Le manuel du généraliste   endocrinologie-métabolisme
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Le manuel du généraliste   endocrinologie-métabolisme Le manuel du généraliste endocrinologie-métabolisme Document Transcript

  • 3-0500 3-0500 Encyclopédie Pratique de Médecine Cancer de la thyroïde M Popelier, T Delbot L es cancers de la thyroïde représentent environ 2 % de l’ensemble des cancers et sont responsables de quatre pour mille décès liés à un cancer. Ils regroupent plusieurs formes dont le pronostic et le traitement sont très différents. Les quatre variétés principales sont les carcinomes papillaires, vésiculaires, médullaires et anaplasiques. Si l’on excepte le cas particulier et rare du cancer anaplasique, il n’y a jamais d’urgence à diagnostiquer ni à traiter un cancer de la thyroïde car son évolution naturelle est lente. Leurs prises en charge relèvent toujours d’une équipe spécialisée. © Elsevier, Paris. s Quand doit-on évoquer le cancer de la thyroïde ? ‚ Découverte d’un nodule thyroïdien ou d’une adénopathie cervicale Facteurs de risque de malignité en présence d’un nodule ¶ Âge Le risque de malignité est plus important chez l’enfant et l’adulte de plus de 60 ans. ¶ Sexe Lorsqu’il existe un nodule, le risque de malignité est quatre fois plus important chez l’homme. ¶ Radiations ionisantes Le risque concerne essentiellement l’enfant, d’autant plus élevé que l’irradiation est importante et subie à un jeune âge. Le risque relatif est de 7,7 par gray (multiplication par dix à vingt des cancers thyroïdiens de l’enfant en Ukraine et en Biélorussie ` suite à l’accident de Tchernobyl. A noter qu’en France aucune augmentation de l’incidence des cancers thyroïdiens n’a été observé à la suite de cet accident car l’irradiation est demeurée très au dessous des seuils de risque). ¶ Thyroïdite lymphocytaire chronique de Hashimoto Elle augmente le risque relatif de lymphome thyroïdien qui demeure rare. © Elsevier, Paris ‚ Découverte de métastases pulmonaires ou osseuses, d’origine indéterminée Elle justifie la recherche d’un cancer thyroïdien puisque celui-ci relève d’un traitement spécifique et le pronostic de survie est à ce stade de plus de 50 % à 5 ans (les métastases d’origine thyroïdienne étant généralement accessibles au traitement par radio-iode). Les métastases pulmonaires sont le plus souvent de type miliaire ou micronodulaires sur la radiographie de thorax, bilatérales, prédominant aux bases. L’atteinte osseuse est surtout l’apanage des cancers vésiculaires et concerne le squelette axial, et les ceintures à l’exclusion des segments distaux des membres. Les lésions sont toujours lytiques, jamais condensantes, volontiers soufflantes, hypervasculaires, souvent multiples. La découverte d’un nodule thyroïdien dans le cadre d’un bilan de métastases ne doit pas faire conclure trop hativement à une origine primitive thyroïdienne compte-tenu de la fréquence des nodules thyroïdiens bénins dans la population générale. s Si la découverte est échographique, la scintigraphie est inutile pour les nodules infracentimétriques, et on peut proposer une cytoponction échoguidée s’il s’agit d’un nodule non kystique solitaire de plus de 8 mm. s Si la découverte est clinique, la scintigraphie après confirmation échographique est justifiée, éventuellement avec cytoponction en cas de nodule froid. ‚ Association diarrhée motrice et flush Bien que rare, doit orienter vers la recherche d’un carcinome médullaire. ‚ La découverte d’un cancer Il peut être également de découverte fortuite lors de l’examen histologique d’une pièce de thyroïdectomie réalisée pour des raisons non carcinologiques. s Épitheliomas différenciés papillaires et vésiculaires Le cancer papillaire représente plus de 70 % des cas et le cancer vésiculaire environ 15 %. Globalement, la survie à long terme est excellente, en moyenne 98 % à 5 ans, 80 % à 10 ans. Il existe deux pics de fréquence : l’adulte jeune et la soixantaine. Le principal facteur de mauvais pronostic est la présence de métastases osseuses ou 1 pulmonaires au moment du diagnostic. L’âge, inférieur à 45 ans, et le caractère histologique bien différencié constituent deux facteurs de bon pronostique. Sont à prendre en compte : la taille de la tumeur, l’atteinte ganglionnaire, l’extension tumorale extra capsulaire pour les formes papillaires, l’invasion vasculaire pour les formes vésiculaires. ‚ Première étape du traitement Elle est chirurgicale : La thyroïdectomie totale est défendue par la plupart des équipes compte tenu du risque élevé de multifocalité (en un ou deux temps selon que l’examen extemporané a permis d’établir ou non le diagnostic de cancer). Une thyroïdectomie partielle (lobo-isthmectomie) est proposée par certains lorsqu’il s’agit d’une lésion papillaire unique infracentrimètrique. On associe un pick-up ganglionnaire récurrentiel et sus-claviculaire systématique, étendu à la chaîne jugulocarotidienne en cas d’envahissement lors de l’examen extemporané. Dans le cas particulier du microcancer (taille < 1 cm), le diagnostic est le plus souvent porté après la chirurgie. L’attitude dépendra alors de l’ampleur du geste chirurgical initial, des facteurs pronostiques et du risque opératoire. Elle relève d’un avis spécialisé. L’hospitalisation pour chirurgie thyroïdienne est d’une durée inférieure à une semaine. La mortalité est quasi nulle. La morbidité dépend du type d’exérèse et de l’expérience du chirurgien. Le risque d’hématome compressif justifie une surveillance rapprochée dans les 24 premières heures postopératoires. Une hypoparathyroïdie survient dans 10 % des cas. Elle reste le plus souvent asymptomatique et n’est définitive que dans moins de 1 % des cas. En cas de lobectomie simple, la surveillance systématique du calcium est inutile s’il n’y a pas de symptomatologie (paresthésies péribuccales ou des extrémités, crampes). En cas de thyro•dectomie totale, un dosage systématique de la calcémie postopératoire est préférable. En dessous de
  • 3-0500 - Cancer de la thyroïde 2 mmol/L (80 mg/L), s’il existe des signes cliniques d’hypocalcémie, il faut traiter par du calcium 1g/jour et vitamine D dans sa version 1 ou 1-25 hydroxylée (Un-alphat ou Rocaltrolt) en débutant à 0,25 µg par jour. La surveillance d’un tel traitement vitaminocalcique repose sur le contrôle tous les 6 mois de la calcémie et de la calciurie (sur échantillon associé à un dosage de la créatininurie). L’incidence des lésions du nerf récurrent varie selon le type de la thyroïdectomie : quasi négligeable en cas de lobectomie simple et plus importante s’il s’agit d’une thyroïdectomie totale, pour cancer notamment. L’examen systématique des cordes vocales avant l’intervention n’est pas justifié de manière systématique. Dans moins de 1 % des cas l’atteinte du récurrent est définitive, avec 2 à 3 % de formes transitoires. Si l’évolution n’est pas spontanément favorable, une rééducation phoniatrique peut corriger la dysphonie. Plus rare est l’atteinte de la chaine sympathique cervicale responsable d’un syndrome de Claude Bernard Horner ou l’atteinte du nerf laryngé externe. ‚ Traitement par l’ iode 131 L’administration d’iode 131 à dose ablative (IRAthérapie) permet la destruction des reliquats thyroïdiens avec pour objectifs de permettre une surveillance ultérieure fiable par le dosage de la thyroglobuline et la détection de métastases fixants le radioiode, qui sont parfois masquées en présence de reliquats thyroïdiens cervicaux. Elle nécessite une hospitalisation de 48 heures en chambre protégée et s’effectue idéalement 6 semaines après la thyroïdectomie totale. Afin d’obtenir une stimulation thyréotrope de la captation du radioiode, toute administration de L-T4 doit être interrompue un mois avant l’IRAthérapie (20 jours avant pour La L-T3). Toute surcharge iodée intempestive doit bien sûr être évitée et il faut s’assurer de l’absence de grossesse. Il n’y a pas d’altération de la fertilité après l’ IRAthérapie, mais il est cependant souhaitable de différerer une éventuelle grossesse pendant un an. La dose de L-thyroxine requise est de l’ordre de 2,5 µg/kg, à poursuivre à vie. Faut-il doser les fractions libres des hormones thyroïdiennes dans la surveillance du bilan hormonal ? C’est le dosage de la TSH seul qui permet de vérifier l’efficacité du freinage. En cas de mauvaise tolérance clinique évocatrice d’un état d’hyperthyroïdie, le dosage de la T3 libre peut permettre de préciser la réalité biologique d’un éventuel surdosage. En revanche, il est fréquent d’observer un taux de T4 libre légèrement au dessus des normes sans que cela ne reflète une posologie excessive. ‚ Quelle surveillance postopératoire à plus long terme ? Elle relève d’une équipe spécialisée et repose sur la propriété du tissu thyroïdien, même tumoral, à fixer l’iode et à produire la thyroglobuline, qui constitue un marqueur tissulaire très sensible. La stratégie des examens complémentaires, et en particulier le rythme des scintigraphies de contrôle à l’iode 131 est variable d’un centre à l’autre. Un contrôle clinique et un dosage de la thyroglobuline annuels sont un minimum. Le dosage de la thyroglobuline doit être couplé à la recherche d’anticorps antithyroglobuline (source d’interférence) ou validé par un test de « recouvrement ». La scintigraphie totocorporelle à l’iode 131 a pour objectif de visualiser le tissu thyroïdien restant et/ou d’éventuelles métastases, les cellules métastatiques gardant la propriété de fixer l’iode sous le contrôle de la TSH. Elle ne peut être effectuée qu’après sevrage en hormones thyroïdiennes pour permettre une stimulation thyréotrope satisfaisante : on suspend le traitement par L-T-4 4 semaines avant l’examen avec relais par la T3 libre de demie vie plus courte, qui doit être arrêté 15 jours avant l’examen. Cela permet au patient d’éviter de ressentir de manière trop prolongée les symptômes d’« une hypothyroïdie annoncée ». L’utilisation d’une TSH recombinante, pourrait dans l’avenir permettre d’éviter les défreinages. ‚ Traitement hormonal Il a plusieurs objectifs : – inhiber la sécrétion de TSH compte tenu de l’hormonodépendance des cancers thyroïdiens différenciés ; – compenser l’hypothyroïdie postchirurgicale. Quel degré de freination faut-il obtenir ? L’obtention d’une TSH à 0,1 mU/L permet de réduire significativement le risque de récidive. L’intérêt d’abaisser davantage la TSH est controversé. Il faut mettre alors en balance le risque carcinogène, à moduler en fonction des facteurs de gravité, et les effets secondaires d’un ralentissement responsable d’une hyperthyroïdie fruste iatrogène : – tolérance clinique (palpitations, irritabilité), une prescription simultanée de β bloquants pouvant être nécessaire ; – risque osseux : celui-ci n’étant démontré que chez la femme ménopausée non substituée ; – risque cardiaque, actuellement mal évalué. s Cancer médullaire de la thyroïde Développé aux dépend des cellules C de la thyroïde, il représente moins de 10 % de l’ensemble des cancers de la thyroïde. Il est caractérisé par un marqueur hormonal, la calcitonine qui permet son diagnostic et sa surveillance. Il survient le plus souvent dans la quatrième décennie. Dans 25 % des cas, il s’agit de forme héréditaire impliquant un dépistage familial. Soixante-quinze pourcent de ces formes familiales s’intègrent dans des néoplasies endocriniennes multiples (NEM) qui associent au cancer médullaire un phéochromocytome et/ou une hyperparathyroïdie. ‚ Quand faut-il penser au cancer médullaire ? La symptomatologie endocrinienne associant diarrhée motrice et flush n’est retrouvée que dans 2 30 % des cas. Le plus souvent il s’agit d’un nodule thyroïdien ou d’une adénopathie cervicale métastatique, voire d’une métastase à distance. Le pronostic est directement lié à la diffusion : survie supérieure à 95 % à 5 ans dans les formes locales et inférieure à 40 % en cas de diffusions métastatiques. Globalement, environ 10 % des patients décèdent de leur cancer. Faut-il demander le dosage de la calcitonine devant tout nodule thyroïdien ? Dans moins de 1 % des nodules, il s’agira d’un cancer médullaire. La connaissance du diagnostic histologique avant l’intervention chirurgicale est importante : curage ganglionnaire plus large, recherche d’un éventuel phéochromocytome qui doit être alors opéré avant le cancer thyroïdien pour des raisons de risque opératoire possible (choc) s’il n’y a pas de précaution anesthésique spécifique. Par conséquent, si une intervention pour nodule est programmée, il est légitime de réaliser un dosage de calcitonine (pas de consensus). L’association d’un taux de calcitonine élevé (supérieur à 10 pg/mL) à un nodule thyroïdien constitue une forte présomption de cancer médullaire. Une élévation de la calcitonine peut se retrouver chez l’insuffisant rénal en dialyse et dans d’autres cancers, en particulier bronchiques, mais le test à la pentagastrine est alors négatif. Quand le diagnostic d’un cancer médullaire est confirmé, il faut : doser la calcémie, la phosphorémie, la PTH et les métanéphrines urinaires à la recherche d’une hyperparathyroïdie et d’un phéochromocytome ; déclarer le nouveau cas au registre national ; réaliser une enquête familiale ; adresser un tube de sang à un laboratoire de génétique spécialisé pour la recherche d’une mutation. ‚ Comment conduire l’enquête familiale ? Tout d’abord par l’interrogatoire, à la recherche de chirurgie thyroïdienne dans la famille. L’arbre généalogique est à reconstituer. Pour les parents, enfants et collatéraux du premier degré, on réalise un dépistage hormonal (test à la pentagastrine à 0,5 µg/kg) et génétique (recherche d’une mutation spécifique du protooncogène Ret). ‚ Test à la pentagastrine L’obtention d’un pic de calcitonine supérieur à 100 mg/L confirme le diagnostic et celui-ci est douteux entre 30 et 100 pg/mL. Il faut alors interpréter le résultat à la lumière du dépistage génétique. Si une mutation est présente, on renouvelle le test à la pentagastrine tous les ans. On ne peut éliminer une forme familiale que si le test à la pentagastrine a pu être réalisé chez au moins trois apparentés au premier degré et s’est révélé négatif.
  • Cancer de la thyroïde - 3-0500 ‚ Traitement chirurgical On réalise une thyroïdectomie totale bilatérale et curage ganglionnaire dont l’étendue est variable selon la taille de la tumeur, les résultats des examens extemporanés et la nature sporadique ou familiale. La surveillance postopératoire s’effectue sur le dosage de la calcitonine et de l’ACE. s Cancer anaplasique Il s’agit d’une tumeur rare (2 à 6 % des tumeurs malignes de la thyroïde), rapidement extensive, touchant les patients âgés. Le pronostic reste catastrophique, la survie excédant rarement 6 mois. Le diagnostic s’effectue sur des symptômes de compression (dysphonie, toux, dyspnée, dysphagie) parfois associés à une cervicalgie antérieure (1/3 des cas), souvent dans un contexte de goitre ancien ayant rapidement augmenté de volume. Il s’agit d’une masse solide, volontiers hypoéchogène, et hypofixante à la scintigraphie. Le diagnostic est confirmé sur la cytoponction ou la biopsie (ou lors de la tentative d’exérèse chirurgicale). Il n’y a pas de marqueur biologique spécifique. Le bilan d’extension, compte-tenu de l’envahissement local fréquent, comporte un examen ORL, une radiographie et un scanner thoracique. Des localisations à distance sont possibles mais la gravité tient à l’atteinte locorégionale. Le traitement doit être réalisé le plus vite possible et a pour objectif essentiel d’éviter la mort par suffocation. On combine une chirurgie, une radiothérapie externe et une chimiothérapie à base d’adriamycine. Le traitement par iode radio actif est sans intérêt car les cellules anaplasiques ne concentrent pas l’iode. s Lymphome thyroïdien Il représente 1 à 2 % des tumeurs malignes primitives de la thyroïde. Il peut être hodgkinien ou non hodgkinien. La prépondérance féminine reste de règle comme pour les autres tumeurs thyroïdiennes. La présentation est souvent celle d’une thyroïde nodulaire, parfois douloureuse ou d’un goitre diffus. Une hypothyroïdie le plus souvent fruste est retrouvée dans plus de 40 % des cas. Il est plus fréquent en cas de thyroïdite chronique de Hashimoto. L’existence de vrais nodules au sein d’une thyroïdite doit donc conduire à poursuivre les investigations comme pour tout nodule. L’aspect échographique et scintigraphique est très hétérogène. Le diagnostic est le plus souvent apporté par l’histologie définitive. Le traitement n’est pas bien codifié, centré sur une polychimiothérapie variable selon le type et le grade de malignité. Une radiothérapie complémentaire est performante en cas de lymphome de bas grade. La place de la chirurgie est discutée : le traitement relève d’un avis spécialisé oncologique. Autres formes rares de cancer de la thyroïde Métastases d’autres tumeurs solides (rein...). Tumeurs non épithéliales (sarcome, tératome). Infiltrations à partir d’une tumeur du voisinage. Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des Hôpitaux de Paris, Service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Popelier, T Delbot. Cancer de la thyroïde. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0500, 1998, 3 p Références [1] Modigliani E, et Le G.E.T.C. Le cancer médullaire du corps thyroïde en France en 1995. Ann Endocrinol 1996 ; 57 : 3-8 [3] Schlumberger M. Epithéliomas thyroïdiens différenciés. In : La thyroïde, de la physiologie cellulaire aux dysfonctions - des concepts à la pratique. Paris : Expansion scientifique française, 1992 : 431-438 [2] Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994 ; 97 : 418-428 3
  • 3-0450 3-0450 Encyclopédie Pratique de Médecine Goitres simples M Popelier, T Delbot L e goitre simple est une hypertrophie diffuse du corps thyroïde, par définition sans dysthyroïdie associée. Il s’agit d’un motif fréquent de consultation. Il pose en pratique deux problèmes : ne pas porter ce diagnostic par excès et ne pas presrire de traitement inutile. © Elsevier, Paris Conditions d’examen du corps thyroïde s retrouve alors une opacité médiastinale supérieure à contours nets), voire par une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique. s Le goitre simple atteindrait environ 2 à 5 % de la population, avec une prédominance féminine (six pour un homme). La taille du goitre peut être variable au cours de la vie, influencée par les épisodes de la vie génitale (puberté, grossesse, ménopause). L’aspect de « gros cou » peut être lié à un excès de tissu sous-cutané, sans hypertrophie thyroïdienne. Le médecin doit être placé derrière le patient pour palper la thyroïde, qui ascensionne à la déglutition (faire boire une gorgée d’eau). Faut-il traiter ? Sa prévalence est liée au degré de carence iodée. Malgré une augmentation de l’apport iodé ces dernières années, entraînant une diminution de la prévalence du goitre, la France reste une zone de carence iodée relative. L’iodurie, reflet de l’apport iodé, est le plus souvent comprise entre 50 et 100 µg/jour, tandis que les besoins en iodure définis par l’Organisation mondiale de la santé sont de l’ordre de 125 µg/jour. La principale source d’iode est alimentaire, et la différence entre les « pays de mer » et les « pays de montagne », plus carencés, provenait à l’origine de la forte teneur en iode des produits de la mer. La thyroïde normale est à peine palpable. Il est difficile d’établir un critère diagnostique pour définir un goitre, les données anthropométriques du patient devant être prises en compte. S’il existe un doute sur une augmentation du volume de la thyroïde, c’est l’échographie qui permettra de préciser les dimensions de la thyroïde : on admet qu’il s’agit d’un goitre lorsque le poids estimé est supérieur à 20 grammes. Si un goitre est confirmé, il faut vérifier la TSH. La réalisation d’une scintigraphie est inutile en cas de goitre échographiquement homogène. Épidémiologie Les goitres endémiques (plus de 10 % de la population) ont presque disparu en France. On rencontre donc actuellement des goitres sporadiques. s © Elsevier, Paris Physiopathologie Le mécanisme de l’hypertrophie diffuse n’est pas encore totalement élucidé. Il s’agit d’une adaptation de la thyroïde à un défaut de synthèse hormonale. La TSH (thyroid stimulating hormone) joue un rôle de facteur de croissance essentiel dans la goitrigenèse, mais n’explique pas tout. D’autres facteurs de croissance ont été impliqués. Des facteurs goitrigènes environnementaux ont été mis en évidence, tels que le tabac ou les thioglucosides dans les crucifères (choux). ‚ Critères diagnostiques ‚ Recherche de signes de compression Ils concernent seulement certains goitres anciens volumineux et/ou plongeants. Sur l’œsophage : dysphagie. Sur la trachée : dyspnée (inspiratoire), toux de décubitus. Pour apprécier le retentissement trachéal, on peut réaliser une radiographie de la trachée (face et profil). Une déviation sans diminution de calibre est habituellement dénuée de retentissement fonctionnel majeur. Le plus souvent, la sensation de « boule dans la gorge » ou de strangulation n’est pas en rapport avec un syndrome compressif, mais davantage avec une symptomatologie « neurotonique ». ‚ Recherche du caractère plongeant d’un goitre Lorsque l’échographie retrouve des bases lobaires plongeantes, l’importance du prolongement médiastinal peut être précisée par une radiographie de thorax (qui 1 s La prophylaxie à l’échelle d’une population (supplémentation en iode du sel, de l’eau de boisson) est une mesure de santé publique encore insuffisamment utilisée dans les pays en voie de développement, et même en Europe. À l’échelle individuelle, l’intérêt d’une prophylaxie par supplémentation en iodure de potassium reste controversé dans les zones peu carencées comme la France. En cas de goitre modéré, l’abstention thérapeutique avec surveillance clinique annuelle et contrôle de la TSH et de l’échographie tous les 2 ou 3 ans est la règle. Dans le cas particulier de la femme enceinte vivant en zone de carence iodée modérée, la supplémentation en hormones thyroïdiennes et/ou en iode présente théoriquement l’avantage de freiner l’augmentation d’un goitre préexistant. En effet, la grossesse est une situation de carence iodée relative. Les besoins en iode sont augmentés (175 à 200 µg/jour), car il existe un effet « TSH-like » de l’hormone choriogonadotrope (hCG), et l’on observe une discrète augmentation de la TSH secondaire à la diminution des hormones thyroïdiennes libres (élévation de la protéine porteuse, thyroglobuline, par l’hyperœstrogénie). De plus, les pertes iodées rénales sont augmentées, et il y a une consommation accrue d’iode par l’unité fœtoplacentaire. En cas de gros goitre compressif, une réduction chirurgicale (thyroïdectomie subtotale) est justifiée. La prescription d’un traitement freinateur par L-T4 en postopératoire, avec pour objectif de diminuer le risque de récidive est souhaitable. On cherche à freiner modérément la TSH pour l’amener dans les valeurs basses (proche de 0,1 mU/L). Chez le sujet âgé ou inopérable, on peut recourir au radioiode pour obtenir une réduction volumique, sous couvert de corticoïdes.
  • 3-0450 - Goitres simples Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Goitres simples. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0450, 1998, 2 p Références [1] Leclère J, Duriez TH. Goitre sporadique. In : La thyroïde, de la physiologie cellulaire aux dysfonctions : des concepts à la pratique. Paris : Expansion scientifique française, 1992 : 317-223 [2] Siminoski K. Does this patient have a goiter? JAMA 1996 ; 273 : 813-815 2
  • 3-0470 3-0470 Encyclopédie Pratique de Médecine Hyperthyroïdie T Delbot, M Popelier S i certaines formes caricaturales de maladie de Basedow sont de diagnostic clinique aisé, il n’en va pas de même dans les autres étiologies. Les choix thérapeutiques relèvent généralement d’un avis spécialisé. © Elsevier, Paris. s Diagnostic ‚ Quand faut-il y penser à l’hyperthyroïdie ? Signes cliniques de l’hyperthyroïdie © Elsevier, Paris Généraux Asthénie, amaigrissement, polyuropolydipsie. Cardiovasculaires Tachycardie, fibrillation auriculaire. Dermatologiques Hypersudation, thermophobie, prurit. Digestifs Polyphagie, diarrhée. Génitaux Troubles des règles, gynécomastie. Neuropsychiques Tremblements, faiblesse musculaire, irritabilité, agitation, troubles du sommeil. Oculaires Rétraction de la paupière supérieure, asynergie oculopalpébrale. Chez le sujet âgé, la présentation clinique est souvent trompeuse, se résumant à une altération inexpliquée de l’état général ou à un trouble isolé du rythme cardiaque, le plus souvent une fibrillation auriculaire. Chez l’enfant, le tableau clinique associe souvent baisse des performances scolaires et troubles du caractère. Certaines données cliniques orientent d’emblée vers une étiologie : – un goitre homogène vasculaire et/ou une ophtalmopathie chez un sujet jeune orientant vers une maladie de Basedow ; – un traitement par amiodarone en faveur d’une hyperthyroïdie induite par une surcharge iodée ; – un nodule thyroïdien pouvant correspondre à un nodule toxique. L’hyperthyroïdie est responsable d’anomalies biologiques qu’il faut donc savoir rattacher à l’excès d’hormones thyroïdiennes. Anomalies biologiques de l’hyperthyroïdie Hématologique Leucopénie. Hépatiques Élévation des gamma GT, des phosphatases alcalines, des transaminases, de la bilirubine, diminution de l’albumine. Métaboliques Baisse du cholestérol total, intolérance aux hydrates de carbone (voire diabète), hypercalcémie, hyperphosphorémie. ‚ Confirmation du diagnostic Il repose sur l’abaissement de la TSH (thyroid stimulating hormone) avec ou sans élévation des hormones libres. Les dernières générations de dosages de la TSH ultrasensible possèdent une bonne sensibilité dans les valeurs basses pouvant détecter des valeurs de TSH jusqu’à 0,005 mU/L. Si la TSH est abaissée lors d’un premier dosage de « débrouillage », il est alors justifié de la contrôler avec un dosage des hormones libres. Le dosage de la T4 et de la T3 libres permet de préciser l’intensité de l’hyperthyroïdie. Certaines formes d’hyperthyroïdie sécrètent préférentiellement de la T3 libre (adénome toxique). Dans le cas particulier des patients traités par amiodarone, un taux élevé de T4 libre s’observe en dehors de toute hyperthyroïdie et seul la baisse de la TSH permet d’affirmer ce diagnostic ; dans ce cas, c’est la T3 libre qui reflète le degré d’hypersécrétion. Les progrès en matière de dosage de la TSH ont marginalisé le test à la TRH qui montre en cas d’hyperthyroïdie une absence d’élévation de la TSH (réponse « bloquée »). 1 Les étiologies principales sont : – la maladie de Basedow ; – l’adénome ou le goitre multinodulaire toxiques ; – la surcharge iodée. Certaines thyroïdites peuvent être responsables d’une phase d’hyperthyroïdie transitoire, habituelle dans la thyroïdite subaiguë de Quervain ou la première phase de la thyroïdite du post-partum (le plus souvent cliniquement latente), plus rare dans la thyroïdite chronique de Hashimoto (Hashitoxicosis). D’autres causes rares d’hyperthyroïdie sont rappelées. Les étiologies rares d’hyperthyroïdie Tumeurs trophoblastiques. Tératome ovarien. Métastases sécrétantes d’un cancer thyroïdien. ‚ Quelles explorations complémentaires faut-il envisager pour préciser l’étiologie d’une hyperthyroïdie ? La scintigraphie demeure l’examen clé. Quel traceur isotopique faut-il utiliser ? L’iode 123, plus coûteux, n’est disponible que dans certains centres de médecine nucléaire. Il est indispensable d’y recourir si l’on envisage d’emblée un traitement par iode 131 (afin de permettre une dosimétrie). Dans les autres cas, le recours au technétium est aussi performant. L’échographie, sous réserve d’une bonne qualité technique et d’un opérateur expérimenté, peut aider au diagnostic étiologique et guider les choix thérapeutiques : – par la mise en évidence d’éventuels nodules ; – en analysant le reste du parenchyme thyroïdien en cas de nodule toxique exctinctif sur la scintigraphie (recherche de nodules froids associés) ; – en apportant des arguments en faveur d’une maladie de Basedow (parenchyme hypoéchogène et hétérogène, hypervascularisation au doppler couleur ou au doppler pulsé) ou d’une thyroïdite subaigüe (plages hypoéchogènes mal limitées) ;
  • 3-0470 - Hyperthyroïdie – en appréciant le retentissement mécanique d’un goitre nodulaire sur l’axe trachéal ; – en permettant d’effectuer une estimation du volume thyroïdien nécessaire pour le calcul dosimétrique si un traitement par l’iode radioactif est indiqué. Le dosage des anticorps stimulants, antirécepteurs de la TSH (TRAK) est d’un faible intérêt diagnostic lorsque l’on dispose de la scintigraphie mais peut être utile comme indicateur pronostic de réponse au traitement médical. Un taux élevé en début et surtout en fin de traitement constituerait un facteur prédictif de rechute dans la maladie de Basedow. Le dosage des anticorps antiperoxydase (ATPO) et antithyroglobuline (ATG) est inutile dans la plupart des cas. Le dosage de l’iodurie des 24 heures permet d’authentifier une surcharge iodée mais ne suffit pas à affirmer la responsabilité de celle-ci dans la survenue de l’hyperthyroïdie (examen non remboursé par la Sécurité sociale). C’est la scintigraphie qui permet de distinguer l’hyperthyroïdie induite par l’iode des autres étiologies associées fortuitement à une surcharge iodée. s Traitement ‚ Quel traitement ? Quel traitement proposer en attendant que soit précisé le diagnostic étiologique de l’hyperthyroïdie ? Les antithyroïdiens de synthèse (ATS) vont modifier le taux de captation du traceur isotopique et l’image scintigraphique. Lorsque c’est possible, il vaut mieux n’utiliser avant la scintigraphie qu’un traitement symptomatique : – un bêtabloquant, non cardiosélectif, pour lutter contre les effets périphériques de l’hyperthyroïdie type propranolol (Avlocardylt), 1/4 à 1 comprimé 3 fois par jour, en l’absence de contre-indication. De plus, le propranolol diminue la conversion de T4 en T3, considérée comme la principale hormone thyroïdienne active ; – un anxiolytique, le plus souvent type benzodiazépine. ‚ Faut-il traiter les hyperthyroïdies frustres ? La constatation d’une TSH freinée (inférieure à 0,1 mU/L) avec un taux d’hormones libres thyroïdiennes dans les limites de la normale, peut se rencontrer dans le cadre de goitres multinodulaires prétoxiques ou dans certaines formes mineures de maladie de Basedow. Le retentissement cardiaque est difficile à évaluer mais un certain degré d’hyperexcitabilité est probable. Le retentissement osseux à long terme est également discuté. Surtout, il existe un risque de passage en franche hyperthyroïdie. La décision thérapeutique relève d’un avis spécialisé. Enfin, une TSH abaissée peut s’observer en dehors de l’hyperthyroïdie. Maladie de Basedow On a le choix entre deux approches thérapeutiques : Diagnostics différentiels de l’hyperthyroïdie devant une TSH basse « Hypohormonémie euthyroïdienne » dans les maladies non thyroïdiennes sévères (cancer, dénutrition...). Syndrome dépressif. Hypercorticisme iatrogène ou endogène. Hypothyroïdie centrale. – le traitement médicamenteux par antithyroïdiens de synthèse, proposé en première intention ; – le traitement radical par l’iode radioactif ou par chirurgie qui s’adresse surtout aux échecs du précédent. Le choix relève d’un avis spécialisé et sera discuté au cas par cas. ¶ Quels antithyroïdiens de synthèse choisir ? On a le choix entre le carbimazole (Néomercazolet : comprimés à 5 ou 20 mg) en une prise quotidienne, le propylthiouracile (PTU : comprimés à 50 mg disponibles à la Pharmacie centrale des Hôpitaux), le benzylthiouracile (Basdènet : comprimés à 25 mg) en 3 prises quotidiennes. Ils inhibent l’organification de l’iodure et bloquent la synthèse des hormones thyroïdiennes. Le PTU diminue la conversion périphérique de T4 en T3. ¶ Comment prescrire les antithyroïdiens de synthèse ? La dose d’attaque se situe entre 30 et 60 mg pour le carbimazole, 300 et 600 mg pour le PTU, 250 et 500 mg pour le benzylthiouracile. Le choix de la posologie dépend avant tout de l’intensité des signes d’hyperthyroïdie. La prescription doit être accompagnée d’une surveillance hématologique car ces médicaments peuvent être responsables d’une agranulocytose, rare (moins de 0,5 %) mais non prévisible. En cas de fièvre brutale, le plus souvent dans le cadre d’une angine, il est prudent de stopper le traitement et de réaliser en urgence une numération formule sanguine (NFS). En dehors de cette situation, si en cours de traitement les polynucléaires s’abaissent au dessous de 1400/mm3, il est également préférable de stopper le traitement. Une leucopénie initiale est en revanche habituelle dans le cadre de l’hyperthyroïdie et ne contre-indique pas la prescription d’ATS. D’autres effets secondaires moins graves mais beaucoup plus fréquents sont observés : éruption érythémateuse ou urticarienne, arthralgies, ictère. Habituellement ces manifestations allergiques ne sont pas croisées et l’on peut tenter de changer de classe d’ATS. Il faut avertir le patient du fait que l’efficacité des ATS ne se fait sentir qu’après environ 2 semaines de traitement. Le maintien des bêtabloquants durant cette période est donc souhaitable si les symptômes cliniques sont importants. ¶ Quelles sont les modalités de surveillance du traitement médical ? Un premier contrôle de la NFS au 10e jour, systématique, est plus prudent. Un contrôle du bilan 2 thyroïdien comprenant la TSH et la T4 libre peut être réalisé après un mois de traitement. On en profite pour revérifier la NFS. La TSH reste le plus souvent « bloquée ». C’est le dosage de la T4 libre qui permet au mieux d’évaluer le statut hormonal et de témoigner du passage sur le versant hypothyroïdien. Lorsque cela se produit, il n’y a toujours pas de consensus en ce qui concerne le schéma thérapeutique ultérieur. Il est le plus souvent recommandé de maintenir les ATS à fortes doses (au moins 30 mg de Néomercazolet). On peut donc diminuer la dose des ATS sans descendre au dessous de 30 mg/j et on introduit la L-T4 à 50 ou 75 µg/j. Ce schéma « blocage-substitution » réputé diminuer le risque de récidive après arrêt du traitement, a également le mérite d’être plus simple à contrôler puisqu’une fois la bonne dose de L-T4 déterminée, il n’y a généralement pas lieu de modifier les posologies jusqu’au terme du traitement. Un nouveau contrôle de T4 libre et de TSH 6 semaines plus tard permet d’adapter éventuellement la posologie. Une fois l’équilibre atteint, un contrôle hormonal tous les 2 à 3 mois est suffisant. La durée optimale du traitement est de 12 à 18 mois. Sont considérés comme facteurs de risque de récidive après arrêt du traitement : – la persistance d’un goitre volumineux ; – un sécrétion préférentielle de T3 avant traitement ; – la persistance d’anticorps antirécepteurs de la TSH à un taux élevé à la fin du traitement. ¶ La surveillance du traitement par ATS est-elle affaire de spécialiste ? Certaines étapes clefs méritent un avis spécialisé : mise en route et fin du traitement. ¶ Quand faut-il recourir au traitement par iode 131 dans le cas d’une maladie de Basedow ? En cas d’échec du traitement médical (récidive après arrêt des ATS), surtout chez les sujets de plus de 40 ans et en l’absence de goitre volumineux. Pour certains, le recours au radio-iode en première intention se justifie d’emblée dans un tel contexte. La « rançon » d’un tel traitement est généralement la survenue d’une hypothyroïdie définitive, plus ou moins tardive : 25 à 50 % des cas la première année selon la dose utilisée, puis 2 à 3 % par an. Aucun retentissement n’a été mis en évidence sur la fertilité mais l’habitude demeure d’éviter d’y recourir chez la femme jeune. La grossesse reste une contre-indication formelle. L’exophtalmie évolutive contre-indique le choix de l’iode radioactif car il existe alors un risque d’aggravation (pour certains en partie prévenue par l’administration d’une corticothérapie). Le calcul de la dose d’iode 131 à administrer s’effectue à partir de données échographiques et scintigraphiques, en service de médecine nucléaire. Il est nécessaire de réduire au préalable l’intensité de l’hyperthyroïdie avec une brève préparation par ATS (quelques semaines) lorsque les taux initiaux d’hormones libres sont franchement élevés. Dans ce cas, la scintigraphie à visée dosimétrique doit être effectuée après cette préparation.
  • Hyperthyroïdie - 3-0470 ¶ Quelle surveillance effectuer après la prise du traitement par iode 131 ? Le traitement consiste en la prise orale unique d’une gélule d’iode 131, l’hospitalisation n’étant pas obligatoire compte tenu de la dose habituellement utilisée (environ 5 à 10 mCi) dans la maladie de Basedow. Il existe un risque de majoration des signes d’hyperthyroïdie par relargage des hormones thyroïdiennes dans les 15 jours suivant l’irradiation interne de la thyroïde, mais la prescription d’ATS en prévention ne se justifie que dans des cas très sévères. Le plus souvent, une « couverture » par bêtabloquants suffit. Il faut dans tous les cas revoir le patient dans ce délai pour réévaluer cliniquement la tolérance cardiovasculaire. Un contrôle du bilan hormonal est à prévoir en règle 1 mois, 3 mois et 6 mois après la prise du radio-iode. Un passage précoce en hypothyroïdie ne signifie pas toujours hypothyroïdie et il ne faut substituer d’emblée qu’en cas de mauvaise tolérance clinique. La persistance d’une hyperthyroïdie biologique à 6 mois justifie l’administration d’une seconde dose de radio-iode. La probabilité élevée d’installation tardive d’une hypothyroïdie postradio-iode nécessite un contrôle annuel de la TSH chez les patients demeurés euthyroïdiens. ¶ A qui faut-il proposer la chirurgie en cas de maladie de Basedow ? – en cas d’échec du traitement médical chez les sujets de moins de 40 ans ; – en cas de mauvaise compliance au traitement médical ; – d’emblée en cas de goitre très volumineux ou de nodule froid associé ; – ou d’emblée également chez les femmes jeunes désireuses à court terme d’une grossesse pour lesquelles un traitement médical obligerait à reporter celle-ci. Une préparation par les ATS est préalablement nécessaire pour permettre un retour en euthyroïdie afin d’éviter la survenue d’une crise thyrotoxique postopératoire. On réalise une thyroïdectomie subtotale. Le risque de complications opératoires, hypoparathyroïdie et paralysie récurrentielle, est minime lorsque le chirurgien est expérimenté. L’objectif d’euthyroïdie, utopique, n’est plus recherché aujourd’hui. On préfère laisser le moins possible de parenchyme pour éviter les rechutes postopératoires, ce qui implique un traitement substitutif par la L-T4. ¶ Cas particuliers de la grossesse Les ATS et les anticorps stimulant les récepteurs de la TSH passent la barrière fœtoplacentaire alors que les hormones thyroïdiennes ne la franchissent presque pas. L’objectif essentiel est d’éviter une hypothyroïdie chez le fœtus, ce qui justifie l’utilisation d’une dose minimale d’ATS sans adjoindre de la L-T4 pour maintenir une euthyroïdie chez la mère. Le recours au PTU est préférable au carbimazole compte tenu d’un moindre passage placentaire. La grossesse induit une tolérance immunologique qui tempère les processus auto-immuns et les ATS peuvent parfois être suspendus au cours du dernier trimestre. La surveillance doit s’effectuer sur la TSH, qui s’abaisse physiologiquement au premier trimestre, mais surtout sur la T4 libre qu’il faut maintenir à la limite supérieure de la normale. Une surveillance mensuelle ou tous les 2 mois est souhaitable. ¶ Ophtalmopathie basedowienne Elle accompagne souvent la maladie de Basedow, mais peut également s’observer dans la thyroïdite de Hashimoto (5 %). Elle est souvent bilatérale, mais asymétrique. Elle peut être isolée, et la présence d’anticorps antirécepteurs de la TSH permet d’en faire le diagnostic. À défaut, le scanner orbitaire (sans injection d’iode) s’impose (diagnostic différentiel des tumeurs orbitaires). Un bilan ophtalmologique systématique est préférable dans toute maladie de Basedow. On peut quantifier l’exophtalmie par l’exophtalmomètre de Hertel et surtout par des mesures réalisées à partir du scanner orbitaire. On parle de protrusion des globes oculaires à partir de 20 mm. Plusieurs classifications ont été proposées selon le degré d’atteinte musculaire, cornéenne ou du nerf optique. Son évolution est indépendante de celle de l’hyperthyroïdie Dans les formes bénignes, on peut se contenter d’un traitement symptomatique : lunettes sombres, larmes artificielles contre la sécheresse oculaire. Il est démontré que le tabac constitue un facteur aggravant. La prise en charge des formes sévères relève de l’avis d’un ophtalmologiste spécialisé. Le traitement général repose sur la corticothérapie à fortes doses (au moins 1 mg/kg/j) pendant plusieurs semaines. En cas d’échec ou de mauvaise tolérance de la corticothérapie, on peut envisager une radiothérapie orbitaire complémentaire. Enfin, en cas de compression du nerf optique, il faut recourir à une chirurgie orbitaire de décompression. Adénome ou goitre multinodulaire toxique Les manifestations cardiovasculaires (arythmie) sont souvent révélatrices. Il faut envisager ici un traitement radical soit par iode radioactif, soit par chirurgie. L’indication relève d’un avis spécialisé. Une brève préparation par les ATS pour normaliser la T3 libre peut être nécessaire. Mais il faut éviter de « trop préparer » les adénomes toxiques par ATS avant radio-iode car cela risque de réactiver le parenchyme sain éteint et le traitement manquerait alors son objectif. Un traitement au long cours par les ATS ne se justifie qu’en cas de contre-indication à un traitement radical et ne constitue qu’une solution palliative chez des sujets très âgés, inopérables et dont l’incontinence sphinctérienne ne permet pas d’administrer le radio-iode dans des conditions satisfaisantes de radioprotection. Hyperthyroïdie induite par une surcharge iodée Contrairement au cas de l’hypothyroïdie par surcharge iodée où l’on peut maintenir l’agent responsable, il est nécessaire en cas d’hyperthyroïdie d’en supprimer la cause. En pratique, il s’agit bien souvent de la Cordaronet qu’il faut remplacer par un autre agent antiarythmique. Si la tolérance est correcte, on peut attendre l’élimination de l’iode : 2 semaines à 3 mois pour 3 l’élimination d’un produit de contraste iodé, jusqu’à 1 an dans le cas de l’amiodarone. Une guérison spontanée de l’hyperthyroïdie s’observe souvent avant l’élimination totale de la surcharge iodée. Si la tolérance est médiocre, on a alors le choix entre : – les corticoïdes à doses fortes (1 mg/kg) ; – le PTU (300 à 600 mg/j) d’efficacité discutée. Ces deux médicaments diminuent la conversion périphérique de T4 en T3. Dans les formes très graves, avec une mauvaise tolérance cardiaque, une hospitalisation est nécessaire pour des mesures symptomatiques (prise en charge de l’insuffisance cardiaque) et discussion éventuelle des traitements plus spécialisés (perchlorate de potassium, échanges plasmatiques, thyroïdectomie). Thyrotoxicoses factices Elles sont provoquées par l’usage d’hormones thyroïdiennes présentes dans des préparations pseudohoméopathiques à visée amaigrissante (vérifier la composition de telles préparations) ou par la prise cachée d’hormones thyroïdiennes dans un contexte psychiatrique. La scintigraphie blanche et le taux de thyroglobuline quasi nul permettent d’en faire le diagnostic. Dans le cadre des thyroïdites (thyroïdite subaiguë, thyroïdite du post-partum) Les ATS n’ont pas d’indication car inefficaces et inadaptés compte tenu du caractère transitoire de l’hyperthyroïdie et du long délai d’action des ATS. Il faut donc recourir aux bêtabloquants et aux anxiolytiques en cas d’hyperthyroïdie symptomatique. Adénome thyréotrope Maladie exceptionnelle. Le traitement est neurochirurgical et/ou radiothérapeutique, les traitements par analogue de la somatostatine étant réservés aux échecs ou aux contre-indications de la chirurgie. Erreurs à éviter devant une hyperthyroïdie Débuter un traitement par antithyroïdiens de synthèse sans avoir de diagnostic étiologique d’hyperthyroïdie. Conclure à un adénome toxique sans avoir réalisé de scintigraphie en présence d’une hyperthyroïdie et d’un nodule. Proposer un traitement radical d’hyperthyroïdie basedowienne en présence : – d’une exophtalmie évolutive ; – d’une hyperthyroïdie biologique majeure sans préparation médicale préalable. Traiter un trouble du rythme cardiaque supraventriculaire par amiodarone sans bilan hormonal thyroïdien préalable et sans surveillance ultérieure.
