elevados niveles mayor demanda y habitualmente se asocian a aumento del de TSH asociados al embarazo sobre las células tamaño y del peso del órgano o tejido implicado. epiteliales tiroideas (hiperplasia). • En los atletas, las fibras musculares esqueléticas aumentan de tamaño (hipertrofia) en respuesta al Los estímulos fisiológicos pueden causar el ejercicio y al incremento de las demandas aumento de la masa celular de un tejido metabólicas (fig. 2.5). • Bajo la influencia de la estimulación endocrina del El aumento de la masa de células funcionales mediante embarazo, las células del epitelio mamario y las hipertrofia o hiperplasia puede ser fisiológico. células musculares lisas del miometrio aumentan en número y tamaño (hipertrofia e hiperplasia) (fig. 2.6). • Bajo la influencia del estímulo endocrino ovárico del ciclo menstrual, las glándulas endometriales aumentan de tamaño a consecuencia de la proliferación celular (hiperplasia) (fig. 2.7). El aumento de la masa celular de un tejido puede deberse a estímulos patológicos. También se produce un aumento de la masa celular funcional como respuesta a algunas enfermedades. • Si el calcio sérico está anormalmente bajo, las glándulas paratiroides aumentan el número de células secretoras de paratohormona (hiperplasia). • Si el flujo a través de la válvula aórtica está muy reducido (véase pág. 153), la musculatura del ventrículo izquierdo responde con un aumento del tamaño de las células del miocardio (hipertrofia) para vencer la resistencia al flujo y asegurar una presión arterial adecuada (fig 2.8). Esto también ocurre en el músculo cardíaco cuando la hipertensión sistémica hace que aumente la demanda funcional del corazón (véase pág. 136). • La obstrucción del colon por un tumor provoca un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstrucción. 13

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD 14

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD • Los estrógenos producidos por ciertos tumores Al cesar el estímulo causante de la ováricos provocan una proliferación anormal del hiperplasia o la hipertrofia, el tejido vuelve a endometrio (hiperplasia), que aumenta de tamaño, y originan un patrón anormal de hemorragia menstrual. la normalidad • Si un riñón es extirpado o deja de funcionar, aumenta Un rasgo típico de la hiperplasia es que el patrón de el tamaño y el peso del riñón sano para compensar la crecimiento alterado termina cuando cesa el estimulo pérdida. El proceso hiperplásico origina un ambiental causante y el tejido regresa a su estado normal. crecimiento de estructuras como los glomérulos, y a Por ejemplo, en casos de hiperplasia endometrial, la menudo recibe el nombre de hiperplasia eliminación de la causa de los niveles anormales de compensadora. estrógenos hace que el endometrio se normalice. Esta característica distingue a la hiperplasia de la neoplasia (formación de tumores como el cáncer, que se estudia en La hiperplasia puede no ser uniforme y a el cap. 4), en la cual existe un crecimiento celular veces se presenta en forma de nódulos excesivo que no regresa al eliminar el estímulo ambiental causal. La hiperplasia puede no ser uniforme en todo el tejido; en tal caso aparecen nódulos de crecimiento celular excesivo (nódulos hiperplásicos) entre áreas de tejido normal, lo La disminución de la demanda funcional que se denomina hiperplasia nodular. La mayoría de los ejemplos de hiperplasia nodular se dan en tejidos en los provoca una reducción del número o del que las células responden a una hormona trófica. Es tamaño celular probable que la hiperplasia observada en estos sea el resultado de un trastorno de la capacidad del tejido en Cuando la masa de células funcionales de un tejido cuestión para responder a la hormona. La hiperplasia disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atrofia. nodular es frecuente sobre todo en las glándulas prostática Existen dos mecanismos de reducción tisular (fig. 2.10). (flg. 2.9), tiroides y suprarrenal, y en la mama. La disminución del tamaño y el volumen de células individuales, asociada a la reducción del metabolismo y a una menor síntesis de pro teínas estructurales. La reducción física del tamaño de ciertas células se logra mediante un aumento del catabolismo de las proteínas estructurales por autofagia, con el traslado de los elementos estructurales sobrantes al sistema lisosómico (fig. 2.11). La muerte de células propias de un órgano o tejido, con reducción del número de células funcionantes. En este caso se activan genes específicos que desencadenan la disolución celular. Una de las manifestaciones morfológicas de este tipo de muerte celular se denomina apoptosis (fig. 2.12). La involución es una forma de atrofia fisiológica de los órganos que implica apoptosis celular. 15

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD En muchos tejidos que han sufrido atrofia La atrofia suele asociaría a una reducción del celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina tamaño y el peso de un órgano o tejido. En algunos casos dentro de las células encogidas. El pigmento, compuesto la masa celular perdida por la atrofia o la involución por material lipídico degenerado en lisosomas celular es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo secundarios, se produce por la destrucción de membranas cual se mantiene el tamaño del órgano. Este tejido y orgánulos celulares mediante autofagia (fig. 2.13). La sustitutivo con frecuencia aparece en forma de un material lipofuscina se acumula especialmente en las fibras muy eosinófilo llamado sustancia hialina. miocárdicas atróficas de los ancianos, lo que da lugar a una coloración parduzca macroscópicamente evidente del miocardio (atrofia parda). 17

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD La disminución de la masa celular puede ser fisiológica: fisiológica • El timo involuciona durante la adolescencia (fig. Muchos procesos fisiológicos requieren que se desactive 2.14). la respuesta tisular como parte de una reducción de la • El miometrio involuciona post partum, demanda funcional. Esto se observa especialmente cuando • Al disminuir la actividad física con la edad, las fibras disminuye el estímulo endocrino que mantiene la masa de del músculo esquelético disminuyen de tamaño un tejido diana, por ejemplo cuando la glándula tiroides (atrofia del envejecimiento). vuelve a su tamaño normal tras la hiperplasia fisiológica • En la glándula paratiroides del anciano disminuye el inducida por la pubertad o el embarazo. En los ancianos número de células secretoras de hormona, que son una combinación de factores, como la menor actividad sustituidas por adipocitos. física y el cambio de ritmo de las secreciones endocrinas, • El testículo se atrofia con la edad por disminución conduce a una disminución de tamaño (atrofia) de muchos del estimulo gonadotrófico. órganos y tejidos. Ejemplos de atrofia o involución 18

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD La masa celular disminuye en algunos • Una lesión de los axones que inervan un músculo estados patológicos produce atrofia de las fibras musculares incriminadas (atrofia por denervación) (fig. 2.15). Muchos procesos patológicos provocan una reducción de • Tras la ablación quirúrgica de la hipófisis, disminuye la demanda funcional, la estimulación hormonal o el numero y tamaño de las células de la corteza nerviosa o la nutrición de los tejidos; como respuesta suprarrenal por falta de estimulo por la ACTH (fig. adaptativa se produce una atrofia o involución. 2.16). • Tras un traumatismo de la médula espinal, se atrofian • Las fibras musculares esqueléticas de la pierna sufren las fibras musculares inervadas por las raíces atrofia celular si se inmoviliza aquélla, por ejemplo nerviosas afectadas. cuando se coloca un yeso para el tratamiento de una fractura (atrofia por desuso). • La disminución gradual del riego sanguíneo de un tejido provoca una pérdida de células funcionales por involución, así como por atrofia celular (atrofia isquémica). La disminución de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina hipoplasia y agenesia Ciertos trastornos del desarrollo ocasionan la formación de órganos anormalmente pequeños o la falta completa de desarrollo de algunos órganos o tejidos. Estos casos deben distinguirse de la atrofia y la involución, en las que el tejido o el órgano en cuestión se ha desarrollado previamente de forma normal. El crecimiento incompleto o parcial de un órgano, con disminución de su tamaño, se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un órgano durante el desarrollo se denomina agenesia. Los tejidos pueden adaptarse a estímulos ambientales mediante un cambio de la diferenciación celular que se conoce como metaplasia Ciertos estímulos ambientales de larga duración hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares especializados y, como respuesta adaptativa, las células que proliferan modifican su patrón de crecimiento y diferenciación. Esta células pueden adaptarse a un cambio de su entorno diferenciándose hacia un nuevo tipo de célula, madura y estable, que está mejor adaptada para resistir el estrés ambiental. Este proceso se denomina metaplasia y ejemplos de ella pueden verse resumidos en la figura 2.17. 19

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD • En los bronquios, bajo la influencia de la irritación La adaptación celular es influida por crónica por el humo del tabaco, el epitelio factores de crecimiento que se acompañan respiratorio normal cilíndrico, ciliado y secretor de moco es sustituido por un epitelio escamoso de una expresión génica alterada (metaplasia escamosa). La señal molecular que desencadena las respuestas • En el cuello uterino, el epitelio cilíndrico normal de adaptativas de hiperplasia, hipertrofia y metaplasia es, en la porción inferior del endocérvix se transforma en general, desconocida. Sin embargo, cada vez es mas epitelio escamoso como respuesta a su exposición al evidente que el crecimiento celular está bajo el control de ambiente vaginal ácido (metaplasia escamosa). varios factores de crecimiento peptídicos, que actúan • En la vejiga urinaria, el epitelio transicional normal sobre receptores específicos en la superficie celular (fig. puede transformarse en epitelio escamoso como 2.19). La alteración de las concentraciones relativas de los respuesta a una irritación crónica por cálculos o factores de crecimiento o de la expresión de sus receptores infecciones vesicales (metaplasia escamosa) (fig. provocará una alteración del crecimiento celular. Por 2.18). ejemplo, la hiperplasia puede deberse a un aumento local • El epitelio escamoso esofágico se transforma en de la concentración de un factor de crecimiento o al epitelio cilíndrico como respuesta a su exposición al aumento de la expresión de receptores de factores de ácido clorhídrico en casos de reflujo gástrico (véase crecimiento en las células. pág. 218). La metaplasia es más frecuente en los tejidos epiteliales, pero también puede darse en otros. Por ejemplo, las zonas de tejido fibroso expuesta a traumatismos crónicos puede formar hueso (metaplasia ósea). En muchos casos, la metaplasia en respuesta a los cálculos vesicales también ser hiperplásico. Tejido original Estímulo Tejido metaplásico Epitelio cilíndrico Humo del tabaco Epitelio ciliado del árbol escamoso bronquial Epitelio transicional Traumatismo por Epitelio de la vejiga cálculos vesicales escamoso Epitelio cilíndrico Traumatismo por Epitelio de los conductos cálculos escamoso glandulares Tejido Traumatismos Tejido óseo fibrocolágeno crónicos Epitelio escamoso Ácido gástrico Epitelio esofágico cilíndrico Epitelio cilíndrico Insuficiencia de Epitelio glandular vitamina A escamoso Fig. 2.17 Ejemplos de metaplasia. 20

2. ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD Muchos de estos factores poseen acciones El resultado de la activación celular por factores sinérgicas de inducción o regulación del crecimiento. En de crecimiento es la alteración de la expresión génica en modelos animales se han descubierto también factores que las células. Muchos de los genes que participan en el inhiben el crecimiento celular, pero éstos están peor control del crecimiento celular y se activan con los cam- caracterizados en los seres humanos. Los factores de bios celulares adaptativos son también protooncogenes, crecimiento actúan sobre receptores celulares, muchos de implicados en la desorganización del crecimiento celular los cuales activan sistemas de mensajeros secundarios a que es la característica de la neoplasia (desarrollo del través de su actividad de tirosina quinasa, que activa así cáncer), que se estudia en el capítulo 4. los sistemas de mensajeros secundarios intracelulares. Cada vez es mayor el número de estos factores Las respuestas adaptativas ante la que se sintetizan mediante técnicas de recombinación enfermedad se dan sólo con cambios genética, y se estudia la posibilidad de administrarlos con fines terapéuticos. El hallazgo de que un factor de ambientales tolerables crecimiento ciliar neuronotrópico puede prevenir la muerte de las células nerviosas en modelos animales de Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, enfermedades neurodegenerativas ofrece la interesante atrofia, involución y metaplasia sólo se dan si el estímulo posibilidad de prevenir ciertas enfermedades neu- lesivo es tolerable para las células afectas. El fracaso de la rodegenerativas en el hombre. En situaciones en las que la adaptación conduce a la lesión celular y, si el estímulo es médula ósea ha sido anulada o privada de los niveles intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular, normales de factor de crecimiento, el empleo de como puede verse en resumen en la figura 2.20. eritropoyetina recombinante para inducir la hiperplasia del compartimento eritrocitario de la médula ósea también ha logrado resultados esperanzadores; por ejemplo, en la PUNTOS CLAVE: prevención de la anemia en la insuficiencia renal crónica. Adaptación celular Lamentablemente, entre los principales efectos • Las células son adaptables dentro de límites secundarios de la administración sistémica de algunos fisiológicos. factores de crecimiento están la fiebre, la pérdida de peso • Las células pueden responder a la lesión y el apetito y la hipotensión, lo que refleja que estos produciendo proteínas de estrés celular, que las factores ejercen diversos efectos y no se limitan a la protegen y favorecen su recuperación. regulación del crecimiento. Es probable que los efectos • El aumento de las demandas se cubre mediante secundarios sistémicos limiten muchas de las aplicaciones hipertrofia e hiperplasia. terapéuticas esperadas para estos factores. En la figura • La disminución de la demanda provoca atrofia. 2.19 se enumeran los factores más frecuentes. • Los tejidos pueden perder células a través de la muerte celular pro gramada (apoptosis). • Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un Factores de crecimiento cambio de diferenciación conocido como metaplasia. Familia de factores de crecimiento epidérmico Factores estimulantes de colonias Familia de interferón Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Factores de crecimiento de tipo insulínico Factores de crecimiento fibroblástico Familia TGFB Familia de la interleucina Eritropoyetina Factor de crecimiento neural Factor de crecimiento neuronotrópico ciliar Fig. 2.19 Factores de crecimiento. 21

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR 3 LESIÓN Y MUERTE CELULAR La muerte celular patológica se debe a una • Membranas celulares. lesión celular irreversible • Mitocondrias. • Citoesqueleto. La exposición de las células a estímulos lesivos determina • ADN celular. su muerte patológica. Esto puede producirse a través de dos procesos diferentes: Debido a su interdependencia, la lesión de un sistema provoca lesiones secundarias en otros y, por • Ciertos estímulos lesivos, especialmente los último, se produce la muerte celular cuando se sobrepasa mediados por el sistema inmunitario y las citoquinas, cierto umbral de lesiones acumuladas. Un ejemplo que provocan la muerte celular activando la apoptosis ilustra el concepto de cascada de lesiones acumuladas se (fig. 2.12), una forma de muerte celular ve en las células que sufren falta de oxígeno y nutrientes programada. No nos ocuparemos aquí con detalle debido a una insuficiencia del riego sanguíneo (isquemia) de este tipo de respuesta, aunque es de gran (fig. 3.1). importancia en la enfermedad. Se conocen otros tipos de muerte celular programada además de la La alteración primaria de la producción apoptosis; éstos provocan la disolución celular mitocondrial de energía se debe principalmente a falta de activando la autofagia (autodigestión). oxígeno (hipoxia) y glucosa (hipoglucemia), pero también • Otros tipos de estímulos lesivos afectan a sistemas puede ser producida por toxinas, por ejemplo el cianuro, celulares básicos, provocando disfunciones que que inhibe directamente la citocromooxidasa. superan el umbral de adaptación, tras lo cual se produce la muerte celular mediante un proceso La lesión primaria de la membrana celular se denominado necrosis. debe principalmente a lesiones mediadas por radicales libres y lesiones inmunitarias (sobre todo a través del sistema del complemento), y a la acción directa de toxinas bacterianas. La lesión celular intensa daña funciones celulares básicas De los mecanismos moleculares que son considerados importantes en la muerte celular nos Varios componentes celulares interdependientes son los ocupamos con mayor detalle en el siguiente recuadro rosa. objetivos primarios de los estímulos lesivos: 23

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR PUNTOS CLAVE: Isquemia • La generación de ATP se ve comprometida poco después de la pérdida del riego sanguíneo. • Las bombas de membrana fallan y producen una hinchazón de los orgánulos. • Entra calcio litre en las células y, produce lesiones. • La síntesis de proteínas se detiene. • La ruptura de los lisosomas provoca la disolución celular. MECANISMOS MOLECULARES DE LA MUERTE CELULAR La pérdida de ATP produce un fallo de la biosíntesis y de las bombas iónicas Si las células sufren hipoxia o las mitocondrias son dañadas directamente, no pueden producir una cantidad suficiente de ATP. La capacidad celular de producción anaeróbica de ATP es limitada, debido a la acumulación de lactato, y generalmente se agota pronto. La falta de ATP produce un fallo de las bombas de membrana, lo que probablemente contribuye a que los sistemas de membrana internos se hinchen en las células, lo que les confiere un aspecto “nebuloso”. También fallan muchos procesos biosintéticos, la mayoría de los cuales requieren ATP. El calcio libre citosólico es un potente agente destructivo La concentración normal de calcio en el citosol es muy baja y existen sistemas reguladores muy finos para Fig. 3.2 El calcio libre citosólico es un poderoso agente asegurar que no se modifique. Los sistemas de segundos destructivo mensajeros utilizan el calcio libre para activar diversas enzimas citosólicas: Los metabolitos reactivos de oxígeno lesionan a las células • Proteinoquinasas que fosforilan otras proteínas. • Fosfolipasas que pueden atacar a los lípidos de En todas las células se están generando constantemente membrana. metabolitos de oxígeno altamente reactivos. Dado su • Calpaína, una proteasa que puede estructurar las potencial nocivo para las células, son constantemente proteínas citoesqueléticas de las células. eliminados por sistemas protectores, cuya integridad, a su vez, depende de un aporte adecuado de nutrientes (fig. Por lo general el calcio es rápidamente 3.3). Los principales sistemas de limpieza son: eliminado del citosol por las bombas de calcio dependientes de ATP. En las células normales, el calcio • Antioxidantes como la vitamina E. esta unido a proteínas tampón, como la calbindina o la • Glutationperoxidasa. parvalbúmina, y confinado en el retículo endoplásmico • Superoxidodismutasa. (RE), así como en las mitocondrias. Si se produce una • Catalasa. permeabilidad anormal de los canales de calcio en el citosol. Si no se logra tamponarlo o bombearlo fuera de la célula se producirá una activación enzimática descontrolada, con consecuencias nocivas. Se ha comprobado que la entrada incontrolada de calcio al citosol (fig. 3.2) es una importante vía final común a múltiples causas de muerte celular. 24

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR destrucción bacteriana. Estos productos reactivos poseen varios efectos lesivos: • Peroxidación de lípidos en las membranas celulares, con aumento de la permeabilidad celular. • Ataque de los grupos tiol de las proteínas. Así se lesionan algunas proteínas fundamentales, por ejemplo, las bombas de membrana ATPasa Na/K. • Fragmentación de las cadenas de ADN. • Agotamiento del NADPH de las mitocondrias y liberación de calcio libre al citosol. Tras la isquemia, las células quedan exhaustas de energía, pero no se forman productos reactivos de oxígeno por no haber oxígeno en los tejidos. Si, al restablecerse el riego sanguíneo, los tejidos son prefundidos de nuevo, se genera enormes cantidades de productos reactivos de oxígeno, tanto por las mitocondrias como por la xantinaoxidasa. Los mecanismos de depuración dependientes de energía son superados por la falta de ésta, con lesión y muerte celular. Este es el fundamento de la necrosis por neoperfusión: la necrosis celular no se produce al cesar el Fig. 3.3 Los metabolitos reactivos de oxígeno lesionan riego sanguíneo, sino al restablecerse. Por ello, se ha las células empleado clínicamente el alopurinol, un fármaco inhibidos de la xantinaoxidasa en un intento de limitar la Los productos reactivos del oxígeno más importantes se extensión de la necrosis cardiaca tras un infarto de originan cuando éste es reducido para formar agua, y la miocardio, necrosis que se supone mediada por productos mayoría son creados por sistemas implicados en el reactivos de oxígeno durante la neoperfusión. transporte de electrones y oxígeno: • Anión superóxido (O2) Lesión de la membrana y del citoesqueleto • Radical hidroxilo (OH). • Peróxido de hidrógeno (H2O2) La integridad de la membrana celular es fundamental para la supervivencia celular tras la lesión. La lesión directa de Ciertas reacciones negativas son catalizadas por las membranas celulares es el hecho inicial en lesiones la presencia de hierro libre en las células, que por tanto, es inmunitarias, por ejemplo cuando la activación del potencialmente lesivo. complemento hace que C9 forme poros que atraviesan la membrana y permiten la entrada de calcio en las células Otra fuente importante de productos reactivos diana. En células exhaustas de energía no es posible la de oxígeno es la xantina, que se acumula en los tejidos biosíntesis de nuevos fosfolípidos de membrana; la falta hipóxicos como metabolito del ATP. En condiciones de de fosfolípidos también se produce al ser activadas las hipoxia, la xantina acumulada puede ser oxigenada por la fosfolipasas por calcio libre, y la lesión de la membrana es enzima xantinaoxidasa y generar productos reactivos de inevitable. Además, las proteasas activadas por el calcio oxígeno. desmontan el armazón citoesquelético de las membranas celulares al destruir proteínas citoesqueléticas de unión, lo También puede producirse radicales libres que convierte a las células en anormalmente frágiles ante reactivos como intermediarios en el metabolismo de un estrés contráctil u osmótico. ciertas toxinas (p. ej., tetracloruro de carbono) y fármacos (p. ej., paracetamol), con las radiaciones y por los leucocitos neutrófilos como parte del mecanismo de 25

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR PUNTOS CLAVE: La respuesta celular oscila entre una lesión Lesión celular recuperable y la muerte instantánea • Los objetivos principales de la lesión celular son las Si la lesión de una célula es mínima, ésta puede membranas, las mitocondrias, el citoesqueleto y el recuperarse tras la desaparición del estímulo lesivo. Las ADN celular. proteínas y los orgánulos dañados son eliminados por una • Debido a su interdependencia, la lesión de un respuesta de estrés celular y por autofagia (fig. 2.11), y se sistema celular provoca lesiones secundarias en los sintetizan nuevos componentes estructurales. A esto se otros. denomina lesión celular subletal y se asocia a cambios • Los metabolitos reactivas de oxígeno son estructurales reconocibles. extremadamente nocivos para las células y se producen durante la neoperfusión tras una isquemia. En otros casos un estímulo lesivo puede • La pérdida de A TP produce un fallo de la biosíntesis producir en primer lugar una lesión subletal que, después, y de las bombas de membrana. debido a que la célula no logra recuperarse, progresa a • El calcio libre citosólico activa enzimas muerte celular. Tras la muerte celular tienen lugar una se intracelulares y provoca la muerte celular ríe de cambios estructurales denominada necrosis. Si el estímulo lesivo es arrollador la célula muere inmediatamente sin pasar las fases de la necrosis. Esto es lo más habitual ante agentes físicos abrumadores como calor intenso o ácidos potentes, estímulos ambos que coagulan las proteínas celulares. Estas relaciones se resumen en las figuras 3.4 y 3.5. 26

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR La lesión subletal se asocia a alteraciones permanentemente se produce una pérdida de ATP ce- estructurales reversibles lular. • Al comienzo de la lesión celular se observa también La lesión subletal puede identificarse por los cambios una tumefacción del RE, asociada a pérdida de los microscópicos de las células afectas. El primer signo de ribosomas unidos al retículo endoplámico rugoso esta lesión se observa ultraestructuralmente en forma de (RER). tumefacción de los orgánulos unidos a membranas, especialmente el RE y las mitocondrias. Al microscopio óptico, estos cambios reversibles producidos por la tumefacción de los orgánulos se refleja en una tumefacción celular, palidez • La tumefacción mitocondrial es un hecho precoz tras del citoplasma y pequeñas vacuolas intracelulares, lo que la lesión celular. Al principio aparecen espacios o da lugar al término descriptivo ampliamente utilizado de vacuolas dentro de la mitocondria que distorsionan y tumefacción turbia o generación hidrópica (fig. 3.6). separan las pilas de crestas, normalmente regulares. Este cambio, denominado tumefacción de baja Otra manifestación de lesión celular subletal es amplitud, es potencialmente reversible si el estimulo la alteración del metabolismo de los ácidos grasos. En las nocivo es insuficiente para producir la muerte células afectas se acumulan lípidos dentro de vacuolas celular. Si persiste el daño, las crestas se destruyen, citoplásmicas, lo que da lugar a la llamada aparecen agregados electrodensos en el estroma transformación grasa. Esto se observa sobre todo en celular y aumenta la tumefacción. En esta fase, células con funciones importantes en el metabolismo de denominada tumefacción de alta amplitud, los los ácidos grasos, especialmente los hepatocitos (fig. 3.6). cambios son irreversibles y la mitocondria sufre una Los mecanismos implicados en la transformación grasa se lesión de carácter permanente. Cuando existen gran presentan en la figura 3.7. número de mitocondrias que son lesionadas 27

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR 28

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR PUNTOS CLAVE: Las células muertas sufren una serie de Lesión subletal cambios estructurales denominada necrosis • La lesión subletal es recuperable; la necrosis, no. La lesión letal va seguida de cambios estructurales • El primer signo visible de lesión subletal son los definidos en las células, que reflejan la desintegración de daños ultraestructurales en las mitocondrias. la estructura celular debida a la activación de enzimas • Más tarde la lesión subletal se manifiesta por la lisosómicas intracelulares. La disolución celular mediante tumefacción de los orgánulos celulares la actividad de enzimas hidrolíticas intrínsecas se (degeneración hidrópica). denomina autólisis. La autólisis provoca cambios tanto en • La transformación grasa es una manifestación de el citoplasma como en el núcleo durante la evolución de una alteración subletal del metabolismo y es una célula necrótica, según se muestra en la figura 3.8. frecuente en el hígado. 29

