DOENÇAS DO COTOVELO E OMBRO E ESQUIZOFRENIA.2418 esquizofrenia site

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DOENÇAS DO COTEVELO E OMBRO E ESQUIZO
FRENIAS.

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DOENÇAS DO COTOVELO E OMBRO E ESQUIZOFRENIA.2418 esquizofrenia site

  1. 1. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Fast Facts
  2. 2. Esquizofrenia Copyright© 2012 AUTORES Shôn W. Lewis BSc MD FRCPsych Professor de Psiquiatria de Adultos Universidade de Manchester Manchester, Reino Unido Robert W. Buchanan MD Professor de Psiquiatria Centro de Pesquisa em Psiquiatria de Maryland Departamento de Psiquiatria Universidade da Escola de Medicina de Maryland Baltimore, Maryland, Estados Unidos Tradução e revisão médica: Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto CRM/SP: 118.377 Dr. Cristiano de Souza Noto CRM/SP: 124.706 Proibida a reprodução total ou parcial desta obra. Todos os direitos desta edição estão reservados. IMPRESSO NO BRASIL 2012 Terceira edição Fast Facts Fast Facts Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas.
  3. 3. © Health Press 2007: Esta tradução de Fast Facts: Schizophrenia, terceira edição, é publicada por acordo com Health Press. Tradução e revisão médica: Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto – CRM/SP: 118.377 Médico pela Universidade Federal do Ceará (UFC). Residência em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pós-graduando (Doutorado) da Unifesp. Coordenador Científico do Programa de Esquizofrenia da Unifesp (PROESQ). Dr. Cristiano de Souza Noto – CRM/SP: 124.706 Médico em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pós-graduando em Psiquiatria e médico colaborador do Programa de Esquizofrenia (PROESQ) do Departamento de Psiquiatria da Unifesp. Revisão ortográfica: Glair Picolo Coimbra e Sandra Gasques Diagramação: Sandra Regina Santana ISBN: 978-85-63678-05-8 © 2012 Conectfarma® Publicações Científicas Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.562, cjs. 23/24 - Chácara Santo Antonio São Paulo/SP - 04717-004 - Fone: 11 5181-2618 - www.conectfarma.net - RC 2418/12 Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida, armazenada em um sistema de recuperação ou transmitida sob qualquer forma ou por qualquer meio, seja eletrônico, mecânico, fotocópia, gravação ou outro, sem a prévia autorização por escrito dos editores. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas.
  4. 4. SUMÁRIO Glossário de abreviações.....................................................................5 Introdução....................................................................................................7 1 História breve....................................................................................9 2 Sintomas e diagnóstico..............................................................17 3 Epidemiologia..................................................................................27 4 Genética.............................................................................................35 5 Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais .........43 6 Neuroanatomia e imagem estrutural ................................49 7 Neuropsicologia e imagem funcional .................................59 8 Neuroquímica.................................................................................73 9 Tratamento farmacológico.......................................................83 10 Intervenções psicossociais e tratamentos não medicamentosos...........................................................................95 11 Intervenção precoce.................................................................101 Fontes úteis...........................................................................................107 Índice remissivo...................................................................................113 Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas.
  5. 5. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Glossário de abreviações AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; neuro- transmissor glutamatérgico. CBT: cognitive-behavioral therapy – terapia cognitivo-comportamental. CPZE: equivalente de clorpromazina; dose equivalente a 100 mg de clorpro- mazina (potência relativa). DPNT: duração de psicose não tratada. DT: discinesia tardia; efeito adverso maior associado com todos os antipsicó- ticos convencionais, caracterizado por movimentos involuntários, afetando primariamente os músculos da língua e da face. DTI: diffusion tensor imaging – imagem do tensor de difusão; técnica de ressonância magnética que permite a visualização dos tratos de substância branca. DZ: dizigótico (de dois zigotos ou ovos fecundados); gêmeos dizigóticos não são idênticos. GTS: giro temporal superior. Imagem BOLD: blood-oxygen-level dependent imaging – imagem dependen- te do nível de oxigênio; técnica de ressonância magnética que usa as proprie- dades paramagnéticas naturais da hemoglobina quando perde oxigênio para produzir uma imagem do fluxo sanguíneo cerebral.
  6. 6. 6 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. LCR: líquido cefalorraquidiano. MZ: monozigótico (de um zigoto ou ovo fecundado); gêmeos monozigóti- cos são idênticos. NMDA: N-metil-D-aspartato. PEG: pneumoencefalografia; técnica de imagem antiga baseada no contraste ao exame de raios X do ar injetado no espaço lombar subaracnoide com o osso e tecido cerebral. PET: positron emission tomography – tomografia por emissão de pósitrons; técnica de imagem funcional usada para medir o metabolismo de glicose, fluxo sanguíneo cerebral ou ocupação do receptor. PGI: paralisia geral do insano. Potência: quantidade da medicação necessária para ter um dado efeito. rCBF: regional cerebral blood flow – fluxo sanguíneo cerebral regional. RM: ressonância magnética. RMf: ressonância magnética funcional; técnica de imagem baseada nos mes- mos princípios da imagem BOLD e que pode medir pequenas alterações metabólicas em áreas ativas do cérebro. SEP: sintomas extrapiramidais, por exemplo: acinesia, distonia, acatisia e tremor. SNM: síndrome neuroléptica maligna; caracterizada por rigidez muscular, instabilidade autonômica, febre e alterações no estado mental. SPECT: single-photon emission computed tomography – tomografia computa- dorizada por emissão de fóton único; técnica de imagem funcional similar, mas menos versátil que o PET. SVCF: síndrome velocardiofacial; doença genética caracterizada por anorma- lidade na face e no palato, defeitos cardíacos e vários sintomas psiquiátricos. TC: tomografia computadorizada.
  7. 7. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Introdução A esquizofrenia é uma doença estranha e muitas vezes devastadora, que começa numa fase inicial da vida e pode levar à incapacidade permanente. É um dos maiores desafios em termos de saúde pública. Os recentes avanços em pesquisa deram nova perspectiva quanto às cau- sas da esquizofrenia, em particular o papel de genes específicos e fatores psi- cossociais. Quanto importam os genes? Os fatores psicológicos e sociais são importantes? E quanto aos efeitos das drogas de abuso? Nesta terceira edição de Fast Facts: Esquizofrenia, abordou-se o que é novo e promissor na compreensão dos fatores de risco e dos prejuízos cognitivos e cerebrais. Também foram revisadas novas estratégias farmacológicas e não farmacológicas de tratamento, sendo consideradas as perspectivas para me- lhor evolução clínica e funcionamento social.
  8. 8. 1 Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. História breve Descrições clássicas e pré-clássicas As primeiras descrições dos sintomas associados ao diagnóstico da esquizo- frenia se originam das culturas do período pré-clássico. Esses sintomas eram então considerados como as manifestações de forças sobrenaturais invadindo o indivíduo, muitas vezes como castigo por um comportamento imoral. Na Grécia e na Roma antigas, o foco para estudar e compreender as doen­ ças mentais mudou para um ponto de vista mais naturalista. Os primeiros médicos gregos descreveram os delírios de grandeza, a paranoia e a deteriora- ção das funções cognitivas e de personalidade. Esses comportamentos eram geralmente atribuídos a distúrbios nas associações entre os quatro humores corporais: sangue, bílis amarela, bílis negra e fleuma. Idade Média No período medieval, particularmente nas civilizações ocidentais, houve um retorno às perspectivas moralistas ou supersticiosas do pré-clássico sobre o comportamento psicótico. Os modelos clássicos da doença foram em gran- de parte mantidos vivos por médicos árabes, que praticavam a medicina de acordo com as ideias de Hipócrates, Aristóteles e Galeno. Essas concepções clássicas de psicose permaneceram inalteradas até o Renascimento.
  9. 9. 10 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Renascimento Nas culturas ocidentais, o Renascimento levou a um ressurgimento do in- teresse no pensamento clássico, com um despertar para a conceituação de doenças mentais, incluindo psicoses, como transtornos naturalistas. Os pri- meiros hospitais psiquiátricos europeus foram estabelecidos durante esse pe- ríodo. Os séculos XVII e XVIII assistiram a uma explosão de descobertas sobre o funcionamento do corpo, o que levou a uma abordagem mais racio- nal e científica das doenças e do estudo da mente. Etiologias orgânicas para a doença mental foram adotadas e as descrições iniciais e classificações desses distúrbios foram tentadas. Século XIX Na primeira parte do século XIX, as bases para o conceito moderno de esqui- zofrenia foram estabelecidas (Tabela 1.1). Um sistema de diagnóstico inicial foi proposto e várias doenças mentais foram descritas, incluindo epilepsia, melancolia, mania, transtornos psicóticos associados à demência e, ainda, a esquizofrenia e a paralisia geral do insano (PGI). No entanto, faltava uma abordagem geral que integrasse as diversas manifestações da doença mental em síndromes clínicas distintas. A situação foi complicada pela sobreposição da apresentação clínica desses transtornos. Além disso, a apresentação clínica da um indivíduo podia mudar com o tempo, e os pacientes com os mesmos sintomas podiam evoluir com desfechos diferentes. Tabela 1.1 Principais marcos no desenvolvimento do conceito da esquizofrenia Haslam J, 1809 Publicou um tratado sobre um tipo de insanidade que ocorria em jovens Esquirol JED, 1838 Descreveu o prognóstico e o curso de longo prazo de diferentes formas de insanidade Morel BA, 1860 Descreveu a dementia praecox (demência precoce), uma deterioração progressiva que evolui rapidamente em indivíduos jovens Kahlbaum KL, 1863 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por postura anormal: “catatonia” Continua
  10. 10. 11História breve Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Século XX Dois acontecimentos levaram à eventual delimitação da esquizofrenia das outras psicoses demenciais. Em primeiro lugar, as limitações das descrições pontuais dos sintomas para a classificação de transtornos mentais levou ao desenvolvimento de um novo sistema clínico baseado em causas unificadas, correlações clinicopatológicas e no curso longitudinal e prognóstico presumi- do dos transtornos. O outro avanço foi a identificação da espiroqueta como o agente causal da paralisia geral do insano (Fig. 1.1). No século XIX, a PGI era uma forma comum de demência. Suas manifestações sintomáticas eram variadas e tinham extensa sobreposição com a sintomatologia esquizofrêni- ca. A identificação da PGI como insanidade sifilítica ajudou Emil Kraepelin (Fig. 1.2) a delinear os outros dois principais padrões de insanidade – psicose maníaco-depressiva e demência precoce (ou demência do jovem: a esquizo- frenia) – e agrupar sob o título de demência precoce as categorias de insa- nidade anteriormente distintas, incluindo hebefrenia, paranoia e catatonia. Na diferenciação entre demência precoce e psicose maníaco-depressiva, Kraepelin enfatizou o início precoce e o que ele acreditava ser o inevitável curso de deterioração da demência precoce, em comparação com o resultado relativamente bom da doença maníaco-depressiva. Kraepelin também des- creveu o que ele achava que eram os dois principais processos patológicos em pacientes com esquizofrenia: Hecker E, 1871 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por início na juventude, evolução com sucessivos quadros afetivos, resultando, por último, em estados de fraqueza psicológica e deficiência mental:“hebefrenia” Kraepelin E, 1898-9 Agrupou como uma única doença a demência precoce e as entidades anteriormente distintas: hebefrenia, catatonia e paranoia. Diferenciou a demência precoce da insanidade maníaco-depressiva com base no curso da doença e desfecho de longo prazo Bleuler E, 1911 Reconheceu que pacientes com demência precoce nem sempre deterioravam; cunhou o termo“esquizofrenia”e descreveu seus sintomas fundamentais Kasanin J, 1911 Introduziu o conceito de transtorno esquizoafetivo Langfeldt G, 1939 Introduziu o conceito de transtorno esquizofreniforme Schneider K, 1946 (traduzido em 1959) Propôs a existência de sintomas patognomônicos ou de primeira ordem
  11. 11. 12 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. “Por um lado, observa-se um enfraquecimento das atividades emocionais que permanentemente formam as molas propulsoras da volição ... a atividade mental e o instinto de ocupação como se silenciam. O resultado dessa parte do processo é o embotamento emocional, uma falência das atividades men- tais, com perda do domínio sobre a vontade, o esforço e a capacidade para a ação independente. A essência da personalidade é assim destruída, a melhor e mais preciosa parte do seu ser, como Griesinger uma vez disse, arrancada de si... O segundo grupo de transtornos... consiste na perda da unidade interior das atividades do intelecto, da emoção e da vontade em si e na relação entre si. Stransky fala de uma aniquilação da ‘coordenação intrapsíquica’ ... esse ani- quilamento apresenta-se nas desordens de associação descritas por Bleuler, numa incoerência do curso de pensamento, na mudança brusca de humor, bem como em desorganização e descarrilamentos durante o trabalho prático ... as conexões próximas entre o pensar e o sentir, entre a deliberação e a atividade emocional por um lado, e o trabalho de outro é mais ou menos perdido. As emoções não correspondem às ideias.” (Demência Precoce e Pa- rafrenia, 1919) O processo anterior corresponde ao conceito atual de sintomas negativos da esquizofrenia e o segundo, aos sintomas positivos. Fig. 1.1. Micrografia mostrando espiroquetas, identificadas como agentes causais da mais importante doença mental do século XIX – a paralisia geral do insano.