  • 3-0470 - Hyperthyroïdie Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : T Delbot et M Popelier. Hyperthyroïdie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0470, 1998, 4 p Références [1] Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1731-1738 [5] Singer PA, Cooper DS, Levy EG et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995 ; 273 : 808-812 [2] Lazarus JH. Hyperthyroidism. Lancet 1997 ; 349 : 339-343 [6] Vanderpump MP, Ahlquist JA, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. Br Med J 1996 ; 313 : 539-543 [3] Leenhardt L, Delbot T, Toubert ME, Le Guillouzic D, Laurent MF, Guillausseau C et al. Hyperthyroïdies. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie, 10-003-A-10, 1996 : 1-15 [4] Roti E, Minella R, Salvi M. Management of hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant woman. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 1679-1682 4
  • 3-0480 3-0480 Encyclopédie Pratique de Médecine Hypothyroïdie M Popelier, T Delbot L ’hypothyroïdie est une des maladies endocriniennes les plus fréquentes (2 à 3 % de la population). Sa symptomatologie, volontiers polymorphe, et son installation insidieuse expliquent un fréquent retard au diagnostic. © Elsevier, Paris. s Diagnostic ‚ Chez l’adulte Quand faut-il penser à une hypothyroïdie ? La présentation classique du myxœdème, avec son infiltration cutanéomuqueuse et les signes d’hypométabolisme, est rarement rencontrée. Les formes mono- ou paucisymptomatiques sont en fait les plus fréquentes. Dans certains contextes, le rique de méconnaissance du diagnostic par une banalisation de la symptomatologie doit inciter à une attention particulière. s Après un accouchement, l’asthénie est volontiers mise sur le compte d’une dépression du post-partum. s En période périménopausique, les plaintes les plus variées sont facilement rattachées aux perturbations de l’équilibre œstroprogestatif. Quand faut-il doser systématiquement la TSH ? Comment affirmer le diagnostic ? Pathologies auto-immunes : vitiligo, maladie de Biermer, diabète insulinodépendant, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Goujerot-Sjögren. Traitement par lithium, amiodarone ou interféron alpha. Antécédent de traitement par iode 131, de radiothérapie externe cervicale ou de chirurgie thyroïdienne. s Chez la personne âgée, les troubles de la mémoire et la tendance dépressive sont simplement rapportés au vieillissement. s Enfin, la recherche systématique d’une hypothyroïdie est justifiée chez les patients porteurs Signes cliniques et biologiques de l’hypothyroïdie © Elsevier, Paris de maladies auto-immunes ou soumis à certaines thérapeutiques. Cardiovasculaires Bradycardie, assourdissement des bruits du cœur, hypertension artérielle diastolique, épanchement péricardique, troubles de la repolarisation sur l’électrocardiogramme. Cutanéomuqueux Infiltration cutanéomuqueuse (hypoacousie, voix rauque, ronflements), chute des cheveux, pâleur cireuse, peau sèche. Digestifs Constipation, météorisme abdominal. Génitaux Aménorrhée, galactorrhée, troubles de la libido. Hypométabolisme Asthénie, frilosité, prise de poids modérée ou résistance à un amaigrissement. Neuropsychiques Ralentissement psychomoteur, dépression, troubles de la mémoire, paresthésies, crampes, myalgies, céphalées, syndrome du canal carpien, lenteur à la décontraction musculaire (réflexes ostéotendineux). Biologiques Hypercholestérolémie, anémie normo- ou macrocytaire, hyponatrémie, élévation des créatine-phosphokinases. 1 Le diagnostic biologique d’hypothyroïdie repose sur l’élévation de la TSH (thyroid stimulating hormone), qu’il y ait ou non abaissement de la T4 libre. Dans le cadre d’une simple suspicion clinique, l’intérêt d’un dosage couplé de T4 libre est discutable. Le risque de méconnaître une insuffisance thyroïdienne d’origine haute est négligeable en l’absence de contexte clinique évocateur (syndrome tumoral hypophysaire, autres signes d’insuffisance antéhypophysaire). En cas d’élévation de la TSH, un dosage de contrôle associé à un dosage de la T4 libre est justifié. Le dosage de la T 3 libre n’a pas d’intérêt diagnostique dans l’hypothyroïdie. Un taux abaissé se retrouve dans de nombreuses affections non endocriniennes (cirrhose hépatique, dénutrition...) responsables d’un syndrome de T3 basse, sans qu’il y ait hypothyroïdie. Le test à la TRH (thyrotropin releasing hormone) a perdu son intérêt depuis l’avènement des dosages de TSH ultrasensibles. Cas particulier du patient traité par l’amiodarone Ce médicament induit des modifications du bilan thyroïdien en abaissant la conversion périphérique de T4 en T3 , sans qu’il y ait pour autant de dysthyroïdie. Ainsi, il est habituel de constater une augmentation de la T4 libre à la limite supérieure de la normale, voire un peu au-delà. Son corollaire est une baisse de la T 3 libre. La TSH peut être transitoirement un peu augmentée au début du traitement par diminution du rétrocontrôle hypophysaire, essentiellement exercé par la T3 libre. Diagnostic étiologique d’une hypothyroïdie Est-il utile d’établir un diagnostic étiologique sachant que la thérapeutique consistera de toute façon en l’administration d’hormones thyroïdiennes ? En fait, il s’agit de distinguer les hypothyroïdies définitives des formes transitoires, ce qui implique d’en connaître le mécanisme.
  • 3-0480 - Hypothyroïdie Tableau I. – Principaux médicaments iodés. Produitst Quantité d’iode Principe actif iodé Abboticine 200 143 µg/cuillère mesure Érythrosine Akineton Retard 866 µg/comprimé Érythrosine Antiphlogistine 7,7 mg/sachet de 110 g Iode Anusol 290 µg/ suppositoire Oxyiodure de Bismuth Asthmalgine 61,2 mg/dragée Iodure de potassium Azedavit 150 µg/comprimé Iodure de potassium Bétadine comprimé gynécologique 250 mg/comprimé Polyvidone iodée Bétadine gargarisme 8,50 g/flacon (100 mL) Polyvidone iodée Bétadine ovule 250 mg/ovule Polyvidone iodée Bétadine pansement humide 10 g/100 mL Polyvidone iodée Bétadine 10 % pommade 10 g/100 g Polyvidone iodée Bétadine solution gynécologique 10 g/100 mL Polyvidone iodée Bétadine tulle 10 % 250 mg/compresse Polyvidone iodée Brufen 400 98,6 µg/comprimé Érythrosine Carbosylane 845 µg/gélule Érythrosine Cardiocalm 120 µg/comprimé Érythrosine Cataridol 1 g/100 mL Iodure de sodium Célocurine 46 mg/flacon (0,1 g) Iodure de suxaméthonium Céporexine 250 142 µg/sachet Érythrosine Céporexine 125 71 µg/sachet Érythrosine Clamoxyl 500 570 µg/gélule Érythrosine Cordarone 14,3 mg/comprimé Iodure de tiémonium Corbionax 80 mg/comprimé Amiodarone Cristopal 500 µg/goutte Teinture d’iode Curéthyl B 91,2 µg/comprimé Iodure de sodium Cuterpès 18 mg/tube Érythrosine Dafalgan 1 096 µg/gélule Iododésoxycytidine Dalacine 150 866 µg/gélule Érythrosine Delbiase 65 µg/comprimé Érythrosine Denoral 256 µg/comprimé Iodure de magnésium Dioparine comprimé 3 mg/comprimé Buzépide métiodure Direxiode 135 mg/comprimé Iodohéparinate de sodium Disalgyl 0,017 g/tube Di-iodohydroxyquinoleine Ercevit fort 171 µg/comprimé Isopropanide iodure Énurétine vitamine E 0,5 mg/comprimé Di-iodohydroxyprépane Fungizone 855 µg/cuillère à café Érythrosine Granudoxy 274 µg/comprimé Iodure de potassium Haldol 5 182 µg/comprimé Érythrosine Haloperidol 5 188 µg/comprimé Érythrosine Inadrox 0,02 g/comprimé Iodure de sodium Iodo-gluthional vit B1 2 % 18 mg/ampoule Iodure de potassium ; iodure de sodium Iodorganine mercier 4,5 à 7 mg/comprimé Caséine iodée Iodorubinium hormonal 0,3 g/flacon Iodure de rubidium Iodosorb topique 27 mg/sachet Cadexomère iodé Ioducyl 0,6g /flacon (45 mL) Iodure de sodium Keforal 250 180 µg/cuillère mesure Érythrosine Magnogène 55 µg/cuillère à café Iodure de magnésium Mantadix 513 µg/gélule Érythrosine Marinol 3,85 mg/cuillère à café Iode Nitrol 0,9 mg/flacon Teinture d’iode Nutrigène 25 mg/comprimé Iodure de magnésium 2
  • Hypothyroïdie - 3-0480 Tableau I. – Principaux médicaments iodés (suite). Produitst Quantité d’iode Principe actif iodé Opo-veinogène 25 mg/ampoule Iodure de sodium Pervincamine forte 94,6 µg/gélule Érythrosine Phakiodol collyre 127 mg/flacon (15 mL) Iodure de sodium Plasmarine 3,8 mg/cuillère à café Iode Pneumogéine 70 mg/cuillère à café Iodure de potassium Pneumogéine barbital 70 mg/cuillère à café Iodure de potassium Pneumogéine barbital 45 mg/suppositoire Iodométhylate Prothiaden 25 121 µg/gélule Érythrosine Quotivit OE 150 µg/comprimé Iodure de potassium Ricridène 1 140 µg/gélule Érythrosine Rifadine voie orale 821 µg/gélule Érythrosine Rosampline 792 µg/gélule Érythrosine Tan-intest sirop 8,5 mg/cuillère à soupe Sirop iodotannique Tardyferon B9 180 µg/comprimé Érythrosine Tiemozyl 7,1 mg/capsule Iodure de tiémonium Trachyl 4 mg/comprimé Codéthyline ; iodométhylate Triogène 1 350 µg/cuillère à café Érythrosine Ultraflore 191 µg/gélule Érythrosine Valium Roche sirop 570 µg/cuillère mesure Érythrosine Vésadol 0,8 mg/comprimé Buzépide métiodure Vita-iodurol (collyre) 0,57 mg/goutte Iodure de potassium Vitalgine Solution 5 mg/100 mL Teinture d’iode Vitaseptine 19 mg/flacon (5 mL) Iodure de sodium Vivamyne 150 µg/comprimé Iodure de potassium ¶ Principales causes d’hypothyroïdie chez l’adulte Formes définitives s La thyroïdite chronique auto-immune, ou thyroïdite de Hashimoto. s L’atrophie thyroïdienne idiopathique. s Les hypothyroïdies iatrogènes définitives : postradio-iode, postchirurgicale (thyroïdectomie au moins subtotale) et postradiothérapie externe (atrophie postradique). Formes transitoires s L’hypothyroïdie induite par une surcharge iodée. s La thyroïdite silencieuse du post-partum. s Rarement, la thyroïdite subaiguë au décours de son évolution. s L’hypothyroïdie iatrogène, en dehors des surcharges iodées : lithium, interféron alpha et bien sûr antithyroïdiens de synthèse. Beaucoup plus rares s Les hypothyroïdies congénitales révélées à l’âge adulte. s Le syndrome de résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes (exceptionnel). La TSH est augmentée ainsi que les hormones libres. ¶ Quelles explorations complémentaires faut-il prescrire pour préciser l’étiologie d’une hypothyroïdie ? Le plus souvent, les données de l’interrogatoire et de l’examen clinique orientent le diagnostic. À l’anamnèse : une thyroïdectomie, un traitement par iode radioactif, une surcharge iodée (tableau I), un traitement par lithium, interféron ou antithyroïdiens de synthèse, un contexte de post-partum... À l’examen clinique : une cicatrice de cervicotomie, un goitre ferme et bosselé (Hashimoto). Les données obtenues par l’échographie sont précieuses mais dépendent de la qualité de l’opérateur. L’échographie peut confirmer une atrophie thyroïdienne ou retrouver un parenchyme caractéristique d’une thyroïdite de Hashimoto (hypoéchogénicité diffuse, lobulations par des travées hyperéchogènes). Une thyroïde normale échographiquement oriente avant tout vers une cause iatrogène et en particulier vers une surcharge iodée. L’échographie occupe donc une place stratégique centrale pour orienter le diagnostic étiologique s’il n’est pas cliniquement évident. 3 Le dosage des anticorps antithyroïdiens confirme la thyréopathie auto-immune. Les anticorps antiperoxydase sont plus spécifiques que les anticorps antithyroglobuline. Le dosage de l’iodurie des 24 heures authentifie une surcharge iodée. Il s’agit d’un examen non remboursé par la Sécurité sociale, qui n’est pas réalisé par tous les laboratoires. La difficulté du recueil urinaire des 24 heures justifie qu’on le couple au dosage de la créatininurie afin de le valider. Le dosage de l’iodémie n’a pas d’intérêt diagnostique. Hypothyroïdie centrale T4 libre basse sans élévation de la TSH. Autres signes d’insuffisance antéhypophysaire inhabituels dans le myxœdème : hypotension artérielle, peau fine et atrophique, amaigrissement. La recherche étiologique justifie un avis spécialisé (causes tumorales, maladies de système, selle turcique vide, hypophysites auto-immunes...).
  • 3-0480 - Hypothyroïdie En cas de surcharge iodée, la scintigraphie permet de distinguer les hypothyroïdies induites par l’iode d’une part, et l’association d’une surcharge iodée avec une autre cause d’hypothyroïdie d’autre part. Son indication relève d’un avis spécialisé. ‚ Chez l’enfant Nouveau-né Les hypothyroïdies sont découvertes grâce au dépistage néonatal obligatoire du 5e ou 6e jour. Certaines sont transitoires (surcharge iodée, traitement par antithyroïdiens de synthèse pendant la grossesse, passage transplacentaire d’anticorps maternels bloquant la thyroïde pendant la grossesse), mais le plus souvent, elles correspondent à une pathologie thyroïdienne congénitale (troubles de l’hormonogenèse, dysgénésie ou ectopie). Il ne faut pas attendre les résultats des explorations thyroïdiennes pour débuter le traitement, car tout retard est préjudiciable au développement du système nerveux central. La stratégie diagnostique relève d’un avis spécialisé ; elle repose sur la scintigraphie, l’échographie et le dosage de la thyroglobuline. Certaines hypothyroïdies néonatales peuvent échapper au dépistage (taux de TSH limite, rare cas d’hypothyroïdie centrale). Les signes cliniques suivants doivent faire suspecter cliniquement une hypothyroïdie : cri rauque, constipation, prolongation de l’ictère néonatal au-delà du 7e jour, abdomen distendu, hernie ombilicale, macroglossie, somnolence exagérée, difficultés à finir les biberons, hypotonie, fontanelle postérieure large. Grand enfant Souvent découverte à l’occasion d’un retard scolaire, la symptomatologie est proche de celle de l’adulte. La principale étiologie est la thyroïdite chronique auto-immune. s Traitement ‚ Quelles hormones thyroïdiennes utiliser ? Les extraits thyroïdiens ne sont plus commercialisés. La tri-iodothyronine (T3), commercialisée sous le nom de Cynomelt (comprimés à 25 µg), a une action et une élimination rapides, ce qui nécessite une prise pluriquotidienne (3 par jour), et ne convient pas pour un traitement substitutif au long cours en raison des fluctuations des taux plasmatiques. En pratique, c’est la L-thyroxine (L-T4) qui doit être prescrite : Lévothyroxt, en comprimés dosés à 25, 50, 75, 100 ou 150 µg, et L-Thyroxine Roche, en comprimés dosés à 100 µg ou en solution (5 µg par goutte). ‚ À partir de quelle valeur de TSH faut-il traiter ? Au-delà de 10 mU/L, l’indication d’une hormonothérapie n’est pas discutable. Mais faut-il traiter lorsque la TSH est comprise entre 4 et 10 mU/L avec une T4 libre normale ? s Oui s’il existe une cause reconnue d’hypothyroïdie définitive. s S’il n’existe pas d’étiologie clairement identifiée et que l’hypothyroïdie est asymptomatique, on peut proposer un contrôle de la TSH à 3 mois et différer le traitement. s En cas d’hypothyroïdie transitoire, seuls les patients cliniquement symptomatiques doivent être traités. Dans le cas particulier de l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone, on préfère le plus souvent poursuivre le traitement et introduire parallèlement la L-thyroxine. ‚ Quelles sont les modalités d’administration de la L-thyroxine ? La demi-vie plasmatique de la T4 est de 7 jours, ce qui permet une monoprise quotidienne, de préférence à jeun, avant le petit déjeuner. Certains médicaments peuvent gêner l’absorption ou le métabolisme de la L-thyroxine et justifier ainsi un rééquilibrage des doses. Principaux médicaments interférant avec la L-thyroxine Par augmentation de la clairance : carbamazépine (Tégrétolt), rifampicine (Rifadinet), phénytoïne (Di-Hydant). Par interférence avec l’absorption intestinale : colestyramine (Questrant), sucralfate (Ulcart), hydroxyde d’alumine (Maaloxt), sulfate de fer (Tardyferont). Par diminution de la conversion de T4 en T3 : amiodarone (Cordaronet), propranolol (Avlocardylt). ‚ Comment débuter un traitement par la L-thyroxine ? Le traitement est institué progressivement. Le rythme d’augmentation est dicté par l’âge, l’état cardiaque et l’ancienneté de l’hypothyroïdie. Chez un sujet jeune, on peut proposer de débuter à une dose de 50 µg, en augmentant de 25 µg toutes les semaines jusqu’à ce que l’objectif soit atteint. ‚ Quel est l’objectif thérapeutique en cas d’hypothyroïdie ? L’objectif idéal théorique est atteint lorsque la TSH est normalisée. Il faut néanmoins parfois se contenter d’un objectif plus modeste (sujet âgé, pathologies cardiovasculaires associées) en tenant compte de la tolérance clinique du traitement. La dose requise pour un traitement substitutif se situe habituellement aux environs de 1,5 µg/kg, soit le plus souvent entre 75 et 150 µg par jour. ‚ Quand faut-il contrôler le bilan hormonal ? Il est inutile de contrôler les dosages hormonaux avant d’avoir atteint un palier susceptible d’être 4 suffisant, le plus souvent 75 µg, voire 50 µg chez la personne âgée. Il est alors souhaitable d’attendre au moins 4 à 6 semaines. Le dosage de la TSH suffit. Si la valeur de la TSH reste élevée, on majore la dose de 25 µg. Le recours à des « demi-paliers » qui nécessitent des demi-comprimés ne s’envisage que dans un deuxième temps (par exemple : sous-dosage avec 75 µg et surdosage avec 100 µg) ou chez des sujets fragiles. ‚ À quel rythme contrôler le bilan hormonal une fois l’équilibre atteint ? Le rythme proposé actuellement par les références médicales opposables est au maximum de deux dosages par an. Un contrôle clinique tous les 6 mois permet de s’assurer de l’observance et de vérifier la palpation de la thyroïde s’il existe au préalable un goitre. Des variations des besoins en L-thyroxine peuvent s’observer au fil des années. On assiste souvent à une augmentation progressive des besoins dans la thyroïdite de Hashimoto et au cours des hypothyroïdies postradio-iode. Par ailleurs, il existe parfois une légère variation saisonnière des besoins en hormones thyroïdiennes (majoration hivernale et diminution estivale). Environ 5 % des cas de thyroïdite chronique pourraient connaître une amélioration, voire une normalisation spontanée (diminution de la sécrétion d’anticorps bloquants ?). En cas de survenue secondaire de manifestations cliniques de surdosage, on peut être amené à effectuer une diminution des doses, voire une fenêtre thérapeutique. ‚ Cas particuliers du sujet âgé, du coronarien ou de l’insuffisant cardiaque Une élévation de la TSH chez la personne âgée est encore plus évocatrice d’hypothyroïdie, puisque la TSH baisse physiologiquement avec l’âge. Avec les précautions liées à l’état cardiaque sous-jacent, l’instauration d’une hormonothérapie ne doit pas être différée, les effets bénéfiques étant parfois spectaculaires. La prise en charge doit s’effectuer en collaboration avec un cardiologue, car le traitement par les hormones thyroïdiennes constitue une véritable épreuve d’effort. De plus, l’hypothyroïdie diminue les besoins en oxygène et peut masquer la symptomatologie angineuse. Au minimum, un électrocardiogramme est nécessaire, parfois accompagné d’un bilan cardiologique plus complet. La mise en route du traitement doit être très progressive, en commençant entre 5 µg (1 goutte de L-Thyroxine Roche) et 12,5 µg (½ comprimé de Lévothyroxt 25 µg), puis en augmentant de 12,5 µg toutes les 2 à 3 semaines. Le recours à l’hospitalisation est à discuter avec le cardiologue, mais n’est pas toujours indispensable. La prescription systématique de bêtabloquants ou de dérivés nitrés n’est pas justifiée et peut masquer la survenue d’une symptomatologie coronarienne. ‚ En cas de grossesse Les besoins en hormones thyroïdiennes chez les patientes préalablement traitées sont augmentés, parfois jusqu’à 50 % de la dose initiale par jour au cours du dernier trimestre.
  • Hypothyroïdie - 3-0480 ‚ Coma myxœdémateux Erreurs à éviter devant une hypothyroïdie Il est devenu très rare depuis que l’on découvre plus facilement les hypothyroïdies à un stade précoce. Il peut encore s’observer chez les sujets âgés ou en état de précarité à l’occasion d’un phénomène intercurrent (infection, arrêt du traitement par hormones thyroïdiennes). La prise en charge s’effectue en soins intensifs. Débuter un traitement substitutif par L-T4 chez une personne âgée et/ou coronarienne sans respecter une grande progressivité. Demander un dosage de T3 libre en cas de sucpicion d’hypothyroïdie. Demander systématiquement une scintigraphie. Demander une scintigraphie après substitution hormonale. Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Hypothyroïdie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0480, 1998, 5 p Références [1] Bringer J. Hypothyroïdie. In : Endocrinologie, diabète, reproduction. Montpellier : Sauramps Médical, 1992 : 45-59 [4] Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1688-1689 [2] Leger A. Hypothyroïdie. In : La pathologie thyroïdienne. Diagnostic et traitement. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1990 : 115-144 [5] Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med 1994 ; 331 : 174-180 [3] Linsay RS, Toft AD. Hypothyroidism. Lancet 1997 ; 349 : 413-417 5
  • 3-0460 3-0460 Encyclopédie Pratique de Médecine Nodule thyroïdien M Popelier, T Delbot L a découverte d’un nodule thyroïdien est un motif fréquent de consultation. Il est souvent découvert par le patient lui-même ou par son entourage, lors d’un examen systématique en médecine du travail, à l’occasion d’un examen de la région cervicale pour une autre raison (infections ORL), ou repéré lors d’un échodoppler des vaisseaux du cou. Une telle découverte est anxiogène, car l’idée de cancer est généralement présente dans l’esprit du patient. L’enjeu consiste à ne pas passer à côté d’une lésion cancéreuse (moins de 10 % des nodules) tout en évitant d’opérer inutilement une lésion bénigne, sachant qu’il n’y a pas aujourd’hui de concensus quant à la stratégie des différents examens complémentaires à effectuer, aucun ne permettant à lui seul de prédire la malignité de façon absolument fiable. © Elsevier, Paris. s Première consultation L’interrogatoire porte sur les antécédents familiaux ou personnels de nodule, de goitre, d’irradiation cervicale ou de maladie endocrinienne pouvant s’intégrer dans une néoplasie endocrinienne multiple (cancer médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, adénome parathyroïdien). Il faut s’enquérir du retentissement local du nodule, surtout s’il est associé à une hypertrophie thyroïdienne : modification de la voix, dyspnée, dysphagie ou simple gêne cervicale qui est bien souvent sans rapport avec le nodule. © Elsevier, Paris L’examen clinique tente d’apprécier le volume, le siège, la consistance, la sensibilité et le caractère isolé ou non du nodule au sein du parenchyme thyroïdien, avec une précision toutefois médiocre, car les nodules postérieurs et les micronodules infracentimétriques ne sont habituellement pas palpables. L’examen des aires ganglionnaires cervicales en région jugulocarotidienne, le long des muscles sternocleidomastoïdiens, dans la fosse sus-claviculaire, ne doit pas être oublié. Enfin, on tente de déterminer cliniquement le statut thyroïdien par la recherche des signes d’hypo- ou d’hyperthyroïdie. ‚ Certaines situations sont d’emblée évocatrices Des douleurs cervicales et une fièvre orientent vers une thyroïdite subaiguë à forme nodulaire. L’apparition brutale d’un nodule douloureux peut correspondre à un kyste hématique (hématocèle). Des signes d’hyperthyroïdie évoquent un adénome toxique (même s’il peut s’agir d’un nodule hypo- ou normofonctionnel associé à une hyperthyroïdie diffuse). Des signes d’hypothyroïdie doivent faire penser à une thyroïdite chronique à forme pseudonodulaire. s Quels examens complémentaires demander ? Le dosage de la TSH (thyroid stimulating hormone) et l’échographie thyroïdienne sont incontournables. ‚ Dosage de la TSH Il précise le statut thyroïdien. Si la TSH est élevée traduisant une hypothyroïdie, il faut compléter le bilan par les dosages de T4 libre et d’anticorps antiperoxydase. Si la TSH est abaissée, authentifiant une hyperthyroïdie qu’il faudra quantifier par le dosage de T 3 et T 4 libres, la scintigraphie est alors indispensable pour orienter la démarche diagnostique et thérapeutique (cf chapitre « Hyperthyroïdie »). Le plus souvent, la TSH est normale. ‚ Échographie Elle apporte des renseignements précieux : – caractère isolé ou non ; – taille et siège ; – nature solide, liquide ou mixte ; – caractère hyper-, iso- ou hypoéchogène ; 1 – adénopathies satellites. Elle permet en premier lieu de distinguer les vrais nodules des « pseudonodules » ou des variantes anatomiques de la normale (lobes « globuleux »). Pour parler de nodule, il faut que la lésion soit circonscrite dans deux plans de coupe perpendiculaires, ce qui permet d’éviter certains pièges classiques (vaisseaux, œsophage, plages hypoéchogènes non organisées en nodule). Le diagnostic est parfois plus difficile avec un pseudonodule, comme cela se rencontre dans les thyroïdites auto-immunes (lobulations pseudonodulaires séparées par des travées hyperéchogènes, en particulier à la face postérieure des bases lobaires). Certains nodules cliniquement évidents car superficiels, en particulier isthmiques, peuvent être paradoxalement d’individualisation moins facile à l’échographie et risquent d’être méconnus si l’on ne recourt pas à des techniques améliorant l’analyse des plans superficiels. L’échographie ne peut affirmer la malignité d’un nodule thyroïdien. Cependant, certains critères doivent faire considérer un nodule comme suspect de malignité : nodule solide, hypoéchogène, mal limité, avec des calcifications punctiformes et des adénopathies satellites. À ce stade, sont en faveur d’une lésion maligne : – la consistance dure ; – des signes compressifs ; – des adénopathies cervicales : homolatérales, d’un diamètre supérieure à 1 cm et non plates échographiquement ; – l’âge du sujet inférieur à 20 ans ; – le sexe masculin ;
  • 3-0460 - Nodule thyroïdien – le caractère isolé du nodule au sein d’un parenchyme normal par ailleurs ; – le caractère hypoéchogène solide à l’échographie (a fortiori si l’on constate la présence de microcalcifications et de contours peu nets). Deux examens peuvent alors guider la conduite diagnostique et thérapeutique : la scintigraphie et la cytoponction. La place première ou seconde de chacune des deux techniques dans la stratégie reste actuellement discutée (fig 1, 2). Le choix de l’iode 123 est préférable à celui du technétium, car certains nodules chauds au technétium sont froids à l’iode (qui constitue l’isotope de référence). ‚ Scintigraphie Réalisée à l’aiguille fine avec un minimum de deux prélèvements par nodule, elle permet d’analyser la cytologie et de distinguer trois catégories : maligne, bénigne, « intermédiaire » (ou douteuse). Environ 20 % des prélèvements demeurent ininterprétables (non significatifs). Ses mauvaises indications sont : – une lésion inférieure à 1 cm (pas de traduction scintigraphique) ; – l’existence d’une surcharge iodée (attendre l’élimination de l’iode) ; – le « nodule » suspecté cliniquement mais non confirmé à l’échographie. Les contre-indications de la scintigraphie sont la grossesse et l’allaitement. Soixante-dix à 80 % des nodules sont froids, c’est-à-dire ne fixent pas ou peu le traceur. Dix pour cent d’entre eux sont malins. Si le nodule est chaud, le risque de cancer est très faible. ‚ Cytoponction ¶ Limites Elle nécessite un cytologiste confirmé. Le nodule ne doit pas être inférieur à 8 mm. Elle a une sensibilité de l’ordre de 90 %. Les lésions vésiculaires sont de diagnostic cytologique difficile, car les anomalies cellulaires ne sont pas systématiques, et seule l’analyse histologique permet parfois de porter le diagnostic de néoplasie. ¶ Incidents Ce sont des hématomes, des douleurs, des malaises vagaux. Les traitements anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires doivent être arrêtés avant l’examen. En cas de traitement par antivitamine K, un relais est possible par l’héparine en attendant 6 heures après la dernière injection pour ponctionner. Les antiagrégants doivent être arrêtés 1 semaine avant la ponction. On peut s’aider de l’échographie (ponction échoguidée) pour améliorer les performances de la cytoponction dans le cas des nodules non palpables malgré leur taille significative (siège postérieur) ou à prédominance kystique (ponction sélective dans la partie solide). ‚ Quand faut-il doser la calcitonine en cas de nodule thyroïdien ? Nodule > 1 cm TSH normale S’il existe des antécédents familiaux de cancer médullaire, si le nodule est dur, et pour certains s’il siège dans le tiers supérieur d’un lobe. Scintigraphie Nodule isoou hypofixant Nodule hyperfixant Surveillance de la TSH Cytologie 1 Stratégie « scintigraphie première » dans la stratégie diagnostique d’un nodule thyroïdien solitaire (ou échographiquement dominant). ‚ Le traitement « d’épreuve » par hormones thyroïdiennes à dose freinatrice a-t-il une place ? Une diminution du volume du nodule est observée dans 10 à 60 % des cas, et une disparition dans près d’un tiers des cas. Mais une hormonosensibilité n’exclut en rien la malignité. Il s’agit donc d’une fausse sécurité. s Pour quels nodules solitaires faut-il proposer une intervention chirurgicale ? Nodule > 1 cm TSH normale Cytologie Malin Bénin Non significatif Intermédiaire ou douteux Répétition de la ponction Si toujours non significatif Argument de bénignité (nodule chaud) Scintigraphie Pas d'argument suffisant de bénignité (nodule froid) Les figures 1 et 2 résument les grandes lignes de la stratégie thérapeutique. L’âge physiologique du patient, sa compliance à une surveillance au long cours et sa cancérophobie éventuelle sont autant de paramètres à prendre en compte. ‚ Faut-il proposer un traitement par hormones thyroïdiennes après lobo-isthmectomie pour nodule unique ? Un contrôle de la TSH 2 mois après l’acte chirurgical permet de reconnaître un passage en hypothyroïdie, rare si le lobe restant est sain. Si la TSH est normale, il n’est pas démontré à ce jour qu’un traitement au long cours diminue le risque de récidive. Celle-ci se rencontrerait dans 10 % des cas, et c’est l’examen clinique qui la détecte. s Goitres multinodulaires Surveillance Bilan préopératoire 2 Stratégie « cytologie première » dans la stratégie diagnostique d’un nodule thyroïdien solitaire (ou échographiquement dominant). 2 Ils diffèrent des nodules isolés dans leurs pronostics évolutifs. Le risque de complications
  • Nodule thyroïdien - 3-0460 mécaniques est plus important, mais le risque de malignité est classiquement plus faible. Enfin, le risque de passage en dysthyroïdie est également à prendre en compte. ‚ La conduite à tenir est-elle différente ? L’étape « TSH-échographie » reste incontournable. Si la TSH est abaissée, il faut réaliser une scintigraphie thyroïdienne qui va orienter le diagnostic étiologique et les choix thérapeutiques (cf chapitre « Hyperthyroïdie »). Si la TSH est augmentée, il faut doser les anticorps antithyroïdiens dans l’hypothèse d’une thyroïdite auto-immune à forme nodulaire. Un traitement par L-thyroxine doit être mis en place, dont l’objectif est de normaliser la TSH, voire de l’amener dans les valeurs basses (environ 0,1 mU/L), pour obtenir un effet freinateur sur la dystrophie thyroïdienne. Si la TSH est normale, il faut distinguer : s les dystrophies multinodulaires diffuses sans nodule prédominant, ni retentissement mécanique, qui relèvent d’une surveillance clinique annuelle et échographique tous les 1 ou 2 ans. En cas d’augmentation significative de volume d’un nodule au cours de la surveillance, la cytoponction est préférable. En cas de goitre volumineux et/ou compressif, même en l’absence de nodule dominant, le recours à la chirurgie peut s’imposer ; s les goitres multinodulaires avec nodule dominant (clinique et/ou échographique). La démarche diagnostique est alors superposable à celle d’un nodule solitaire. En cas de décision opératoire, il n’est pas raisonnable d’opter pour une chirurgie partielle (lobectomie), car le risque de récidive nodulaire sur le lobe restant est élevé. ‚ Faut-il proposer un traitement par hormones thyroïdiennes après thyroïdectomie subtotale pour goitre multinodulaire ? Le risque élevé de récidive nodulaire sur le moignon postopératoire justifie la prescription d’un traitement freinateur au long cours (objectif : TSH proche de 0,1 mU/L). Nodules à opérer : – nodule solitaire (ou prédominant sur un goitre multinodulaire) d’un diamètre supérieur à 3 cm ; – nodule « suspect » (dur, froid, solide hypoéchogène, avec adénopathies, cytoponction maligne ou douteuse, antécédent d’irradiation cervicale dans l’enfance) ; – thyrocalcitonine élevée ; – âge inférieur à 20 ans avec nodule froid solitaire ; – goitre multinodulaire compressif ; – goitre multinodulaire ou adénome toxique avant 40 ans. Nodules à surveiller : – dystrophie multinodulaire euthyroïdienne sans nodule dominant : surveillance échographique annuelle + cytoponction si évolutivité ; – nodule kystique (après ponction évacuatrice) ; – nodule chaud prétoxique : TSH annuelle. s Nodules kystiques C’est l’échographie qui fait le diagnostic. Il n’y a pas d’arrière-pensée de néoplasie s’il s’agit d’un kyste pur (peu fréquent), à différencier d’un nodule kystisé, en réalité mixte (solide et liquide à l’échographie), dont le pronostic et la prise en charge rejoignent ceux des nodules pleins. Le traitement du vrai kyste consiste en son affaissement par ponction, suivi pour certains de la mise sous traitement freinateur. En cas de récidive, une sanction chirugicale peut être nécessaire si le volume le justifie. Erreurs à éviter devant un nodule thyroïdien Appeler nodule toute anomalie échographique (dystrophie, plage hypoéchogène au sein d’une thyroïdite...). Faire opérer tous les nodules. Ne pas arrêter les anticoagulants ou les antiagrégants avant une cytoponction thyroïdienne. Ne pas s’assurer de l’absence de grossesse avant une scintigraphie. Doser la thyroglobuline dans le but de prévoir la malignité d’un nodule. Répéter la scintigraphie en cas de nodule froid. Ne pas doser la TSH. Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Nodule thyroïdien. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0460, 1998, 3 p Références [2] Leger A. Les nodules du corps thyroïde. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie, 10-009-A-40, 1994 : 1-5 [1] ANDEM. Recommandations pour la pratique clinique. La prise en charge diagnostique du nodule thyroïdien. Ann Endocrinol 1996 ; 57 : 526-535 3
  • 3-0490 3-0490 Encyclopédie Pratique de Médecine Thyroïdites M Popelier, T Delbot L es thyroïdites regroupent un ensemble d’affections auto-immunes, inflammatoires ou infectieuses de la thyroïde dont la sémiologie est polymorphe (dysthyroïdie, goitre ou cervicalgie). Il s’agit, pour certaines, de pathologies fréquentes. © Elsevier, Paris. s Introduction Dans les thyroïdites, plusieurs situations pratiques peuvent être distinguées. s Il existe des douleurs cervicales antérieures, irradiant aux oreilles dans un contexte d’épisode infectieux d’allure grippale. La palpation retrouve un goitre très ferme et douloureux : il s’agit alors probablement d’une thyroïdite subaiguë de Quervain. s On découvre un goitre de consistance ferme : il est en faveur d’une thyroïdite lymphocytaire d’origine auto-immune ou maladie de Hashimoto, avec ou sans hypothyroïdie associée. s Il existe des signes d’hypothyroïdie et un contexte évocateur : période du post-partum, volontiers entre le 3 e et le 6 e mois après l’accouchement, orientant vers une thyroïdite silencieuse. Traitement par interféron alpha en faveur d’une thyroïdite iatrogène. s Thyroïdites auto-immunes © Elsevier, Paris ‚ Thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto Elle touche le plus souvent la femme (5 femmes pour 1 homme), fréquente (4 % de la population). Le goitre est souvent au premier plan puisque présent dans 80 % des cas. Dans moins de 20 % des cas le goitre s’accompagne de signes d’hypothyroïdie. La présentation est parfois trompeuse : – le goitre n’est pas homogène, mais de consistance nodulaire ou pseudonodulaire ; – il n’y a pas de goitre. On parle alors de thyroïdite atrophique qui peut être considérée comme un stade tardif d’évolution d’une thyroïdite de Hashimoto ; – il peut exister une gêne cervicale, parfois même une douleur ; – il existe des signes d’hyperthyroïdie. C’est la classique hashitoxicose (moins de 5 % des cas). Il faut s’enquérir des antécédents familiaux de maladie thyroïdienne et des antécédents personnels de maladie auto-immune : vitiligo, diabète insulinodépendant, maladie de Biermer, insuffisance surrénale (syndrome de Schmitt), ménopause précoce. Quels examens complémentaires ? Quand faut-il adresser au spécialiste ? Lesquels sont à demander en cas de suspicion de thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto ? s Un dosage de la TSH, pour préciser le statut thyroïdien. s Une échographie qui permet de mesurer le goitre, d’étudier l’aspect du parenchyme (hypoéchogène, hétérogène) et surtout de reconnaître d’authentiques nodules (à distinguer des pseudonodules de thyroïdite chronique dont les caractéristiques échographiques sont différentes et qui n’ont pas la même valeur évolutive). s Un dosage des anticorps antithyroïdiens qui affirme le diagnostic. Les anticorps antiperoxydase (ATPO), anciens « antimicrosomiaux », sont élevés dans plus de 90 % des cas. Les anticorps antithyroglobuline ne sont élevés que dans 60 à 80 % des cas ce qui rend leur dosage systématique moins intéressant. s La scintigraphie ne se justifie que si l’échographie décèle d’authentiques nodules supracentimètriques. La fixation du traceur, iode ou technétium, montre classiquement une image hétérogène en « damier », non spécifique, et ne permet donc pas de distinguer un vrai goitre multilodulaire d’une thyroïdite chronique sans vrai nodule. s La présence de nodules froids supracentimétriques au sein d’une thyroïdite fait discuter une cytoponction. En cas de doute diagnostique : forme nodulaire ou pseudonodulaire, phase d’hyperthyroïdie compatible avec un autre diagnostic (thyroïdite subaiguë ou maladie de Basedow). Diagnostic différentiel s Le goitre simple : anticorps négatifs, euthyroïdie, échogénicité normale. s Une hypothyroïdie iodo-induite : anamnèse anticorps négatifs, fixation bonne malgré la surcharge iodée, iodurie des 24 heures augmentée. s Une maladie de Basedow : goitre vasculaire, anticorps antirécepteurs de la TSH élevés, hyperfixation homogène et intense à la scintigraphie. En pratique, on ne peut guère distinguer autrement que sur l’évolution une maladie de Basedow d’un Hashitoxicosis qui est une forme de passage entre les deux thyréopathies auto-immunes dont l’expression clinique différente est liée à la prépondérance de telle ou telle catégorie d’anticorps. s Un goitre multilodulaire : anticorps négatifs, vrais nodules à l’échographie sans hypoéchogénicité globale. 1 Quel est le traitement de la thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto ? En cas d’hypothyroïdie, il faut mettre en route un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes (voir modalités dans chapitre Hypothyroïdie). S’il existe un goitre associé, certains proposent comme objectif d’obtenir une TSH dans les valeurs basses de la normale, dans un but freinateur. Si la TSH est élevée avec un taux de T4 libre dans les limites de la normale (hypothyroïdie subclinique), l’évolution vers une franche hypothyroïdie est probable car le processus auto-immun est évolutif (environ 4 % des cas chaque année). La mise en route d’un traitement substitutif est donc préférable. Si le bilan hormonal est normal et qu’il existe un goitre, l’intérêt d’une freination reste très controversée surtout si le goitre n’est pas récent. Nous proposons plutôt une surveillance, par exemple clinique et biologique (TSH) une à deux fois par an et échographique tous les 2 - 3 ans. ‚ Thyroïdites silencieuses (ou indolentes) Il s’agit essentiellement de la thyroïdite du post-partum. Elle est souvent méconnue. Il faut donc doser la TSH au moindre doute en cas d’anomalie compatible avec une hypothyroïdie dans les mois suivants l’accouchement. Un syndrome dépressif est souvent banalisé après un accouchement mis sur le compte d’un baby-blues et peut refléter une hypothyroïdie. L’évolution est biphasique : – du 1er au 3e mois, une phase d’hyperthyroïdie rarement symptomatique. Parallèlement se constitue un petit goitre indolore, modéré ; – dans un deuxième temps, après le 3e mois, s’installent des signes d’hypothyroïdie avec récupération spontanée dans la plupart des cas en quelques mois. Comment affirmer le diagnostic ? Le contexte est déjà évocateur. L’échographie a sa place comme dans toute exploration d’un goitre. Elle montre un parenchyme un peu hypoéchogène au sein d’un goitre en règle modéré.