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR PUNTOS CLAVE: licuefacción. Necrosis • La necrosis caseosa describe el tejido muerto blando y blanco que recuerda al queso fresco. En este tipo de • La intensa eosinofilia de la célula muerta se debe a necrosis las células muertas forman una masa la pérdida del ARN y a la coagulación de las proteinácea amorfa, pero, a diferencia de la necrosis proteínas. coagulativa, no se puede apreciar la arquitectura • Los núcleos pasan por las fases de picnosis, original. Este patrón se asocia invariablemente a la cariorrexis y cariólisis, y dejan una célula arrugada tuberculosis (véase fig. 3.9c). y sin núcleo. • La necrosis gomosa describe el tejido muerto firme • Las células muertas pueden liberar proteínas cuya y gomoso. Como en la necrosis caseosa, las células detección en la sangre tiene valor diagnóstico. muertas forman una masa proteinácea amorfa en la que no se puede reconocer histológicamente la arquitectura original. Sin embargo, el patrón gomoso que se utiliza para describir la necrosis en la Se han descrito varios patrones de necrosis infección por la espiroqueta de la sífilis (fig. 3.9d). • La necrosis hemorrágica describe los tejidos Tradicionalmente, se han descrito varios patrones de muertos llenos de eritrocitos extravasados. Este necrosis tisular, que reflejan los diversos aspectos patrón se observa sobre todo cuando la muerte macroscópicos del tejido necrótico. celular se debe a la obstrucción del drenaje venoso de un tejido, con congestión sanguínea masiva y la • La necrosis coagulativa describe el tejido muerto de consiguiente falta de perfusión arterial (fig. 3.9e). aspecto firme y pálido, corno si estuviera cocido. En • La necrosis grasa describe los focos de material zonas de necrosis coagulativa, gran parte de las amarillento y duro que se observan en el tejido siluetas celulares y la arquitectura tisular pueden adiposo muerto. Esta reacción puede producirse tras reconocerse histológicamente, aunque las células la liberación de enzimas pancreáticas en la cavidad están muertas. Es probable que este tipo de respuesta peritoneal, como consecuencia de una inflamación se produzca cuando las células afectadas poseen del páncreas (véase fig. 12.38). También puede relativamente pocos lisosomas para poder destruir observarse tras traumatismos del tejido adiposo, por totalmente las proteínas celulares. La causa más ejemplo, en la mama (véase fig. 18.1). frecuente de este tipo de necrosis es la oclusión del • La necrosis fibrinoide es un término empleado para riego arterial de un tejido (fig. 3.9a). Proteínas describir el aspecto histológico de las arterias en liberadas de las células muertas pueden pasar a la casos de vasculitis (inflamación primaria de los sangre (fig. 3.10). vasos) e hipertensión, al depositarse fibrina en la • La necrosis por licuefacción o colicuativa describe pared del vaso necrótico (véase fig. 3.9f). el tejido muerto que parece semilíquido a consecuencia de su disolución por la acción de enzimas hidrolíticas. Los tipos más frecuentes de lesión con patrón de licuefacción son el de la PUNTOS CLAVE: necrosis cerebral por oclusión arterial (infarto Patrones de necrosis cerebral, fig. 3.9b) y el de la necrosis producida por infecciones bacterianas. En el cerebro, la gran Se pueden identificar varios patrones de necrosis: cantidad de lisosomas contenidos en las neuronas, • El patrón más frecuente es la necrosis coagulativa, junto con la relativa escasez de proteínas estructura- producida por la oclusión del aporte vascular. les extracelulares (reticulina y colágeno), conducen a • La necrosis por licuefacción se observa en el cerebro una rápida pérdida de la arquitectura tisular y a la y en infecciones. licuefacción cuando se liberan las enzimas • La necrosis caseosa se observa en la tuberculosis. lisosómicas. En la infección bacteriana, los • La necrosis gomosa se observa en la sífilis. microorganismos atraen neutrófilos a la zona, que • La necrosis fibrinoide se observa en las paredes liberan hidrolasas neutrofílicas y provocan la vasculares en la hipertensión y las vasculitis. 30

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR 31

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR MEDICINA DE LABORATORIO Algunas células son sensibles a la lesión; otras son resistentes Las proteínas liberadas a la sangre tras la No todas las células son igualmente susceptibles a los necrosis se emplean con fines diagnósticos agentes lesivos. Esto se demuestra observando la diferente sensibilidad exhibida por las células tras el cese de la Cuando las células mueren, algunas de sus proteínas y oxigenación (hipoxia) en todo el organismo, como ocurre enzimas son liberadas y pueden detectarse en la sangre. tras una parada cardiaca. Por tanto, su presencia puede emplearse en la práctica clínica para establecer si un tejido o tipo celular ha sido lesionado por la enfermedad. Para que tenga utilidad • Las células más sensibles son las neuronas grandes diagnóstica, la proteína debe hallarse relativamente del hipocampo y el cerebelo, que mueren tras sólo 2- restringida a un solo tipo celular y estar presente 5 minutos sin oxigeno. Una hipoxia más prolongada normalmente en la sangre en concentraciones lesiona la mayoría de las células piramidales de la relativamente bajas, para que se pueda detectar su corteza cerebral. elevación tras la lesión celular. Varias determinaciones • Las células más resistentes son los fibroblastos. Estos bioquímicas se basan en este principio general. se mantienen en las zonas de lesión tisular incluso tras la destrucción de todas las células parenquimatosas especializadas. Célula lesionada Enzima elevada en sangre La razón por la cual unas células son más Músculo cardiaco Creatinoquinasa (isoforma MB) sensibles a la hipoxia que otras es la diferente capacidad metabólica de cada tipo celular para sobrevivir a la Aspartatotransaminasa (AST) pérdida de ATP y a la entrada de calcio, y para amortiguar Lactatodeshidrogenasa (LDH-I) los daños inducidos por radicales libres. A veces, células aparentemente similares Hepatocito Alaninotransaminasa (ALT) presentan una capacidad metabólica muy diferente. Por ejemplo, los hepatocitos de la región periportal del hígado Músculo estriado Creatinoquinasa (isoforma MM) poseen niveles bajos de enzimas que generan metabolitos tóxicos del paracetamol, mientras que los hepatocitos Páncreas exocrino Amilasa centrolobulillares poseen niveles altos. Esto explica por qué la necrosis hepática por intoxicación por paracetamol Fig. 3.10 Enzimas empleadas para el diagnóstico de se limita a los hepatocitos centrolobulillares. lesiones tisulares mediante análisis de sangre. El envejecimiento es una forma de La lesión del ADN causa lesiones subletales degeneración celular aún mal entendida mucho después de producirse El envejecimiento se asocia a la degeneración y pérdida de función de muchos sistemas celulares. Con la edad Ciertos agentes nocivos, principalmente las radiaciones, aumenta la incidencia de muchas enfermedades lesionan el aparato genético de las células, lo que provoca importantes, algunas probablemente debidas a la ex- una alteración de la función genética. Esto puede no posición ambiental continuada a un agente causal. Sin manifestarse inmediatamente en forma de disfunción embargo, otras se deben al proceso de envejecimiento celular, pero si predisponer a las células afectadas a sufrir biológico mismo. Varias teorías tratan de explicar el alteraciones posteriores. envejecimiento a nivel molecular pero ninguna, por si sola, explica el envejecimiento a partir de un fenómeno • La división celular para reparar la lesión puede ser biológico único. ineficaz, con mala recuperación de los tejidos lesionados (véase cap. 5). • Las mutaciones del ADN pueden predisponer a la aparición de tumores como el cáncer (véase cap. 4). 32

3. LESIÓN Y MUERTE CELULAR BIOLOGÍA CELULAR DEL PUNTOS CLAVE: ENVEJECIMIENTO Envejecimiento • Envejecimiento programado. Se ha propuesto que Existen varias teorías sobre el envejecimiento: las células están programadas para un número • El envejecimiento programado propone que las limitado de divisiones celulares tras las cuales ya no células no pueden dividirse más que un numero pueden dividirse, con la consiguiente atrofia y limitado de veces. pérdida funcional. Otras teorías sugieren que algunos • Otras propuestas sugieren que la causa última del estímulos neuroendocrinos fundamentales del envejecimiento es la reparación defectuosa del ADN, cerebro y las glándulas endocrinas están las lesiones por radicales libres o el fracaso del programados para detenerse a cierta edad biológica, catabolismo proteico. lo que provoca una falta de factores tróficos • Las teorías de la acumulación de lesiones proponen imprescindibles para mantener el crecimiento celular. que las lesiones de todos los sistemas a lo largo de la • Defectos en la reparación del ADN. Se ha sugerido vida se suman y se manifiestan como envejecimiento. que el envejecimiento es el resultado de los conocidos defectos en la reparación del ADN producidos en pequeña cantidad en las personas normales. Con el tiempo, la proporción de células La muerte somática va seguida de autólisis y portadoras de ADN anormal aumenta, lo que afecta putrefacción la función tisular. Ocurre no solo con el ADN nuclear, sino además con el ADN mitocondrial, que La muerte de células y tejidos no conlleva inevitablemente posee sistemas menos eficaces para reparar los la del individuo. No obstante, si las funciones fisiológicas daños. se ven afectadas críticamente por el daño tisular, por • La degeneración de los materiales de la matriz ejemplo, por una respiración o un volumen cardiaco extracelular por puentes proteicos cruzados y inadecuados, se produce la muerte del individuo (conocida modificaciones como glucosilación y oxidación, ha como muerte somática). Tras la muerte somática se sido propuesta como mecanismo que altera la produce la de todas las células del organismo, y la función de las células parenquimatosas liberación de enzimas lisosomales produce una especializadas, produciendo una disfunción celular descomposición tisular mediante autólisis, similar a los con la edad. fenómenos que acompañan a la necrosis. El organismo es • Lesión por radicales libres. Una menos invadido por microorganismos, por ejemplo, a partir del disponibilidad de los sistemas de depuración de intestino, con lo que aumenta la putrefacción. radicales libres ha sido propuesta como mecanismo mediante el cual las lesiones mediadas por radicales Los procesos de autólisis y descomposición libres se hacen más significativas con la edad y bacteriana pueden frenar-se mediante refrigeración o comienzan a causar disfunción y muerte celular. Este soluciones conservantes. Esta es la principal razón por la mecanismo dañaría al ADN además de las proteínas. que se fijan los órganos y tejidos resecados • Catabolismo proteico ineficaz. Todas las células quirúrgicamente en conservantes como la solución del dependen para su supervivencia de sistemas eficaces formaldehído (formalina); de este modo se preserva la para eliminar componentes celulares lesionados o morfología y se previene la autólisis. exhaustos. Se ha sugerido que una de las principales causas del envejecimiento es la ineficacia de estos sistemas, lo que provoca disfunción y muerte celular. • Las teorías de la acumulación de lesiones proponen que el envejecimiento es el resultado de todos los daños celulares sufridos a lo largo de la vida: lesiones del ADN, alteraciones proteicas, lesiones por radicales libres o enfermedades. 33

4. NEOPLASIA 4 NEOPLASIA INTRODUCCIÓN indolente, y otros se extienden rápidamente a muchas partes del organismo y causan la muerte en poco tiempo. Por tanto, el término genérico de «cáncer» no Una característica fundamental de las respuestas siempre es adecuado para su uso profesional, puesto adaptativas de las células, como vimos en el capítulo 2, que no proporciona ninguna información sobre el es que, si se elimina el estímulo, toda alteración del probable comportamiento biológico de un tumor crecimiento celular vuelve a la normalidad. A determinado. diferencia de estas respuestas adaptativas reversibles, ciertos estímulos producen cambios en el material genético que originan una alteración permanente del patrón de crecimiento celular normal. Las células así Una neoplasia está formada por células alteradas, que se denominan neoplásicas, no responden que crecen de un modo irregular normalmente a las señales que controlan el crecimiento celular y proliferan excesivamente de un modo En los estados neoplásicos, la proliferación y el irregulado hasta formar un bulto o masa tisular crecimiento celular se producen en ausencia de denominado neoplasia (literalmente, «crecimiento cualquier estímulo externo continuo. El término de nuevo»). «neoplasia» describe, por tanto, un estado de falta de regulación del crecimiento celular, en el que se dice En este capítulo nos ocuparemos de la que las células neoplásicas están transformadas. En las naturaleza de la neoplasia, cuyo estudio clínico se células y tejidos neoplásicos se produce un fracaso de denomina oncología, y la clasificación y el diagnóstico los mecanismos que controlan normalmente la de los tumores. También se estudian las causas de proliferación y maduración celulares. La naturaleza neoplasia y se revisan las bases científicas relativas a molecular de estos hechos es parte del estudio de la las propiedades de las células neoplásicas. carcinogénesis, de la que nos ocuparemos al final de este capítulo. CARACTERÍSTICAS Y TERMINOLOGÍA DE LAS Toda célula neoplásica presenta una alteración de su genoma responsable del ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS crecimiento anormal Términos empleados en la descripción de El estado neoplásico surge por cambios en el material las enfermedades neoplásicas genético que se transmiten a las nuevas generaciones de células de la neoplasia. El crecimiento neoplásico se Convencionalmente, una masa de células neoplásicas diferencia de la hiperplasia (estudiada en el capítulo 3), se denomina tumor; el término latino se utilizaba en un en la que hay también proliferación celular, porque en principio para referirse a cualquier tumefacción tisular, ella la proliferación cesa cuando se suprime el estímulo aunque este empleo literal ha quedado anticuado. El causal. Estudios recientes de genética molecular han término de cáncer es frecuente en el lenguaje común y demostrado que en la mayoría de los tumores subyace equivale a neoplasia maligna. Procede de la palabra una alteración de genes clave para el control del latina que significa cangrejo, ya que parecía que esos crecimiento celular (fig. 4.1). Estos genes se tumores invadían los tejidos adyacentes mediante denominan oncogenes, y estudiaremos algunos prolongaciones semejantes a pinzas. El estudio de los ejemplos de ellos en la próxima sección sobre carci- diferentes tumores revela que los cánceres originados nogénesis (véase pág. 49). en diferentes tejidos muestran distintos grados de agresividad: algunos son de crecimiento lento e 34

4. NEOPLASIA regulación del crecimiento celular, las células neoplásicas no suelen alcanzar una diferenciación muy alta. Las características histológicas asociadas a ello se muestran en la figura 4.2. En general, las células de las neoplasias benignas están diferenciadas hasta un punto que se corresponde estrechamente con el de las células de las que derivan (fig. 4.2b). Esta diferenciación llega a menudo al punto de retener los atributos funcionales del tejido originario; por ejemplo, los tumores benignos de tejidos endocrinos con frecuencia secretan hormonas y pueden tener efectos endocrinológicos. En el caso de las neoplasias malignas, se observan grados variables de diferenciación. • Cuando las células que la forman se parecen mucho al tejido originario el tumor se denomina neoplasia maligna bien diferenciada (fig. 4.2c). • Cuando las células tumorales muestran sólo cierto parecido con el tejido de origen, la neoplasia se denomina neoplasia maligna poco diferenciada (fig. 4.2d). • Cuando, debido a la falta de diferenciación, no es posible identificar la célula originaria mediante la observación morfológica, el tumor se denomina neoplasia maligna anaplásica (fig. 4.2e). Existen dos tipos principales de neoplasia: El grado de diferenciación de una neoplasia benigna y maligna suele relacionarse con su comportamiento. Una neoplasia poco diferenciada tiende a ser más agresiva Cuando se comenzaron a estudiar los tumores, la que otra bien diferenciada. observación clínica identificó dos patrones principales de crecimiento neoplásico: Junto con la falta de diferenciación de la neoplasia, las células suelen mostrar una citología • Si los bordes del tumor estaban bien definidos y el atípica. Sus características son: tumor crecía sólo localmente, la neoplasia se denominaba benigna. • Aumento de la variedad de forma y tamaño de las • Si los bordes del tumor estaban mal definidos y células (pleomorfismo celular). las células neoplásicas invadían y destruían los • Aumento de la variedad de forma y tamaño de los tejidos circundantes, la neoplasia se denominaba núcleos (pleomorfismo nuclear). maligna. • Aumento de la densidad de tinción de los núcleos (hipercromatismo nuclear). Los tumores benignos generalmente tienen • Aumento desproporcionado del tamaño de los un pronóstico muy bueno y raramente provocan la núcleos en relación con el tamaño del citoplasma muerte. Por el contrario, los tumores malignos son una celular (aumento del índice núcleo:citoplasma). de las principales causas de mortalidad. La figura 4.2e muestra cómo los signos citológicos de neoplasia se hacen más evidentes cuanto La incapacidad de lograr la diferenciación menor es la diferenciación. celular es una característica específica de las neoplasias malignas Tras la división celular a partir de un precursor o célula madre, las células normales asumen una función especifica que implica el desarrollo de estructuras especializadas como vacuolas mucinosas, microvellosidades o cilios, lo que se conoce como diferenciación. Mientras que se puede decir que las células madre son relativamente indiferenciadas, la cé- lula completamente madura de cualquier línea celular está altamente diferenciada. Junto con la pérdida de 35

4. NEOPLASIA 36

4. NEOPLASIA Los tumores benignos crecen localmente, Los tumores malignos invaden los tejidos son por lo general de crecimiento lento y adyacentes y pueden extenderse a otras comprimen los tejidos adyacentes partes del organismo Los tumores benignos, cuyas células se asemejan La propiedad más importante de las neoplasias mucho a las del tejido de origen, no suelen presentar malignas es que su crecimiento no se limita al lugar de habitualmente una alteración de la regulación del origen del tumor, es decir, al tumor primario. El crecimiento muy anormal. Estos tumores crecen control del crecimiento celular es tan anormal que las localmente y por lo general a un ritmo muy lento. Los células pueden crecer hacia los tejidos locales efectos de estos tumores dependen fundamentalmente adyacentes en un proceso llamado de invasión (fig. de dos factores: 4.4). Las células neoplásicas, al invadir otros tejidos, lo suelen hacer a expensas de éstos produciendo daños y • Al crecer, el tumor benigno comprime los tejidos destrucción local. adyacentes, lo que puede producir efectos adversos sí la masa resultante obstruye una luz, La propiedad más siniestra de las neoplasias por ejemplo, del intestino o de las vías aéreas. malignas es que las células del tumor primario pueden • Si un tumor benigno posee una función endocrina, desprenderse, desplazarse hacia otra parte del puede producir una enfermedad por secreción organismo y crecer en forma de masa tumoral incontrolada de hormona. separada. Este proceso se conoce como metastatización y las masas aisladas resultantes se La figura 4.3 muestra un ejemplo de tumor denominan metástasis o tumores secundarios. Al benigno de la glándula tiroides. igual que los tumores malignos primarios, las metástasis crecen a expensas de los tejidos locales y generalmente producen destrucción tisular. La figura 4.5 recoge las diferencias entre tumores benignos y malignos. Benigna Maligna Comportamiento Solo crecimiento Crecimiento expansivo; expansivo e crecimiento local invasivo; puede metastatizar Histología Se asemeja a la Muestra falta de célula original diferenciación (bien celular diferenciada) Pocas mitosis Muchas mitosis, algunas con figuras anormales Índice Índice núcleo:citoplasma núcleo:citoplasma normal o alto ligeramente aumentado Las células son Células de forma uniformes en todo y tamaño el tumor variables (pleomorfismo celular) núcleos de forma y tamaño variable (pleomorfismo nuclear) o ambas cosas Fig. 4.5 Características histológicas de las neoplasias. 37

4. NEOPLASIA Para poder crecer una neoplasia debe diferenciadas, la inducción de estroma puede ser desarrollar estructuras estromales de insuficiente y superada por la proliferación de células neoplásicas. Esto puede limitar la velocidad de apoyo crecimiento del tumor y con frecuencia provoca la muerte de las células que están en el centro de la masa Las células neoplásicas necesitan para su crecimiento tumoral. Ciertos tumores inducen una respuesta nutrientes adecua dos, por ello, desarrollan una serie de estromal desproporcionada para el número de células tejidos de sostén, especialmente un aporte vascular tumorales presentes. Estos tumores suelen denominarse adecuado. Las células neoplásicas, al igual que las desmoplásicos. normales, interaccionan con los tejidos de sostén e inducen la formación de estroma. Los tumores desarrollan un estroma vascular mediante la secreción de factores de angiogénesis; de ellos, los más La velocidad de crecimiento de una característicos son los factores de crecimiento neoplasia viene determinada por varios fibroblástico fijadores de heparina. Una masa tumoral, factores por tanto, contiene las células neoplásicas genética- mente anormales y un componente de tejidos de sostén Los distintos tipos de tumores crecen a distinta normales. velocidad. En general, los tumores benignos y los malignos bien diferenciados crecen más lentamente En tumores bien diferenciados, el estroma que las neoplasias poco diferenciadas, aunque hay inducido está bien desarrollado y las células muchas excepciones: neoplásicas crecen sin problemas. En neoplasias menos 38

4. NEOPLASIA La velocidad de crecimiento de un tumor • Invasión local. El patrón más habitual de depende de muchos factores: extensión de los tumores malignos es por crecimiento directo hacía los tejidos adyacentes • La proporción de células que se hallan en el cielo (fig. 4.7). Los tumores también pueden extenderse celular frente a las que se han diferenciado y han a lo largo de planos tisulares naturales, por entrado en la fase G0 (no proliferativa) del cielo ejemplo, a lo largo de nervios. celular. • Diseminación linfática. Las células tumorales • La tasa de mortalidad de las células tumorales. con frecuencia diseminan a través de los vasos Las células tumorales son especialmente linfáticos de drenaje y llegan a los ganglios susceptibles a la muerte celular programada me- linfáticos locales, donde crecen formando tumores diante el proceso de apoptosis (véase fig. 2.12). secundarios (fig. 4.8). • La disponibilidad de nutrientes suficientes para el • Diseminación vascular. Las células tumorales tumor, que depende de la inducción de estroma pueden diseminar a través de las venas que drenan por las células neoplásicas. la lesión primaria. Los tumores gastrointestinales suelen extenderse con frecuencia a través de la Si la proliferación celular supera con mucho vena porta, produciendo metástasis en el hígado. el índice de muerte celular en el tumor, éste crecerá Las células tumorales que pasan a venas rápidamente. sistémicas forman metástasis principalmente en pulmón, médula ósea, cerebro y glándulas suprarrenales (fig. 4.9). Las neoplasias malignas se extienden a • Diseminación transcelómica. Los tumores otros lugares a través de cuatro vías primarios de la cavidad abdominal o del tórax pueden diseminar directamente a través de los principales espacios celómicos, por ejemplo, las cavidades peritoneal o pleural, sembrando células que La extensión de un tumor maligno a partir de su emigran hacia la superficie de otros órganos. localización inicial (metástasis) se produce por cuatro vías principales (fig. 4.6.): 39

4. NEOPLASIA Para que se produzca la invasión y la crecimiento celular. metastatización, las células neoplásicas Para atravesar la membrana basal hacia la deben adquirir cualidades especiales matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las células neoplásicas deben expresar moléculas Las células neoplásicas deben desarrollar varias superficiales de adhesión (especialmente integrinas cualidades para poder metastatizar, como se resume en específicas que se unen a la laminina y la fibronectina). la figura 4.10, Dentro de cualquier tumor primario es Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las probable que sólo una proporción de las células células también deben ser móviles capaces de emigrar. adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genéticas adicionales como parte de las anomalías del 40

4. NEOPLASIA La producción de enzimas que degradan la Las necesidades concretas de cada tumor y matriz extracelular parece ser un factor importante de órgano receptor son todavía mal conocidas. No la metastatización; uno de los más estudiados es la obstante, siguen representando un importante campo de metaloproteinasa, que degrada el colágeno de tipo IV investigación, ya que si se entendiera por qué de las membranas basales. metastatizan los tumores se abriría un camino hacia una intervención terapéutica directa. Una vez puesta en circulación la célula, la formación de una metástasis en un órgano concreto A pesar de las incertidumbres que rodean el viene determinada probablemente por muchos factores. potencial metastásico de los tumores, existen patrones Es probable que tanto la célula tumoral como los reconocibles, o “huellas dactilares” de metástasis, en tejidos del órgano receptor deban expresar moléculas relación con la localización y el tipo histológico de los de adhesión celular complementarias. Por otra parte, el tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con órgano receptor también debe ofrecer un entorno frecuencia al hueso (riñón, pulmón, tiroides, próstata, adecuado, incluida la ausencia de inhibidores de mama), mientras que otros, como el melanoma, tiene proteasas y la presencia de factores de crecimiento una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una adecuados. gran cantidad de tejidos diferentes. 41

4. NEOPLASIA Las neoplasias tienen con frecuencia una función endocrina, el tumor puede provocar efectos generales efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen síndromes Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con paraneoplásicos asociados a tumores. Se trata de frecuencia síntomas generales; los más frecuentes son: síndromes que no se deben a efectos directos del tumor o de sus metástasis. Por ejemplo, ciertos tumores • Pérdida de peso. derivados de células no endocrinas pueden segregar • Pérdida del apetito. hormonas (secreción hormonal ectópica); los tumores • Fiebre. pulmonares derivados del epitelio escamoso pueden • Malestar general. segregar un producto relacionado con la • Anemia. paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopatia), En muchos casos, la causa de estos síntomas disfunción de nervios periféricos (neuropatía) o ataxia constitucionales es desconocida, pero probablemente se cerebelosa. deben a los efectos de citoquinas segregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la IL-l. Estas sustancias Cada vez parece más evidente que estos son liberadas por células inflamatorias presentes en síndromes se deben a autoanticuerpos generados contra algunas zonas del tumor. las células tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por Algunos tumores, benignos o malignos, el sistema inmunitario. retienen la función del órgano originario; sise trata de Tanto las neoplasias benignas como las pueden emplearse técnicas especiales para obtener más malignas pueden provocar la muerte información pronóstica. Éstas se enumeran al final del capítulo, al tratar del diagnóstico de las neoplasias. Los tumores malignos, una vez diseminados, provocan con frecuencia la muerte del paciente. Las causas principales son las siguientes: La graduación de los tumores se establece por la estructura de sus células • Caquexia y desnutrición como efectos de las metástasis tumorales diseminadas. El resultado es Para otorgar un grado determinado a un tumor se una debilidad progresiva y la muerte, a menudo valoran las siguientes características celulares: por tina infección secundaria, como una neumonía. • Grado de diferenciación de las células tumorales • Obliteración de un órgano o un sistema vital por respecto al tejido de origen. un tumor primario o metastásico. • Variación de forma y tamaño de las células que forman el tumor. El grado de variación La mayoría de los tumores benignos se (pleomorfismo) aumenta con la menor diferencia- comportan de un modo relativamente inocuo y, en ción, y un alto grado de variabilidad es típico de general, no comprometen la vida. Sin embargo, aunque los tumores malignos (fig. 4.2d). los principales problemas causados por la presencia de • El número de células con figuras mitóticas. una masa se solucionan con su resección quirúrgica, la Conocido como índice mitótico, indica localización de un tumor benigno puede influir mucho aproximadamente la tasa de proliferación celular. en el resultado; por ejemplo, un tumor benigno del El índice suele ser alto en los tumores más tronco del encéfalo puede provocar rápidamente la malignos y bajo en los benignos. muerte debido a su delicada localización. El estadiaje de un tumor indica un grado El estudio histológico de las neoplasias de diseminación permite predecir el comportamiento más probable del tumor El tamaño del tumor primario, el grado de invasión local y la medida en que ha diseminado, son los que El examen de las características patológicas de una determinan en último término las posibilidades de neoplasia ayuda a pronosticar su comportamiento. Se supervivencia una vez diagnosticada una neoplasia. La realizan dos estudios principales: análisis del grado de valoración de estos factores se denomina estadiaje diferenciación y patrón de crecimiento del tumor, y tumoral. evaluación de la diseminación tumoral. Además, 42

