Virus & vaccini

Di virus, vaccini, pandemie e altre amenità...
Vecchie conoscenze
ed emergenze
prossime venture
Roberto Truzzi - Ist. Manzoni

Qualche motivazione...

Storie antiche:
Il flagello del VAIOLO
ha accompagnato
l’ intera Storia umana
La PESTE del ‘300 uccise circa
1/4 della popolazione europea
Malattie come MORBILLO e VAIOLO
contribuirono alla scomparsa
delle Civiltà precolombiane ...

Meditate gente, meditate...

Storia recente:
3 grandi pandemie nel XX secolo
Influenza Spagnola (‘18)
Polio (anni ‘50)*
HIV/AIDS (‘80 -> )

Ricadute sociali. Un piccolo esempio...

E, nel III Millennio...

Malattie emergenti
Negli ultimi 30 anni...
aumento senza precedenti
di casi di malattie infettive
tra cui:
Ebola
Hanta
Febbre di Lassa
Dengue
......

.
E in Italia?
Malaria

Siamo preparati?
Sì e No...
Sì: tecnologie Nì: farmaci
No: atteggiamento, consapevolezza,
preparazione, personale medico, virologi...
“Qui, lo vedi, bisogna correre a tutta velocità
per restare sempre nello stesso punto...”
La Regina rossa ad Alice
“La principale minaccia al perpetuarsi del
dominio dell’uomo sul pianeta è un Virus...”
J. Lederberg, Premio Nobel

Grande è il disordine sotto il cielo...
Informazione non sempre
corretta fornita dalla stampa:
Virus e Batteri creature simili?
Sia Virus che Batteri
possono provocare polmoniti,
meningiti, gastroenteriti
 Frasi celebri: “E’ solo un virus...”
Microrganismi, Bacilli, Microbi,Germi, Virus...

Ma... Cos’è un Virus?
“Un virus è un virus,
è un virus, è un virus...”
“Una brutta notizia
incartata in proteine”
Sir Peter Medavar
La vita (?) ridotta
all’essenziale
Ingegnosi, scaltri, manipolatori, sovversivi?

Principali caratteristiche:
Particelle inerti
Materiale genetico: DNA o RNA, mai entrambi!
Nessun meccanismo molecolare
per produrre Energia
o sintetizzare Proteine
Parassiti intracellulari obbligati
Contengono da 2 a 200 geni

Mentre i Batteri...
Sono diretti discendenti delle prime forme di vita
Hanno struttura cellulare
Sopravvivono anche senza l’aiuto di altri viventi
ma...
Nessuna Vita sulla Terra senza batteri! (Riciclaggio)
Pascolano sul corpo umano o al suo interno
ma...
Solo raramente patogeni
A volte il rapporto è simbiotico

Dimensioni?
Entità submicroscopiche (20-300 nm)

- Sono organismi viventi? - Occupano un posto nell’albero della vita?
Dipende dal punto di vista(Epidemiologi vs Biologi molecolari)
 possiedono solo alcune
caratteristiche degli esseri viventi
ma
sono privi di processi metabolici essenziali  sono particelle inerti che si attivano solo
quando penetrano in una cellula vivente

Invadere per sopravvivere...
Sfruttano ogni opportunità disponibile per penetrare in cellule viventi (estrema plasticità e mutevolezza)
Ogni volta che infettano un organismo vivente
la conseguenza è una battaglia
In genere: costretti a una serie ininterrotta di infezioni x garantirsi sopravvivenza a lungo termine
ma...
Essendo particelle inerti, non hanno
un ruolo attivo nella diffusione
Non provocano deliberatamente malattie ma
l’infezione xlo+ indebolisce o distrugge le cellule.