  • 3-0490 - Thyroïdites Les ATPO sont élevés dans plus de 3/4 des cas. La scintigraphie confirmerait le diagnostic : elle est « blanche « au stade d’hyperthyroïdie, la récupération du contraste se faisant progressivement dans la seconde phase. pseudonodulaire dont l’évolution se fait selon une séquence à « bascule ». Examens complémentaires ¶ Lesquels sont à demander en cas de suspicion de thyroïdite subaiguë de de Quervain ? Quel traitement ? Il dépend du statut thyroïdien. Au stade d’hyperthyroïdie, le traitement est rarement utile. Les antithyroïdiens de synthèse ne sont pas justifiés car inefficaces. On se contente des bêtabloquants (Avlocardylt : 1/2 à 3 comprimés par jour), sous réserve de l’absence de contre indications. Une hormonothérapie substitutive est nécessaire en cas d’hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La durée de traitement n’est pas codifiée car l’évolution est variable, le risque d’hypothyroïdie définitive étant toutefois rare. Une fenêtre thérapeutique doit être tentée après quelques mois de traitement. Une thyroïdite silencieuse peut survenir en dehors du post partum avec une évolution également biphasique et un tableau similaire. s Thyroïdite subaiguë de de Quervain C’est une affection inflammatoire et réversible de la thyroïde. Son origine virale est probable comme en atteste son caractère épidémique et saisonnier à la fin du printemps ou en été. Elle touche le plus souvent les femmes entre 30 et 60 ans. ‚ Diagnostic Le motif de consultation est le plus souvent une cervicalgie antérieure avec irradiation ascendante vers les mâchoires et les oreilles. À l’interrogatoire, il faut rechercher un épisode ORL type rhinopharyngite dans les jours précédants. L’examen clinique retrouve un goitre modéré de consistance dure, douloureux à la palpation, le plus souvent sans adénopathie. Il peut exister une fièvre et un syndrome grippal associé. Une phase d’hyperthyroïdie liée au relargage des hormones thyroïdiennes est habituelle au début de la maladie. Celle-ci est modérée, rapidement réversible, pouvant évoluer secondairement vers une hypothyroïdie, le plus souvent transitoire. Parfois, il s’agit d’une forme localisée à un seul lobe, avec une présentation – La NFS montre une hyperleucocytose avec polynucléose. La VS est toujours augmentée, souvent supérieure à 80. – La TSH se situe dans la zone de l’hyperthyroïdie avec des taux d’hormones libres normaux ou modérément augmentés. – Le dosage des anticorps antithyroïdiens n’est pas d’un grand secours diagnostique. Ils sont normaux ou discrètement augmentés, prédominant parfois sur les antithyroglobulines. – Faut-il pratiquer une échographie et une scintigraphie ? – L’échographie est un examen facilement accessible, peu coûteux, non invasif. L’aspect échographique est assez caractéristique avec des contours estompés, des plages hypoéchogènes mal limitées. – La scintigraphie moins facilement disponible, plus coûteuse, est néanmoins d’une aide précieuse en cas de doute diagnostique. Elle montre une absence quasi totale de fixation du traceur à la phase initiale. Quel autre diagnostic faut-il évoquer devant une cervicalgie antérieure ? Essentiellement un hématocèle. L’absence de signes inflammatoires généraux et l’échographie permettent de trancher. De manière beaucoup plus exceptionnelle : – certaines formes de début des thyroïdites de Hashimoto (pas d’hyperthyroïdie biologique, scintigraphie non blanche) ; – la thyroïdite aiguë (immunodépression, tableau septique sévère) ; – un cancer thyroïdien anaplasique (augmentation rapide du volume de la thyroïde, sujet âgé). Quel traitement ? L’évolution spontanée se fait vers la guérison en quelques semaines avec parfois une phase d’hypothyroïdie en règle asymptomatique. On peut proposer pour lutter contre les douleurs cervicales, de l’aspirine à fortes doses (antiinflammatoires) : 2 à 3 g/j. Il ne faut pas hésiter à recourir à la corticothérapie dans les formes hyperalgiques rebelles à l’aspirine : 0,5 à 1 mg/kg/j de prednisone ou prednisolone. On maintient cette dose pendant au moins 15 jours et on diminue progressivement pour une durée totale d’environ deux mois. Des rebonds peuvent émailler l’évolution spontanée ou sous traitement. Pour lutter contre l’hyperthyroïdie, on peut recourir à des bétabloquants. En cas d’hypothyroïdie, le recours au traitement substitutif ne se justifie qu’en cas de symptômes cliniques. Le risque d’hypothyroïdie définitive est faible (moins de 5 %). s Thyroïdite aiguë infectieuse Beaucoup plus rare, elle touche l’adulte jeune souvent immunodéprimé. Les germes sont soit des Cocci à Gram positif, soit des bacilles à Gram négatif, rarement le Mycobacterium tuberculosis. Des thyroïdites mycotiques et parasitaires ont été décrites chez les patients atteints de sida. Les signes cliniques sont spectaculaires : cervicalgies antérieures, thyroïde douloureuse à la palpation, parfois fluctuante (abcès), syndrome infectieux. Le diagnostic est confirmé par l’échographie thyroïdienne. Il faut réaliser des prélèvements bactériologiques qui imposent souvent l’hospitalisation en vue d’une antibiothérapie adaptée. Des complications septiques et mécaniques (fistule trachéo-oesophagienne ou médiastinite) sont exceptionnelles. On recherche le VIH. Le diagnostic différentiel principal est celui de thyroïdite subaiguë de de Quervain. s Thyroïdite fibreuse de Riedel Tout à fait exceptionnelle, il s’agit d’une fibrose dense de la thyroïde et des tissus avoisinants responsables d’un goitre diffus, dur, adhérent au tissu voisin et associé à des signes de compression (dysphagie, dyspnée, dysphonie par atteinte récurentielle). Elle touche plus volontiers l’adulte de plus de 50 ans, parfois associée à d’autres maladies fibrosantes (fibrose rétropéritonéale). Il n’y a pas de dysthyroïdie. Le diagnostic différentiel essentiel est celui d’un cancer anaplasique ce qui justifie une vérification histologique. Le pronostic est toutefois réservé, compte-tenu du caractère très infiltrant et fibrosant de cette maladie. Le traitement est chirurgical et avant tout décompressif. Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, service central de médecine nucléaire, groupe hospitalier, Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Thyroïdites. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0490, 1998, 2 p Références [2] Maréchaud R. Thyroïdites. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), EndocrinologieNutrition, 10-008-A-40, 1992 : 1-10 [1] Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N EnglJ Med 1996 ; 335 : 99-107 2
  • 3-0510 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0510 Hyperparathyroïdie F Oberlin, AC Koeger P athologie fréquente, l’hyperparathyroïdie est dominée par deux de ses aspects : l’hyperparathyroïdie primaire, de découverte souvent fortuite lors de bilans biologiques systématiques, et l’hyperparathyroïdie secondaire des insuffisances rénales. Nous envisagerons, dans un premier temps, les aspects diagnostiques et thérapeutiques de l’hyperparathyroïdie primaire, avant de traiter les grandes lignes du traitement de l’hyperparathyroïdie au cours de l’insuffisance rénale, qui nous paraît relever d’un milieu spécialisé. © Elsevier, Paris. s Hyperparathyroïdie primaire ‚ Bases épidémiologiques L’hyperparathyroïdie primaire (HPT 1) touche, avec une prédominance féminine (deux ou trois femmes pour un homme), des sujets de plus de 30 ans, avec une prévalence pouvant aller jusqu’à 1 à 2 % de la population de plus de 70 ans. En fait, cette prévalence pourrait être en cours de diminution, sans que l’origine de cette baisse soit connue [16]. L’hyperproduction de parathormone est due près de neuf fois sur dix à un (ou plusieurs) adénome(s), beaucoup plus rarement à une hyperplasie primitive des quatre parathyroïdes, exceptionnellement à un cancer parathyroïdien (moins de 1 % des HPT 1). © Elsevier, Paris ‚ Diagnostic Actuellement, la découverte d’une hypercalcémie est le plus souvent fortuite (plus de 80 % des patients sont asymptomatiques). Les manifestations rénales sont peu fréquentes (moins de 20 %), et les signes osseux sont le plus souvent réduits à une déminéralisation banale bien que le tableau clinique des formes classiques soit plus riche (tableau I). Exceptionnellement, le diagnostic est évoqué lors d’une poussée aiguë d’hypercalcémie associant polyuropolydipsie, constipation, obnubilation, confusion, voire coma, imposant l’hospitalisation en urgence (fig 1). C’est l’association d’une hypercalcémie et d’une parathormone haute ou normale/haute, inadaptée à l’hypercalcémie, qui permet de poser le diagnostic. Une hypophosphatémie avec abaissement de la réabsorption tubulaire des phosphates est souvent associée. Tableau I. – Manifestations classiques de l’hyperparathyroïdie primaire. Manifestations rénales : - lithiase rénale - néphrocalcinose - baisse de la clairance de la créatinine - fuite de phosphates - acidose hyperchlorémique Manifestations osseuses : - déminéralisation à prédominance corticale - augmentation du risque fracturaire ? - ostéite fibrokystique Manifestations musculaires : - diminution de la force musculaire Manifestations neuropsychiatriques : - fatigue - dépression ? - psychose ? Manifestations gastro-intestinales : - ulcère gastrique - pancréatite ? Manifestations articulaires : - chondrocalcinose anticorps dirigés contre la partie moyenne de la molécule, qui reconnaissent également des fragments C-terminaux inactifs. ‚ Traitement Traitement de l’hypercalcémie aiguë sévère En cas d’hypercalcémie aiguë sévère, le traitement doit être entrepris dans un centre de soins intensifs. Il faut corriger la déshydratation, souvent importante, induite par la polyurie liée à l’hypercalciurie, grâce à des apports d’eau et de sodium par voie veineuse. Le furosémide (Lasilixt), en réduisant la réabsorption tubulaire du sodium, réduit celle du calcium. Son utilisation à très fortes doses, pouvant dépasser 1,2 g/j, nécessite une compensation rigoureuse des pertes hydriques par des solutions salines. Les explorations complémentaires doivent être réduites au minimum en raison du risque vital : c’est le seul cas où une cervicotomie exploratrice peut être entreprise sans certitude diagnostique. Existe-t-il un traitement médicamenteux des formes modérées d’hyperparathyroïdie primaire ? Hypertension ? L’hypercalcémie est le plus souvent modérée, mais peut parfois être difficile à mettre en évidence. La correction de la calcémie en fonction des protides totaux ou de l’albuminémie, ou mieux, la mesure directe du calcium ionisé, peuvent être plus particulièrement utiles. Le dosage de la parathormone intacte [1, 14] permet de mesurer l’hormone biologiquement active, à l’inverse des méthodes utilisant des 1 On s’interroge actuellement sur l’efficacité de deux types de traitement au cours de l’HPT 1 : le traitement œstrogénique substitutif et les bisphosphonates. ¶ Traitement œstrogénique substitutif L’HPT 1 concerne fréquemment des femmes ménopausées. Bien que l’existence d’un risque fracturaire soit controversée au cours de l’HPT 1, une partie au moins de cette population est à risque. Dans une étude randomisée contre placebo sur 2 ans [6], le traitement œstrogénique ne modifie pas
  • 3-0510 - Hyperparathyroïdie Tableau II. – Effets cliniques attendus d’une cure chirurgicale d’adénome parathyroïdien. Découverte d'une hypercalcémie > 140 mg/L 105-120 mg/L 120-140 mg/L Symptômes cliniques ou électriques en rapport avec l'hypercalcémie Pas de symptômes Réhydratation per os Dosage parathormone 1-84 Créatinine Parathormone élevée Fonction rénale normale Hospitalisation urgente Réhydratation + furosémide IV Chirurgie si suspicion d'HPT 1 Parathormone basse Enquête étiologique Néphrocalcinose, lithiase rénale, calciurie des 24 heures supérieure à 250 mg (6,25 mmol) chez les femmes et 300 mg (7,5 mmol) chez les hommes (Échographie) Chirurgie en milieu spécialisé 1 Conduite à tenir lors de la découverte d’une hypercalcémie. IV : intraveineux ; HPT 1 : hyperparathyroïdie primaire. ¶ Bisphosphonates Les bisphosphonates avaient potentiellement un intérêt thérapeutique au cours de l’hypercalcémie de l’HPT 1 du fait de leur action antiostéoclastique. En fait, qu’ils soient administrés per os ou par voie veineuse, leur efficacité est inconstante et transitoire sur la calcémie. La baisse de la calcémie s’accompagne alors d’une majoration de l’hyperparathormonémie et d’une augmentation de la 1,25 (OH)2 D. De plus, les symptômes cliniques des patients ainsi traités ne sont pas modifiés, soulignant que l’hypercalcémie ne joue qu’un rôle mineur dans les symptômes cliniques des formes modérées d’HPT 1 [11]. Enfin, ces traitements sont potentiellement dangereux en cas d’intervention secondaire : en postopératoire, il existe un « syndrome d’avidité osseuse », avec une importante captation de calcium par l’os. L’équilibre calcémique est alors maintenu par une hyperparathyroïdie (secondaire cette fois) et la mobilisation du calcium osseux. Cette mobilisation est rendue impossible par la présence de bisphosphonates sur l’os, avec un risque d’hypocalcémie prolongée majeure. Ajoutons que l’acide clodronique (Clastobant) n’est indiqué que dans les cas d’hypercalcémie d’origine maligne. Tableau III. – Les indications chirurgicales formelles selon la conférence de consensus du National Hearth Institute [5]. Hypercalcémie supérieure à 120 mg/L (supérieure à 3 mmol/L) Hyperparathyroïdie primaire la valeur du calcium ionisé ou de la parathormonémie chez les femmes traitées. En revanche, on observe une baisse significative de la calciurie (supérieure à 30 %) et des marqueurs du remodelage osseux, et une augmentation de la densité minérale, tant au niveau du rachis lombaire que du col fémoral. Bien qu’il n’existe pas de données au long cours, un traitement hormonal substitutif doit être proposé à toute femme ménopausée ayant une HPT 1, ce d’autant que son effet protecteur sur le plan cardiovasculaire a une utilité particulière au cours de cette maladie. Rein : diminution des récidives de lithiase, amélioration de la fonction rénale Os : augmentation de la densité minérale lombaire et fémorale [14] Muscle : augmentation de la force musculaire Hypertension artérielle : peu ou pas d’effet, réduction de la mortalité d’origine cardiovasculaire ( ?) Troubles psychiques : - amélioration de l’asthénie et de la lassitude - effets sur les troubles psychiques des sujets âgés ? Les traitements médicamenteux qui pourraient avoir une indication au cours de l’HPT 1 visent à freiner directement la sécrétion parathyroïdienne. C’est le cas des dérivés non hypercalcémiants de la 1,25 (OH)2 D et des agonistes des récepteurs calcium-sensibles [13] , actuellement en cours d’évaluation. Traitement chirurgical ¶ Localisation de l’adénome L’échographie a l’avantage de sa simplicité et de son faible coût. Entre des mains expérimentées, un appareil temps réel de haute définition permet d’obtenir une sensibilité de 75 % et une spécificité de 95 % [9]. Deux facteurs essentiels font baisser la sensibilité : l’existence de nodules thyroïdiens et l’âge avancé du patient (cervicarthrose, athérome carotidien...). C’est le seul examen qui nous paraisse licite lors d’une première intervention : l’examen réalisé au cours de l’intervention par le chirurgien est le seul qui trouve l’adénome dans plus de 90 % des cas. La scintigraphie au méthoxy-isobutyl-isonitrile technétié (MIBI-Tc), qui permettrait de dépister des masses de 225 mg [7], voire le scanner et l’imagerie par résonance magnétique, qui ne détecteraient pas de masse inférieure à 1 cm, ne sont indiqués que lors d’une réintervention. ¶ Qu’attendre d’un geste chirurgical ? Une première intervention, selon les équipes et les données cliniques et paracliniques, peut être réalisée par un abord unilatéral sous anesthésie locale, avec contrôle peropératoire de la parathormone 1-84 [2], ou sous anesthésie générale, avec mise en évidence systématique des quatre glandes parathyroïdiennes [10]. La normalisation de la parathormonémie est ainsi obtenue d’emblée chez plus de 90 % des patients. En postopératoire, il peut exister une hypocalcémie par avidité osseuse qui s’observe plus fréquemment chez les sujets âgés 2 Densité minérale osseuse inférieure à -2,0 DS par rapport à une population de même âge et de même sexe (Z-score) Patients de moins de 50 ans (après avoir éliminé une hypercalcémie hypocalciurique familiale) DS : déviation standard. ayant une carence en 25 OH vitamine D, une fonction rénale « limite » et des phosphatases alcalines élevées. Les résultats à attendre de l’intervention sont résumés dans le tableau II. Une étude récente [15] a mis en évidence une hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients ayant une hyperparathyroïdie. Cette hypertrophie régresserait après chirurgie chez les patients n’ayant pas d’hypertension, ce qui paraît un argument en faveur d’une intervention aussi précoce que possible. Évolution spontanée de l’HPT 1 L’évolution spontanée des formes modérées d’HPT 1 reste pleine d’incertitude. L’étude classique de la Mayo Clinic [12] fait état d’une absence de variation de la fonction rénale au bout de 10 ans de suivi, mais 20 % des patients initiaux ont été opérés et 20 % ont été perdus de vue. De plus, le prix du suivi atteignait celui de la chirurgie au bout de 5 ans ½. Sur le plan osseux, l’accentuation de la déminéralisation ou l’existence d’un risque fracturaire paraissent dépendre du statut vitaminique D. Enfin, aucun élément ne permet de prédire la survenue (exceptionnelle) d’une crise aiguë hypercalcémique. Indications thérapeutiques En présence d’un patient ayant une HPT 1, le choix doit être fait entre chirurgie et abstention. La conférence de consensus du National Hearth Institute [5] a proposé des critères justifiant une intervention chirurgicale (tableau III), auxquels il nous paraît nécessaire d’ajouter les pancréatites et les ulcères gastriques. Cependant, la parathyroïdectomie étant, entre des mains expérimentées, une intervention dépourvue de complications majeures,
  • Hyperparathyroïdie - 3-0510 Tableau IV. – Mesures proposées à des patients ayant une hyperparathyroïdie primaire (HPT 1) modérée, (hypercalcémie voisine de 2,8 mmol/L), refusant une intervention chirurgicale. Tableau V. – Les signes radiologiques de l’ostéite fibreuse. Augmentation de la résorption osseuse Sous-périostée : - bord radial 2e phalange des 2e et 3e doigts - houppes phalangiennes - crâne : aspect « poivre et sel » Amincissement des corticales Aspect flou de l’os trabéculaire Apports calciques normaux pour éviter d’accroître la déminéralisation osseuse Assurer une diurèse abondante : se méfier des épisodes de diarrhée et de vomissements Ostéosclérose Augmentation de la densité des plateaux vertébraux : aspect en « maillot de joueur de rugby » Apprendre au patient la symptomatologie évocatrice d’hypercalcémie aiguë ; Surveillance biologique régulière (rein +++) Mesure de densité osseuse lors du diagnostic, répétée 2 ans plus tard Calcifications des tissus mous Périarticulaires et vasculaires Plus rarement viscérales (poumon, cœur) et cutanées Traitement de toute hypertension artérielle ; traitement œstrogénique substitutif ‚ Principes thérapeutiques Pas de diurétique thiazidique, pas de digitaline ; surveillance biologique en cas de prise de théophylline elle nous paraît devoir être proposée à tous les patients, même s’ils sont âgés [3]. En cas de refus, le tableau IV résume la conduite à tenir. Au cours de l’insuffisance rénale, les mesures de prévention de l’hyperparathyroïdisme secondaire doivent être prises précocement, dès que la filtration glomérulaire baisse en dessous de 60 mL/min/1,73 m2, afin d’éviter, dans la mesure du possible, l’hyperplasie des parathyroïdes. Diététique s Hyperparathyroïdie secondaire L’hyperparathyroïdie secondaire est caractérisée par une hyperplasie des quatre glandes, en réponse à une hypocalcémie chronique, comme on peut en observer au cours des carences en vitamine D, des malabsorptions d’origine digestive, chez les gastrectomisés... En fait, l’essentiel des problèmes thérapeutiques se rencontre au cours des insuffisances rénales. Plus de 22 000 patients sont actuellement dialysés en France. ‚ Physiopathologie La physiopathologie de l’hyperparathyroïdisme au cours de l’insuffisance rénale [1] est schématisée dans la figure 2. ‚ Manifestations radiologiques Les signes radiologiques de l’ostéite fibreuse sont exposés dans le tableau V. Réduction de la masse néphronique Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, la réduction des apports en phosphore réduit l’hyperparathormonémie. Les apports alimentaires en phosphore (1,0 à 1,8 g/j) proviennent essentiellement de la viande, du poisson, des œufs, des produits laitiers et des céréales. Ils doivent être abaissés au-dessous de 1 000 mg/j chez les patients ayant une insuffisance modérée, ce qui nécessite une réduction drastique des apports en protéines animales et végétales, ainsi que des produits laitiers. Idéalement, ces apports devraient même être réduits à 600 mg/j, mais cette réduction est insupportable pour la majeure partie des patients, ce qui rend indispensable le recours aux chélateurs du phosphore. Complexants intestinaux du phosphore L’utilisation de complexants aluminiques (carbonates ou hydroxydes) doit être évitée, même à dose modérée, en raison du risque d’apparition d’ostéopathie adynamique. La surcharge aluminique Carence en 25 OH vitamine D Acidose Rétention de toxines urémiques Baisse de l'activité de la 1-alpha-hydroxylase 2 Mécanismes principaux de l’hypersécrétion parathyroïdienne au cours de l’insuffısance rénale. Rétention de phosphore Baisse de la 1,25 (OH)2 D Carence d'apports calciques Baisse du calcium ionisé peut, de plus, être toxique pour le cerveau et l’érythropoïèse. Enfin, son dépistage par le test à la desferrioxamine [8] est source d’accidents toxiques. ¶ Sels de calcium Le carbonate de calcium est le plus utilisé, car il a l’avantage d’être alcalinisant. La posologie doit être supérieure à 1,5 g/j, dose à laquelle la balance calcique des patients urémiques est positive ou équilibrée. La posologie, adaptée individuellement en fonction de la phosphorémie, peut atteindre 4 à 7 g/j. La prise doit avoir lieu au milieu du repas afin de maximiser l’effet chélateur sur le phosphore et de réduire l’absorption du calcium. L’hypercalcémie est en effet la complication majeure de cette calcithérapie, qu’elle soit associée ou non à une vitaminothérapie D. Le citrate de calcium est également bien toléré, mais il favorise l’absorption intestinale de l’aluminium. Dérivés de la vitamine D L’utilisation, à doses pharmacologiques, de la 1,25 (OH)2 D est abandonnée du fait de la rémanence de son action hypercalcémique. Cependant, chez les dialysés présentant des taux bas de 25 OH vitamine D, la supplémentation avec de la vitamine D 2 , D 3 , ou de la 25 OH vitamine D à dose physiologique (800 UI/j ou 10 µg/j) est de règle. L’utilisation des dérivés 1-alpha-hydroxylés se heurte au fait qu’ils augmentent l’absorption intestinale du calcium et du phosphore. Ils sont utilisés à la phase de prédialyse de l’insuffisance rénale à faibles doses en raison du risque d’hypercalcémie et d’hypercalciurie, sans qu’il existe de certitude quant à la supériorité de ce traitement par rapport à un traitement par le carbonate de calcium. Chez les dialysés, l’existence d’une relation étroite entre le taux de parathormone 1-84 et les lésions histologiques osseuses [4] permet de schématiser les indications des dérivés 1-alphahydroxylés de la vitamine D. Dans les cas d’hyperparathyroïdies sévères (parathormone à plus de dix fois la normale), la phosphorémie et la calcémie étant contrôlées (chélateurs du phosphore, composition du bain de dialyse), le traitement comporte des doses quotidiennes de 0,25 à 2 µg/j de calcitriol ou de 0,5 à 4 µg/j de 1-alpha-(OH) D3. La supériorité de l’administration intermittente orale ou intraveineuse des dérivés 1-alpha-hydroxylés, par rapport à une administration continue, n’a pas été démontrée. Lorsque les taux de parathormone sont entre trois et six fois ceux de la normale, l’indication du traitement doit être discutée, en particulier si les examens successifs mettent en évidence une augmentation progressive de ce taux. Lorsque le taux de parathormone est situé entre une fois et demie et trois fois la normale, il n’y a pas d’indication à un traitement qui, en freinant la parathormone, risque d’induire une ostéopathie adynamique. Enfin, lorsqu’un patient a une parathormone dans les limites des valeurs normales, son turnover osseux est a priori normal, et il n’y a pas d’indication à l’administration d’un dérivé 1-alpha-hydroxylé. Parathyroïdectomie Augmentation de la parathormone Les indications de la parathyroïdectomie sont schématisées dans le tableau VI. Dans la période 3
  • 3-0510 - Hyperparathyroïdie postopératoire, il faut se méfier de la survenue possible d’hypocalcémies majeures dues au « syndrome d’avidité osseuse », qui peuvent provoquer des crises convulsives. Ces crises peuvent survenir dans les 24 à 36 heures qui suivent l’intervention, mais peuvent être plus tardives (3 à 4 semaines), volontiers dans les heures qui suivent une dialyse. Le traitement nécessite une calcithérapie, administrée dans un premier temps par voie veineuse, et l’administration de dérivés 1-alpha-hydroxylés de la vitamine D, sous contrôle régulier de la calcémie, de la phosphorémie et de la magnésémie. Le traitement de l’hyperphosphorémie n’est pas indiqué dans cette situation, car il risque d’accentuer l’hypocalcémie. Tableau VI. – Indications de la parathyroïdectomie au cours de l’insuffisance rénale (d’après [1]). Indications absolues Hypercalcémie + hyperphosphorémie induites par le traitement médical avec parathormone élevée (plus de sept fois la normale), après élimination des autres causes d’hypercalcémie et en particulier d’une intoxication par l’aluminium Nécrose ischémique cutanée des extrémités en rapport avec une calciphylaxie Indications relatives Ostéite fibreuse incomplètement contrôlée par le calcitriol Prurit rebelle avec taux élevé de parathormone Flavien Oberlin : Ancien chef de clinique-assistant. Anne-Claude Koeger : Praticien hospitalier. Service de rhumatologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : F Oberlin et AC Koeger. Hyperparathyroïdie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0510, 1998, 5 p Références [1] Ben-Hamida F, Ghazali A, Boudzernidj M, Amar M, Morinière PH, Westeel PF et al. Hyperparathyroïdie secondaire à l’insuffisance rénale. Physiopathologie, aspects clinicoradiologiques et traitement. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 147-158 [9] Moreau JF, Belin X, Rotkopf L, Szwagier-Uzzan C, Millet P. Imagerie des glandes parathyroïdes. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 159-164 [10] Sarfati E, Casanova D, Dubost CL. Traitement chirugical de l’hyperparathyroïdie primaire. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 165-170 [2] Chapuis Y, Richard B, Fulla Y, Bonnichon P, Tarla E, Icard P. Chirurgie de l’hyperparathyroïdie primaire par abord unilatéral sous anesthésie locale et dosage peropératoire de la PTH 1-84. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 171-174 [11] Schmidli R, Wilson I, Espiner E, Richards A, Donald R. Aminopropylidine diphosphonate (APD) in mild primary hyperparathyroidism : effect on clinical status. Clin Endocrinol 1990 ; 32 : 293-300 [3] Chigot JP, Menegaux F, Achrafi H. Should primary hyperparathyroidism be treated surgically in elderly patients older than 75 years ? Surgery 1995 ; 117 : 397-401 [12] Scholz D, Purnell D. Asymptomatic primary hyperparathyroidism. 10-year prospective study. Mayo Clin Proc 1981 ; 56 : 473-478 [4] Cohen-Solal ME, Boudailliez B, Sebert JL, Westeel PF, Bouillon R, Fournier A. Comparison of intact, mid region and carboxyterminal assays of parathyroid hormone for the diagnosis of bone disease in hemodialyzed patients. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 73 : 516-524 [13] Silverberg S, Bone H, Marriott T, Locker F, Thysjacobs S, Dziem G et al. Short-term inhibition of parathyroid hormone secretion by a calcium-receptor agonist in patients with primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1506-1510 [5] Consensus Development Conference Panel. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism : Consensus Development Conference Statement. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 593-597 [14] Silverberg SJ, Gartenberg F, Jacobs TP, Shane E, Siris E, Staron R et al. Increased bone mineral density after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 729-734 [6] Grey AB, Stapleton JP, Evans MC, Tatnell MA, Reid IR. Effect of hormone replacement therapy on bone mineral density in postmenopausal women with mild primary hyperparathyroidism. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996 ; 125 : 360-368 [15] Stefenelli T, Abela C, Frank H, Koller-Strametz J, Globits S, Bergler-Klein J, Niederle B. Cardiac abnormalities in patients with primary hyperparathyroidism : implications for follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 106-112 [7] Huglo D, Nocaudie M, Lecomte-Houcke M, Ziegels P, Bailliez A, Carnaille B et al. Localisation préopératoire des lésions parathyroïdiennes par la scintigraphie 99mTc MIBI/iode 123. Presse Med 1996 ; 25 : 2017-2021 [16] Wermers R, Khosla S, Atkinson E, Hodgson S, O’Fallon M, Melton J. The rise and fall of primary hyperparathyroidism : a population-based study in Rochester, Minnesota, 1965-1992. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 433-440 [8] Malluche HH, Smith AJ, Abreo K, Faugere MC. The use of deferoxamine in the management of aluminium accumulation in bone in patients with renal failure. N Engl J Med 1984 ; 311 : 140-144 4
  • 3-0512 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0512 Hypoparathyroïdie F Oberlin, AC Koeger L e terme d’hypoparathyroïdie recouvre un groupe de syndromes métaboliques associant une hypocalcémie et une hyperphosphatémie. Deux grands types sont schématiquement opposés : les hypoparathyroïdies vraies, qui résultent de l’absence ou de l’insuffisance de la sécrétion parathyroïdienne, et les pseudohypoparathyroïdies, liées à un défaut de l’action de la parathormone. Il en existe plusieurs types. © Elsevier, Paris. s Physiopathologie de l’hypocalcémie Le calcium sérique existe sous trois formes : ionisé (50 %), lié à des ions phosphates ou citrates (10 %), et lié aux protéines (40 %). La concentration sérique du calcium ionisé est maintenue, dans des limites étroites, par la parathormone et la 1,25 (OH)2 D3. Lors d’une baisse du calcium ionisé, la sécrétion de la parathormone est régulée par un récepteur calcium-sensible situé à la surface des cellules parathyroïdiennes. La parathormone ainsi sécrétée provoque, en quelques minutes, une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium, une augmentation de l’activité des ostéoclastes et, en 1 à 2 jours, une augmentation de l’absorption intestinale du calcium par le biais du système vitaminique D. La parathormone exerce ses effets sur l’os et le rein par l’intermédiaire d’un même récepteur spécifique. Ce récepteur est couplé, par l’intermédiaire de G protéines (protéines guanosine-dépendantes), à des Hypocalcémie molécules effectrices, parmi lesquelles l’adénylcyclase, dont la stimulation entraîne la formation d’adénosine monophosphorique cyclique (AMPc). Une hypocalcémie pouvant s’accompagner de manifestations cliniques peut survenir si la production de parathormone ou de 1,25 (OH)2 D3 est déficiente, ou s’il existe une altération au niveau des organes cibles [8]. s Manifestations cliniques Il n’existe pas de corrélation stricte entre l’importance de l’hypocalcémie et l’existence de manifestations cliniques. Certaines hypocalcémies chroniques n’occasionnent que peu ou pas de symptômes, et sont des découvertes d’examens systématiques. Les manifestations mineures sont constituées de paresthésies péribuccales, de dysesthésies des extrémités, de crampes Contrôle protidémie/albuminémie En cas de perturbation du métabolisme des protéines, mesure directe du calcium ionisé Clairance de la créatinine selon Cockroft Dosage de la phosphatémie et de la parathormone 1-84 © Elsevier, Paris Hypocalcémie/hypophosphorémie Hypocalcémie/hyperphosphorémie Recherche d'un déficit magnésien : – magnésium sérique + globulaire – magnésurie des 24 heures Parathormone normale ou haute Carence en vitamine D Parathormone basse Hypoparathyroïdie Parathormone haute Pseudohypoparathyroïdie 1 musculaires, de fatigue, d’irritabilité et d’anxiété. Des manifestations neurologiques peuvent être rencontrées : spasme carpopédal, laryngospasme, crises convulsives... L’hypocalcémie peut s’accompagner de manifestations électriques, tant sur le plan cérébral que cardiaque. L’espace QT, corrigé pour le rythme cardiaque, peut être augmenté : QTc = QT/͌ (R - R) 1/2 supérieur à 0,40 seconde chez l’homme et 0,45 seconde chez la femme. Le dysfonctionnement cardiaque peut aller jusqu’à l’insuffisance cardiaque réfractaire, nécessitant la correction de l’hypocalcémie. Le caractère chronique d’une hypocalcémie peut être évoqué devant une raréfaction de la pilosité, une peau sèche, une hypoplasie de l’émail dentaire, une cataracte chez un sujet jeune. Enfin, peuvent exister des calcifications cérébrales, à rechercher par scanner plutôt que par radiographies simples. Les patients ayant une hypoparathyroïdie ont, en règle, une densité minérale élevée. Parmi les patients ayant une pseudohypoparathyroïdie, ceux ayant un 1 En présence d’une hypocalcémie, rechercher une carence en vitamine D, une insuffısance rénale et une carence magnésienne avant d’envisager un diagnostic d’hypoparathyroïdie ou de pseudohypoparathyroïdie.
  • 3-0512 - Hypoparathyroïdie type Ib ont souvent une ostéopénie, voire des lésions osseuses, évoquant une hyperparathyroïdie. s Diagnostic Le diagnostic d’hypoparathyroïdie (fig 1) est suspecté devant l’association d’une hypocalcémie (calcémie inférieure à 2 mmol/L) et d’une hyperphosphatémie (phosphorémie supérieure à 1,7 mmol/L), en l’absence d’insuffisance rénale [3]. Cependant, lors de carences profondes en calcium, magnésium ou vitamine D, des tableaux biochimiques d’hypoparathyroïdie ou de pseudohypoparathyroïdie, réversibles sous traitement, peuvent être observés, soulignant l’importance des ions Ca++ et Mg++ comme seconds messagers intracellulaires [2]. Cette notion ne doit pas être oubliée dans les formes atypiques découvertes chez des adultes [9]. Le dosage de parathormone 1-84 « intacte » permet, en règle, de différencier hypoparathyroïdie (parathormone basse ou indétectable) et pseudohypoparathyroïdie (parathormone élevée). Les principales étiologies des hypoparathyroïdies figurent dans le tableau I. La distinction entre les différentes formes de pseudohypoparathyroïdie (tableau II) peut être faite lors d’une perfusion courte de parathormone synthétique 1-34 [6] : les patients ayant une pseudohypoparathyroïdie de type I n’ont d’augmentation ni de l’AMPc urinaire, ni de la Tableau I. – Principales étiologies des hypoparathyroïdies. Postchirurgicale Toxique (alcool [5], irradiation) Déficit magnésien [2] Infiltration (fer, cuivre, tuberculose, amylose, tumeur...) Auto-immune (association à d’autres endocrinopathies) Anomalie génétique (parathormone, récepteur calcium-sensible) Agénésie (syndrome de Di George...) Idiopathique phosphaturie ; ceux ayant une pseudohypoparathyroïdie de type II ont une réponse en AMPc, mais pas de modification de la phosphaturie. L’existence, à côté du syndrome biochimique évocateur de pseudohypoparathyroïdie, d’une dysmorphie d’Albright (petite taille, faciès lunaire, brachydactylie, ossifications hétérotopiques, hypoplasie de l’émail dentaire, retard mental) et de résistances hormonales multiples (hypothyroïdie, hypogonadisme...), est en faveur d’une pseudohypoparathyroïdie de type Ia. s Traitement ‚ Traitement de la crise aiguë hypocalcémique de l’adulte Il se fait par l’injection par voie intraveineuse lente (3 à 5 min) d’une ampoule de glubionate de calcium (Calcium Sandozt), ou de galactogluconate de calcium (Calcibronatt). Ce traitement peut être poursuivi sous la forme d’une perfusion de sérum glucosé à 5 % contenant 3 à 10 g/j de calcium. Le traitement de l’hypoparathyroïdie et des pseudohypoparathyroïdies est, sauf exception, un traitement à vie. Son but est de maintenir le taux sérique de calcium ionisé dans les limites normales, sans hypercalciurie, et, au cours des pseudohypoparathyroïdies, de ramener le taux de parathormone à la normale. ‚ Sels de calcium L’apport de calcium per os (1 à 2 g/j) est nécessaire, au début du traitement. Il est souvent utile par la suite en raison de la fréquence des carences d’apports calciques, afin de maintenir ceux-ci au voisinage des apports recommandés. Le carbonate de calcium est un peu moins cher et bien absorbé au niveau intestinal, mais on peut utiliser du gluconolactate ou du citrate de calcium. Ce dernier aurait l’avantage d’être mieux absorbé en cas d’achlorhydrie absolue. Seul le phosphate tricalcique ne paraît pas adapté au traitement de l’hypoparathyroïdie. Les associations de calcium et de vitamine D n’ont aucun intérêt dans cette pathologie, leur contenu en vitamine D étant trop faible. Tableau II. – Classification schématique des pseudohypoparathyroïdies. Pseudohypoparathyroïdie Type Ia Type Ib Type Ic Type II ± - + - Réponse à la perfusion de Pth : AMPc néphrogénique Diminuée Diminuée Diminuée Normale Réponse à la perfusion de Pth : réabsorption phosphates Diminuée Diminuée Diminuée Diminuée Résistances hormonales Multiples Limitées à la Pth Multiples Limitées à la Pth Activité Gsα Diminuée Normale Normale Normale Héritabilité Autosomique dominante Autosomique dominante Inconnue Inconnue Dysmorphie d’Albright Pth : parathormone ; AMPc : adénosine monophosphorique cyclique. 2 ‚ Vitamine D Le traitement des hypoparathyroïdies fait appel aux dérivés de la vitamine D ; le traitement par parathormone 1-34 synthétique n’est actuellement qu’expérimental [10]. Le traitement au long cours, par des dérivés non 1-α-hydroxylés (ergocalciférol ou colécalciférol), est possible mais peu utilisé en raison des fortes doses nécessaires, de la toxicité potentielle du fait d’une demi-vie longue et de l’absence d’effet direct sur la sécrétion parathyroïdienne. Deux produits 1-α-hydroxylés sont disponibles : – l’alfacalcidol : Un-Alfat [1-α-(OH) D3], disponible en gouttes (1 goutte : 0, 10 µg) ou sous forme de capsules à 0, 25 et 1 µg ; – le calcitriol : Rocaltrolt (1,25 dihydroxycholécalciférol [1,25 (OH) 2 D3]) disponible sous forme de capsules à 0, 25 µg. Bien qu’il s’agisse de dérivés 1-α-hydroxylés, ils ne sont pas équivalents : le passage éventuel d’un dérivé à l’autre doit être entouré d’une surveillance biochimique étroite. Le traitement doit être débuté à dose faible (0,5 µg/j en 2 prises), sous contrôle hebdomadaire de la calcémie, de la phosphorémie et de la calciurie des 24 heures. Un palier d’1 semaine permet d’attendre l’effet maximal du traitement avant de décider d’une nouvelle augmentation de la posologie. L’objectif thérapeutique est de maintenir la calcémie au-dessus de 2 mmol/L, ce qui assure la disparition des phénomènes d’hyperexcitabilité neuromusculaire et permet la disparition de la majorité des manifestations cliniques, avec une calciurie inférieure à 10 mmol/24 h. En effet, la calciurie s’élève dès que la calcémie dépasse 2 mmol/L, et ce de façon plus nette chez les patients ayant une hypoparathyroïdie vraie que chez ceux ayant une pseudohypoparathyroïdie, du fait de la réduction plus ou moins marquée de l’action de la parathormone sur l’os ou de la réabsorption tubulaire du calcium [7]. Si le risque de lithiase calcique est faible, celui de néphrocalcinose est réel. Lorsqu’une remontée satisfaisante de la calcémie ionisée ne peut être obtenue qu’au prix d’une calciurie supérieure à 10 mmol/24 h, l’adjonction d’un diurétique thiazidique peut être discutée en milieu spécialisé et sous surveillance biologique stricte. Du fait de la persistance d’un certain degré d’activité parathyroïdienne, la posologie moyenne de dérivés de la vitamine D nécessaire pour équilibrer un patient ayant une pseudohypoparathyroïdie est moindre que celle des patients ayant une hypoparathyroïdie. Elle se situe en général entre 0,5 et 2 µg/j pour l’alfacalcidol, comme pour le calcitriol. En cas d’élévation de la calcémie, une réduction de la dose de vitamine D est nécessaire, si la calcémie ne dépasse pas 2,7 mmol/L. Si l’hypercalcémie est sévère, il faut interrompre le traitement, et ne le reprendre qu’après normalisation de la calcémie, à une dose plus faible. Grâce à ces dérivés à demi-vie brève, cette normalisation ne prend que quelques jours. Une fois l’équilibre atteint, les dosages sont espacés de 4 à 6 semaines pendant plusieurs mois,
  • Hypoparathyroïdie - 3-0512 puis l’on pratique tous les 3 mois le calcul de la clairance de la créatinine, les dosages de la calcémie, de la phosphorémie et de la calciurie des 24 heures. Une surveillance annuelle de l’état du cristallin est justifiée. Une échographie rénale à la recherche de lithiase et de néphrocalcinose est nécessaire au début du traitement, et doit être répétée au bout de quelques années. Un certain nombre d’événements extérieurs sont susceptibles de modifier les besoins en vitamine D (tableau III). ‚ Hypoparathyroïdie après chirurgie thyroïdienne [1] La thyroïdectomie au cours d’une maladie de Basedow ou d’un cancer peut s’accompagner d’une insuffisance parathyroïdienne dans moins de 10 % des cas. Le plus souvent, elle est transitoire, liée à une Tableau III. – Sources potentielles de variation de la calcémie au cours de l’hypoparathyroïdie. Baisse de la calcémie Traumatisme, infection (candidose digestive méconnue +) Œstrogènes : - grossesse [4] - début d’un traitement œstrogénique substitutif Causes médicamenteuses : - furosémide : Lasilixt - barbituriques - corticoïdes - carence en magnésium Augmentation de la calcémie Œstrogènes : - arrêt d’un traitement œstrogénique substitutif - allaitement Diurétiques thiazidiques souffrance vasculaire, et ne dure que quelques jours. Si l’hypocalcémie est peu ou pas symptomatique, on peut se contenter, les premiers jours, d’une simple supplémentation calcique : 1 à 2 g/j. En cas de manifestations cliniques ou d’hypocalcémie sévère (inférieure à 1,8 mmol/L), l’introduction de vitamine D est nécessaire, de préférence sous forme de dérivés à demi-vie courte. Le traitement est mis en route pour plusieurs semaines. La posologie est ensuite réduite progressivement, tant que la calcémie se maintient au-dessus de 2 mmol/L. Si la calcémie baisse significativement parallèlement à la réduction de la posologie, l’hypoparathyroïdie persiste. L’absence de réponse 6 mois après l’intervention nous paraît signer une hypoparathyroïdie définitive, et le patient doit être informé de la nécessité d’un traitement à vie. Flavien Oberlin : Ancien chef de clinique-assistant. Anne-Claude Koeger : Praticien hospitalier. Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service de rhumatologie, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : F Oberlin et AC Koeger. Hypoparathyroïdie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0512, 1998, 3 p Références [1] Bourel C. Transient hypocalcemia after thyroidectomy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993 ; 102 : 496-501 [7] Mortensen L, Hyldstrup L, Charles P. Effect of vitamin D treatment in hypoparathyroid patients: a study on calcium, phosphate and magnesium homeostasis. Eur J Endocrinol 1997 ; 136 : 52-60 [2] Duran MJ, Borst GC, Osburne RC, Eil C. Concurrent renal hypomagnesemia and hypoparathyroidism with normal parathormone responsiveness. Am J Med 1984 ; 76 : 151-154 [8] Rizzoli R, Buchs N, Manen D, Bonjour JP. Maladies du récepteur-senseur du calcium et des récepteurs de l’hormone parathyroïdienne. Med Hyg 1997 ; 55 : 544-546 [3] Guise TA, Mundy GR. Clinical review 69: Evaluation of hypocalcemia in children and adults. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 1473-1478 [9] Valensi P, Sande-Banon D, Kemeny JL, Amouroux J, Attali JR, Sebaoun J. Circonstances révélatrices et mode d’expression de l’hypoparathyroïdie de l’adulte. Neuf observations personnelles. Rev Med Intern 1990 ; 11 : 427-432 [4] Koeger AC, Oberlin F. Métabolisme phosphocalcique pathologique au cours de la grossesse et de l’accouchement. Rev Med Interne 1997 ; 18 : 546-552 [10] Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. Results of a short-term randomized crossover trial. JAMA 1996 ; 276 : 631-636 [5] Laitinen K, Lamberg-Allardt C, Tunninen R, Karonen SL, Tähtelä R, Ylikahri R et al. Transient hypoparathyroidism during acute alcohol intoxication. N Engl J Med 1991 ; 324 : 721-727 [6] Mallette L, Kirkland J, Gagel R, Law W, Heath H. Synthetic human parathyroid hormone (1-34) for the study of pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 964-972 3
  • 3-0600 3-0600 Encyclopédie Pratique de Médecine Adénomes hypophysaires G Turpin, L Foubert, S Dejager, E Bruckert L es adénomes hypophysaires représentent 10 à 15 % des tumeurs intracrâniennes. © Elsevier, Paris. s Introduction Les adénomes hypophysaires, tumeurs bénignes dans la grande majorité des cas, peuvent être de dimensions variables (microadénome ou macroadénome, respectivement inférieur ou supérieur à 10 mm de diamètre), sécrétants ou non. L’exploration biologique permettra de préciser la ou les sécrétion (s) hormonale (s) et/ou l’insuffisance antéhypophysaire partielle ou complète. Seul le macroadénome entraînera un syndrome tumoral hypophysaire (céphalées, troubles visuels). Les indications thérapeutiques dépendent du type d’adénome et feront appel selon les cas à l’intervention chirurgicale (voie haute sous-frontale ou surtout dans la majorité des cas voie basse transsphénoïdale), à la radiothérapie, au traitement médical, éventuellement combinés. La surveillance post-thérapeutique comprendra : – la recherche d’une récidive, toujours possible ; – la recherche d’une hypersécrétion hormonale persistante en cas d’adénome sécrétant, nécessitant un traitement complémentaire ; – la recherche d’une insuffisance hormonale complète ou partielle, nécessitant un traitement substitutif indéfiniment poursuivi. s Classifications Elles sont de deux types. © Elsevier, Paris ‚ Classification endocrinienne On distingue, selon le caractère sécrétant ou non de l’adénome ( fi g 1 ) : les adénomes non fonctionnels, autrefois appelés « chromophobes », et les adénomes sécrétants. Soit primitifs : chaque hormone hypophysaire peut être sécrétée : – adénome à prolactine, responsable le plus souvent d’un syndrome aménorrhée-galactorrhée chez la femme et d’une impuissance chez l’homme ; – adénome somatotrope, responsable d’une acromégalie ; Commande hypothalamique des hormones antéhypophysaires GnRH GHRH FSH LH GH TRH VIP TSH PRL SRIF Dopamine CRH ADH ACTH β lipotrophine β endorphine Hormones hypothalamiques stimulantes Hormones antéhypophysaires Hormones hypothalamiques freinatrices 1 Commande hypothalamique des hormones antéhypophysaires. – adénome corticolipotrope, responsable d’une maladie de Cushing ; – adénome thyréotrope, responsable d’un syndrome thyrotoxique pur avec ou sans goitre ; – adénome gonadotrope, rarement parlant cliniquement et biologiquement. Les nouvelles techniques d’études in vitro, peut-être surtout l’immunocytochimie, permettent aujourd’hui d’avancer les fréquences approximatives suivantes : – 56 % de prolactinomes (si l’on excepte les microadénomes, très fréquents) ; – 20 % d’adénomes somatotropes ; – au moins 10 % d’adénomes gonadotropes (le plus souvent non fonctionnels) ; – 10 % d’adénomes non sécrétants ; – 3 % d’adénomes corticolipotropes et moins de 1 % d’adénomes thyréotropes. Soit secondaires, une insuffisance endocrinienne périphérique primitive, non ou insuffisamment traitée pendant de nombreuses années, va entraîner une augmentation de la releasing hormone hypothalamique correspondante (hormone de libération de la stimuline hypophysaire), d’où hyperplasie de la lignée cellulaire intéressée, et éventuellement adénome secondaire. On a décrit 1 l’hyperplasie ou l’adénome thyréotrope, corticolipotrope, gonadotrope, respectivement secondaires à une insuffisance thyroïdienne, surrénale, gonadique primitives. Ces hyperplasies ou adénomes secondaires nécessitent seulement le traitement substitutif de l’insuffisance endocrinienne primitive. ‚ Classification neurochirurgicale (Hardy) Elles est fondée sur trois critères : le volume de l’adénome, l’existence ou non d’une expansion suprasellaire, l’existence ou non d’un envahissement de la dure-mère qui tapisse le plancher sellaire. Elle envisage cinq stades (fig 2). Il faut ajouter que certains adénomes sécrétants sont mixtes, les deux les plus fréquents étant la sécrétion concomitante de prolactine et de GH, et celle de GH et de sous-unité alpha (la sous-unité alpha des glycoprotéines étant commune aux quatre hormones : FSH, LH, TSH, hCG ; c’est la sous-unité bêta qui confère à chacune de ces hormones leur spécificité). (Certains adénomes sont géants, véritable tumeur de la base du crâne, envahissant toutes les structures avoisinantes [sinus caverneux, sinus sphénoïdal, fosses nasales...]).
