Opioides tardesterap2014

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  •  RAE sinónimos
    menudo se utiliza el término opiáceo en vez de opioide.  No obstante el término opiáceo se refiere al origen de la sustancia con respecto al opio, es decir, son sustancias que se extraen de la cápsula de la planta del opio.  Por extensión, se denominan también así los productos químicos derivados de la morfina.  El término opioide se utiliza para designar aquellas sustancias endógenas o exógenas que tiene un efecto análogo al de la morfina y poseen actividad intrínseca. No todos los opioides son opiáceos, ni todos los opiáceos son opioides 
  • Desde el punto de vista fisiopatológico distinguimos
    en:
  • y se trata más del estadio de una enfermedad, que de un síntoma.
  • El dolor en cualquiera de sus facetas, agudo o crónico, es inadecuadamente valorado y tratado por múltiples razones (culturales, creencias y actitudes educacionales, políticas, religiosas y de logística). El tratamiento inadecuado tiene repercusiones importantes fisiológicas, sicológicas, sociales y familiares.
    Para muchos pacientes , una aproximación con combinaciones de medicamentos que se dirigen a diferentes vías metabólicas puede resultar en una mejor analgesia y menos efectos secundarios debido a dosis más bajas de cada fármaco se pueden utilizar . Sin embargo , hay relativamente pocos estudios que evalúen específicamente combinaciones de medicamentos para el dolor crónico . La respuesta al tratamiento difiere entre los individuos , y no hay un enfoque es apropiado para todos los pacientes [ 5 ] .
    Las comorbilidades deben ser evaluados y tratados . En particular , la depresión mayor y el dolor crónico con frecuencia coexisten , y ambas condiciones deben ser dirigidas a maximizar la respuesta al tratamiento , ya sea para el trastorno [ 7
  • Más del 80% de la pobl mundial carece total o parcialmente de acceso a analge
    90% de analg es consumido por el 10% de ciudadadons de eeuu australia, n zelanda y europa
    España, con 8.000 Dosis Diarias Definidas con Fines Estadísticos (S-DDD, en sus siglas en inglés) -unidades técnicas de medida por millón de habitantes al día-, se situaba en noveno lugar en Europa entre 2007 y 2009 en una parrilla de 26 países, que encabezaba Alemania (19.000 S-DDD), seguida de Austria, Bélgica, Dinamarca, Suiza, Islandia, Gibraltar y Holanda. A nivel mundial, se colocó en el undécimo puesto. De 1997 a 1999, España era el número 16 (menos de 1.000 S-DDD) en una lista que lideraba Dinamarca (4.000 S-DDD)
    Y mientras el no disponer de medicamentos legales "puede privar a los pacientes de su derecho a sus beneficios", una oferta excesiva de los mismos, el caso de Occidente, "puede llevar al abuso y a una subsiguiente drogodependencia".
    El abuso de analgésicos es tan alto en algunos países que "ha superado los niveles de abuso de drogas ilícitas". En los últimos 10 años, las muertes por un consumo excesivo de medicamentos "han aumentado enormemente y superado en algunos países al número de óbitos por sobredosis con drogas ilegales".
  • : edad, estadio y localización de la enfermedad, hidratación, función renal y hepática, función cognitiva, frecuencia respiratoria, hábito intestinal.
    Los pacientes con síndromes de dolor nociceptivo puede requerir tratamiento con opiáceos , si no responden a los analgésicos no opioides o si su dolor es muy fuerte desde el principio. Sin embargo, una revisión sistemática y meta -análisis encontró que el uso de opioides en pacientes con dolor de espalda crónico , en comparación con el placebo y analgésicos no opioides , no dio lugar a una mejora significativa en las puntuaciones de dolor
    Los pacientes con dolor neuropático puede requerir opioides , pero otros medicamentos ( anticonvulsivantes y antidepresivos) son considerados de primera y segunda línea , y debe ser iniciado antes de la terapia con opioides
    Los pacientes que exhiben comportamientos repetidos relacionados con las drogas aberrantes , que no demuestran el progreso hacia los objetivos terapéuticos , o que experimentan efectos adversos intolerables se deben disminuir de la terapia crónica con opiáceos . Una reducción lenta de una reducción de la dosis del 10 por ciento por semana minimizará los sistemas de retiro , pero se estrecha rápidos puede implicar 25 a 50 por ciento de reducciones cada pocos días . La tasa de destete puede ser rápida para los pacientes que toman dosis altas de opioides (el equivalente de 200 mg por día de morfina ) , y desacelerado cuando las dosis diarias se acercan al equivalente de 60 a 80 mg de morfina .