4. NEOPLASIA Existen varios sistemas para determinar de citológicos de malignidad, como pleomorfismo celular forma estándar el estadio de un tumor en particular. y aumento de la actividad mitótica, sin ser invasivas en Uno de los más empleados es el de Dukes para las el examen histológico. Este fenómeno, denominado neoplasias del recto (pág. 234). El sistema TNM se carcinoma in situ, representa un estadio muy precoz basa en el grado de diseminación tumoral local (T), de neoplasia. En términos moleculares es probable que afectación de ganglios linfáticos regionales (N) y las alteraciones genéticas que permiten la presencia de metástasis a distancia (M) (fig. 4.11). Se metastatización (fig. 4.10) aún no se hayan puede aplicar a muchos tipos de tumor, aunque los desarrollado. criterios difieren según la localización. Este tipo de neoplasia es más frecuente en El estadio de un tumor es generalmente el tejidos epiteliales, por ejemplo, en el epitelio escamoso indicador más importante del pronóstico más probable del cuello uterino (véase fig. 17.7), piel y mama, donde y del tratamiento adecuado; los tumores en estadios las células citológicamente malignas pueden estar avanzados (diseminación amplia) pueden requerir un confinadas al interior de conductos (carcinoma tratamiento agresivo, mientras que los tumores en intraductal) o lobulillos (carcinoma intralobulillar, estadios precoces (localizados) pueden ser tratados con véase pág. 392). medidas relativamente conservadoras. El diagnóstico de tumores en el estadio de La neoplasia in situ está en un estadio neoplasia in situ es muy importante, ya que estas anterior al de comienzo de la invasión lesiones llegarán a hacerse invasivas, mientras que su detección y tratamiento precoces en este estadio preinvasivo son a menudo totalmente curativos. Algunas neoplasias epiteliales muestran signos 43

4. NEOPLASIA Displasia es un término histológico que se evidentes, y en tales casos los signos citológicos de aplica a células con algunos signos displasia celular pueden solaparse con los descritos en la neoplasia inicial. Es importante identificar la citológicos de neoplasia displasia ya que, en algunos casos, tras un período de tiempo, a veces de muchos años, aparecen verdaderos El término de «displasia» se emplea para describir el cambios neoplásicos. Actualmente se reconoce aspecto histológico de células que muestran un índice perfectamente la secuencia displasia, neoplasia in situ y aumentado de división celular, junto con una neoplasia invasiva en varios tejidos (fig. 4.12). maduración incompleta. Al igual que las células neoplásicas, las displásicas tienden a exhibir un índice La displasia no es, por sí misma, un estado núcleo-citoplasma elevado y un mayor número de neoplásico, ya que la eliminación del estímulo mitosis. Los tejidos displásicos pueden mostrar ambiental adverso responsable suele permitir la también pérdida de las relaciones espaciales normales reinstauración del patrón normal de crecimiento entre las células. celular. La displasia es especialmente frecuente en A menudo suelen tratarse las situaciones tejidos epiteliales que han sufrido una irritación displásicas mediante extirpación quirúrgica del tejido crónica. En estos casos suele haber signos de respuesta afecto, para reducir el riesgo de una malignización inflamatoria asociada. No obstante, la displasia puede posterior. producirse en ausencia de lesión o reparación tisular 44

4. NEOPLASIA NOMENELATURA Y CLASIFICACIÓN DE LOS Tejido de sostén Benignos Malignos TUMORES Fibroso Fibroma Fibrosarcoma El nombre asignado a un tumor debería informar sobre Hueso Osteoma Osteosarcoma su origen celular y su probable comportamiento (benigno o maligno). Desgraciadamente, como en Cartílago Condroma Condrosarcoma muchas otras áreas de la medicina, la clasificación y Adiposo Lipoma Liposarcoma nomenclatura de los tumores ha sido establecida a lo largo de muchos años y está llena de incongruencias. Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma Muchos tumores reciben su nombre de una Músculo Rabdomioma Rabdomiosarcoma característica macroscópica, una observación histológica o su comportamiento. Otros se denominan esquelético con epónimos o con nombres semidescriptivos que se Fig. 4.13 Nomenclatura de los tumores de células de acuñaron cuando apenas se conocía su histogénesis, sostén y de músculo. pero que se han mantenido por haber sido utilizados desde hace mucho tiempo. No es raro que un tumor tenga múltiples sinónimos. Nomenclatura de otros tumores Las neoplasias que no pertenecen a los grupos epitelial Nomenclatura de los tumores de origen o de sostén se denominan según el tejido de origen epitelial (nomenclatura histogenética). Las principales clases son: Algunas neoplasias benignas de los epitelios superficiales, por ejemplo, la piel, se conocen como Linfomas. Estos tumores del sistema papilomas, por crecer en forma de vegetaciones. A ese linfático están formados por linfocitos neoplásicos y, nombre se le añade el de su célula originaria (p ej., según su grado de malignidad, varían desde los de papiloma de células escamosas de la piel). crecimiento lento hasta los extremadamente agresivos (véase cap. 13). Las neoplasias benignas, tanto de epitelios Melanona maligno. Tumores muy malignos sólidos como superficiales, se denominan adenomas, derivados de los melanocitos y generalmente nombre que también se añade al del tejido original (p. identificables por su contenido en melanina. ej., adenoma tiroideo, adenoma renal, adenoma Leucemias. Tumores malignos derivados de suprarrenal, adenoma colónico). elementos hemopoyéticos de la médula ósea que circulan por la sangre (véase cap. 13). Los tumores malignos de origen epitelial se Tumores embrionarios. Es un grupo de denominan carcinomas. Los formados por un epitelio tumores malignos que aparecen sobre todo en la glandular (incluido el que reviste el intestino) se infancia y derivan del tejido «blástico» embrionario denominan adenocarcinomas. Los tumores de otros primitivo; los tipos más frecuentes son el epitelios son designados según el tipo celular original nefroblastoma renal (fig. 15.23) y el neuroblastoma de (p ej., carcinoma de célalas escamosas, carcinoma de la médula suprarrenal (fig. 14.24). células transicionales, carcinoma hepatocelular). Gliomas. Tumores no neurales derivados de Para clasificar mejor un carcinoma se le añade el los tejidos de sostén del encéfalo. Pueden ser benignos nombre del tejido del que procede (p. ej., o malignos y se denominan según sus células de origen adenocarcinoma prostático, adenocarcinoma de la (p. ej., astrocitoma, oligodendroglioma; véase cap. 19). mama, carcinoma epidermoide de la laringe). Tumores de células germinales. Tumores derivados de las células germinales de las gónadas, pero que en algunas ocasiones aparecen en localización Nomenclatura de los tumores de tejidos extragonadal (véanse caps. 16 y 17). mesenquimales Teratomas. Es un tipo de tumores de células germinales que se diferencia según los elementos de las Para los tumores originados en tejidos mesenquimales tres capas germinales embriológicas: ectodermo, (células de sostén o músculo) la nomenclatura es más endodermo y mesodermo. Los teratomas pueden ser congruente que para los de tipo epitelial. El tejido benignos o malignos y, además de aparecer en las originario toma el sufijo -oma sí el tumor es benigno, o gónadas, pueden hacerlo en localizaciones no -sarcoma si es maligno. Por ejemplo, el tumor benigno gonadales en personas jóvenes, sobre todo en el sacro y del cartílago se denomina condroma, y el maligno, el mediastino. condrosarcoma. En la figura 4.13 se resume la nomenclatura de otros tumores de las células de sostén. 45

4. NEOPLASIA Tumores neuroendocrinos. Tumores de requiere la interacción de varios procesos, a menudo a células neuroendocrinas que segregan hormonas lo largo de muchos años. polipeptídicas o aminas activas. Como ejemplo de ello tenemos el feocromocitoma de la médula suprarrenal (véase pág. 3.12), el tumor carcinoide del apéndice Los estudios epidemiológicos han (pág. 233) y el carcinoma medular del tiroides (pág. identificado varios agentes asociados con 305). Algunos de estos tumores se agrupan bajo el término de tumores APUD, en reconocimiento de su la aparición de neoplasias en el hombre función de captación y descarboxilación de precursores de aminas (amine precursor uptake and La incidencia de tumores varía entre varones y decarboxylation). Otros tumores reciben también mujeres, adultos y niños, y poblaciones de diferentes nombres funcionales (p. ej.. insulinoma, prolactinoma). partes del mundo. Estas diferencias ayudan a conocer Hamartomas. Proliferación no neoplásica de las causas de la neoplasia. Los estudios tejidos que existen normalmente en su lugar de epidemiológicos han identificado relaciones entre: presentación. Aunque son alteraciones del desarrollo más que verdaderas neoplasias, a menudo se agrupan • Carcinoma del pulmón y tabaco. con las neoplasias porque aparecen corno masas • Carcinoma del cérvix y número de compañeros tisulares localizadas. Ejemplos frecuentes de ellos son sexuales. los hemangiomas (véase pág. 141) y los nevus • Carcinoma de la vejiga y trabajo en la industria melanocíticos (lunares). del caucho. Coristomas. Proliferación no neoplásica de • Carcinoma del hígado y prevalencia de toxinas de tejidos que no existen normalmente en el lugar donde Aspergillius flavus (micotoxinas). aparece. Aunque son alteraciones del desarrollo, como • Carcinoma hepático y prevalencia de infección los hamartomas, suelen estudiarse también junto con por el virus de la hepatitis B. los tumores porque se presentan como masas tisulares. • Carcinoma del tiroides y exposición previa a radiaciones ionizantes. Tumores con epónimos La identificación de estos factores de riesgo ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la Muchos tumores siguen denominándose según la transformación neoplásica (véase Puntos clave). persona que los descubrió o popularizó. Los ejemplos más comunes son: PUNTOS CLAVE: Sarcoma de Ewing. Tumor óseo maligno Carcinogénesis experimental que aparece en personas jóvenes, probablemente derivado de células neuroendocrinas primitivas. • Los modelos animales de carcinogénesis y Enfermedad de Hodgkin. Proliferación sistemas de cultivo tisular han aportado mucha maligna de tejidos linfoides, clasificada como un información sobre la naturaleza molecular de la subgrupo de linfomas. neoplasia, que puede aplicarse indirectamente a Sarcoma de Kaposi. Tumor maligno que se la patología humana. consideraba derivado del endotelio, y que actualmente • Tras la exposición a un agente carcinogénico hay se observa habitualmente asociado al SIDA. un período de latencia antes de que aparezca una Linfoma de Burkitt. Tipo de linfoma neoplasia. Se cree que las células alteradas derivado de células B en el que juega un papel causal el quedan predeterminadas pero requieren una virus de Epstein-Barr. segunda oportunidad para que los cambios genéticos moleculares se expresen en forma de neoplasia. BIOLOGÍA DE LA NEOPLASIA • Según indicios proporcionados por los modelos animales, la carcinogénesis es un proceso que se La carcinogénesis es la serie de acontecimientos desarrolla en varias fases: biológicos que subyace al desarrollo de una neoplasia. • Iniciación: suceso que altera el genoma. A nivel celular, las neoplasias son causadas, en último • Promoción: suceso que causa proliferación de la término, por mutaciones genéticas que provocan un célula transformada y da lugar a la neoplasia. control anormal del crecimiento. Actualmente todo • Progresión: nuevas mutaciones genéticas, con sugiere que esta lesión genética ocurre en varias fases y aparición de subclones de células neoplásicas. 46

4. NEOPLASIA Hay carcinógenos químicos implicados en ejemplo, la exposición repetida a rayos X, aumenta el varios tumores humanos riesgo de tumores en la médula ósea y en la piel de las zonas expuestas. La exposición al material radiactivo del medio ambiente es un tema más complejo, ya que Se han identificado muchos carcinógenos químicos y el tipo de tumor se relaciona con el de exposición y de sus efectos han sido estudiados en experimentos en los la posible incorporación de material radiactivo en los cuales animales expuestos a ellos desarrollaban tejidos corporales. Por ejemplo: neoplasias. Los grupos más importantes en la patología humana son: Virus Neoplasia • Los hidrocarburos policíclicos. presentes en los alquitranes, se encuentran entre los potentes Virus de Linfoma de Burkitt agentes del humo del tabaco que causan el cáncer del pulmón. Epstein-Barr Carcinoma nasofaríngeo • Las aminas aromáticas se encuentran sobre todo Otros linfomas de células B y en la industria (p. ej., del caucho o de colorantes) y se convierten en agentes activos en el hígado. Se algunos casos de enfermedad de concentran al ser excretados por la orina, y por Hodgkin ello su principal efecto es sobre el urotelio, donde provocan el desarrollo del cáncer. Virus de la Carcinoma hepatocelular • Las nitrosaminas han mostrado ser carcinógenos poderosos en animales. En el ser humano existe hepatitis B una vía para la conversión de los nitritos y nitratos de la dieta en nitrosaminas por bacterias Papilomavirus Carcinoma del Cerviz intestinales. Se cree que estos agentes producen cáncer del estómago y del tracto gastrointestinal. humano Algunos tipos de carcinoma cutáneo • Los agentes alquilantes se unen directamente al ADN y son mutágenos directos. Se hallan en el HTLV-l Leucemia/linfoma de células T entorno, pero algunos se usan en la quimioterapia Fin. 4.14 Virus implicados en neoplasias humanas. del cáncer (p, ej., ciclofosfamida). lo que crea la posibilidad de que el uso de estos agentes para • La inhalación de polvo o gas radiactivo (p.ej., tratar un tumor pueda predisponer al paciente a radón) aumenta el riesgo de carcinoma del desarrollar otro. pulmón. • La ingestión de yodo radiactivo aumenta el riesgo de carcinoma del tiroides. Sólo unos pocos virus están implicados en • La incorporación de metales radiactivos en el neoplasias humanas hueso aumenta el riesgo de tumores de la médula ósea y el hueso. Basándonos en el hecho de que algunos virus son directamente responsables de algunas neoplasias en Una fuente de radiación que suele pasar animales, no es arriesgado suponer que virus similares inadvertida y es causa importante de neoplasias, son los pueden causar ciertas neoplasias humanas:. sin rayos UV de la luz solar (véase cap. 7), de los que embargo, son relativamente pocos los virus que han sabemos que aumentan el riesgo de desarrollar muchos sido implicados hasta ahora, según se resume en la tipos de tumores cutáneos malignos (véase pág. 115) figura 4.14. Agentes biológicos como las hormonas La determinación de los mecanismos moleculares precisos por los cuales los virus producen juegan un papel en el crecimiento tumoral la transformación neoplásica está sólo en sus comienzos; por ejemplo, los papilomavirus producen Se cree que en algunas circunstancias las hormonas proteínas que inactivan ciertos productos de los genes contribuyen a la etiología o al crecimiento de una supresores de tumores (véase pág. 50), lo que permite a neoplasia. las células escapar de la regulación normal del crecimiento. • Pueden ser necesarias algunas hormonas para favorecer el crecimiento de los tumores. Los estrógenos estimulan la proliferación del tejido mamario y endometrial, y pueden predisponer al La irradiación es una potente causa de desarrollo de carcinomas de la mama y el transformación neoplásica endometrio en los modelos animales. Ciertos tumores dependen de estas hormonas para su Desde hace tiempo se sabe que hay una elevada crecimiento continuado. incidencia de neoplasias tras la exposición a radiaciones ionizantes, debido al aumento directo de las lesiones del ADN, con aparición de mutaciones. La exposición directa a radiaciones ionizantes. por 47

4. NEOPLASIA • Los carcinomas de la mama que expresan grasa. receptores estrogénicos pueden tratarse con fármacos antiestrogénicos, que a menudo La dieta con escasa fibra se asocia a una ocasionan una regresión del tumor. mayor incidencia de carcinoma del colon, en • El carcinoma de la próstata puede tratarse comparación con poblaciones cuya dieta es rica en eliminando la estimulación por la testosterona fibra. mediante una orquidectomía o la administración de fármacos estrogénicos. Los niveles elevados de nitratos o nitritos en • En una situación muy concreta, las hijas de la dieta se asocian a un mayor riesgo de carcinoma del madres tratadas durante el embarazo con un estómago. estrógeno sintético, el dietilestilbestrol, desarrollan un carcinoma de la vagina. Este es un ejemplo de cómo un agente que actúa in utero Situaciones preneoplásicas y provoca neoplasias en la vida extrauterina. enfermedades asociadas a un mayor riesgo de aparición de tumores Las citoquinas también pueden estar implicadas en el control del crecimiento de las células Ciertas enfermedades no neoplásicas suponen un alto neoplásicas. Por ejemplo, un tipo de tumor riesgo de desarrollo posterior de neoplasias y se leucocitario, la denominada leucemia de células denominan enfermedades preneoplásicas. peludas, puede tratarse con interferón. La hiperplasia es una de esas alteraciones; la hiperplasia endometrial y la del epitelio de los El amianto es un ejemplo de agente físico lobulillos y los conductos mamarios predisponen al que causa neoplasia desarrollo de un carcinoma. Las fibras de amianto (véase pág. 179) inhaladas son En algunos casos, la proliferación crónica de una potente causa de neoplasias del pulmón y la pleura. las células produce una displasia, que luego progresa a Esto suele ocurrir tras un largo periodo de latencia carcinoma. Por ejemplo: después de la exposición. Su asociación con tumores malignos primarios de la pleura es especialmente • La gastritis crónica predispone al desarrollo de íntima ya que, en ausencia de exposición previa al carcinoma del estómago. amianto, son tumores extremadamente raros (véase • La colitis crónica predispone al desarrollo de pág. 189). El mecanismo exacto por el cual las fibras carcinoma del colon. de amianto provocan la neoplasia no ha sido aún • La cirrosis hepática predispone al desarrollo de descubierto. carcinoma hepatocelular. Las enfermedades autoinmunes crónicas se Muchos factores dietéticos aparecen asocian al desarrollo de una transformación neoplásica implicados en las neoplasias; pero su papel localizada de las células linfoides, con aparición de un es incierto linfoma. Por ejemplo: Diversas sustancias dietéticas han sido implicadas • La enfermedad celiaca predispone al desarrollo como causantes de neoplasias, sobre todo intestinales: posterior de linfoma intestinal. • La tiroiditis autoinmune predispone al desarrollo La dieta rica en grasa se asocia aun mayor de linfoma tiroideo. riesgo de carcinoma de la mama y el colon, en comparación con la población que consume menos Las lesiones premalígnas pueden tratarse Algunas alteraciones importantes que pueden tratarse para prevenir el desarrollo posterior en su fase premaligna son: de una neoplasia invasiva • Pólipos adenomatosos del colon (véase pág. 232). • Neoplasia epitelial in situ del cuello uterino (véase Se sabe que ciertas lesiones, incluidas algunas pág. 366). neoplasias benignas, progresan con el tiempo a • Displasia del colon en la colitis ulcerosa de larga neoplasia invasiva. Ya hemos mencionado el evolución. descubrimiento de la progresión de displasia a neoplasia invasiva, pasando por carcinoma in situ. • Displasia del epitelio gástrico. 48

4. NEOPLASIA Las anomalías de los genes que regulan la muerte celular normal, lo que permite el proliferación celular intervienen en la crecimiento continuado de los tumores. transformación neoplásica La razón genética para la activación de los oncogenes es variable. Se cree que son tres los mecanismos genéticos principales implicados en el desarrollo de la mayoría • Mutaciones puntuales del oncogén que hacen que de las neoplasias humanas: se genere un producto con funcionamiento anormal. • Expresión de genes que producen una actividad • Amplificación de genes que provocan una excesiva de los productos que estimulan el producción excesiva de la proteína oncogénica. crecimiento en circunstancias normales. Estos • Recombinaciones cromosómicas por las cuales un genes se denominan oncogenes y actúan de modo oncogén es activado inadecuadamente por otra dominante. (El fenotipo se ve afectado aunque región promotora. sólo esté presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento.) Se ha descubierto que los tumores con • Pérdida de actividad de productos genéticos que, frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya en circunstancias normales, inhibirían el suma produce la transformación neoplásica de las crecimiento. Estos genes se denominan genes células. Un tumor puede desarrollar alteraciones supresores tumorales o anticoagulantes. Pueden oncogénicas con el tiempo y adquirir así un patrón de actuar de forma dominante originando tumores crecimiento más agresivo. benignos (heterocigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. Los mecanismos de acción de los oncogenes (El fenotipo maligno sólo se desarrolla si ninguno han sido resumidos en la figura 4.15. de los dos alelos suprime el crecimiento. • Expresión de genes que producen una sobreexpresión de productos que impiden la 49

4. NEOPLASIA Los oncogenes son trascendentales para el desarrollo Los oncogenes fueron aislados inicialmente en retrovirus ARN formadores de tumores (v-onc). Secuencias idénticas de genes descubiertas en células normales fueron denominadas protooncogenes. Los productos de los oncogenes, identificados como moléculas clave para la transducción y el control del crecimiento celular normal, se denominan con el nombre abreviado del virus tumoral o sistema en el que se descubrieron. Por ejemplo, ras, hallado en el virus del sarcoma de la rata, es una proteína que actúa a nivel del sistema de segundo mensajero intracelular GTP. En tumores humanos se han hallado oncogenes anormales y se cree que se trata de sucesos primarios en la transformación maligna. Generalmente se encuentran varias anomalías de oncogenes en un mismo tumor. En la figura 4.16 se resumen los cuatro grupos principales de oncoproteínas, con ejemplos de tumores asociados y las razones respectivas para la sobreexpresión de la oncoproteina. La ausencia de genes supresores tumorales favorece el desarrollo de neoplasias El primer gen supresor se descubrió en un tumor maligno de la retina infantil, conocido como retinoblastoma. El gen se localiza en el cromosoma 13 y se le denomina Rb. Las formas familiares de esta enfermedad se heredan como rasgo autosómico dominante y los niños afectos poseen un gen mutante (inactivo) y un gen normal (activo). Para que se desarrolle un retinoblastoma, el segundo gen debe sufrir una mutación somática en el niño. En el retinoblastoma esporádico ambos genes deben sufrir una. mutación, por lo que los tumores esporádicos son raros. Desde que se descubrió la falta del gen Rb en el retinoblastoma, su ausencia ha sido reconocida en muchos otros tumores. La falta de otro gen supresor localizado en el cromosoma 17, el p53, se ha hallado en tantos tipos de tumores que este hecho ha sido pro puesto como la anomalía genética más frecuente en las neoplasias. La ausencia de APC, otro gen supresor tumoral, es la responsable del desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar del colon. Los individuos que heredan una única copia inactiva del gen desarrollan múltiples adenomas benignos del intestino grueso (véase pág. 232). Sí las células desarrollan una segunda mutación del gen normal heredado en el otro alelo, aparece un carcinoma del colon. 50

4. NEOPLASIA Protooncogen Función Tipo de oncogen Motivo de su activación ras Transporte de GTP Transducción de señal Mutación puntual myc Activador de la transcripción Regulador nuclear Translocación n-myc Activador de la transcripción Regulador nuclear Translocación erb-Bl Receptor de EGF Receptor de factor de crecimiento Amplificación erb-B2 (neu) Receptor EGF-like Receptor de factor de crecimiento Amplificación bcl-2 Proteína mitocondrial Inhibidor de la apoptosis Translocación abl Tirosinacinasa Transducción de señal Translocación sis Cadena PGDF ß Factor de crecimiento Sobreexpresión hst-1 FGF Factor de crecimiento Linterna folicular Sobreexpresión EGF: actor de crecimiento epidérmico FGF: factor de crecimiento de fibroblastos PGDF: factor de crecimiento derivado de plaquetas GTP: trifostato de guanosina Fig. 4.16 Principales productos oncogénicos y mecanismos de regulación anormal. Los tumores están formados por varios Los estudios citogenéticos han reconocido clones genéticos formados por mutaciones una combinación de características genéticas y citogenéticas que coinciden con los signos histológicos adquiridas de progresión tumoral. Se espera que estas investigaciones identifiquen las anomalías genéticas Es bien conocido que los tumores se hacen menos concretas que subyacen a las anomalías citogenéticas, diferenciados y más agresivos con el tiempo. Esta lo que podrá permitir efectuar una valoración propiedad, denominada progresión, se debe al molecular del más que probable comportamiento surgimiento de subpoblaciones celulares con nuevas biológico de una neoplasia determinada. anomalías genéticas que hacen el control del crecimiento más anormal y facilitan la metastatización. Cualquier tumor grande está formado, por tanto, por células ligeramente diferentes (heterogenicidad tumoral) a consecuencia de nuevas mutaciones somáticas adquiridas (fig. 4.17). Cualquier mutación que favorezca la supervivencia o la diseminación tumoral será conservada por una especie de selección natural. Éste es un concepto importante, ya que explica por qué un tumor primario pueda responder al tratamiento y no lo hagan sin embargo sus metástasis, al estar formadas por células con una capacidad especial de invasión, motilidad y crecimiento en otra localización. También explica por qué, después de una aparente respuesta clínica, un tumor puede reaparecer en forma de lesiones resistentes a los fármacos quimioterápicos: las células resistentes son seleccionadas y terminan por dominar el tumor. 51

4. NEOPLASIA en muestras tumorales no sólo es útil para determinar el diagnóstico o el pronóstico, sino que es también importante, porque están relacionadas, en último término, con una expresión genética anormal. Tumor Anomalía Efectos citogenética Leucemia Translocación Forma una proteína mieloide entre con actividad crónica cromosomas tirosinacinasa(proteína 9 y 22 bcr-abl) (cromosoma Philadelphia) Linfoma Translocación Producción de folicular entre proteína que impide la cromosomas muerte celular 13 y 18 (producto bcl-2) Neuroblastoma Regiones Amplificación de n- homogéneas myc en el tipo con mal y pronóstico cromosomas dobles Tumor de Translocación Desconocidos Ewing entre cromosomas 11 y 22 Fig. 4.18 Anomalías citogenéticas en neoplasias humanas. Las respuestas inmunitarias En un pequeño número de tumores se probablemente no son significativas en la observan anomalías citogenéticas lucha contra los tumores humanos ya recidivantes establecidos El estudio citogenético de la dotación cromosómica de La transformación neoplásica produce un fenotipo las células ha permitido identificar varías anomalías celular anormal y puede asociarse al desarrollo de cromosómicas recidivantes en tumores específicos. Las antígenos anormales. Aunque las respuestas últimas investigaciones de biología molecular han inmunitarias frente a tumores son evidentes, parecen mostrado algunos de los efectos genéticos de estas débiles y, en patología humana, no contribuyen anomalías estructurales. En la mayoría de los casos significativamente a la respuesta frente a un tumor ya adquieren la forma de expresión de un oncogén o la establecido. pérdida de un gen supresor. Las anomalías más importantes han sido enumeradas en la figura 4.18. La detección de estas anomalías citogenéticas 52