  12. 12. 13História breve Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Em 1911, Eugen Bleuler (Fig. 1.3), reconhecendo que a demência não era uma característica necessária para a demência precoce, sugeriu o termo “esquizofrenia” (cisão da mente) para o transtorno. Bleuler acreditava que a esquizofrenia era uma síndrome que consistia de vários transtornos que compartilhavam uma psicopatologia comum. Ele também introduziu o con- ceito de primário e secundário para os sintomas da esquizofrenia; seus quatro sintomas primários (os quatro “As”) eram: •• associações anormais; •• autismo – no comportamento e pensamento; •• afetos anormais; •• ambivalência. Desses quatro sintomas, Bleuler via como central para a doença a perda dos laços associativos do pensamento e destes com o pensamento, a emoção e o comportamento. Desde Kraepelin e Bleuler, houve relativamente poucas modificações na descrição da esquizofrenia. As categorias diagnósticas dos transtornos esqui- zofreniforme e esquizoafetivo foram introduzidas no século XX, mas essas categorias representam apenas refinamentos na fronteira entre a esquizofre- nia e os transtornos afetivos. Fig. 1.2. Emil Kraepelin, psiquiatra alemão que identificou a demência precoce (esquizofre- nia). Alzheimer foi um de seus alunos.
  13. 13. 14 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Conceitualização atual Atualmente, a esquizofrenia tem o status de uma síndrome resultante de múltiplas causas genéticas e ambientais. Essas vias produzem distúrbios na função normal do cérebro, dando origem aos sintomas positivos e negativos, ao prejuízo cognitivo e à incapacidade funcional. Essas manifestações e sua trajetória de longo prazo são utilizadas para diferenciar a esquizofrenia de outras formas de psicose. No entanto, estudos recentes de neuroimagem, neuropsicológicos e de biologia molecular trouxeram-nos, paradoxalmen- te, de volta à questão que atormentou Kraepelin e Bleuler: esquizofrenia e transtornos bipolares são doenças distintas ou representam extremos de um continuum que inclui o transtorno esquizoafetivo e a depressão unipolar? Fig. 1.3. Eugen Bleuler, psiquiatra suíço que cunhou o termo“esquizofrenia”. Jung foi um de seus alunos. Pontos-chave – História breve ff A esquizofrenia foi claramente definida na década de 1890. ff Seus aspectos característicos eram um início precoce e o curso crônico. ff Kraepelin descreveu dois processos psicopatológicos característicos. ff Bleuler introduziu o conceito de sintomas primários e secundários.
  14. 14. 15História breve Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Referências importantes Bleuler E. Dementia praecox or the group of schizophrenias (1911). Translated by Zinken J. New York: International Universities Press; 1950. Howells JG, ed. The concept of schizophrenia: historical perspectives. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1991. Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia (1919). Translated by Barclay RM. Huntington, WV: Robert E Krieger; 1971.
  15. 15. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 2 Sintomas e diagnóstico Critérios diagnósticos Se a esquizofrenia pode ou não ser classificada como uma doença, tem sido objeto de muitos debates. Num sentido estrito, a esquizofrenia é uma síndro- me – um transtorno para o qual não há nenhum teste objetivo ou patologia, mas que é identificado por um grupo característico de sintomas que duram certo período de tempo. Na década de 1930, Kurt Schneider revisou as fichas clínicas de muitos casos e listou oito sintomas que dariam o diagnóstico de esquizofrenia. Esses tipos específicos de delírios e alucinações se tornaram conhecidos como “sintomas de primeira ordem de Schneider” (Tabela 2.1), embora eles também possam ocorrer ocasionalmente em outros transtornos psiquiátricos graves. O afrouxamento dos limites do diagnóstico da esquizofrenia tornou-se uma preocupação no início dos anos 1970. Uma série de estudos mostrou que os clínicos variavam muito quanto ao seu diagnóstico de esquizofrenia, que era realizado duas vezes mais na América do Norte do que na Europa. Como resultado, critérios diagnósticos operacionais, tais como os Critérios Diagnósticos de Pesquisa de Endicott e Spitzer, foram desenvolvidos, ini- cialmente para uso em pesquisa, para tentar padronizar o diagnóstico. Essa abordagem dá uma lista de possíveis sintomas e especifica que um certo nú- mero deve estar presente por uma duração mínima antes de um diagnóstico poder ser feito.
  16. 16. 18 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 2.1 Sintomas de primeira ordem de Schneider Inserção, retirada ou transmissão do pensamento A experiência do pensamento de alguém ser inserido na cabeça de outra pessoa, ou transmitido para outros. Coletivamente chamado de“interferência do pensamento” Experiência de passividade Experiência em que os pensamentos ou ações de alguém estão sendo fisicamente controlados por uma força externa:“ações fabricadas” Percepção delirante Percepção normal seguida repentinamente por delírio aparentemente não relacionado. Raro Eco do pensamento Alucinação de uma voz repetindo os próprios pensamentos Comentários de execução Alucinações descrevendo as próprias ações Alucinações auditivas em terceira pessoa Vozes descrevendo o paciente como“ele”ou“ela” Desde 1994, os dois principais sistemas de classificação em uso no mun- do são o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais, quarta edi- ção (DSM-IV, com revisão do texto em 2000: DSM-IV-TR), da Associação Americana de Psiquiatria, e a Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), da Organização Mundial da Saúde. A CID-10 é usada principalmente fora da América do Norte. Em suas definições para esquizo- frenia, os dois sistemas são similares (Tabelas 2.2 e 2.3). Ambas diagnosticam esquizofrenia com uma confiabilidade entre entrevistadores de pelo menos 0,8, comparável aos resultados para outras condições médicas. Cada um es- pecifica a presença de um ou dois sintomas de primeira ordem de uma lista de sintomas positivos ou negativos. A principal diferença é que o DSM-IV estabelece um mínimo de duração dos sintomas, incluindo sintomas prodrômicos, de seis meses, e inclui deterio- ração do funcionamento social, enquanto a CID-10 especifica apenas um mês de sintomas. A classificação de uma forma aguda de esquizofrenia na CID-10 é equivalente a uma classificação de transtorno esquizofreniforme no DSM-IV. Essas diferenças significam que, seguindo o DSM-IV, a esquizofrenia tem menor incidência e prevalência de CID-10 e tem pior prognóstico como re- sultado de um maior grau de cronicidade na sua definição. Como existe uma ligeira tendência de a esquizofrenia ser mais crônica no homem, a proporção entre os sexos mostra predominância do sexo masculino no DSM-IV, que é menos aparente na CID-10.
  17. 17. 19Sintomas e diagnóstico Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 2.2 Critérios diagnósticos de esquizofrenia pelo DSM-IV A. Sintomas característicos Pelo menos dois dos seguintes, cada um presente por um espaço significativo de tempo durante um período de um mês (ou menos, caso tratado com êxito): (1) delírios (2) alucinações (3) discurso desorganizado (por exemplo, descarrilhamento frequente ou incoerência) (4) comportamento totalmente desorganizado ou catatônico (5) sintomas negativos (por exemplo, embotamento afetivo, alogia ou avolição) (Nota: apenas um sintoma A é necessário se os delírios são bizarros ou as alucinações consistem de uma voz mantendo um comentário sobre o comportamento ou pensamentos da pessoa ou duas ou mais vozes conversando entre si) B. Disfunção ocupacional/social Durante um espaço significativo de tempo, desde o início do distúrbio, uma ou mais áreas principais de funcionamento, como trabalho, relações interpessoais ou autocuidado, encontram-se significativamente abaixo do nível atingido antes do início (ou quando o início ocorre na infância ou na adolescência, com fracasso em atingir o nível esperado de desempenho interpessoal, acadêmico ou ocupacional) C. Duração Sinais contínuos do distúrbio persistem no mínimo durante seis meses. Esse período de seis meses deve incluir pelo menos um mês (ou menos se os sintomas tiverem sido tratados com sucesso) com os sintomas que satisfazem o critério A (por exemplo, sintomas da fase ativa) e podem incluir períodos de sintomas prodrômicos e/ou residuais. Durante esses períodos, os sinais do distúrbio podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critério A presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenças bizarras, experiências perceptuais incomuns) D. Exclusão de transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor Transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor com características psicóticas foram descartados em virtude de: (1) nenhum episódio significativo depressivo, maníaco ou misto ocorreu simultaneamente com os sintomas da fase ativa ou (2) se episódios de humor ocorreram durante o episódio psicótico, sua duração total foi breve em relação à duração das fases ativa e residual E. Exclusão de substância/condição médica geral O distúrbio não é devido a efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma droga de abuso, uma medicação) ou uma condição médica geral F. Relacionamento com um transtorno invasivo do desenvolvimento Se há história de transtorno autista ou de transtorno invasivo do desenvolvimento, o diagnós- tico adicional de esquizofrenia é estabelecido apenas se delírios ou alucinações proeminentes também se encontram presentes durante pelo menos um mês (ou menos, caso o tratamento tenha êxito) Reimpresso com permissão do Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais. Copyright © 2000 Associação Americana de Psiquiatria.