  • FIJAR OBJETIVO: alivio, no desaparición del dolor. Ha de seguir el mismo equipo médico 3-4m par control del dolor e incrementos de dosis
    No mezclar opiodes débiles (codeína-tramadol) entre sí ni con opiodes potentes.
    Tampoco mezclar opidoes potentes entre sí
  • Opiodes débiles codfeina tramadol
    Pote:morfina primera elección xq es barato. Fiable segura ,facil convertir—estreñ suelo nauseas.ojo ins renal
    oxicodoina—alternativa si alergia o intolerancia a morfina
    No ixicodona de acc prolong za cara y tenemos fentanilo
    Agonistas puros excepto la buprenorfina-transtex
    Fentanilo es lipofilico ojo con poca grase
  • – Ancianos, enfermedad hepática o renal reducir más
    la dosis.
    – En dolor intenso considerar menor reducción de la
    dosis)
  • Indications — Indications for a switch in existing opioid therapy include [89]:
    ●Intolerable adverse effects during dose titration
    ●Poor analgesic efficacy despite aggressive dose titration
    ●Problematic drug-drug interactions
    ●Preference or need for a different route of administration
    ●Change in clinical status (eg, concern about drug abuse, development of malabsorption syndrome) or clinical settings that suggest benefit from an opioid with different pharmacokinetic properties
    ●Financial or drug-availability considerations

Transcript

  • 1. 1 Vicente Baos Vicente X Tardes Terapéuticas 27.02.2014 Hospital de La Ribera Médico especialista en Medicina Familiar y Comunitaria del Centro de Salud de Collado Villalba (Madrid). Miembro del Grupo de Fármacos de la SEMFyC. Mara Sempere Manuel Médico residente de MFYC. Consultorio auxiliar de Algemesí Miembro del Grupo del Medicamento de la SVMFyC.
  • 2. 2 Utilización razonable de medicamentos en el tratamiento del dolor moderado-grave 1. Concepto de opiode y situación actual 2. Evidencia y opioides. Nuevos opiodes ¿necesitamos más? 3. Utilización razonada de opiodes en la consulta de AP
  • 3. 3
  • 4. 4 SITUACIÓN ACTUAL: una pequeña revisión
  • 5. 5 http://www.elmedicointeractivo.com/ap1/emiold/documentos/anuarioap2001/116 -121.pdf
  • 6. 6 CONCEPTO DE DOLOR Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión real o potencial, por lo tanto la sensación dolorosa es consecuencia de la integración de un componente nociceptivo o sensorial y un componente afectivo o reactivo que modela el sufrimiento asociado al dolor Gran complejidad del tto del dolor que debe ser individualizado, bien caracterizado (duración, presentación, origen...) y evaluado de forma continua.