  • 3-0600 - Adénomes hypophysaires Selle turcique Adénomes Grades Normale Lésion de quelques mm au sein de l'hypophyse 0 Normale Microadénome < 10 mm I Extension suprasellaire A Élargie Macroadénome > 10 mm enclos Macroadénome avec envahissement localisé du plancher III Élargie Macroadénome avec envahissement diffus du plancher C II Élargie B IV 2 Classification radioanatomique des adénomes hypophysaires. s Bilan préthérapeutique des macroadénomes Les circonstances de découverte sont variables : un des éléments du syndrome tumoral hypophysaire, un tableau endocrinien (insuffisance antéhypophysaire ou hypersécrétion hormonale), une découverte d’examen radiologique systématique. Syndrome tumoral hypophysaire Il comprend typiquement : – des céphalées : évocatrices d’une augmentation de la tension intrasellaire si elles sont médiofrontales ou bitemporales, souvent beaucoup plus banales ; – des troubles visuels : quadranopsie temporale supérieure au début, puis hémianopsie bitemporale hautement évocatrice, imposant une imagerie hypophysaire. Il peut s’agir, moins spécifiquement, d’une simple diminution de l’acuité visuelle. Clinique Il faudra rechercher des signes d’hypersécrétion et/ou d’hyposécrétion antéhypophysaire : en sachant qu’un macroadénome pourra donner, en plus des signes éventuels d’hypersécrétion hormonale, une insuffisance de sécrétion des autres stimulines si, par son volume, il comprime ou détruit les autres lignées cellulaires. ¶ Recherche de signes cliniques d’hypersécrétion – De GH : c’est la dysmorphie acromégalique, c’est-à-dire « l’hypertrophie singulière, non congénitale, des extrémités supérieures, inférieures et céphalique » de Pierre Marie. – De prolactine : c’est le syndrome aménorrhéegalactorrhée par action antigonadotrope dans le sexe féminin, parfois remplacé par une aménorrhée ou une oligospanioménorrhée isolées, voire des cycles réguliers anovulatoires ; c’est l’impuissance sexuelle dans le sexe masculin, plus rarement une gynécomastie avec ou sans galactorrhée, une insuffisance gonadique. – D’ACTH (ou de POMC) : c’est la maladie de Cushing, avec l’hypercorticisme essentiellement métabolique. – De TSH : c’est un syndrome thyrotoxique pur d’hypermétabolisme avec ou sans goitre, sans ophtalmopathie basedowienne. – De gonadotrophines (FSH LH) : il est exceptionnel d’avoir un tableau d’hyperstimulation gonadique. En général, le diagnostic préopératoire est celui d’adénome hypophysaire non fonctionnel, et c’est l’immunocytochimie du tissu adénomateux qui rectifie le diagnostic. ¶ Recherche de signes cliniques d’hyposécrétion C’est au maximum le tableau de panhypopituitarisme avec la classique triade « pâleur, dépilation, dépigmentation ». Il peut s’y associer des signes plus spécifiques d’insuffisance thyréotrope (frilosité, constipation, crampes...), d’insuffisance corticotrope ( a s t h é n i e , h y p o t e n s i o n . . . ) , d ’ i n s uffi s a n c e gonadotrope (aménorrhée sans galactorrhée, ni bouffées de chaleur dans le sexe féminin, impuissance, régression des caractères sexuels secondaires et atrophie testiculaire dans le sexe masculin). Il n’y a pas, en général, d’amaigrissement. Il n’y a pas non plus de diabète insipide lors du bilan préthérapeutique. Biologie Biologiquement, il faudra rechercher des signes d’hypersécrétion et/ou d’hyposécrétion antéhypophysaire. Dans le cas d’un macroadénome, tous les axes stimuliniques doivent être testés. ¶ Pas de signe d’orientation S’il n’y a aucun signe clinique d’orientation en faveur d’une hypersécrétion hormonale, on 2 recherchera surtout une insuffisance antéhypophysaire en sachant que toutes les combinaisons sont possibles, associant les déficits thyréotrope, corticotrope, gonadotrope, somatotrope, prolactinique pour donner au maximum le panhypopituitarisme : Trois examens ont une valeur d’orientation : – l’hémogramme qui révèle une anémie normochrome ou hypochrome, normocytaire ; – l’ionogramme sanguin qui objective une hyponatrémie parfois très sévère avec normo- ou hypokaliémie, secondaire le plus souvent à une hémodilution par syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH ; – il existe souvent une hypoglycémie, parfois profonde, pourtant bien tolérée, secondaire à la carence en deux hormones antéhypophysaires hyperglycémiantes (la GH, l’ACTH via le cortisol). L’étude endocrinienne, dans ces macroadénomes, doit être complète, en sachant que le déficit hormonal peut être progressif, atteignant successivement : la fonction somatotrope, la première touchée ; c’est ensuite la LH, la FSH, la TSH, puis l’ACTH ; la prolactine reste souvent longtemps intacte. La fonction thyréotrope sera explorée par le dosage de T4 libre (voire de T3 libre, en sachant que cette hormone est physiologiquement basse chez le sujet âgé), de TSH à l’état basal et sous stimulation par TRH. La fonction corticotrope sera explorée par le dosage de cortisolémie et d’ACTH à l’état basal à 8 heures du matin à jeun, le dosage dans les urines des 24 heures du FLU et des 17 OH urinaires. S’il n’y a pas de contre-indication (sujet âgé de moins de 65 ans, cortisolémie à 8 heures non inférieure à 5 µg/100 mL), un dosage de F, voire d’ACTH, sera effectué sous stimulation par hypoglycémie insulinique. Ce test, s’il existe une contre-indication, pourra être remplacé par une stimulation de F par le Synactènet ordinaire. La fonction gonadotrope sera explorée par le dosage d’estradiol (E2) chez la femme non ménopausée et de testostérone chez l’homme, et par les dosages de FSH et LH de base et sous stimulation par LH-RH. La fonction somatotrope sera explorée par le dosage de GH de base et éventuellement sous hypoglycémie insulinique et celui d’IGFI. La fonction prolactinique sera explorée par le dosage de PRL de base et sous stimulation par TRH. Il faut savoir que l’on peut coupler les tests, et faire en une seule matinée les tests au TRH, au LH-RH et à l’hypoglycémie insulinique. Au terme de tous ces examens, si l’on note l’intégrité ou un déficit partiel ou global des stimulines hypophysaires, il y a de fortes chances pour qu’il s’agisse d’un adénome non fonctionnel. ¶ Éléments cliniques d’orientation S’il y a un élément clinique d’orientation en faveur d’une hypersécrétion hormonale, on fera les examens nécessaires pour déterminer le type de cette hypersécrétion (unique ou mixte) et pour rechercher d’éventuels déficits des autres stimulines hypophysaires.
  • Adénomes hypophysaires - 3-0600 – En cas de suspicion de prolactinome : on fera un dosage de PRL à l’état basal, la valeur normale étant inférieure à 18 ng/mL chez l’homme, à 20 ou 25 ng/mL chez la femme, et sous stimulation par TRH. Dans 80 à 90 % des cas, il n’y a pas d’augmentation de la PRL, c’est-à-dire pas d’augmentation supérieure à 100 % par rapport au taux de base. Ce test est fondamental, et permet souvent d’éliminer les autres étiologies (hyperprolactinémie d’origine hypothalamique, iatrogène...). – En cas de suspicion d’adénome somatotrope : on fera un dosage de GH à l’état basal (valeur normale inférieure ou égale à 5 ng/mL), au cours d’un cycle nycthéméral et sous épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale. Chez le sujet normal, la GH descend au-dessous de 2 ng/mL 2 heures après la prise orale de 75 ou 100 g de glucose, la GH n’étant pas freinée en cas d’adénome somatotrope. L’IGFI est élevée. Il existe enfin, dans 75 % des cas environ, une réponse paradoxale de la GH sous TRH. – En cas de suspicion d’adénome corticolipotrope (il s’agit d’un microadénome dans plus de 80 % des cas) : il faut d’abord affirmer le diagnostic d’hypercorticisme non freinable par un cycle nycthéméral de F et ACTH (le cycle est aboli, F et ACTH sont tous deux élevés ou du moins l’ACTH est trop élevée pour le taux de cortisolémie), un dosage de FLU et 17 OH dans les urines des 24 heures (tous deux augmentés), l’absence de freinage de F à 8 heures du matin après la prise la veille à 23 heures de 1 mg de dexaméthasone (DXM) (test de freinage minute). Il faudra ensuite préciser l’étiologie hypophysaire de cet hypercorticisme en faisant dans cet ordre deux tests de stimulation (CRF et Métopironet), puis un test de freinage fort à 8 mg de DXM par jour pendant 2 jours. Le microadénome corticolipotrope est typiquement caractérisé par un test au CRH positif avec augmentation de ACTH et F, un test à la Métopironet explosif avec élévation importante des 17 OH, un freinage fort positif. Le microadénome responsable est parfois tellement petit qu’il n’est pas visible à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). C’est pourquoi il a été proposé des tests très sophistiqués comme le dosage préopératoire de F et ACTH de base et sous stimulation par CRH dans les deux sinus pétreux inférieurs ou le dosage peropératoire de F et ACTH dans les sinus caverneux. – En cas de suspicion d’adénome thyréotrope : on fera un dosage de FT3, FT4, TSH (la TSH est trop élevée pour les taux périphériques de T3 et T4), un dosage de TSH sous TRH (le taux reste impavide), un dosage de sous-unité alpha (le rapport molaire alpha/TSH étant supérieur à 1, ce qui permet d’éliminer le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes, seule autre pathologie pouvant entraîner une augmentation de FT3, FT4 et TSH). Les anticorps antirécepteurs TSH (TRAK) sont négatifs. – En cas de suspicion d’adénome gonadotrope (mais le diagnostic est exceptionnellement fait avant l’intervention chirurgicale et l’examen immunocytochimique) : on fera un dosage d’E2 chez la femme, de T chez l’homme, de FSH et LH de base et sous LH-RH. La sous-unité alpha peut être élevée à l’état basal et sous TRH. – Il est enfin de bonne règle de rechercher une néoplasie endocrinienne multiple de type I (syndrome de Wermer) qui associe typiquement un adénome hypophysaire (à PRL, à GH, mixte PRL + GH, voire corticolipotrope), une hyperparathyroïdie primitive (par adénome, hyperplasie, hyperplasie adénomateuse), une pathologie pancréatique (gastrinome avant tout, mais il peut s’agir d’insulinome, de glucagonome, de somatostatinome, de vipome, de PPome...). On décrit également des adénomes thyroïdiens et des adénomes surrénaliens sécrétants ou non, des carcinoïdes. s Cas particulier des microadénomes La maladie de Cushing est liée, dans la grande majorité des cas, à un microadénome corticolipotrope. Les autres types de microadénomes, non fonctionnels ou fonctionnels, sont exceptionnels en dehors du microprolactinome. Il n’est pas nécessaire en cas de microadénome (diamètre inférieur à 10 mm) d’explorer les autres fonctions antéhypophysaires qui seront conservées. En revanche, le microadénome à prolactine est fréquent et pose véritablement un problème à part : sa fréquence chez la femme est estimée à 0,1 %, les autres étiologies des hyperprolactinémies étant surtout d’origine iatrogène ; de nombreux microprolactinomes ne sont pas parlants cliniquement ; il existe des microlésions hypophysaires banales (soit kystiques, soit adénomateuses non fonctionnelles...) comme il en existe au niveau de la thyroïde, de la surrénale... ; son risque de progression tumorale chez des patientes non traitées est de 6,9 % sur 5 ans. Autrement dit, dans 93,1 % des cas, le microprolactinome reste, en l’absence de traitement et au bout de 5 ans, un microprolactinome. Une hyperprolactinémie de base au-dessus de 300 ng/mL signe le diagnostic de microadénome à prolactine même si l’imagerie est normale, de même qu’une augmentation plus modérée de la prolactine non stimulable par TRH. s Traitement ‚ Méthodes thérapeutiques On dispose aujourd’hui de plusieurs méthodes thérapeutiques. Chirurgie Voie haute sous-frontale ou surtout voie basse ororhinoseptale trans-sphénoïdale dans plus de 90 % des cas. Cette voie basse est beaucoup moins traumatisante, la mortalité opératoire est presque nulle. Les complications sont beaucoup moins 3 fréquentes qu’avec la voie haute et se résument à l’effraction méningée avec fistule de liquide céphalorachidien et risque de méningite, prévenu par la reconstruction du plancher sellaire et le comblement du vide laissé par l’exérèse tumorale. Le diabète insipide postopératoire est rare et souvent transitoire (simple traumatisme de la posthypophyse). Les blessures de la carotide, les sinusites, les mucocèles, les perforations septales sont exceptionnelles avec un neurochirurgien entraîné. Radiothérapie Soit radiothérapie conventionnelle : 50 à 60 Gy sont délivrés en 5 à 6 semaines, à raison de 5 séances par semaine, sans dépasser 2 Gy par séance. On utilise des photons gamma ou X de 2,30 meV. Soit radiochirurgie, méthode récente utilisant le repérage tridimensionnel de la lésion à traiter par technique stéréotaxique. Ceci permet de délivrer des dosages de rayonnement importants tout en épargnant les structures avoisinantes. Si l’implantation stéréotaxique d’un isotope radioactif (Yttrium 90, Or 198, Iridium 192) n’est plus guère utilisée, certains auteurs ont recours aux faisceaux de particules lourdes alpha ou à la radiothérapie multifaisceaux à partir d’une émission gamma administrée par de multiples portes d’entrée. Le risque de la radiothérapie est l’insuffisance antéhypophysaire, partielle ou globale, pouvant survenir jusque 5 à 10 ans après la fin du traitement. En revanche, la nécrose radique ne se voit plus guère dans les centres spécialisés. Un âge supérieur à 65 ans est une contre-indication à ce traitement. Traitements médicaux Ce sont les agonistes dopaminergiques dans les prolactinomes, les analogues de la somatostatine dans les adénomes somatotropes. ‚ Indications thérapeutiques Elles dépendent du type de l’adénome. Adénome non fonctionnel L’indication d’une exérèse chirurgicale (par voie basse) est en général envisagée, une radiothérapie complémentaire étant réservée aux cas d’exérèse très incomplète ou aux récidives. Prolactinome L’intervention chirurgicale première ne se discute qu’en cas de microadénome ou de macroadénome enclos. En revanche, un adénome invasif avec ou sans expansion suprasellaire (ou latérale, ou inférieure) nécessite un traitement médical de première intention. On a le choix entre : – la 2 bromo-ergocriptine ou Parlodelt (comprimés à 2,5 mg et gélules à 5 et 10 mg) ; – le mésilate de bromocriptine ou Parlodel lart (ampoules de 50 mg, 1 injection/mois) ; – le lisuride ou Doperginet (comprimés à 0,2 mg et 0,5 mg) ; – la quinagolide ou Norprolact (comprimés à 25, 50 lg pour initier le traitement, puis 75 ou 150 lg). Les trois premiers sont des dérivés de l’ergot de seigle et donnent des effets secondaires : nausées,
  • 3-0600 - Adénomes hypophysaires vomissements, sensations vertigineuses par hypotension orthostatique. Il est de bonne règle de débuter le traitement par 1/2 comprimé à 2,5 mg de Parlodelt le soir au coucher, et d’augmenter ensuite très progressivement la dose jusqu’à normalisation de la prolactinémie. Bien souvent 5 mg/j de Parlodelt suffisent, mais des adénomes géants peuvent nécessiter des posologies jusqu’à 50 mg/j. D’une façon générale, les prises au milieu des repas et au coucher améliorent la tolérance. La grossesse n’est pas une contre-indication, mais le traitement ne sera poursuivi qu’en cas de macroadénome. Dans 10 % des cas environ, il existe une résistance à ce traitement. La résistance à la bromocriptine se définit par l’absence de normalisation de la PRL et/ou d’involution tumorale sous 15 mg/j au bout de 3 mois de traitement. Le Norprolact est alors souvent efficace. Dans le microprolactinome, la normalisation de la PRL est obtenue dans environ 70 à 75 % des cas avec restauration de cycles ovulatoires et disparition de la galactorrhée. Mais la guérison définitive ne s’observe quasiment jamais avant 4 ans de traitement, et parfois beaucoup plus, et ne dépasse guère 20 % des cas. Dans le macroprolactinome, l’effet antihormonal se double d’un effet antitumoral dès les premières semaines du traitement. En particulier l’expansion suprasellaire réagit très vite au traitement, dans les 10 premiers jours. Ainsi, un macroprolactinome avec expansion suprasellaire et compression chiasmatique est une urgence médicale, et non chirurgicale. L’indication d’une exérèse chirurgicale pourra éventuellement être secondairement posée, mais le traitement médical peut lui aussi être poursuivi, l’effet antitumoral pouvant se poursuivre à long terme. Adénome somatotrope Il s’agit en règle générale d’un macroadénome. Dans les rares cas de microadénome, l’exérèse sélective par voie trans-sphénoïdale s’impose. Le traitement de l’adénome somatotrope s’est enrichi de médicaments efficaces : non pas tellement la bromocriptine (qui nécessite 3 à 4 prises quotidiennes, des doses supérieures à 10 mg/j), mais les analogues de la somatostatine. Le SRIF inhibe la sécrétion d’insuline, de glucagon, la sécrétion pancréatique externe. L’octréotide (Sandostatinet) possède 8 acides aminés (au lieu de 14 pour le SRIF), a une action inhibitrice de la GH 45 fois plus importante et nettement moindre sur l’insuline, le glucagon, la sécrétion pancréatique externe. Il se fixe sur les récepteurs hypophysaires du SRIF et inhibe la sécrétion de GH. On dispose actuellement de l’octréotide par voie sous-cutanée (Sandostatinet 100 µg toutes les 8 heures) et d’une forme retard (Somatulinet 30, une injection intramusculaire tous les 14, voire tous les 10 jours). Les effets secondaires sont des troubles digestifs à type de diarrhée, flatulences, douleurs abdominales, et de lithiase biliaire. L’effet antihormonal de ce traitement médical est net, mais l’effet antitumoral moins constant. De sorte que la tendance actuelle est : – après avoir évalué la sensibilité de l’adénome par un test aigu à la Sandostatinet, un traitement médical préopératoire peut être indiqué. Il est parfois nécessaire d’augmenter la posologie jusqu’à 1 000 à 1 500 µg/j en trois injections quotidiennes par voie sous-cutanée ; – l’exérèse chirurgicale par voie basse sera ensuite la règle. La GH en postopératoire est inférieure à 5 ng/mL dans 60 % des cas. Mais les véritables critères de guérison semblent être une GH inférieure à 2 ng/mL au cours d’un cycle nycthéméral, une IGFI normale, la restauration des réponses normales de GH sous hyperglycémie ; – en cas de non-guérison, on a le choix entre la radiothérapie et le traitement médical par un analogue de la Somatostatinet, ou une combinaison des deux. Adénome corticolipotrope Il nécessite en général : une préparation à l’intervention chirurgicale par un antistéroïdien de synthèse, aminoglutéthimide (Orimétènet), le kétoconazole (Nizoralt), le mitotane (OP’DDD) ; une exérèse chirurgicale par voie basse après localisation radiologique ou biologique du microadénome ; une insuffisance corticotrope postopératoire est un élément pronostique important, signant la rémission, et est constatée dans 75 % des cas ; en cas d’exérèse incomplète ou d’échec de la chirurgie, la radiothérapie est efficace dans 50 % des cas. Ce n’est qu’en cas d’échec de ces tentatives thérapeutiques que l’on aura recours à la surrénalectomie totale bilatérale, suivie d’un traitement quotidien et indéfiniment poursuivi par 30 mg d’hydrocortisone et 50 lg de 9 alphafluorohydrocortisone. Adénome gonadotrope et sous-unité alpha Exérèse chirurgicale, radiothérapie en cas d’exérèse incomplète, bromocriptine en cas de nonguérison sont souvent nécessaires car il s’agit de volumineux adénomes, diagnostiqués tardivement (en raison de leur expression endocrinienne pauvre) souvent par l’immunocytochimie de la pièce opératoire. Les traitements médicaux (agonistes et antagonistes du GNRH) semblent peu efficaces. Adénome thyréotrope Exérèse chirurgicale, radiothérapie en cas d’exérèse incomplète, analogue de la somatostatine représentent la séquence thérapeutique habituelle. Liste des abréviations. Hormones hypothalamiques : TRH : Thyreostimulin Releasing Hormone (hormone libérant la TSH) CRF (CRH) : Corticotrophin Releasing Factor (ou hormone) GNRH : Gonadotrophin Releasing Hormone (ou LH-RH) GHRH : Growth Hormone Releasing Hormone (ou somatocrinine) VIP : Vasoactive Intestinal Peptide ADH : Hormone antidiurétique SRIF : Somatostatine Hormones hypophysaires : TSH : Thyroid Stimulating Hormone ACTH : Adreno Corticotrophin Hormone POMC : Pro-opiomélanocortine FSH Gonadotrophines LH GH : Hormone de croissance (Growth Hormone) PRL : Prolactine Hormones périphériques : – Thyroïdiennes : T3 : Tri-iodothyronine - FT3 : T3 libre T4 : Tétra-iodothyronine - FT4 : T4 libre – Surrénales : F : cortisol DHA : Déhydro-épi-androstérone et son sulfate S-DHA ∆4 : ∆4 Androstènedione – Gonadiques : E2 : estradiol P : Progestérone T : Testostérone Autres : 17 OH : 17 hydroxycorticoïdes (métabolites des glucocorticoïdes) FLU : Cortisol libre urinaire IGFI : Insulin Growth Factor I (ou Somatomédine C) Sous-unité α : commune aux 4 glycoprotéines (FSH, LH, TSH, HCG) hCG : human Chorionic Gonadotrophin DXM : Dexaméthasone NEM : Néoplasie endocrinienne multiple (ou polyadénomatose) ͖ 4
  • Adénomes hypophysaires - 3-0600 s Surveillance post-thérapeutique En postopératoire immédiat La surveillance nécessite la recherche : – d’une insuffisance corticotrope : vers le 8e jour postopératoire lorsque le patient sera seulement à 30 mg d’hydrocortisone par jour ; – d’une hyponatrémie, parfois sévère, vers le 7e jour postopératoire, par syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH transitoire probablement secondaire à un traumatisme de la posthypophyse. Elle sera traitée par restriction hydrique ; – d’un diabète insipide définitif, en cas de section haute de la tige pituitaire, responsable d’une dégénérescence rétrograde du faisceau supra-opticoposthypophysaire, puis des noyaux supra-optiques et paraventriculaires. Ultérieurement La recherche tous les ans pendant au moins 5 ans : – d’une récidive tumorale (champ visuel, scanner ou IRM) ; – d’une insuffisance antéhypophysaire partielle ou globale, qu’il faudra compenser par la L-thyroxine à doses progressives jusqu’à 100 ou 125 c/j pour la fonction thyréotrope, 30 mg d’hydrocortisone par jour pour la fonction corticotrope, 250 mg d’Androtardylt toutes les 3 semaines chez l’homme et traitement hormonal substitutif œstroprogestatif chez la femme en l’absence des contre-indications habituelles pour la fonction gonadotrope. Un simple dosage annuel de T4 libre et 17 OH permet de savoir si la substitution thérapeutique est correcte et suffisante ; – d’une hypersécrétion hormonale résiduelle en cas d’adénome sécrétant traité. On a alors le choix de compléter le traitement par la radiothérapie et/ou le traitement médical, agoniste dopaminergique si hyperprolactinémie, analogue du SRIF si hypersomatotrophinémie. ‚ Après radiothérapie (seule ou après chirurgie et radiothérapie) La même surveillance s’impose, une insuffisance antéhypophysaire partielle ou globale pouvant survenir jusque 5 à 10 ans après la fin du traitement. La nécrose radique est exceptionnelle dans les services spécialisés. ‚ Après ou sous traitement médical Il faut contrôler le volume de l’adénome en l’absence d’intervention chirurgicale, l’efficacité du traitement sur l’hypersécrétion hormonale, la bonne compensation de l’insuffisance hormonale éventuellement associée. ‚ Problèmes particuliers En cas d’adénome mixte, PRL et GH surtout, on peut être amené à associer Parlodelt et analogue de la somatostatine. En cas d’insuffisance gonadotrope, il n’y a que peu de risque prostatique chez l’homme avant 65 ans sous androgénothérapie ; chez la femme on privilégiera les œstrogènes par voie percutanée ou transdermique surtout s’il existe un reliquat tumoral hypophysaire (en association avec les progestatifs habituels non norstéroïdes). E n c a s d ’ i n s uffi s a n c e s o m a t o t r o p e , l a compensation à long terme par une injection quotidienne de GH par voie sous-cutanée à la dose de 0,125 U/kg/semaine a fait la preuve de son innocuité et de son efficacité (sensation de mieux-être, disparition de l’asthénie, diminution de la masse grasse et augmentation de la masse maigre et de la densité osseuse, amélioration des performances intellectuelles). On se heurte au coût élevé de ce traitement et au non-remboursement actuel. Ce traitement ne saurait être envisagé en cas d’adénome somatotrope traité. En cas de diabète insipide, on aura recours au Minirint. Gérard Turpin : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Luc Foubert : Ancien chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Ancien chef de clinique-assistant. ´ Eric Bruckert : Professeur des Universités, praticien hospitalier adjoint. . Service d’endocrinologie-métabolisme 1, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. ´ Toute référence à cet article doit porter la mention : G Turpin, L Foubert, S Dejager et E Bruckert. Adénomes hypophysaires. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0600, 1998, 5 p Références [1] Boute D, Dewailly D, Fossati P. Adénomes hypophysaires. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Thérapeutique, 25-211-A-10, 1991 : 1-8 [7] Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 1990 ; 322 : 966-977 [8] Molitch ME. Gonadotroph-cell pituitary adenomas. N Engl J Med 1991 ; 324 : 626-627 [2] Chanson P. Les adénomes hypophysaires thyréotropes. 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  • Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0620 3-0620 Diabète insipide central S Dejager, L Foubert, P Presberg, S Gerber, G Turpin L e diabète insipide (DI) est la conséquence d’une incapacité rénale à concentrer les urines se traduisant par une polyurie hypotonique. On distingue le diabète insipide central dû à un déficit en vasopressine (AVP) et sensible au traitement par un analogue de l’AVP, du diabète insipide neutrogénique où l’hormone est présente mais inefficace du fait d’une résistance rénale à son action. Le diagnostic clinique est confirmé par le test de restriction hydrique qui permet de classer correctement 90 % des DI. Le diagnostic étiologique des diabètes insipides centraux, en dehors d’un contexte chirurgical ou post-traumatique évident, repose sur un examen clé : l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement est univoque et toujours efficace, basé sur l’administration, par voie endonasale, de l’hormone. © Elsevier, Paris. s Introduction Le DI est caractérisé par un syndrome polyuropolydipsique, avec polyurie primaire, comportant un risque de déshydratation. La polyurie est hypo-osmolaire (moins de 200 mOsm/kg d’eau) : l’urine est claire, diluée et « insipide », à la différence de la polyurie osmotique du diabète sucré. La soif est compensatrice. Les pathologies de la soif, associées à des polyuries massives, avaient déjà intrigué nos prédécesseurs médecins : c’est à la fin du XVIIIe siècle que W Cullen a opposé le « goût de miel » des urines du diabète sucré, de l’absence de goût des urines du DI. Le diabète insipide central (DIC) est secondaire à un déficit absolu ou relatif en AVP (arginine vasopressine ou hormone antidiurétique) par atteinte hypothalamohypophysaire. Ce déficit est en rapport avec un défaut de synthèse ou de sécrétion de l’AVP, mais peut être difficile à différencier, dans les formes partielles, de la polydipsie primaire consécutive à une perturbation primitive de la soif [5]. Au contraire, le diabète insipide néphrogénique, en relation avec une résistance du tube collecteur rénal à l’action de l ’AVP, pose peu de problème diagnostique et sera facilement reconnu. s © Elsevier, Paris Physiopathologie du DIC L’AVP est un peptide de neuf acides aminés, sécrété par la posthypophyse, synthétisé par les neurones des noyaux hypothalamiques sous la forme d’une préprohormone. Cette préprohormone est composée d’un peptide signal, de l’AVP et d’une séquence correspondant à sa protéine porteuse spécifique (neurophysine ou NP II). La maturation s’effectue par un clivage progressif à l’intérieur des neurones lors de la migration axonale jusqu’au niveau de la posthypophyse où les complexes AVP-NP II sont stockés sous forme de granules. La posthypophyse ne constitue donc qu’un lieu de stockage. La demi-vie de l’AVP est très courte, de l’ordre de 5 à 10 minutes. Les actions physiologiques de l’AVP s’exercent par le biais de l’activation de deux grands types de récepteurs membranaires spécifiques, situés à la surface des cellules cibles : V1 et V2, tous deux couplés aux protéines G. La liaison de l’AVP à son récepteur rénal V2 déclenche un signal intracellulaire qui rend la cellule tubulaire perméable à l’eau, grâce à la mobilisation de vésicules contenant des aquaporines. Les aquaporines sont des canaux hydriques contrôlant la réabsorption de l’eau libre ; elles appartiennent à une famille de protéines de transport récemment clônées [1]. L’homéostasie hydrique est assurée par la soif, qui régit les entrées d’eau, et l’AVP qui régule les sorties en adaptant la réabsorption par le rein. L’AVP libérée dans la circulation agit sur les cellules tubulaires rénales : le volume des urines diminue et leur osmolarité s’élève. La régulation de la sécrétion de l’AVP est assurée essentiellement par l’osmolalité plasmatique, mais également par des stimuli non osmotiques (volémie, hypoglycémie, nausées, neurotransmetteurs et facteurs pharmacologiques). Un DIC complet ne survient qu’après une destruction de plus de 85 % des neurones sécrétants. Un DIC transitoire peut accompagner toute lésion de la neurohypophyse, mais seule une atteinte haut située de la tige pituitaire peut engendrer un DI permanent. Sinon, même quand les terminaisons axonales sont lésées, les neurones peuvent régénérer et former une néoposthypophyse ectopique au-dessus de la lésion. Dans le DIC familial de transmission autosomique dominante, des formes anormales de la NP II secondaires à une mutation du gène, entraînent une anomalie de maturation de l’AVP. Plus de 25 mutations hétérozygotes sont décrites, la plupart se situant dans une zone de liaison de l’AVP et de la NP II [10]. 1 Dans certains cas de DI idiopathiques, la détection d’auto-anticorps circulants, anticellules à AVP, a fait suggérer l’intervention d’un processus auto-immun. s Place des explorations complémentaires En dehors d’un contexte urgent ou d’un contexte neurochirurgical évident, une première période d’observation est nécessaire, avec mesure de la diurèse (avec créatininurie pour s’assurer d’un recueil complet des urines de 24 heures) et de l’absorption quotidienne spontanée. La diurèse mesurée est supérieure à 100 mL/h chez l’adulte. La polyurie peut être arbitrairement définie comme discrète (2,5 à 4 L/24 h), modérée (4 à 6 L/24 h) ou sévère (>6 L/ 24 h). Le bilan initial d’une polyurie comprend une glycémie, une bandelette urinaire, une calcémie et un ionogramme sanguin et urinaire. L’interrogatoire, suivi de ces examens simples, permet d’éliminer facilement les polyuries osmotiques du diabète sucré et les formes acquises de DI néphrogénique, notamment iatrogène (cf : Diagnostic différentiel et figure 1). Le premier élément du diagnostic positif est d’authentifier le caractère hypotonique des urines. Celui-ci est démontré par la densité urinaire, inférieure à 1 005, et l’osmolalité urinaire, inférieure à 200 mOsm/kg d’eau ou inférieure à l’osmolalité plasmatique (normale ou élevée). La clairance de l’eau libre calculée est positive. CF H2O = V (1 - U / P) CF H2O : clairance de l’eau libre. V : volume urinaire. U : osmolalité urinaire. P : osmolalité plasmatique. L’examen paraclinique essentiel pour le diagnostic positif de DI est ensuite le test de restriction hydrique. Ce test étudie les capacités maximales de concentration du rein. Le dosage radio-immunologique de l’AVP plasmatique reste accessoire (le dosage de ce peptide
  • 3-0620 - Diabète insipide central dans la PP, une hyponatrémie va progressivement apparaître en raison de la persistance de la potomanie, conséquence d’une véritable « intoxication par l’eau ». Les DI néphrogéniques seront inchangés. Dans le diagnostic étiologique de DIC, l’exploration morphologique hypothalamo-hypophysaire est très utile avec un examen clé, l’IRM. En séquence pondérée T1, l’hypersignal spontané de la posthypophyse (fig 2) a en règle disparu, en relation avec la déplétion en granules neurosécrétoires. L’IRM permet souvent d’établir ou de suspecter la cause, en détectant une petite tumeur hypothalamoneurohypophysaire, un épaississement isolé ou une section de tige pituitaire, ou des anomalies parenchymateuses cérébrales [8] (fig 3, 4, 5, 6, 7). Syndrome polyuro-polydipsique (hors contexte neurochirurgical) ÉLIMINER : polyurie osmotique du diabète sucré polyurie des hypokaliémies polyurie des hypercalcémies Polyurie hypotonique : Densité U < 1005 Osmolalité U < 200 mOsm/L inadaptée (absence d'hyponatrémie) Osmolalité plasmatique > 288 mOsm/L ÉLIMINER : DIN acquis iatrogène DIN acquis sur tubulopathie interstitielle chronique ÉPREUVE DE RESTRICTION HYDRIQUE Polydipsie primaire Diabète insipide 1 Arbre décisionnel devant une polyurie. Test de restriction hydrique Il doit se faire sous surveillance horaire du pouls, de la pression artérielle, de la diurèse et du poids et être obligatoirement complété, en fin d’épreuve, par l’administration de dDAVP pour tester la sensibilité du tubule rénal à l’AVP. La natrémie, les osmolalités plasmatique et urinaire sont dosées toutes les heures, et l’épreuve est prolongée jusqu’à stabilisation du volume, de la densité et de l’osmolarité urinaire (en règle sur 8 à 9 heures). Il peut être interrompu à tout moment, en fonction de l’état clinique, ou si la perte de poids dépasse 5 %. 3 Germinome pinéal à double localisation (hypothalamique et pinéale). très fragile est délicat et rarement décisif, car d’interprétation difficile en fonction de l’osmolalité plasmatique). Les critères de l’interprétation de l’épreuve sont donnés dans le tableau I. s Diagnostic différentiel du DI central 2 Hypersignal spontané normal de la posthypophyse en IRM T1, coupe sagittale. La restriction hydrique permet le diagnostic de 90 % des polyuries hypotoniques. Toutefois, la distinction entre DIC partiel et polydipsie primaire (PP) ancienne reste parfois difficile. Dans les cas douteux, d’autres épreuves pourront être pratiquées, en l’absence de contre-indications. Le test de stimulation par perfusion salée hypertonique (5 %) montre une réponse de l’AVP normale dans les PP, mais une stimulation insuffisante dans le DIC. Un test thérapeutique à la dDAVP (10 à 20 µg/j pendant 15 jours) avec libre accès aux boissons peut être utile, sous surveillance clinique attentive. Les DIC s’accompagneront d’une amélioration des symptômes, avec réduction de la polyurie, alors que, Une polyurie hypotonique « adaptée » peut se rencontrer après perfusions de solutés hypotoniques. Elle permet l’élimination physiologique d’une surcharge hydrique iatrogène et doit être respectée. Une polyurie hypotonique inadaptée à l’osmolalité plasmatique (normale ou élevée) doit faire discuter deux diagnostics : le DI néphrogénique (DIN) et la PP. La PP est un trouble fonctionnel de la soif. Le contexte clinique est important pour évoquer le diagnostic. Il faudra rechercher une installation progressive après un choc affectif ou un traumatisme psychologique, un éventuel contexte névrotique. Mais parfois aucun élément évocateur n’est retrouvé et le diagnostic est particulièrement difficile dans les formes anciennes. En effet, une potomanie ancienne peut d’une part induire un DI central car l’inflation des liquides extracellulaires entraîne une inhibition de la sécrétion d’AVP, et d’autre part diminuer l’efficacité du gradient de concentration corticomédullaire rénal. Le DIN peut être familial ou plus souvent acquis. Contrairement aux DIC familiaux, les DIN congénitaux sont caractérisés cliniquement par l’apparition des symptômes dès les premières semaines de vie. Deux grands types de mutations sont décrits à l’origine des DIN congénitaux. Le premier, de transmission récessive liée à l’X, est secondaire à une mutation du gène du récepteur V2, tandis que le second, beaucoup moins fréquent, de transmission autosomique récessive, est en rapport avec une mutation homozygote du gène de l’aquaporine [10]. Les formes acquises sont rencontrées dans de nombreuses affections rénales (tubulopathies interstitielles chroniques), au cours de perturbations métaboliques (hypercalcémie et hypokaliémie), ou sont iatrogènes, avec au premier plan le lithium. Tableau I. – Critères d’interprétation de l’épreuve de restriction hydrique. Diabète insipide central Diabète insipide néphrogénique Polydipsie primaire Poids chute chute stable Diurèse stationnaire stationnaire diminuée Osmolalité urinaire stationnaire basse < 300 mOsm/L stationnaire basse < 300 mOsm/L élévation progressive > 750 mOsm/L Osmolalité plasmatique élevée > 295 mOsm/L élevée > 295 mOsm/L stationnaire Test thérapeutique à l’AVP positif négatif positif ( ?) 2
  • Diabète insipide central - 3-0620 7 Craniopharyngiome de la région hypothalamique. et un aspect hétérogène en IRM, associant des parties kystiques et charnues. C’est une tumeur bénigne à croissance lente, survenant plus souvent avant l’âge de 20 ans (fig 7). Les autres causes tumorales comprennent les germinomes (tumeurs malignes mais très radiosensibles) s’accompagnant dans 90 % des cas d’un DI brutal et précoce [4] ; les métastases hypophysaires (sein, endomètre, prostate, poumon, côlon et mélanomes) dont le DI est dans 70 % des cas le symptôme initial, et exceptionnellement les adénomes hypophysaires invasifs à développement suprasellaire. Dans toutes ces atteintes, le DIC peut être initialement masqué par l’opsiurie de l’insuffisance corticotrope. 4 Section de tige pituitaire traumatique. S’il existe d’autres tumeurs exceptionnelles de la région pouvant entraîner un DI, on peut schématiquement retenir, avant 30 ans : le craniopharyngiome ou le germinome [4], et après 50 ans : la métastase. 5 Sarcoïdose avec infiltration et grosse tige pituitaire. s Diagnostic étiologique du DI central Le DI central familial est une affection autosomique dominante, d’apparition retardée dans l’enfance et d’aggravation progressive au cours de la vie. Il n’existe pas d’atteinte antéhypophysaire associée. Le taux de vasopressine est indétectable, mais à la différence des DI idiopathiques, l’hypersignal de la posthypophyse en IRM est le plus souvent conservé (puisqu’il existe une accumulation progressive de 6 Métastase d’un cancer du poumon. l’hormone non mature au niveau de la posthypophyse). Ces DI sont bien sûr sensibles à l’AVP exogène [10]. Les formes acquises sont de loin les plus fréquentes, avec au premier plan les causes post-traumatiques (fig 4) ou postopératoires et les formes tumorales. Les causes tumorales sont représentées par les craniopharyngiomes essentiellement, en raison de la fréquence dans ces tumeurs d’un développement suprasellaire important. Le syndrome tumoral (céphalées, troubles visuels et hypopituitarisme) est souvent présent. L’aspect morphologique est assez typique, avec des calcifications en radiologie standard 3 Le DI post-traumatique est plus fréquent chez les victimes d’un traumatisme crânien sévère, surtout lorsqu’il existe une fracture de la base du crâne et de la face, avec des lésions des nerfs crâniens et un déficit antéhypophysaire. Le caractère transitoire ou définitif dépend du niveau de l’atteinte : plus elle est distale, plus la chance de récupération secondaire (parfois tardive) est élevée. L’atteinte peut être complète ou partielle selon le nombre de neurones viables restants. Dans la chirurgie (surtout hypothalamique par voie haute), le DI peut avoir une évolution caractéristique en trois phases : un DI les premiers jours par sidération des neurones, suivi d’une rémission avec parfois même un syndrome de sécrétion inappropriée d’AVP au 7e jour (par libération de l’AVP stockée par les neurones en dégénérescence), et enfin un DI souvent définitif. Les causes non tumorales sont représentées par les affections granulomateuses ou infectieuses.
