La terapia del cancro del pancreas - Gastrolearning®

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Gastrolearning II modulo/9a lezione
La terapia del cancro del pancreas
Prof. Massimo Falconi - Università di Ancona

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La terapia del cancro del pancreas - Gastrolearning®

  1. 1. La terapia del cancro del pancreas m.falconi@univpm.it Università Politecnica delle Marche Ancona, Italy Da Ancona, lì 12 maggio 2014 Gastrolearning 2014
  2. 2. Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (I) Chemioterapia 1, 2, 3, 4 farmaci  adiuvante, neoadiuvante, palliativa  sistemicalocoregionaleipertermia Radioterapia ± chemioterapia adiuvante, neoadiuvante, palliativa conformazionale, stereotassica, True® beam
  3. 3. Chirurgia radicale con resezioni venose, arteriose, M1 palliativa sempre o solo in caso di distrurbi TA laparoscopia sino; robotica sino up-frontdopo neoadiuvante Altro  nuovi farmaci  RFTAelettroporazione  targeted therapiesvaccini  “veleni” e sieri variDi Bella Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (II)
  4. 4. In era di EBM un mondo che sembra ancora troppo influenzato dalle mode
  5. 5. e nonostante tutto questo ri-cercare … “il cancro del pancreas è la 4a -5a causa di morte nel mondo e la sua prognosi è sconfortante dal momento che incidenza e prevalenza sono quasi sovrapponibili” Ragioni biologiche Ragioni non biologiche
  6. 6. Le ragioni biologiche Diagnosi tardiva Difficile accessibilità alla ghiandola La reazione desmoplasica  12 pathways coinvolte Assenza di popolazione a rischio screenabile in modo utile Ricerca
  7. 7. Le ragioni non biologiche Non lavoriamo insieme Siamo talvolta autoreferenziali Assenza di veri MDTs (chi prima arriva prima alloggia!) Non sfruttiamo la 2nd opinion Volontà
  8. 8. Le ragioni non biologiche Assenza di controlli su:  Adesione alle linee guida  Outcome clinici Assenza di Authorities societarie/nazionali Assenza di associazioni pazienti Scarsa propensione all’ approccio scientifico Istituzionale
  9. 9. Tuttavia qualcosa è cambiato e qualcosa sta cambiando
  10. 10. Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi! Survival rate at year Median (months) 1 3 5 1990-1999 16 65% 17% 11% Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
  11. 11. Survival rate at year Median (months) 1 3 5 1990-1999 16 65% 17% 11% 2000-2009 29 85% 43% 24% Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64. Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi!
  12. 12. Dobbiamo senz’altro ringraziare i colleghi oncologi! 1990-1999 2000-2009 Total P value Patients 114 430 544 - No therapy 103 (64%) 52 (12%) 155 (28%) > 0.0001 Adjuvant 41 (36%) 336 (78%) 377 (69%) Variable Hazard Ratio CI 95% P No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001 Multivariable analisys Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
  13. 13. Ma c’è anche qualcos’altro ……. Variable Hazard Ratio CI 95% P No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001 Grading G1 1 - - - G2 2.153 1.171 3.956 <0.0001 G3 3.170 1.705 5.894 <0.0001 N+ 1.959 1.500 2.559 <0.0001 R0 1 - - - R1 1.730 1.374 2.179 <0.0001 R2 3.285 2.377 4.540 <0.0001 Date of operation 2000-2009 1 - - - 1990-1999 2.184 1.688 2.825 <0.0001 Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
  14. 14. Il vero risultato è una migliore selezione Una cosa brutta a dirsi
  15. 15. Valutazione della malattia Valutazione dei criteri di resecabilità
  16. 16. Un moderno approccio per la valutazione della malttia Massa pancreatica in un paziente all’eco Imaging (MDCT/MRI ev CEUS) e EUS±FNA/B
  17. 17. Ed un primo warning! Pawlik TM, at al. Ann Surg Oncol. 2008
  18. 18. Inquadramento all’imaging: stadio vs morfologia Stadio Morfologia Stadio 4 metastatico Stadio 3 localmente avanzato Stadio 2B borderline resectable Stadio 1-2A resecabile
  19. 19. Lo standard: il gioco delle tre carte Chirurgia Chemioterapia chemioradioterapia
  20. 20. Stadio vs terapia (I) Stadio Morfologia Terapia Stadio 4 metastatico chemioterapia
  21. 21. Stadio vs terapia (I) Stadio Morfologia Terapia Stadio 4 metastatico chemioterapia sempre necessaria tipizzazione se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem mai chirurgia se non per disturbi del transito alto
  22. 22. Risultati scoraggianti di una chirurgia inappropriata Hartwig W, et al. Ann Surg 2011;254:311–319
  23. 23. E fuori dai centri di riferimento ancora peggio! Mc Kenzie S, JOP 2010, 11(4): 341-7 30-daysm ortality: 18% !