  • 7. TIPOS DE DOLOR 7 –Origen somático: por exceso de nocicepción, se encuentra en gran parte de los dolores agudos y en las patologías reumáticas crónicas o en el cáncer. –Origen neurógeno: por desaferenciación. Causa muy frecuente de dolores crónicos. Tiene importancia para el tratamiento, ya que son de primera elección los fármacos de acción central antidepresivos y antiepilépticos. –Origen psicógeno: suele ser consecuencia de la mezcla de factores somáticos y psicosociales
  • 8. 8 DOLOR AGUDO vs DOLOR CRÓNICO •El dolor crónico es un motivo de consulta frecuente en Atención Primaria (20% a 50% de los pacientes atendidos) •No existe unanimidad a la hora de definir el dolor crónico. «dolor que dura al menos 3-6 meses o que persiste más allá del tiempo esperado para la cicatrización de los tejidos o la resolución de la enfermedad subyacente» •En el dolor crónico a diferencia del dolor agudo, no juega ningún papel fisiológico •El dolor crónico está ampliamente sociedad infratratado en nuestra
  • 9. TTO DEL DOLOR •ANALGÉSICOS NO OPIOIDES •OPIOIDES •ANTIEPILÉPTICOS OPIOIDES •ANTIDEPRESIVOS •ZICONOTIDA(analgésico intratecal) •MEDICAMENTOS ADYUVANTES BZD, antiespasmódicos, agentes tópicos, toxina botulínica •TTO NO FARMACOLÓGICO 9
  • 10. OPIOIDES 10 Constituyen el segundo y tercer escalón de la escalera analgésica de la OMS. El papel indispensable en: .-formas más graves de dolor agudo .-dolor oncológico .-dolor crónico moderado a grave, que repercute en la calidad de vida
  • 11. 11 http://revista.sedolor.es/pdf/2002_05_04.pdf
  • 12. 12 http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/opioides.pdf
  • 13. 13 VENCER LA OPIO-FOBIA •El manejo adecuado del dolor se liga al desarrollo sanitario de un país. •Para utilizar de un modo adecuado los opioides es necesario derrumbar barreras que aún permanecen arraigadas como son:  el miedo a la adicción a opioides,  a la posible tolerancia y  a los efectos secundarios, relegando su uso para las "etapas finales de la vida". Esto más que una una "opio-fobia", es una "opio-ignorancia" que atenta contra el derecho a la salud y el bienestar de los pacientes http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1134-80462011000200005&script=sci_arttext
  • 14. 14 PRESCRIPCIÓN DE OPIODES La prescripción de un opioide obliga a: 1. Realizar un análisis funcional del paciente 2. Seleccionar el opioide y la dosis adecuados para la intensidad y el tipo de dolor que presenta. 3. Elegir la vía de administración más adecuada. 4. Ajustar las dosis según las necesidades del paciente para conseguir una razón efectividad-seguridad adecuada. 5. Revisar el resto de tratamiento prescrito para poder disminuir al máximo las interacciones farmacológicas.
  • 15. 15 REVISANDO LA BIBLIOGRAFÍA… OPIODES Y EFICACIA
  • 16. 16 Nuevos Opioides ¿Necesitamos más? Vicente Baos Vicente Médico de Familia
  • 17. 17
  • 18. 18
  • 19. 19
  • 20. 20
  • 21. 21
  • 22. Oxicodona 22
  • 23. Oxicodona 23
  • 24. Oxicodona • • • • • • • 24 Agonista puro con afinidad receptores opiáceos k, μ y δ de cerebro y médula espinal Alta biodisponibilidad 87% oral Metabolizadores lentos pueden tener menos efecto analgésico La liberación prolongada tiene dos picos, uno rápido y otro a 12 horas de acción. picos Semivida de 4.5h y estado estacionario en 1 día Disponible liberación rápida (Oxynorm 5, 10, 20mg) y en forma líquida 1ml = 10mg Disponible liberación prolongada (Oxycontin 5, 10, 20 ,40, 80mg y genéricos) • • La Oxicodona liberación inmediata 5mg cada 4-6h La Oxicodona de liberación prolongada: – Iniciar 10mg cada 12 horas. Incrementos del 25-50% – Medicación de rescate mas de dos veces al día: Incrementar dosis • Conversión morfina oral 1:2 10mg oxicodona=20mg morfina oral En los ensayos clínicos se uso 1:1,5 a 1:1,8 Menor dosis en insuficiencia renal y hepática 1/3 a ½ de la dosis inicial Estreñimiento y náuseas 28-30% pacientes El estreñimiento no disminuye con el tiempo • • •
  • 25. Oxicodona • 25 Dolor crónico oncológico comparado con morfina e hidromorfona. – Dirigidos a buscar las dosis equianalgésicas 1mg oxicodona: 1,5 morfina con muchas variaciones individuales – Valoración subjetiva del dolor – Sin diferencias entre ambos, King SJ, Reid C, Forbes K, Hanks G. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain. Palliat Med. 2011 Jul;25(5):454-70. doi: 10.1177/0269216311401948. • Dolor no oncológico: neuropatía diabética, neuralgia postherpética, artrosis, cirugía. Todos comparados placebo – Breve duración – No comparadores activos, salvo uno con morfina (similar) – Siempre más eficacia analgésica y mayores efectos adversos que placebo Gómez-Vega, C. et al. Oxicodona en el dolor crónico no oncológico. Rev. Soc. Esp. Dolor. 2007, vol.14, n.2, pp. 125-132
  • 26. Oxicodona • 26 Efectos adversos – Náuseas y estreñimiento hasta el 30% y resto efectos típicos opiáceos – Similar morfina – Escaso número de participantes para establecer diferencias • Coste – Oxicodona liberación controlada es más caro que morfina liberación controlada Oxycontin 20mg / 12 h/ 4 semanas 36.72 euros (2 cajas de 28 comp) MST Continus 30mg / 12h / 4 semanas 26.91 euros (1 caja de 60 comp)
  • 27. 27 ¿Y si le añadimos naloxona?