  18. 18. 20 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 2.3 Critérios diagnósticos para esquizofrenia segundo a CID-10 a) Eco de pensamento, inserção ou roubo de pensamento, ou irradiação de pensamento b) Delírios de controle, influência ou passividade claramente relacionados a movimentos do corpo ou membros ou pensamentos, ações ou sensações específicos; percepção delirante c) Vozes alucinatórias fazendo um comentário contínuo sobre o comportamento do paciente ou discutindo entre si sobre o paciente ou outros tipos de vozes alucinatórias vindas de alguma parte do corpo d) Delírios persistentes de outros tipos, culturalmente inapropriados e completamente impossíveis, tais como identidade religiosa ou política, poderes e habilidades sobre-humanos (por exemplo, ser capaz de controlar o tempo ou entrar em comunicação com seres alienígenas) e) Alucinações persistentes em qualquer modalidade, quando acompanhadas por delírios que podem ser fugazes ou malformados, sem conteúdo afetivo claro ou quando acompanhadas por ideias supervalorizadas persistentes, ou que ocorram diariamente por semanas ou meses f) Quebras ou interpolação no curso do pensamento, resultando em incoerência ou discurso irrelevante, neologismos g) Comportamento catatônico, tal como excitação, postura inadequada ou flexibilidade cérea, negativismo, mutismo e estupor h) Sintomas“negativos”como apatia marcante, escassez de fala e embotamento ou incongruência de respostas emocionais (deve estar claro que essas não são devidas à depressão ou à medicação neuroléptica) Diretriz diagnóstica O requerimento normal para o diagnóstico de esquizofrenia é o mínimo de um sintoma claro (co- mumente dois ou mais se menos claros) pertencente a qualquer dos itens (a) a (d), ou sintomas de pelo menos dois dos grupos (e) a (h); os sintomas devem estar claramente presentes na maior parte do tempo por um mês ou mais AdaptadodeCID-10ClassificaçãoInternacionaldeDoenças–Transtornosmentaisecomportamentais. Critériosparapesquisa,Genebra,OrganizaçãoMundialdeSaúde,1993.CID-10,ClassificaçãoEstatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, décima edição. Sintomas nucleares Um grande número de estudos revelou que os sintomas da esquizofrenia geralmente se agrupam em três complexos de sintomas semi-independentes (Tabela 2.4). O modelo de três síndromes foi proposto pela primeira vez na década de 1980 e confirmado em vários estudos subsequentes. A presença e a gravidade dos sintomas negativos são mais críticas para o desfecho da doença do que as alucinações ou delírios; os sintomas negati- vos incluem alogia (quantidade reduzida de fala espontânea), achatamento ou distanciamento afetivo, avolição (reduzida força de vontade) e anedonia (perda da capacidade de sentir prazer). Os sintomas negativos podem se tor- nar progressivamente mais graves e muitas vezes persistir em algum grau, mesmo quando os sintomas positivos já melhoraram.
  19. 19. 21Sintomas e diagnóstico Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 2.4 O modelo de três síndromes para a esquizofrenia* Síndrome Padrão sintomático Alucinações e delírios Alucinações Delírios Sintomas negativos Alogia Achatamento afetivo Avolição Anedonia Desorganização comportamental Distúrbio no processo formal do pensamento Afeto inapropriado Comportamento bizarro * Baseado em Buchanan e Carpenter, 1994. É importante distinguir entre sintomas negativos primários e persisten- tes, ou sintomas deficitários, que são indiscutivelmente parte da doença, e os sintomas negativos secundários. Os últimos podem ser semelhantes em qualidade, mas resultam da sobreposição de um humor ansioso ou deprimi- do, de um ambiente empobrecido, sem estímulos, ou dos efeitos adversos da medicação antipsicótica. O terceiro complexo sintomático – desorganização comportamental ­– refere-se a uma ruptura nas associações entre pensamento, afeto e com- portamento. O afeto inapropriado é a perda de conexão entre o afeto e o pensamento (por exemplo, o paciente que ri ao falar sobre a morte de um ente querido). O prejuízo do processo formal do pensamento envolve uma ruptura do uso normal da gramática e sintaxe durante a conversação, de tal modo que as declarações se conectam de maneiras incomuns (pensamento em “jogada de cavalo”* –, as palavras são usadas de forma idiossincrática [parafasia] ou são inventadas [neologismos], ou o discurso é incoerente com o conteúdo pouco informativo [pobreza de conteúdo do discurso]). O com- portamento bizarro se refere à inadequação e à desorganização no comporta- mento social frequentemente exibido por pacientes com esquizofrenia. Além desses três complexos de sintomas, os pacientes com esquizofrenia podem também apresentar sintomas afetivos, incluindo sintomas de ansie- dade, depressão e mania. * Nota do tradutor: alusão ao processo de descarrilhamento do pensamento, análogo ao movimento descontínuo do cavalo, ou cavaleiro, no xadrez.
  20. 20. 22 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Escalas de avaliação O uso de escalas de avaliação estruturadas para avaliar sintomas e funções permite rastrear a mudança clínica ao longo do tempo e avaliar o desfecho. Elas têm uma função cada vez mais importante na avaliação do serviço e do tratamento. O desfecho da esquizofrenia pode ser medido em termos de gravidade dos sintomas, função cognitiva, desfecho social, ou relacionado a construtos como a qualidade de vida ou satisfação do paciente (Tabela 2.5). As carac- terísticas a procurar em uma escala de avaliação estão listadas na Tabela 2.6. Tabela 2.5 Dimensões mensuráveis de desfecho e escalas de avaliação Desfecho Escala Sintomas Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)1 – Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica Scales for the Assessment of Positive/Negative Symptoms (SAPS/SANS)2 – Escalas para a Investigação de Sinto- mas Positivos e Negativos Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)3 – Escala das Síndromes Positiva e Negativa Calgary Depression Scale (CDS)4 – Escala de Depressão de Calgary Funcionamento social/comportamento/ ajustamento Social Functioning Scale (SFS)5 – Escala de Funciona- mento Social Social Behavior Schedule (SBS)6 – Agenda de Compor- tamento Social Funcionamento global Global Assessment of Functioning (no DSM-IV)7 – Ava- liação Global de Funcionamento Qualidade de vida Quality of Life Interview (QOLI)8 – Entrevista sobre Qualidade de Vida Quality of Life Scale (QLS)9 – Escala para Qualidade de Vida Função/capacidade cognitiva UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA)10 Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS)11 Satisfação com os serviços General Satisfaction Questionnaire12 Uso de serviços Dias de internação hospitalar Ocupacional Dias em trabalho 1 Overall e Gorham 1961; 2 Andreasen et al. 1992; 3 Kay et al. 1987; 4 Addington et al. 1993; 5 Birchwood et al. 1990; 6 Wykes e Sturt 1986; 7 Jones et al. 1995; 8 Lehman 1988; 9 Heinrichs et al. 1984; 10 Patterson et al. 2001; 11 Keefe et al. 2006; 12 Huxley 1990.
  21. 21. 23Sintomas e diagnóstico Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Dimensões mensuráveis de desfecho e as escalas de avaliação mais ampla- mente usadas para avaliação são descritas a seguir. Sintomas. A Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) é agora a mais utilizada das escalas de avaliação de sintomas. É composta por três subes- calas que avaliam os sintomas positivos, negativos e gerais, respectivamente. Demora cerca de 20 minutos para ser administrada. Pacientes sintomáticos tipicamente pontuam entre 60 e 120, e uma redução na pontuação de 20% é clinicamente útil. Alternativamente, a Escala Breve de Avaliação Psiquiátri- ca (BPRS) e a Escala para Avaliação de Sintomas Positivo/Negativo (SAPS/ SANS) também podem ser usadas para medir alterações em sintomas positi- vos, negativos e gerais. A Escala de Depressão de Calgary (EDC) é projetada especificamente para avaliar os sintomas depressivos em pacientes com esqui- zofrenia. A EDC demonstrou ser confiável e ter boa validade de construto. Funcionamento social é uma medida de desfecho usada com menos fre- quência, mas muito importante. A Avaliação de Limitações no Compor- tamento Social (SBS) é provavelmente o melhor instrumento, embora a administração do instrumento requeira um cuidador. Funcionamento global pode ser estimado de forma muito simples usando a Avaliação Global de Funcionamento (AGF). Com base em pontos de an- coragem, dá uma pontuação única de 0 a 100, que depende de como está o funcionamento de um indivíduo no geral. Tabela 2.6 Quais as características para procurar em uma escala de avaliação? •• Lógica e compreensível •• Relevante para a população em estudo •• Validade comprovada (mede aquilo a que se propõe a medir) •• Confiabilidade comprovada, entre avaliadores e ao longo do tempo •• Sensibilidade à mudança •• Disponibilidade de manuais e/ou vídeos para treinamento
  22. 22. 24 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Qualidade de vida é um conceito cada vez mais importante, mas há contro- vérsias sobre a melhor maneira de medi-la. A Escala de Qualidade de Vida (QLS) é provavelmente a escala específica para esquizofrenia mais ampla- mente utilizada. A QLS avalia quatro áreas: relações interpessoais, função de uso instrumental, fundações intrapsíquicas e objetos e atividades comuns. A Entrevista de Qualidade de Vida (QOLI) também tem sido amplamen- te usada para avaliar a qualidade de vida dos pacientes com esquizofrenia. A QOLI é uma entrevista estruturada para avaliar satisfação com a vida em geral e qualidade objetiva e subjetiva de vida nas seguintes áreas da vida: situação de moradia, relações familiares, relações sociais, atividades diárias, finanças, problemas legais de segurança, trabalho e escola, e saúde. Função/capacidade cognitiva. A avaliação da função e da capacidade cog- nitiva tornou-se cada vez mais importante com o aumento do reconheci- mento do papel que os prejuízos cognitivos desempenham para um desfecho clínico desfavorável. A Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) é uma entrevista baseada em avaliação da função cognitiva. A Avaliação de Habi- lidades Baseadas no Desempenho da UCSD (AHBD) é uma avaliação da capacidade cognitiva baseada em performance, na qual os pacientes são con- vidados a executar situações de role-play padronizadas. Pontos-chave – Sintomas e diagnóstico ff O Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição (DSM-IV), e a Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), são os dois principais sistemas de diagnóstico usados para diagnosticar pa- cientes com esquizofrenia. ff Existem três grupos de sintomas principais: alucinações e delírios, sintomas negativos e desorganização comportamental. ff Alterações cognitivas e sintomas negativos têm maior importância para o prognóstico e para o desfecho funcional. ff É importante avaliar objetivamente os resultados dos desfechos cognitivos, sociais e comportamentais, bem como os sintomas.