  • 3-0620 - Diabète insipide central Un DI complique fréquemment l’histiocytose X. Le diagnostic sera facilité dans les formes systémiques dont les autres atteintes sont à rechercher (lésions osseuses lytiques, atteinte pulmonaire, exophtalmie). L’IRM peut mettre en évidence une tige épaissie, voire un aspect tumoral de la région hypothalamohypophysaire, et une disparition de l’hypersignal spontané. La sarcoïdose se complique également très fréquemment d’un DI dans sa forme neurologique (fig 5). De même, il faut rechercher les autres atteintes systémiques cutanées, osseuses ou pulmonaires. L’IRM est l’examen clé et peut monter un épaississement de la tige mais aussi une atteinte leptoméningée et parenchymateuse cérébrale (fig 5). Les causes infectieuses, tuberculose, toxoplasmose, ou infection à VIH, sont rares. Certaines affections antéhypophysaires s’accompagnent très rarement de DI. Dans l’hypophysite lymphocytaire, le DI est retrouvé dans 5 à 15 % des cas [3]. Les hypophysites touchent avec prédilection la femme dans la période du péripartum [7]. L’IRM montre une pseudotumeur hypophysaire, prenant le contraste de façon homogène. Dans le syndrome de Sheehan, dont le diagnostic repose essentiellement sur la notion d’un accouchement traumatique, le DI survient avec une fréquence similaire de 5 % [6]. Il en est de même dans les autres cas d’apoplexie hypophysaire, sur adénomes préexistants ou non. Enfin, reste le vaste chapitre des inclassés : les DI idiopathiques. C’est un diagnostic d’exclusion, qui nécessite d’avoir soigneusement recherché toutes les causes, notamment par IRM itératives. Le suivi et la recherche répétée d’une étiologie restent indispensables, certains DI initialement idiopathiques étant secondairement étiquetés (affections granulomateuses en particulier) [2, 4]. La grossesse est un cas particulier. Un DI peut être aggravé ou apparaître par inactivation plasmatique de l’AVP en fin de grossesse. Dès le deuxième trimestre, la sécrétion de vasopressinase placentaire augmente la clairance métabolique de l’AVP (sécrétion x 1000 entre la 4e et la 38e semaine) [9]. s Approche thérapeutique Le traitement du DIC complet repose sur l’administration de dDAVP (desmopressine ou Minirint) : analogue structural de synthèse de l’AVP plus stable, à action prolongée, et à activité pressive quasi nulle (analogue V2 pur). La dDAVP existe sous trois formes : – voie injectable, sous forme d’ampoules de 1 mL dosées à 4 µg. La voie sous-cutanée est très utilisée, par exemple après une intervention neurochirurgicale, avec des posologies usuelles de 1 à 2 µg x 2/j ; – voie nasale, qui nécessite des doses cinq à dix fois supérieures à la voie injectable car la biodisponibilité n’est que de 10 %. Elle est délivrée soit en spray, apportant 10 µg par pulvérisation, soit à l’aide d’un rhinile (cathéter gradué) avec des flacons de 2,2 mL dosés à 0,1 mg/mL. La manipulation du cathéter nécessite la participation active du patient et un bref apprentissage, mais est actuellement la méthode de choix, la plus précise. Les posologies usuelles sont de 10 à 20 µg/j chez l’adulte (soit une pulvérisation matin et soir ou 0,1 mL matin et soir) ; – voie orale, maintenant disponible en France (Minirint comprimés à 0,1et 0,2mg), reste anecdotique. (les posologies dix fois supérieures à la voie nasale sont nécessaires, puisqu’il s’agit d’un peptide largement hydrolysé dans le tractus digestif). La tolérance de la voie nasale est excellente et il n’existe pas de phénomènes d’échappement au long cours. La plupart des patients sont équilibrés par une dose toutes les 12 heures, mais une dose unique au coucher est parfois suffisante. La difficulté réside dans le traitement des patients présentant des troubles de la soif associés (hypo- ou adipsie par atteinte du centre hypothalamique de la soif). Le principe est de fixer la diurèse (par exemple à 2 L/24 h) avec une dose déterminée de Minirint, et d’adapter les apports hydriques pour maintenir la balance. Chez ces patients adipsiques, tous les apports doivent être notés sur une « feuille de route ». Une surveillance quotidienne du poids est essentielle, ainsi qu’une surveillance hebdomadaire de la natrémie. Il sera parfois utile de prévoir une fenêtre thérapeutique pour ne pas passer à côté d’un DI transitoire. Dans 60 à 80 % des cas, le DI est partiel. Le Minirint peut être utilisé à plus faible dose, mais d’autres médicaments sont également disponibles : Diabinèset (chlorpropamide) Il agit à la fois en stimulant la sécrétion d’AVP et en augmentant son action au niveau rénal. La posologie initiale est de 100 mg souvent augmentée à 250 mg ou 500 mg/j et peut être efficace en une prise quotidienne. L’effet hypoglycémiant limite toutefois son utilisation. Lipavlont (clofibrate) Il stimule la sécrétion d’AVP, mais sa tolérance digestive est moyenne. La posologie usuelle est de 500 mg x 4 /j. Thiazidiques Ils peuvent paradoxalement réduire la diurèse en entraînant une déplétion sodée modérée, à la posologie de 50 à 100 mg/j. Ils diminuent la clairance de l’eau libre et, après une phase de diurèse initiale, peuvent réduire de moitié la polyurie. Souvent un régime désodé modéré et une supplémentation potassique associée sont nécessaires. Tégrétolt (carbamazépine) C’est le meilleur traitement oral actuel des formes partielles, bien toléré et efficace, à la posologie de 200 à 600 mg/j. Il agit à la fois en stimulant la sécrétion d’AVP et en augmentant son action au niveau rénal. s Conclusion Si les syndromes polyuropolydipsiques représentent un motif de consultation relativement fréquent en médecine générale, l’étiologie en sera exceptionnellement un DIC. La première étape, réalisable en routine, est de diagnostiquer une polyurie hypotonique. Hormis un contexte évocateur (chirurgical, tumoral ou traumatique, une cause iatrogène de DIN facilement éliminée à l’interrogatoire du patient, ou un contexte névrotique majeur), le diagnostic d’une polyurie hypo-osmolaire exige une épreuve de restriction hydrique en hospitalisation, pour différencier un DIC partiel ou complet d’une PP. Le diagnostic étiologique et la prise en charge d’un DIC authentifié se fera en règle en milieu spécialisé. Sylvie Dejager : Chef de clinique-assistant. L Foubert : Chef de clinique-assistant. P Presberg : Chef de clinique-assistant. G Turpin : Professeur, chef de service. Service d’endocrinologie-métabolisme 1, groupe hospitalier Pitié-salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. S Gerber : Attaché en neuroradiologie, service du Pr Marsault, groupe hospitalier Pitié-salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : S Dejager, L Foubert, P Presberg, S Gerber et G Turpin. Diabète insipide central. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0620, 1998, 5 p Références [1] Fushimi K, Uchida S, Harra Y, Hitara Y, Marumo F, Sasaki S. Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney collecting tubule. Nature 1993 ; 361 : 549-552 [2] Imura H, Nakao K, Shimatsu A, Ogawa Y, Sando T, Fujisawa I et al. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis as a cause of central diabetes insipidus. N Engl J Med 1993 ; 329 : 683-689 4
  • Diabète insipide central - 3-0620 [3] Modigliani E, Beressi N, Ibazizen MT, Dumas JL, Cohen R, Mikol J. Les hypophysites lymphocytaires : aspects anatomo-pathologiques, cliniques, radiologiques et thérapeutiques. Rev Fr Endocrinol Clin 1993 ; 34 : 179-189 [7] Thodou E, Asa SL, Kontogeorgos G, Kovacs K, Horvath E, Ezzat S. Clinical case seminar: lymphocytic hypophysitis: clinicopathological findings. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 2302-2311 [4] Mootha SL, Barkovich AJ, Grumbach MM, Edwards MS, Gitelman SE, Kaplan SL et al. Idiopathic hypothalamic diabetes insipidus, pituitary stalk thickening, and the occult intracranial germinoma in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 1362-1367 [8] Tien R, Kucharczyk J, Kucharczyk W. MR imaging of the brain in patients with diabetes insipidus. AJNR Am J Neuroradiol 1991 ; 12 : 533-542 [9] Vantyghem MC, Hober C, Lefebvre J. Diabètes insipides congénitaux. Acquisitions récentes en génétique moléculaire. Presse Med 1996 ; 25 : 299-303 [5] Robinson AG, Firtzsimmons MD. Diabetes insipidus. Adv Endocrinol Metab 1994 ; 5 : 261-296 [10] Vantyghem MC, Hober C, Bouthors AS, Cappoen JP, Monnier JC, Lefèbvre J. Stratégie diagnostique et thérapeutique devant un diabète insipide de la grossesse et du post-partum. Rev Fr Endocrinol Clin 1996 ; 34 : 379-386 [6] Sherif IH, Vanderley CM, Beshyah S, Bosairi S. Sella size and contents in Sheehan’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1989 ; 30 : 613-618 5
  • 3-0590 Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0590 Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire S Gerber, L Foubert, S Dejager, C Marsault, G Turpin L ’Imagerie par résonance magnétique est actuellement l’examen de référence pour l’exploration de la pathologie hypothalamohypophysaire. © Elsevier, Paris. s Introduction L’imagerie hypothalamohypophysaire a considérablement évolué ces dernières années. Les indications de la radiologie conventionnelle (radios standards, tomographies, quelques indications d’artériographie) ont quasiment disparu au profit du scanner et surtout de l’IRM, qui s’est imposée comme l’examen de référence en pathologie hypothalamohypophysaire [1]. s © Elsevier, Paris Anatomie - Techniques d’imagerie L’hypophyse est une glande de petite taille, située à la base du crâne dans la selle turcique ; elle présente un volumineux lobe antérieur ou antéhypophyse (75 % de son volume), et un petit lobe postérieur en continuité avec la tige pituitaire formant avec celle-ci la neurohypophyse ou posthypophyse. Les noyaux hypothalamiques sont situés au niveau des parois antérolatérales et du plancher du 3e ventricule. La vascularisation de la glande pituitaire est principalement assurée par le système veineux porte hypophysaire, mais un apport artériel direct du siphon carotidien a récemment été démontré. L’hypophyse ne comportant pas de barrière hématoencéphalique, le parenchyme glandulaire normal se rehausse après injection intraveineuse d’un produit de contraste (contraste iodé au scanner, gadolinium à l’IRM) de façon intense et homogène avec un maximum à la 2e minute, puis la prise de contraste décroît progressivement ; compte-tenu de l’architecture du système porte, le rehaussement de la posthypophyse est plus précoce que celui de l’antéhypophyse. Cette cinétique de la prise de contraste de la glande est l’une des caractéristiques exploitées par l’imagerie (coupes dynamiques de scanner, séquences rapides d’IRM) pour dissocier les petites lésions intrasellaires (microadénomes) de la glande saine : la prise de contraste de ces lésions étant soit retardée dans la majorité des cas, soit plus précoce pour quelques lésions de vascularisation artérielle prédominante, par rapport au tissu sain [5, 9]. réaliser une IRM, le scanner n’étant pas indiqué de par ses risques d’irradiation, mais aucun produit de contraste n’est utilisé. La petite taille de l’hypophyse impose la réalisation d’images en coupes fines (1 mm d’épaisseur au scanner, 3 mm en IRM) et avec des matrices haute résolution pour obtenir une résolution spatiale suffisante, actuellement de l’ordre de 0,6 à 0,7 mm sur les appareils les plus récents. Imagerie normale Les trois plans de coupe de l’espace sont utilisés : le plan coronal est plus particulièrement indiqué pour l’étude de l’antéhypophyse et de l’hypothalamus, le plan sagittal est le plan de référence de la neurohypophyse et le plan axial reste indispensable au bilan préthérapeutique des volumineuses tumeurs. s Sensibilité - Spécificité Le scanner permet le diagnostic positif de la plupart des lésions intra-, supra- ou latérosellaires. Néanmoins, la suprématie de l’IRM n’est plus contestable ni dans le dépistage des très petites lésions, ni dans l’appréciation du bilan d’extension [1] principalement latéralement au sinus caverneux ; la possibilité d’associer des séquences morphologiques (T1), de caractérisation tissulaire (T2, suppression de graisse), dynamiques (séquences rapides) et angiographiques (angio-MR) offre à l’IRM une sensibilité et une spécificité supérieures de 20 à 30 % à celles du scanner [3]. De plus la multiplicité des plans de coupe possibles en fait l’examen de référence pour l’étude de la neurohypophyse. Cependant, l’IRM présente des contre-indications absolues (pace-maker, corps étranger métallique intraoculaire, certains clips vasculaires) ou relatives (surpoids majeur) ; à l’opposé, il n’existe aucune contre-indication absolue au scanner et peu de contre-indications relatives (grossesse, impossibilité de maintenir la tête en hyperextension). En pratique, les indications du scanner sont dominées par les contre-indications ou les impossibilités d’obtention d’une IRM. Pendant la grossesse, il est préférable de 1 s L’hypophyse présente de nombreuses variations morphologiques physiologiques au cours de la vie et l’interprétation de l’imagerie ne peut se concevoir en dehors du contexte clinique et biologique. Chez l’adulte, la hauteur de l’hypophyse est mesurée à 6-8 mm, discrètement plus importante chez la femme mais sans modification significative au cours du cycle menstruel. Dans la période pubertaire, une hypertrophie nette est constatée, moins importante chez le garçon que chez la fille (50 % des cas) où la hauteur hypophysaire peut atteindre 10 mm [2]. Cette hypertrophie est également constatée pendant la grossesse (12 mm) jusqu’à la première semaine du postpartum, au delà de laquelle l’hypophyse revient à sa taille normale indépendamment de l’allaitement. On en rapproche l’aspect convexe de l’hypophyse du nouveau-né jusqu’à 1 mois. Il est décrit une diminution progressive de la hauteur de l’hypophyse avec l’âge sans distinction de sexe. Des variations physiologiques sont également constatées en fonction de la morphologie anatomique de la selle turcique : plus ou moins étroite, plus ou moins creusée, son aspect peut influencer le caractère plus ou moins convexe du bord supérieur de la glande hypophysaire [1]. Cet aspect « convexe » du bord supérieur de la glande est noté dans 18 % de la population générale [2]. La tige pituitaire mesure de 1,8 à 3 mm d’épaisseur, une mesure supérieure à 4 mm étant considérée comme pathologique. Sa position verticale et médiane est classique mais inconstante et une déviation de la tige est notée dans 46 % des cas physiologiques [1]. L’antéhypophyse est, de façon normale, isodense au parenchyme cérébral (scanner) et en isosignal T1 et T2 à la substance blanche cérébrale (IRM). Le lobe postérieur apparaît en hypersignal T1 : cet hypersignal serait dû aux constituants phospholipidiques de la neurophysine contenue dans les granules sécrétoires (fig 1). Bien que sa présence ne
  • 3-0590 - Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire 1 IRM T1 - hypophyse normale. Hypersignal spontané T1 de la posthypophyse. soit pas constante à l’état normal, cet hypersignal est constamment absent en cas de diabète insipide d’origine centrale. 3 IRM T1-gadolinium (A) et T2 (B) - microadénome gauche de 6 mm de diamètre en hyposignal T1 et hypersignal T2. s Pathologie ‚ Pathologie antéhypophysaire Pathologie tumorale ¶ Adénomes hypophysaires Ils sont la pathologie intrasellaire la plus fréquente et représentent 10 à 15 % des tumeurs intracrâniennes de l’adulte. Ce sont des tumeurs bénignes à croissance lente, révélées par un syndrome endocrinien en rapport avec une hypersécrétion hormonale, ou par un syndrome de compression des structures de voisinage. Leurs caractéristiques de signal sont indépendantes du caractère sécrétoire ou non et du type d’hypersécrétion hormonale [6]. L’imagerie présente trois grands axes d’intérêt qui orientent la prise en charge thérapeutique. s Le diagnostic positif de l’adénome ; le plus souvent, les adénomes apparaissent hypodenses au scanner (fig 2), en hyposignal T1 et hypersignal T2 à 2 Scanner avec injection - microadénome de 4 mm de diamètre de l’aileron hypophysaire droit. 4 IRM T1 - macroadénome holosellaire. Hypersignal spontané T1 de l’adénome en rapport avec une hémorragie tumorale. l’IRM (fig 3) [6]. Certains macro-adénomes sont spontanément hémorragiques et apparaissent alors en hypersignal T1 (fig 4) et hyperdenses au scanner. L’injection de produit de contraste sensibilise l’aspect en T1 des microadénomes, et permet de dissocier les zones charnues des zones kystiques des macroadénomes. Les très petites lésions (< 2 mm) sont difficiles à visualiser, d’autant plus que les faux-positifs existent, et une confrontation biologique est indispensable. s Le bilan d’extension apprécie l’extension supra- ou infrasellaire, le degré de compression des voies optiques (fig 5). L’extension de la lésion au sinus caverneux conditionne le pronostic et souvent les indications thérapeutiques, même pour les petites lésions : facile à affirmer lorsque la carotide intracaverneuse est englobée dans la tumeur, l’envahissement de la paroi interne du sinus caverneux est beaucoup plus difficile à visualiser et n’est souvent confirmée qu’à l’examen histologique [4]. La liberté du sinus ne peut être certaine que lorsqu’il existe du tissu hypophysaire sain entre celui-ci et la tumeur [4]. s La surveillance sous traitement médical peut montrer une régression du volume tumoral, une liquéfaction progressive (fig 6) ou parfois une nécrose hémorragique de l’adénome. Après 2 5 IRM T1-gadolinium - macroadénome holosellaire. Extension suprasellaire, compression du chiasma, envahissement du sinus caverneux droit et englobement de la carotide droite intracaverneuse. traitement chirurgical, l’hypophyse saine présente une réexpansion avec néanmoins une « cicatrice » en regard de l’adénomectomie (fig 7) ; l’analyse du foyer opératoire est extrêmement difficile avant 4 mois, de par les remaniements œdémateux et inflammatoires, le comblement de la zone d’adénomectomie par des implants de spongel ou de gélatine, la réfection du plancher par des plans musculoaponévrotiques [8], qui peuvent être à l’origine d’erreurs d’interprétation. Les reliquats lésionnels sont de localisation et signal identiques à l’adénome initial ; les récidives sont rares (12 %) et ne surviennent que dans les 4 à 10 ans. ¶ Craniopharyngiome C’est une tumeur (3 % des tumeurs intracrâniennes de l’adulte) développée aux dépens des éléments embryonnaires résiduels de la poche de Rathke ; sans activité hormonale, elle est révélée par des signes compressifs sur les structures cérébrales ou hypothalamohypophysaires. À la fois kystique et charnue, parfois calcifiée ou hémorragique, l’extension suprasellaire de la tumeur est la plus fréquente (fig 8). Le pronostic fonctionnel est lourd (atteinte de la tige) et les récidives postopératoires fréquentes.
  • Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire - 3-0590 8 IRM T1 - crâniopharyngiome à extension suprasellaire. Hypersignal spontané T1 en rapport avec la composante lipidique de la tumeur et isosignal T1 de la portion charnue. 6 IRM T2 (A), T1 (B), T1-gadolinium (C, D) - contrôle après traitement médical par Parlodelt d’un macroadénome : liquéfaction et affaissement de l’adénome droit en hypersignal T2 et net hyposignal T1. 9 IRM T1-gadolinium - Métastase antéhypophysaire d’un cancer pulmonaire. On en rapproche le kyste de la poche de Rathke, principalement intrasellaire, le plus souvent asymptomatique et de découverte fortuite. ¶ Autres tumeurs intrasellaires Elles sont exceptionnelles : les métastases antéhypophysaires compliquent 5 % des cancers et n’ont aucune caractéristique spécifique (fig 9). Les abcès hypophysaires, exceptionnels, ont toujours une origine locale (sinusite, méningite) ou hématogène et apparaissent comme une image kystique à parois épaisses. Atteintes non tumorales ¶ Selle turcique vide Souvent asymptomatique, elle est parfois révélée (5 % de la population) par un syndrome endocrinien déficitaire ou par une hyperprolactinémie modérée de déconnexion ; à l’IRM, la loge sellaire est occupée par du liquide céphalorachidien (LCR) et le parenchyme très aminci (fig 10). 7 IRM T1 (A), T1-gadolinium (B) - aspect postopératoire : « cicatrice » d’adénomectomie gauche et expansion normale de l’hémiselle droite. 3 ¶ Hypophysite lymphocytaire Elle est secondaire à un désordre inflammatoire auto-immun de la fin de grossesse ou du
  • 3-0590 - Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire 12 IRM T1-gadolinium - Infiltration et élargissement de la tige pituitaire et du tuber cinéreum dans le cadre d’une histiocytose X. 15 IRM T1-gadolinium - Méningiome sphénocaverneux droit envahissant le sinus caverneux et la loge sellaire. 10 IRM T1 - selle turcique vide postopératoire : réfection du plancher sellaire par des plans musculograisseux, amincissement très important de l’antéhypophyse résiduelle, ptose modérée du chiasma et du gyrus rectus, bonne visualisation de la tige. 16 IRM T1 - anévrysme géant du siphon carotidien gauche partiellement thrombosé étendu à la loge sellaire. 13 IRM T1 - astrocytome hypothalamique. Infiltration du plancher du 3e ventricule, de l’hypophyse et de l’hypothalamus ; noter l’absence d’hypersignal T1 de la neurohypophyse. Tumeurs de voisinage 11 IRM T1-gadolinium - Hypophysite lymphocytaire. Hypertrophie homogène et prise de contraste intense de la glande hypophysaire dont le bord supérieur est discrètement triangulaire. Elles peuvent s’étendre à l’hypophyse et générer des troubles endocriniens : les méningiomes (10 % de localisation sellaire) (fig 15), les kystes dermoïdes ou épidermoïdes plus infiltratifs, les chordomes du clivus. Le diagnostic différentiel avec un adénome peut être difficile dans certaines tumeurs extensives de la base du crâne, justifiant les dosages biologiques systématiques notamment la prolactinémie devant toute tumeur de la base. post-partum ; l’IRM retrouve une glande volumineuse et homogène, d’aspect triangulaire, sans adénome (fig 11) [7]. ¶ Syndrome de Sheehan C’est une nécrose ischémohémorragique du postpartum, confirmée par l’IRM, sans adénome. Malformations vasculaires de voisinage ‚ Pathologie neurohypophysaire et hypothalamique Les atteintes de la neurohypophyse et de l’hypothalamus sont plus rares. Les manifestations cliniques en sont variables : diabète insipide (atteinte de la posthypophyse), puberté précoce (tuber cinereum). L’IRM note l’absence constante de l’hypersignal T1 physiologique (diabète insipide) et, le plus souvent, une infiltration de la tige plus ou moins étendue au plancher du 3e ventricule et à ses parois (fig 12). Les principales étiologies de l’infiltration neurohypophysaire sont les granulomatoses (sarcoïdose, histiocytose X), les métastases (principalement du sein, de la prostate et du poumon), et les germinomes souvent associés à ‚ Pathologie de la région sellaire 14 IRM T1-gadolinium - Gliome du chiasma avec extension au nerf optique droit. Ces malformations (anévrysmes du siphon carotidien, anévrysmes géants du polygone de Willis, fistules carotidocaverneuses) en sont rapprochées (fig 16) ; leur diagnostic différentiel se fait par le scanner et l’IRM. s Conclusion une atteinte pinéale. Les atteintes hypothalamiques sont plus souvent dues à des hamartomes (tuber) ou des gliomes (plancher du 3e ventricule). Les gliomes du plancher (fig 13) surviennent souvent dans le cadre d’une maladie de Recklinghausen, soit par extension d’un gliome chiasmatique (fig 14) vers l’hypothalamus, soit par atteinte primitive de l’hypothalamus. 4 L’IRM est actuellement l’examen de référence pour l’exploration de la pathologie hypothalamohypophysaire, les indications du scanner étant de plus en plus limitées. La confrontation clinico-biologicoradiologique est indispensable pour le diagnostic et la prise en charge thérapeutique.
  • Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire - 3-0590 Sophie Gerber : Attaché des Hôpitaux. Luc Foubert : Ancien chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Ancien chef de clinique-assistant. Claude Marsault : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Gérard Turpin : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service d’endocrinométabolisme 1, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : S Gerber, L Foubert, S Dejager, C Marsault et G Turpin. Exploration radiologique de la région hypothalamohypophysaire. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0590, 1998, 5 p Références [1] Bonneville JF. Imagerie par résonance magnétique de la glande hypophysaire. Données récentes. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie-Nutrition, Fa 10-017-E-10, 1994 : 1-4 [6] Lundin P, Nyman R, Burman P, Lundberg PO, Muhr C. MRI of pituitary macroadenoma with reference to hormonal activity. Neuroradiology 1992 ; 34 : 43-51 [2] Elster AD, Chen MY, Williams DW, Key LL. Pituitary gland: MR imaging of physiologic hypertrophy in adolescence. Radiology 1990 ; 174 : 681-685 [7] Modigliani E, Beressi N, Iba-Zizen MT, Dumas JL, Cohen R, Mikol J. Les hypophysites lymphocytaires : aspects anatomo-pathologiques, cliniques, radiologiques et thérapeutiques. Rev Franç Endocrinol Clin 1993 ; 34 : 179-189 [3] Johnson MR, Hoare RD, Cox T, Dawson JM, Maccabe JJ, Llewelyn DE et al. The evaluation of patients with a suspected pituitary microadenoma: CT compared to MRI. Clin Endocrinol 1992 ; 36 : 335-338 [8] Steiner E, Knosp E, Herold CJ, Kramer J, Stiglbauer R, Staniszewski K et al. Pituitary adenomas: findings of postoperative MR imaging. Radiology 1992 ; 185 : 521-527 [4] Knosp E, Steiner E, Kitz K et al. Pituitary adenoma with invasion of cavernous sinus space: a MRI classification compared with surgical findings. Neurosurg 1993 ; 33 : 610-618 [9] Yuh WT, Fischer DJ, Nguyen HD et al. Sequential enhancement pattern in normal pituitary gland and in pituitary adenoma. Am J Neuroradiol 1994 ; 15 : 101-108 [5] Kulkarni MV, Lee KF, McArdle CB et al. 1,5T MR imaging of pituitary microadenomas: technical considerations and CT correlation. Am J Neuroradiol 1988 ; 9 : 5-11 5
  • 3-0610 3-0610 Encyclopédie Pratique de Médecine Selles turciques vides P Cohen-Presberg, S Dejager, L Foubert, G Turpin U ne selle turcique vide est observée chez 5 % de la population. © Elsevier, Paris. s Introduction Une selle turcique vide (STV) est définie comme une hernie de la citerne optochiasmatique à travers le diaphragme sellaire, réalisant ainsi une arachnoïdocèle, c’est-à-dire la présence de liquide céphalorachidien (LCR) dans la cavité sellaire [1]. L’hypophyse est généralement plaquée en bas et en arrière contre le plancher sellaire et devient à peine visible. Le diagnostic se fait sur l’imagerie. On doit alors rechercher une étiologie avant de retenir le diagnostic de STV idiopathique ou primaire. s Rappel anatomique La dure-mère tapisse toutes les parois osseuses de la selle turcique. Au niveau du toit de la selle, la duremère se replie pour former le diaphragme sellaire. Celui-ci fer me donc la partie supérieure de la selle en laissant juste un orifice de passage à la tige pituitaire. s Physiopathologie On peut opposer les STV dites primaires, qui sont considérées comme une simple variante anatomique et dont la pathogénie n’est pas encore comprise aux STV secondaires. ‚ STV primaire La pathogénie de la STV primaire est encore mal élucidée. La formation d’une STV nécessite certes une déficience du diaphragme sellaire mais aussi une seconde anomalie qui pourrait être une obésité, une hypertension artérielle (HTA), une pseudotumeur cérébrale définie par une hypertension intracrânienne (HTIC) bénigne (dans 10 à 65 % des cas) [3], voire de simples fluctuations de pression du LCR au cours de la journée. L’hyperpression du LCR entraînerait le remodelage et l’agrandissement de la selle turcique. © Elsevier, Paris ‚ STV secondaire Une STV peut également être la conséquence d’une pathologie hypophysaire connue ou méconnue. Le diagnostic est évident après traitement d’un adénome hypophysaire par chirurgie, radiothérapie ou bromocriptine. L’association entre STV (le plus souvent partielle) et adénome hypophysaire a été rapportée par de nombreux auteurs : 41,5 à 54,5 % des patients explorés pour STV présenteraient également un adénome hypophysaire suspecté soit devant une hypersécrétion anormale (de growth hormone [GH] ou de prolactine souvent), soit à l’imagerie. En revanche, une selle turcique élargie et partiellement vide est retrouvée chez 8 à 17 % des patients explorés pour adénome hypophysaire à GH ou à prolactine. Une STV peut également être la conséquence d’une apoplexie hypophysaire. Il s’agit d’une nécrose hémorragique survenant dans 90 % des cas sur un adénome hypophysaire mais parfois également sur une hypophyse normale. L’extravasation de sang et de tissu nécrosé dans l’espace sous-arachnoïdien entraîne une irritation méningée (associant fièvre, altération de la conscience, voire coma). Une expansion supérieure peut entraîner une compression du chiasma et des nerfs optiques responsable d’une baisse de l’acuité visuelle et d’une altération du champ visuel. Une expansion latérale dans le sinus caverneux entraîne une atteinte des nerfs crâniens III, IV, V et VI, l’anomalie la plus fréquente étant l’ophtalmoplégie associant ptosis, mydriase et diplopie. Une hémiplégie peut même être la conséquence d’une compression carotidienne. Sont décrits comme facteurs prédisposants d’une apoplexie hypophysaire, les tests dynamiques de stimulation hypophysaire en particulier au facteur déclenchant la sécrétion de thyréostimuline [TRH], l’hyperestrogénie (dans le cadre d’une grossesse ou induite par des médicaments), l’HTA, l’athérosclérose, le traitement anticoagulant, le diabète, les anomalies de l’hémostase, la radiothérapie hypophysaire, l’angiographie carotidienne, la ventilation assistée, les traumatismes crâniens et les infections du système respiratoire. Toutefois, 77 % des cas d’apoplexie restent sans étiologie évidente. L’apoplexie hypophysaire donne typiquement un tableau aigu mais peut aussi passer inaperçue dans près de la moitié des cas. Enfin, la régression d’une hyperplasie hypophysaire secondaire à une grossesse ou à une insuffisance hormonale périphérique (le plus souvent thyroïdienne) a également été proposée comme cause de STV. Plus récemment, une hypothèse auto-immune a été évoquée, en particulier par Komatsu en 1988 [5]. Il a en effet retrouvé la présence d’anticorps antihypophysaires chez 75 % des patients présentant une STV dite primaire. La STV pourrait représenter le stade final de l’atrophie d’une hypophysite auto-immune. D’autres auteurs n’ont pas retrouvé d’anticorps antihypophysaires ; on pourrait supposer que les anticorps présents au cours de l’hypophysite aient disparu au stade ultime de l’évolution, c’est-à-dire au stade de STV. La spécificité de ces anticorps est très discutée et leur valeur controversée. Des études complémentaires et surtout 1 une standardisation du dosage des anticorps antihypophysaires seront nécessaires. s Signes cliniques et profil hormonal ‚ STV primaire Le symptôme principal amenant à la découverte d’une STV est l’existence de céphalées motivant la réalisation d’examens radiologiques cérébraux. Les céphalées, aspécifiques, sont présentes chez 60 à 80 % des patients. On retrouve fréquemment le même profil chez les patients présentant une STV primaire. Il s’agit le plus souvent de femmes d’âge moyen, multipares, obèses (dans 90 % des cas) et hypertendues (dans 1/3 des cas). L’existence d’une STV est rapportée chez 10 % des patients présentant une pseudotumeur cérébrale. Un déficit hormonal est rarement rapporté. Buchfelder, dans une série de 195 patients, retrouve un bilan normal dans 65 % des cas, un panhypopituitarisme dans 5,6 % des cas, un déficit hypophysaire dissocié (surtout à GH) dans 23,6 % des cas et une hyperprolactinémie dans 17 % des cas [2]. L’hyperprolactinémie est le plus souvent expliquée par l’étirement de la tige pituitaire. Le déficit en GH est difficile à estimer dans ce contexte d’obésité qui réduit la réponse de la GH au stimulus hypoglycémique. ‚ STV secondaire Le diagnostic de STV secondaire se fait essentiellement sur l’anamnèse du patient. Il est évident chez un patient dont on sait qu’il a été traité pour un adénome hypophysaire. Il nécessite un interrogatoire très précis chez les patients sans antécédent connu d’adénome, à la recherche d’un épisode de nécrose hypophysaire (cf supra). Cependant, un tel épisode n’est retrouvé que dans 50 % des cas. L’interrogatoire et l’examen clinique recherchent également des signes évocateurs d’hypersécrétion (persistance d’un syndrome dysmorphique, épisode d’aménorrhée associée ou non à une galactorrhée, etc). Les anomalies hormonales sont beaucoup plus fréquentes dans ce cadre-là et leur fréquence comparable à celle retrouvée dans les adénomes hypophysaires [2]. La nature du déficit est fonction du type de tumeur hypophysaire sous-jacente, de l’extension de la destruction hypophysaire et du type de traitement. ‚ Rhinorrhée Une rhinorrhée de LCR, secondaire à une brèche durale par érosion du plancher sellaire, a été rapportée chez 4 % des patients porteurs d’une STV. Elle est
  • 3-0610 - Selles turciques vides parfois asymptomatique et donc à rechercher systématiquement. Elle peut se compliquer d’une méningite. ‚ Anomalies visuelles Des anomalies visuelles ont été rapportées, le plus souvent dans les STV secondaires. Il s’agit essentiellement d’hémianopsie bitemporale ou de quadranopsie. La ptose du chiasma, secondaire à l’arachnoïdocèle, ne serait pas suffisante à elle seule pour expliquer l’altération du champ visuel. Celle-ci serait due, en fait, à des modifications de la vascularisation du chiasma, survenues au moment de l’apoplexie hypophysaire ou secondaires à l’étirement de la tige pituitaire. s Diagnostic Dans la plupart des cas, la STV est retrouvée fortuitement au cours d’une imagerie cérébrale demandée pour des raisons diverses (céphalées, traumatisme crânien, etc.). Le diagnostic de STV se faisait à l’origine par l’encéphalographie gazeuse qui montrait la présence d’air dans la selle turcique sous le diaphragme sellaire. 2 IRM T2 : selle turcique vide primaire (coupe sagittale). La radiographie de la selle turcique retrouve des anomalies du contour, du plancher sellaire ou une érosion de la corticale osseuse. L’absence d’asymétrie du plancher sellaire, le caractère harmonieux de la ballonnisation de la selle, sont en faveur d’une STV primaire alors qu’une selle turcique complètement déformée évoque plutôt une STV secondaire. Dans tous les cas, actuellement, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) hypophysaire est l’examen de référence pour toute pathologie hypophysaire (fig 1, 2). Elle permet d’éliminer un kyste, de rechercher un adénome hypophysaire associé, d’apprécier un éventuel retentissement sur la tige pituitaire et les voies visuelles, en particulier le chiasma optique. s Conduite à tenir devant une STV de découverte fortuite à l’imagerie 1 IRM T1 : selle turcique vide secondaire, postopératoire et ptose du chiasma optique (coupe frontale). Nous recommandons d’effectuer une IRM hypophysaire afin de visualiser au mieux la selle turcique et le chiasma optique. L’interrogatoire et l’examen clinique permettent d’orienter vers une étiologie. Le bilan ophtalmologique. Comprenant un champ visuel et un fond d’œil), et la recherche d’une rhinorrhée sont indispensables. Le bilan hormonal nécessite des dosages de base et après stimulation des principales hormones hypophysaires (ACTH, LH, FSH, TSH, prolactine) et périphériques (cortisol, T4 libre, testostérone ou estradiol). Actuellement, la recherche d’un déficit en GH est réservée aux enfants. Au terme de ce bilan on peut retenir le diagnostic de STV secondaire ou primaire. Dans ce dernier cas, le traitement des facteurs de risque associés (HTA, obésité) est conseillé. La substitution hormonale est instaurée en cas de déficit. L’éventuelle hyperprolactinémie peut être contrôlée par un agoniste dopaminergique type Parlodelt. Le risque de méningite en cas de rhinorrhée conduit à proposer un traitement chirurgical qui consiste à reconstruire le plancher sellaire. Malheureusement, cette intervention est souvent inefficace. Si la rhinorrhée persiste, il est souvent nécessaire d’effectuer une dérivation du LCR. On peut proposer, en cas de déficit du champ visuel, une chiasmapexie par voie transsphénoïdale pour soulager la traction exercée sur le chiasma optique. Les autres indications opératoires sont les adénomes hypophysaires associés, les céphalées invalidantes et résistantes à tout traitement (bien que l’efficacité soit discutée), une arachnoïdocèle importante avec amincissement et érosion du plancher sellaire. L’intervention se fait par voie rhinoseptale transsphénoïdale, la cavité est comblée par du tissu [4]. s Conclusion Une STV primaire est le plus souvent découverte fortuitement à l’occasion d’une imagerie cérébrale. Il s’agit d’une pathologie bénigne, et, en l’absence de dysfonctionnement hypophysaire ou de troubles visuels associés, il n’y a pas d’indication à poursuivre les investigations. Une STV secondaire bénéficie du même type de prise en charge qu’un adénome hypophysaire. Pascale Cohen-Presberg : Chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Chef de clinique-assistant. Luc Foubert : Chef de clinique-assistant. Gérard Turpin : Professeur, chef du service d’endocrinologie-métabolisme. service d’endocrinologie-métabolisme 1, groupe hospitalier pitié-salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : P Cohen-Presberg, S Dejager, L Foubert et G Turpin. Selles turciques vides. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0610, 1998, 2 p Références [1] Bjerre P. The empty sella. A reappraisal of etiology and pathogenesis. Acta Neurol Scand Suppl 1990 ; 130 : 1-25 [4] Gallardo E, Schächter D, Caceres E, Becker P, Colin E, Martinez C et al. The empty sella: results of treatment in 76 successive cases and high frequency of endocrine and neurological disturbances. Clin Endocrinol 1992 ; 37 : 529-533 [2] Buchfelder M, Brockmeier S, Pichl J, Schrell U, Fahlbusch R. Results of dynamic endocrine testing of hypothalamic pituitary function in patients with primary “empty” sella syndrome. Horm Metab Res 1989 ; 21 : 573-576 [5] Komatsu M, Kondo T, Yamauchi K, Yokokawan ?, Ichikawa K, Ishihara M et al. Antipituitary antibodies in patients with the primary empty sella syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 633-663 [3] Foley KM, Posner JB. Does pseudotumor cerebri cause the empty sella syndrome? Neurology 1975 ; 25 : 565-569 2
  • ¶ 3-0630 Aménorrhées N. Bourcigaux, S. Christin-Maitre L’aménorrhée (absence de règles) transitoire ou permanente est secondaire à un dysfonctionnement de l’axe hypothalamohypophysaire ovarien ou à une anomalie anatomique utérine ou vaginale. On distingue généralement l’aménorrhée « primaire » en l’absence de cycle menstruel chez la fille après l’âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire et « secondaire » devant l’interruption du cycle (≥ 6 mois) chez une femme préalablement réglée. Cette distinction est artificielle. Leurs étiologies peuvent être communes, l’aménorrhée primaire est principalement liée à une anomalie chromosomique ou génique. La démarche diagnostique doit comporter un interrogatoire, un examen clinique minutieux et un bilan hormonal. Après avoir éliminé une grossesse, les différentes causes peuvent se classer en quatre types : les aménorrhées avec carence estrogénique secondaire à un déficit gonadotrope d’origine hypothalamohypophysaire (congénital, tumoral, ou inflammatoire) ; les aménorrhées par anovulation chronique ; les insuffisances ovariennes primitives ; les aménorrhées par anomalie utérine. Toute aménorrhée doit être explorée. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Aménorrhée ; Hypogonadisme ; Insuffisance ovarienne ; Syndrome des ovaires polykystiques ; Hyperandrogénie ¶ Introduction 1 ¶ Rappel physiologique Au niveau hypothalamique Au niveau hypophysaire Au niveau ovarien Au niveau utérin 1 1 1 2 2 souligne simplement que les premières relèvent surtout de causes chromosomiques et géniques. L’absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause. En revanche, toute interruption du cycle menstruel, au-delà de 1 mois, après arrêt d’une contraception orale est anormale et justifie une enquête étiologique. En pathologie, l’existence d’une aménorrhée témoigne d’une atteinte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou d’une anomalie anatomique du tractus de reproduction. ¶ Conduite diagnostique Aménorrhée primaire Aménorrhée secondaire 2 2 3 ■ Rappel physiologique ¶ Causes des aménorrhées Aménorrhées avec carence estrogénique secondaire à un déficit gonadotrope (estradiol bas, gonadotrophines « normales » ou basses) Aménorrhées par anovulation chronique Insuffisances ovariennes primitives (FSH et LH élevées avec estradiol bas) Aménorrhées par anomalie utérine 4 4 5 ¶ Conclusion 6 Plan 6 6 ■ Introduction Les aménorrhées sont définies par l’absence de cycle menstruel. Chez la fille, après l’âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire, il s’agit de l’aménorrhée primaire. Une interruption des cycles chez une femme préalablement réglée au moins six mois est une aménorrhée secondaire. La distinction classique entre aménorrhée primaire et aménorrhée secondaire est artificielle puisque leurs étiologies se recouvrent. Elle Traité de Médecine Akos L’existence de cycles menstruels réguliers témoigne du bon fonctionnement de la mécanique ovulatoire et de l’intégrité de l’organe cible utérin. Un cycle ovulatoire nécessite la parfaite intégrité anatomique, fonctionnelle et moléculaire de l’axe gonadotrope [1]. Au niveau hypothalamique La physiologie de l’axe gonadotrope nécessite la présence de neurones à gonadotropin releasing hormone (GnRH) fonctionnels ayant migré pendant la vie embryonnaire de la placode olfactive vers le noyau arqué [2]. Ils ont une activité pulsatile qui ne peut cependant survenir que chez un sujet ayant des apports nutritionnels suffisants. La GnRH formée de dix acides aminés est libérée dans le sang porte hypothalamohypophysaire [3]. Au niveau hypophysaire La GnRH se lie sur les récepteurs membranaires des cellules gonadotropes. La présence de GnRH est nécessaire non seulement à la sécrétion mais aussi à la biosynthèse de la sous-unité 1
  • 3-0630 ¶ Aménorrhées 90 Pulsation : de la GnRH 60 240 minutes LH FSH Hypophyse Progestérone Estradiol Ovulation Corpus albicans Corpus luteum Ovaire Recrutement Recrutement Dominance Sélection Endomètre Jours du cycle Figure 1. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 Cycle menstruel. GnRH : gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone. a et des sous-unités b des gonadotrophines, qui forment la luteinizing hormone (LH) et la follicle stimulating hormone (FSH) [4]. LH Récepteur LH Cholestérol Au niveau ovarien Le stock de follicules ovariens est présent dès la vie embryonnaire [1]. Le follicule ovarien est formé de plusieurs couches. Il existe une couche externe appelée la thèque et une couche interne formée par les cellules de la granulosa. Les cellules de la granulosa entourent l’ovocyte. Lors du cycle, la LH se lie à son récepteur situé sur la membrane des cellules de la thèque et la FSH se lie à son récepteur situé sur les cellules de la granulosa. L’ovulation est la conséquence du pic de LH. La stéroïdogenèse ovarienne nécessite une mécanique hautement coordonnée. Le cycle ovarien débute par le premier jour des règles. La première partie du cycle est appelée phase folliculaire, la deuxième partie survenant après l’ovulation s’appelle la phase lutéale. Le cycle dure en moyenne de 28 à 32 jours. En phase folliculaire la biosynthèse de 17 b-estradiol (E2) est prédominante. Elle est responsable de la prolifération endométriale. Dans les cellules de la thèque interne, sous l’effet de LH, se forme l’androstènedione. Dans les cellules de la granulosa sous l’effet de FSH, les androgènes sont transformés en estradiol selon la théorie bicellulaire. C’est l’aromatisation des androgènes. Après l’ovulation, la stéroïdogenèse ovarienne est déviée vers la production de progestérone (Fig. 1, 2). Au niveau utérin La desquamation cyclique de l’endomètre nécessite l’intégrité anatomique de l’utérus, formé à partir des dérivés des canaux de Müller. Elle n’est possible que si une prolifération suffisante de cette muqueuse est obtenue en phase folliculaire sous l’effet de l’E2. De même la transformation en endomètre sécrétoire apte à la nidation ne se produit qu’en présence de progestérone. Finalement, c’est la chute conjointe des concentrations d’E2 et de progestérone, en l’absence de grossesse, qui provoque les modifications vasculaires qui seront à l’origine de la nécrose endométriale et donc des règles. L’âge moyen de survenue des règles est actuellement de 12 ans et 8 mois dans les pays occidentaux. 2 Cellule de la thèque Delta 4 androstènedione Cellule de la granulosa Delta 4 androstènedione Membrane basale Aromatase Récepteur FSH Estradiol FSH Figure 2. Théorie bicellulaire. FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone. . ■ Conduite diagnostique (Fig. 3) Aménorrhée primaire Interrogatoire Devant une aménorrhée primaire, la probabilité d’une cause génétique est importante. Il convient donc de rechercher l’existence, dans la famille, d’autres individus atteints d’hypogonadisme. L’interrogatoire permet aussi de rechercher une carence nutritionnelle liée ou non à une maladie chronique. Examen clinique Il précise le développement pubertaire. La présence d’un développement mammaire permet de préjuger d’une sécrétion d’estradiol. Le délai entre le début du développement mammaire et les premières règles est en moyenne de 3 ans. Il est Traité de Médecine Akos