  • 28. 28 ¿Y si le añadimos naloxona?
  • 29. 29 ¿Y si le añadimos naloxona? • • • • • • • • • Naloxona es antagonista puro todos los tipos de receptores opioides. Gran metabolismo de primer paso, biodisponibilidad de naloxona oral < 3% Improbable efecto sistémico clínicamente relevante. Debido al efecto del antagonismo competitivo local por el receptor opioide que ejerce naloxona sobre la oxicodona en el intestino, la naloxona reduce los trastornos de la función intestinal habituales del tratamiento con opioides. opioides En dos estudio se observó menor uso de laxantes en el grupo que contenía naloxona en pacientes oncológicos y no oncológicos Añadir naloxona no modifica la farmacocinética de oxicodona La relación en mg entre oxicodona y naloxona es 2:1 Ningún estudio publicado consiguió prescindir del uso de laxantes de rescate en una proporción reseñable de pacientes. No existen estudios comparativos directos de oxicodona/naloxona frente al tratamiento considerado de elección (opiodes con laxantes profilácticos).
  • 30. 30 ¿Y si le añadimos naloxona? • • Un reciente trabajo recomienda una mayor evaluación de la seguridad en las dosis altas. También se ha descartado por falta de eficacia la combinación entre oxicodona y dosis bajas de naltrexona Davis M, Goforth HW, Gamier P. Oxycodone combined with opioid receptor antagonists: efficacy and safety. Expert Opin Drug Saf. 2013 May;12(3):389-402. doi: 10.1517/14740338.2013.783564.
  • 31. 31 ¿Y si le añadimos naloxona?
  • 32. Hidromorfona Oros 32 Jurnista 4, 8, 16 y 32mg de liberación prolongada Palladone continus 4, 8, 16 y 24mg de liberación prolongada
  • 33. Palladone continus® 33 Comercializado Europa Retirado USA http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm129288.htm
  • 34. Hidromorfona Oros • • • • • • • • • 34 Derivado semisintético de la morfina Agonista receptores µ Liberación prolongada: una vez al día El factor de conversión de Morfina a Hidromorfona es 1:5 Comenzar con 4-8mg/día Ningún factor de conversión entre opioides es totalmente satisfactorio. Redondear a la baja Incrementos cada 2 días Concentración estable en 3 días Medicación de rescate
  • 35. 35 Los medicamentos de liberación prolongada pueden eliminarse “enteros”
  • 36. Hidromorfona Oros 36 Pigni A1, Brunelli C, Caraceni A. The role of hydromorphone in cancer pain treatment: a systematic review. Palliat Med. 2011 Jul;25(5):471-7. doi: 10.1177/0269216310387962. • • • Eficacia similar a Morfina oral a dosis equipotentes 13 estudios, 1.208 pacientes 7 estudios compararon hidromorfona con otros opioides – – – • • • • • 5 con morfina 1 con oxicodona 1 con fentanilo y buprenorfina 5 ECA. La mayoría de los estudios en pacientes que ya reciben tratamiento con opioides Comparando hidromorfona con morfina y con oxicodona mostraron resultados analgésicos similares. Pequeñas diferencias en efectos adversos no consistentes similares Debido a la heterogeneidad clínica y metodológica de los estudios, no se realizó un metaanálisis. En conclusión; Eficacia y tolerabilidad de hidromorfona para el dolor moderado a intenso del cáncer similar a morfina y oxicodona No hay evidencia para demostrar su superioridad o inferioridad en comparación con la morfina como la primera opción de opioides para el mismo indicación .