  23. 23. 25Sintomas e diagnóstico Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Referências importantes Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophre- nia: the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry Suppl. 1993;22:39-44. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor­ders, 4th ed. (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994. Andreasen NC, Flaum M, Arndt S. The Comprehensive Assessment of Symptoms and History (CASH). An instrument for assessing diagnosis and psychopa- thology. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:615-23. Birchwood M, Smith J, Cochrane R, et al. The Social Functioning Scale. The de- velopment and validation of a new scale of social adjustment for use in fa­ mily intervention programmes with schizophrenic patients. Br J Psychiatry. 1990;157:853-9. Buchanan RW, Carpenter WT. Domains of psychopathology: an approach to the re- duction of heterogeneity in schizophrenia. J Nerv Ment Dis. 1994;182:193-204. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiatry. 1980;137:383-6. Heinrichs DW, Hanlon TE, Carpenter WT Jr. The Quality of Life Scale: an ins­ trument for rating the schizophrenic deficit syndrome. Schizophr Bull. 1984;10:388-98. Huxley PJ. The General Satisfaction Questionnaire (GSQ), Field Trial Results I: GSQ subscales. Manchester, UK: University of Manchester, Mental Health Social Work Research Unit; 1990. Jones SH, Thornicroft G, Coffey M, Dunn G. A brief mental health outcome scale: reliability and validity of the Global Assessment of Functioning (GAF). Br J Psychiatry. 1995;166:654-9. Kay SR, Fishbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13:261-76. Keefe RS, Poe M, Walker TM, et al. The Schizophrenia Cognition Rating Scale: an interview-based assessment and its relationship to cognition, real-world func- tioning, and functional capacity. Am J Psychiatry. 2006;163:426-32. Kendell RE, Cooper JE, Gourlay AG, et al. Diagnostic criteria of American and British psychiatrists. Arch Gen Psychiatry. 1971;25:123-30. Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter WT Jr. A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:165-71. Lehman AF. A quality of life interview for the chronically mentally ill. Eval Program Planning. 1988;11:51-62.
  24. 24. 26 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Liddle PF. The symptoms of chronic schizophrenia. A re-examination of the posi- tive-negative dichotomy. Br J Psychiatry. 1987;151:145-51. Overall JE, Gorham DE. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep. 1961;10:799-812. Patterson TL, Goldman S, McKibbin CL, et al. UCSD Performance-Based Skills Assessment: development of a new measure of everyday functioning for se- verely mentally ill adults. Schizophr Bull. 2001;27:235-45. World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental & Behavioural Disorders. Diagnostic Criteria for Research. Geneva: World Health Organiza- tion; 1993. Wykes T, Sturt E. The measurement of social behaviour in psychiatric patients: an assessment of the reliability and validity of the SBS schedule. Br J Psychiatry. 1986;148:1-11.
  25. 25. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 3 Epidemiologia O conhecimento de como a esquizofrenia é distribuída dentro e entre cul- turas é uma pista importante para possíveis teorias de causalidade e no pla- nejamento de serviços de saúde mental. O desenvolvimento de definições confiáveis e consensuais dos diagnósticos tem sido crucial para a pesquisa epidemiológica. Desde a década de 1990, mudou o modo como se pensa a distribuição geográfica da esquizofrenia. O estado atual do conhecimento é descrito aqui. Quão comum? A incidência da esquizofrenia é o número de casos novos que aparecem, ex- presso anualmente ou em risco durante a vida. A prevalência de esquizofrenia é o número de casos em qualquer ponto do tempo. Esses números dependem se o critério utilizado é o da Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), ou o do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição (DSM-IV, ou o anterior, semelhante DSM-III-R). Por causa do critério do DSM-IV de seis meses, em vez de um mês da CID- 10 (ver páginas 19 e 20), a incidência e a prevalência serão menores com os critérios do DSM-IV do que com os da CID-10. Grandes pesquisas de base comunitárias geraram estimativas de prevalência entre 0,2% e 0,7%. Estudos de incidência de amostras epidemiológicas indicam que haverá cerca de dois novos casos de esquizofrenia pela CID-10, ou um novo caso de esquizofrenia pelo DSM-IV, para cada grupo de 10 mil habitantes a cada ano.
  26. 26. 28 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. O quão global? A esquizofrenia existe em todas as culturas e em todos os países. Os sintomas são surpreendentemente similares ao redor do globo. Utilizando avaliadores clínicos treinados para usar os mesmos critérios diagnósticos, a Organização Mundial de Saúde mostrou, em dois grandes estudos de campo em 12 cen- tros em 10 países desenvolvidos e em desenvolvimento, que a esquizofrenia estritamente definida teve uma incidência semelhante em todos os países. No entanto, existem várias diferenças importantes. Apesar de a esquizofrenia estritamente definida ter sido registrada em taxas aproximadamente seme- lhantes, a esquizofrenia, em sentido amplo, apresentou diferenças nas preva- lências entre os países. Além disso, o desfecho da doença era substancialmente melhor nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos. Por que isso acontece é desconhecido. Possíveis explicações incluem diferentes combinações de fatores etiológicos, ou diferenças de fatores conhecidos por ajudar na recuperação, tais como o apoio familiar ou a estimulação ambien- tal diminuída. Idade, sexo e época de nascimento A incidência da esquizofrenia é ligeiramente mais comum em homens. Os homens também são mais propensos que mulheres a desenvolver sintomas negativos duradouros. O pico de idade de aparecimento em homens é de 21 a 26 anos, enquanto nas mulheres é de 25 a 32 anos (Fig. 3.1). Um achado bem replicado é que, em comparação com a população ge- ral, as pessoas que desenvolvem esquizofrenia apresentam uma probabilidade cerca de 8% maior de ter nascido no final do inverno ou início da primavera (janeiro a março no hemisfério norte; julho a setembro no hemisfério sul). As razões para esse fenômeno ainda não estão claras. As sugestões de que isso é devido a um padrão sazonal de infecção intrauterina se correlacionam melhor com um aumento dos nascimentos de verão, uma vez que o impacto principal seria durante o primeiro trimestre. Uma explicação alternativa é uma alteração no padrão sazonal normal de concepções (ligeiramente maior no verão), em pais que carregam um gene da esquizofrenia.
  27. 27. 29Epidemiologia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Migração e etnia Tem sido reconhecido desde os anos 1990 que os grupos étnicos minoritários têm taxas de psicose aumentadas. No Reino Unido, as taxas de esquizofrenia e transtorno bipolar são mais elevadas em vários grupos étnicos, particular- mente em negros vindos do Caribe, um achado também relatado em outros países europeus. Este não é um artefato de diagnósticos equivocados, como alegado inicialmente, mas está provavelmente ligado a experiências aversivas psicossociais. Tem sido demonstrado que o tamanho de efeito depende do meio cultural, com taxas maiores para indivíduos caribenhos negros vivendo em áreas habitadas principalmente por brancos. Vida urbana e esquizofrenia Há muito que se sabe que as taxas de esquizofrenia são mais elevadas em áreas urbanas que em áreas rurais. Os primeiros levantamentos pareciam mostrar que isso se devia à mudança de pessoas para áreas urbanas após 20 30 06050401 Idade de início (anos) Incidênciaanual Homens Mulheres Fig. 3.1. Incidência anual de esquizofrenia por sexo.
  28. 28. 30 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. o início da doença, em vez de maiores taxas de novos casos nas cidades. No entanto, grandes estudos recentemente confirmaram que casos novos surgem mais comumente nas cidades, com as taxas sendo proporcionais ao grau de urbanização. Isso parece ter um tamanho de efeito inesperadamente grande. O risco relativo para os moradores de cidades grandes comparado com a dos residentes rurais é apenas duas a três vezes maior (ver Tabela 5.2, página 44), mas, como grande parte da população vive em cidades, a proporção de esquizofrenia que pode ser explicada com base nesse fator é de cerca de um terço. Ser criado numa cidade parece ser o fator crítico, e o risco aumenta quanto mais anos da infância forem passados em um ambiente urbano. Os fatores associados à vida da cidade que levam a essa maior incidência devem ser esclarecidos. Os dados sugerem que aqueles com maior vulnerabilidade genética estão em maior risco para os efeitos de ser criado em meio urbano. Curso e prognóstico Os melhores estudos de desfecho/prognóstico são aqueles que seguem pros- pectivamente uma coorte de pacientes no primeiro episódio, de preferên- cia de uma área geográfica definida, durante pelo menos cinco anos. No entanto, esses estudos são raros. Resumindo os melhores estudos de longo prazo disponíveis, há um consenso de que 15%-20% dos pacientes terão uma recuperação completa, sem recaídas. No outro extremo, cerca de 15% efetivamente nunca se recuperarão de seu primeiro episódio, permanecendo sintomáticos e necessitando de cuidados de longo prazo, com altos níveis de suporte médico e social. Entre esses dois polos, a maioria dos pacientes se recuperará pelo menos em parte do seu primeiro episódio, mas não retornará ao seu nível pré-mórbido de funcionamento, ou vai sofrer recaídas futuras, ou ambos (Fig. 3.2). No total, 5% dos pacientes cometem suicídio, mas é difícil prever sua ocorrência. Os jovens nos primeiros três anos de doença estão em maior risco. Pistas para resultados em longo prazo podem ser obtidas a partir de fato- res demográficos e do padrão do primeiro episódio. Preditores robustos do prognóstico estão resumidos na Tabela 3.1.