  • Aménorrhées ¶ 3-0630 Dosage plasmatique : hCG, PRL, FSH, LH, estradiol, testostérone hCG FSH Estradiol PRL Hyperprolactinémie Grossesse FSH, LH normale ou Estradiol Insuffisance ovarienne Insuffisance gonadotrope Éliminer la prise de médicament hyperprolactinémiant Ovaires > 10 ml ou > 12 follicules / ovaire Tumeur Infiltration hypothalamohypophysaire Normale Enquête nutritionnelle Adénome à prolactine ++ Échographie pelvienne IRM hypothalamohypophysaire IRM hypothalamohypophysaire Infiltration de la tige hypothalamohypophysaire = HPRL de déconnexion Tumeurs non sécrétantes FSH normale, LH normale ou > FSH Estradiol normal Testostérone normale ou Syndrome des ovaires polykystiques Testostérone > 1,5 ng/ml Échographie ovarienne Scanner surrénalien Anomalie utérine Rokitanski Résistance aux androgènes Enquête familiale Tumeur surrénalienne ou ovarienne Figure 3. Arbre décisionnel. FSH : follicle stimulating hormone ; GH : growth hormone ; LH : luteinizing hormone ; PRL : prolactine ; hCG : human chorionic gonadotropin ; IRM : imagerie par résonance magnétique; HPRL: hyperprolactinémie. nécessaire à ce stade de la démarche diagnostique de rechercher une anosmie dont la présence confirme le syndrome de Kallmann. Une petite taille et un syndrome malformatif font évoquer un syndrome de Turner. L’examen a pour but de visualiser la pilosité pubienne, d’évaluer la perméabilité et la trophicité du vagin et du col. Il doit être complété par une échographie pelvienne de bonne qualité qui précisera la taille et la position des gonades et l’existence de dérivés mullériens. L’absence d’utérus doit faire rechercher une anomalie anatomique telle le syndrome de Rokitansky, mais surtout du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux dont la présence évoque des troubles de l’hormonosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes. L’existence d’une ambiguïté des organes génitaux externes avec une masculinisation fait rechercher une dysgénésie gonadique, une hyperplasie congénitale des surrénales. Devant une aménorrhée primaire chez une adolescente ayant par ailleurs un développement pubertaire, la démarche diagnostique, après avoir vérifié l’absence de grossesse et d’une agénésie utérine, sera celle d’une aménorrhée secondaire. Une aménorrhée primaire à l’âge de 15 ans doit être explorée. Aménorrhée secondaire Une grossesse doit toujours être éliminée, même si l’aménorrhée date de plusieurs mois. En effet, la patiente a pu présenter un cycle ovulatoire après quelques mois d’anovulation. Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d’une pathologie acquise. Cependant, une anomalie génétique est toujours possible. Interrogatoire L’interrogatoire recherche des causes évidentes comme un rapport sexuel potentiellement fécondant, certaines prises médicamenteuses (traitements augmentant la prolactine, ou des antécédents de radiothérapie, chimiothérapie), une maladie Traité de Médecine Akos endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur l’axe gonadotrope, le fonctionnement ovarien. Il est nécessaire d’apprécier l’état nutritionnel. L’histoire gynécologique et obstétricale est utile pour dater l’ancienneté des troubles. L’existence de bouffées de chaleur fera suspecter une insuffisance ovarienne. En cas de douleurs pelviennes cycliques, on s’oriente vers une cause utérine d’autant plus qu’il existe une notion de traumatisme endo-utérin (curetage, interruption volontaire de grossesse). Examen clinique Devant toute aménorrhée, la mesure du poids et de la taille avec l’établissement de l’indice de masse corporelle (poids/ taille2) (Indice de masse corporelle, IMC ou body mass index, BMI) est nécessaire pour dépister une carence nutritionnelle relative. La normale du BMI se situe entre 20 et 25. Les signes d’hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner une aménorrhée. Ils orientent vers certaines causes en particulier le syndrome des ovaires polykystiques ou une hyperplasie congénitale des surrénales, le plus souvent par déficit en 21-hydroxylase. Une galactorrhée doit être recherchée mais, en pratique, ce signe clinique est d’une sensibilité et d’une spécificité médiocres pour reconnaître une pathologie de la prolactine. Test aux progestatifs Il a pour but d’apprécier la sécrétion ovarienne d’estradiol d’une femme en aménorrhée. Il consiste en l’administration d’un progestatif pendant 10 jours : le test est dit positif si surviennent des règles dans les 5 jours suivant l’arrêt du progestatif. Ce test qui rend compte de l’imprégnation par les estrogènes de l’endomètre, est, au contraire, négatif, lorsque la carence estrogénique est sévère et ceci, indépendamment de sa cause. Les signes de carence estrogénique sont présents lorsque l’atteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde. L’examen gynécologique est important pour apprécier l’état des muqueuses et visualiser la glaire. 3
  • 3-0630 ¶ Aménorrhées Dosages hormonaux de première intention Les premiers examens complémentaires, human chorionic gonadotropin (hCG), prolactine, LH, FSH, E 2 , ont pour but d’écarter une grossesse méconnue (hCG) puis de rechercher une pathologie de la prolactine, un déficit gonadotrope (E2 bas, concentrations de LH et de FSH non élevées) ou une insuffisance ovarienne (E2 bas, concentrations élevées de LH et surtout de FSH). Les androgènes (testostérone, D4-androstènedione, 17-OH progestérone) sont dosés en cas de signes cliniques d’hyperandrogénie. Ils recherchent le syndrome des ovaires polykystiques et doivent éliminer le bloc en 21-hydroxylase. Le test à la GnRH n’est pas nécessaire dans l’exploration des aménorrhées. ■ Causes des aménorrhées (Fig. 4) Aménorrhées avec carence estrogénique secondaire à un déficit gonadotrope (estradiol bas, gonadotrophines « normales » ou basses) Chromosome Type Xp, KAL1 perte de fonction [5] [6, 7] FGF-R 1 8p, KAL 2 perte de fonction R-GnRH 4q perte de fonction [8] R-GPR54 19p perte de fonction [9, 10] Leptine 7q perte de fonction [7] R-Leptine Sans anosmie 1p perte de fonction FGF-R1 : fibroblast growth factor receptor 1 ; GnRH : gonadotropin releasing hormone. Aménorrhée due à une anomalie anatomique dans le développement des canaux de Müller. Caryotype XY : résistance aux androgènes (testicule féminisant) ; déficit en 5a-réductase ; déficit du gène SRY. Hypogonadismes congénitaux (Tableau 1) Elles peuvent être définies comme l’incapacité de l’hypothalamus à libérer la GnRH. Le test aux progestatifs est souvent négatif dans les aménorrhées d’origine hypothalamique, ce qui témoigne de la profondeur de la carence estrogénique. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou, à défaut, un scanner de la région hypothalamohypophysaire est indispensable à la recherche d’une éventuelle tumeur ou infiltration. Atteintes organiques de l’hypothalamus Même si elles sont rares, les atteintes organiques de l’hypothalamus doivent être éliminées, en particulier un processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamohypophysaire. Il est nécessaire d’éliminer un processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamohypophysaire. La radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique. Les tumeurs en cause sont essentiellement les macroadénomes hypophysaires et les craniopharyngiomes Hypothalamus GnRH Adénome Hypophysite Nécrose (Sheehan) Protéine Avec anosmie Anosmine (tumeur embryonnaire) ou des processus infiltratifs hypothalamohypophysaires, telles la sarcoïdose, les infundibulohypophysites et l’histiocytose. Aménorrhées d’origine hypothalamique avec prolactine normale Tumeurs Infiltrations Radiothérapie Tableau 1. Hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux. Estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses. Impubérisme dans les formes complètes. Ils se révèlent par un impubérisme dans leur forme complète. Il s’agit du syndrome de Kallmann de Morsier qui associe à l’hypogonadisme une anosmie ou une hyposmie (absence ou diminution de l’odorat). Cette pathologie résulte, dans sa forme liée au chromosome X, de différentes mutations du gène KAL-1 qui code pour l’anosmine. Cette protéine est impliquée dans la migration des neurones à GnRH, de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie embryonnaire [5]. Les formes de Kalmann liées à l’X n’atteignent que les garçons. Dans la forme de Kallmann de Morsier de transmission autosomique, des mutations du gène codant pour le récepteur du fibroblast growth factor (FGF) de type 1 (FGFR-1) ont été mises en évidence en 2003 [6]. Dans les formes d’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie, des cas de perte de fonction du récepteur de la GnRH ont été identifiés, la première en 1997 [8]. En 2003 un nouvel acteur a été identifié dans des cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie : le gène du récepteur GPR 54 [9]. Le Kiss peptide et son récepteur GPR54 contrôleraient la sécrétion de GnRH et joueraient un rôle primordial dans le déclenchement de la puberté [10]. Syndrome de Kallmann avec anosmie Gène KAL1, anosmine Gène KAL2, R-FGF1 Hypogonadisme sans anosmie Gène Kiss1, R-GPR 54 Gène du récepteur au GnRH Hypophyse FSH LH Gène de la sous-unité β de la FSH Anomalies chromosomiques Syndrome de Turner (délétions Xq) SOPK IOP Ovarite auto-immune Radiothérapie Chimiothérapie Gène FOXL2 Gène du recepteur FSH, LH Gènes codant pour les facteurs et enzymes de la stéroïdogenèse Anomalies utérines Figure 4. Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien : principales causes d’aménorrhée. GnRH : gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; PRL : prolactine ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; IOP : insuffisance ovarienne prématurée. 4 Traité de Médecine Akos
  • Aménorrhées ¶ 3-0630 Déficits gonadotropes d’origine hypophysaire La corrélation entre génotype et phénotype, hypogonadisme avec anosmie implique l’anosmine ou le FGFR-1 (Kall 1 et 2) et hypogonadisme sans anosmie implique GPR54 ou le récepteur du GnRH, n’est en fait pas si aisée. En effet, plusieurs mutations du FGFR-1 responsables d’une perte de fonction du récepteur peuvent correspondre au sein d’une même famille à un phénotype variable d’hypogonadisme avec ou sans anosmie avec ou sans anomalie de la ligne médiane [7]. Parmi les causes génétiques d’hypogonadisme hypogonadotrophique, quelques cas exceptionnels de mutation du gène de la leptine ou de son récepteur ont été identifiés [11] . Cette hormone, synthétisée par le tissu adipeux, joue un rôle dans le déclenchement de la puberté, probablement par action hypothalamique. Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques. Au plan étiologique, le syndrome de Sheehan résulte classiquement d’une nécrose hypophysaire du post-partum à la suite d’un accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau clinique bien connu associe une aménorrhée du postpartum et une absence de montée laiteuse. En fait, une grande majorité des aménorrhées du post-partum est plutôt due à une atteinte auto-immune de l’hypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il manque la notion étiologique d’accouchement hémorragique [13] . L’IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d’allure pseudotumorale ou inversement une selle turcique vide [14]. Tout à fait exceptionnels sont les déficits gonadotropes par atteinte génétique des gonadotrophines. En 1993, un cas d’aménorrhée primaire liée à un déficit en FSH mais avec sécrétion normale de LH a été rapporté [15]. Deux autres cas ont été décrits depuis. Aucun cas de mutation de LH avec une LH inactive n’a été décrit à ce jour chez une femme. Atteintes fonctionnelles hypothalamiques Elles représentent de loin, la cause la plus fréquente d’aménorrhées secondaires d’origine hypothalamique. Elles sont souvent classées comme psychogènes mais elles résultent presque toujours d’un apport calorique insuffisant. L’aménorrhée peut survenir dans un contexte extrême d’anorexie mentale (< 66 % du poids idéal) ou BMI < 16. Cependant, un tableau d’aménorrhée peut être observé chez des femmes jeunes, apparemment normales, (BMI proche de 20) mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants par rapport à leur dépense énergétique [12]. Ces patientes ont une diminution significative de la masse grasse et un arrêt de la pulsatilité de la GnRH. De même une activité physique intense, plus de 6 heures par semaine (jogging, danse, gymnastique) induit un ralentissement des pulses de GnRH. Aménorrhées par anovulation chronique Les anovulations se caractérisent par l’absence de pic cyclique de LH et de sécrétion de progestérone. Les troubles des règles sont représentés par une aménorrhée, parfois des irrégularités menstruelles ou des ménométrorragies. Ces troubles peuvent alterner chez une même patiente. Hyperprolactinémies Le taux normal de prolactine chez la femme est inférieur à 20 ng/ml. Les hyperprolactinémies résultent le plus souvent, en l’absence de prise de médicaments hyperprolactinémiants, de tumeurs de la région hypothalamohypophysaire, en particulier des adénomes à prolactine appelés prolactinomes. Au plan symptomatique, l’hyperprolactinémie peut débuter par des irrégularités menstruelles puis conduire à une aménorrhée qui traduit alors simplement une atteinte gonadotrope plus profonde. L’effet antigonadotrope de la prolactine s’exerce de façon prédominante au niveau hypothalamique par diminution de la fréquence des pulses de GnRH par atteinte hypothalamique. Les adénomes à prolactine représentent 80 % des adénomes hypophysaires et constituent une cause très fréquente d’hyperprolactinémie. Un taux de prolactine supérieur à 200 ng/ml signe un adénome à prolactine. Il est nécessaire de distinguer les microadénomes (taille inférieure à 10 mm) des macroadénomes (taille supérieure à 10 mm). Dans le bilan des adénomes à prolactine, il est nécessaire d’évaluer le taux d’hormone de croissance car les adénomes peuvent être mixtes (prolactineGH). En cas d’extension suprasellaire, le retentissement de l’adénome doit être évalué par un champ visuel et une mesure de l’acuité visuelle. L’extension de l’adénome peut être latérale dans les sinus caverneux avec atteinte des paires crâniennes III, IV, V, VI. Les hyperprolactinémies par atteinte hypothalamique ou déconnexion hypothalamohypophysaire relèvent essentiellement de processus tumoraux sellaires ou suprasellaires volumineux (macroadénomes hypophysaires autres qu’un prolactinome, craniopharyngiome, gliome du chiasma, dysgerminome, méningiome), de maladies infiltratives (sarcoïdose, histiocytose, hypophysite) ou d’atteintes hypothalamiques consécutives à une radiothérapie. Le taux de prolactine est classiquement inférieur à 100 ng/ml. Aménorrhées liées à d’autres endocrinopathies Les troubles des règles sont rares au cours des hypothyroïdies. L’hypercorticisme, indépendamment de son étiologie, est une cause beaucoup plus importante d’aménorrhée. Elle résulte essentiellement du déficit gonadotrope. Traité de Médecine Akos Anovulations chroniques sans carence estrogénique avec signes d’hyperandrogénie Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) . C’est une pathologie fréquente, hétérogène et primitivement ovarienne qui affecte 5 à 20 % des femmes en âge de procréer. Depuis la conférence de consensus de Rotterdam en 2003, ce syndrome est défini par l’association d’au moins deux des trois critères suivants [16] : • une dysovulation qui se manifeste par des irrégularités menstruelles ou une aménorrhée, présentes souvent depuis la puberté ; • une hyperandrogénie clinique (acné, hirsutisme) ou biologique (une élévation de la D4-androstènedione plasmatique et une élévation parallèle de la testostérone) ; • des ovaires de taille ≥ 10 cm2 ou au minimum 12 follicules par ovaires à l’échographie pelvienne réalisée en début de phase folliculaire. À ces critères s’ajoutent, chez 20 à 80 % des patientes, des anomalies métaboliques : une hyperinsulinémie et une résistance à l’insuline associées ou non à un surpoids. D’autres anomalies, en dehors des critères diagnostiques, sont fréquemment présentes. Biologiquement, la concentration de LH peut être élevée. Elle n’est pas obligatoire pour établir le diagnostic de SOPK. La FSH est classiquement normale. La concentration plasmatique d’E 2 est normale pour une phase folliculaire précoce, mais ne varie pas au cours du cycle. Le test aux progestatifs est positif. Aménorrhées par hyperandrogénie organique ovarienne ou surrénalienne Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d’une aménorrhée [17]. Lorsque l’origine est tumorale, les signes de virilisation sont importants (hypertrophie clitoridienne et des masses musculaires), souvent d’apparition récente. Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse 1,5 ng/ml, il faut rechercher une tumeur de l’ovaire ou de la surrénale. En l’absence d’imagerie montrant clairement une tumeur ovarienne, il peut être nécessaire de réaliser un cathétérisme simultané des deux veines ovariennes et d’une veine périphérique pour localiser l’ovaire responsable de l’hyperandrogénie. 5
  • 3-0630 ¶ Aménorrhées Les aménorrhées secondaires d’origine utérine sont la conséquence de synéchies utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l’utérus (curetages répétés, interruption volontaire de grossesse, chirurgie pour myomes ou césarienne). Plus rarement il s’agit d’une tuberculose utérine. L’hyperandrogénie surrénalienne peut être consécutive à une sécrétion directe de testostérone par la tumeur. Cette tumeur est le plus souvent un corticosurrénalome. Le diagnostic sera facilement confirmé par un scanner des surrénales. Finalement, un déficit enzymatique surrénalien, en particulier en 21-hydroxylase, doit être éliminé [18]. Cette enzyme surrénalienne joue un rôle clé dans la stéroïdogenèse. Dans sa forme à révélation tardive, le diagnostic est porté devant une hyperandrogénie, des troubles des règles, une infertilité ou une aménorrhée. Ce diagnostic est envisagé si la concentration basale, prélevée le matin, de 17-OH-, molécule en amont du bloc en 21-hydroxylase, est supérieure à 2 ng/ml. Si nécessaire, le diagnostic sera confirmé par une élévation supérieure à 12 ng/ml après stimulation par l’adrenocorticotropic hormone (ACTH), lors d’un test au Synacthène®. Il existe de rares cas de déficit en 11-hydroxylase. Insuffisances ovariennes primitives (FSH et LH élevées avec estradiol bas) Si l’épuisement du capital folliculaire survient avant la puberté, la présentation clinique est celle d’un impubérisme avec une aménorrhée primaire [19]. Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu après la puberté, on observe une aménorrhée primaire ou secondaire avec dans certains cas des bouffées de chaleur, une dyspareunie et le test aux progestatifs est négatif [20] . Dans tous les cas, les dosages hormonaux mettent en évidence une élévation des concentrations des gonadotrophines, surtout de FSH > 40 mUI/ml, avec une concentration d’estradiol basse. Les étiologies sont le syndrome de Turner (monosomie X dans sa forme 45X exceptionnelle ou dans les formes mosaïques) qui peut associer une petite taille, un cubitus valgus, une coarctation de l’aorte, un rein en « fer à cheval », une implantation basse des cheveux, des naevi [21]. Un caryotype est nécessaire pour faire le diagnostic et éliminer du matériel Y. Des traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie dans l’enfance, l’adolescence ou chez la femme jeune peuvent induire des insuffisances ovariennes. Cependant, dans plus de 90 % des cas, l’arrêt de fonctionnement de l’ovaire avant l’âge de 40 ans s’accompagne d’un caryotype normal et reste inexpliqué. De rares cas de mutation du gène codant pour le récepteur de la FSH ont été identifiés chez des femmes avec une aménorrhée primaire et un arrêt de la folliculogenèse au-delà du stade antral [22]. Dans le syndrome rare de blépharophimose qui associe des troubles des paupières et des gonades féminines, des mutations du gène FOXL2 ont été identifiées [23]. Dans les cas familiaux, une prémutation du gène de l’X fragile doit être éliminée. ■ Conclusion Il est nécessaire de toujours éliminer une grossesse. Les causes les plus fréquentes d’aménorrhée sont : le syndrome des ovaires polykystiques, l’hyperprolactinémie et l’aménorrhée hypothalamique. Dans les cas d’aménorrhée primaire avec une petite taille, il est nécessaire d’évoquer le syndrome de Turner. Si la taille est normale, de rares causes génétiques d’hypogonadisme hypogonadotrophique ont été identifiées ces dernières années. Elles permettent de mieux comprendre la physiologie de l’axe gonadotrope. . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Aménorrhées par anomalie utérine Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant être responsables d’une aménorrhée primaire ne sont pas exceptionnelles. Une imperforation hyménéale ou une malformation vaginale seront suspectées chez une jeune fille ayant un développement pubertaire normal et des douleurs pelviennes cycliques. Elle sera confirmée par l’examen gynécologique. Une agénésie utérine (syndrome de Rokitansky) sera évoquée devant un tableau similaire sans douleur. L’échographie et si besoin une IRM permettent de confirmer le diagnostic [24]. Le principal problème diagnostique en l’absence d’ambiguïté sexuelle est de faire la différence entre une agénésie mullérienne isolée et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes. Le taux de testostérone plasmatique est élevé en cas d’anomalie de la réceptivité des androgènes. Une caractéristique clinique est l’absence totale de pilosité. Ce syndrome est appelé syndrome de résistance aux androgènes. Le caryotype est XY. Les patients présentent des mutations avec perte de fonction plus ou moins complète du récepteur aux androgènes [25]. 6 [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Chabbert-Buffet N, Djakoure C, Christin-Maitre S, Bouchard P. Regulation of the human menstrual cycle. Front Neuroendocrinol 1998;19:151-86. Schwanzel-Fukuda M, Jorgenson KL, Bergen HT, Weesner GD, Pfaff DW. Biology of normal luteinizing hormone-releasing hormone neurons during and after their migration from olfactory placode. Endocr Rev 1992;13:623-34. Crowley Jr. WF, Filicori M, Spratt DI, Santoro NF. The physiology of Gonadotropin-Releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res 1985;41:473-531. Christin-Maitre S. Les gonadotrophines. Reprod Hum Horm 2001;14: 501-10. Soussi-Yanicostas N, de Castro F, Julliard AK, Perfettini I, Chedotal A, Petit C. 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  • Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0690 3-0690 Contraception hormonale féminine P Lecomte L oin d’être une distribution de « pilule », la consultation de contraception, extrêmement fréquente, reste un moment privilégié pour le médecin généraliste. Il doit : discuter avec la patiente de ses connaissances concernant la reproduction ; apprécier les facteurs de risque cardiovasculaires et adapter le mode de contraception ; informer des avantages et inconvénients des différentes méthodes ; lutter contre le tabagisme, facteur potentiel de complication. Les contre-indications absolues doivent être connues et respectées. Les antécédents thromboemboliques personnels et familiaux sont particulièrement importants. Malgré la diffusion médiatique importante de cette avancée majeure dans la maîtrise de la fertilité des couples, le médecin généraliste devra être précis dans son discours pour insister sur la période d’adaptation nécessaire à ce traitement et en améliorer l’acceptabilité. Il devra aussi savoir répondre aux situations d’exception (contraception postcoïtale, maladies graves) et se méfier des associations médicamenteuses. © Elsevier, Paris. s © Elsevier, Paris Introduction Malgré la diffusion de l’information, toutes les difficultés concernant cet acquis majeur de la deuxième moitié du vingtième siècle, « la pilule », n’ont pas disparu. Le médecin généraliste doit être particulièrement attentif à diffuser une information pertinente sur ce sujet, y compris et surtout à l’adolescente et dans des milieux sociaux défavorisés. Savoir expliquer simplement (et être entendu) n’est pas toujours simple...Il faut profiter de cet acte de prévention (vis-à-vis du risque de grossesse) pour : – tester les connaissances de la patiente vis-à-vis de la sexualité et s’adapter à ses choix personnels, éthiques et moraux ; – informer sur les maladies sexuellement transmissibles et leur prévention ; – interroger sur les antécédents personnels et familiaux concernant les maladies métaboliques, l’hypertension et la maladie thromboembolique sans omettre de parler des vaccinations (rubéole, hépatite B). Loin d’être une prescription banale, il s’agit d’un acte médical demandant du temps et une prescription adaptée à chaque cas. Historiquement purement progestative, et mal tolérée, la contraception orale s’est vite affirmée comme estroprogestative. Les doses élevées d’estrogènes améliorant la tolérance endométriale se sont accompagnées de complications métaboliques et thromboemboliques, conduisant à une baisse progressive de la dose d’estrogènes améliorant la tolérance métabolique et vasculaire mais pas la tolérance endométriale. L’emploi de progestatifs plus puissamment antigonadotropes et de doses faibles d’estrogènes est un compromis qui permet d’affirmer que, à l’aube de l’an 2000, la contraception orale idéale n’existe pas. Il s’agit néanmoins de la méthode contraceptive la plus utilisée dans les pays développés. s Estrogènes et progestatifs ‚ Estrogènes Il s’agit exclusivement d’un estrogène de synthèse, l’éthinylestradiol (EE), dérivé artificiel de l’estradiol, principal estrogène sécrété par l’ovaire auquel un radical éthinyle a été ajouté. Cela confère au produit un effet estrogénique puissant permettant au stéroïde d’échapper à la dégradation digestive au prix d’une surcharge hépatique, le foie scindant le radical éthinyle de l’estradiol proprement dit qui est ensuite dégradé par cet organe, comme l’hormone naturelle. Le point essentiel est l’induction enzymatique importante créée par cette transformation biochimique source d’effets secondaires dose dépendants : synthèse de triglycérides, de facteurs de coagulation, d’angiotensinogène, de protéines de liaison des stéroïdes hépatiques (SHBG, TBG, CBG). Ce dernier point permet de comprendre certaines modifications de dosages hormonaux plasmatiques de femmes sous estroprogestatifs avec augmentation des hormones totales : thyroxine, cortisol, testostérone pouvant conduire à des interprétations erronées. Les doses d’éthinylestradiol utilisées vont de 50 à 20 µg par comprimé avec des effets secondaires diminués mais non abolis par les doses les plus faibles. ‚ Progestatifs Il s’agit soit de dérivés estrane, stéroïdes à 18 atomes de carbone, par exemple la noréthistérone, soit de dérivés gonane à 19 atomes de carbone, par 1 exemple le lévonorgestrel, soit de dérivés plus récents du norgestrel (désogestrel), norgestimate ou gestodène. Ces derniers stéroïdes sont plus fortement antigonadotropes, pouvant être utilisés à doses plus faibles, ce qui contribue à la diminution de la dose totale de stéroïde ingérée et accroît la tolérance métabolique. ‚ Estroprogestatifs (tableau I) Ils sont de différents types : combinés monophasiques avec une même dose d’estrogène et de progestatif dans chaque comprimé, séquentiels avec l’estrogène seul suivi de l’estrogène associé au progestatif, combinés biphasiques ou triphasiques avec des doses variables de l’estrogène et du progestatif. Les termes de « mini- » ou « normo- » dosés n’ont pas de sens scientifique : ils correspondent à des doses plus faibles ou plus importantes de stéroïdes entrant dans la composition des pilules. s Mécanisme d’action et efficacité ‚ Mécanisme d’action Il existe toujours une action freinatrice sur les hormones gonadotropes FSH et LH stimulant physiologiquement la fonction ovarienne. Il est admis que 50 µg d’éthinylestradiol sont nécessaires pour bloquer seuls l’antéhypophyse gonadotrope. En réalité, les différents progestatifs associés sont aussi antigonadotropes, les molécules les plus récentes l’étant davantage. C’est ce qui explique la bonne efficacité contraceptive de préparations contenant 20 µg d’éthinylestradiol associés à des doses faibles de progestatifs puissants, désogestrel ou gestodène. Par ailleurs, pour toutes les
  • 3-0690 - Contraception hormonale féminine Tableau I. – Liste des estroprogestatifs (EP) actuellement disponibles. Type d’EP Dose EE (µg) Progestatif Nom commercial Remboursement Sécurité sociale 65 % 50 Stédirilt oui noréthistérone ac 1 mg Milli Anovlart oui norgestriénone 2 mg Planort non 35 noréthistérone 1 mg Ortho-Novumt non 35 norgestimate 0,25 mg Cilestt/Effıprevt non 35 cyprotérone ac 2 mg Dianet non 30 lévonorgestrel 0,15 mg Minidrilt oui 30 désogestrel 0,15 mg Cycléane 30t/ Varnolinet non 30 gestodène 0, 075 mg Minulett/Monevat non 20 désogestrel 0,15 mg Cycléane 20t/Mercilont non 20 gestodène 0,075 mg Mélianet/Harmonett non 30/40 lévonorgestrel 0,15/0,20 Adepalt oui 30/40 noréthistérone ac 1/2 mg Miniphaset oui 30/40/30 gestodène 0,05/0,07/0,1 Phaevat/Triminulett non 35/35/35 noréthistérone 0,5/0,75/1 Triellat oui 30/40/30 lévonorgestrel 0,05/ 0,075/0,125 Trinordiolt oui 50 lynestrénol 2,5 mg x 15 Ovanont non 50 Combiné monophasique minidosé norgestrel 0,5 mg 50 50 Combiné monophasique normodosé lynestrénol 1 mg x 15 Physiostatt non Combiné biphasique Combiné triphasique Séquentiels préparations combinées, l’emploi continu pendant 21 jours du progestatif coagule le mucus cervical, classique deuxième verrou contraceptif, le troisième étant lié aux modifications de l’endomètre vite atrophié. ‚ Efficacité Elle s’exprime par l’indice de Pearl en % (nombre de grossesses accidentelles x 12 x 100/ nombre total de mois d’exposition). Un indice de Pearl de 0,01 % signifie l’occurrence d’une grossesse parmi 10 000 femmes traitées pendant une année (soit 120 000 cycles). Pour l’ensemble des estroprogestatifs combinés, les indices de Pearl sont très faibles : 0,1, 0,01 ou même 0. Encore faut-il savoir que les oublis de prise sont inclus dans ces chiffres. On peut donc affirmer que la contraception hormonale estroprogestative est la plus efficace des méthodes contraceptives réversibles. Les estroprogestatifs séquentiels (tableau I) sont moins efficaces (indice de Pearl 0,3). s Effets secondaires Aucune association estroprogestative n’en est dépourvue. La « bonne » pilule est celle qui est bien tolérée par une femme donnée à un moment donné. Par bonne tolérance, on entendra absence de signes de surdosage estrogénique (mastodynie, excitation) ou de sous-dosage (spottings, asthénie, dyspareunie, oligoménorrhée) et absence d’hyperandrogénie (séborrhée, acné, prise de poids). La tolérance clinique de la pilule n’est pas parfaite avec des effets digestifs très fréquents lors de l’initialisation du traitement (nausées, vomissements liés à l’impact hépatique de l’éthinylestradiol principalement), des migraines (aggravées mais parfois améliorées par la contraception), des prises de poids avec lourdeur de jambes et effets dermatologiques androgéniques liés au progestatif, des dépressions avec chute de la libido liées à la composante estrogénique insuffisante. Dans ces cas, trois remarques s’imposent : – expliquer à la patiente la nécessité d’adaptation de l’organisme (du foie) à l’apport d’hormones de synthèse et ne pas modifier immédiatement la prescription qui vient d’être faite ; – connaître les variations de métabolisation des différents stéroïdes, d’une femme à l’autre, avec des taux d’androgènes et d’estrogènes circulants très variables ; – s’interroger sur le degré d’acceptation de la méthode contraceptive par la patiente et l’entourage et voir le sens caché du ou des symptômes allégués. ‚ Effets métaboliques Il faut considérer le métabolisme lipidique, glucidique, le poids et l’hypertension artérielle (HTA). Métabolisme lipidique L’éthinylestradiol augmente le HDL cholestérol, fraction protectrice vasculaire mais augmente de façon dose dépendante les VLDL triglycérides, y compris avec les préparations contenant 20 µg. Avec les associations estroprogestatives contenant un dérivé norgonane, le HDL cholestérol est abaissé malgré l’effet de l’éthinylestradiol, ce qui a généré 2 des doutes quant au risque cardiovasculaire induit par ces préparations. Cette baisse du HDL cholestérol est moins marquée avec les progestatifs de la série estrane. C’est également le cas avec les progestatifs les plus récents, désogestrel et gestodène, où l’élévation du HDL cholestérol est franche. L’interprétation faite de ces variations lipidiques reste discutée [11]. Les facteurs de confusion sont nombreux et tout particulièrement les effets vasculaires directs de l’éthinylestradiol sur l’endothélium ou les facteurs de risque associés, au premier rang desquels il faut citer le tabagisme. Métabolisme glucidique L’éthinylestradiol et les progestatifs dérivés gonane ou estrane sont des facteurs d’insulinorésistance et d’intolérance au glucose. Comme ces effets sont dose dépendants, les préparations les plus récentes, faiblement dosées, présentent des effets limités de ce point de vue [10]. Poids Du fait de ce qui précède sur l’insulinorésistance et de la nature des progestatifs dérivés pour la plupart de la testostérone, la tendance à la prise de poids a longtemps été une plainte de certaines patientes justifiant parfois l’abandon de la méthode. La diminution des doses des deux composés a diminué l’impact de la contraception estroprogestative sur le poids même si sa responsabilité ne peut être totalement exclue dans certains cas individuels. Hypertension artérielle Le premier passage hépatique des stéroïdes absorbés par voie orale en est responsable. La fréquence d’apparition d’une HTA, de l’ordre de 5 %,
  • Contraception hormonale féminine - 3-0690 Tableau II. – Contre-indications à la prescription d’un estroprogestatif. Absolues : − maladies thromboemboliques (artérielles ou veineuses) ou antécédents thromboemboliques ; − affections cardiovasculaires : hypertension artérielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes ; − atteintes cérébrovasculaires ; − insuffısance rénale ; − pathologie oculaire d’origine vasculaire ; − tumeurs malignes du sein et de l’utérus, hormonodépendantes ; − affections hépatiques sévères ou récentes ; − tumeurs hypophysaires ; − hémorragies génitales non diagnostiquées ; − connectivites ; − porphyries ; − otosclérose ; − cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d’une grossesse ; − diabète, hyperlipidémies (hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies) ; − femme enceinte ou qui allaite : cf « Antibiothérapie chez la femme enceinte et allaitante ». Relatives : − affections métaboliques : obésité ; − tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome) ; − galactorrhée, élévation du taux de prolactine ; − antécédents de lithiase biliaire non opérée ; − prise d’inducteurs enzymatiques : cf « Interactions médicamenteuses ». lévonorgestrel ou gestodène [17]. Le risque d’embolie pulmonaire est évalué à 2,2 dans une étude récente chez les utilisatrices actuelles d’estroprogestatifs (pas d’effet évident chez d’anciennes utilisatrices [4]. Toutefois, ce risque reste faible, le nombre d’accidents thromboemboliques non mortels étant évalué avec ce type de pilule à 16 cas pour 100 000 femmes traitées si l’on respecte les contreindications de prescription [7]. Le risque de thrombose artérielle est peu important au niveau des membres inférieurs. En revanche, les accidents vasculaires cérébraux ont été réévalués récemment [5, 6]. Le risque d’accident ischémique est faible chez les femmes de moins de 35 ans, sans hypertension ni tabagisme (odds ratio < 2), évalué chez les utilisatrices de faibles doses à 1,53 et à 5,3 pour des doses plus fortes. Le rôle aggravant de l’hypertension doit être souligné (odds ratio 10,7) [6]. Le risque d’accidents hémorragiques est peu augmenté (odds ratio 1,38), ce risque n’apparaissant que chez les femmes de plus de 35 ans [5]. Le risque d’hémorragies méningées sous-arachnoïdiennes semble non significativement accru, les facteurs de confusion étant l’HTA (risque multiplié par 10 à15) ou le tabac (odds ratio > 3). Ces accidents peuvent être précoces et lourds de conséquences chez des femmes jeunes ; trop souvent, les facteurs de risque (HTA, tabac, accidents thromboemboliques familiaux) ont été négligés. Risque d’infarctus du myocarde pourrait n’être qu’un mode de révélation d’un terrain prédisposé. La contre-indication d’un estroprogestatif en cas d’hypertension préexistante est absolue (tableau II). ‚ Effets vasculaires [17] Risque thrombotique Il est augmenté par les contraceptifs estroprogestatifs et l’éthinylestradiol en est majoritairement responsable. L’augmentation de facteurs de coagulation (VII, fibrinogène) et son activation (dont témoigne l’augmentation des fragments 1+2 de la prothrombine) et l’hyperfibrinolyse (baisse de l’antithrombine III ou de la protéine S et élévation du plasminogène et du tPA avec diminution du PAI1) ont été amplement démontrées même s’il existe des facteurs individuels modulant ces effets. Il faut rappeler que des résistances à la protéine C activée (RPCA) acquises ont été décrites sous estroprogestatifs sans rapport avec un facteur V Leiden. Ces facteurs individuels ne font que renforcer l’importance de l’interrogatoire concernant les antécédents personnels et familiaux de thrombose. Dans les familles où le facteur V est muté (facteur Leiden), le risque de thrombose veineuse sous estroprogestatif est augmenté 8 fois [15]. Il faut distinguer le risque thromboembolique veineux et le risque de thrombose artérielle. Le risque d’accident thromboembolique veineux [13, 17] est accru (risque relatif [RR] = 4) surtout dans les quatre premiers mois d’utilisation ; il est indépendant de l’âge, de l’HTA ou inconstamment du tabagisme, mais aggravé par le surpoids [7]. Le risque de thrombose veineuse semble doublé par l’emploi de préparations contenant Il est accru sous estroprogestatifs et ceci paraît lié à la composante estrogénique prise par voie orale. Une étude récente [13] montre que le risque d’infarctus du myocarde fatal et non fatal est augmenté chez les utilisatrices (RR 2,5). Les décès par infarctus du myocarde seraient plus fréquents dans les délais d’utilisation de moins de 4 ans et le risque coronarien ne serait pas augmenté chez les anciennes utilisatrices. Là encore, le rôle du tabac doit être souligné. Les estroprogestatifs moins dosés en éthinylestradiol entraînent moins d’infarctus du myocarde mais ce risque n’est pas annulé [8]. composition (RR 1,24). Cette augmentation du risque de cancer du sein pour des femmes ayant pris un estroprogestatif par rapport à celles n’en ayant jamais utilisé est faible (RR 1,07) et identique chez les femmes ayant des facteurs de risque familiaux et celles qui en sont dépourvues. Après arrêt de la pilule, le risque diminue progressivement pour s’annuler 10 ans après l’arrêt de l’estroprogestatif. Le risque est plus marqué pour une contraception orale prolongée (RR 1,16) ou débutée avant 20 ans (RR 1,22). Chez les utilisatrices, les cancers du sein ont été découverts à un stade localisé (moins de localisations extramammaires : RR 0,70) et donc de meilleur pronostic. Il faut donc surveiller cliniquement et par une échographie mammaire les femmes prenant un estroprogestatif, quelle qu’en soit la composition, et ceci pendant et au décours de ce traitement. La mammographie est souvent de peu d’intérêt chez la femme jeune étant donné la densité du tissu mammaire. Cancer du col utérin La majorité des études, dont certaines contradictoires, permet de conclure à un risque augmenté chez les utilisatrices [1]. Certains facteurs de confusion existent : précocité des rapports sexuels, multiplicité des partenaires et donc des risques viraux importants dans la genèse du cancer du col. Et dans l’autre sens, meilleur suivi gynécologique des femmes sous estroprogestatifs. La durée d’utilisation de cette méthode semble jouer un rôle. Il est donc essentiel de surveiller le frottis cervical des femmes traitées en appliquant les références médicales opposables (RMO) (un frottis de dépistage tous les 3 ans après deux frottis normaux à 1 an d’intervalle ; un frottis par an chez les femmes à risque). Cancer ovarien En résumé, il n’est pas douteux que la prise d’un estroprogestatif augmente le risque de thrombose veineuse et celui d’accident artériel, en particulier coronarien chez les femmes tabagiques surtout. Malgré la diminution du risque avec les faibles dosages d’éthinylestradiol, ce risque persiste. ‚ Effets oncogènes Avec le temps, les études sont plus précises et l’on peut donc affirmer certaines conclusions. Cancer du sein Une méta-analyse récente apporte des réponses pertinentes à cette question [2]. Il existe une très discrète augmentation du risque chez les femmes sous estroprogestatifs, quelle qu’en soit la 3 Les études sont concordantes : sous estroprogestatifs, il existe une diminution du risque de 40 % et cet effet évolue en parallèle avec la durée de la prise du composé et perdure à l’arrêt [14]. Cancer de l’endomètre Il existe une diminution du risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre avec l’emploi d’estroprogestatifs combinés mais un risque accru avec les pilules de type séquentiel prises de façon prolongée [14]. Tumeurs hépatiques La surcharge du fonctionnement hépatique et l’impact sur les canaux biliaires de l’éthinylestradiol explique cette complication rare mais parfois dramatique (hémopéritoine avec collapsus cardiovasculaire). Il s’agit d’adénomes ou d’hamartomes hépatiques souvent hypervascularisés, très souvent latents. Cette complication est rare