  • 37. Hidromorfona Oros 37
  • 38. Tapentadol 38 Palexia retard 25, 50, 100, 150, 200 y 250 mg Palexia comprimidos 50, 75 y 100 mg
  • 39. 39 La Plataforma SinDOLOR (constituida en 2007 por las fundaciones para la Investigación en Salud y la Grünenthal) ha desarrollado estos meses la I Campaña de Sensibilización de la Importancia del Dolor, para concienciar a los profesionales sanitarios y a la sociedad de que hoy en día, con los avances en medicina, el dolor puede y debe controlarse. De que merece la pena intentar que no se sufra por dolor, sea agudo o crónico. Una iniciativa que, con el lema cada dolor tiene su historia. EVAlúalo, ha contado con el apoyo del Ministerio de Sanidad, las consejerías de Salud y numerosas sociedades científicas. En el último Congreso Europeo del Dolor, celebrado en Lisboa, se presentó tapentadol para el dolor agudo y crónico. El primer analgésico que aparece en 25 años de una nueva generación que marcará un antes y un después en el control de ese problema. Se trata de un opioide, o derivado de la morfina, que actúa sobre el sistema nervioso central, con una gran potencia analgésica y un buen perfil de tolerancia. Los expertos aseguraron en Lisboa que se inicia una nueva era en el manejo difícil del dolor agudo y crónico.
  • 40. 40 Varios médicos llamaron a la Defensora para quejarse de que se diera tan mala imagen de su trabajo sin citar el origen de la estadística. Pero uno de ellos, Enrique Gavilán, de Plasencia, observó algo más: "He estado buscando en la principal base de datos de estudios científicos, la librería PubMed de Estados Unidos, he analizado los estudios que se han publicado sobre este nuevo medicamento y, créame, los resultados muestran que no es muy superior al placebo y en todo caso es muy similar en cuanto a eficacia respecto de otros de los que hay mucha más experiencia clínica y cuyo precio, sospecho, será muy inferior". En su escrito a la Defensora pide que investigue si se trata de un caso de publicidad encubierta y conflicto de intereses.
  • 41. 41
  • 42. Tapentadol 42 Riemsma R1, Forbes C, Harker J, Worthy G, Misso K, Schäfer M, Kleijnen J, Stürzebecher S. Systematic review of tapentadol in chronic severe pain. Curr Med Res Opin. 2011 Oct;27(10):1907-30. doi: 10.1185/03007995.2011.611494. Epub 2011 Sep 12. Afilalo, M; Morlion, B Efficacy of Tapentadol ER for Managing Moderate to Severe Chronic Pain. Pain Physician. 2013 Jan;16(1):27-40
  • 43. Tapentadol • • • • • • • • • 43 Agonista de los receptores µ e inhibición de la recaptación de noradrenalina Biodisponibilidad 32%. Concentración máxima entre 3 y 6 horas Buena distribución. Baja unión (20%) a proteínas Metabolismo por conjugación (70%) y 15% por citocromo P450 Metabolitos inactivos Eliminación renal (99%) y semivida de 4 horas Disponible de liberación inmediata y prolongada (dos veces al día, máximo 500mg/d) Dosis de inicio 50mg cada 12h. Subir 50mg cada 12 horas cada 3 días Equivalencia tapentadol:morfina 2.5:1 y tapentadol:oxicodona 5:1
  • 44. Tapentadol 44 Evaluado para el dolor crónico intenso: osteoartritis, lumbalgia y neuropatía diabética • • • • En artrosis de rodilla y lumbalgia comparados placebo y control activo de oxicodona retardada. – No diseñado para comparación directa tapentadol – oxicodona – Mayor eficacia que placebo – Altas tasas de abandono (placebo 39-52%) (tapentadol 43 – 48%) (oxicodona 60 – 65%) En neuropatía diabética frente a placebo – Superior a placebo – Altas tasas de abandono (32% en ambos grupos) No hay ensayos aleatorizados comparando directamente con otros opiáceos mayores o con tramadol en neuropatía periférica La tasa de efectos adversos fue muy alta en todos los grupos – Algo menor estreñimiento que oxicodona pero con reparos por las limitaciones metodológicas