  29. 29. 31Epidemiologia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tempo Graudedéficitfuncional Pré-doença Pródromo Psicose Recidiva Déficit Fig. 3.2. Padrão típico do curso da esquizofrenia ao longo da vida. Tabela 3.1 Preditores bem estabelecidos de desfecho Fator Desfecho bom Desfecho pobre Demográfico Sexo feminino Casado(a) Sexo masculino Solteiro(a) Genético História familiar de transtorno de humor História familiar de esquizofrenia Início Bom ajustamento pré-mórbido Início agudo Evento de vida no início Tratamento rápido Traços esquizoides Início lento Longa duração de psicose não tratada Início antes dos 17 anos Sintomas Sintomas afetivos Sintomas negativos Obsessões Delírios bizarros Pobre noção de doença Psicossocial Boa resposta ao tratamento Alto nível de emoções expressas Abuso de substâncias Pobre adesão ao tratamento Sintomas psicóticos na comunidade Pesquisas recentes têm mostrado que taxas inesperadamente elevadas de pes- soas saudáveis na comunidade, talvez entre 5%-15%, relatam sintomas psi- cóticos isolados, tais como ouvir uma voz de vez em quando. Tais sintomas
  30. 30. 32 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. não os fazem sofrer ou buscar ajuda. Uma escola de pensamento conside- ra que isso representa parte do fenótipo de esquizofrenia ou, pelo menos, da psicose (Fig. 3.3), e que uma proporção desses indivíduos pode evoluir para ter sintomas “prodrômicos”, descritos no Capítulo 11 (página 101), dos quais uma proporção vai desenvolver esquizofrenia. Responsabilidade Sintomas isolados Sintomas prodrômicos Esquizofrenia Númerodeindivíduos Figura 3.3. Modelo de limiar de vulnerabilidade para esquizofrenia. Todos teriam um cer- to nível de vulnerabilidade sublimiar – a soma de fatores de risco leves – distribuídos nor- malmente na população. A esquizofrenia surgiria acima de um extremo de limiar. Limiares menores provavelmente existem para estados prodrômicos e sintomas isolados. Pontos-chave – Epidemiologia ff A incidência de novos casos de esquizofrenia é de 1-2 por 10 mil habitantes por ano. ff A condição existe em todos os países e culturas, mas as taxas de prevalência variam. ff O início é geralmente na vida adulta; 20% dos indivíduos vão se recuperar completamente. ff Viver em ambientes urbanos durante a infância parece inesperadamente importante como risco para a esquizofrenia.
  31. 31. 33Epidemiologia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Referências importantes Harrison G, Croudace T, Mason P, et al. Predicting the long-term outcome of schi- zophrenia. Psychol Med. 1996;26:697-705. Hopper K, Wanderling J. Revisiting the developed versus developing country distinction in course and outcome in schizophrenia: results from ISoS, the WHO collaborative follow-up project. International Study of Schizophrenia. Schizophr Bull. 2000;26:835-46. Kendler KS, Gallagher TJ, Abelson JM, Kessler RC. Lifetime prevalence, demo- graphic risk factors and diagnostic validity of nonaffective psychosis assessed in a US community sample. The National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:1022-31. Kirkbride JB, Fearon P, Morgan C, et al. Heterogeneity in incidence rates of schi- zophrenia and other psychotic syndromes: findings from the 3-center AeSOP study. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:250-8. McGrath J, Saha S, Welham J, et al. A systematic review of the incidence of schizo- phrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity, migrant status and methodology. BMC Med. 2004;2:13. Mortensen PB, Pedersen CB, Westergaard T, et al. Effects of family history and place and season of birth on the risk of schizophrenia. N Engl J Med. 1999;340:603-8. Pedersen CB, Mortensen PB. Evidence of a dose-response relationship between urbanicity during upbringing and schizophrenia risk. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1039-46. Sartorius N, Jablensky A, Korten A, et al. Early manifestations and first-contact incidence of schizophrenia in different cultures. A preliminary report on the initial evaluation phase of the WHO Collaborative Study on determinants of outcome of severe mental disorders. Psychol Med. 1986;16:909-28.
  32. 32. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 4 Genética A maior indicação que se tem sobre a causa da esquizofrenia é que muitas vezes ela se agrupa em famílias. Embora essa observação tenha sido feita em primei- ro lugar nos primeiros anos do século XX, até pouco tempo atrás era discutido se esse agrupamento familiar era ou não um efeito realmente genético. Estudos clássicos Os estudos mais simples em genética de população são os estudos de família. Geralmente, uma série de indivíduos esquizofrênicos, conhecidos como pro- bandos ou casos-índice, é selecionada, e as taxas de esquizofrenia são avaliadas em suas famílias biológicas. Essas taxas são comparadas com as taxas nas fa- mílias de probandos controle, geralmente voluntários saudáveis. Para expres- sar os resultados como taxas, o número de parentes afetados é dividido pelo número total e a idade é corrigida para os familiares que são demasiadamente jovens para ter a desordem ou ainda não estão na faixa etária de maior risco. O risco de esquizofrenia em parentes depende em primeiro lugar do quão próximo é o grau de parentesco relativo ao probando (Fig. 4.1). Os cônjuges têm um ligeiro aumento do risco por causa do “acasalamento seletivo” (sele- ção de parceiros semelhantes). O sistema de diagnóstico usado afeta o risco de parentes da mesma maneira que faz com as taxas de prevalência e, des- se modo, menos parentes serão diagnosticados com o critério do DSM-IV para esquizofrenia do que com o critério da CID-10. Estudos recentes têm mostrado um inesperado efeito do gênero. Parentes de probandos do sexo
  33. 33. 36 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. feminino têm maiores taxas de esquizofrenia do que parentes de probandos do sexo masculino. Estudos de famílias não fornecem uma prova conclusiva dos efeitos genéticos, uma vez que a familiaridade pode ser devida a um fator ambiental compartilhado. No entanto, estudos de familiares têm mostrado que, se houver um efeito genético, não segue um padrão mendeliano reconhecido autossômico do- minante, tal como na doença de Huntington, ou recessividade, tal como na fibrose cística. Estudos em gêmeos e crianças adotadas Estudos em gêmeos envolvem probandos com esquizofrenia que são idên- ticos (monozigóticos: MZ) ou não idênticos (dizigóticos: DZ). As taxas de concordância nos dois tipos de gêmeos são comparadas às taxas em que os co- gêmeos também apresentam esquizofrenia. Os gêmeos monozigóticos (MZ) compartilham 100% dos seus genes e os gêmeos dizigóticos (DZ), cerca de 50%. O consenso, a partir de estudos de base populacional, é que as taxas de concordância são de cerca de 45% para cogêmeos MZ contra 15% para cogêmeos DZ. O fato de a concordância ser inferior a 100% em gêmeos MZ sugere que fatores ambientais não genéticos também estão envolvidos. No entanto, os descendentes dos cogêmeos MZ afetados em pares discordantes também parecem estar em risco aumentado de esquizofrenia, sugerindo que os cogêmeos ainda carregam uma predisposição genética para a doença. Estudos de adoção oferecem a evidência mais consistente para os efeitos genéticos, com o ambiente familiar retirado da equação. Existem dois tipos de estudo: os de seguimento, ou prospectivos, e os retrospectivos. Ambos os métodos têm mostrado que é a filiação biológica, e não a filiação adotiva, que predispõe à esquizofrenia. Estudos de seguimento (follow-up) seguem os filhos biológicos de mães portadoras de esquizofrenia que foram adotados por famílias normais ao nas- cimento e comparam o número de filhos que desenvolveram esquizofrenia com controles adotados por mães saudáveis.
  34. 34. 37Genética Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Fig. 4.1. Um genograma mostrando o risco de esquizofrenia em familiares. Probando (preto); um gêmeo idêntico (vermelho) compartilha 100% dos genes, risco de 45%; um parente de primeiro grau (azul) compartilha 50% dos genes, risco de 10%; um parente de segundo grau (amarelo) compartilha 25% dos genes, risco de 3%. Estudos retrospectivos (follow-back) partem de um grupo de adultos es- quizofrênicos que se sabe terem sido adotados ao nascimento. Os pais bioló- gicos são rastreados e suas taxas de doença são comparadas com as dos pais biológicos de adotados de controles saudáveis. O fenótipo estendido Os resultados de estudos com gêmeos, famílias e adotados, quando submeti- dos a critérios diagnósticos modernos, apoiam a noção de que uma propor- ção dos parentes biológicos de probandos com esquizofrenia, embora não tenha a doença franca, tem um grupamento de traços incomum. Isso foi anteriormente chamado de esquizofrenia latente, mas hoje é chamado de transtorno de personalidade esquizotípica. Um número de outros transtor-
  35. 35. 38 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. nos do espectro da esquizofrenia é encontrado nas famílias de probandos esquizofrênicos (Tabela 4.1). As medidas de alterações cognitivas fornecem uma abordagem alternati- va para a definição do fenótipo. Prejuízos na atenção, potenciais evocados, como a onda P50, memória de trabalho e movimentos oculares de perse- guição lenta e sacádicos são frequentemente vistos em pacientes e suas famí- lias. Essas alterações cognitivas podem ser mais sensíveis do que as categorias diagnósticas para indicar a presença de genes para a esquizofrenia. Elas po- dem complementar a utilização de categorias diagnósticas em estudos gené- ticos, aumentando a probabilidade de detectar esses genes. Tabela 4.1 Transtornos encontrados em taxas maiores em familiares de probandos com esquizofrenia •• Esquizofrenia •• Transtorno esquizoafetivo •• Transtorno delirante •• Transtorno esquizotípico •• Psicose atípica •• Depressão maior •• Transtorno bipolar Qual é o padrão de herança? É evidente que a esquizofrenia não é transmitida de forma mendeliana. Ela está em conformidade com o padrão de outras doenças “complexas”, tais como a doença isquêmica do coração. Qualquer modelo, no entanto, deve explicar por que a esquizofrenia é tão comum, com uma prevalência próxima de 1% (ou seja, 20 vezes mais comum do que a mais comum desordem men- deliana, a fibrose cística). Ele deve também explicar por que a esquizofrenia persiste na população quando é acompanhada por uma óbvia desvantagem biológica.
  36. 36. 39Genética Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. O genoma Clinicamente, a esquizofrenia varia amplamente em seus sintomas e seu cur- so. Isso tem sido muitas vezes tomado como evidência de heterogeneidade etiológica, seja por várias diferentes mutações, produzindo quadros clínicos ligeiramente diferentes ou por formas familiares e não familiares. No entan- to, vários mecanismos que podem alterar o grau em que um gene é expresso são conhecidos. A penetrância parcial ou a expressividade variável podem contribuir para que o mesmo gene possa produzir uma gama de efeitos, tais como na neurofibromatose, em que o gene que produz o efeito “homem elefante” em uma pessoa produz apenas algumas manchas de pele no outro. A interação entre genes (epistasia) também ocorre. O tamanho e o po- der dos estudos realizados indica que é improvável que qualquer gene isolado confira um risco relativo para a esquizofrenia maior do que três vezes. Estu- dos quantitativos genéticos excluíram a explicação de que seja uma coleção de transtornos de gene-único. O quadro atual é de uma desordem poligênica com fatores ambientais atuando na penetrância de vários genes de suscetibilidade. A busca de genes em esquizofrenia é difícil por várias razões (Tabela 4.2). A abordagem conhecida como análise de ligação foca em múltiplas linhagens afetadas aparentemente envolvendo genes de maior efeito ou numa análise de amostras grandes de pares de irmãos discordantes para o transtorno – os chamados estudos de associação. A segunda abordagem é melhor para genes de pequeno efeito e nos quais o modo de herança não é clara. A pesquisa pode ser focada em genes chamados candidatos, tais como aqueles que codi- ficam receptores para a dopamina ou o glutamato, ou então numa pesquisa do genoma que pode ser feita quando marcadores genéticos conhecidos de todo o genoma (polimorfismos) são utilizados para localizar o gene defeituo­ so, uma técnica conhecida como clonagem posicional. Por 15 anos, a busca por análise de ligação foi decepcionante, em parte porque as amostras eram muito pequenas. Os avanços recentes na análise do genoma têm feito a tarefa de clonagem posicional muito mais eficiente e sensível estatisticamente. Resultados de ligação foram confirmados em meta- nálises para regiões dos cromossomos 1q, 6p, 8p, 13q, 18p e 22q, apoiando a noção de que há vários genes de suscetibilidade.