4. NEOPLASIA Existen dos clases principales de antígenos Existe un pequeño número de tumores relacionados con tumores: infantiles, que se distinguen de los que aparecen en la vida adulta por ser principalmente tumores de tejidos • Antígenos tumorales específicos, presentes sólo embrionarios («blastomas») y leucemias. en células tumorales. Están bien reconocidos en modelos animales, pero su papel en los tumores Los tumores son raros en el adulto joven, humanos es, actualmente, incierto. La presencia siendo los más frecuentes los óseos, los de células de un infiltrado linfoide significativo, con germinales y los linfomas. Estas lesiones podrían muy linfocitos citotóxicos en algunos tumores, sugiere bien ser precipitadas por una respuesta anormal al que puede estar produciéndose una respuesta crecimiento normal y a estímulos endocrinos. inmunitaria frente a antígenos tumorales específicos. Las observaciones clínicas han En el adulto de edad avanzada se observa una indicado que los pacientes con tumores que incidencia creciente de una amplia variedad de poseen un infiltrado linfoide tienen mejor neoplasias epiteliales. Ello se debe, probablemente, a la pronóstico que aquellos sin infiltrado. Esto ha necesaria acumulación de sucesos para el desarrollo estimulado la creación de protocolos terapéuticos multifásico de la neoplasia. en los que se recogen linfocitos de tumores extirpados quirúrgicamente, se clonan en cultivo En la figura 4.20 se recoge la incidencia de para producir células asesinas y se vuelven a las neoplasias más frecuentes. transfundir al paciente en un intento por favorecer una respuesta inmunitaria antitumoral. • Antígenos asociados a tumores, presentes tanto PUNTOS CLAVE: en células tumorales como en algunas células Epidemiología del cáncer normales. En este grupo se incluyen los antígenos oncofetales, que normalmente se expresan durante • El cáncer es la segunda causa más frecuente de el desarrollo, pero que vuelven a hacerlo en muerte (tras la cardiopatía isquémica) en la células neoplásicas. Por ejemplo, la alfa- mayoría de los países desarrollados, donde fetoproteína (AFP) es expresada por el cáncer representa un 23% de la mortalidad total. hepatocelular y el antígeno carcinoembrionario • La incidencia de los diversos tipos histológicos de (CEA) es expresado por los cánceres del tracto cáncer varía mucho en diferentes población es, gastrointestinal. hecho atribuible a factores ocupacionales, sociales y geográficos. • La incidencia del cáncer del pulmón está EPIDEMIOLOGÍA DE LAS aumentando rápidamente en mujeres a ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS consecuencia del tabaquismo. Actualmente supera al cáncer de la mamo como principal causa de muerte por cáncer (al contrario de su incidencia). En los seres humanos se aprecia una asociación entre la • La incidencia del melanoma cutáneo maligno está incidencia y los tipos de cáncer por un lado y la edad, aumentando en las personas de raza blanca en por otro, como se muestra en la figura 4.19. muchos países. Ello se debe a la exposición a las radiaciones UV por la moda del bronceado. • La incidencia del cáncer del estómago es más elevada en Japón que en otros países, lo que se ha atribuido a factores dietéticos (especialmente al consumo de pescado crudo ahumado). • La tasa de supervivencia de numerosos tumores ha aumentado mucho en las últimas dos décadas a consecuencia de los avances terapéuticos y la mayor disponibilidad de los tratamientos. • Las estrategias de prevención del cáncer se basan, en su mayoría, en la eliminación de factores causales, identificadas principalmente por la epidemiología. • Las estrategias de detección del cáncer se basan en la valoración selectiva de poblaciones en busca de formas precoces de neoplasia en estadios iniciales de su desarrollo (p ej, carcinoma del cérvix y el de la mama). 53

4. NEOPLASIA RU EE.UU.* Posición Hombres Mujeres Hombres Mujeres 1 Pulmón Mama Próstata Mama 2 Piel Colon/recto Pulmón Colon/recto 3 Colon/recto Piel Colon/recto Pulmón 4 Próstata Pulmón Tracto urinario Útero 5 Tracto urinario Ovario Leucemia y linfoma Leucemia y linfoma 6 Estómago Estómago Boca Tracto urinario 7 Páncreas Cerviz Estómago Ovario 8 Linfoma Útero Páncreas Páncreas 9 Esófago Páncreas Melanoma Melanoma 10 Leucemia Linfoma Laringe Boca Fig. 4.20 Localizaciones más frecuentes de neoplasias malignas, según la incidencia anual registrada. * Se excluyen los tumores cutáneos no melanociticos. Estas cifras proceden de los registros citados de tumores diagnosticados (OPCS Cancer Statistics 1984, Cancer Statistics 1991) Las enfermedades neoplásicas hereditarias Síndrome Tumor Defecto han revelado alteraciones genéticas causado importantes en el cáncer Síndromes MEN Tumores Mutaciones de Algunas enfermedades neoplásicas son hereditarias y múltiples en los su análisis genético ha permitido identificar varias de órganos cromosomas las alteraciones genéticas moleculares del cáncer descritas previamente en este capitulo. La figura 4.21 endocrinos 10 y 11 recoge los síndromes neoplásicos hereditarios más importantes. Poliposis cólica Adenomas y Ausencia de carcinomas del gen supresor colon tumoral DIAGNÓSTICO DE LAS NEOPLASIAS Li-Fraumeni Cáncer de la Mutación de mama y gen supresor El diagnóstico de las neoplasias se basa en la sarcomas tumoral investigación clínica, técnicas de imagen y pruebas de laboratorio que incluyen, en último término, el estudio Xeroderma Cáncer de piel Reparación histológico del tejido sospechoso. Hoy día es frecuente pigmentosa anormal del que los servicios oncológicos trabajen en equipo y el diagnóstico anatomopatológico se establece tras ADN consulta detallada de los datos clínicos y de imagen. La precisión del diagnóstico es cada vez más importante, Retinoblastoma Tumor maligno Ausencia de debido a que los tratamientos quimioterapéuticos son familiar de la retina gen supresor actualmente muy específicos de cada tipo tumoral. tumoral Existen varias técnicas para obtener tejido de Neurofibromatosis Tumores Gen supresor una lesión que se considera probablemente neoplásica. de tipo I benignos y tumoral malignos de los anormal nervios periféricos Fig. 4.21 Síndromes neoplásicos hereditarios caracterizados. 54

4. NEOPLASIA Existen varias técnicas de biopsia tisular (fig. 4.22) y de procesado del material para estudio Células eliminadas normalmente a los líquidos histológico. Las muestras también pueden examinarse corporales con el microscopio electrónico. Esputo, orina, LCR, liquido de la cavidad pleural o Muchos tipos de muestra pueden estudiarse citológicamente para descartar la presencia de células peritoneal neoplásicas (fig. 4.23). Cada vez es más habitual el diagnóstico de tumores sólidos profundamente situados Células obtenidas por exfoliación mediante aspiración de células con una aguja fina introducida en el tumor bajo control radiológico. Frotis de cérvix por raspado Biopsia por punción Citología con cepillo de lesiones del tracto gastrointestinal mediante endoscopia Se emplea una aguja para tomar la muestra tumoral La muestra tisular tiene 1-2 mm de anchura y 2 cm de Células aspiradas con aguja longitud Sangre y médula ósea Su pequeño tamaño puede dificultar la interpretación Punción-aspiración de tumores sólidos (mame, tiroides, histológica páncreas) Puede aplicarse a cualquier lesión, incluidas las Fig. 4.23 Métodos para obtener células para estudio cerebrales citológico. Biopsia endoscópica Marcadores tumorales Se emplean pequeñas pinzas para tomar muestras de lesiones vistas por endoscopia Ciertos tumores liberan productos que pueden detectarse en muestras de sangre, por lo que sirven de Las muestras son fragmentos de 2-3 mm marcadores tumorales. Estos marcadores son útiles Su pequeño tamaño puede dificultar la interpretación para el diagnóstico, pero también pueden emplearse para seguir el tratamiento en el caso de que sus niveles histológica sanguíneos aumenten, por recidiva tumoral, lo que a Se aplica a lesiones de los tractos Sí, respiratorio y menudo sucede antes de que se detecte esta última por técnicas de imagen (fig. 4.24). urinario Biopsia por incisión Marcador tumoral Tumor Se emplea un bisturí para tomar la muestra Alta-fetoproteina (AFP) Carcinoma La muestra es de tamaño variable. según la lesión hepatocelular Se aplica sólo a lesiones quirúrgicamente accesibles Tumores de células Biopsia-extirpación germinales La lesión se extirpa quirúrgicamente en su totalidad Gonadotropina coriónica Tumores trofoblásticos La muestra es de tamaño variable, según la lesión humana (HCG) Se aplica sólo a lesiones quirúrgicamente accesibles Fosfatasa ácida Carcinoma de próstata Fig. 4.22 Técnicas para obtener muestras tisulares mediante biopsia. Antígeno Neoplasias del tracto carcinoembrionario (CEA) gastrointestinal Fig. 4.24 Ejemplos de marcadores tumorales. 55

4. NEOPLASIA Técnicas especiales para el análisis de lo que ayuda a identificar la célula de procedencia de tumores una lesión. Los anticuerpos más útiles de uso generalizado son: Cuando se toma una muestra tisular pueden emplearse técnicas histológicas especiales como ayuda para • Antígeno común leucocitario y otros marcadores establecer el diagnóstico. Para facilitar este linfoides, que detectan e informan del tipo de procedimiento, el médico debe preservar la biopsia de tumores linfoides. forma adecuada, y es habitual consultar al laboratorio • Citoqueratina y mucina epitelial polimorfa, en sobre la forma de hacerlo en casos difíciles. tejidos epiteliales. • Desmina y mioglobina, en tumores musculares. Solución de formaldehido: histología de rutina. • Antígeno especifico prostático, en el carcinoma de Solución de glutaraldehído: microscopia electrónica. la próstata. Congelación en fresco: estudios de marcadores • Alfa fetoproteina, en tumores de células tumorales o de genética molecular. germinales. Medios de cultivo celular: análisis citogenético. • GCR, en tumores trofoblásticos. Microscopia electrónica: se emplea para buscar • Proteína ácida fibrilar glial, en tumores signos ultraestructurales de diferenciación celular astrogliales. invisibles al microscopio óptico (p ej., uniones epiteliales, gránulos neurosecretores). Los marcadores tumorales y los estudios Inmunohistoquímica: en la actualidad es aplicada con citogenéticos y de genética molecular son cada vez más mucha frecuencia a la hora de realizar un diagnóstico usados para el diagnóstico y la evaluación pronóstica de tumores, pero principalmente cuando se remiten de los tumores. En la sección de patología especial de para diagnosticar piezas tisulares pequeñas. este libro se encontrarán ejemplos de tumores específicos. Pueden emplearse antisueros frente a proteínas celulares específicas para teñir las muestras, La tasa de supervivencia varía mucho tratamiento eficaz. Uno de los datos más útiles es la según el tipo de tumor tasa de supervivencia media a los 5 años para cada tipo tumoral, puesto que permite ofrecer al paciente una perspectiva de su enfermedad. La figura 4.25 muestra El tiempo de supervivencia tras el diagnóstico de una la supervivencia media a los 5 años para una serie de neoplasia varia según la naturaleza biológica del tumor, tumores frecuentes. su grado de diseminación y la existencia de un 56

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN 5 RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN REVISIÓN DE LAS RESPUESTAS consiste en reparar la zona lesionada sustituyéndola por un tejido de cicatrización no especializado, proceso TISULARES A LA LESIÓN denominado reparación fibrosa. Este es el final más frecuente de una lesión tisular importante. Cuando un tejido es lesionado y hay muerte celular es posible más de una respuesta, como se resume en la figura Si el agente lesivo persiste (sobre todo sise trata 5.1. de una infección) y la destrucción tisular continúa, los intentos de reparación fibrosa y las respuestas inmunitarias La zona lesionada puede ser sustituida por un se producen al mismo tiempo, proceso conocido como tejido organizado de estructura y función idénticas a las inflamación crónica. originales. Este es el desenlace ideal y se denomina restitución, pero sólo puede darse si desaparece el agente Sea cual sea la evolución final de la lesión lesivo, los detritus celulares se eliminan de la zona y las tisular, la respuesta inicial se denomina inflamación células especializadas destruidas poseen capacidad para aguda o reacción inflamatoria aguda. Esta respuesta es volver a crecer o regenerarse. relativamente inespecífica y sus funciones principales son las de eliminar los tejidos muertos, proteger frente a la Si las células lesionadas no pueden regenerarse o infección local y facilitar el acceso del sistema inmunitario la lesión local es tan intensa que ha destruido totalmente la a la zona afecta. arquitectura tisular, la restitución completa del tejido no siempre será posible. En tal caso, la respuesta tisular 57

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN La inflamación aguda es la respuesta tisular • Algunos linfocitos. precoz más frecuente frente a la lesión y destrucción tisular Todos estos componentes salen de la sangre a consecuencia de los cambios que se producen en los vasos La respuesta inflamatoria aguda posee tres funciones sanguíneos de los tejidos supervivientes alrededor de la principales: zona lesionada. Estos cambios y las respuestas vascular v celular de la inflamación aguda se muestran 1. La zona afecta es ocupada por un material transitorio esquemáticamente en la figura 5.2. En resumen, las fases son: denominado exudado inflamatorio agudo. Este exudado aporta proteínas, líquido y células de los 1. Pequeños vasos sanguíneos adyacentes a la zona de vasos sanguíneos a la zona lesionada para poner en marcha las defensas locales. tejido lesionada se dilatan inicialmente, con aumento del flujo sanguíneo, por lo que este se hace más lento. 2. Si existe un agente infeccioso (p. ej.. una bacteria) en la zona lesionada, puede ser destruido y eliminado por 2. Las células endoteliales se hinchan y se retraen parcialmente con lo que ya no forman un los componentes del exudado. 3. El tejido lesionado puede ser desintegrado y revestimiento interno completamente intacto. 3. Los vasos pierden liquido, permitiendo la salida de parcialmente licuado, y los detritus eliminados de la zona lesionada. agua, sales y algunas proteínas de pequeño tamaño del plasma a la zona lesionada (exudación). Una de La respuesta inflamatoria aguda es controlada las principales proteínas que escapan es el fibrinógeno, que es una pequeña molécula soluble. por la producción y difusión de mensajeros químicos derivados tanto de los tejidos lesionados como del exudado 4. Los neutrófilos polimorfonucleares circulantes inicialmente se adhieren a las células endoteliales inflamatorio agudo. De estos mediadores de la inflamación aguda nos ocuparemos en una sección posterior (véase hinchadas (marginación) y luego emigran activamente a través de la membrana basal vascular (emigración), pág. 65). tras haber presentado las características de la inflamación aguda. pasando a la zona tisular lesionada. 5. Más tarde, un pequeño número de monocitos sanguíneos (macrófagos) emigran de forma similar, al Efectos clínicos de la inflamación aguda igual que lo hacen algunos linfocitos. Los cuatro efectos cardinales de la inflamación aguda fueron descritos hace casi 2000 años por Celso: El flujo y la permeabilidad vascular local se modifican en la inflamación aguda Rubor (enrojecimiento) Dolor Calor Tumor (hinchazón) Los principales cambios vasculares en la inflamación aguda son el retardo del flujo y la dilatación de los vasos, El enrojecimiento y el calor de la inflamación así como el aumento de la permeabilidad de sus paredes. aguda son consecuencia de la vasodilatación y el aumento que permite la difusión de proteínas grandes y líquido. del flujo sanguíneo en la parte inflamada, y la hinchazón se debe a la acumulación de exudado, especialmente a un Los principales cambios estructurales de las componente líquido. El dolor se debe a vanos factores, paredes vasculares y los factores que median en el entre ellos la presión sobre las terminaciones nerviosas por aumento de la permeabilidad se describen en la sección la hinchazón y al efecto directo de ciertos factores sobre mediadores químicos de la inflamación (véase pág. químicos liberados para mediar en la respuesta. 65). Cuando la hinchazón y el dolor son importantes, se produce una impotencia funcional, parcial o completa, La fibrina del exudado inflamatorio agudo de la estructura inflamada. puede facilitar el movimiento celular El exudado inflamatorio agudo procede de los La fibrina es la proteína filamentosa larga e insoluble, vasos locales formada por la polimerización de numerosas moléculas de fibrinógeno, una proteína plasmática precursora, soluble y El exudado inflamatorio agudo está formado por: de menor tamaño. El fibrinógeno sale de los vasos junto con el liquido y las sales, polimerizándose en filamentos • Líquido con sales y una elevada concentración de de fibrina insolubles una vez fuera de la luz vascular, proteínas, incluidas inmunoglobulinas. debido a la activación de la cascada de la coagulación. • Fibrina, una proteína filamentosa insoluble de alto peso molecular. Se piensa en general que la red de filamentos de • Muchos neutrófilos polimorfonucleares derivados fibrina impediría la emigración de microorganismos y de los leucocitos sanguíneos. formaría un armazón que puede ayudar a la emigración de • Algunos macrófagos, células fagocitarias que derivan neutrófilos y macrófagos por la zona lesionada, No de los monocitos sanguíneos. obstante, no existe ninguna prueba real de que esas sean las funciones precisas de la red. 58

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN macrófagos. El líquido también permite la difusión de mediadores del proceso inflamatorio, sobre todo de los precursores procedentes del plasma (véase pág. 66). Si existe inmunidad frente a un organismo invasor las inmunoglobulinas del exudado actúan como opsoninas para su fagocitosis por los neutrófilos (véase más adelante). El líquido del exudado no permanece estático, sino que está constantemente circulando desde los vasos locales, a través del espacio extracelular del tejido lesionado, para ser reabsorbido por los linfáticos. Este mayor flujo de linfa lleva antígenos a los ganglios locales y facilita el desarrollo posterior de una respuesta inmunitaria específica. En la inflamación aguda son también necesarias reacciones celulares Los principales acontecimientos celulares de la inflamación aguda, todos ellos provocados por mediadores químicos, son los siguientes: • El endotelio normalmente inactivo tiene que ser activado para posibilitar la adherencia de los neutrófilos. • Los neutrófilos normalmente inactivos deben ser activados a fin de que desarrollen su capacidad para matar y fagocitar bacterias y para generar mediadores inflamatorios. • Los neutrófilos tienen que desarrollar la capacidad de moverse activamente de forma dirigida, desde los vasos hasta la zona de lesión tisular. Los neutrófilos son las principales células efectoras en la inflamación aguda Los neutrófilos son las principales células mediadoras de los efectos de la inflamación aguda.. Si la lesión tisular es leve. basta con los neutrófilos circulantes de la sangre. Si la lesión tisular es extensa, se liberan neutrófilos, incluidas El liquido del exudado inflamatorio agudo algunas formas inmaduras, de la médula ósea para transporta nutrientes, mediadores e aumentar el número total de neutrófilos sanguíneos. Para inmunoglobulinas que se mantenga el aporte de neutrófilos, factores de crecimiento producidos por el proceso inflamatorio Es lógico suponer que la presencia de líquidos y sales estimulan la división de precursores mieloides en la puede diluir o tamponar cualquier toxina producida médula ósea, aumentando así la producción de esas localmente en una zona de lesión tisular, pero es poco más células. lo que sabemos sobre sus funciones precisas en la reacción inflamatoria aguda. La glucosa y el oxígeno pueden difundir hacia la zona de inflamación para mantener a los 59

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN PUNTOS CLAVE: agregación plaquetarias. Neutrófilos • Producidos a partir de la maduración de células precursoras en la medula ósea. • Son los leucocitos más numerosos de la sangre, y su número aumenta en la inflamación aguda. • Corta vida media una vez activados en los tejidos. • Móviles (ameboides) y capaces de pasar de los vasos a los tejidos. • Sus movimientos pueden ser dirigidos, atraídos por quimiotaxis (véase fig. 5.3). • Fagocitan deforma activa (véase fig. 5.5). • Contienen gránulos ricos en diversas proteasas. • Generan radicales libres para matar a las bacterias fagocitadas. • Son una fuente de ácido araquidónico para facilitar la producción de prostaglandinas. • La producción de neutrófilos en la médula ósea es estimulada por citoquinas generadas en la respuesta inflamatoria. Los neutrófilos se adhieren a las células endoteliales antes de emigrar La adhesión de los neutrófilos al endotelio los hace agregarse a lo largo de las paredes vasculares en un proceso denominado marginación. Tras la marginación, los neutrófilos emigran a través de las paredes vasculares hacia los tejid9s circundantes en un proceso denominado emigración, como muestra la figura 5.3. La activación del endotelio es un proceso básico en la inflamación aguda El endotelio de los vasos locales es activado tanto por los productos de la lesión tisular como por citoquinas. Esto induce la expresión de moléculas de adhesión celular de superficie, que interaccionan con moléculas complementarias en la membrana celular de los neutrófilos. En el recuadro de la página siguiente se resumen algunos de los factores implicados en la activación de las células endoteliales, junto con su papel en la marginación de neutrófilos. El endotelio se modifica de modo que sea pegajoso para los neutrófilos, segregue factores mediadores de vasodilatación y estimule la adhesión y la 60

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Los neutrófilos son atraídos a la zona de quimiotácticos para neutrófilos se recogen en los Puntos lesión tisular por mediadores químicos clave sobre mediadores (véase pág. 67). Estos factores se unen a receptores en la superficie de los neutrófilos y activan sistemas de segundos mensajeros, estimulando un El movimiento de los neutrófilos desde la luz vascular aumento del calcio citosólico, con el consiguiente montaje hasta la zona lesionada es mediado por sustancias de las especializaciones citoesqueléticas implicadas en la conocidas como factores quimiotácticas, que difunden a motilidad. partir de la zona de lesión tisular. Los principales factores Activación endotelial en la inflamación aguda estimula la adhesión de los neutrófilos y las células linfoides. El endotelio juega un papel vital como barrera física frente • La molécula de adherencia celular vascular 1 a la difusión del plasma fuera de los vasos, además de ser (VCAM-1) estimula la adherencia de las células fuente de muchas moléculas reguladoras, Debido a su linfoides y monocíticas. extensión y a la constante secreción de sustancias mensajeras, el endotelio ha sido denominado el mayor Al mismo tiempo, otros mediadores de la órgano endocrino del cuerpo. inflamación, especialmente el fragmento C5a del complemento, inducen una mayor expresión de molécula Los principales factores segregados por el de adhesión celular complementarias en los neutrófilos endotelio son: (complejo CD11/CD18) • Óxido nítrico y prostaglandinas, que inducen la Por tanto, en la inflamación aguda el endotelio se relajación vascular e inhiben la agregación ve modificado metabólicamente para producir factores plaquetaria. vasoactivos (sobre todo PAF y óxido nítrico), así como • Endotelina, tromboxano A2 y angiotensina II, que para hacerse pegajoso para los neutrófilos. producen constricción vascular. • El factor de crecimiento PGDF estimula la formación de inhibidores, por ejemplo, sustancias similares a la heparina. En su estado normal, el endotelio proporciona una superficie que impide la agregación y la desgranulación plaquetaria. El equilibrio de factores segregados es una de los principales determinantes del control del flujo sanguíneo regional. En la inflamación aguda este equilibrio se modifica y aumenta la síntesis de una molécula derivada de lípidos y conocida como factor de activación plaquetaria (PAF), que aumenta la permeabilidad vascular, así como la síntesis de óxido nítrico, que estimula la vasodilatación de adherencia celular, lo que permite la adherencia de los neutrófilos. Además de modular los factores segregados, las propiedades de la superficie del endotelio se ven modificadas en la inflamación aguda (fig. 5.4). • IL-1 y TNF aumenta la expresión de moléculas de adherencia en el endotelio, especialmente de P- selectina. • La molécula de adhesión endotelial leucocitaria 1 (ELAM-1 o E-selectina) estimula la adhesión de los neutrófilos. • La molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) 61

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es una se produce una emigración masiva asociada a destrucción enfermedad aguda cuyas principales manifestaciones se celular se forma una sustancia líquida densa denominada deben a la activación sistémica del endotelio. Esto conduce pus, que contiene detritus celulares necróticos, neutrófilos a vasodilatación generalizada, agregación plaquetaria y vivos y muertos y, a veces, microorganismos. disfunción orgánica secundaria diseminada. especialmente en riñones, hígado, pulmones y corazón. La principal situación clínica en que se manifiesta este síndrome es en la septicemia por bacterias gramnegativas. Su patogenia se debe a una activación endotelial inadecuada mediada por citoquinas. Mientras se realizan nuevos descubrimientos sobre la patogenia de este síndrome; se ensayan tratamientos como el bloqueo de los receptores de IL-l o la administración de anticuerpos neutralizantes del TNF. Los neutrófilos matan microorganismos y destruyen tejidos lesionados El leucocito polimorfonuclear neutrófilo está dotado de un gran numero de gránulos citoplasmáticos lisosómicos ricos en enzimas proteoliticas capaces de destruir células y materiales de la matriz extracelular. Los neutrófilos poseen también un gran potencial fagocitario y pueden ingerir activamente gérmenes patógenos, que después serán destruidos por las enzimas lisosómicas y por mecanismos que generan radicales libres tóxicos. La figura 5.5 muestra la fagocitosis por neutrófilos. Los neutrófilos son células fagocitarias de vida corta La desventaja de los neutrófilos es que su vida es corta y sobreviven sólo unas pocas horas en los tejidos. Por tanto. el aporte de neutrófilos a una zona lesionada debe ser mantenido constantemente. Cualquier zona de lesión tisular contiene gran número de neutrófilos con actividad fagocitaria, mezclados con restos de neutrófilos muertos. Los neutrófilos, al morir. liberan algunas de sus enzimas lisosómicas en el tejido circundante, y estas enzimas pueden continuar actuando fuera de la célula. destruyendo proteínas estructurales y licuando parcialmente el tejido. Los neutrófilos son estimulados para emigrar en mayor número cuando la lesión tisular se debe a una invasión bacteriana, ya que muchos productos bacterianos son poderosas sustancias quimiotóxicas. Esta emigración a gran escala es especialmente beneficiosa porque los neutrófilos no sólo destruyen el tejido lesionado, sino que también fagocitan y matan las bacterias causales. Cuando 62

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Los macrófagos intervienen modestamente Los abscesos se forman por una destrucción en la inflamación aguda tisular local Un componente menor del exudado inflamatorio agudo es Si una zona de necrosis tisular es extensa y su causa es una el formado por macrófagos derivados de los monocitos de bacteria formadora de pus (piógena), puede formarse un la sangre circulante, que emigran a la zona lesionada más absceso agudo. Un absceso es una masa de tejido tarde que los neutrófilos. Al principio de la inflamación necrótico, con neutrófilos muertos y viables suspendidos aguda se hallan en pequeño número pero, con el tiempo, en el líquido producido por la destrucción del tejido por las éste aumenta para facilitar la eliminación de material enzimas neutrofílicas. En sus fases iniciales está rodeado muerto. Tienen actividad fagocitaria y poseen potentes por una capa de exudado inflamatorio agudo y se sistemas para matar bacterias. Debido a su capacidad de denomina absceso agudo (véase fig. 5.9); a partir de esta metabolismo oxidativo, sobreviven mucho más tiempo que fase puede seguir creciendo si las bacterias logran los neutrófilos. sobrevivir, proliferar y causar necrosis. Además de su función fagocitaria, los Si el absceso agudo crece lentamente, o no crece, macrófagos poseen funciones secretoras, produciendo el exudado inflamatorio agudo que forma la pared del factores de crecimiento y citoquinas que median en absceso es sustituido gradualmente por tejido cicatricial. algunos de los fenómenos de la respuesta inflamatoria. La zona central de tejido lesionado no es erradicada y los También favorecen la reparación tisular. Los macrófagos detritus celulares todavía contienen bacterias viables poseen funciones más importantes en la inflamación proliferativas, que siguen siendo capaces de lesionar crónica (véase pág. 72). tejidos'. nos hallamos ante un absceso crónico. PUNTOS CLAVE: La inflamación aguda puede ser perjudicial Exudado inflamatorio agudo Paradójicamente, el proceso inflamatorio agudo, que trata • Procede de los vasos sanguíneos locales. de proteger y reparar, a menudo produce una enfermedad • Contiene liquido y electrolitos. grave e incluso la muerte. Como ejemplo, en los dos casos • Con tiene proteínas, especialmente frecuentes comentados a continuación, los síntomas y fibrinógeno/fibrina e inmunoglobulinas. complicaciones de la enfermedad son consecuencia del • Transporta mediadores químicos de la inflamación a proceso inflamatorio agudo. la zona lesionada. • Contiene neutrófilos, que son las principales células • En la epiglotitis aguda, la infección de las vías implicadas en la inflamación aguda. respiratorias superiores por la bacteria, Haemophilus produce una inflamación aguda. El intenso paso de exudado hacia las partes blandas de la submucosa La composición del exudado inflamatorio laríngea puede originar un estrechamiento de la vía aérea tan intenso que comprometa la respiración. En agudo es variable último término, la respuesta inflamatoria aguda frente a la infección puede causar la muerte por asfixia. La proporción relativa de los componentes de la respuesta • En la meningitis aguda (fig. 5.6), la infección de las inflamatoria aguda varia según la localización y la causa leptomeninges por bacterias induce una respuesta de la respuesta inflamatoria. inflamatoria aguda. Aunque las bacterias pueden ser de baja patogenicidad y no producir apenas por si • Cuando predominan los neutrófilos y el material se mismas lesión tisular, la respuesta inflamatoria aguda licua formando pus, el exudado se denomina origina trombosis de los vasos sanguíneos locales y purulento. dificulta la perfusión de la corteza cerebral, • Si abunda la fibrina, como suele ocurrir en relación provocando graves daños cerebrales. De este modo, la con superficies serosas (p. ej., superficie de respuesta inflamatoria aguda frente a la infección pericardio, pulmón o peritoneo), el exudado se produce lesiones más graves que el organismo denomina fibrinoso. infeccioso al que trata de combatir. • Cuando el principal componente es liquido el exudado se denomina seroso. Más adelante veremos muchos otros ejemplos y sus implicaciones clínicas. Las figuras 5.6, 5.7 y 5.8 muestran ejemplos de exudados purulento, fibrinoso y seroso. 63