Origine virus?
Frammenti indisciplinati di materiale
genetico sfuggiti dai cromosomi?
1° passo: “geni mobili” che “saltano”
sui cromosomi (Trasposoni)
2° passo: Plasmidi, anelli di DNA
indip. trasmessi alle cellule figlie.
A volte scambiati nella
coniugazione batterica

Ippocrate – 1800: malattie causate da viruse miasmi
Metà ‘800 (Pasteur e Koch): origine
microbica delle malattie infettive
- Lyster e Semmelweiss: antisepsi
Inizio ‘900: identificate diverse
centinaia di Batteri ma...
molte gravi malattie
ancora senza causa
1938 (invenzione Microscopio
elettronico): studio strutt. Virus
Vecchie conoscenze?

Esiste un COMUNE DENOMINATOREtra antiche e nuove malattie infettive?
Sì, come spiega J. Diamondin
“Armi, acciaio e malattie” –
Cap. XI: “Il dono fatale del bestiame”

Origine delle malattie infettive
Le grandi malattie epidemiche si sono
evolute a partire da infezioni animali:
Buoi ->Morbillo - Vaiolo - Tubercolosi
Maiali, anatre -> Influenza
Maiali, cani -> Pertosse
Uccelli (anatre?) -> Malaria
Topi -> Tifo . . . . .
Anche se i relativi agenti sono
oggi esclusivi dell’uomo

Tutto iniziò circa 10.000 anni fa...
Nascita dell’agricoltura ->
Società numerose e dens. popolate
Insediamenti agricoli -> Roditori
Sedentarietà -> Convivenza con i propri rifiuti
Più stretto contatto con animali domestici
Dal nomadismo
-> all’agricoltura
-> all’urbanizzazione...
i virus hanno sempre sfruttato i
cambiamenti x trarne il max. vantaggio

Anche molte altre malattie più recenti sono iniziate come zoonosi

Virus che infettano naturalmente gli animali (vettori e serbatoi), con i quali evolvono in parallelo fino a diventare innocui:

Metà anni ‘70: “Infectiousdiseases areover in the industrialized world...”
1993 -’95: Epidemia di Hantanegli USA (mortalità 50%)
In genere: infezioni emergenti causate da virus x niente nuovi, ma che hanno modificato le proprie abitudini
Chiave:intrusione dell’uomo in ambienti naturali
Febbri emorragiche:  Diffondono per contatto diretto
(Lassa, Ebola...) Terrificante tasso di mortalità
->Causano epidemie
esplosive ma localizzate
(molto peggio se
diffondessero x inalazione)

Altri fattori hanno favorito “salti di specie” ed Epidemie...
In passato:
Nascita delle Città e, in tempi moderni, di Metropoli
Apertura di rotte commerciali tra Europa Asia e N.Africa
Colonizzazione
Guerre  Armi batteriologiche
XX sec.:Rottura equilibri
(deforestazione, deviazione acque, allev. intensivi)
Globalizzazione di merci e di migrazioni Guerre
Trasformazioni sociali in società postbelliche)

L’incontro (?) tra Antico e Nuovo Mondo: uno scambio ineguale...
Europa -> America: almeno 12 malattie letali
America -> Europa: Sifilide?
Motivi:
Società più giovani
Civiltà isolate
Pochi animali domestici
(e con minore intimità fisica)

Conseguenze...
Messico 1520: in 2 anni il vaiolo dimezza gli aztechi
Messico 1620: in 100 anni i 20 milioni di
precolombiani si riducono a 1,5 milioni
Perù 1530: in pochi anni Pizarro, con 168 uomini,
cancella la civiltà Inca
Nordamerica: quasi 20 milioni di indiani sterminati
da germi d’origine europea
Nuovo mondo 1492–1700:
scompare il 95% della
popolazione indigena

Richiede:
Stretto contatto ( -> bombardamento
microbico costante)
Molte mutazioni ( -> Specie diverse anche
dal PdV biochimico e immunitario)
(a volte: Cambio di vettore intermedio)
Vantaggio: i patogeni si riproducono
molto velocemente ed evolvono
altrettanto rapidamente
Il salto di specie: un esempio di selezione naturale al lavoro