  37. 37. 40 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 4.2 Dificuldades na busca por genes na esquizofrenia •• Os limites do fenótipo são bem compreendidos (por exemplo, os esquizotípicos deveriam ser incluídos?) •• O modo de herança não é claro e isso é importante para as análises de ligação, mas menos para os estudos de associação •• Não está claro quais os genes ou cromossomos são candidatos para a análise de ligação •• Não se sabe se os resultados de estudos de famílias altamente afetadas por esquizofrenia se aplicam à esquizofrenia como um todo •• Os genes provavelmente têm um efeito individual pequeno, então amostras grandes são necessárias Desses, a evidência é mais forte para os genes da neuregulina (NRG1; 8p12), disbindina (DTNBP1; 6p22) e DISC1 (1q42) (Tabela 4.3). A ligação para o DISC1 deriva da constatação de um família escocesa com uma trans- locação equilibrada, 1;11. O gene da catecol-O-metiltransferase (COMT) é central para o metabolismo da dopamina e tem sido estudado porque sua localização é próxima da região 22q11. A rara, neurodesenvolvimental, sín- drome velocardiofacial (SVCF) resulta de uma deleção do gene em 22q11, e 25% dos pacientes com SVCF desenvolvem esquizofrenia. Uma mutação com “troca de sentido” no gene COMT dá uma substituição valina para me- tionina no códon 158, que produz uma enzima instável, que reduz a quebra da dopamina. Indivíduos com esse polimorfismo tem a atividade do córtex pré-frontal alterada durante tarefas de memória de trabalho. Os inibidores da COMT melhoram a memória. O genótipo da COMT também tem de- monstrado prever o grau de melhora na memória de trabalho e sintomas negativos na esquizofrenia tratada com olanzapina. A sobreposição com o transtorno bipolar Enquanto os genes de predisposição à esquizofrenia estão sendo descobertos, há interesse renovado na verdadeira associação entre esquizofrenia e transtor- no bipolar. Há muito se sabe que nenhuma dessas doenças são “raças verda- deiras”. Os filhos de mães esquizofrênicas têm risco seis vezes maior para o transtorno bipolar, assim como um risco mais elevado para a esquizofrenia.
  38. 38. 41Genética Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 4.3 Genes de suscetibilidade para esquizofrenia Gene Evidência NRG1 Primeiro identificado numa amostra islandesa em 2002, codifica proteínas com uma gama de funções ligadas à sinaptogênese e à mielinização DTNBP1 Identificado inicialmente numa amostra irlandesa em 2002, parece atuar na função glutamatérgica pré-sináptica DISC1 Descoberto após o achado da família escocesa com translocação cromossômica 1;11; provável ação na migração neuronal e transporte intracelular G30/DAO, G72/DAOA Primeiro identificados numa amostra russa em 2002; par de genes que interagem, DAO ativa o receptor glutamatérgico NMDA COMT Evidência ligeiramente menor para ligação; relação estabelecida entre o alelo valina de maior atividade no códon 158 e desempenho reduzido em tarefas frontais em sujeitos normais RGS4, GRM3 Evidência mais fraca COMT: catecol-O-metiltransferase; DAO: D-amino ácido oxidase; DAOA – ativador de DAO; DISC1 – rompido em esquizofrenia 1; DTNBP1, disbindina-1; NMDA – N-metil-D-aspartato; NRG1, neuro-regulina 1. As estimativas sugerem que até 60% da variância genética para os dois transtornos é compartilhada. Alguns genes, tais como DISC1 e NRG1, pa- recem predispor a ambos os transtornos e, talvez, ter seu maior efeito no transtorno esquizoafetivo. O que parece particularmente caracterizar a esquizofrenia são os fatores de risco neurodesenvolvimentais, tais como atraso nos marcos do desenvol- vimento e complicações obstétricas, que não são encontrados em indivíduos que mais tarde desenvolvem o transtorno bipolar. Pontos-chave – Genética ff Ter um parente próximo com esquizofrenia aumenta o próprio risco em 15 vezes. ff Os gêmeos idênticos (MZ) mostram taxa de concordância de 45%. ff Existem genes isolados de vulnerabilidade. ff Os genes são de pequeno efeito individual e agem de forma aditiva. ff Até agora, quatro a seis genes de suscetibilidade foram identificados, alguns dos quais também predispõem ao transtorno bipolar. ff Existem cerca de 15-20 genes no total.
  39. 39. 42 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Referências importantes Badner JA, Gershon ES. Metaanalysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry. 2002;7:405-11. Cardno AG, Marshall EJ, MacDonald AM, et al. Heritability estimates for psy- chotic disorders: the Maudsley twin psychosis study. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:162-8. Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, et al. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:13675-80. Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ. The genetics of schizophrenia and bipo- lar disorder: dissecting psychosis. J Med Genet. 2005;42:193-204. Kendler KS, Gruenberg AM. An independent analysis of the Danish Adoption Study of Schizophrenia. VI. The relationship between psychiatric disorders as defined by DSM-III in the relatives and adoptees. Arch Gen Psychiatry. 1984;41:555-64. Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, et al. Genome scan meta-analysis of schizo- phrenia and bipolar disorder, part II: schizophrenia. Am J Hum Genet. 2003;73:34-48. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, et al. Neuregulin 1 and susceptibili­ ty to schizophrenia. Am J Hum Genet. 2002;71:877-92. Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, et al. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet. 2002;71:337-48.
  40. 40. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 5 Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais Há uma longa discussão sobre se a esquizofrenia é uma doença neurode- generativa, como Kraepelin pensava inicialmente, ou se ela seria mais bem definida como uma doença não progressiva. Durante a década de 1990, foi dada muita atenção à “hipótese neurode- senvolvimental” da esquizofrenia. Com base na gama de observações descri- tas na Tabela 5.1, foi sugerido que uma lesão estática, seja de origem genética ou ambiental durante o desenvolvimento do cérebro, expressa seus efeitos como uma função do estágio da maturação do cérebro. No caso da esquizo- frenia, os sintomas característicos surgem apenas durante os estágios finais do desenvolvimento cerebral na adolescência, na fase em que a poda neuronal normal ou eliminação das sinapses em excesso ocorre. Tabela 5.1 Evidência para a esquizofrenia como um transtorno neurodesenvolvimental •• Associação com complicações obstétricas levando a uma idade de início mais precoce •• Trajetória de desenvolvimento alterada durante a infância, com prejuízos cognitivos e comportamentais •• Taxa aumentada de anomalias físicas menores •• Anormalidades histológicas e morfológicas no exame post-mortem •• Associação conhecida com doenças genéticas neurodesenvolvimentais (por exemplo, síndro- me velocardiofacial)
  41. 41. 44 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Tabela 5.2 Fatores de risco ambientais para esquizofrenia Fator de risco Aumento provável no risco Infecções intrauterinas 1,2 Gravidez indesejada 4 Compatibilidade Rh 2 Complicações ao nascimento 4 Nascimento no inverno 1,1 Trauma craniano na infância 1,2 Encefalite na infância 7 Uso de maconha na adolescência 3 Infância em centro urbano 2,4 Minoria étnica 2–6 Fatores de risco neurodesenvolvimental Fatores não genéticos provavelmente respondem por cerca de 30% do risco de esquizofrenia. Alguns fatores de risco estabelecidos agem numa fase pre- coce na vida (Tabela 5.2). As complicações obstétricas, no geral, parecem aumentar o risco de es- quizofrenia. Durante a gravidez, fatores de risco incluem rubéola e, provavel- mente, influenza, infecções no primeiro ou segundo trimestre e hemorragia pré-parto. Ao nascer, asfixia e baixo peso, especialmente com retardo de cres- cimento intrauterino, são fatores de risco, assim como certos insultos cere- brais e infecções na infância. Atrasos precoces no desenvolvimento Acompanhamentos longitudinais de grandes estudos de coortes de nasci- mento têm mostrado que 1% a 2% da amostra que desenvolvem esquizofre- nia na vida adulta apresentam discretos atrasos nos marcos motores, de fala e intelectual, em comparação com o resto da coorte. Essas diferenças são sutis, como um atraso de um a dois meses para andar. Certos problemas, como os transtornos na linguagem receptiva, são par- ticularmente ligados ao posterior desenvolvimento da esquizofrenia. Esses atrasos de desenvolvimento não ocorrem no transtorno bipolar.
  42. 42. 45Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Esquizofrenias secundárias As esquizofrenias chamadas secundárias se ajustam menos facilmente à hipó- tese neurodesenvolvimental. Os sintomas psicóticos nesses casos parecem ser causados por uma doença orgânica primária: uma doença física conhecida ou uma lesão cerebral clinicamente insuspeita. A Tabela 5.3 enumera as condições médicas em que uma clara ou possível associação com transtornos semelhantes à esquizofrenia tem sido relatada. Exames de rastreamento clinicamente recomendados são apresentados na Tabela 5.4. Tabela 5.3 Doenças físicas com risco aumentado para sintomas esquizofrênicos •• Epilepsia de lobo temporal •• Infecções –– encefalite límbica; parencefalite esclerosante subaguda –– neurossífilis –– neurocisticercose –– vírus da imunodeficiência humana •• Trauma cerebral •• Doença cerebrovascular (esquizofrenia de início tardio) •• Doenças desmielinizantes –– esclerose múltipla –– doença de Schilder –– leucodistrofia metacromática •• Transtornos neurodesenvolvimentais –– síndrome velocardiofacial Tabela 5.4 Rastreamento clínico em pacientes em primeiro episódio psicótico Primeira linha •• Exame neurológico •• Hemograma completo •• Exames bioquímicos de rotina •• Função tireoidiana •• Função hepática •• Eletroencefalograma •• Rastreio de drogas (urina ou cabelo) Segunda linha •• Tomografia computadorizada/ressonância magnética •• Autoanticorpos •• Cálcio sérico •• Sorologia para sífilis •• Sorologia para HIV •• Estudos cromossômicos •• Cobre sérico •• Arilsulfatase A •• Exame de liquor HIV: vírus da imunodeficiência humana.