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN 64

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN químicos de la inflamación son importantes, ya que el proceso puede modificarse con tratamiento farmacológico para reducir al mínimo sus efectos no deseados y potencialmente perjudiciales. Los mediadores proceden de células o del plasma (fig. 5.10). Los derivados del plasma llegan a la zona lesionada con el exudado inflamatorio. Son principalmente proteínas precursoras que son activadas por enzimas proteoliticas y que una vez activadas suelen tener una vida media corta. En los tejidos son rápidamente inactivadas por diversos sistemas enzimáticos o de limpieza. La histamina es el principal mediador preformado de la inflamación. Liberada por mastocitos, basófilos y plaquetas, provoca una dilatación transitoria de las arteriolas, aumenta la permeabilidad de las vénulas y es la causa primera del aumento de la permeabilidad vascular en la primera hora que sigue a la lesión. Las prostaglandinas y los leucotrienos derivan del ácido araquidónico por síntesis local. Este ácido graso de cadena larga es liberado de las membranas celulares por la activación de la enzima fosfolipasa A2. Mediadores celulares de la inflamación aguda Almacenados Síntesis activa Histamina Prostaglandinas Leucotrienos Factor activador de las plaquetas Citocinas Óxido Nítrico Mediadores de la inflamación aguda derivados del plasma Sistema de la cinina Bradicinina Vía de la coagulación Factor de Hageman activado Sistema trombolítico Plasmima Vía del complemento C3a, C3b y C5a Fig. 5.10 Principales grupos de mediadores implicados en la inflamación aguda. La inflamación aguda es dirigida por mediadores químicos Se han reconocido muchos factores que median y dirigen los fenómenos de la inflamación aguda. Estos mediadores 65

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN El ácido araquidónico se metaboliza siguiendo para los neutrófilos e induce moléculas de adherencia dos vías principales de las células endoteliales. • C345, que es quimiotáctico para los neutrófilos. 1. La vía de la ciclooxigenasa produce: tromboxano A2 • C3b, que opsoniza bacterias y facilita su fagocitosis (TXA2), que agrega las plaquetas y produce por neutrófilos. vasoconstricción; prostaciclina (PGI2), que inhibe la agregación plaquetaria y dilata los vasos, y Las cininas son pequeños péptidos derivados de prostaglandinas estables (PGE2, PGFα, PGD2) que precursores plasmáticos mediante división proteolitica. El producen vasodilatación y aumentan la permeabilidad sistema es activado por una de las proteínas de la vascular. La PGE2 produce también dolor. coagulación, el factor de Hageman (factor XII) activado; 2. La vía de la lipoxigenasa produce leucotrienos (LTC4, éste divide el péptido precalicreina en calicreina. Esta LTD4, LTE4) que producen vasoconstricción y estimula la formación, a partir de un cininógeno de alto aumentan la permeabilidad de las vénulas. El peso molecular, de bradicinina que, además de ser un leucotrieno LTB4 estimula la adhesión de los potente mediador del aumento de la permeabilidad leucocitos al endotelio. vascular, produce dolor y activa el sistema del complemento. El factor activador de las plaquetas (PAF) es sintetizado por mastocitos/basófilos y su liberación puede La vía de la coagulación es la responsable de la ser estimulada por IgE. También lo sintetizan plaquetas, coagulación sanguínea a través de la formación de fibrina a neutrófilos, monocitos y células endoteliales. Se trata de partir del fibrinógeno. El factor XII (factor de Hageman) un compuesto fosfolípido especializado que produce es activado en el exudado inflamatorio cuando entra en vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y contacto con el colágeno fuera de los vasos. Entonces agregación plaquetaria y es por lo menos mil veces más estimula el deposito de fibrina, activa el sistema de las potente que la histamina. También estimula la síntesis de cininas y estimula también el sistema trombolítico. Cuando metabolitos del ácido araquidónico. el fibrinógeno se convierte en fibrina, se forman fibrinopéptidos; éstos aumentan la permeabilidad Las citocinas son polipéptidos producidos por vascular, además de ser quimiotácticos para los linfocitos y monocitos activados. Las principales citocinas neutrófilos. que participan en la inflamación aguda son interleucina-l (ILI). interleucina 8 (IL-8) y factor alfa de la necrosis La vía trombolítica. La plasmina (enzima tumoral (TNFα). Son responsables de: generada por el activador del plasminógeno derivado del endotelio por acción de la bradicinina) es una enzima • Inducción de moléculas de adhesión celular en el proteolítica con varias funciones en la inflamación: endotelio. • Inducción de síntesis de PGI2 (prostaciclina). • Activa el sistema del complemento. • Inducción de síntesis de PAF. • Activa el factor de Hageman. • Fiebre, anorexia y estimulación de la síntesis hepática • Lisa la fibrina para formar productos de de proteínas de fase aguda. degradación de la fibrina, que aumentan la • Estimulación de la proliferación y actividad secretora permeabilidad vascular. de los fibroblastos. • Atracción de neutrófilos a la zona lesionada (IL-8). En la inflamación aguda estos factores actúan de forma concertada para producir los cambios estructurales y El óxido nítrico es una pequeña molécula funcionales de la misma. sintetizada localmente por el endotelio y los macrófagos a través de la actividad de una enzima, la sintetasa del óxido nítrico. Es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Como importante intermediario de Tratamiento farmacológico de la inflamación oxígeno reactivo, también puede mediar en la muerte de células y bacterias. aguda El sistema del complemento agrupa a una serie La respuesta inflamatoria aguda puede tratarse con de proteínas plasmáticas con funciones importantes en la fármacos antiinflamatorios, que impiden la producción de inmunidad y la inflamación. Existe una cascada de los mediadores fundamentales de la inflamación. activación, produciéndose numerosos péptidos intermedios activados. Los principales productos que participan en la • Los esteroides inhiben la actividad de la fosfolipasa inflamación aguda son: A2, limitando la producción de ácido araquidónico y, por tanto, la formación de sus metalbolitos. • C3a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar • Aspirina e indometacina inhiben la vía de la histamina de mastocitos/plaquetas. ciclooxigenasa e impiden la producción de • C5a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar prostaglandinas y tromboxano A2. histamina de mastocitos/plaquetas, es quimiotáctico 66

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN PUNTOS CLAVE: Medicina de laboratorio Mediadores de la inflamación aguda Los principales datos clínicos del proceso inflamatorio Vasodilatación Histamina, prostaglandinas, óxido agudo son: nítrico Aumento de la Histamina, C3a, C5a, bradicinina, • Malestar general. permeabilidad leucotrienos, PAF óxido nítrico • Fiebre. Adhesión de los IL-1, TNFa, PAF LTB4, C5a • Dolor, generalmente localizado en la zona inflamada, neutrofilos por ejemplo, la fosa iliaca derecha en la apendicitis Quimiotaxia de los C5a, LTB4, componentes bacterianos aguda. neutrófilos • Pulso rápido. Fiebre IL-1, TNF, prostaglandinas Dolor Prostaglandinas, bradicinina Los análisis de laboratorio suelen mostrar: Necrosis tisular Contenido de los gránulos lisosómicos de los neutrófilos • Aumento del recuento de neutrófilos en sangre Radicales libres generados por periférica. neutrófilos • Aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE). • Aumento de la concentración de proteínas de fase aguda en sangre. Normalmente existen en pequeña concentración, pero ésta aumenta enormemente en respuesta a una inflamación aguda. Son producidas por el hígado e inducidas por IL-1 circulante. Algunas de ellas, principalmente la proteína C reactiva, pueden ser medidas en sangre para el seguimiento del proceso inflamatorio. permeabilidad de los pequeños vasos tras una lesión tisular (fig. 5.11). • Toxinas y agentes físicos pueden producir necrosis del endotelio vascular, provocando escapes anormales (escape vascular no mediado). • Mediadores químicos de la inflamación aguda pueden producir retracción de lasa células endoteliales, con aparición de huecos intercelulares (escape vascular mediado). Los trabajos experimentales han reconocido tres patrones de salida del líquido intravascular, que se producen en diferentes momentos tras la lesión. Una respuesta inmediata que es transitoria, dura 30-60 minutos y es mediada por la acción de la histamina sobre el endotelio. Una respuesta tardía que comienza a las 2-3 horas de la lesión y dura hasta 8 horas. Es mediada por factores sintetizados por células locales, por ejemplo, bradicinina, factores derivados del complemento y factores liberados de neutrófilos muertos. Una respuesta inmediata que se prolonga durante más de 24 horas y que se observa si ha existido necrosis directa del endotelio, por ejemplo, por una quemadura o una toxina química. En la enfermedad es probable que se activen las Factores implicados en la permeabilidad tres respuestas, con una respuesta inmediata prolongada en vascular en la inflamación aguda el centro de la lesión y respuestas mediadas en la zona situada entre los tejidos lesionados y los sanos. Existen dos mecanismos para el aumento de la 67

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN EVOLUCIÓN DE LA REACCIÓN virtualmente la estructura original, con lo que puede recuperarse la función normal. Este proceso, denominado INFLAMATORIA AGUDA resolución, es obviamente el mejor resultado posible pero, desgraciadamente, no es frecuente. En la mayoría de los En circunstancias favorables, la reacción inflamatoria casos el estroma de sostén se lesiona y cura formando una aguda puede combatir una lesión y preparar el terreno para cicatriz. la cicatrización. La evolución de la reacción depende de la eliminación del exudado inflamatorio y de su sustitución La regeneración celular se limita a ciertos tipos. por células regeneradas del tipo original (restitución) o Las células nerviosas y las del músculo cardíaco no pueden por tejido cicatricial (reparación fibrosa). Los posibles dividirse, por lo que cualquier pérdida es permanente. Las resultados finales se resumen en la figura 5.12. células del hígado y el riñón normalmente no se dividen, pero tras una lesión si pueden hacerlo para reemplazar a las células perdidas. Otras células, como los epitelios de Se produce una resolución cuando la superficie, se dividen constantemente y poseen una gran alteración de la arquitectura tisular ha sido capacidad regenerativa en caso de lesión. mínima y las células pueden regenerarse En algunos casos, aunque tenga lugar una amplia La neumonía lobular como ejemplo de destrucción celular, la lesión de los tejidos de sostén es resolución de un exudado mínima, Se forma un exudado inflamatorio agudo que, al resolverse, deja el estroma de sostén intacto, aunque faltan La neumonía lobular es un tipo de inflamación aguda del las células epiteliales. El exudado puede eliminarse de la pulmón. Se debe a la lesión producida por la existencia de zona inflamada mediante una combinación de licuefacción ciertos tipos de bacterias patógenas en los alvéolos. La por enzimas procedentes de los neutrófilos (con presencia de bacterias y de toxinas excretadas por ellas reabsorción del líquido hacia los linfáticos) y fagocitosis produce la muerte de las células epiteliales (neumocitos de de los restos sólidos por macrófagos. tipos 1 y 2), los cuales revisten los espacios alveolares. La respuesta del organismo consiste en producir un exudado inflamatorio agudo. Los componentes de este exudado inflamatorio agudo (líquido, sales, fibrinógeno/fibrina, otras proteínas, neutrófilos y macrófagos) salen de la red capilar que rodea a los sacos alveolares y pasan a la luz alveolar. Al desarrollarse la infección, el aire es sustituido por exudado en muchos alvéolos (véase fig 5.7b). Este cambio tiende a extenderse rápidamente a todos los sacos aéreos de un lóbulo concreto del pulmón (por eso se llama neumonía «lobular»), con pérdida del intercambio gaseoso del paciente en una proporción considerable. Es importante que, aunque mueren las células que revisten los alvéolos, las estructuras de sostén y vasculares del pulmón permanecen intactas. En condiciones favorables, especialmente si el paciente es tratado con antibióticos, los neutrófilos del exudado fagocitan y destruyen todas las bacterias causales, momento en el que puede comenzar el proceso de resolución. Las enzimas liberadas por los neutrófilos destruyen proteínas estructurales (p. ej., fibrina) y restos de células muertas, haciendo el exudado muy fluido. Parte de éste es expulsado con el esputo al toser, pero puede ser reabsorbido en su mayoría hacia la red capilar alveolar o hacia el sistema linfático pulmonar. Los macrófagos fagocitan los residuos no digeridos, pasan al sistema linfático y llegan a los ganglios linfáticos regionales. Las células lesionadas se regeneran, rehaciendo 68

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Al mismo tiempo, las células madre epiteliales PUNTOS CLAVE: supervivientes se dividen para volver a revestir los Resolución espacios aéreos alveolares, diferenciándose en nuevas células alveolares de tipo 1 y 2. La resolución sólo puede • El resultado final es el restablecimiento de una tener lugar si las células dañadas pueden dividirse y volver estructura y función normales sin cicatriz. a poblar la zona lesionada. • El exudado inflamatorio agudo es eliminado por licuefacción y fagocitosis. Una vez eliminado el exudado de los espacios • El tejido de sostén debe estar intacto. aéreos alveolares y regeneradas las células epiteliales, • Las células lesionadas deben ser capaces de puede comenzar de nuevo el intercambio gaseoso. Si este regenerar. proceso de resolución de un exudado inflamatorio (véase fig. 5.13) no se produce, generalmente por tratarse de una lesión estructural más grave del tejido de sostén, finalmente se formará una zona de tejido cicatricial en el La organización y reparación de la pulmón. inflamación aguda curan mediante cicatrización de tejido colágeno Cuando se ha producido una lesión estructural considerable del tejido de sostén, la reconstrucción no se consigue mediante resolución del exudado, sino a través de un proceso conocido como organización y reparación, que concluye con la formación de una cicatriz. La secuencia de los cambios producidos se muestra en forma de esquemas e imágenes histológicas en la figura 5.14, de este modo: • Capilares preexistentes del tejido no lesionado forman nuevos capilares en forma de brotes hacia la zona lesionada, que también es infiltrada por macrófagos, fibroblastos y miofibroblastos. Los macrófagos fagocitan el exudado inflamatorio y el tejido muerto, Los tejidos lesionados son sustituidos por un tejido de granulación vascular, formado por una frágil red de capilares, macrófagos y células de sostén interconectados (figs 5.14b y c). • Se produce un crecimiento progresivo de fibroblastos y miofibroblastos, y el defecto tisular es rellenado por la red capilar, fibroblastos proliferativos y algunos macrófagos residuales (tejido de granulación fibrovascular) (figs. 5.14d y c) Al continuar proliferando los fibroblastos y activarse la síntesis de colágeno, muchos de los capilares neo formados desaparecen, manteniéndose un número menor de canales vasculares que conectan la zona lesionada con la zona normal que la rodea y proporcionan nutrientes para los fibroblastos. Algunos de los vasos persistentes adquieren músculo liso en sus paredes y se convierten en vénulas y arteriolas funcionales. • Los espacios entre vasos se llenan progresivamente de fibroblastos que sintetizan colágeno (tejido de granulación fibroso). Los fibroblastos se ordenan de forma que depositan colágeno según un patrón uniforme, en una dirección que proporciona la máxima. resistencia frente a las tensiones físicas que debe soportar. Es frecuente la contracción de la zona de tejido de granulación, lo que se debe en parte a las propiedades contráctiles de los miofibroblastos. Así disminuye el tamaño de la zona lesionada. • La producción de colágeno denso por los fibroblastos forma una cicatriz de colágeno. 69

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN 70

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN • Cuando los fibroblastos ya han sintetizado suficiente El proceso por el cual el exudado inflamatorio es colágino para rellenar el defecto, quedan en estado de sustituido por tejido de granulación se denomina reposo, en el que muestran un citoplasma escaso y un organización del exudado; aquel por el cual el tejido de núcleo alargado en forma de huso (figs. 5.14f y g). granulación es, a su vez, sustituido por una cicatriz fibrosa Estos fibroblastos inactivos se conocen como se denomina reparación fibrosa. fibrocitos. Las heridas también curan mediante organización, reparación y formación de Día 1 Aparecer neutrófilos en los bordes de la incisión y se produce una respuesta inflamatoria aguda a cicatriz cada lado del estrecho espacio formado por la incisión, con tumefacción, enrojecimiento y La curación de las heridas, incluidas las quirúrgicas, dolor en la zona de la herida. Las células también se produce mediante organización y formación de epiteliales del borde de la herida sufren mitosis y tejidos de granulación y cicatricial. comienzan a emigrar a través de aquella. Día 2 Los macrófagos comienzan a infiltrar el espacio La situación ideal para la cicatrización es la de de la incisión ya destruir la fibrina. La una herida quirúrgica con las superficies adyacentes continuidad de la superficie epitelial se restablece estrechamente unidas con material de sutura. La figura en forma de una fina capa superficial. 5.15 muestra un ejemplo clásico de herida suturada. La Día 3 El tejido de granulación comienza a invadir el característica principal de este tipo de curación es la espacio de la incisión. La continuidad de la existencia de un espacio muy estrecho entre los tejidos superficie epitelial es reforzada por el adyacentes, con una cantidad mínima de tejido muerto, engrosamiento de la capa epitelial. limitado a los mismos bordes de la herida. Día 5 El espacio de la incisión se rellena de tejido de granulación vascular, con depósito progresivo de Cuando hay una extensa pérdida de células se colágeno. El epitelio superficial adquiere su produce un gran defecto tisular, que debe rellenarse con grosor normal. La respuesta inflamatoria aguda tejido de granulación. Dado que la lesión es grande, la de los bordes de la herida comienza a atenuarse y respuesta inflamatoria en los bordes de la herida suele ser disminuyen la tumefacción y el enrojecimiento intensa y, al ser necesaria una gran cantidad de tejido de de los tejidos circundantes. granulación, la cicatrización tarda mucho tiempo. No Día 7 Suelen retirarse las suturas de la herida cutánea. obstante, el tamaño final de la cicatriz de colágeno La herida posee aproximadamente un 10% de la disminuye por contracción de la herida al curar Los resistencia de la piel normal a la tensión. miofibroblastos se contraen en la fase de formación del Día 10 Aumenta la proliferación de fibroblastos y la tejido de granulación, y este proceso, denominado con- deposición de colágeno en el tejido de tracción de la herida puede disminuir la superficie de una granulación del espacio de la incisión, lo que herida abierta hasta un 10% de su tamaño original. fortalece la herida. Día 15 La deposición de colágeno sigue las líneas de La curación de superficies muy aproximadas tensión tisular, El tejido de granulación pierde entre sí se ha denominado cicatrización por primera parte de su vascularización, pero sigue siendo intención; la de heridas abiertas se denomina a veces más rosado que los tejidos adyacentes. cicatrización por segunda intención. La diferencia entre Día 30 La herida posee un 50% de la resistencia de la ambas se debe a la cantidad de relleno necesario para piel normal a la tensión. reparar el defecto tisular, mis que a características 3 La herida adquiere un marino del 80% de la mecánicas especiales. meses resistencia de la piel normal a la tensión. Su aspecto es sólo un poco más vascular que la piel adyacente. El aclaramiento completo de la cicatriz dura varios meses más. Fig. 5.15 Fases de la cicatrización de una herida cutánea suturada. En la curación influyen factores locales y • Una nutrición inadecuada dificulta la reparación. Para sistémicos la síntesis de colágeno son necesarias proteínas, además de vitamina C y cinc. Muchos factores que pueden encontrarse tanto en el • La isquemia tisular dificulta mucho la reparación. transcurso de la inflamación como durante la curación de • La infección de los tejidos produce una lesión tisular la herida, dificultan los procesos de organización y continua, con la consiguiente respuesta inflamatoria reparación. aguda continua. 71

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN • Los cuerpos extraños (incluidas grandes zonas de • La diabetes se asocia a una mala curaci6n de las tejido muerto) retenidos en la zona de lesión tisular heridas por varias razones, entre ellas la sensibilidad a actúan como caldo de cultivo para la infección, enfermedades vasculares e isquemia y el aumento de favoreciendo la inflamación. Esto justifica el la sensibilidad a las infecciones. desbridamiento quirúrgico del material necrótico en • La denervación de una zona dificulta su curación. heridas grandes. • Los esteroides entorpecen la formación de tejido de Favorecen la curación: granulación y sus efectos inmunosupresores pueden predisponer a la infección local. La exposición a • Eliminación de tejidos muertos para facilitar la radiaciones reduce la capacidad de reparación local, aposición de tejidos sanos. por ejemplo, una herida en una zona de radioterapia • Administración de los antibióticos adecuados en caso previa cicatrizará mal. de infección. Fenómenos celulares en la cicatrización de (mitogénesis y quimiotaxis); fibroblástico básico heridas (angiogénesis, mitogénesis, quimiotaxis); de transformación (fibrogénesis), IL-1, y el factor de necrosis tumoral (fibrogénesis). Hay cinco fenómenos en la curación por organización y reparación. Las moléculas de la matriz extracelular facilitan la adherencia celular y actúan como señales, influyendo Vasos locales: sobre la diferenciación y el crecimiento, por ejemplo, la 1. Son estimulados para formar prolongaciones fibronectina aumenta en los tejidos durante la cicatrización (angiogénesis) e interviene en la adherencia de capilares proliferativos y fibroblastos, además de aumentar su respuesta al factor de Células de sostén locales: crecimiento fibroblástico básico. 2. Se dividen para formar fibroblastos y miofibroblastos (mitogénesis) Como parte del proceso de fortalecimiento de 3. Emigran hacia la zona de lesión tisular (quimiotaxis una herida, el colágeno segregado madura. La base y motilidad). molecular de esta maduración son la degradación y el 4. Segregan colágeno (fibrogénesis). aumento de enlaces cruzados. La degradación implica la 5. Produce enzimas que degradan el colágeno secreción de metaloproteinasas por las células de sostén (remodelación). que degradan el colágeno. El tipo molecular de colágeno segregado al formarse el tejido de granulación es el tipo Los factores de crecimiento peptídicos estimulan III, que más adelante es sustituido mediante su la angiogénesis, promueven la división y emigración degradación y secreción de colágeno de tipo I. celular y estimulan la síntesis de colágeno. Son ejemplos los factores de crecimiento: derivado de plaquetas Las lesiones cerebrales curan mediante extracelular colágena altamente especializada conocida proliferación de astrocitos y no por formación como osteoide, que se mineraliza a continuación para formar hueso. La mezcla de tejido de granulación fibroso y de cicatrices colágenas hueso en desarrollo, que recibe el nombre de callo, une los extremos del hueso roto. En fases posteriores, el callo es Las lesiones cerebrales no suelen repararse mediante remodelado para recuperar la estructura normal del hueso proliferación de fibroblastos, sino por proliferación de las previa a la fractura. Los detalles de la reparación de células de sostén del cerebro, es decir, de los astrocitos. El fracturas se exponen en el capítulo 22. tejido necrótico es eliminado y sustituido por líquido, con formación de una lesión quística que está rodeada de fibras gliales compactas producidas por los astrocitos y se denomina cicatriz glial o gliosis astrocítica. Los cambios INFLAMACIÓN CRÓNICA producidos tras una lesión del tejido cerebral se describen más detalladamente en el capítulo 19. Cuando un estimulo nocivo persiste, no es posible la reparación completa y se produce Una cicatriz fibrosa seria una solución una inflamación crónica inadecuada en las lesiones óseas La secuencia de lesión tisular → inflamación aguda → Cuando un hueso se lesiona, generalmente con fractura, la exudado → organización del exudado → tejido de cicatrización colágena por si sola no es bastante fuerte para granulación → cicatriz fibrosa sólo se produce cuando el reparar el hueso. Aunque la fractura ósea sufre los mismos estímulo nocivo es de corta duración y no persiste. En tal procesos de organización, formación de tejido de caso, los cambios que conducen a la formación de la granulación y proliferación fibroblástica, una cicatriz son consecutivos. proliferación osteoblástica adicional produce una matriz 72

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Si el estímulo nocivo persiste, los procesos de estómago y duodeno (úlcera péptica crónica). necrosis tisular, organización y reparación se producen de forma simultánea. Además de la inflamación aguda, se La úlcera peptídica crónica ejemplifica los activan defensas específicas del sistema inmunitario alrededor de la zona lesionada y los tejidos son infiltrados principios básicos de tu Inflamación crónica por células linfoides activadas. El examen histológico de una zona afecta mostrará restos celulares necróticos, El revestimiento del tracto alimentario superior está exudado inflamatorio agudo, tejido de granulación normalmente protegido de loa efectos adversos del ácido vascular y fibrosis, células linfoides, macrófagos y cicatriz clorhídrico diluido y de las enzimas proteolíticas colágena. Esta fase, denominada inflamación crónica, producidas por la mucosa gástrica para digerir los persistirá hasta que el estímulo lesivo se elimine o alimentos. Si los mecanismos protectores fallan, el ácido y neutralice. las enzimas destruyen el epitelio y el estroma de sostén (causan una úlcera) en la pared del tracto alimentario, generalmente el estómago o duodeno. Este estimulo lesivo es persistente, ya que el estomago produce continuamente La inflamación crónica es un equilibrio entre ácido y enzimas. La lesión tisular desencadena una reparación y lesión tisular continua reacción inflamatoria, con formación de exudado junto al ácido nocivo en la luz gástrica. En las profundidades de la La inflamación crónica es el resultado de un equilibrio úlcera, más allá de la zona de ácido, se producen intentos entre destrucción tisular progresiva por una parte y, por para organizar el exudado y se forma un tejido de otra, erradicación del estimulo lesivo, seguida de granulación, que más tarde progresa a cicatriz colágena. reparación y formación de cicatriz (fig 5.16). En una úlcera establecida todos estos procesos • Si el estímulo nocivo es neutralizado o erradicado, no ocurren al mismo tiempo, La úlcera péptica crónica es, por se produce más necrosis tisular y la respuesta tanto, un ejemplo le inflamación crónica producida por la reparadora continúa hasta la cicatrización completa. persistencia del estimulo lesivo. • Si el estímulo nocivo no puede ser erradicado ni neutralizado, el equilibrio entre lesión y reparación La figura 5.16 muestra esquemáticamente los tisular se mantiene en una situación de estancamiento factores que intervienen en una úlcera péptica. La y persistirá la inflamación crónica, a menudo durante figura.5.17 muestra las posibles evoluciones de dicha muchos años. Durante este tiempo el equilibrio puede úlcera, que dependen de si la respuesta reparadora es alterarse, generalmente por cambios de factores vigorosa o las respuestas destructivas causan daños pro- locales o sistémicos en el paciente. gresivos. El objetivo; del tratamiento de la úlcera péptica es facilitar la reparación; esto se lleva a cabo eliminando o En la figura 5.17 se presentan algunos de los reduciendo en gran medida el estímulo lesivo, es decir, resultados finales posibles en relación con un ejemplo de reduciendo el ácido y las enzimas segregadas. ulceración crónica, inducida por el ácido gástrico, en 73