  24. 24. Una pietra tombale sulla chirurgia in questo stadio
  25. 25. Dati che non si possono ignorare (1)! Median survival months Gem 6.8 FOLFIRINOX 11.1 Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25
  26. 26. Dati che non si possono ignorare (2)! Median survival months Gem 6.7 Gem + Nab Pachitaxel 8.5 Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703
  27. 27. Ma forse quello che rende più l’idea Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703
  28. 28. Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT
  29. 29. La definizione di localmente avanzato
  30. 30. Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT sempre necessaria tipizzazione se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem Ristadiazione dopo 2-3 mesi di CHT Se non progressione CRT Ristadiazione dopo 4-6 sett. dalla fine della RCT Chirurgia solo se disturbi di transito alto o a risposta
  31. 31. I risultati Heinemann V et al, Ann Oncol 2013, 24, 2484-92
  32. 32. E cosa fanno gli inquieti chirurghi italiani? Dati AISP ongoing FOLFIRINOX Italia anni 2010-2012 Casi operati per palliazione ~ 35% Morbilità ~ 40% Mortalità ~ 15% Balzano GP. Congresso AISP Bologna 2013
  33. 33. Le paure da sfatare Una protesi metallica non impedisce la chirurgia La CRT non impedisce la chirurgia purchè quest’ultima sia pianificata nel range terapeutico tra la 6a e le 8-10a sett. dalla fine della CHT
  34. 34. Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
  35. 35. Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT Sempre linfadenectomia standard in caso di PD la res. della lamina deve esporre l’AMS In caso di LP deve essere asportata la milza L’R della resezione deve essere riportato dal chirurgo Tutti i fattori prognostici devono essere riportati dal patologo [TN(numeroLNR)G] Sempre terapia adiuvante a base di Gem x 6 mesi
  36. 36. Stadio vs terapia (IV) Stadio Morfologia Terapia Stadio 2B Borderline resectable Chirurgia res → CHT Neoadj → Chirurgia
  37. 37. Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici Il chirurgo “brave heart” Chirurgia Il chirurgo «pavido» Aprroccio neoadiuvante
  38. 38. Stessa tecnica ma drivers diversi Morfologia Imaging Tecniche  resezioni vascolari
  39. 39. La definizione anatomica di borderline resectable
  40. 40. Situazioni anatomiche sulla arteria Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.
  41. 41. La definizione anatomica di borderline resectable
  42. 42. Situazioni anatomiche sulla vena Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.
  43. 43. Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi Uomo di 50 anni dopo DCP Example T size # +ve Nodes Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival 1 yr 2 yrs 3yrs 1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53% 2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32% 3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21% 4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15% 5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7% 6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1% Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
  44. 44. Example T size # +ve Nodes Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival 1 yr 2 yrs 3yrs 1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53% 2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32% 3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21% 4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15% 5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7% 6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1% Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8. Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi Uomo di 50 anni dopo DCP
  45. 45. Example T size # +ve Nodes Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival 1 yr 2 yrs 3yrs 1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53% 2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32% 3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21% 4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15% 5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7% 6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1% Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8. Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi Uomo di 50 anni dopo DCP
  46. 46. Example T size # +ve Nodes Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival 1 yr 2 yrs 3yrs 1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53% 2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32% 3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21% 4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15% 5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7% 6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1% Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8. Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi Uomo di 50 anni dopo DCP
  47. 47. Dimenticando il benedetto FOLFIRINOX! Median survival months Gem 6.8 FOLFIRINOX 11.1 Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25
  48. 48. Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici Il chirurgo “brave heart” Chirurgia Il chirurgo «pensante» Aprroccio neoadiuvante
  49. 49. Un moderno approccio per la valutazione pre-operatoria una volta stabilita l’operabilità Massa pancreatica in un paziente all’eco Segni e sintomi clinici Laboratorio (CA19.9 & CEA) Imaging (MDCT/MRI ev CEUS) e EUS±FNA/B
  50. 50. Stessa tecnica ma cambia il driver Biologia: Sintomi Markers Imaging
  51. 51. Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition) Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
  52. 52. Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition) Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
  53. 53. Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition) Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
  54. 54. Razionale per pensare neoadiuvante  Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
  55. 55. Le ragioni ….. Verona, 1996 - 2006 Definition of early death: pts who died for the disease within 12 months 224 patients % survival (months) ED (# 43) 19.2 9 LS (# 181) 80.8 28.1 Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
  56. 56. Fattori associati a “early death” Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
  57. 57. Probabilità di una “early death” Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