  43. 43. 46 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Uso de drogas O uso de maconha e drogas semelhantes à anfetamina tem sido identi- ficado por ser um importante desencadeador da recaída, mas não por de- sempenhar um verdadeiro papel causal na doença. Vários estudos de coorte desde 2000 têm mostrado que o uso de maconha duplica o risco de desen- volver esquizofrenia. O risco é ainda maior se houver sintomas psicóticos preexistentes em baixa intensidade e se o uso de maconha começar no início da adolescência. Pesquisas subsequentes sugerem que esse efeito da maconha pode ser media- do por um gene em particular. Aqueles com uma versão específica do gene da catecol-O-metiltransferase gene (COMT), presente em cerca de um quarto da população, parecem ser particularmente propensos à psicose depois do uso da maconha. Delta-9-THC, o componente ativo da maconha, prejudica a aprendizagem e a memória na esquizofrenia. Fatores de risco psicossociais Há novas evidências para o papel de fatores risco não biológicos em esquizo- frenia, tais como os efeitos de crescer em centros urbanos e da etnia, como descrito no Capítulo 3. Pontos-chave – Teorias neurodesenvolvimentais e fatores ambientais ff Fatores neurodesenvolvimentais precoces, não genéticos, existem para a esquizofrenia. ff Complicações no parto aumentam em quatro vezes o risco de desenvolver esquizofrenia numa fase posterior da vida. ff Fatores de risco psicossociais estão sendo restabelecidos como importan- tes fatores de risco. ff O consumo de maconha parece aumentar o risco de esquizofrenia, bem como o de recaídas. ff Provas específicas de interações gene-ambiente estão começando a emergir.
  44. 44. 47Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Referências importantes Arseneault L, Cannon M, Poulton R, et al. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ. 2002;325:1212-3. Bertolino A, Caforio G, Blasi G, et al. Interaction of COMT (Val(108/158)Met) genotype and olanzapine treatment on prefrontal cortical function in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:1798-805. Brown AS, Susser E, Cohen SG, Greenwald S. Schizophrenia following prenatal rubella exposure: gestational timing and diagnostic specificity. Schizophr Res. 1998;29:17-8. Cannon M, Caspi A, Moffitt TE, et al. Evidence for early childhood, pandevelop­ mental impairment specific to schizophreniform disorder: results from a lon- gitudinal birth cohort. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:449-56. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment in- teraction. Biol Psychiatry. 2005;57:1117-27. Henquet C, Murray R, Linszen D, van Os J. The environment and schizophrenia: the role of cannabis use. Schizophr Bull. 2005;31:608-12. Hollister JM, Laing P, Mednick SA. Rhesus incompatibility as a risk factor for schizophrenia in male adults. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:19-24. Howlin P, Mawhood L, Rutter M. Autism and developmental receptive language disorder – a follow-up comparison in early adult life. II: social, behavioural, and psychiatric outcomes. J Child Psychol Psychiatry. 2000;41:561-78. Hultman CM, Ohman A, Cnattingius S, et al. Prenatal and neonatal risk factors for schizophrenia. Br J Psychiatry. 1997;170:128-33. Jones P, Rodgers B, Murray R, et al. Child developmental risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet. 1994;344:1398-402. Murray RM, Lewis SW, Reveley AM. Towards an aetiological classification of schizophrenia. Lancet. 1985;1:1023-6. Rantakallio P, Jones P, Moring J, von Wendt L. Association between central nervous system infections during childhood and adult-onset schizophrenia and other psychoses: a 28-year follow-up. Int J Epidemiol. 1997;26:837-43. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;44:660-9.
  45. 45. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 6 Neuroanatomia e imagem estrutural Nosso conhecimento da neuroanatomia da esquizofrenia é derivado de qua- tro fontes principais: •• imagem estrutural; •• neuropsicologia e imagem funcional; •• psicofarmacologia; •• investigações post-mortem neuroquímicas e estruturais. A imagem estrutural tem sido o procedimento mais amplamente usado para examinar os cérebros de pacientes com esquizofrenia. Os primeiros estudos de imagem Os primeiros estudos de imagem estruturais foram realizados utilizando a pneumoencefalografia (PEG), uma técnica baseada no contraste, aos raios X, do ar injetado no espaço subaracnoide, osso e tecido cerebral. Os estudos de PEG documentaram uma série de anormalidades nos pacientes com es- quizofrenia, incluindo o alargamento do sistema ventricular. No entanto, a natureza invasiva do procedimento limitou a sua aplicação e, eventualmente, levou ao abandono da sua utilização. O próximo grande desenvolvimento em imagem estrutural foi a introdu- ção da tomografia computadorizada (TC), uma técnica de raios X em vivo que permite visualizar o cérebro. O advento da tomografia computadorizada permitiu aos pesquisadores confirmarem a observação do alargamento ventri-
  46. 46. 50 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. cular. Esse resultado foi reproduzido muitas vezes e representa um dos acha- dos biológicos mais frequentemente observados em esquizofrenia. A outra anormalidade importante revelada por tomografia computadorizada é um alargamento dos sulcos corticais que separam os diferentes giros cerebrais. Essas observações influenciaram fortemente a compreensão da fisiopatolo- gia da esquizofrenia. Elas forneceram uma forte evidência de que uma propor- ção substancial de pacientes com esquizofrenia é caracterizada por anomalias estruturais no cérebro. Além disso, elas ajudaram a despertar o interesse pela esquizofrenia como uma doença cerebral e combateram a visão predominante na época de esquizofrenia sendo causada por fatores psicossociais. Há, no entanto, duas grandes limitações para a tomografia computadori- zada. Em primeiro lugar, a TC não permite resolução suficiente de áreas cor- ticais e subcorticais da substância cinzenta (células nervosas, por exemplo) e substância branca (ou seja, tratos de fibra branca ligando células nervosas diferentes). A falta de resolução impede a avaliação morfológica de estruturas corticais e subcorticais específicas. Em segundo lugar, apesar de o alargamen- to ventricular e dos sulcos corticais sugerirem que pacientes com esquizo- frenia podem ter relativamente menos tecido cerebral do que os controles normais, essas não são medidas específicas e não se pode dizer em que lugar do cérebro a perda de tecido ocorre ou se a diminuição do tecido é devida a uma falha no desenvolvimento ou a processos neurodegenerativos. Há um grande número de estruturas anatomicamente relacionadas com o sistema ventricular, incluindo gânglios da base, estruturas do sistema límbico (por exemplo, a amígdala e o hipocampo), tálamo e substância branca corti- cal. O alargamento ventricular pode ser devido a anormalidades morfológi- cas em cada uma ou numa combinação dessas estruturas. Do mesmo modo, o alargamento dos sulcos pode ser devido a mudanças na substância cortical cinza e/ou branca. Apenas a medição direta desses dois tipos de tecidos cor- ticais permitiria determinar a causa do alargamento dos sulcos. Ressonância magnética O advento da ressonância magnética (RM) permitiu aos investigadores su- perar as limitações da tomografia computadorizada. A ressonância magnética
  47. 47. 51Neuroanatomia e imagem estrutural Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. produz imagens de alta qualidade com base na utilização de energia magné- tica e do teor de água dos diferentes tipos de tecidos. Imagens de ressonância magnética podem ser segmentadas em três diferentes tipos de tecidos ou compartimentos: •• substância cinzenta, tanto cortical como subcortical; •• substância branca; •• líquido cerefalorraquidiano. Esses três compartimentos podem ser medidos isoladamente, e, pela primeira vez, os investigadores poderiam examinar se os pacientes com es- quizofrenia eram caracterizados por anormalidades morfológicas cerebrais específicas. As imagens de RM também podem ser obtidas num formato tridimensional, a partir do qual representações tridimensionais do cérebro podem ser construídas (Fig. 6.1). Essas representações tridimensionais facili- tam a avaliação morfológica de giros corticais específicos. Fig. 6.1. (a) Representação tridimensional do cérebro construído por imagem de RM, com (b) delimitações de sulcos dos giros pré-frontal medial e inferior assinaladas. (a) (b) Os estudos de RM foram capazes de confirmar os achados anteriores de alargamento ventricular, com os pacientes apresentando aumento de cerca de um terço do volume ventricular em comparação aos controles (Fig. 6.2) e aumento da amplitude dos sulcos corticais (Fig. 6.3). Estudos de RM de- monstraram pela primeira vez o envolvimento de estruturas de substância cinzenta corticais e subcorticais. Especificamente, foi demonstrado que os pacientes com esquizofrenia exibem diminuição do volume do neocórtex, em cerca de 5%, com reduções específicas da substância cinzenta nos cór-
  48. 48. 52 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. tex heteromodais pré-frontal, temporal superior e inferior e parietal. Essas regiões do cérebro são o substrato neuroanatômico para os complexos com- portamentos cognitivos que estão especialmente afetados em pacientes com esquizofrenia. Além das reduções volumétricas nessas áreas, diversos estudos têm mostrado que pacientes com esquizofrenia apresentam uma inversão ou a perda da assimetria normal dessas estruturas. Estudos de RM também documentaram diminuição do volume de estru- turas do sistema límbico, tais como a amígdala, o hipocampo e o para-hipo- campo (Fig. 6.4). Essas estruturas estão envolvidas na regulação das emoções e várias formas de memória. A magnitude dessas alterações é relativamente pequena (Tabela 6.1), mas as observações têm se mostrado altamente confiá­ veis, especialmente para o hipocampo. Fig. 6.2. Exames de RM no plano coronal de (a) controle normal e (b) paciente com esqui- zofrenia mostrando ventrículos alargados. (a) (a) (b) (b) Fig. 6.3. Exames de RM de (a) controle normal e (b) paciente com esquizofrenia mos- trando alargamento dos sulcos cerebrais, que está associado com aumento do líquido cerebroespinhal (mostrado nas áreas em destaque).
  49. 49. 53Neuroanatomia e imagem estrutural Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. (a) (b) Fig. 6.4. Exames de RM de (a) um controle normal e de (b) paciente com esquizofrenia com hipocampo anormal em forma e volume (seta). Tabela 6.1 Qual o tamanho das alterações na estrutura do cérebro na esquizofrenia? Volume ventricular total Aumentado 20%–30% Volume cranial total Reduzido 2%–4% Volume cerebral total Reduzido 2%–4% Córtex de associação heteromodal (pré-frontal, temporal superior, parietal inferior) Reduzido 5%–10% Lobo temporal medial (por exemplo, hipocampo) Reduzido 4%–10% Tálamo Reduzido 5%–10% Finalmente, estudos de RM têm documentado uma redução no volu- me de núcleos talâmicos específicos e no volume total do tálamo. Núcleos talâmicos desempenham papel central no controle do fluxo de informações para o córtex cerebral e para a regulação da ativação de áreas corticais especí- ficas em resposta a estímulos ou sinais externos. Esses resultados da RM são consistentes com os relatos de estudos post-mortem que documentaram uma diminuição do volume de núcleos talâmicos dorsal medial e pulvinar. Além de localizarem as áreas do cérebro afetadas pela esquizofrenia, estu- dos de ressonância magnética também têm sido úteis para o estudo: •• de modelos fisiopatológicos da esquizofrenia; •• da neuroanatomia de alterações cognitivas e sintomas; •• das consequências morfológicas de exposição a fatores de risco am- biental; •• das teorias etiológicas da esquizofrenia.