2 esempi di evoluzione microbica:
Virus della Mixomatosi:
Introdotto in Australia per contenere il n° di conigli,
uccide...
1° anno -> 99,8% c. infettati
3° anno -> 90% “ “
Dopo 7 anni -> 25% “
I conigli si sono adattati
Il virus è
diventato meno
aggressivo
Treponema pallidum
(agente della Sifilide):
1495: alla sua comparsa in Europa è una malattia mortale in pochi mesi le cui ulcere fanno staccare interi brandelli di carne
Fine ‘500: la virulenza si è già attenuata notevolmente

Strategie diverse...
Virus del raffreddore: si diffonde per via aerea -> Folla
L’infettato non si ammala ma continua a entrare
in contatto con molte persone, infettandole
(è imp. la propagazione prima
della risposta immunitaria!)
 Virus della febbre gialla:
è veicolato da zanzare ->
Strategia: confinare la vittima
a letto, inferma, per assicurare
un serbatoio di sangue infetto

Virus a trasmissione sessuale (hiv, hpv, herpes simplex...):
Facile propagazione...
ma non in società monogame

Per massimizzare opportunità aumentano
i metodi di diffusione.
In molti casi evitano risposta immunitaria con lunghe
latenze intervallate da periodici picchi di produzione.
L’HIV ottimizza le possibilità di successo con
lunghissima infezione latente .
Il sieropositivo è...
in buona salute
sex. attivo
contagioso
Strategie dei virus a trasmissione sessuale:

“Quella delle malattie infettive è
ormai una questione chiusa...”
Dir. Gen. Sanità USA, 1969
- Inizio anni ’80: esplode l’epidemia di AIDS
- Grande risonanza mediatica:
“La peste del 2000”
“Sterminate gli omosessuali”
“Via dall’asilo la bimba dell’aids”
- Tutto sembra aver inizio con
5 giovani gay colpiti da Pneumocystiscarinii
26 omosex con Sarcoma di Kaposi
(malattie da sist. Immunitario assai compromesso)
L’angelo sterminatore

1983: virus HIV isolato in FranciaDa dove viene il virus?
Molte le Leggende urbane, ma...
Emergono prove di Zoonosi (da SIV: sporadici contagi da caccia o macellazione di scimpanzè).
Anni ‘50 -> HIV 1 Anni ‘60 -> HIV 2
Epicentro: Africa occ. ma non ancora epidemico
Anni ’70-’80: grandi migrazioni: il virus si
propaga lungo le grandi arterie africane...
Verso le città
Al seguito degli eserciti
Favorito da vaccinazioni?

Il siv è virus assai
antico e anche
il salto di specie potrebbe non
essere recente
La vita sociale dello scimpanzè comporta elevata promiscuità

1996: l’HIV diventa pandemico
Viaggi
intercontinentali
Commercio
internazionale
di emoderivati
Aumentata
promiscuità
sessuale
Diffusione
globale
di droghe
iniettabili
Alta mutagenicità

Modalità di trasmissione

E un po’ di sana pubblicità progresso...
You Can Get’s AIDS From
Yourpartners’ Ex-Partners’ Ex-Partners’
Ex-partners’ Ex-Partners’ Ex-Partners’
Ex-partners’ Ex-Partners’ Partners’ .
1-800-299-AIDS

Un dogma della Biologia...Informazione biologica: DNARNA
L’HIV è un retrovirus:
in tali virus si ha una
trascrizione inversa,
in contrasto col dogma.
Il nuovo DNA virale è poi
integrato nel DNA della
cellula ospite e da quel
momento trattato come
se ne facesse parte.