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Los mecanismos inmunológicos dominan las En la inflamación crónica los macrófagos no respuestas celulares en la inflamación sólo actúan como células fagocitarias (eliminando y destruyendo restos celulares), sino que se activan para crónica realizar otras funciones inmunológicas y secretoras. Aunque los neutrófilos son las células efectoras principales Dado que linfocitos, células plasmáticas y en la inflamación aguda, en la crónica lo son las células macrófagos están invariablemente presentes en las linfoides y los macrófagos, lo que refleja una respuesta reacciones inflamatorias crónicas, a veces se les conoce inmunológica tisular frente al agente lesivo. como células inflamatorias crónicas (fig. 5.18). 74

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN PUNTOS CLAVE: Inflamación crónica • Predisposición por factores que impiden la eliminación de un estimulo lesivo. • La lesión tisular, la inflamación aguda. el tejido de granulación, la reparación y la respuesta inmunológica se producen a la vez. • Se asocia a una respuesta inmunológica tisular, reconocible por el infiltrado linfocitario. • La inflamación crónico se resuelve finalmente por cicatrización. • Puede desarrollarse tras uno inflamación aguda o ser la respuesta primaria frente o ciertos estímulos, por ejemplo, frente o a la tuberculosis. • Los factores predisponentes son: estímulo lesivo persistente (p. ej ácido gástrico en la ulcero péptica), respuesta inadecuada del huésped frente a la infección y enfermedad autoinmune persistente (p. ej, El macrófago es una célula efectora clave en enfermedades reumáticas, colitis ulcerosa crónica). la inflamación crónica Los macrófagos son una de las células efectoras Las reacciones inflamatorias granulomatosas principales de la inflamación crónica y poseen varias se producen cuando la fagocitosis por funciones. Los monocitos inactivos son convertidos en neutrófilos es inadecuada para neutralizar el macrófagos funcionales por señales tróficas, de las cuales la mejor caracterizada es el interferón γ. agente causal En ciertas enfermedades la respuesta inflamatoria aguda, La morfología de los macrófagos activados se dominada por neutrófilos. es transitoria y rápidamente modifica. especialmente al desarrollarse el aparato sustituida por una reacción celular de base inmunitaria, que subcelular de síntesis proteica. Estas células desarrollan un se caracteriza por cúmulos de macrófagos y linfocitos, Los citoplasma voluminoso, fase en la que se conocen como macrófagos suelen formar grupos denominados células epitelioides. Además, es frecuente la fusión de granulomas. Por eso, a este patrón se le denomina, con macrófagos activados. formándose células gigantes frecuencia inflamación granulomatosa. Es un ejemplo de histiocíticas multinucleadas. respuesta inflamatoria crónica, en la cual la persistencia del agente lesivo hace que se produzca lesión tisular, Tras su activación, los macrófagos poseen inflamación y reparación al mismo tiempo. funciones fagocíticas y secretoras en la defensa frente a agentes nocivos y son importantes en la inmunidad Algunos estímulos lesivos que provocan mediada por células, por ejemplo, en la presentación de an- respuestas inflamatorias granulomatosas son: tígenos. Segregan: • Mediadores de la inflamación aguda, sobre todo • Microorganismos de baja patogenicidad intrínseca factor activador de plaquetas y metabolitos del ácido pero que estimulan una respuesta inmunológica. El grupo más importante son las micobacterias, que son araquidónico. gérmenes patógenos intracelulares con un revesti- • Metabolitos de oxigeno altamente reactivos, que miento resistente de lipoproteina por fuera de la participan en la destrucción de bacterias y células. membrana celular. Las micobacterias más • Proteasas y enzimas hidrolíticas, que disuelven el importantes en patología humana son el material extracelular. Esto es especialmente Mycobacterium tuberculosis (responsable de la importante para la función macrofágica que consiste tuberculosis) y el M. leprae (responsable de la lepra). en eliminar material dañado de las zonas lesionadas. • Material extraño inerte depositado en los tejidos. • Citocinas, IL-l y TNFα. Estas sustancias estimulan la Como el material no es viable, las enzimas proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno, neutrofílicas son incapaces de destruirlo y permanece importantes en cualquier respuesta reparadora. en los tejidos produciendo irritación. Pueden ser • Factores de crecimiento (PGDF, EGF, FGF). Estas materiales exógenos que se introducen en los tejidos sustancias estimulan el crecimiento de vasos (p. ej., polvo inorgánico inhalado por los pulmones) y sanguíneos y la división y emigración de los materiales endógenos fuera de lugar o depositados en fibroblastos. grandes cantidades (p. ej., cristales de urato precipitado en la gota (véase pág. 491) y queratina que ha escapado de quistes epidermoides traumatizados). 75

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN • Ciertos hongos no pueden ser eliminados aguda inicial es sustituida por un patrón de inflamación adecuadamente por los neutrófilos y estimulan crónica, dominada por cúmulos de macrófagos, reclutados reacciones granulomatosas. por las citoquinas. El tipo de respuesta inmunitaria • Factores desconocidos, por ejemplo, en la desencadenado por la TB se denomina hipersensibilidad sarcoidosis (véase pág. 502). de tipo IV. La tuberculosis es un ejemplo de inflamación Los granulomas de la TB se denominan granulomatosa tubérculos El patrón más frecuente de tuberculosis humana (TB) es el En el contexto de la TB, los agrupamientos de macrófagos, pulmonar. El microorgamsmo M. tuberculosis llega por o granulo mas, se suelen denominar tubérculos. inhalación a los espacios alveolares del pulmón, pero también afecta a otros tejidos, como veremos en los Cada tubérculo posee una zona de necrosis capítulos de patología especial de este libro. tisular caseosa en su centro. Esta se caracteriza por su homogeneidad y por no mostrar ni sombra de la estructura Una vez en el pulmón, las micobacterias tisular original. Entre los restos necróticos existen estimulan una respuesta inmunológica transitoria pero micobacterias viables. Macroscópicamente este tejido intensa, que se manifiesta por la sensibilización de las necrótico se parece al queso fresco, de ahí su nombre células T para producir citoquinas. Los neutrófilos son ina- descriptivo de necrosis caseosa. No se conoce la causa de decuados para luchar contra estos microorganismos, ya la necrosis central de los tubérculos, ya que no se observa que sus paredes celulares son resistentes a la destrucción y, en el centro de los granulomas producidos por otros al cabo de unas tres semanas, una vez presentadas las gérmenes. bacterias al sistema inmunitario, la respuesta inflamatoria 75

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN Un tubérculo está formado por macrófagos La TB es más grave en pacientes con mala activados rodeados por células linfoides y inmunidad natural, como desnutridos, indigentes y, cada vez más, marginados de los países occidentales. Los fibroblastos inmunosuprimidos por el SIDA o por el tratamiento de trasplantes de órganos también corren un alto riesgo. Es La figura 5.19 muestra la estructura de un granuloma preocupante la aparición de nuevas cepas de M. tuberculoso típico. Alrededor de la zona central de necrosis tuberculosis resistentes a tratamientos antituberculosos caseosa se observa un cúmulo de grandes macrófagos previamente eficaces, por lo que la enfermedad está activados, Histológicamente, esta activación funcional se cobrando importancia de nuevo. manifiesta por la presencia de un citoplasma granular abundante y pálido, rico en retículo endoplásmico y con un La tuberculosis pulmonar muestra patrones aparato de Golgi prominente. Debido a una ligera similitud tisulares distintos según el nivel de inmunidad del huésped. con algunas células epiteliales, se acuñó el término de células epítelioides para estos macrófagos. • Si no ha habido exposición previa al organismo, la enfermedad sigue un patrón denominado tuberculosis Algunos de los macrófagos activados se fusionan primaria. para formar grandes células multinucleadas (policariones • Si el paciente ha estado previamente expuesto y está macrofágicos) con muchos núcleos ordenados en la sensibilizado al organismo, sigue un patrón periferia y una gran masa citoplasmática central. En la TB denominado tuberculosis secundaria. estos macrófagos gigantes se denominan células de • Si ha habido exposición, pero la respuesta inmunitaria Langhans. es anormal (p. ej., por inmunosupresión), se desarrolla el patrón de la TB primaria. Alrededor de la zona de macrófagos que rodea la necrosis caseosa central se encuentra una corona de linfocitos, que refleja la respuesta inmunológica ante la presencia de micobacterias. En la TB primaria la lesión pulmonar inicial permanece pequeña, pero la infección se Al persistir el tubérculo, aparecen algunos disemina a los ganglios linfáticos fibroblastos en la corona de linfocitos y por fuera de ella, peribronquiales atraídos por las citoquinas segregadas por los macrófagos activados. Cuando se produce por vez primera una infección TB (p. ej., en la infancia), los organismos son inhalados y proliferan en los alvéolos de la periferia del pulmón, La evolución del tubérculo depende de la generalmente justo por debajo de la pleura (Foco de Ghon, respuesta inmunológica del huésped fig. 5.20). Aunque los gérmenes son de baja patogenicidad intrínseca, ocasionan muerte celular en el tejido pulmonar Debido a que M. tuberculosis es resistente a la destrucción, adyacente. Se produce una respuesta inflamatoria aguda las infecciones tienden a ser crónicas y persistentes, siendo ineficaz. que no logra destruir las bacterias. Entonces éstas difíciles de erradicar por los mecanismos naturales de defensa. La evolución de los tubérculos depende del equilibrio entre dos grupos de factores contrarios: los que predisponen a la extensión de la infección y los que predisponen a su contención, o a la curación y erradicación de la infección. Los factores que predisponen a la extensión de la infección son: • Ingestión de un gran número de organismos muy virulentos. • Mala respuesta inmunológica, por ejemplo, debido a malnutrición, juventud extrema, edad avanzada, enfermedades intercurrentes o tratamiento inmunosupresor. Los factores que predisponen a la contención o erradicación son: • Ingestión de un pequeño número de organismos poco virulentos. • Buena respuesta inmunológica, por ejemplo, buena salud, inmunidad estimulada por inmunización. • Administración de los antibióticos indicados. 77

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN son transportadas basta los ganglios locales del bujo la infección a los campos pulmonares más alejados (véase pulmonar, donde también proliferan. Tras unas 3 semanas fig. 5.23), donde se desarrollan lesiones granulomatosas se desarrolla una respuesta inmunitaria y las células T caseosas confluentes. Este tipo de evolución se conoce activadas reclutan macrófagos en pulmón y ganglios con la como «consunción galopante» y suele ser rápidamente consiguiente aparición de inflamación granulomatosa y letal. caseificación. Estos cambios iniciales pueden no originar síntomas significativos, y el resultado final de la infección dependerá del equilibrio entre la respuesta del huésped La diseminación de microorganismos por la frente a la enfermedad y la virulencia y el número de sangre produce una TB miliar gérmenes. Si el ganglio linfático caseificante al crecer erosiona la pared de un vaso, los bacilos del tubérculo son El complejo primario se cura en la mayoría transportados por el torrente sanguíneo a muchas partes del de los casos, con desarrollo de inmunidad cuerpo, incluido el resto del pulmón, produciendo una frente a la TB tuberculosis miliar (fig. 5.24). En la gran mayoría de los casos el foco de Ghon y los granulomas caseificantes de los ganglios linfáticos cicatrizan por depósito de colágeno alrededor de los tubérculos. La lesión cicatricial comprende una zona de cáseum central rodeado por una pared de colágeno denso (véase fig. 5.21). Con frecuencia se depositan sales de calcio en el colágeno, como también lo hacen a veces en el material caseoso. Una vez expuesto el sistema inmunológico a M. tuberculosis el paciente queda sensibilizado frente al microorganismo. La enfermedad no progresa, porque los gérmenes están confinados a la cáscara de colágeno. Hay que destacar que pueden permanecer bacterias viables emparedadas dentro del complejo primario cicatrizado (tuberculosis latente). Excepcionalmente, el complejo primario progresará en pacientes con mala inmunidad natural En pacientes incapaces de desarrollar una respuesta inmunitaria y reparadora vigorosa, las micobacterias siguen diseminándose, con crecimiento continuo de los granulomas caseosos en los ganglios linfáticos (fig. 5.22). Conocida corno tuberculosis primaria progresiva, su diseminación se produce al erosionar los ganglios en su crecimiento la pared de un bronquio o un vaso sanguíneo de pared fina. El foco de Ghon suele permanecer pequeño aunque, excepcionalmente, puede romperse a través de la pleura visceral, vertiendo organismos a la cavidad pleural, donde producen una pleuresía tuberculosa. La diseminación bronquial de los microorganismos produce una bronconeumonía tuberculosa Si un ganglio linfático infectado erosiona un bronquio, el material caseoso tuberculoso que contiene bacilos vivos pasa a bronquios y bronquiolos por gravedad, diseminando 78

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN En la TB secundaria la infección tuberculosa tuberculoso caseificante. Es histológicamente similar al inicial se localiza en el vértice de un lóbulo foco de Ghon, con una zona central de necrosis caseosa rodeada por una respuesta inflamatoria granulomatosa. En pulmonar superior, con escasa afectación la mayoría de los casos la destrucción pulmonar produce ganglionar cavitación. Los ganglios linfáticos apenas se ven afectados, ya que la diseminación de gérmenes a los ganglios En la TB secundaria, los gérmenes pueden adquirirse linfáticos es impedida por una respuesta de exógenamente o a partir de complejos primarios hipersensibilidad tisular intensa. La evolución de la cicatrizados. infección depende totalmente de lo que ocurra con el foco de Assmann. Una lesión apical (a menudo llamada foco de Assmann) comienza como un pequeño granuloma 79

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN En los adultos, la TB secundaria cura por lóbulos inferiores. fibrosis alrededor de la masa granulomatosa caseificante La diseminación hematógena de los gérmenes En los adultos con una respuesta inmunológica enérgica, la puede producir infecciones de órganos curación de la lesión apical sigue exactamente el mismo aislados proceso que en el foco de Ghon (fig. 5.25). Por tanto, la lesión contiene una zona central de material necrótico A veces sólo un pequeño número de bacilos escapa del caseoso, rodeada por un tabique colágeno grueso y denso tubérculo al torrente sanguíneo y, si las defensas del en el que suelen depositarse sales de calcio. Así se logra huésped son eficaces, la mayoría de ellos mueren. Sin contener la infección y la diseminación de los gérmenes. embargo, por razones aún mal conocidas, algunos bacilos No obstante, si la pared fibrosa se rompe, esta tuberculosis se establecen en órganos específicos, donde permanecen latente puede producir una infección diseminada mucho latentes pero proliferando durante muchos años, para más tarde (tuberculosis fibrocaseosa reactivada). causar una enfermedad franca más adelante, a menudo después de que se han curado las lesiones pulmonares y ganglionares iniciales. Esto se conoce como tuberculosis metastática o tuberculosis aislada y afecta principalmente a los siguientes órganos: glándulas suprarrenales, riñón (véase pág. 338), trompas de Falopio (véase pág. 376), epidídimo (véase pág. 350), cerebro y meninges (véase pág. 413), y huesos y articulaciones. Las lesiones tuberculosas pueden reactivarse mucho tiempo después de su aparente curación En algunos pacientes, tras el tabicamiento colágeno de un foco primario o secundario, las defensas inmunitarias se desvanecen (generalmente debido a inmunosupresión o malnutrición) y las micobacterias escapan hacia el pulmón circundante. Ahí pueden proliferar con rapidez, produciendo necrosis tisular, con nueva caseificación y reacción inflamatoria granulomatosa. En pacientes debilitados, la infección puede progresar rápidamente y por lo general es letal. Se denomina TB pulmonar reactivada y puede, En los adultos con una mala respuesta como otros tipos, progresar a TB miliar o a bronconeu- inmunológica, la TB secundaria progresa monía tuberculosa. localmente, con riesgo de diseminación a Esto pone de manifiesto la necesidad de otros lugares mantener los procesos inmunitarios y reparadores adecuados para suprimir un estímulo lesivo persistente, en En los adultos con una mala respuesta inmunológica, la este caso una infección latente por micobacterias. lesión apical aumenta progresivamente y la necrosis caseosa destruye más tejido. Como resultado se forma una gran masa caseosa, que es rodeada por una delgada Otros tipos de micobacterias causan reacción celular que induce escaso colágeno para tabicar la lesión (tuberculosis pulmonar progresiva). Al crecer la diferentes patrones de infección lesión, también lo hace el riesgo de erosión de vasos sanguíneos o vías aéreas. Como la TB pulmonar, otras enfermedades micobacterianas se caracterizan por una respuesta La liberación de bacilos del tubérculo a un granulomatosa inflamatoria crónica, con escasa inducción bronquio principal hace posible su eliminación al exterior de respuesta inflamatoria aguda. Entre ellas están: con las gotitas de la tos, al contagiarse la infección a otras personas (la denominada tuberculosis abierta) y la producción de bronconeumonía TB al pasar los bacilos a 80

5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN • La lepra (M. leprae) es una lesión crónica indolente, frecuencia en la clínica son: principalmente de la piel. Si la inmunidad es buena, puede producir una reacción similar a la • Material de sutura no reabsorbible empleado en granulomatosa de la TB. Si la inmunidad es cirugía. deficiente, se produce una proliferación intracelular • Los polvos de talco (usados en los guantes del generalizada de gérmenes en las células fagocitarias. cirujano durante las operaciones quirúrgicas) inducen • La TB bovina (M. bovis) se manifiesta como una a veces «granulomas de talco», con una partícula de infección tuberculosa de los ganglios linfáticos talco silíceo en el centro de cada uno. cervicales, y es debida a la ingestión de leche de • Fragmentos de material vegetal, por ejemplo, vacas infectadas. fragmentos de espinas. • M. marinum produce lesiones cutáneas crónicas, generalmente en las manos («granuloma de la piscifactoría» o «granuloma de la piscina»). PUNTOS CLAVE: • M. scrofulaceurn produce tumefacción de los Tuberculosis ganglios linfáticos del cuello, de forma similar a la TB bovina, especialmente en niños. • Producida por M. tuberculosis. • M. avium-intracellulare es cada vez más frecuente en • El germen induce una respuesta de hipersensibilidad pacientes con SIDA, en los que se caracteriza no tanto de tipo IV. por una reacción granulomatosa (ya que el sistema • Su marcador histológico es la inflamación inmunitario está inactivado), como por la gran granulomatosa caseificante. cantidad de gérmenes que proliferan en los • El principal lugar de infección son los pulmones. macrófagos en muchos órganos, de forma similar a la • La infección pulmonar en la infancia comprende el lepra lepromatosa. Este organismo puede producir foco de Ghon y la afección ganglionar (complejo también una enfermedad granulomatosa caseificante primario). clásica en el pulmón, similar a la TE pulmonar por M. • La infección en la vida adulta produce un foco de tuberculosis. Assmann. • La diseminación hematógena produce tuberculosis miliar. OTRAS CAUSAS DE INFLAMACIÓN • La diseminación bronquial produce bronconeumonía GRANULOMATOSA tuberculosa. • La enfermedad puede reactivarse posteriormente si la La inflamación granulomatosa puede ser una respuesta del huésped se debilita, por ejemplo, por inmunosupresión. respuesta tisular frente a algunos materiales extraños Los materiales extraños (inorgánicos u orgánicos) La sarcoidosis es una enfermedad introducidos en los tejidos suelen desencadenar una granulomatosa de etiología desconocida reacción predominantemente macrofágica, ya que los neutrófilos no pueden fagocitarlos y destruirlos. A veces se En la sarcoidosis se forman granulomas aislados con forman alrededor del material agregados granulomatosos células gigantes histiocitarias, principalmente en ganglios claramente definidos, con células gigantes, pero linfáticos, pulmones, hígado, bazo y piel, aunque también habitualmente el cúmulo de macrófagos es irregular y mal afecta en ocasiones a otros órganos (p. ej., cerebro y definido. hueso). Histológicamente, los granulomas recuerdan a los de la TB, aunque nunca existe verdadera caseificación. Los El material extraño puede ser endógeno o granulomas son múltiples y aumentan lentamente de exógeno. Los materiales endógenos más frecuentes son: tamaño, haciéndose a menudo confluentes. La causa de la enfermedad es desconocida. • Queratina, procedente de quistes epidérmicos traumatizados. Los pacientes suelen tener síntomas clínicos • Cristales de urato, en pacientes gotosos con depósitos relacionados con la afección pulmonar, o una tumefacción de urato en partes blandas. evidente de ganglios linfáticos. Las células gigantes multinucleadas de la sarcoidosis contienen a veces con- • Colágeno alterado y degenerado, en la «necrobiosis creciones esféricas calcificadas y laminadas (cuerpos de lipoidea» cutánea y en los nódulos reumatoides. Schaumann o cuerpos asteroides). • Elastina alterada y degenerada, en las paredes de arterias afectadas por arteritis de células gigantes. La enfermedad es lentamente progresiva, pero con frecuencia cura por sí misma y los granulomas, Los materiales exógenos suelen llegar a los previamente celulares, se hacen cada vez más pequeños y tejidos como consecuencia de traumatismos, aunque colágenos. Cuando ha habido una afección pulmonar algunas partículas pueden ser inhaladas, con producción de importante, esta fase de cicatrización puede producir una reacción granulomatosa en los pulmones (p. ej., fibrosis pulmonar generalizada. Todo esto se expondrá en berilio). Los materiales que se observan con más el capitulo 23. 81

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD 6 FACTORES GENETICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD En este capítulo se presenta un breve esbozo de las anomalías del desarrollo y los factores genéticos que Ejemplos Tipo Mecanismo influyen en la enfermedad. frecuentes Falta total de Fallo precoz del Agenesia renal desarrollo del desarrollo de la (véase fig. 6.2) TRASTORNOS DEL DESARROLLO órgano totalidad o una (agenesia) parte de un Los factores que inducen un desarrollo «primordium» embriológico anormal se conocen como orgánico teratógenos Desarrollo Probablemente se Microcefalia (p. ej., incompleto del debe a la teratogenicidad por La mayoría de los factores teratógenos inducen un órgano influencia de un el alcohol) desarrollo anormal sólo si la madre y el embrión son (hipoplasia) teratógeno Focomelia (p. ej., expuestos a ellos en una fase concreta del período externo durante teratogenicidad por embriológico, generalmente durante los primeros 3 meses la fase de talidomida, v. fig. (primer trimestre) del desarrollo fetal, que es el período de crecimiento del 6.3) transformación embriológica más activa. La probabilidad órgano de anomalías depende de: Organización Displasia renal • Dosis y duración de la exposición. Fallo de la tisular anormal (véase fig. 6.4) • Tiempo de exposición. diferenciación y (displasia) • Susceptibilidad individual. maduración tisular Muchos factores han mostrado ser teratógenos organizadas en animales de experimentación, pero, en general, inocuos Falta de fusión Los defectos Mielomeningocele en los seres humanos. Sin embargo, dado que con algunos embriológica aparecen por «Ectopia vesical» factores ocurre lo contrario, la especificidad de especie (disrafia) falta de fusión (véase fig. 6.5) hace que las pruebas de teratogenicidad de fármacos en completa de los animales de laboratorio sea una especie de lotería. «primordia» embriológica Los factores teratógenos más importantes reconocidos en el ser humano son: Falta de Estructuras Uraco persistente • Fármacos y productos químicos; por ejemplo, involución embrionarias Conducto tirogloso talidomida, alcohol. transitorias que persistente • Radiaciones ionizantes; por ejemplo, rayos X. normalmente Sindactilia (véase • Infecciones maternas; por ejemplo, toxoplasmosis, involucionan no fig. 6.6) rubéola, herpes simple, sífilis. lo hacen • Anomalías genéticas/cromosómicas; por ejemplo, Falta de Cilindros Atresia esofágica síndrome de Down, síndrome de Turner. formación de celulares sólidos Atresia biliar luces (atresia) no sufren la (véase fig. 6.7) El fallo del desarrollo embriológico normal muerte celular suele ser evidente al nacer programada en el centro para crear En muchos casos, el error embriológico es tan grande que una luz. el embrión no puede sobrevivir y muere poco después de Desplazamiento Fallo de la Falta de descenso la fertilización. de órganos o migración testicular tejidos(ectopia) normal de las Las anomalías menos graves permiten el células durante el desarrollo del embrión hasta fases posteriores, pero el feto desarrollo muere al final del embarazo o poco después de nacer; un embrionario ejemplo de ello isla displasia renal bilateral (véase cap. Fig. 6.1 Tipos de malformación embriológica. 15). 82

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Algunas anomalías embriológicas no son enfermedades congénitas más frecuentes e importantes del inmediatamente letales pero producen enfermedades corazón serán estudiadas en el capítulo 8. durante la vida. Por ejemplo, existen muchos trastornos embriológicos que afectan al desarrollo adecuado del En capítulos posteriores de este libro se verán corazón; en algunos, la anomalía no es inmediatamente ejemplos de desarrollo embriológico anormal en los fatal pero causa una enfermedad grave (p. ej., tetralogía de diversos sistemas del organismo. En la figura 6.1 se Fallot), mientras que otras son tan leves que resultan detallan los patrones más importantes de malformación compatibles con una existencia normal (p. ej., un pequeño embriológica. defecto septal auricular o ventricular). Algunas de las 83