  50. 50. 54 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Uma série de estudos longitudinais envolvendo múltiplas RM avaliou se a esquizofrenia seria um transtorno neurodesenvolvimental, com anor- malidades morfológicas fixas, ou uma doença neurodegenerativa, com mu- danças progressivas na estrutura do cérebro. Esses estudos, conduzidos em populações com esquizofrenia de início na infância, em indivíduos em pri- meiro episódio e em pacientes crônicos, demonstraram, consistentemente, diminuições de 2% a 10% em volumes de substância cinzenta cortical e subcortical e aumentos de 5% a 10% do volume ventricular. O quanto esses resultados são aplicáveis a um subgrupo ou para todos pacientes com esqui- zofrenia é desconhecido. Os resultados, no entanto, são consistentes com as observações de incapacidade funcional e aumento progressivo dos prejuízos neurocognitivos em uma proporção substancial de pacientes. Exames de ressonância magnética também documentaram diferenças entre os gêneros. Alguns, mas não todos, estudos com esquizofrenia, nos pacientes do sexo masculino, têm encontrado maiores reduções no volume tecidual, particularmente nos lobos temporais. Essas diferenças morfológicas podem representar a interação do processo da doença com as diferenças se- xuais normais no desenvolvimento do cérebro e estrutura e podem fornecer uma explicação estrutural de por que o curso da esquizofrenia é frequente- mente mais benigno em pacientes do sexo feminino. Vários estudos têm observado uma associação entre a diminuição do vo- lume de substância cinzenta do giro temporal superior (GTS) e alucinações e delírios ou alterações do processo formal do pensamento. Alucinações e delírios são mais frequentemente associados com diminuição do volume do GTS anterior e as alterações do processo formal do pensamento, com a di- minuição do volume do GTS posterior. RM também tem sido utilizado para mostrar que os doentes com es- quizofrenia têm perda da assimetria normal dos hemisférios cerebrais, espe- cialmente do plano temporal, uma região do cérebro envolvida na audição e linguagem. Essas observações levaram ao desenvolvimento de hipóteses etiológicas sobre anormalidades no processo normal de lateralização cerebral. Finalmente, uma questão básica que não foi adequadamente abordada é qual o efeito, se houver, que os antipsicóticos têm sobre a estrutura do cérebro. E, se eles têm um efeito, esse efeito difere entre antipsicóticos con-
  51. 51. 55Neuroanatomia e imagem estrutural Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. vencionais e de segunda geração? Espera-se que exames de ressonância mag- nética, em combinação com outras técnicas de imagem, sejam capazes de responder a essas questões críticas. Imagem do tensor de difusão (DTI) A observação de múltiplas alterações morfológicas na substância cinzenta e subcortical levanta a questão de se existe uma desordem nas fibras dos tratos de substância branca que conectam essas regiões. Houve descrições anterio- res de redução do volume de substância branca, mas tais alterações não foram relatadas de forma consistente. Além disso, exames tradicionais de RM estru- tural não são capazes de diferenciar feixes de fibras específicas. A imagem do tensor de difusão se baseia na difusão da água através dos tecidos cerebrais diferentes e permite a avaliação da integridade de substância branca. Além disso, o DTI pode ser utilizado para identificar e medir feixes de fibras específicas da substância brancas. Estudos DTI têm documentado anormalidades na substância branca de pacientes com esquizofrenia, mas a localização das anormalidades diferiu entre os estudos. A heterogeneidade de achados pode refletir o desenvolvimento contínuo dessa metodologia. Pou- cos estudos têm analisado feixes de fibras específicos. Explorar o completo potencial do DTI aguarda novos aperfeiçoamentos nos procedimentos de análise de imagens. Resumo da patologia cerebral A redução do volume e a espessura cerebral cortical observada por RM pa- recem resultar de uma perda das células gliais de suporte, tais como astróci- tos, levando a um aumento do empacotamento de neurônios (Tabela 6.2). As células gliais, particularmente astrócitos, promovem a função sináptica. Redução da complexidade sináptica e dendrítica também é observada. Essas alterações podem resultar de anormalidades precoces do desenvolvimento, de conexões anormais das fibras dos tratos ou de um aumento da poda sináp- tica que normalmente ocorre na adolescência ou mesmo um processo mais tardio, progressivo.
  52. 52. 56 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Pontos-chave – Neuroanatomia e imagem estrutural ff Os doentes com esquizofrenia apresentam reduções de substância cin- zenta nos córtices heteromodais pré-frontal, temporal superior e parietal inferior. ff Pacientes com esquizofrenia têm diminuição do volume de estruturas sub- corticais, incluindo hipocampo, amígdala, para-hipocampo e tálamo. ff Um subgrupo de pacientes pode apresentar alterações progressivas em es- truturas do cérebro ao longo da sua doença. ff Os portadores de esquizofrenia do sexo masculino parecem ter maiores reduções de volume nos lobos temporais do que portadores do sexo fe- minino. ff Alucinações, delírios e alterações do processo formal do pensamento estão associados com redução de volume do giro temporal superior. Tabela 6.2 Achados histopatológicos no córtex cerebral na esquizofrenia •• Densidade reduzida de células gliais •• Aumento da densidade neuronal •• Migração aberrante dos neurônios •• Neurônios menores •• Perda de sinapses •• Perda de complexidade dendrítica Referências importantes Andreasen NC, Arndt S, Swayze V 2nd , et al. Thalamic abnormalities in schizo- phrenia visualized through magnetic resonance image averaging. Science. 1994;266:294-8. Barta PE, Pearlson GD, Brill LB 2nd , et al. Planum temporale asymmetry reversal in schizophrenia: replication and relationship to gray matter abnormalities. Am J Psychiatry. 1997;154:661-7. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, et al. Structural abnormalities in deficit and non-deficit schizophrenia. Am J Psychiatry. 1993;150:59-65. Buchanan RW, Francis A, Arango C, et al. Morphometric assessment of the hetero- modal association cortex in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:322-31.
  53. 53. 57Neuroanatomia e imagem estrutural Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. Cahn W, Hulshoff Pol HE, Lems EB, et al. Brain volume changes in first episode schizophrenia: a 1-year follow-up study. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:1002-10. Frederikse M, Lu A, Aylward E, et al. Sex differences in inferior parietal lobule vo- lume in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157:422-7. Gogtay N, Sporn A, Clasen LS, et al. Comparison of progressive cortical gray matter loss in childhood-onset schizophrenia with that in childhood onset atypical psychoses. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:17-22. Kanaan RA, Kim JS, Kaufmann WE, et al. Diffusion tensor imaging in schizophre- nia. Biol Psychiatry. 2005;58:921-9. Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, et al. Antipsychotic drug effects on brain morphology in first episode psychosis. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-70. Lim KO, Hedehus M, Moseley M, et al. Compromised white matter tract integrity in schizophrenia inferred from diffusion tensor imaging. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:367-74. Mathalon DH, Sullivan EV, Lim KO, Pfefferbaum A. Progressive brain volume changes and the clinical course of schizophrenia in men: a longitudinal mag- netic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:148-57. Pearlson GD, Petty RG, Ross CA, Tien AY. Schizophrenia: a disease of heteromodal association cortex? Neuropsychopharmacology. 1996;14:1-17. Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, McCarley RW. A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr Res. 2001;49:1-52. Wright IC, Rabe-Hesketh S, Woodruff PW, et al. Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157:16-25.
  54. 54. Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. 7 Neuropsicologia e imagem funcional O nome original para a esquizofrenia, demência precoce, reflete a valorização que os primeiros pesquisadores atribuíam aos déficits cognitivos na esquizo- frenia. No entanto, a exata natureza e a extensão desses prejuízos permane- cem desconhecidas. Existem deficiências específicas, fundamentais, presentes em todos os doentes e responsáveis pela vasta gama de alterações neurocog- nitivas observadas na esquizofrenia, ou as múltiplas anormalidades refletem o amplo envolvimento fisiopatológico do cérebro? Quando deficiên­cias neu- rocognitivas inicialmente se manifestam e em que circunstâncias elas pro- gridem? Qual é a relação entre déficits neurocognitivos e outros aspectos da esquizofrenia? Déficits neurocognitivos Qual é a sua natureza? Os pacientes com esquizofrenia apresentam uma vasta gama de déficits neurocognitivos. Muitas dessas deficiências podem ser detectadas por meio de avaliações neuropsicológicas tradicionais e incluem anormalidades na velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas, aprendizagem e memória verbal e visual, memória de trabalho e cognição social (Tabela 7.1). Esses prejuízos podem refletir anormalidades em outras funções cognitivas básicas, que podem ser detectadas por meio da utilização de paradigmas neurocognitivos sofisticados. Por exemplo, estudos recentes sobre o processamento de informação visual têm demonstrado defi-
  55. 55. 60 Fast Facts: Esquizofrenia Este livro em formato PDF é somente para uso pessoal. Atividades comerciais e promocionais são estritamente proibidas. ciências sutis no processamento da informação sensorial precoce, que podem contribuir para o desempenho deficiente em tarefas neuropsicológicas mais complexas. Além de prejuízos nas medidas neuropsicológicas do funcionamento cognitivo, os pacientes com esquizofrenia também exibem deficiências em funções cognitivas demonstradas por meio da utilização de procedimentos de avaliação computadorizados sofisticados. Essas técnicas são capazes de de- tectar alterações básicas no processamento de informação (referido acima), no eye-tracking e no filtro sensorial. Existem dois tipos principais de altera- ções no eye-tracking: um envolve o suave sistema de movimentos oculares de busca e se reflete na incapacidade de rastrear objetos que se movem no espaço, enquanto o outro envolve o sistema de movimentos sacádicos dos olhos, que é usado para corrigir o olhar do indivíduo quando se move para fora do alvo. Os pacientes com esquizofrenia são menos capazes de inibir movimentos sacádicos oculares intrusivos inadequados em seus movimentos oculares suaves de perseguição e são menos capazes de produzir movimentos oculares sacádicos na direção oposta a um estímulo visual. Tabela 7.1 Alterações cognitivas centrais na esquizofrenia Domínio cognitivo Teste do domínio Atenção/processamento de informações CPT – Teste Contínuo de Performance Velocidade de processamento WAIS-III Span de dígitos, Trilhas A, Fluência de Categorias Raciocínio e resolução de problemas WAIS-III Blocos, Teste de Categorização de Cartas Wisconsin, Torre de Londres Aprendizagem e memória verbal WAIS-III Memória Lógica, Teste de Aprendizagem verbal da Califórnia, Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins Aprendizagem e memória visual  WMS-III Reprodução Visual, Teste Visuoespacial breve Memória de trabalho WAIS-III Sequência de Letras e Números Teste de N-Back Cognição social Teste de Reconhecimento Emocional da Penn Teste de Acuidade Emocional da Penn WAIS: Escala de Inteligência para adultos de Wechsler; WMS: Escala de Memória de Wechsler.

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