Integrazione geni nel DNA dell’ospite...
x Virus a DNA ->
evento facoltativo (e raro)
x Retrovirus->
tappa obbligata!
Una volta integrati possono
poi rimanere latenti a vita.
Se la cellula si divide -> anche il
DNA virale duplica autonomamente
senza esprimere proprie proteine
-> nessuna risposta
immunitaria

Guardie & Ladri...
Immunità umorale
&
Immunità cellulare

L’infezione...
Leggera febbre, a volte mononucleosi (elevati livelli HIV)
Diffusione in tutto l’organismo attraverso Linfociti T4 (CD4)
Dopo 2-3 settimane -> infezione sotto controllo
Fase di latenza (anche 10 anni): il virus è integrato
nei T4 e si riproduce con essi.
Per diffondersi -> occorre produrre nuovi virus ->
Produzione di proteine che scatenano reaz. immunitaria
ma...
Il virus genera molti mutanti!
I mutanti non riconosciuti si
riproducono in modo irrefrenabile

I Linfociti T4 che il virus attacca e distrugge (30 %/giorno) sono i “direttori d’orchestra” dell’attacco immunitario: quando, x l’esaurirsi del midollo osseo, il conteggio dei T4 crolla -> immunodeficienza -> i virus mutanti si scatenano

Verso l’AIDS conclamato...
ARC (Linfoadenopatia sistemica)
Quando i T4 da 1200/ml crollano a 200/ml:
Infezioni opportunistiche (Herpes, diarree,
citomegalovirus, salmonella, Tbc, EBV...)
 Infezioni del cervello -> epilessia, paralisi..
 Neoplasie opportunistiche + polmoniti
-> La morte x AIDS, più che
dall’HIV, è causata da virus,
funghi e batteri
suoi compagni
di strada

Una domanda da un milione di €Un messaggio pericoloso e...Qualche speranza?

Un altro (retro)virus pandemico: l’influenza
Virus globetrotter
Si ripresenta ogni anno
sotto sembianze diverse
Estrema volubilità genetica ->
Salta agilmente di specie in specie
ma... pur potendo infettare molti animali
Ogni specie ha un proprio bacino di ceppi
-> Serbatoio virale sterminato

Ma come ti vesti???
3 Tipi: A, B e C
Genoma costituito da
8 segmenti di RNA:
6 -> x replicarsi
2 -> x 2 proteine imp.
x infezione e diffusione:
HA (hemagglutinin) -> 16 forme diverse sup.
NA (neuraminidase) -> 9 “ “ esterna
-> ogni ceppo è identificato col codice HnNn

Qualche esempio concreto...
Dei 16 sottotipi di Ha: 2 infettano suini ed equini
3 contagiano l’uomo e... tutti si trovano negli uccelli!

Virus trasformisti
I virus influenzali cambiano strutt. proteica
2-3 volte/anno (deriva antigenica )
Dopo molte mutazioni...
-> nuovi ceppi virali con proprietà antigeniche specifiche
-> aggirate le difese immunitarie
-> nuova epidemia
anche se...
L’elevato livello di immunità
parziale nella comunità
impedisce la pandemia

Epidemie planetarie: le Pandemie
Si propagano come tsunami x ondate successive
(3-4 volte/100 anni) quando il make up genetico produce un ceppo del tutto nuovo, mai incontrato prima dalla maggior parte della popolaz. mondiale
Tale shift antigenico è tipico dell’influenza A:
1918-> H1N1(Spagnola).Seguono derive marginali fino al...
1957 -> H2N2(Asiatica)
1968 -> H3N2 (Hong Kong)
2009 -> H1N1 (con componenti
genetiche di virus aviari, suini e umani
MAIosservate prima)

Dalla Cina con furore!Perché i nuovi ceppi influenzali arrivano in genere dall’Estremo Oriente?
Quando 2 virus ≠ co-infettano la stessa cellula
si ha riassortimento genico ->
Chimere virali (nuovi virus
con caratteristiche patogenetiche
nuove e imprevedibili)
La ricombinazione può avvenire in...
 uccelli maiali ...
(serbatoi di virus di ceppi diversi)
Zone rurali della Cina meridionale
-> fortissima commistione tra umani, maiali, anatre

Il Triangolo no!
Uccelli acquatici = serbatoi
-> meltingpotdi ceppi
espulsi con escrementi
ma...
Solo i virus con specifici ceppi di HA infettano l’uomo
-> virus pandemici si assemblano in
Triangolazioni Uccello - Maiale – Uomo
Maiale = ospite intermedio, vulnerabile a virus influenzali di provenienza umana e aviaria.

p
in medio
stat
porcellus
...