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD FACTORES GENÉTICOS DE LA posibles el diagnóstico prenatal y la predicción fiable respecto a la herencia fetal de genes anormales de sus ENFERMEDAD padres. El empleo de nuevas técnicas de genética molecular ha Hasta que se identifiquen todos los genes revolucionado toda la práctica médica. Actualmente se relacionados con enfermedades, la genética clásica y el reconocen tres niveles de desarrollo de la genética consejo basado en el riesgo estadístico seguirán siendo humana; genética clásica, citogenética y genética parte importante de la práctica clínica. molecular. Una descripción completa de la genética básica, La citogenética se basa en el análisis de junto con los mecanismos detallados de los trastornos genéticos y cromosómicos, queda fuera de los objetivos anomalías cromosómicas de este libro, por lo que remitimos a los lectores a alguno de los excelentes libros de texto publicados sobre genética La producción de extensiones cromosómicas y la tinción clínica. de los cromosomas para poder observar sus bandas han permitido la observación directa de anomalías en los cromosomas (fig. 6.8). Los dos tipos principales de anomalías observables con estas técnicas son: La genética clínica se basa en el análisis de árboles genealógicos y patrones de herencia • Anomalías del número de cromosomas individuales. • Anomalías estructurales de cromosomas El análisis clínico de las enfermedades de presentación individuales. familiar ha permitido delimitar diferentes patrones de herencia. Aunque muchas enfermedades siguen los Estos análisis citogenéticos son un aspecto principios mendelianos de patrón dominante, recesivo y importante de la investigación médica (véase pág. 90), y ligado al sexo, otras revelan un tipo de herencia sugestivo la identificación de portadores permite dar consejo de patrón poligénico o multifactorial. Cada vez se genético a las familias con riesgo. Más aún, la conocen más formas de herencia materna, explicables por identificación de formas específicas de anomalías herencia a través del ADN mitocondrial, en vez del cromosómicas ayuda a establecer el pronóstico de ciertos nuclear. tumores, especialmente de las leucemias. La importancia de la genética clásica estriba en Nuestro conocimiento sobre cómo las que permite aconsejar a las familias, basándose en la alteraciones del material genético producen fenotipos probabilidad estadística de heredar una enfermedad anormales aumenta gracias a las técnicas de genética determinada: El reciente desarrollo de técnicas de genética molecular. Hasta que se defina la naturaleza molecular de molecular puede a menudo reforzar este análisis al todos estos trastornos, los métodos citogenéticos seguirán permitir el diagnóstico preciso de la enfermedad, mediante siendo importantes en la clínica y en la investigación. la identificación de genes anormales. Actualmente son 84

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD molecular han demostrado que una misma situación aparentemente bien definida puede esconder anomalías genéticas de distintos tipos (heterogenicidad genética molecular), lo que explica en parte la variabilidad observada en la expresión clínica de las enfermedades. Actualmente podemos identificar trastornos genéticos mediante técnicas de genética molecular La tecnología del ADN recombinante ha revolucionado el diagnóstico y la investigación de las enfermedades genéticas. Las principales técnicas permiten identificar y secuenciar genes individuales, así como crear sondas para usarlas en el diagnóstico genético molecular de enfermedades. El empleo de enzimas de restricción específicas, junto con la técnica de manchado de Southern (Southern blotting) para separar fragmentos de ADN, permiten identificar la correspondencia entre áreas cro- mosómicas específicas y enfermedades, con lo que pueden estudiarse esas regiones para localizar determinados genes. La técnica de amplificación del ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa ha logrado que las pruebas diagnósticas puedan realizarse con rapidez y con cantidades muy pequeñas de material. ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS Y ENFERMEDAD Un gameto haploide normal posee 22 autosomas y 1 cromosoma sexual La dotación cromosómica normal (diploide) de la célula somática humana consta de 46 cromosomas emparejados, con 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX en Ciertos trastornos genéticos pueden mujeres y XY en varones); la mitad procede del óvulo identificarse detectando productos génicos materno haploide y la otra mitad del espermatozoide anormales paterno haploide. Así, tras la meiosis, el óvulo materno haploide contiene 22 autosomas y un cromosoma X. Del Durante muchos años, diversas anomalías genéticas han mismo modo, el espermatozoide paterno fertilizante sido diagnosticadas certeramente mediante la contendrá 22 autosomas y un cromosoma X, o bien 22 identificación de productos génicos anormales. Algunas autosomas y un cromosoma Y, y el sexo del embrión de estas enfermedades han sido diagnosticadas in utero dependerá de qué tipo de espermatozoide fertilice el mediante pruebas prenatales basadas en la identificación óvulo. Para que la combinación de los cromosomas salga del producto anormal o en la falta de una actividad bien es fundamental que la división meiótica de los óvulos enzimática específica. Ejemplos de ello son la y de los espermatozoides sea impecable. Sin embargo, la identificación de hemoglobinas anormales en las separación anormal de los cromosomas durante la meiosis hemoglobinopatías (p. ej., enfermedad de células puede producir deleción, no disyunción o translocación de falciformes), la identificación de niños con fenilcetonuria material cromosómico en los autosomas o en los (FCU) y la demostración de la pérdida de actividades cromosomas sexuales. enzimáticas específicas en muchas de las enfermedades metabólicas con acumulación de metabolitos anormales La forma convencional empleada para describir (p. ej., las glucogenosis). la dotación cromosómica de una célula al analizar su cariotipo se muestra en la figura 6.9. Hay que destacar que las técnicas de genética 85

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Los símbolos empleados para describir las principales anomalías estructurales de los cromosomas aparecen en la lista de la figura 6.11. La translocación de parte de un cromosoma a otro se produce en la reconstrucción tras rotura (fig. 6.10a). La translocación de material cromosómico es con frecuencia recíproca, por lo que no hay ganancia ni pérdida neta de material genético en el portador, que es fenotípicamente normal. El problema en este tipo de anomalía es que cuando tiene lugar la segregación, dos juegos de material procedente de un cromosoma pueden terminar en el mismo gameto. Por ejemplo, la madre puede presentar una translocación del cromosoma 21 al cromosoma 14. En tal caso, puede producirse un óvulo con el cromosoma 21 normal, junto con el cromosoma 14 anormal que lleva material adicional del cromo soma 21. Si el gameto es fertilizado por un espermatozoide haploide normal, el gameto contendrá tres ejemplares con material del cromosoma 21. La translocación robertsoniana es una situación especial en la cual la rotura de los cromosomas se produce cerca del centrómero de dos cromosomas, produciéndose un cromosoma muy grande y otro muy pequeño, que con frecuencia se pierde (fig. 6.10b). Los individuos afectados parecen poseer 45 cromosomas en su cariotipo. Como en otros tipos de translocación, los problemas surgen en la gametogénesis, con la formación de gametos desequilibrados que contienen dos ejemplares del material cromosómico. Los cromosomas en anillo se asocian a pérdida de material genético. Constituyen una forma especial de pérdida en la que un cromosoma, tras perder material de ambos extremos, se reconstruye formando un círculo (fig. 6.10c). Las anomalías cromosómicas son causa frecuente de anomalías congénitas Las inversiones se producen cuando un cromosoma se rompe por dos sitios. El fragmento Las alteraciones del número de cromosomas suelen resultante gira 180° y vuelve a integrarse en el mismo deberse a no disyunción (es decir, falta de separación cromosoma. adecuada de los cromosomas emparejados durante la división celular) en las divisiones meióticas o mitóticas. El síndrome de deleción más frecuente es el del cri du chat (maullido de gato), provocado por la pérdida Los gametos con un solo par de autosomas de parte del cromosoma 5 (fig. 6.10d). Se acompaña de (monosomía) no suelen sobrevivir y la mayoría de los microcefalia, hipotonía muscular y retraso mental, y el trastornos con alteración del número de autosomas se lactante afectado emite un lloro característico (de ahí el deben a material cromosómico extra, especialmente nombre de cri du chat), debido a una alteración de la parte trisomías (3 copias). posterior de las cuerdas vocales verdaderas. Los cromosomas anormales surgidos gracias a Las roturas y reuniones producen anomalías los diversos tipos de translocación son raros. Producen estructurales cromosómicas síndromes de trisomia «funcional», y los más frecuentes de ellos provocan los síntomas de los síndromes de Down, Si se produce una rotura en el material cromosómico, éste Edwards y Patau. puede recuperarse. Si se separa un fragmento, el material puede desaparecer (deleción), trasponerse a otro Las translocaciones pueden asociarse a cromosoma (translocación) o insertarse anormalmente expresión génica anormal, con formación de tumores (inversión), como se muestra esquemáticamente en la (véase cap. 4). figura 6.10. 86

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD el desarrollo embriológico. Tipo Símbolo Naturaleza Translocación t Dos cromosomas se rompen y se reparan intercambiando segmentos Deleción del Pérdida de un segmento de un cromosoma Inversión inv Se producen dos roturas, el segmento central rota y se vuelve a unir Sitio frágil fra Porción cromosómica con tendencia a romperse Sitio h Región cromosómica que se Heterocrómico tiñe de forma diferente al resto, generalmente de tamaño variable en la población normal Duplicación dup Duplicación de un segmento de un cromosoma Anillo r Se produce por roture en los dos brazos, con pérdida de ambos extremos y formación de un anillo Fig. 6.11 Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Sabemos que algunas anomalías cromosómicas, especialmente las numéricas, son más frecuentes cuanto La mayoría de las nuevas anomalías mayor es la edad de la madre. genéticas y cromosómicas no tienen una causa identificable Una anomalía en un gameto haploide se Dado que no conocemos las razones de la aparición de la transmite a todas las células hijas mayoría de las aberraciones genéticas nuevas, nos referimos a ellas como espontáneas. Una anomalía de la segregación cromosómica durante la meiosis da lugar a gametos haploides con una dotación A partir de observaciones realizadas tras las cromosómica anormal. Si el gameto llega a formar una explosiones nucleares en Hiroshima y Nagasaki, sabemos célula por fertilización, todas las células hijas se verán que la exposición a radiaciones ionizantes es un factor afectas. causante de mutaciones espontáneas. Agentes químicos y algunos virus inducen anomalías genéticas en células en cultivos tisulares, pero no existen datos irrefutables de que posean este efecto en los seres humanos in vivo, aunque pueden inducir malformaciones congénitas al interferir en 87

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Afortunadamente. muchos de esos gametos autosomas, por ejemplo, síndrome de Down (véase a anormales son probablemente incapaces de participar en continuación) o en los cromosomas sexuales, por ejemplo, la fertilización y, si ésta se produce, el feto suele morir in síndrome de Turner (véase pág. 90). utero. (Una proporción elevada de los fetos abortados espontáneamente al comienzo del embarazo presentan anomalías cromosómicas.) Las anomalías más importantes del número de autosomas son las TRISOMÍAS Sin embargo, unos pocos fetos con dotación cromosómica anormal sobreviven in utero, y crecen hasta Una trisomía es aquella situación en la que existen tres llegar a su madurez reproductora. Como todas sus células cromosomas dé un mismo tipo, en vez del par normal. El presentan la anomalía cromosómica, los gametos serán ejemplo más frecuente es la trisomía 21, que produce el anormales y el trastorno cromosómico será transmitido a síndrome de Down (fig. 6.12). la siguiente generación. Más adelante se expondrán los diversos patrones hereditarios. En el síndrome de Down, el cromosoma 21 adicional suele ser el resultado de una no disyunción (falta de separación durante la meiosis) del cromosoma 21 al El MOSAICISMO es producido por una formarse el óvulo materno haploide. La incidencia de este anomalía cromosómica que surge durante la trastorno aumenta con la edad materna (1 de cada 3000 división mitótica TRAS la fertilización cuando la edad de la madre está por debajo de 30, 1 de cada 300 en mujeres de 35 a 40 años y alrededor de 1 de Un problema de la separación cromosómica originado en cada 30 en mujeres mayores de 45). En un pequeño el embrión tras la fertilización se transmite tan sólo a las porcentaje de los casos el síndrome de Down se debe a células hijas formadas tras producirse el defecto. La no translocación o mosaicismo. La probabilidad de aparición disyunción es la anomalía cromosómica más importante y del síndrome de Down en los embarazos siguientes la causa de los síndromes de mosaico más frecuentes. El depende de si la anomalía se ha producido por no embrión resultante contiene, por tanto, al menos dos líneas disyunción meiótica (relativamente baja), por celulares, y se conoce como mosaico. translocación materna (alta) o por mosaicismo mitótico (relativamente baja); esto es importante para el consejo El mosaicismo puede implicar anomalías en los genético. 88

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD La no disyunción es la responsable del 95% de durante la división meiótica de los gametos masculinos y los casos, con un riesgo de recurrencia de alrededor del femeninos. 1%. • La división meiótica en la gametogénesis femenina Cerca del 4% de los casos se deben a debe producir dos células (óvulos), ambas con un translocaciones: único cromosoma X. La no disyunción puede producir una célula con dos cromosomas X (XX) y • Translocación robertsoniana 14;21. Recurrencia del uno sin ningún cromosoma sexual (-). 15% si la madre es la portadora y del 1% si el • La división meiótica en la gametogénesis masculina portador es el padre. debe producir dos células (espermatozoides), uno con • Translocación 21;22. Recurrencia del 15% si la un cromosoma X único y otro con un cromosoma Y madre es la portadora y del 5% si el portador es el único. La no disyunción puede producir uno con padre. cromosomas X e Y y otro sin cromosomas sexuales (-). Otras trisomías autosómicas son mucho más raras (fig. 6.13) y representan el 1% de los casos. Los síndromes más importantes producidos por la no disyunción de los cromosomas sexuales son: Los trastornos del número de cromosomas • Síndrome de Turner (generalmente X-) (fig. 6.14), sexuales se deben a no disyunción • Síndrome de Klinefelter (generalmente XXY) (fig. 6.15). Las anomalías más importantes del número de cromosomas sexuales se deben a no disyunción de éstos Nombre Anomalía cromosómica Síntomas Síndrome de Patau Trisomia 13 Retraso mental Microcefalia y microftalmos Labio leporino y paladar hendido Anomalías cardíacas, por ejemplo, comunicación ínterventricular (CIV) Pies anormales («planta en mecedora») Polidactilia Síndrome de Edwards Trisomía 18 Retraso mental Hipotonía/hipertonía Deformidades de los dedos en flexión Anomalías cardiacas (p. ej., DTV) Pies anormales («planta en mecedora») Morfología cefálica anormal (occipucio prominente) Pabellones auriculares de implantación baja Fig. 6.13 Trisomías autosómicas menos frecuentes. 89

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Medicina de laboratorio cromosómicas específicas. Las principales situaciones clínicas en las que es El análisis del cariotipo de los cromosomas suele útil comprobar si hay anomalías cromosómicas son: realizarse en el diagnóstico prenatal y en la investigación de enfermedades durante la vida posnatal. • Práctica pediátrica • Anomalías congénitas o estados dismórficos. En el diagnóstico posnatal se consiguen células • Retraso mental o dificultades de aprendizaje. de los linfocitos sanguíneos o mediante biopsia cutánea • Retraso del crecimiento. para obtener fibroblastos. En el diagnóstico prenatal las • Falta de desarrollo sexual en la pubertad. células se obtienen por amniocentesis o biopsia de una vellosidad coriónica. • Práctica obstétrica • Infertilidad. Las células se cultivan y se realiza una • Abonos espontáneos recidivantes. preparación de los cromosomas. Éstos pueden teñirse • Embarazos en mujeres mayores. según varios métodos que producen un patrón de bandas, siendo el más frecuente de ellos la tinción de Giemsa • Oncología (bandas G). Cada vez se utilizan más sondas de ADN para • Neoplasias malignas, especialmente leucemias. analizar la presencia de cromosomas o regiones 90

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD DEFECTOS GENÉTICOS Y cuando se halla sólo en uno de los miembros del par (heterocigótica). ENFERMEDAD Son posibles los siguientes patrones de herencia Muchas enfermedades importantes se deben a anomalías mendeliana de defectos de un único gen: de un único gen o de pequeños grupos de genes, siendo normal el número de cromosomas. Tales defectos pueden • Herencia autosómica dominante (se expresa en expresarse como trastornos dominantes o recesivos según heterocigotos). un patrón hereditario mendeliano o requerir la • Herencia autosómica recesiva (SC expresa en coexistencia de factores ambientales para producir homocigotos). alteraciones patológicas (herencia poligénica o • Herencia recesiva ligada al sexo. Prácticamente multifactorial, véase pág. 97). todas las anomalías ligadas al sexo se asocian a genes del cromosoma X y, por tanto, se expresan principalmente en varones que sólo poseen un Los defectos monogénicos siguen diversos ejemplar y no pueden compensarlo con un patrones mendelianos cromosoma X normal como las mujeres. Generalmente no se expresan en mujeres Las enfermedades por defecto monogénico pueden heterocigotas, que poseen un cromosoma X normal clasificarse según dos criterios: y otro anormal, aunque en algunos trastornos ligados a X puede haber «portadoras sintomáticas», por • Según que el gen anormal se localice en uno de los ejemplo, en la distrofia muscular de Duchenne (véase 22 pares de autosomas (autosómica) o en los pág. 433). cromosomas sexuales (ligada al sexo). • Según que la enfermedad se produzca sólo cuando el La herencia dominante ligada al sexo es muy gen anormal está presente en los dos miembros del rara. par de cromosomas (homocigótica) o pueda aparecer 91

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD PUNTOS CLAVE: En la herencia autosómica dominante el gen anormal Herencia autosómica dominante causa la enfermedad en heterocigotos, en los que hay también un alelo normal • Tanto los homocigotos como los heterocigotos manifiestan la enfermedad pero la gran mayoría son Teóricamente, en la herencia autosómica dominante el gen heterocigotos (como todos los individuos afectos de puede producir la enfermedad tanto en los homocigotos, la fig. 6.16). donde el gen anormal está presente en los dos miembros • Afecta por igual a varones y mujeres, por ejemplo., de un par de cromosomas, como en los heterocigotos, III, 4 y 5. donde sólo un miembro del par de cromosomas posee el • Sólo los individuos afectados pueden transmitir la gen anormal. Dado que son muy raros los individuos enfermedad a sus hijos; los individuos sin síntomas homocigotos, el cruce habitual es entre un individuo clínicos no pueden transmitir la enfermedad (p. ej., homocigoto normal y un individuo heterocigoto afectado. II, 1). Todos los individuos afectados son • La enfermedad se transmite (como media) sólo a la heterocigotos para la enfermedad y poseen un genotipo mitad de los hijos. Aa para el gen implicado (A es el gen anormal, a su alelo • La enfermedad aparece en todas las generaciones. normal), los individuos sanos presentarán un genotipo aa. Los gametos producidos por el varón afectado en la primera generación (I) serán A y a y la mujer no afectada producirá gametos a y a. Así las posibles combinaciones tras la fertilización son las que muestra la figura 6.17. Varias enfermedades importantes se deben a enfermedad. repeticiones consecutivas inestables de Este hallazgo explica el fenómeno clínico de la trinucleótidos. «anticipación», por el cual una enfermedad de herencia dominante se hace más grave en cada generación. Al El análisis genético molecular de varios trastornos aumentar la repetición, la enfermedad empeora hereditarios ha revelado un factor común en la anomalía clínicamente y comienza antes. Descubrimientos recientes genética subyacente. han sugerido también que los padres aparentemente no afectados podrían poseer repeticiones en el límite superior En la distrofia miotónica, la enfermedad de de la normalidad, lo que sugiere que la mutación consiste Huntington, la neuropatía bulboespinal ligada a X, el en una amplificación del gen. síndrome del X frágil y la ataxia espinocerebelosa de tipo I se ha demostrado la presencia de repeticiones El síndrome del cromosoma X frágil, la causa consecutivas de tres nucleótidos, en el gen de la más frecuente de retraso mental (1 de cada 2000 enfermedad de Huntington, situado en el cromosoma 4, nacimientos), también se debe a un mayor número de existen hasta 100 trinucleótidos, mientras que en sujetos repeticiones de trinucleótidos en la zona frágil del normales la longitud de esta zona es de 9-34 nucleótidos. cromosoma X. Esta anomalía puede observarse en el En la enfermedad de Huntington y en la distrofia cariotipo en forma de una discontinuidad de tinción en el miotónica existe una correlación inversa entre la longitud centro del brazo largo del cromosoma X. de la secuencia repetida y la edad de inicio de la 92

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD La progenie afectada (aproximadamente, el Acondroplasia Enanismo por 50%) es heterocigota (Aa) corno el progenitor afectado. acortamiento de los Los homocigotos afectados (en este caso, AA) son raros, huesos de las ya que sólo pueden surgir del crucé entre dos heteroci- extremidades gotos afectados. Esto es improbable si la anomalía es rara, Enfermedad Quistes progresivos que véase pero las probabilidades aumentan silos padres son poliquística del adulto sustituyen al riñón pág. parientes. La figura 6.19 recoge los trastornos 348 autosómicos dominantes más frecuentes. Neurofibromatosis 1 Múltiples tumores de véase Neurofibromafosis 2 vainas nerv. pág. Como resultado de una nueva mutación o de Neuromas del acústico 422 una falta de penetrancia, una enfermedad Poliposis colónica Múltiples adenomas y véase familiar carcinomas del colon pág. autosómica dominante puede afectar a la 232 descendencia de padres clínicamente sanos Esferocitosis Eritrocitos esféricos de véase hereditaria vida corta pág. La mutación espontánea es frecuente en ciertas 288 enfermedades que, a partir de entonces, se heredan de Enfermedad de Degeneración neuronal véase forma autosómica dominante, aunque la proporción varia Huntington progresiva pág. mucho de una enfermedad a otra. Se cree que las nuevas 416 mutaciones son responsables de aproximadamente el 50% Distrofia miotónica** Debilidad y atrofia véase de los casos de neurofibromatosis y del 80% de los casos muscular pág. de acondroplasia. 434 Hipercolesterolemia Aumento de los niveles La falta de penetrancia se da cuando el familiar de colesterol genotipo anormal no se manifiesta en forma de Osteogénesis Huesos frágiles que se véase enfermedad. El fenotipo es normal y la enfermedad no se imperfecta fracturan con pág. manifiesta clínicamente (fig. 6 l8b). traumatismos mínimos 487 La identificación de anomalías genéticas Síndrome de Marfan Tejidos elásticos específicas en varias enfermedades permite actualmente el anormales; alteraciones diagnóstico molecular mediante sondas génicas esqueléticas, especificas. cardiovasculares y oculares Algunos síndromes de Colágeno anormal con Los trastornos autosómicos recesivos Ehler-Danlos* efectos cutáneos, producen enfermedad clínica en articulares y vasculares homocigotos Retinoblastoma Tumor ocular maligno véase pág. En la herencia autosómica recesiva, la enfermedad se 443 manifiesta sólo en homocigotos que han recibido un gen * Otros síndromes de Ehlers-Danlos muestran herencia anormal de cada padre sano, siendo ambos padres autosómica o recesiva ligadas al sexo. heterocigotos para el gen anormal. La figura 6.20 muestra ** Estos trastornos neurológicos son el resultado de la un árbol genealógico típico. inserción de múltiples tripletes repetidos. Fig. 6.19 Enfermedades autosómicas dominantes La incidencia de la enfermedad autosómica frecuentes e importantes. recesiva dependerá del número de heterocigotos en la población general, es decir, de la frecuencia del gen. 93

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Si el gen anormal es raro, las posibilidades deque se un consejo genético fiable en casos de diagnóstico crucen dos heterocigotos sanos son escasas. Si el gen es prenatal. frecuente, las probabilidades son proporcionalmente mayores y la incidencia de la enfermedad será elevada. Por tanto, los cruces entre parientes cercanos aumentaran PUNTOS CLAVE: la incidencia de la enfermedad. Algunos genes Herencia autosómica recesiva autosómicos recesivos son muy frecuentes en algunas razas, por ejemplo, el gen de la fibrosis quística es muy • En el árbol genealógico típico de la figura 6.20 frecuente en la raza blanca (aproximadamente 1 de cada puede observarse que las enfermedades autosómicas 25 personas es heterocigoto) y el gen de la enfermedad de recesivas poseen las siguientes características: células falciformes (fig. 6.22) es frecuente en los • Los individuos afectados son homocigotos (véase III, afrocaribeños (aproximadamente 1 de cada 12). 5). • La enfermedad clínica se hereda de dos progenitores Obsérvese que, con la reducción del tamaño heterocigotos sanos (véase II, 4 y 5). familiar medio en los países occidentales, la incidencia de • Afectan a varones y mujeres. la mayoría de las enfermedades autosómicas recesivas es • Existe una probabilidad del 25% de que dos baja; así, es tentador considerar cada nuevo caso como heterocigotos («portadores») sanos tengan un hijo mutación espontánea, ya que los portadores heterocigotos homocigoto enfermo (véase suelen permanecer asintomáticos (véase fig. 6.21). Sin embargo, con fines de consejo genético, es fundamental • III, 5). intentar identificar todos los familiares heterocigotos • Existe una probabilidad del 50% de que dos sanos. Afortunadamente, en muchas de las enfermedades heterocigotos sanos tengan un hijo heterocigoto sano es posible identificar a los heterocigotos. Por ejemplo, (portador) (véase III, 6 y 8). cuando el estado de homocigoto se asocia a ausencia • Existe una probabilidad del 25% de que dar completa de una enzima determinada, los heterocigotos heterocigotos sanos (portadores) tengan un hijo no poseen niveles disminuidos de esta enzima, a medio portador sano con genes normales (véase III, 7). camino entre los normales y la ausencia total. Del mismo • Toda la descendencia de un homocigoto enfermo y modo, los heterocigotos para hemoglobinopatías presentan un individuo homocigoto sano serán heterocigotos una mezcla de hemoglobina normal y anormal. sanar (portadores) (véase IV, 1 y 2). • La enfermedad no se manifiesta en todas las La identificación de anomalías genéticas generaciones. En el árbol de la figura, la enfermedad específicas para varias de estas enfermedades permite el se manifiesta sólo en la generación III, aunque hay diagnóstico molecular mediante sondas genéticas heterocigotos sanos (portadores) en las generaciones especificas. Esto ha abierto la vía para la detección de los I, II, III, y IV. portadores heterocigotos en la población y para poder dar 94

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Fibrosis quística Proteína transportadora véase de iones anormal pág. 192 Anemia cél. Hemoglobina anormal véase falciformes pág. 290 Talasemias Hemoglobina anormal véase pág. 289 Glucogenosis Deficiencia enzimática véase Mucopolisacaridosis Deficiencia enzimática cap. 23 Lipidosis Deficiencia enzimática Fenilcetonuria Deficiencia enzimática Albinismo Deficiencia enzimática Enfermedad de Depósitos de cobre véase Wilson pág. 422 Fig. 6.22 Enfermedades autosómicas recesivas frecuentes e importantes PUNTOS CLAVE: Herencia recesiva ligada a X • En el árbol genealógico de la figura 6.23 puede observarse que los trastornos recesivos ligados a X poseen las siguientes características: • El gen anormal se halla en el cromosoma X (X). • La enfermedad afecta a varones (II, 6 y III, 3). • La enfermedad es transmitida por mujeres heterocigotas sanas (I, 1 y II, 2). • Los varones sanos no portan ni transmiten el gen (p ej, II, 3). • La descendencia masculina de una mujer heterocigota portadora tiene un 50% de probabilidades de sufrir la enfermedad • (p.ej, II, 3 y II, 6; III, 2 y III, 3). • Tanto los varones afectadas como las mujeres heterocigotas sanas pueden tener hijas portadoras heterocigotas sanas (p ej, III, 1, III, 7 y III, 8). En la mujer, el gen anormal de un cromosoma X Los trastornos ligados al sexo se debe casi es contrarrestado por la posesión de un alelo normal en el otro cromosoma X, por lo que no se manifiesta el gen siempre a anomalías del cromosoma X anormal. La mujer no presenta ningún rasgo de enfermedad, pero es portadora. En el varón, el gen La mayoría de las enfermedades asociadas a genes anormal del único cromosoma X no es contrarrestado, ya anormales de los cromosomas sexuales se deben a genes que no existe alelo normal en el cromosoma Y; por tanto, mutantes en el cromosoma X y se heredan de forma se expresa el gen anormal y los varones que poseen el gen recesiva (recesiva ligada a X o al sexo, fig. 6.25). anormal desarrollarán la enfermedad. La figura 6.23 muestra un árbol genealógico típico de un trastorno recesivo ligado a X. La combinación de cruces del tercer ejemplo en la figura 6.24 es extremadamente improbable en la mayoría de los trastornos recesivos ligados a X, pero puede producirse si la frecuencia del gen anormal ligado a X es elevada. 95