  • 3-0690 - Contraception hormonale féminine (3 pour 100 000 femmes/an) mais peut être très grave du fait de l’évolution torpide. Le risque de cancer du foie ne semble pas augmenté [18]. Il faut donc interroger les femmes sous estroprogestatifs à la recherche de douleurs de l’hypocondre droit et percuter le foie. Lorsqu’une douleur est signalée ou retrouvée à la percussion, une échographie abdominale (et /ou un scanner) est nécessaire. Tumeurs hypophysaires Le rôle des estrogènes dans l’augmentation du volume de l’antéhypophyse est bien connu au cours de la grossesse : doublement du volume avec hyperplasie des cellules somatotropes et lactotropes. L’existence d’un macroprolactinome contre-indique de façon formelle l’utilisation d’un estroprogestatif mais un microprolactinome ne la contre-indique pas, à condition de surveiller par IRM. Même si le rôle de l’éthinylestradiol reste discuté dans la survenue d’une hyperprolactinémie, avec des susceptibilités individuelles importantes, il est tacitement admis dans les contraceptions prolongées de mesurer tous les 3 ans la prolactinémie pendant les 8 jours d’arrêt de la pilule. Si les taux observés à deux reprises dépassent 40 µg/L, il faudra explorer cette hyperprolactinémie. ‚ Interactions médicamenteuses Du fait de leur métabolisme hépatique, les interférences avec d’autres médicaments ne doivent pas être négligées. Ils peuvent augmenter l’activité des benzodiazépines, des antidépresseurs tricycliques, de la prednisolone. Ils diminuent l’action des antidiabétiques oraux (insulinorésistance). Certains médicaments potentialisent l’effet toxique hépatique, il s’agit du TAO qu’il est formellement contre-indiqué d’associer. Enfin, certains médicaments diminuent l’effet contraceptif, d’autant qu’il s’agit de dosages faibles : antiépileptiques, rifampicine, antibiotiques. ‚ Aménorrhée postpilule Elle est rare et correspond à une atrophie endométriale progressive. Le simple arrêt de la contraception avec les précautions nécessaires suffit à rétablir le cycle. Si tel n’est pas le cas, il faudra éliminer une grossesse et doser la prolactine. On ne confondra pas aménorrhée postpilule et troubles du cycle préalables à la contraception qui réapparaissent avec l’arrêt des comprimés contraceptifs. ‚ Cas particuliers Jeune fille La prescription doit être efficace et tenir compte de l’oubli possible. Une association moyennement dosée est initialement préférable. Lorsque la jeune fille est adaptée au traitement, l’utilisation de faibles dosages peut s’envisager mais ces pilules ne sont pas remboursées. Une mention particulière doit être faite pour l’acné, fréquente à cet âge. Si certaines pilules estroprogestatives semblent bien adaptées (Diane 35 t) l’absence de remboursement leur fera préférer parfois des préparations combinées remboursées avec une efficacité non négligeable. La première prescription et sa surveillance Elle doit comprendre un temps d’explication, d’interrogatoire et un examen clinique sommaire. Tester les connaissances de la physiologie du fonctionnement ovarien, du motif réel de la demande est parfois instructif. L’interrogatoire recherchera une contre-indication à la prescription d’un estroprogestatif (tableau II), en étant particulièrement vigilant sur les antécédents thromboemboliques non seulement personnels mais aussi familiaux concernant les sujets jeunes, et le tabagisme qui doit être chiffré. Les interférences médicamenteuses potentielles devront être recherchées. L’examen clinique s’intéressera au poids et à la taille permettant de calculer l’indice de masse corporelle (P/T2), chiffres de pression artérielle, examen des seins et de l’utérus, réalisation d’un frottis cervical de dépistage. La recherche d’une hyperlipidémie (mesure du cholestérol et des triglycérides) sera complétée par une mesure de la glycémie à jeun. En cas d’antécédent de thrombose veineuse personnelle ou familiale, il faudra rechercher un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S et surtout la RPCA. La surveillance est codifiée par les RMO (tableau III). Un dosage de cholestérol et de triglycérides à 3 mois et à 12 mois à jeun et une surveillance du poids et de la pression artérielle sont nécessaires. L’hypertriglycéridémie dépend de la dose d’éthinylestradiol de la préparation utilisée. Des signes de surdosage estrogénique sont évoqués devant mastodynie, irritabilité, anxiété, céphalées, gonflement abdominopelvien et invitent à prescrire un estroprogestatif moins dosé en estrogène ou plus dosé en progestatif. Une lourdeur de jambes commande d’alléger la dose de progestatif et/ou de prescrire un tonique veineux 20 jours par mois, en commençant au 6e jour de la prise de pilule. Il vient d’être démontré qu’il existe des récepteurs de la progestérone sur la paroi veineuse. La prise de poids reste très débattue et sans doute liée à des susceptibilités individuelles, au moins avec les dosages faibles. À long terme, on est souvent confronté à une diminution des règles ou un spotting par atrophie endométriale progressive, voire à une dyspareunie. Il faut alors prescrire un estroprogestatif séquentiel pendant trois cycles avant de reprendre la pilule habituelle. Il est clair qu’il n’y a pas d’estroprogestatif parfait ou qui le demeure en cas d’utilisation prolongée. La durée de la prise d’une contraception hormonale dépend de la patiente qui en bénéficie. Il n’y a pas de raison médicale de l’arrêter s’il ne survient pas d’effets secondaires ou de complications. Signalons que l’arrêt périodique de la contraception hormonale n’est pas justifié (elle reste pourvoyeuse d’avortements par IVG) et que la récupération de la fécondité est immédiate, même s’il semble préférable de laisser un cycle spontané pour régénérer l’endomètre. Il va de soi que la fécondité récupérée est celle qui préexistait à la prise de pilule et que si des troubles du cycle non explorés avaient été masqués par la prise du traitement, une exploration hormonale va être nécessaire. Dans le cas d’une intervention chirurgicale programmée, la contraception estroprogestative doit être interrompue 4 à 6 semaines avant du fait du risque de thrombose, nous l’avons vu. Tableau III. − Il n’y a pas lieu, au cours de la surveillance biologique d’une contraception orale, chez une femme de moins de trente-cinq ans, lorsque ni le premier bilan comprenant nécessairement la mesure à jeun de la glycémie, du cholestérol total et des triglycérides plasmatiques, ni les bilans de contrôle effectués 3 mois puis 12 mois après n’ont montré d’anomalies, de pratiquer d’autres explorations biologiques. − Il n’y a pas lieu, au cours de la surveillance biologique d’une contraception orale, chez une femme de moins de trente-cinq ans, lorsque le premier bilan et les bilans de contrôle effectués 3 mois puis 12 mois après n’ont pas montré d’anomalies, de répéter les examens de contrôle plus d’une fois tous les 2 ans, en l’absence de faits nouveaux. Femme de 40 ans La contraception après 40 ans doit garder son caractère d’efficacité. S’il n’y a pas de facteur de risque cardiovasculaire, la prescription estroprogestative peut être maintenue, en employant de préférence des dosages faibles. Si tel n’est pas le cas, il faut discuter d’un autre mode de 4 contraception, la contraception progestative ayant une place de choix (cf infra). Terrain : diabète, obésité... Ces terrains particuliers contre-indiquent l’emploi de l’éthynil-estradiol. On utilisera volontiers une pilule progestative pure faiblement dosée en continu
  • Contraception hormonale féminine - 3-0690 Contraception mécanique Tableau IV. – Contraception microprogestative. Elle ne sera pas détaillée ici. Type de progestatif Nom du progestatif Dose (mg) Nom commercial 19 norestrane lynestrénol 0,5 Exlutont 19 norgonane norgestrel 0,03 Microvalt 19 norestrane noréthistérone 0,6 Milligynont 19 norgonane norgestriénone 0,35 Ogylinet (cf infra). L’utilisation d’estroprogestatifs peu dosés et sur une période courte est autorisée. Contraception postcoïtale Il s’agit d’une contraception d’exception lors d’un rapport supposé fécondant et non programmé. Initialement de fortes doses d’estrogènes ont été utilisées pendant 5 jours (0,5 à 5 mg d’éthinylestradiol ou 20 à 30 mg d’estrogènes conjugués). Cette prise d’estrogènes qui devait survenir dans les 72 heures succédant au rapport était efficace pour empêcher la nidation au prix d’effets secondaires gênants : nausées, vomissements, mastodynies, risque thromboembolique et de grossesse extra-utérine (GEU). Des progestatifs ont pu être utilisés. La méthode utilisant les estroprogestatifs a été proposée par Yuzpe [19]. La prise de 2 comprimés d’une pilule contenant 50 µg d’éthinylestradiol et de 500 µg de norgestrel après le rapport (2 comprimés de Stédirilt par exemple), prise répétée 12 heures plus tard permet une efficacité réévaluée récemment de 98,1 % sur 2 871 femmes traitées [3]. Les effets secondaires, nausées et vomissements sont ici moindres. D’autres méthodes sont envisageables dans cette indication : emploi de la mifépristone (Mifégynet), insertion d’un dispositif intra-utérin (DIU). ‚ Autres méthodes contraceptives Contraception progestative ¶ Contraception microprogestative (tableau IV) Il s’agit de faibles doses de progestatifs norestrane ou norgonane agissant par modification de l’endomètre et du mucus cervical mais sans effet antigonadotrope à ces doses. Par conséquent, l’efficacité contraceptive est moins parfaite (Indice de Pearl de 0,1 à 0,2) avec risque de GEU, et la méthode d’emploi plus difficile : prise à heure fixe. La persistance d’un taux d’estradiol circulant important parfois en fait une méthode peu souhaitable chez la femme périménopausique. Leur principal inconvénient est représenté par les troubles du cycle : aménorrhée, métrorragies, (70 % des cas) source d’angoisse vis-à-vis du risque de grossesse et de GEU. L’absence de retentissement métabolique (lipides, coagulation ou HTA) en fait une méthode de choix pour les femmes obèses, diabétiques, hyperlipidémiques ou hypertendues. Il s’agit également d’une méthode que l’on peut employer chez les cardiaques avec valvulopathie ou coronaropathie. ¶ Contraception macroprogestative Historiquement, il s’agit des premiers stéroïdes employés en contraception. Ils n’ont pas l’AMM ¶ DIU pour cette indication. Ils peuvent être utilisés du 5e au 25e jour du cycle avec une bonne sécurité contraceptive (actions antiglaire, antiendomètre et antigonadotrope) (indice de Pearl 0,01 %). Ils sont employés en cas de pathologie mammaire ou utérine bénigne mais aussi à la périménopause. Leur principal inconvénient est d’entraîner des hypoestrogénies prolongées avec le risque de favoriser l’ostéoporose ou la pathologie cardiovasculaire et une tolérance médiocre avec aménorrhées ou spotting. Des schémas dits de freination-substitution sont possibles et utiles en période de périménopause, en rajoutant de l’estradiol par voie cutanée les dix derniers jours de la prise du progestatif. Des travaux ont montré que certains de ces progestatifs (tableau V) (progestatifs marqués d’un astérisque) pouvaient ne pas entraîner de modifications métaboliques fâcheuses et être employés sur des terrains à risque (lupus, antécédents thromboemboliques, etc) [9]. ¶ Progestatifs injectables à action retard Il s’agit d’une contraception d’exception réservée aux patientes atteintes de maladies psychiatriques incapables d’utiliser un estroprogestatif sans oubli ou de tolérer un stérilet. Non dénués d’inconvénients (métrorragies, spotting, aménorrhées très fréquentes et déstabilisantes), cette contraception expose à des échecs en particulier à la fin de la période d’activité de l’injection trimestrielle. Deux progestatifs sont employés : acétate de médroxyprogestérone (150 mg tous les 3 mois), énanthate de noréthistérone (200 mg tous les 3 mois) (tableau V). Il s’agit d’un dispositif en plastique recouvert de cuivre ou de progestérone qui est placé dans l’utérus et qui empêche la nidation. Son efficacité est bonne mais n’est pas absolue (Indice de Pearl 0,1 %) avec en particulier un risque de GEU. L’autre grand risque est celui d’une infection ascendante entraînant endométrite et salpingite, d’où la règle de ne pas proposer ce mode de contraception à une nullipare. Donnant volontiers des spottings ou des métrorragies prémenstruelles, son principal intérêt est d’être un moyen inerte, sans aucune conséquence métabolique et bien adapté à la patiente diabétique après son premier accouchement. À l’opposé cette méthode implique un utérus anatomiquement normal (absence de malformations et de myomes) et une ovulation parfaite car les anomalies du cycle ne seront pas corrigées par cette méthode évidemment. Signalons enfin la perte d’efficacité du stérilet en cas de traitement anti-inflammatoire (AINS, salicylés). ¶ Préservatifs Si leur efficacité contraceptive est médiocre (efficacité 88 à 95 %), leur intérêt est surtout de jouer un rôle capital dans la prévention des maladies sexuellement transmissibles (MST), y compris le VIH. Ils sont bien adaptés à une contraception occasionnelle, en particulier chez les jeunes chez qui les MST sont en constante augmentation. s Conclusion La prescription d’un estroprogestatif doit être effectuée avec soin et le rôle du médecin généraliste est essentiel. L’interrogatoire y joue un rôle prépondérant. Ce moyen efficace de réguler les naissances est une fabuleuse conquête pour les Tableau V. – Principaux progestatifs à fortes doses utilisés en contraception (hors AMM). Type de progestatif Nom du progestatif Voie utilisée dose/cp dose/j Nom commercial 19 norestrane lynestrénol per os 5 mg 10 mg Orgamétrilt 19 norestrane éthynodiol diacétate per os 2 mg 4 mg Lutométrodiolt 19 norestrane noréthistérone per os 5 mg 10 mg Norlutent dérivés 17 OH P chlormadinone acétate per os 5 mg 10 mg Lutérant* dérivés 17 OH P médrogestone per os 5 mg 10 mg Colpronet dérivés 17 OH P cyprotérone acétate per os 50 mg 50 mg Androcurt dér norprégnane nomégestrol acétate per os 5 mg 5 mg Luténylt* dér norprégnane promégestone per os 0,5 mg 0,5 mg Surgestonet* dérivés 17 OH P médroxyprogestérone acétate IM 150 mg/3 mois Dépo-Proverat 19 norestrane noréthistérone énanthate IM 200 mg/3 mois Noristératt * : progestatifs pouvant être employés sur terrains à risque. 5
  • 3-0690 - Contraception hormonale féminine couples. Il faudra toujours cependant adapter sa prescription au terrain et mettre en balance les effets positifs (réduction de la mortalité et morbidité liées à l’avortement, réduction des risques de cancer ovarien ou endométrial) avec d’autres effets moins favorables au plan cardiovasculaire et thrombotique. La lutte contre le tabagisme est un corollaire important de la prescription d’une contraception hormonale. Pierre Lecomte : Professeur des Universités, praticien hospitalier, service d’endocrinologie et maladies métaboliques, médecine B, centre hospitalier universitaire Bretonneau, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 01, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : P Lecomte. Contraception hormonale féminine. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0690, 1998, 6 p Références [1] Brinton LA. Oral contraceptives and cervical neoplasia. Contraception 1991 ; 43 : 581-595 [11] Samsioe G, Matsson LA. Some aspects of the relationship between oral contraceptives, lipid abnormalities, and cardiovascular disease. Am J Obstet Gynecol 1990 ; 163 : 354-358 [2] Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996 ; 347 : 1713-1727 [12] Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, Thorogood M, Mac Rae KD. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. BMJ 1996 ; 312 : 83-88 [3] Creinin MD. A reassessment of efficacy of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Hum Reprod 1997 ; 12 : 496-498 [13] Stampfer MJ, Willett NC, Colditz GA, Speizer FE, Hennekens CH. Past use of oral contraceptives and cardiovascular disease: a meta-analysis in the context of the Nurses’Health Study. Am J Obstet Gynecol 1990 ; 163 : 285-291 [4] Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996 ; 348 : 983-986 [14] Van Leeuwen FE, Rookus MA. The role of exogenous hormones in the epidemiology of breast, ovarian and endometrial cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1989 : 25 : 1961-1972 [5] Haemorragic stroke, overall stroke risk, and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996 ; 348 : 505-510 [15] Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma P, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994 ; 344 : 1453-1457 [6] Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996 ; 348 : 498-505 [16] WHO collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Venous thromboembolic disease and oral contraceptives: results of international multicenter case-control study. Lancet 1995 ; 346 : 1575-1582 [7] Jick H, Jick SS, Gurewich V et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using contraceptives with differing progestogen components. Lancet 1995 ; 346 : 1589-1593 [17] WHO collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Effect of different progestogens in low estrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995 ; 346 : 1582-1588 [8] Lewis MA, Spitzer WO, Heinemann LA, Mac Rae KD, Bruppacher R, Thorogood M. Third generation oral contraceptives and risk of myocardial infarction: an international case-control study. Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. BMJ 1996 ; 312 : 68-69 [18] WHO collaborative study of neoplasia and steroid contraceptives. Combined oral contraceptives and liver cancer. Int J Cancer 1989 ; 18 : 254-259 [9] Pelissier C, Basdevant A, Conard J, Denis C, Caby J, Grimard A et al. Administration prolongée d’acétate de chlormadinone. Effets métaboliques, tensionnels et hormonaux. Gynecologie 1991 ; 42 : 79-86 [19] Yuzpe AA, Lancee WJ. Ethinylestradiol and dl-norgestrel as a postcoital contraceptive. Fertil Steril 1977 ; 28 : 932-936 [10] Petersen KR, Skouby SO, Pedersen RG. Desogestrel and gestodene in oral contraceptives: 12 months assessment of carbohydrate and lipoprotein metabolism. Obstet Gynecol 1991 ; 78 : 666-672 6
  • J Young, G Schaison L ’action la plus spectaculaire, retrouvée dans les différents essais cliniques, est l’amélioration de la libido chez la femme. © 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : surrénales, adrénopause, DHEA, androgènes, vieillissement. s Introduction T T 200 T cortisol plasmatique cortisol plasmatique T 300 T 100 0 0 60 30 temps (min) 30 temps (min) femmes hommes 25 25 20 5 0 0 20 30 40 50 60 70 80 12 9 9 6 6 3 10 15 12 15 5 femmes 15 20 15 60 hommes 30 SÉRUM SDHEA (µmoI/L) 30 SÉRUM DHEA (nmol/L) La glande surrénale est formée de deux compartiments : la médullaire, responsable de la sécrétion des catécholamines et le cortex, lieu de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens. Le cortex est schématiquement divisé en trois couches : la glomérulée, la fasciculée et la réticulée, responsables respectivement de la sécrétion d’aldostérone, de cortisol et des androgènes surrénaliens, principalement la DHEA et son ester, SDHEA, plus accessoirement l’androstènedione. Aucune diminution avec l’âge de la sécrétion d’aldostérone ou de cortisol n’a été démontrée dans l’espèce humaine (fig 1). En revanche, une décroissance très importante de la sécrétion de DHEA et de SDHEA s’observe avec l’âge (fig 2). Le terme d’« adrénopause » ne s’applique donc qu’à la couche réticulée de la corticosurrénale et à la production de DHEA et de son sulfate. Dans cette brève revue, nous faisons le point sur la sécrétion et le 400 ng/mL 1 Comparaison des cortisolémies de base et après stimulation par le Synacthènet ordinaire chez des hommes (à gauche) jeunes (tirets) et âgés (trait plein), et chez des femmes (à droite) jeunes (trait plein) ou après la ménopause (tirets). T Un nouveau néologisme est né en médecine : l’adrénopause. La ménopause désigne l’épuisement de l’ensemble des fonctions ovariennes (exocrine et endocrine) chez la femme après 45 ans. Cet épuisement global des sécrétions hormonales avec l’âge ne s’observe pas au niveau du cortex surrénalien. En effet, il n’existe pas de diminution documentée de la sécrétion de cortisol ou d’aldostérone chez les sujets âgés. Seule une diminution de la sécrétion des androgènes surrénaliens, la déhydroépiandrostérone (DHEA) et son estersulfate (SDHEA), a été démontrée. Un certain nombre de questions font actuellement l’objet de controverses : cette diminution de la DHEA et du SDHEA associée au vieillissement est-elle délétère ? Est-ce qu’un traitement hormonal substitutif par la DHEA doit être envisagé systématiquement chez les personnes âgées ? Des éléments de réponse commencent à être apportés par des études réalisées chez des malades avec insuffisance surrénale ayant un déficit important en DHEA et chez des patients âgés. + T 3-0720 3-0720 T AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine Diminution de la sécrétion surrénalienne de DHEA avec l’âge : adrénopause ? 3 0 20 30 40 50 60 70 80 0 20 30 40 50 60 70 80 20 30 40 50 60 70 80 âge (années) 2 Évolution des taux plasmatiques de déhydroépiandrostérone (DHEA) (à gauche) et de son ester sulfate (SDHEA) (à droite) chez des hommes et des femmes en fonction de l’âge. Noter que la concentration de SDHEA (µmol/L) est près de 500 fois supérieure à celle de DHEA (nmol/L). métabolisme de ces stéroïdes surrénaliens, ce qui permet de mieux comprendre les conséquences 1 potentielles de leur carence ainsi que les effets que l’on peut attendre d’un traitement par la DHEA.
  • 3-0720 - Diminution de la sécrétion surrénalienne de DHEA avec l’âge : adrénopause ? s Biosynthèse de la DHEA et du sulfate de DHEA La DHEA est un stéroïde à 19 atomes de carbone, dérivé du cholestérol et conservant la structure à double liaison, D-5 D-6, ainsi que le groupe 3-bhydroxyl estérifiable (fig 3). La conversion du cholestérol en DHEA implique deux cytochromes P450 avec des activités hydroxylases et desmolases spécifiques. Ces activités enzymatiques sont fortement exprimées chez l’homme dans les surrénales et les gonades. Il s’agit du cytochrome P450scc (side chain clivage), responsable de la conversion du cholestérol en prégnénolone et qui constitue la première étape de toute la stéroïdogenèse [16]. Ensuite, la prégnénolone subit une 17-a-hydroxylation en 17-a-hydroxyprégnénolone. Ce stéroïde 17-a-hydroxylé peut alors faire l’objet d’une scission de la liaison carbone C17-20 (activité 17-20 lyase, également appelée 17-20 desmolase) et donc permettre la biosynthèse de la DHEA (fig 3) [16] . Ces deux dernières réactions enzymatiques sont catalysées par la même protéine, le cytochrome P450 C17. La faible expression dans la couche réticulée du cortex surrénalien d’une enzyme appelée la 3-b-hydroxystéroïde-déshydrogénaseD4-D5 isomérase, rend compte de la faible production d’androstènedione par cette glande. La DHEA est activement convertie dans la corticosurrénale en SDHEA (fig 4). Cette conversion est catalysée par une famille d’enzymes appelées les sulfotransférases. Dans la surrénale adulte, la DHEA sulfotransférase (DHEA-ST) a été logiquement localisée dans la zone réticulée du cortex surrénalien. La présence du groupe sulfate chargé augmente la solubilité du stéroïde mais aussi sa demi-vie. Les concentrations de SDHEA dans le plasma résultent principalement de la synthèse et la sécrétion de ce stéroïde par la glande surrénale. Cependant, cette conversion est aussi importante au niveau hépatique où la DHEA-ST est très fortement exprimée. Les concentrations plasmatiques de SDHEA sont 500 à 1 000 fois plus importantes que celles de la DHEA libre (fig 2). Le dosage de cette dernière n’est correctement réalisé que dans certains laboratoires spécialisés. Le plus souvent, le dosage de la forme libre donne des élévations artéfactuelles par hydrolyse du SDHEA. Pour mieux apprécier la sécrétion androgénique de la corticosurrénale, il faut donc doser le SDHEA. s Évolution de la DHEA(S) en fonction de l’âge : adrénarche et vieillissement Pendant la vie fœtale, la surrénale sécrète des quantités importantes de DHEA et de SDHEA. Cette sécrétion est essentielle à la synthèse des estrogènes par le placenta. Après la naissance se produit une involution de la surrénale fœtale, qui est remplacée par le cortex adulte, et une diminution de la sécrétion de DHEA. Pendant l’enfance et jusqu’à l’âge de 7-8 ans, la production de DHEA par la corticosurrénale est nulle du fait du faible développement de la couche réticulée et de l’absence d’activité 17-20 desmolase. À cet âge, seule l’activité 17-a-hydroxylase est exprimée, ce qui permet une biosynthèse normale de cortisol par la couche fasciculée. À partir de 7 ans, les surrénales commencent à produire de la DHEA et du SDHEA [7, 16] . Cette biosynthèse est associée à une augmentation de l’épaisseur de la couche réticulée et à un accroissement de l’activité 17-20 lyase indépendante DHEA 1 2 ∆4-dione 3 2 2 ∆5-diol 3 1 E1 Testostérone E2 Ho Cholestérol o 1 DHT 5 Biosynthèse tissulaire des androgènes et estrogènes actifs à partir de la déhydroépiandrostérone (DHEA) surrénalienne. 1 : 3-b-hydroxystéroïde déshydrogénase (3b-HSD) ; 2 : 17-b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) ; 3 : aromatase ; 4 : 5-␣réductase ; D-5-diol : androstène-3-b, 17-b-diol ; D-4-dione : androstènedione ; DHT : dihydrotestostérone ; E1 : estrone ; E2 : estradiol. Ho Prégnénolone de toute variation de la sécrétion de cortisol et d’ACTH [ 1 0 ] . Ce changement sécrétoire de la corticosurrénale est appelé l’adrénarche. Une augmentation rapide des taux circulants a ensuite lieu pendant la seconde décennie de la vie. Ainsi, les taux plasmatiques les plus élevés de DHEA et de SDHEA s’observent entre 15 et 45 ans, puis décroissent pour atteindre les taux les plus faibles après 60 ans (fig 2). Le vieillissement est donc associé à une diminution du SDHEA [4, 9, 13]. Cette diminution s’accompagne d’une involution de la couche réticulée. o 2a oH Ho 17- Hydroxyprégnénolone o 2b s Métabolisme de la DHEA et du SDHEA dans les tissus extrasurrénaliens Ho Déhydroépiandrostérone 3 Biosynthèse de la déhydroépiandrostérone à partir du cholestérol dans la couche réticulée du cortex surrénalien. 1. Le clivage de la chaîne latérale du cholestérol a lieu après pénétration de ce composé dans les mitochondries grâce à la protéine StAR. Cette réaction est catalysée par le cytochrome P450scc (activité 20-22 desmolase). La 17-␣-hydroxylation (2a) et le clivage de la liaison carbone C17,20 (2b) (activité 17-20 lyase) sont catalysés par la même protéine, le cytochrome P450 C17. O O Sulfatase DHEA-ST HO O3SO PAPS PAP 4 Structure de la déhydroépiandrostérone (DHEA) (à gauche) et de son ester sulfate (SDHEA) (à droite). La conversion de DHEA en SDHEA est catalysée par une sulfotransférase (ST). La sulfatase permet l’hydrolyse de la liaison ester du SDHEA. La DHEA et le SDHEA sont en interconversion permanente dans l’organisme. PAPS : 3’-phosphoadénosine, 5’-phosphosulfate ; PAP : 3’-phosphoadénosine, 5’-phosphate. 2 Le SDHEA sécrété par la surrénale est métabolisé dans l’organisme par une enzyme appelée sulfatase responsable de l’hydrolyse de la liaison ester (fig 4). La DHEA libre ainsi obtenue est convertie en stéroïdes sexuels actifs. Le détail de ces voies métaboliques est illustré par la figure 5. La 17-b-HSD et la 3-b-HSD sont les deux enzymes clés de la biosynthèse des stéroïdes sexuels et leur présence est essentielle à la transformation de la DHEA en D-4-dione puis en testostérone et/ou en estrogènes actifs dans les tissus périphériques. Les 5-a-réductases et l’aromatase, responsables respectivement de la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone (DHT) et en estradiol, sont aussi largement exprimées dans de nombreux tissus [8]. Le métabolisme de la DHEA surrénalienne en androgènes actifs est quantitativement très important dans la prostate où la 17-b-HSD, la 3-b-HSD et la 5-aréductase sont très fortement exprimées. En effet, la castration médicale ou chirurgicale ne diminue la DHT prostatique que de 40 %, alors que la concentration plasmatique de testostérone circulante est diminuée de 90 à 95 %. Après suppression des androgènes d’origine testiculaire, la concentration intraprostatique de DHT, dérivée de la DHEA surrénalienne, demeure donc à un niveau suffisant pour posséder un effet androgénique qui peut être délétère dans certaines situations, comme par exemple le cancer de la prostate [8]. Le métabolisme de la DHEA exogène a été très bien étudié chez des patients ayant une insuffisance surrénale primitive ou secondaire dans le cadre d’une insuffisance antéhypophysaire [1, 15]. Il a ainsi été
  • Diminution de la sécrétion surrénalienne de DHEA avec l’âge : adrénopause ? - 3-0720 Placebo 50 mg 200 mg 60 ° 50 ° DHEA (nmoI/L) 40 ° ° 30 20 (f : 4,1-28) (m : 5,9-29) ° ° ° ° 10 DHEA ou 8 Placebo Testostérone (nmoI/L) DHEA ou placebo ° ° ° (f : 0,52-2,6) (m : 9,5-31) ° ° ° ° 4 DHEA (200 mg) 2 * * * * * * * DHEA (50 mg) * * * * * 10 Placebo 0 * * 400 4 2 0 8 6 DHEA ou Placebo ° ° 40 ° ° ° (f : 2,1-14,0) (m : 4,2-15,2) ° 30 ° ° 100 * * * * * * * * * Placebo 2 0 4 6 8 Temps (heures) Placebo 2 0 50 mg * 0 0 200 * ° (f : 70-340) (m : 37-150) * * * ° ° ° 200 mg 20 10 E2 (pmoI/L) ° ° ° 300 50 A * 0 DHEAS ( µmoI/L) ° 6 4 6 8 Temps (heures) 6 Taux plasmatiques de déhydroépiandrostérone (DHEA) (nmol/L) (A) et de son ester sulfate (SDHEA) (µmol/L) (B) chez des patients en insuffısance antéhypophysaire. Les taux plasmatiques de ces stéroïdes sont très bas du fait de l’insuffısance surrénale secondaire (placebo). La DHEA administrée par voie orale est massivement convertie en SDHEA. La dose de 50 mg est suffısante pour rétablir les taux normaux observés chez des sujets jeunes (indiqués entre parenthèses : f [femmes], m [hommes]). montré que la DHEA administrée par voie orale est fortement convertie en SDHEA par la sulfotransférase hépatique (fig 6). Le métabolisme de ce stéroïde sulfoconjugué suit ensuite les conversions vues plus haut qui aboutissent à la formation de stéroïdes sexuels (fig 5, 7). s L’essentiel des effets documentés et reproductibles de la DHEA résultent de sa conversion en stéroïdes sexuels Les principaux effets androgéniques et estrogéniques observés après traitement prolongé par la DHEA sont indiqués dans le tableau I. L’action la plus spectaculaire, retrouvée dans les différents essais cliniques, est l’amélioration de la libido chez la femme [1, 3] . Les effets sur la densité minérale osseuse, l’ostéoformation et l’ostéorésorption sont modestes et d’autres effets, comme les modifications de la composition corporelle, ne sont pas retrouvés par tous les auteurs [6]. Il est notable que tous ces effets bénéfiques ont été rapportés chez des femmes avec des concentrations initiales basses de DHEA, qu’elles soient âgées ou atteintes d’une insuffisance surrénale [1, 3] . Chez l’homme, même âgé, en revanche, la DHEA ne semble pas avoir d’effet bénéfique reproductible [3, 6] . Cette différence entre les sexes s’explique par la persistance chez l’homme, même très âgé, d’une imprégnation androgénique et estrogénique d’origine testiculaire. Chez la femme âgée, en revanche, que cette molécule puisse avoir des effets propres indépendants de son métabolisme en androgènes et estrogènes [ 1 4 ] . Ce point est cependant très controversé. En effet, la DHEA et son sulfate ne possèdent pas de récepteur spécifique, condition à tout effet biologique propre. Néanmoins, certains effets au niveau du système nerveux central ont été décrits in vitro ou in vivo chez les rongeurs. Il s’agit d’une action de la DHEA ou de son sulfate comme protecteurs neuronaux, modulateurs des récepteurs de certains neuromédiateurs comme l’acide c-aminobutyrique (GABAA), l’acide aminé excitateur NMDA et le récepteur sigma [2] . De même, certains effets pharmacologiques sur le comportement agressif et mnésique d’animaux de laboratoire ont été décrits [14]. Par ailleurs, une modulation de quelques paramètres de l’immunité après administration de DHEA a été rapportée. Les mécanismes de ces effets sur le système immunitaire, non retrouvés par tous les auteurs, ne sont pas encore élucidés. Ils pourraient impliquer un récepteur hypothétique de ce stéroïde au niveau des cellules immunocompétentes ou être simplement consécutifs au métabolisme de la DHEA en hormones sexuelles actives. B 7 Effet de l’administration de déhydroépiandrostérone (DHEA) per os sur les taux plasmatiques de testostérone (A) et d’estradiol (E2) (B) chez des patients en insuffısance antéhypophysaire non substitués par des stéroïdes sexuels. Entre parenthèses, valeurs normales chez des hommes (m) et des femmes (f) jeunes en début de cycle. l’épuisement ovarien et la baisse de la DHEA et du SDHEA surrénaliens concourent à l’effondrement des androgènes et estrogènes circulants. En effet, l’administration chronique de DHEA ne modifie pas ou peu les concentrations plasmatiques de testostérone et d’estradiol chez l’homme, alors que celles-ci sont nettement augmentées chez les femmes âgées ou en insuffisance surrénale [1, 3, 6, 15]. s Autres effets possibles de la DHEA On a vu plus haut que la majorité des effets reproductibles de la DHEA peuvent être expliqués par la conversion de ce précurseur stéroïdien en stéroïdes sexuels. On ne peut cependant complètement exclure s Intérêt thérapeutique potentiel du traitement substitutif des personnes âgées par la DHEA Comme nous l’avons vu, une des caractéristiques essentielles de la DHEA et du SDHEA est la diminution de leur taux plasmatique au cours de la vie. Le vieillissement est d’autre part marqué par une diminution de la masse musculaire et une augmentation du tissu adipeux. De même, l’ostéoporose, l’atrophie cutanée, l’athérosclérose, une susceptibilité plus grande aux infections, une augmentation du nombre de cancers, un abaissement des défenses immunitaires chez les sujets âgés pourraient être en partie hormonodépendants. Les stéroïdes sexuels jouent un rôle important au cours du vieillissement. Chez la femme en postménopause, le bien-fondé d’un traitement estroprogestatif n’est plus à démontrer. Si la diminution de la SDHEA avec l’âge explique, au moins en partie, certains symptômes liés au vieillissement, le traitement substitutif de cette carence hormonale progressive paraît logique. D’autre part, le modèle de l’insuffisance surrénale (primitive ou secondaire à l’insuffisance corticotrope) est du plus grand intérêt pour savoir quelles sont les conséquences réelles du déficit en DHEA et quel Tableau I. – Effets de la déhydroépiandrostérone par conversion en stéroïdes sexuels. Effets androgéniques Effets estrogéniques # Libido et sexualité # Minéralisation osseuse # Bien-être (physique - psychique) # Marqueur d’ostéoformation (ostéocalcine) # Sébum Acné & Marqueurs d’ostéorésorption (phosphatases alcalines, hydroxyproline) # Épaisseur cutanée # IGF I dans le plasma* & HDL cholestérol (à forte dose) # Masse musculaire* * Non retrouvés par tous les auteurs. HDL : high density lipoprotein ; IGF : insulin-like growth factor. 3 Maturation de l’épithélium vaginal # HDL cholestérol* (à faible dose)
  • 3-0720 - Diminution de la sécrétion surrénalienne de DHEA avec l’âge : adrénopause ? bénéfice peut être espéré de la substitution hormonale. Il est nécessaire cependant de répondre à un certain nombre de questions. La carence en SDHEA chez les patients atteints d’insuffisance surrénale ou corticotrope est-elle associée aux anomalies constatées au cours du vieillissement ? La substitution par ce stéroïde permetelle de corriger ces anomalies ? En fait, aucune étude n’a montré jusqu’à ce jour que la carence profonde en SDHEA observée au cours de ces pathologies surrénaliennes entraîne des symptômes de vieillissement, en dehors de troubles possibles de la qualité de vie, liés partiellement à la carence en androgènes chez les femmes [1]. Il faut de même souligner que la vieillesse n’est pas le seul état physiologique caractérisé par des taux plasmatiques très bas de DHEA et de SDHEA. L’enfance, avant l’adrénarche, s’accompagne d’une absence de sécrétion de cet androgène surrénalien sans aucune conséquence pathologique. Les travaux récents réalisés chez des femmes ménopausées ou addisoniennes [1, 3] ont montré, comme nous l’avons vu, que la plupart des effets observés après traitement « substitutif » par la DHEA pouvaient être expliqués par la conversion de cette hormone en stéroïdes sexuels, tout particulièrement en androgènes. Ces études ont eu comme mérite de souligner l’intérêt potentiel d’un apport androgénique chez les femmes carencées en hormones mâles et de montrer que la testostérone pouvait jouer un rôle sur le bien-être et la sexualité [5, 11, 12]. L’intérêt de l’administration de DHEA par rapport à un traitement direct par la testostérone est essentiellement d’ordre pharmacocinétique. La conversion de ce stéroïde de demi-vie courte en SDHEA dont la demi-vie est longue permet l’administration quotidienne d’un seul comprimé. Le métabolisme relativement faible de la SDHEA en stéroïdes sexuels permet d’autre part de limiter les surdosages thérapeutiques, ce qui n’est pas le cas avec les formes galéniques de la testostérone actuellement disponibles. Si l’intérêt thérapeutique de la DHEA se confirme chez les femmes âgées, il faudra, comme avec tout médicament, le confronter à sa tolérance de façon à établir un rapport bénéfice-risque. Il ne faut pas en effet oublier que l’administration de DHEA diminue la fraction high density lipoprotein (HDL) du cholestérol, ce qui peut avoir des effets cardiovasculaires délétères en cas d’administration chronique. De même, la conversion en estrogènes pourrait entraîner une augmentation du risque de cancer du sein similaire à celle qui a été décrite après traitement hormonal substitutif de la ménopause. s Conclusion Le SDHEA, produit par la couche réticulée de la corticosurrénale, est le stéroïde dont la concentration plasmatique est la plus élevée chez l’homme, mais son rôle physiologique demeure peu clair. La vieillesse s’accompagne d’une baisse importante de la DHEA et du SDHEA, processus qui est appelé par certains « adrénopause ». Le rôle de cette décroissance dans les processus pathologiques liés à l’âge n’est pas démontré. Les seuls effets bien documentés de la DHEA dans l’espèce humaine semblent résulter de son métabolisme en stéroïdes sexuels actifs. Les premiers essais cliniques réalisés chez les sujets âgés et des patientes en insuffisance surrénale semblent indiquer un effet bénéfique potentiel chez la femme, surtout lié à sa conversion en androgènes. Jacques Young : Praticien hospitalier universitaire. Gilbert Schaison : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : J Young et G Schaison. Diminution de la sécrétion surrénalienne de DHEA avec l’âge : adrénopause ? Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0720, 2001, 4 p Références [1] Arlt W, Callies F, Van Vlijmen JC, Koehler I, Reincke M, Bidlingmaier M et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1013-1020 [10] Schiebinger RJ, Albertson BD, Cassonla FG. 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N Engl J Med 2000 ; 343 : 682-688 [4] Bélanger A, Candas B, Dupont A, Cusan L, Diamond P, Gomez JL, Labrie F. Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40 to 80-year-old men. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 1086-1090 [13] Vermeulen A, Deslypene JP, Schelthout W, Verdonck L, Rubens R. Adrenocortical function in old age: response to acute adrenocorticotropin stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1982 ; 54 : 187-191 [5] Davis S. Androgen replacement in women: a commentary. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 1886-1891 [14] Young J, Corpéchot C, Haug M, Gobaille S, Baulieu EE, Robel P. Suppressive effects of dehydroepiandrosterone and 3b-methyl androst-5-en-17-one on attack towards lactating female intruders by castrated male mice. II Brain neurosteroids. Biochem Biophys Res Commun 1991 ; 174 : 892-896 [6] Flynn MA, Weaver-Osterholtz D, Sharpe-Timms KL, Allen S, Krause G. Dehydroepiandrosterone replacement in aging humans. 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  • 3-0680 3-0680 Encyclopédie Pratique de Médecine Gynécomasties H Combe, P Lecomte L a gynécomastie se définit par une augmentation de volume uni- ou bilatérale de la glande mammaire chez l’homme. Rencontrée à tous les âges de la vie, elle est particulièrement fréquente à la puberté et au-delà de 70 ans. Le diagnostic positif est clinique. La mammographie peut parfois être utile. Le diagnostic étiologique repose en grande partie sur l’interrogatoire et l’examen clinique complet comprenant toujours la palpation des organes génitaux externes. Excepté chez l’adolescent où son existence est physiologique, quelques explorations complémentaires sont nécessaires, au premier rang desquelles figure l’échographie testiculaire qui permet de déceler des tumeurs infracliniques. Le traitement doit toujours comporter la suppression de la cause. Le choix entre traitement médical et chirurgical sera fonction de l’ancienneté de la gynécomastie et de son retentissement psychologique et esthétique. La molécule la plus employée est la dihydrotestostérone par voie percutanée. En cas d’intervention, la réalisation d’une incision périaréolaire ne laisse pas de cicatrice et permet la guérison définitive. © Elsevier, Paris. s s Introduction La gynécomastie est un motif fréquent de consultation. Son retentissement psychologique et esthétique peut être important. En dehors des gynécomasties néonatales, on observe deux pics de fréquence : à la puberté où 60 à 70 % des adolescents et des adultes jeunes sont atteints et chez l’adulte où la prévalence est la plus élevée entre 50 et 80 ans. Quel que soit l’âge de survenue, l’interrogatoire et un examen clinique complet permettent dans la plupart des cas de poser le diagnostic, d’en reconnaître la cause et de proposer un traitement. Néanmoins, des examens complémentaires soigneusement choisis sont nécessaires pour ne pas méconnaître certaines étiologies nécessitant un traitement spécifique. s © Elsevier, Paris Physiopathologie Œstrogènes et androgènes sont les deux principaux facteurs intervenant dans le développement mammaire. Les premiers stimulent la prolifération des canaux galactophores et du tissu conjonctif, alors que les seconds l’inhibent. Chez l’homme, les œstrogènes proviennent majoritairement de l’aromatisation des androgènes sécrétés par les cellules de Leydig du testicule et les cellules de la corticosurrénale. Œstrogènes et androgènes sont véhiculés dans le sang par une protéine porteuse, la sex hormone binding globulin (SHBG). Son affinité est plus grande pour les androgènes et cela peut jouer un rôle dans la physiopathologie des gynécomasties. En effet, le développement d’une gynécomastie traduit une diminution systémique ou locale du rapport testostérone/estradiol. Histologiquement, il existe une prolifération diffuse des composants du tissu mammaire. Diagnostic ‚ Diagnostic positif La gynécomastie se définit par l’augmentation de volume uni- ou bilatérale de la glande mammaire chez l’homme (fig 1). Premier temps de l’examen, l’inspection ne suffit pas à porter le diagnostic. C’est la palpation qui met en évidence une structure centrée sur l’aréole, de consistance ferme. Il faut apprécier la taille de la gynécomastie - qui peut parfois prendre l’aspect d’un sein féminin - son caractère uni-ou bilatéral, sa sensibilité, l’existence d’un écoulement et/ou d’adénopathies satellites. Une fois le diagnostic établi, l’examen clinique doit être méticuleux. L’interrogatoire précise l’existence d’antécédents familiaux similaires, l’âge de survenue, le mode évolutif, les prises médicamenteuses, l’existence d’une diminution de la libido, d’une impuissance et les antécédents hépatiques, cardiaques et rénaux. La palpation des organes génitaux externes doit être systématique, à la recherche d’une micro-orchidie, d’une tumeur, d’une ambiguïté sexuelle, d’une anomalie d’abouchement de l’urêtre (hypospadias). Les fosses lombaires seront soigneusement examinées et l’on recherchera des signes d’insuffisance gonadique ou antéhypophysaire, de dénutrition et d’hyperthyroïdie. ‚ Diagnostic différentiel Adipomastie Elle est fréquente au cours de l’obésité. Elle est bilatérale, n’est pas centrée par l’aréole mais suit le bord inférieur du grand pectoral. Sa consistance est molle, plus ou moins grenue. Elle peut coexister avec une gynécomastie, ce qui rend le diagnostic difficile. Une mammographie peut être utile pour faire la part des choses. 1 1 Gynécomastie bilatérale au cours du syndrome de Klinefelter. Tumeurs En cas d’hypertrophie mammaire unilatérale, il faut évoquer : – les tumeurs bénignes : fibromes, lipomes, non centrés sur l’aréole. Leur structure n’est pas canaliculaire ; – les tumeurs malignes : elles représentent moins de 1 % des cancers de l’homme et prennent la forme d’une tuméfaction irrégulière, dure, souvent adhérente aux plans profonds et non centrée sur l’aréole.