  • 45. Tapentadol 45 Evaluado para el dolor crónico intenso: osteoartritis, lumbalgia y neuropatía diabética Pertenece al mismo grupo ATC (N02AX: OTROS ANALGESICOS OPIACEOS) que tramadol, pero necesita receta estupefacientes Antes de iniciar una terapia crónica con opioides en dolor no oncológico debe hacerse una valoración cuidadosa del paciente y de su riesgo de abuso o dependencia
  • 46. Tapentadol 46
  • 47. ombinar dos opioides? • • • ¿Futuro? MOXDUO Morfina/ Oxycodona 3/2 en dolor agudo y crónico Menos efectos adversos de náuseas que sus dosis separadas equipotentes 47
  • 48. 48
  • 49. 49 Utilización razonada de opiodes en la consulta de AP
  • 50. 50 Inicio del tratamiento 1.Hª Clínica + Exploración física 2.Evaluación del dolor: Intensidad, localización , descripción, tratamientos previos 1.Evaluación de: funcionalidad, función cognitiva, distress emocional, actividad ocupacional, sueño, vida sexual 2.Evaluar contraindicaciones 3.Información detallada al paciente y familiares
  • 51. 51 Opioides de elección
  • 52. 52 Durante el tratamiento 1.Explorar la efectividad analgésica y funcionalidad 2.Ajustar dosis: 25%-50% en cada control ~ 3-4 semanas hasta dosis razonable eficaz (100 mg/dia morfina o equivalentes?). 3.Vigilar aumentos rápidos 4.A ser posible opioide de liberación lenta+ Rescates de liberación normal 5.Explorar efectos adversos + Profilaxis 6.Evaluar cambios de comportamientos, cambios de ttos....
  • 53. 53 Retirada del tratamiento La retirada del tratamiento se hará cuando: 1.- El alivio del dolor sea escaso 2. Los incrementos de dosis no se traduzcan en aumento del alivio 3. Se alcance una dosis máxima preestablecida ineficaz 4.- Los efectos adversos son importantes Los efectos secundarios pueden clasificarse en : 1. Efectos gastrointestinales: náusea, vómitos y estreñimiento. 2. Efectos autonómicos: sequedad de boca, retención de orina e hipotensión postural. 3. Efectos sobre el sistema nervioso central: somnolencia, fallo cognitivo, alucinaciones, delirium, depresión respiratoria, mioclonías e hiperalgesia. 4. Efectos cutáneos: prurito y sudoración. 5.- La retirada debe ser lenta: Dependerá de la dosis y del tiempo de duración del tto.
  • 54. 54 http://www.osakidetza.euskadi.net/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjuntos/INFAC_Vol_21_N_2.pdf
  • 55. 55 Rotación de opioides  Calcular la dosis total del opioide que está tomando el paciente en 24h (incluir las dosis de rescate por dolor irruptivo).  Establecer la dosis equianalgésica utilizando las tablas existentes  Realizar una reducción del 25-30% de la dosis equianalgésica (otros autores reducen un 25-50%), debido a: a) Tolerancia cruzada incompleta entre opioides. El efecto analgésico y los efectos secundarios podrían ser superiores a los esperados. b) Gran variabilidad individual en la potencia relativa entre los distintos opioides c) Necesidad de ajuste de dosis por la situación clínica del enfermo: edad y comorbilidad.  Titular la dosis hasta obtener analgesia adecuada
  • 56. 56 Rotación de opioides 5. Considerar si es necesario reducir aún más la dosis. El fentanilo transdérmico no precisa la reducción del 25-30% ya que en las tablas de conversión habitual ya se ha incluido esta reducción . 5. Calcular la dosis de rescate entre un 5 -15 % (1/6) de la dosis total de opioide y administrarla a intervalos adecuados 6. Revisar con frecuencia efectos secundarios y control del dolor 7. Escalar el nuevo opioide si es necesario para el control del dolor
  • 57. 57
  • 58. 58
  • 59. 59 Sistema automatizado para la rotación equianalgésica de opioides http://opioides.heortiz.net/opioides/index.html
  • 60. 60 http://elrincondesisifo.es/2014/01/14/ann-intern-med-calidad-de-las-guias-de-uso-de-opioides-y-recomendaciones-paraincrementar-la-seguridad-del-paciente/
  • 61. 61 http://www.aafp.org/afp/2012/0801/p252.html
  • 62. 62
  • 63. 63 MUCHAS GRACIAS Vicente Baos Vicente http://vicentebaos.blogspot.com.es/ Mara Sempere Manuel http:// docenciaalgemesi.blogspot.com.es