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Hemofilia A Diátesis hemorrágica por deficiencia del factor VIII de la Por ejemplo, en algunas comunidades afrocaribeñas el gen ligado a X que produce un tipo de deficiencia de la coagulación glucosa-6-fosfatasa es bastante frecuente (alrededor de 1 Hemofilia B Diátesis hemorrágica por por cada lo varones) y existe un porcentaje relativamente deficiencia del factor X de la elevado de mujeres heterocigotas. En estas circunstancias, coagulación no es raro encontrar mujeres homocigotas (XX) con Deficiencia de Ataques de anemia hemolítica manifestaciones clínicas del defecto enzimático (véase el tercer patrón de Punnett en la figura 6.24 (*)), G-6-PD con ciertos fármacos Distrofia Debilidad muscular progresiva véase muscular de por deficiencia de distrofina pág. Las enfermedades de herencia dominante Duchenne 434 ligada a X son muy raras Distrofia Deficiencia relativa de véase muscular de distrofina pág. Un ejemplo de enfermedad de herencia dominante ligada Becker 434 a X es la osteomalacia hipofosfatémica (raquitismo resistente a la vitamina D), en el cual la falta de Agammaglobuli Disminución de véase mineralización adecuada del hueso se debe a una pérdida nemia ligada a gammaglobulinas por falta de pág. excesiva de fosfato por la orina y a niveles bajos de X (de Bruton) maduración de cél. B 100 fosfato en sangre. El gen dominante anormal se halla en el Ictiosis ligada a Piel permanentemente gruesa y cromosoma X y se expresa tanto en varones (X Y) como en mujeres (X X) que hayan recibido un cromosoma X X escamosa debido a deficiencia anormal de una madre heterocigota afectada (X X). Los de sulfatasa de esteroides padres afectados (X Y) transmiten el gen sólo a sus hijas. Fig. 6.25 Enfermedades recesivas ligadas a X frecuentes e importantes. 96

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD Varias proteínas mitocondriales son anormales, a menudo con inclusiones de gran tamaño bajo codificadas por el ADN mitocondrial y no el sarcolema. por los genes del núcleo PUNTOS CLAVE: Aunque la mayor parte del material genético se localiza en Herencia mitocondrial el núcleo celular, también existe ADN en las mitocondrias. Este tipo de ADN se transmite a la descendencia, tanto masculina como femenina, a partir de • La herencia sigue la línea materna, ya que las la madre, por lo que sus defectos pueden pasar a toda la mitotondrias del embrión derivan del óvulo. descendencia (herencia mitocondrial). La figura 6.26 • Todos los hijos de una madre afectada reciben una muestra un árbol genealógico típico. dosis de mitocondrias anormales con el óvulo (p. ej, II, 1,3 y 5; III,1-5, 8; IV, 1-4). Aunque tanto hombres como mujeres presentan • Si un varón afectado tiene hijos, su descendencia no la alteración, sólo las mujeres afectadas pueden se ve afectada (p. ej., II, 5, III, 8). transmitirla. El grupo más importante de enfermedades • La gravedad de la enfermedad puede variar ya que heredadas de este modo son las citopatías mitocondriales, la dosis de mitocondrias anormales puede no ser la que con frecuencia se manifiestan como una enfermedad misma en diferentes tejidos. Una mezcla de progresiva que afecta al músculo esquelético y cardiaco y mitocondrias genéticamente normales y anormales al cerebro en la vida adulta. Se asocian con deficiencias de en los tejidos se denomina heteroplasmia. varias enzimas respiratorias mitocondriales y se caracterizan por la presencia de mitocondrias grandes Existen muchos trastornos en los cuales los desencadenantes. factores genéticos juegan sólo un papel Muchas enfermedades que presentan una elevada incidencia en ciertas familias, pero en las que no parcial puede reconocerse ningún patrón hereditario (tendencia familiar) son enfermedades con herencia poligénica o Los términos poligénico y multifactorial suelen multifactorial. Este tipo de enfermedades es frecuente, emplearse como sinónimos para referirse a un tipo de entre ellas se encuentran malformaciones congénitas herencia. Sin embargo: presentes al nacer (p. ej., labio leporino, paladar hendido, fig. 6.27), algunas malformaciones cardiacas congénitas y • Las enfermedades poligénicas se deben a la enfermedades que se manifiestan en la infancia, la interacción de varios genes distintos, cada uno con su adolescencia y la vida adulta (p. ej., psoriasis, véase pág. ligero efecto sobre el fenotipo. El cuadro clínico final 134), diabetes mellitus (véase pág. 504), hipertensión es la suma de los efectos de todos los genes. (véase pág. 134), enfermedades atópicas, esquizofrenia, • Las enfermedades multifactoriales se deben a una psicosis maniacodepresiva, artritis reumatoide (véase pág. combinación de factores genéticos (a menudo 490) o gota (véase pág. 491). En la mayor parte de los poligénicos) y ambientales. Se cree que la dotación casos no se conoce la naturaleza y localización de los genética produce la predisposición a una enfermedad genes anormales. y los factores ambientales actúan como 97

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD GENÉTICA MOLECULAR Y ENFERMEDAD Las técnicas de biología molecular han hecho posible la investigación genética La genética molecular moderna, con el aislamiento de ADN, la fragmentación con enzimas de restricción y las sondas de genes específicos, tiene numerosas aplicaciones en la medicina clínica. Si se conoce el gen responsable de una enfermedad, pueden detectarse anomalías de su estructura en los individuos y establecerse la presencia de una mutación. En casos de enfermedades familiares en las que no se conoce la anomalía genética, es posible analizar la relación de la enfermedad con regiones cromosómicas específicas, y aislar finalmente el gen responsable. El objetivo último del estudio de la genética molecular de las enfermedades es el de desarrollar técnicas de terapéutica genética para reparar o complementar el gen defectuoso y prevenir así la enfermedad. TÉCNICAS DE INVESTIGACIÓN EN sucede con el gen normal, lo hace en sólo dos piezas. Al sondar el ADN digerido resultante con una sonda de GENÉTICA MOLECULAR ADNc para el gen de la ß-globina se observa que, en contra de lo habitual, la pérdida del lugar de corte produce Análisis de restricción y manchado de un gran fragmento anormal de ADN que se híbrida con la Southern sonda. El ADN, generalmente obtenido de leucocitos sanguíneos, 2. Puede crearse una sonda de ADN sintética, es digerido con una endonucleasa de restricción. Los típicamente de 15-20 pares de bases fragmentos resultantes se separan mediante electroforesis (oligonucleótidos), complementaria del gen normal, en un gel de agarosa, en el que los fragmentos más y una segunda sonda complementaria del gen con la pequeños migran más lejos. Estos fragmentos son mutación puntual. transferidos a una membrana de nylon tras su desnaturalización en álcali mediante absorción capilar Bajo condiciones estrictas, la mutación puntual (manchado de Southern o Southern blotting). A es suficiente para impedir la hibridación con la sonda continuación se aplica una sonda genética para una normal, lo que permite la hibridación con la sonda del gen secuencia genética conocida sobre la membrana de nylon mutante. Por desgracia, estos procesos son técnicamente y se compara el patrón de hibridación resultante con los difíciles y debe conocerse la mutación exacta. En la normales. práctica, es frecuente que una anomalía genética sea heterogénea en términos de mutaciones, lo que limita Para analizar el ADN en busca de un gel drásticamente la utilidad de esta técnica. anormal se emplean dos métodos principales: 1. Un cambio en un gen puede introducir o eliminar un La reacción en cadena de la polimerasa lugar de restricción, modificando el tamaño de los fragmentos de ADN que se hibridan con una sonda La reacción en cadena de la polimerasa (fig. 6.28), que se específica. emplea para amplificar la secuencia génica en la que se está buscando una mutación, es una técnica más rápida Este análisis sólo puede aplicarse en anomalías que el Southern blotting). genéticas en las cuales se conoce el cambio de base causante de una mutación que modifica el lugar de Debe conocerse la secuencia del gen normal, restricción para una enzima de restricción determinada. para que puedan crearse cebadores que se unan al gen en Esta técnica se usa para buscar la mutación en el gen de la uno de sus extremos. La ADN polimerasa se emplea para ß-globina causante de la enfermedad de células prolongar el cebador a lo largo del molde de ADN normal. falciformes. Esta mutación nace desaparecer un lugar para A diferencia del análisis con una sonda específica la enzima de restricción MstII, por lo que, en vez de cortar oligonucleotídica, en el que debe conocerse la mutación el gen de la ß-globina en tres pequeños fragmentos, como 98

6. FACTORS GENÉTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD concreta que se busca, en la técnica de RCP la secuencia El análisis de ligamiento exige conocer qué genética entre los cebadores se amplificará sea cual sea la cromosomas se ha heredado en los individuos afectados y mutación. Ciclos repetidos de amplificación producen no afectados de una familia. Un punto de partida millones de copias de la región genética entre los fundamental en este estudio es la identificación de árboles cebadores. genéticos amplios mediante la genética clásica. Si una mutación afecta a un lugar de restricción, Entre 1 de cada 250 y 1 de cada 500 bases del los productos de la RCP pueden ser digeridos y sondados genoma humano es polimórfica, es decir, que en la del mismo modo que se hace con todo el ADN celular. población normal existen versiones alternativas. Estas Otra alternativa es la de secuenciar y comparar los variaciones se dan principalmente en las regiones no fragmentos de RCP, que representan un enorme número codificadoras, pero sirven para crear o eliminar lugares de de copias del gen celular original, con la secuencia génica restricción de una de las muchas enzimas de restricción normal. En comparación con los problemas técnicos que específicas que cortan el ADN en fragmentos según las se plantean para secuenciar el ADN nativo, lo que hay que bases presentes a cada lado del corte. Los fragmentos de vencer para secuenciar los productos de la RCP no son tan ADN generados a partir de diferentes individuos por una arduos. enzima de restricción son, por tanto, de diferentes longitud, y esto constituye la base de la detección de Análisis de ligamento polimorfismos de la longitud de fragmentos de restricción (PLFR). Cuando se sabe que una enfermedad es familiar pero se desconocen los productos génicos y su patogenia, puede A partir de biblioteca de secuencias de ADN emplearse e análisis de ligamento para encontrar la parte estudiadas mediante Southern blotting se han obtenido de un cromosoma determinado asociada a la enfermedad. sondas que detectan PLFR distribuidos por todos los Una vez identificada, la región cromosómica de interés cromosomas. Estas sondas se aplican a los fragmentos de puede ser clonada a partir de individuos afectados y restricción del ADN de la familia investigada y se secuenciada para encontrar el gen específico responsable. comprueba la segregación de la enfermedad, junto con la segregación de un PLFR. Una vez encontrado un Este procedimiento ha logrado un éxito ligamiento con una sonda concreta, el estudio genealógico espectacular en la búsqueda de los genes de enfermedades indica hasta que punto la sonda esta ligada a la como la fibrosis quística, la poliquistosis renal del adulto, enfermedad. Una vez localizada una zona de un la distrofia muscular de Duchenne, la neurofibromatosis, cromosoma otros marcadores más cercanos al gen pueden la enfermedad de Alzheimer familiar, la enfermedad de ser aislados y utilizados, hasta que sea factible clonar la Huntington, la distrofia miotónica y la enfermedad de la región cromosómica implicada y secuenciar neurona motora familiar. Una vez identificado el gen se laboriosamente la región hasta encontrar el gen. Estos puede predecir e identificar su producto proteico. Esta estudios no son fáciles. Incluso marcadores fuertemente táctica de ir de la enfermedad al cromosoma, al gen y a la ligados se localizan con frecuencia a más de un millón de proteína se ha denominado «genética inversa» ya que, bases de distancia del gen buscado. anteriormente, lo habitual era buscar los genes después de conocer y caracterizar su producto proteico. 99

7. FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD 7 FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD FACTORES INMUNOLÓGICOS DE componentes tanto humoral como celular. Esta res puesta inicialmente contiene la infección pero no la LA ENFERMEDAD elimina. Tras varios años, la respuesta inmunitaria deja de controlar la infección debido a una variación Diseñada para combatir los efectos de la invasión por factores ambientales adversos, como microorganismos Componente y agentes químicos tóxicos, la respuesta inmunitaria es un mecanismo de defensa normal. Por lo general es anormal del Ejemplo eficaz, pero pueden producirse enfermedades por: sistema inmunitario • Una respuesta inmunitaria insuficiente. Hipogammaglobulinemia ligada • Una respuesta inmunitaria excesiva. • Una respuesta inmunitaria no deseada o a X (enfermedad de Bruton: Anticuerpos inadecuada. recesiva ligada a X) Deficiencia aislada de IgA No es nuestra intención presentar los diversos componentes y mecanismos de las respuestas Aplasia tímica (síndrome de Células T inmunitarias en la enfermedad, ya que son materia de DiGeorge) los textos de inmunología. Varias inmunodeficiencias combinadas graves RESPUESTAS INMUNOLÓGICAS • Tipo suizo (autosómica INSUFICIENTES recesiva) Células B y T • Deficiencia de Los estados de inmunodeficiencia pueden producir adenosinadeaminasa respuestas inmunitarias insuficientes. Existen dos tipos (autosómica recesiva) de síndromes de inmunodeficiencia: • Recesiva ligada a X Inmunodeficiencia primaria, presente al nacer y Enfermedades granulomatosas generalmente debida a un trastorno genético (fig. 7.1). Fagocitos crónicas Inmunodeficiencia secundaria, adquirida como consecuencia de un tratamiento farmacológico o un Complemento Deficiencia de C2, C4 proceso patológico (fig. 7.2). 7.1 Estados de inmunodeficiencia primaria. Principales causas de inmunodeficiencia El SIDA llegará a ser la causa más secundaria frecuente de inmunodeficiencia Edad avanzada El SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) Malnutrición crónica produce una grave alteración del sistema inmunitario Neoplasias diseminadas mediado por células. En síntesis, la infección por el Enfermedades metabólicas (diabetes insuficiencia virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) destruye los linfocitos CD4 y disminuye el cociente de hepática crónica, insuficiencia renal crónica) células T colaboradoras/supresoras en la sangre. El Quimioterapia: terapia citotóxica terapia esteroidea virus entra en las células T, se une a las moléculas Esplenectomia (septicemia neumocócica) CD4 de superficie y se hace cargo del metabolismo celular para sintetizar nuevos virus. Éstos se SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) componen de varias proteínas principales, que pueden Fig. 7.2 Principales causas de inmunodeficiencia emplearse para el diagnóstico. secundaria. Frente a las células infectadas por el virus se produce una respuesta inmunológica, con 100

7. FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD antigénica de las proteínas víricas. (El tiempo medio identificado inicialmente en Senegal, también produce desde la infección por el VIH hasta el desarrollo del SIDA y es más frecuente en África occidental. Se SIDA clínico en los casos debidos a transfusión es de transmite por contacto sexual, transfusión de sangre, 4,5 años. En los otros grupos es desconocido.) Al consumo de drogas intravenosas y verticalmente de la proliferar el virus se produce una gran disminución de madre al hijo. Son grupos de alto riesgo los ho- células CD4, lo que provoca una intensa mosexuales y bisexuales masculinos, adictos a drogas inmunosupresión. por vía i.v., centroafricanos y sus parejas sexuales, así como los hemofílicos transfundidos con material La mayor parte de los casos son producidos infectado. por el retrovirus de ARN VIH-1, pero el VIH-2, La infección por VIH tiene cuatro fases células CD4 permanece dentro del rango normal. Puede haber síntomas relacionados con la falta de Tras la infección por VIH, se observan cambios en el regulación inmunitaria como empeoramiento de número de linfocitos T circulantes y en la presencia de una psoriasis preexistente, foliculitis o eccema, o antígeno y anticuerpo VIH (fig. 7.3) según las cuatro desarrollo de una trombocitopenia fases de infección. autoinmunitaria. 1. Infección primada (seroconversión). Tras la 3. Complejo relacionado con el SIDA. En esta infección, transcurre un periodo medio de 2 fase de la infección por VIH, al aumentar la meses antes de que se detecten anticuerpos contra proporción de células CD4 infectadas, la función el VIH en la sangre. Se produce una replicación de las células T se deteriora y su número en vírica rápida en todos los órganos (el antígeno sangre disminuye a unas 400 células/µlitro. Se p24 del virus es detectable en sangre) y se asocia a malestar general inespecífico, fiebre desarrolla una respuesta inmunitaria, con gran prolongada durante más de 3 meses, sudoración número de células CD8 en la sangre dirigidas nocturna, pérdida de peso y diarrea. Son contra el antígeno vírico. Alrededor del 50% de frecuentes las linfadenopatías generalizadas los pacientes desarrollan un síndrome gripal, (linfadenopatía generalizada persistente), con exantemas o linfadenopatías en este momento, signos hematológicos y serológicos de alteración asociado a una disminución transitoria de de la inmunidad celular, y disminución del linfocitos CD4. Las pruebas de anticuerpos frente número de células T. al VIII se hacen positivas hacia las 6 semanas de infección. Son frecuentes las infecciones por hongos superficiales, y las causadas por gérmenes patógenos 2. Fase asintomática (periodo de incubación). Las como Salmonella y Haemophilus son graves. personas afectadas presentan anticuerpos frente al Igualmente, aumenta el riesgo de infecciones VIH en la sangre pero, por lo demás, permanecen ginecológicas como candidiasis y enfermedad asintomáticas. Son infecciosas y pueden inflamatoria pélvica. La incidencia de neoplasia del transmitir la enfermedad. La duración de esta fase cérvix intraepitelial (véase pág. 366) aumenta por una es incierta. Existe hipergammaglobulinemia mayor susceptibilidad para la infección por el virus del policlonal y gran número de células CD8 frente a papiloma humano. los antígenos víricos en sangre; el número de 101

7. FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD SIDA. En la última fase de la infección por VIH se Células CD4 en Aumento del riesgo de desarrolla una inmunodeficiencia completa, con sangre (limite infección oportunista complicaciones como infecciones oportunistas, infección por VIH del sistema nervioso central y inferior normal 450- desarrollo de neoplasias. Además son más frecuentes y 500 células/µlitro) clínicamente más graves las infecciones por Menos de 300 Posible reactivación de organismos no oportunistas. Las células CD8 positivas frente al VIH se hacen indetectables en sangre. El tipo células/µlitro tuberculosis y sífilis de infecciones oportunistas puede relacionarse con el Menos de 200 Neumonía por Pneumocystis grado de pérdida de células CD4, como muestra la células/µlitro carinii figura 7.4. Toxoplasmosis cerebral La infección del sistema nervioso central por Infecciones fúngicas el VIH produce una encefalitis que origina un sistémicas, incluidas la síndrome con lentitud motora, pérdida cognitiva y meningitis criptocócica y la medulopatía en las últimas fases de la infección por VIH (véase pág. 412). histoplasmosis Leucoencefalopatía La aparición de neoplasias es frecuente en la multifocal progresiva por infección por VIH avanzada. infección del SNC por • El sarcoma de Kaposi produce tumores papovavirus amoratados en cualquier órgano, pero sobre todo Menos de 150 Infecciones por en la piel. Se cree que deriva de una célula células/µlitro Mycobacterium avium endotelioide (véase pág. 142). • Son frecuentes los linfomas de alto grado de Menos de 50 Infección por células u; incluidos los linfomas primarios del células/µlitro citomegalovirus sistema nervioso (véase pág. 279). Infestaciones parasitarias • Pueden surgir carcinomas invasivos del cérvix a causa de la infección por el virus del papiloma intestinales humano (véase pág. 368). Fig. 7.4 Infecciones oportunistas en el SIDA. Los niños con SIDA muestran diferencias amplificarse anormalmente de modo que la respuesta clínicas respecto a los adultos sea dañina en vez de beneficiosa. Estas respuestas inmunes excesivas pueden producir una reacción grave y Los niños con VIH por transmisión vertical muestran perjudicial en personas expuestas a un antígeno ciertas diferencias clínicas respecto a los adultos. «habitual», y se denominan reacciones de Alrededor del 25% de los niños afectados mueren hipersensibilidad. durante su primer año de vida, con rápido desarrollo de inmunodepresión, generalmente por una neumonía por Pneumocystis carinii. El 75%, con una enfermedad más prolongada, desarrollan infecciones bacterianas graves, tanto por gérmenes patógenos PUNTOS CLAVE: habituales como por infecciones oportunistas similares Reacciones de hipersensibilidad a las que se dan en el adulto. El 50% de los niños afectados sufren neumonía intersticial linfocítica, • Tipo I: liberación de histamina mediada por aunque es rara en el adulto. La infección del SNC se IgE/célula plasmática. Anafilaxia local y manifiesta por retraso del desarrollo y anomalías sistémica. motoras progresivas. • Tipo II: los anticuerpos se unen a la superficie celular. Daños por activación del complemento o citotoxicidad celular, o por RESPUESTAS INMUNOLÓGICAS estimulación/bloqueo de un receptor. • Tipo III: complejos antígeno-anticuerpo, de tipo EXCESIVAS local o circulante. Producen daños por activación del complemento en los tejidos en Las respuestas inmunitarias excesivas lugares donde quedan atrapados los complejos. pueden producir reacciones de • Tipo IV: mediado por células T: las células CD4 «hipersensibilidad» reclutan macrófagos; las células CD8 producen citotoxicidad. Aunque los mecanismos inmunitarios ejercen un papel protector al eliminar los agentes lesivos, pueden 102

7. FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD La reacción de hipersensiblidad han sido constituyentes internos de la célula. Estos anticuerpos divididas en cuatro tipos, conocidos como respuestas no son, por si mismos, destructivos para las células, y de tipo 1, II, III y IV. Es importante saber que en una resultan útiles para el diagnóstico y la clasificación de enfermedad puede estar implicado más de un algunas enfermedades inmunitarias. mecanismo inmunológico. Aunque es posible identificar una respuesta de hipersensibilidad Se ha observado que en las enfermedades predominante en las enfermedades inmunitarias, casi autoinmunes se han anulado los mecanismos normales siempre participan también otros aspectos de la red de que aseguran la tolerancia de los antígenos propios. respuestas inmunitarias. En los capítulos de la segunda Sabemos que algunas enfermedades autoinmunes parte de este libro dedicados a la patología especial poseen un componente genético, por ejemplo, ciertas veremos algunos ejemplos de enfermedades de enfermedades se asocian a determinados tipos de HLA hipersensibilidad. (véase pág. 105). En otros casos, una enfermedad autoinmune puede ser desencadenada por una infección microbiana, aunque no se conoce bien el RESPUESTAS INMUNOLÓGICAS mecanismo subyacente. INADECUADAS Las enfermedades autoinmunes pueden ser Las respuestas inmunitarias inadecuadas específicas de un órgano en particular o más importantes producen enfermedades afectar a muchos tejidos autoinmunes En algunos casos las respuestas autoinmunes están Las enfermedades autoinmunes son el resultado de la dirigidas contra un solo componente de un solo tejido producción por el organismo de una respuesta (enfermedad autoinmune específica de órgano) inmunitaria frente a sus propios tejidos o componentes pero, con mayor frecuencia, lo están contra un tisulares. A veces la respuesta inmunitaria se realiza componente tisular presente en muchos órganos y con anticuerpos (autoanticuerpos) y en otros casos es tejidos en todo el organismo (enfermedad mediada por células. En muchos casos la lesión celular autoinmune no específica de órgano). es una respuesta citotóxica mediada por células, con formación de anticuerpos anormales frente a Órgano Enfermedad Autoanticuerpo asociado Comentarios Piel Vitiligo Hipopigmentación Tiroides Enfermedad de Anticuerpos estimul. del Hipertiroidismo producido por una Graves tiroides respuesta de hipersensibilidad Anticuerpos estimul. del estimulante de tipo III crecim. tiroideo Tiroides Enfermedad de Anticuerpos específicos Hipotiroidismo Hashimoto antitiroideos Corteza suprarrenal Enfermedad de Anticuerpos antiadrenales Hipoadrenocorticismo Addison Estómago Gastritis Anticuerpos frente al factor Anemia perniciosa autoinmune (tipo intrínseco y anticuerpos A) antiparietales Células de los islotes Diabetes mellitus Anticuerpo frente a las Diabetes mellitus por citotoxicidad pancreáticos de tipo I células ß (insulina) celular frente a células a pancreáticas (productoras de insulina) Músculo esquelético Miastenia grave Anticuerpo frente a los Fatiga muscular debido a respuesta de receptores de acetilcolina hipersensibilidad inhibidora de tipo III Fig. 7.5 Enfermedades autoinmunes específicas de órgano. 103

7. FACTORES INMUNOLÓGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD Las enfermedades autoinmunes específicas formarse complejos inmunes y depositarse en vasos de órgano pueden verse en la figura 7.5, aunque cada sanguíneos, capilares glomerulares, piel, una de ellas se discutirá con mayor detalle en los articulaciones, músculo esquelético y cerebro, se capítulos correspondientes. produce una lesión tisular. Este grupo de enfermedades suele denominarse en conjunto Existe una tendencia a que sean varios los «conectivopatias», pues se manifiestan principalmente órganos implicados en cada caso, lo que sugiere una en los vasos sanguíneos y tejidos de sostén del predisposición general para este grupo de organismo. enfermedades. Enfermedad Principales órganos Página A menudo se encuentran en la sangre afectados autoanticuerpos dirigidos frente a tejidos. enfermos. En muchos casos no está claro si estos anticuerpos son Lupus eritematoso Piel, riñón, véase patógenos. Sabemos que los individuos sanos sistémico articulaciones, pág. producen pequeñas cantidades de anticuerpos contra corazón, pulmón 496 ciertos componentes tisulares, pero no causan ningún daño. Por ejemplo, muchas personas poseen títulos Esclerosis sistémica Piel, intestino, véase bajos de anticuerpos contra el ADN nuclear, sin que se progresiva y sus pulmón pág. produzca lesión tisular alguna. Los títulos elevados de variantes 499 autoanticuerpos se acompañan casi siempre de un estado patológico. Polimiositis y Músculo esquelético véase dermatomiositis Piel pág. Las enfermedades autoinmunes no 435 específicas de órgano más importantes se resumen en Enfermedad Articulaciones, véase la figura 7.6 y todas ellas serán estudiadas con mayor detalle en otros capítulos. La afección multiorgánica es reumatoide pulmones. vasos de pág. provocada a menudo por una lesión secundaria debida la circulación mayor 500 a los inmunes complejos circulantes. Por ejemplo, en Fig. 7.6 Enfermedades autoinmunes no específicas el lupus eritematoso sistémico (LES), existen de órgano. autoanticuerpos frente a componentes de los núcleos celulares, sobre todo ADN de doble cadena, que no son, por si mismos, lesivos para las células; pero al Enfermedad Autoanticuerpo relacionado Med

Anatom A Patol Gica

by marco antonio

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