  58. 58. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22. Probabilità di una “early death”
  59. 59. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22. Probabilità di una “early death”
  60. 60. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22. Probabilità di una “early death”
  61. 61. La nascita di una love story non ortodossa Ecoendoscopista ClinicoPatologo
  62. 62. Con l’aiuto di “una mano artificiale”  Studia  Stadia  Tipizza  «Grada»
  63. 63. Razionale per pensare neoadiuvante  Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio  Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale  Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze
  64. 64. Una chirurgia difficile 25% dei pazienti non faranno mai una terapia adiuvante o avranno una pessima tollerabilità
  65. 65. Il capitolo dei G3 (I) (n= 502) Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
  66. 66. Survival rate at year Median (months) 1 2 5 G1 77 100% 82.6% 56% G2 26 86% 54% 19% G3 20 67% 40% 18% Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9 Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
  67. 67. G3 & no aduvante: perdiamo un braccio (n= 502) HR 95% CI P G1 Adjuvant         No 1       Yes 2.115 0.588 7.601 0.251 G2 Adjuvant         No 1       Yes 1.334 1.014 1.754 0.039 G3 Adjuvant         No 1       Yes 2.116 1.456 3.077 <0.0001 Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
  68. 68. Razionale per pensare neoadiuvante  Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio  Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale  Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze Linfonodi spesso positivi
  69. 69. Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore N Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
  70. 70. Razionale per pensare neoadiuvante  Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio  Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale  Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze Linfonodi spesso positivi T↑ e margini di resezione spesso positivi
  71. 71. Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore T Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
  72. 72. Margini di resezione spesso positivi Multivariable analysis Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
  73. 73. Borderline resectable PC Borderline Tumor Positive surgical margin SMA SMV CHRT Margin well vascularized and hypoxic core
  74. 74. After preoperative chemo & chemoradiotherapy Vital tumor Negative surgical margin! Non-vital tumor SMA SMV
  75. 75. Una frase spesso riportata monca Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer. Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
  76. 76. Una frase spesso riportata monca Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer. Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
  77. 77. Una frase spesso riportata monca Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer. Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
  78. 78. Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR? % CI Response Complete 4.8 3.5 – 6.4 Partial 30.2 24.5 – 36.3 Stable 41.6 34.6 – 48.7 Progression 20.8 14.5 – 27.8 Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
  79. 79. % CI Response Complete 4.8 3.5 – 6.4 Partial 30.2 24.5 – 36.3 Stable 41.6 34.6 – 48.7 Progression 20.8 14.5 – 27.8 Explored 46.9 36.9 – 57.1 Resected 69.9 61.2 – 77.9 Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14 Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?
  80. 80. % CI Response Complete 4.8 3,5 – 6.4 Partial 30.2 24.5 – 36.3 Stable 41.6 34.6 – 48.7 Progression 20.8 14.5 – 27.8 Explored 46.9 36.9 – 57.1 Resected 69.9 61.2 – 77.9 R0 79.2 72.4 – 85.2 Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14 Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?
  81. 81. Sopravvivenza mesi Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
  82. 82. E la storia potrebbe finire qui!
  83. 83. Tuttavia devo confessare che …  Eterogeneità degli studi  Eterogeneità delle definizioni  Mancanza di trials clinici randomizzati  Eterogeneità delle terapie Chemio Chemioradio Chemio + chemioradio E alcune verità incontrovertibili….
  84. 84. Overall survival dalla chirurgia Verona, 2000 - 2008 402 patients Median survival months Neoadjuvant therapy (# 41) 35 Upfront surgery (# 361) 27 Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
  85. 85. Overall survival dalla diagnosi Verona, 2000 - 2008 402 patients Median survival months Neoadjuvant therapy (# 41) 38 Upfront surgery (# 361) 27 Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
  86. 86. Una seconda verità spiacevole Durante la terapia circa il 20-25% dei pazienti mostra una progressione ed il feeling è quello di avere perso l’opportunità terapeutica della finestra chirurgica
  87. 87. L’universo del carcinoma pancreatico Cattiva malattia: cattiva biologia Non possiamo aiutarli con la chirurgia
  88. 88. L’ingiustificata paura di una chirurgia più difficile dopo terapia neoadiuvante Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
  89. 89. resectable pancreatic adenocarcinoma Randomization ARM A Surgery  GEM x 6 ARM B Surgery  PEXG x 6 ARM C PEXG x3  Surgery  PEXG x3 alla cortesia del dottor M Reni
  90. 90. Carcinoma duttale del pancreas: la password è strategia
  91. 91. Il protagonista rimane il paziente suo malgrado ma…  Radiologo  Gastroenterologo/endoscopista/ecoendoscopista  Chirurgo  Oncologo  Radioterapista  Anstesista/terapia del dolore  Nutrizionista/palliativista
  92. 92. Cosa non è standard per i chirurghi?  Una mortalità > 5% (certificazione dei centri!)  La resezione in presenza di M1  Le resezioni arteriose di tripode, AMS e AHE  una % di pazienti > 20% che non accede a Tx adj  la laparotomia in presenza di invasione vascolare evidente a scopo diagnostico o palliativo in assenza di disturbi del transito alto
  93. 93. E cosa non è standard per un endoscopista ed ecoendoscopista?  Posizionare una protesi in caso di ittero senza avere eseguito prima una diagnostica per immagine (MDTC e/oMRI)  Fare una EUS senza possibiltà di fare una citologia  Posizionare una protesi se è pianificata una EUS  Posizionare protesi non metalliche in pazienti con lunga aspettativa di vita
  94. 94. e come nelle belle favole

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