Ne deriva (ogni 10–40 anni) un Virus con materiale genetico
Riorganizzato nel corpo di un uccello
Mescolato nel maiale con geni di virus infettivi per l’uomo
In grado di infettare esseri umani...
e di provocare una pandemia
Un’eccezione (???)
Il virus H1N1 della “spagnola”
non somiglia a quelli aviari
ma
molto simile a un virus suino!

Un caso unico...
La “Spagnola” colpì metà
della popolazione mondiale
(mortalità: 5% xlo+giovani)
Concomitanza con
Haemophilusinfluenzae
Primi casi in Spagna
ma 1^ ondata in USA
(-> riassort. genico tra virus europeo e USA?)
Ma x molti virologi...
origine cinese

Lasperanza: un vaccino influenzale universale
E’ ora una prospettiva
possibile
(o xlo- un vaccino
che copra molti ceppi)

Vaccini: verso un cambio di paradigma

Nel XX sec. i vaccini hanno eliminato la maggior parte delle malattie infantili utilizzando le vecchie tecnologie
Quale sarà il loro ruolo nel XXI secolo?

Approcci diversi per diverse forme di Meningite...

d
Siena: una nemesi storica...

Virus & Tumori
Inizio anni ‘60: “No viruses cause cancer in man”
Oggi: 1 tumore umano su 5 ha origine infettiva
7 virus strettamente legati allo sviluppo di tumori:
L’ultimo è il Polyoma virus, responsabile del carcinoma
di Merkel, il più grave dei tumori della pelle
I Virus oncogeni HTLV-1 e HTLV -2 inducono Leucemie
HPV, HBV (vaccino), KSHV
HCV(screening sangue),
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Il virus di Epstein–Barr(EBV),1° virus oncogeno umano identificato
Ne è infettato il 90% della popolazione mondiale
perlopiù in modo asintomatico
in alcuni casi provoca la mononucleosi
In Africa:
Malaria
Fame
Sistema imm.
debilitato
Solo una minima % sviluppa i tumori associati:
Linfoma di Burkitt (infantile)
Carcinoma nasofaringeo ...

Alcune scoperte interessanti...
Virus = fattori necessari ma non sufficienti allo sviluppo
del cancro, processo multifattoriale
La maggior esposizione a tumori causati da virus in persone + suscettibili a infezioni virali x carenze immunitarie fu confermata nel Sarcoma di Kaposi (1994)
Alcuni retrovirus
inducono tumori
senza avere oncogèni!
In futuro? Pallottole magiche?

Epatite B: il 1° vaccino anti-tumore (1980)
Previene il carcinoma epatocellulare, derivante xlopiù
da epatite cronica da HBV (stesse modalità di
trasmissione HIV ma 50-100 volte + infettivo!)
Nel mondo: 2 miliardi di persone infettate
350 milioni di portatori cronici (rischio tumore: x 100)
1° Vaccino ricombinante:
prodotto da un singolo gene
virale in grado di produrre
un antigene
che stimoli
la risposta
immunitaria
Infezione da HBV
100
Epatite acuta
10
Inf. asintomatica
90
Port. SANI
4
Infezione cronica
10
Epatite cronica
6
Epatocarcinoma
0,3
Cirrosi
3

Il tumore alla cervice uterina: 3^ causa di morte O
2° vaccino antitumorale: contro ceppi 16 e 18 HPV ( 70 %)
Potrebbe prevenire 300.000 casi/anno a liv. Mondiale
2 vaccini: Gardasil(tetraval.) e Cervarix
Ancora troppe incognite (Sperimentazione breve? Molte reazioni avverse, alcune gravi, vaccini giovani, 120 HPV...)

.
Virolution

E non dimentichiamo mai che...
“The stupidest virus is clevererthan
the cleverestvirologist”
George Klein

Thank you
for
listening!

Virus & vaccini

by istituto manzoni

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