  • 3-0680 - Gynécomasties L’existence d’un écoulement sanglant et/ou d’adénopathies est fortement évocatrice du diagnostic. La mammographie est ici nécessaire, de même que la cytoponction diagnostique Tableau I. – Étiologie des gynécomasties. Tableau II. – Principales causes iatrogènes et toxiques des gynécomasties. Gynécomasties physiologiques Néonatale Pubertaire Sujet âgé s Androgènes et stéroïdes anabolisants Hormones gonadotrophines chorioniques Œstrogènes et agonistes des œstrogènes Antiandrogènes, inhibiteurs de la synthèse des androgènes : - acétate de cyprotérone - flutamide - isoniazide - kétoconazole - métronidazole Antiulcéreux : - cimétidine - oméprazole - ranitidine Chimiothérapie (agents alkylants) Médicaments cardiovasculaires : - spironolactones - méthyldopa - digitoxine - réserpine Psychotropes : - antidépresseurs tricycliques - diazépam - phénothiazines - halopéridol Toxiques : - alcool - amphétamines - marijuana - haschich - héroïne Autres : - phénytoïne - pénicillamine Gynécomasties non physiologiques Tumeurs : - testiculaires (cellules germinales, cellules de Leydig, de Sertoli) - surrénaliennes (adénome, corticosurrénalome malin) - sécrétion ectopique d’hCG (cancer bronchique, hépatique, rénal, pancréatique...) Déficit en testostérone : - congénital : Klinefelter anorchidie résistance aux androgènes blocs enzymatiques (3-b-hydroxystéroïde, 17-b-hydroxystéroïde) - acquis : oreillons traumatisme radiothérapie prolactinome Hermaphrodisme vrai Cirrhose Renutrition Insuffısance rénale, dialyse Hyperthyroïdie Augmentation de l’aromatase périphérique Iatrogène Toxique Étiologies Leur fréquence respective et leur répartition dépendent en partie de l’âge. Elles sont regroupées dans le tableau I. Une cause médicamenteuse ou toxique doit être systématiquement recherchée (tableau II). Les produits en cause sont nombreux, mais les spironolactones (Aldactonet, Aldactazinet) et la cimétidine (Tagamett) arrivent en tête. Le mécanisme varie selon le produit : inhibition compétitive de l’action des androgènes (spironolactones, cimétidine..), inhibition de la synthèse des androgènes (imidazolés, vincristine...), effet œstrogénique directs (Distilbènet) ou « œstrogène-like » (haschich, marijuana, digitaliques) ou enfin induction d’une hyperprolactinémie : méthyldopa, tricycliques... Certaines gynécomasties sont physiologiques : la gynécomastie néonatale survient entre le 2e et le 4e jour de vie. Elle est liée à l’action des œstrogènes d’origine maternelle et régresse spontanément. La gynécomastie pubertaire est très fréquente et concerne 40 à 60 % des adolescents. Elle est souvent unilatérale et sensible. Elle régresse spontanément en 6 à 18 mois la plupart du temps. Si l’anamnèse et l’examen clinique doivent être conduits de la même manière que chez l’adulte, les explorations peuvent bien souvent être simplifiées (cf « Examens complémentaires »). Il faut se rappeler que la gynécomastie est exceptionnelle chez l’enfant. Sa présence doit faire rechercher une cause tumorale surrénalienne, testiculaire ou intracrânienne. Gynécomasties idiopathiques l’augmentation des concentrations plasmatiques de SHBG, ce qui entraîne une hyperœstrogénie relative. Elle doit rester un diagnostic d’élimination. Chez le sujet âgé, une gynécomastie serait présente chez 75 % des patients au-delà de 50 ans. Elle est liée à une diminution du taux d’androgènes avec l’âge et à GYNÉCOMASTIE INTERROGATOIRE : - antécédents rénaux, hépatiques, cardiaques, familiaux identiques - ancienneté, évolutivité - médicaments, toxiques - dialyse, renutrition - diminution de la libido, impuissance EXAMEN CLINIQUE : - caractères sexuels secondaires - organes génitaux externes - abdomen, fosses lombaires - thyroïde GYNÉCOMASTIE ASSOCIÉE À ... GYNÉCOMASTIE ISOLÉE Période néonatale, pubertaire Adulte Prolactinémie Prolactine IRM hypophysaire Pas d'exploration Prolactinome Surveillance Tumeur testiculaire Micro-orchidie Échographie testiculaire Normal Pas d'autre examen Gynécomastie idiopathique Tumeur testiculaire Caryotype FSH, LH... Altération de l'état général et/ou hyperœstrogénie marquée et/ou syndrome tumoral Anomalie des organes génitaux externes, des caractères sexuels secondaires, hypogonadisme TDM surrénales, abdomen, thorax Estradiol, testostérone, FSH, LH, β-hCG, α-fœtoprotéine test à l'hCG Tumeur à cellules de Leydig Tumeur maligne Corticosurrénalome Tumeur hépatique, rénale, pancréatique, bronchique Klinefelter 2 Examens complémentaires face à une gynécomastie. 2 Testostérone FSH, LH... Résistance aux androgènes Hermaphrodisme vrai Anorchidie Infection virale Blocs enzymatiques Traumatisme Hyperthyroïdie Causes évidentes TSH Iatrogène, toxique Insuffisance cardiaque Cirrhose Renutrition
  • Gynécomasties - 3-0680 s Examens complémentaires Ils sont guidés par l’interrogatoire et l’examen clinique (fig 2). Le dosage de la créatinine plasmatique, du taux de prothrombine ou de la TSH permet de confirmer une insuffisance rénale ou hépatique, une hyperthyroïdie. En période strictement pubertaire, s’il n’y a aucun élément clinique d’orientation, il n’est pas nécessaire d’engager des explorations complémentaires coûteuses qui n’apportent rien au diagnostic. Néanmoins, une surveillance régulière doit être effectuée. Reprenant les résultats de l’exploration hormonale de près de 600 patients âgés de 18 à 25 ans, Gautier et al estiment que s’il n’existe aucune autre anomalie que la gynécomastie au terme d’un examen clinique rigoureux, la réalisation d’une échographie testiculaire et d’un dosage de la prolactine suffit en première intention chez l’adulte jeune. Dans cette étude en effet, 95 % des gynécomasties étaient idiopathiques, et les examens doivent viser à écarter une pathologie tumorale testiculaire infraclinique ou hypophysaire. L’échographie permet de détecter des tumeurs testiculaires de 2 mm de diamètre et son coût est faible (K20). Selon le type de tumeur, la fréquence de la gynécomastie est variable : 10 à 30 % pour les tumeurs à cellules de Leydig et 1 % pour les séminomes. La découverte d’une tumeur testiculaire doit faire demander un dosage des marqueurs tumoraux β-hCG et a-fœtoprotéine. Ces dosages doivent être complétés par la détermination de l’œstradiol plasmatique de base et après stimulation par hCG, de la LH, de la FSH et de la testostérone. Bien que ne représentant qu’une faible proportion des étiologies, une hyperprolactinémie fera demander une IRM hypophysaire. En cas de micro-orchidie bilatérale, il faut prescrire un caryotype (syndrome de Klinefelter avec élévation des gonadotrophines FSH et LH et caryotype XXY). Une anomalie des organes génitaux externes, des signes d’hypoandrisme conduiront à des explorations hormonales plus complexes à la recherche d’une insensibilité aux androgènes, d’un hermaphrodisme vrai, d’un bloc enzymatique ou d’une anorchidie congénitale. En cas d’anomalie de la palpation abdominale ou des fosses lombaires, de signes d’hyperœstrogénie marqués (hyperpigmentation aréolaire), d’altération de l’état général, il faut demander un examen tomodensitomètrique de l’abdomen, du thorax à la recherche d’un corticosurrénalome, d’une tumeur hépatique, pancréatique, rénale ou bronchique. Ce n’est qu’en l’absence d’orientation clinique ou en cas de négativité des examens complémentaires que l’on sera amené à parler de gynécomastie idiopathique (10 à 20 % des cas) ou de gynécomastie de la sénescence chez le sujet âgé. s Traitement Il dépend avant tout de la cause : arrêt d’une prise médicamenteuse, d’un toxique, substitution androgénique d’un hypogonadisme, correction d’une hyperthyroïdie etc. Néanmoins, la gynécomastie ne régresse pas toujours après traitement étiologique. Dans ce cas, comme pour les gynécomasties idiopathiques et les gynécomasties parapubertaires prolongées, un traitement médical ou chirurgical est nécessaire. ‚ Traitement médical Il faut se rappeler que nombre de gynécomasties ont tendance à régresser spontanément, ce qui rend difficile l’évaluation précise de l’efficacité réelle des traitements médicaux. L’action des médicaments est maximale durant la phase active de constitution de la gynécomastie (prolifération cellulaire). Ainsi, au-delà d’un an d’évolution, leur efficacité tend à décroître. La testostérone figurait auparavant parmi les thérapeutiques proposées. En fait, elle n’améliore pas l’évolution de la gynécomastie et risque même par aromatisation et transformation en œstradiol de l’aggraver. Le danazol (Danatrolt) à la dose de 200 mg/j chez l’adolescent et 400 à 600 mg/j chez l’adulte donne des résultats moyens avec des effets secondaires non négligeables (prise de poids, crampes, acné, nausées). Les antiœstrogènes, citrate de clomiphène (Clomidt, 50 à 100 mg/j) et tamoxifène (Nolvadext, 20 mg/j) ont donné des résultats encourageants avec un taux de réduction de la gynécomastie allant de 36 % à 95 % selon les études et les doses utilisées. Aucun effet secondaire n’a été décrit. Certains auteurs proposent un traitement d’essai de 3 mois par tamoxifène en cas de gynécomastie récente et douloureuse. Les inhibiteurs de l’aromatase, tels que la testolactone ont été testés avec succès, sans effet secondaire. Mais en pratique, c’est la dihydrotestostérone (DHT) (Andractimt), non aromatisable et administrée par voie percutanée qui reste la plus employée. L’élévation des concentrations plasmatiques de DHT freine l’axe hypothalamohypophysaire. L’effet sur la douleur est rapide. Kuhn et al. retrouvent 75 % de réduction du volume du tissu mammaire dont 25 % de disparition complète lors du traitement d’un groupe d’hommes ayant une gynécomastie parapubertaire prolongée. La posologie est de 125 mg appliqués sur la gynécomastie matin et soir pendant 3 à 6 mois. ‚ Traitement chirurgical La chirurgie fait appel à un plasticien qui enlève le tissu glandulaire par une incision périaréolaire. Le geste est simple et les résultats esthétiques et sur la douleur sont immédiats. Il est indiqué après échec de 3 à 6 mois de traitement médical ou d’emblée lorsque la gynécomastie est ancienne. s Conclusion La gynécomastie est un problème fréquemment rencontré. Sa prise en charge doit tenir compte des données de l’interrogatoire et de l’examen clinique. Chez l’adolescent, son caractère physiologique explique que les explorations complémentaires ne soient pas nécessaires lorsqu’elle est isolée. Dans les autres cas, des examens simples et peu coûteux permettent de confirmer le diagnostic étiologique. Une origine médicamenteuse ou tumorale doit constamment être évoquée. Fonction de la cause et de l’ancienneté de la gynécomastie, le traitement, médical et/ou chirurgical permet la régression complète dans la majorité des situations. Hervé Combe : Chef de clinique-assistant. Pierre Lecomte : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service endocrinologie et maladies métabolique, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours Cedex 01, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : H Combe et P Lecomte. Gynécomasties. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0680, 1998, 3 p Références [1] Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993 ; 328 : 490-495 [6] Nydick M, Bustos J, Dale JH, Rawson RW. Gynecomastia in adolescent boys. JAMA 1961 ; 178 : 449-454 [2] Bulard J, Mowszowicz I, Schaison G. Increased aromatase activity in pubic skin fibroblasts from patients with isolated gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab 1987 ; 64 : 618-623 [7] Thompson DF, Carter JR. Drug-induced gynecomastia. Pharmacotherapy 1993 ; 13 : 37-45 [3] Conway GS, McConnel T, Wells G, Slatter SD. Importance of scrotal ultrasonography in gynecomastia. BMJ 1988 ; 297 : 1176-1177 [8] Treves N. Gynecomastia : the origins of mammary swelling in the male. An analysis of 406 patients with breast hypertrophy, 525 with testicular tumors, and 13 with adrenal neoplasms. Cancer 1958 ; 11 : 1083-1102 [4] Gautier D, Bauduceau B, Reboul P, Rabasa R, Jolibois P. Faut-il explorer les gynécomasties de l’adolescent et de l’adulte jeune ? Rev Fr Endocrinol Clin 1992 ; 33 : 283-292 [9] Wilson JD. Gynecomastia : a continuing diagnostic dilemma. N Engl J Med 1991 ; 324 : 334-335 [10] Wilson JD, Aiman J, McDonald PC. The pathogenesis of gynecomastia. Adv Intern Med 1980 ; 25 : 1-32 [5] Kuhn JM, Roca R, Laudat MH, Rieu M, Luton JP, Bricaire H. Studies on the treatment of idiopathic gynaecomastia with percutaneous dihydrotestosterone. Clin Endocrinol (Oxf) 1983 ; 19 : 513-520 3
  • Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0650 3-0650 Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme H Combe, P Lecomte L ’hirsutisme doit être distingué de l’hypertrichose qui n’est que l’exagération de la pilosité chez la femme dans des zones non androgénodépendantes. Bien que souvent d’origine « bénigne » (ovaires polykystiques, hirsutisme idiopathique), il ne doit pas être négligé, car il peut être le premier symptôme d’une tumeur ovarienne ou surrénalienne. Dans ce cas, il s’accompagne souvent de signes de virilisation (clitoridomégalie, raucité de la voie...). Le dosage des androgènes circulants (testostérone, sulfate de déhydroépiandrostérone, 17-hydroxyprogestérone et ∆4-androstènedione) en phase folliculaire permet une première approche diagnostique. Leur taux plasmatique, notamment celui de la testostérone, et les données de l’examen clinique guident le choix des autres explorations complémentaires : test de stimulation par l’ACTH (adrenocorticotrophic hormone), tomodensitométrie surrénalienne, échographie ovarienne... Le traitement doit répondre à deux objectifs : supprimer la cause de l’hirsutisme lorsqu’elle est retrouvée (exérèse d’une tumeur par exemple) et diminuer la pilosité. Ce dernier point justifie dans la grande majorité des cas l’utilisation prolongée d’antiandrogènes tels que l’acétate de cyprotérone. Les moyens cosmétiques comme l’épilation électrique sont réservés aux hirsutismes majeurs et doivent être débutés après plusieurs mois de traitement médical bien conduit. © Elsevier, Paris. s Introduction Le possible retentissement psychologique et social de l’hirsutisme en fait un motif fréquent de consultation. Si la demande initiale est souvent d’ordre esthétique, il ne faut pas oublier que l’hirsutisme peut être le signe révélateur d’affections endocriniennes nécessitant un traitement spécifique : tumeur androgénosécrétante, hyperplasie de la surrénale... Il ne doit donc pas être négligé. Des examens simples en première intention permettent dans la plupart des cas d’en préciser l’étiologie et de proposer une prise en charge adaptée. s © Elsevier, Paris Définition Afin d’éviter des explorations inutiles, il semble utile de revenir sur quelques notions permettant de distinguer une situation pathologique d’une simple « variante » de la normale. Le follicule pilosébacé forme une unité constituée par le poil entouré d’une gaine, à laquelle est appendue une glande sébacée. Cet ensemble est particulièrement sensible à l’action des androgènes qui contrôlent la pilosité des zones sexuelles : pubis, aisselles pour les deux sexes (poils ambosexuels), visage, thorax, abdomen, périnée et face supéro-interne des cuisses chez l’homme. Ces zones sont dites « androgénodépendantes ». Dans les autres régions du corps (cheveux, cils, sourcils, avant-bras et jambes), les androgènes favorisent également la pousse du poil, en même temps que d’autres facteurs. L’hyperstimulation du follicule pilosébacé par un excès local et/ou plasmatique d’androgènes (hyperandrogénie) rend compte de l’existence de l’hirsutisme, ou hyperpilosité vraie. L’hirsutisme se définit comme l’accentuation de la pilosité chez la femme et son extension à des territoires où elle n’existe habituellement que chez l’homme. L’association à une hyperséborrhée et à une acné, deux autres pathologies androgénodépendantes, est fréquente. En revanche, une voix rauque, une hypertrophie clitoridienne et musculaire, une alopécie frontotemporale et une atrophie mammaire signent l’existence d’un virilisme. La répartition particulière de la pilosité au cours de l’hirsutisme et son caractère dense et dru permettent de le distinguer de l’hypertrichose qui n’est que l’exagération de la pilosité des zones non androgénodépendantes. Dans ce cas, l’hyperpilosité est diffuse, souvent familiale et existe avant la puberté. s Physiopathologie ‚ Chez la femme normale La synthèse des androgènes est résumée dans la figure 1. Comme chez l’homme, mais à des taux dix fois moindre, la testostérone (T) est le principal androgène circulant chez la femme. Elle est liée pour 1 90 % à la sex hormone binding globulin (SHBG) qui lui sert de vecteur plasmatique. Cette protéine lie également l’œstradiol avec une affinité plus faible. Seule la forme libre de la T peut pénétrer dans les cellules des tissus cibles. Les ovaires et les surrénales sécrètent chacun environ 25 % de la quantité totale d’androgènes. Les 50 % restants proviennent de la conversion périphérique au niveau de la peau essentiellement, mais aussi du foie et du tissu adipeux des précurseurs suivants : ∆4-androstènedione (∆4A), déhydroépiandrostérone (DHA) et sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHA). Le métabolite actif intracellulaire de la T, la déhydrotestostérone (DHT), obtenu après action de la 5α-réductase de type 2 au niveau de la peau (fig 2), est le plus puissant des androgènes. Viennent ensuite, par ordre décroissant, la ∆4A, la DHA et le SDHA. Deux voies de synthèse, ∆4 et ∆5, permettent la formation des androgènes à partir du cholestérol dans les ovaires et dans les surrénales. La première est plus active dans les ovaires et la seconde dans les surrénales. De ce fait, le principal androgène sécrété par l’ovaire est la ∆4A, et le principal androgène produit par la surrénale, le SDHA (fig 1). ‚ Chez la femme hirsute L’effet de l’hyperandrogénie dépend à la fois du taux de production des androgènes et de la sensibilité de la peau à leur action. Quel que soit le site principal de production (ovaire, surrénales ou peau), la clairance métabolique de la T est augmentée chez la femme hirsute, alors que les concentrations plasmatiques de T peuvent être normales (hirsutisme idiopathique). Une diminution relative des concentrations de SHBG a été constatée, provoquant l’augmentation de la forme libre de la T
  • 3-0650 - Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme Tableau I. – Étiologies des hirsutismes. SDHA Cholestérol SURRÉNALES Voie ∆5 17-hydroxyprégnénolone Déhydroépiandrostérone (DHA) 3βOHSTDase Prégnénolone 3βOHSTDase ∆4-androstènedione 3βOHSTDase Progestérone Testostérone 17-hydroxyprogestérone OVAIRES Voie ∆4 1 Synthèse des androgènes. Les flèches fines correspondent aux voies de synthèse, les flèches épaisses indiquent l’origine principale de l’androgène. 1. SDHA : sulfate de déhydroépiandrostérone. 2. 3bOHSTDase : 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase. DHA Origine ovarienne Tumorale Arrhénoblastome Gonadoblastome Tumeurs à cellules lipidiques Lutéome de la grossesse Non tumorale Syndrome des ovaires polykystiques Hyperthécose Origine surrénalienne Tumorale Corticosurrénalome bénin Corticosurrénalome malin Non tumorale Bloc en 21-hydroxylase Bloc en 11β-hydroxylase Bloc en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase Origine hypophysaire Prolactinome Maladie de Cushing Iatrogène Progestatifs de synthèse dérivés de la noréthistérone Danazol Phénytoïne Diazoxide Minoxidil Ciclosporine Hirsutisme idiopathique 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase ∆4-androstènedione 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase ADN Testostérone libre R' androgènes. L’association des deux mécanismes est possible. Les étiologies sont regroupées dans le tableau I. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), ou « hyperandrogénie fonctionnelle ovarienne », et l’hirsutisme idiopathique recouvrent à eux deux la majorité (90 %) des causes d’hirsutisme. Viennent ensuite les déficits enzymatiques, les tumeurs et les causes iatrogènes. s Évaluation clinique 5α-réductase DHT + SHBG R' Androstanediol + R 2 Métabolisme des androgènes au niveau de la peau. 1. DHA : déhydroépiandrostérone ; 2. SHBG : sex hormone binding globulin ; 3. DHT : dihydrotestostérone ; 4. R : récepteur cytosolique ; 5. R’ : récepteur nucléaire. et donc une augmentation de sa biodisponibilité. La peau, qui est à la fois « utilisateur » et producteur d’androgènes grâce à des enzymes telles que la 5α-réductase de type 2, la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase ou la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase, joue un rôle central dans la physiopathologie (fig 2). s Étiologies L’hirsutisme relève soit d’une hyperproduction d’androgènes d’origine ovarienne ou surrénalienne, soit d’une hypersensibilité de la peau aux 2 L’évaluation du degré d’hirsutisme est subjective, car elle dépend de l’examinateur. Elle est néanmoins nécessaire, car, répétée, elle permet de juger de l’évolution sous traitement. La méthode d’évaluation la plus employée est celle de Ferriman et Gallway, semi-quantitative (fig 3). Onze régions du corps sont cotées de 1 à 4 en fonction de la sévérité de l’hirsutisme pour chacune. Le total des points indique le degré d’hirsutisme, lui-même défini par un score supérieur à 8. L’interrogatoire doit faire préciser la présence d’antécédents familiaux identiques, l’ethnie, l’âge de la puberté, les prises médicamenteuses, l’ancienneté et le mode évolutif de l’hirsutisme, l’existence de troubles des règles (oligospanioménorrhée, aménorrhée) ou d’une infertilité. Outre la quantification de l’hirsutisme par le score de Ferriman et Gallway, l’examen clinique doit rechercher les signes de virilisation décrits plus haut, une hypertension artérielle, une obésité androïde, un acanthosis nigricans, une petite taille, une tumeur à la palpation de l’abdomen et des fosses lombaires, de gros ovaires lors de l’examen gynécologique, une galactorrhée et des signes d’hypercorticisme. La courbe de température est essentielle et renseigne sur l’existence ou non
  • Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme - 3-0650 s Examens complémentaires LOCALISATION - ZONE Lèvre supérieure DÉFINITION STADE 1 2 3 4 SCORE Quelques poils sur le bord externe Une petite moustache sur le bord externe Une moustache s'étendant sur la moitié externe Une moustache s'étendant jusqu'à la ligne médiane Menton 1 2 3 et 4 Quelques poils dispersés Poils dispersés avec des zones plus denses Complètement recouvert, légers et épais Poitrine 1 2 3 4 Quelques poils périaréolaires Avec quelques poils médians en plus Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosité recouvrant toute la poitrine Partie supérieure du dos 1 2 3 et 4 Moitié inférieure du dos 1 2 3 4 Quelques poils dispersés Un peu plus mais encore dispersés Recouvrant complètement la moitié supérieure du dos, légers et épais Touffe de poils sacrée La même avec extension latérale Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosité diffuse sur toute la surface Moitié supérieure de l'abdomen 1 2 3 et 4 Moitié inférieure de l'abdomen 1 2 3 4 Quelques poils médians Une raie médiane de poils (trainée) Une bande médiane de poils Pilosité en losange Bras, cuisse, jambe 1 Pilosité clairsemée ne touchant pas plus du quart de la surface du segment de membre Un peu plus étendue ; la couverture reste incomplète 2 Avant-bras 1, 2, 3, 4 Quelques poils médians Plus fournis et toujours médians Partie supérieure complètement recouverte Couverture complète de la face postérieure : deux stades pour pilosité légère deux stades pour pilosité dense TOTAL 3 Évaluation du degré d’hirsutisme par le score de Ferriman et Gallway. d’une ovulation et sur sa qualité. Ainsi, l’étiologie de l’hirsutisme peut être en partie suspectée avant même les explorations complémentaires : – ancien, généralisé, avec antécédents familiaux, d’aggravation progressive et lente, sans trouble des règles et avec une ovulation conservée, l’hirsutisme a toutes les chances d’être idiopathique ; – récent, « explosif » et accompagné de signes de virilisation, il est fortement suspecté d’être d’origine tumorale ; – apparu à la puberté, associé à une obésité androïde, à une spanioménorrhée d’aggravation progressive et à de gros ovaires (inconstant), il est probablement lié à un SOPK. Les multiples présentations cliniques du SOPK s’intégrant probablement dans un seul et même cadre physiopathologique, la distinction des types I et II de Stein et Leventhal devient quelque peu caduque ; – dans le cas d’un bloc enzymatique surrénalien, l’hirsutisme est ancien, la ménarche est apparue tardivement, il existe une virilisation partielle et l’on retrouve des antécédents familiaux identiques. Le morphotype est également particulier : petite taille et aspect trapu. Caractéristiques de l’hirsutisme idiopathique Ancien, généralement apparu à la puberté. Antécédents familiaux identiques. Aggravation très progressive, voire stabilisation au fil des ans. Absence de médication pouvant causer un hirsutime. Examen clinique normal. Absence de virilisation. Cycles réguliers. Ovulation conservée (courbe thermique). Dosages hormonaux (testostérone, ∆4-androstènedione, SDHA, 17-hydroxyprogestérone) normaux. Si toutes ces conditions sont réunies, l’hirsutisme a de fortes chances d’être « idiopathique ». Le traitement peut être débuté sans autre exploration. 3 La grande majorité des hirsutismes étant en rapport avec un SOPK ou idiopathique, il est inutile d’engager d’emblée des explorations complexes et coûteuses. Rappelons que les examens complémentaires doivent être guidés par l’interrogatoire et l’examen clinique et que les dosages hormonaux doivent impérativement être pratiqués le matin entre 8 h et 10 h et en première partie de cycle pour être interprétables (avant le 7e jour, entre le 3e et le 5e jour au mieux, le 1er jour des règles marquant le début du cycle). Les contraceptifs oraux doivent bien entendu être arrêtés. En cas d’aménorrhée, le praticien peut s’aider d’un test aux progestatifs (dydrogestérone, Duphastont : 1 comprimé pendant 10 jours) pour provoquer artificiellement la survenue des règles. Si ce test est négatif (absence de règles, signe d’une hypoœstrogénie profonde), le jour suivant la dernière prise de Duphastont est considéré comme étant le premier jour du cycle. Les examens hormonaux de première intention, quelle que soit l’orientation clinique, doivent comporter, pour la plupart des auteurs, un dosage de la T, du SDHA, de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) et de la ∆4A. Certains y ajoutent la LH (hormone lutéinisante) de base. Ces dosages simples permettent de confirmer l’hyperandrogénie et de préciser son origine (fig 4). C’est principalement le taux de testostérone qui permet de différencier les pathologies tumorales des autres causes. Chez la femme en période d’activité génitale, si le taux de T est supérieur à 2 ng/mL (7 nmol/L), une cause tumorale est probable. Il en est de même si le SDHA dépasse 9 000 ng/mL (20 µmol/L). Chez la femme ménopausée, ces valeurs sont respectivement de 1 ng/mL (3,5 nmol/L) et de 4 500 ng/mL (10 µmol/L). La 17-OHP permettra de confirmer le diagnostic de bloc surrénalien en 21-hydroxylase à révélation tardive dans plus de 80 % des cas si son taux dépasse 2 ng/mL (6 nmol/L) et dans 100 % des cas si le taux dépasse 10 ng/mL (30 nmol/L). Entre ces deux valeurs, un test de stimulation par l’ACTH (Synacthènet Immédiat 0,25 mg en intramusculaire ou en intraveineux) sera nécessaire. Une élévation de la 17-OHP supérieure à 20 ng/mL (60 nmol/L) à la 60e minute signe le diagnostic de bloc enzymatique en 21-hydroxylase (1 à 6 % des hirsutismes). Les déficits en 11β-hydroxylase et en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase à révélation tardive sont exceptionnels. Le premier est classiquement responsable d’une hypertension artérielle avec alcalose hypokaliémique liée à l’élévation du composé S (11-désoxycortisol) et de la 11-désoxycorticostérone (DOC) qui possède une activité
  • 3-0650 - Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme gonadotropin « hCG », œstroprogestatifs...) n’apportent rien en pratique quotidienne. HIRSUTISME Antécédents familiaux Ethnie Âge de la puberté Ancienneté Mode évolutif Troubles des règles Courbe ménothermique Infertilité Médicaments Score de Ferriman Virilisation Surpoids Petite taille Hypertension artérielle Gros ovaires Galactorrhée Signes d'hypercorticisme Tumeur des fosses lombaires Tumeur abdominale T 17-OHP SDHA ∆4A (LH) T > 2 ng/mL (Virilisation) SDHA 0,45 ng/mL < T < 2ng/mL ∆4A ∆4A 17-OHP ∆4A SDHA LH TDM abdominale IRM pelvienne Cathétérisme Cathétérisme veineux étagé veineux étagé 0,2 ng/mL < T < 0,45 ng/mL ∆4 normale après GnRH Échographie ovarienne s Traitement Le traitement doit être étiologique chaque fois que cela est possible : chirurgie des tumeurs ovariennes et surrénaliennes, suppressions de traitements inducteurs d’hyperandrogénie... Dans le cas particulier d’une d’hyperplasie surrénalienne par bloc enzymatique, la freination de l’ACTH, responsable de la stimulation de la synthèse des androgènes surrénaliens, par l’hydrocortisone (20 mg/j) ou la dexaméthasone (Décadront ou Dectancylt : 0,25 mg à 0,5 mg le soir) est logique. Néanmoins, l’efficacité sur l’hirsutisme n’est pas toujours très marquée, et un traitement symptomatique doit y être associé. Ce dernier fait appel aux antiandrogènes. En Europe, c’est l’acétate de cyprotérone (Androcurt) qui est le plus largement employé parmi les antiandrogènes stéroïdiens. Ceci se justifie car il est à la fois progestatif, antiandrogène et antigonadotrope, et donc contraceptif, à la dose de 50 mg ou de 25 mg/j (1 ou ½ comprimé). La survenue d’une atrophie de l’endomètre responsable d’une aménorrhée et/ou de spotting est inévitable. Ces effets secondaires peuvent être prévenus par l’association d’un œstrogène à l’acétate de cyprotérone. Sur le plan métabolique, l’estradiol naturel par voie orale (Progynovat, Oromonet, Provamest, Estrofemt) ou par voie percutanée (Estraderm TTSt, Oesclimt, Œstrodoset, Œstrogelt, Systent) est préféré à l’éthinylestradiol. Plusieurs schémas thérapeutiques sont possibles Tumeur surrénalienne Tumeur ovarienne Hyperthécose (Lutéome de la grossesse) Bloc enzymatique surrénalien SOPK Hirsutisme idiopathique 90 % des hirsutismes 4 Conduite à tenir devant un hirsutisme. 1. T : testostérone ; 2. 17-OHP : 17- hydroxyprogestérone ; 3. SDHA : sulfate de déhydroépiandrostérone ; 4. ∆4A : ∆4-androstènedione ; 5. LH : hormone lutéinisante ; 6. GnRH : gonadotrophin releasing hormone ; 7. TDM : tomodensitométrie ; 8. IRM : imagerie par résonance magnétique ; 9. SOPK : syndrome des ovaires polykystiques. minéralocorticoïde. Le second est caractérisé par l’élévation de tous les stéroïdes de la voie ∆5 et surtout de la 17-hydroxy-∆5-prégnénolone. Ces dosages sont réservés à des laboratoires très spécialisés et ne sont pas disponibles en routine. La prolactinémie sera quant à elle dosée en cas de galactorrhée. Le cortisol libre urinaire des 24 heures sera demandé devant la moindre suspicion d’hypercorticisme. L’étude de la réponse de LH après stimulation par la GnRH (gonadotrophin releasing hormone) sera effectuée en cas de suspicion de SOPK. Elle est très fortement exagérée au cours du SOPK. L’échographie ovarienne par voie sus-pubienne, ou mieux par voie endovaginale, permettra de mettre en évidence des ovaires multi-microfolliculaires au stroma épaissi. En cas de T plasmatique à des concentrations tumorales, l’échographie par voie endovaginale et l’imagerie par résonance magnétique du pelvis permettent de détecter les tumeurs ovariennes. Les tumeurs surrénaliennes seront au mieux repérées par l’examen tomodensitométrique. Un cathétérisme rétrograde des veines surrénaliennes et ovariennes avec dosages étagés est parfois nécessaire dans les situations complexes (petites tumeurs ovariennes). Lorsque ces explorations ne sont pas contributives, l’exploration chirurgicale doit être envisagée avec échographie peropératoire. Les autres dosages hormonaux sont superflus : le métabolite de la DHT, le 3α-androstanediol glucuronide, ne reflète pas fidèlement l’activité 5α-réductase cutanée comme on a pu le penser et est donc inutile pour le diagnostic d’hirsutisme idiopathique. La DHA est difficile à doser, sa demi-vie est courte et ses concentrations fluctuentes. Elle n’apporte pas plus de renseignements que le SDHA, sauf lors d’une stimulation par le Synacthènet à la recherche d’un bloc en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, éventualité rarissime. Les autres tests de freinage ou de stimulation (human chorionic 4 Acétate de cyprotérone : 50 mg/j, 20 jours par mois (5e au 25e jour du cycle), associé à l’estradiol naturel durant la même période, avec un arrêt de 7 à 10 jours puis reprise (effet contraceptif à partir du 2e cycle de traitement). Acétate de cyprotérone : 50 mg/j, 20 jours par mois (5e au 25e jour du cycle), associé à l’estradiol naturel du 15e au 25e jour du cycle, avec un arrêt de 7 à 10 jours puis reprise (effet contraceptif à partir du 2e cycle de traitement). Acétate de cyprotérone : 50 à 100 mg/j, 10 jours par mois (5e au 15e jour du cycle) et éthinylestradiol : 50 µg/j du 5e au 25e jour du cycle, avec un arrêt de 7 à 10 jours puis reprise (effet contraceptif dès le premier cycle). La pilule Dianet est une association de 35 µg d’éthinylestradiol et de 2 mg d’acétate de cyprotérone. Sa concentration en acétate de cyprotérone est trop faible pour traiter un hirsutisme. Néanmoins, elle peut tout à fait être associée à
  • Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme - 3-0650 l’Androcurt (1 ou 2 comprimés du 1er au 10e jour de la prise de Dianet). L’effet contraceptif est obtenu dès le premier cycle de traitement. semblent prometteurs, mais il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché en France pour traiter l’hirsutisme. Il existe d’autres antiandrogènes. La spironolactone (100 mg/j) (Aldactonet) est très utilisée aux États-Unis où l’acétate de cyprotérone n’est pas disponible. Elle n’a pas de propriétés contraceptives, et les résultats sur l’hirsutisme semblent moins bons qu’avec l’acétate de cyprotérone. Le flutamide (Eulexinet) et le nilutamide (Anandront) sont des antiandrogènes non stéroïdiens encore en cours d’étude dans ce type d’indication. Les résultats L’utilisation prolongée des analogues de la GnRH est réservée à de rares cas d’hirsutisme d’origine ovarienne. Dans tous les cas, il faut prévenir la patiente que l’effet du traitement n’est pas immédiat : 3 mois pour la séborrhée et l’acné, 6 mois, voire plus, pour l’hirsutisme. De plus, le traitement doit être prolongé au moins 2 ans et parfois indéfiniment. La surveillance de son efficacité peut se faire grâce à l’évaluation FAIRE Distinguer l’hirsutisme d’une hypertrichose. Interrogatoire et examen clinique complets. Arrêt des médications pouvant interférer avec les dosages. Dosages hormonaux en 1re partie de cycle. Explorations de départ simples (testostérone, ∆4A, SDHA, 17-OHP). Traiter l’étiologie chaque fois que possible. « Petits moyens » : cire, décoloration, épilation électrique (définitive). Traitement prolongé (OPK), en avertir la patiente. NE PAS FAIRE Explorer une hypertrichose. Omettre de rechercher une virilisation. Oublier d’arrêter une pilule contraceptive avant les dosages. Ne pas savoir la date des dernières règles. Tests de stimulation, imagerie d’emblée. Méconnaître une tumeur. Rasage. Utiliser Dianet seule pour un hirsutisme. périodique du score de Ferriman et Gallway. Dans le cas particulier du SOPK, la lutte contre l’obésité et l’insulinorésistance, souvent associées à ce syndrome, est capitale. Il faut essayer d’obtenir une réduction pondérale par des mesures hygiénodiététiques adaptées et un exercice physique régulier. Au traitement étiologique et symptomatique, peut s’associer un traitement cosmétique. La décoloration par solution d’eau oxygénée ou d’ammoniaque peut rendre service. Elle peut néanmoins entraîner une irritation cutanée. Elle doit être répétée car l’effet est transitoire. Le rasage mécanique ou chimique est à proscrire, car il favorise la repousse plus rapide et plus drue du poil. L’épilation à la cire chaude ou froide ou encore par épilateur électrique peut être utilisée. L’épilation par diathermocoagulation (« épilation électrique ») est définitive, parfois douloureuse et réservée à certaines zones : visage, thorax et abdomen. Elle est indiquée en cas d’hirsutisme majeur et n’est débutée qu’après plusieurs mois de traitement par les antiandrogènes. s Conclusion L’hirsutisme est le plus souvent d’origine bénigne, mais il pose des problèmes cosmétiques parfois majeurs. Le SOPK et l’hirsutisme idiopathique en sont les principales étiologies. Le praticien doit néanmoins toujours garder à l’esprit la possibilité d’une cause tumorale ovarienne ou surrénalienne. C’est l’examen clinique et le taux des androgènes plasmatiques dosés en première partie de cycle qui orientent les explorations complémentaires de deuxième intention. Le traitement doit toujours être étiologique, mais fait également appel aux antiandrogènes, tels que l’acétate de cyprotérone, de manière prolongée. Hervé Combe : Chef de clinique-assistant. Pierre Lecomte : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service d’endocrinologie et maladies métaboliques, clinique médicale B, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 01, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : H Combe et P Lecomte. Hyperpilosité, hirsutisme, virilisme. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0650, 1998, 5 p Références [1] Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females. Clin Endocrinol Metab 1986 ; 15 : 129-145 [6] Rittmaster RS, Thompson DL. Effect of leuprolide and dexamethasone on hair growth and hormone levels in hirsute women : the relative importance of the ovary and the adrenal in the pathogenesis of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70 : 1096-1102 [2] Lucky AW. Hormonal correlates of acne and hirsutism. Am J Med 1995 ; 98 (suppl 1A) : 1A-89S-1A-94S [7] Rosenfield RL, Deplewski D. Role of androgens in developmental biology of the pilosebaceous unit. Am J Med 1995 ; 98 (suppl 1A) : 1A-80S-1A-88S [3] Randall VA. Androgens and human hair growth. Clin Endocrinol 1994 ; 40 : 439-457 [8] Vermeulen A, Giagulli VA. Physiopathology of plasma androstanediolglucuronide. J Steroid Biochem Mol Biol 1991 ; 39 : 829-833 [4] Rittmaster RS. Clinical relevance of testosterone and dihydrotestosterone metabolism in women. Am J Med 1995 ; 98 (suppl 1A) : 1A-17S-1A-21S [5] Rittmaster RS. Medical treatment of androgen-dependant hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 2559-2563 5
  • ¶ 3-0711 Hypogonadisme masculin J. Young L’hypogonadisme chez l’homme est traditionnellement défini comme l’ensemble des signes fonctionnels et physiques en rapport avec une carence en androgènes testiculaires. À cette définition clinique s’ajoute une définition hormonale qui est celle d’une baisse de la testostérone circulante. Rigoureusement un sujet est considéré comme hypogonadique si la concentration plasmatique de testostérone totale est en dessous de deux déviations standards par rapport à la moyenne de sujets normaux d’une tranche d’âge donnée. Le plus souvent le diagnostic est assez facile devant l’existence d’une baisse significative de la testostérone totale. Dans ces cas, le dosage des gonadotrophines LH et FSH permet de rattacher la défaillance testiculaire à une anomalie hypothalamohypophysaire lorsque ces hormones hypophysaires sont basses (hypogonadisme hypogonadotrophique ou déficit gonadotrope) où à une maladie primitivement gonadique lorsqu’elles sont élevées. L’utilisation des dosages de testostérone libre doit être proscrite car elle conduit à une sous-estimation constante de la testostérone circulante. Enfin, l’existence d’un hypogonadisme réel chez l’homme âgé est toujours un sujet de controverse en l’absence d’une définition claire. Chez ces patients l’androgénothérapie n’est pas justifiée compte tenu d’une efficacité contestable et de l’absence d’études ayant montré une innocuité à long terme. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Hypogonadisme ; Puberté ; Testostérone ; Kallmann ; Klinefelter ; GnRH ; Gonadotrophine ; Andropause ■ Présentation clinique Plan ¶ Épidémiologie 1 ¶ Présentation clinique 1 ¶ Hypogonadismes hypogonadotrophiques Déficit gonadotrope congénital isolé Diagnostic différentiel entre déficit gonadotrope congénital et retard pubertaire simple (ou puberté différée) Déficit gonadotrope acquis Exploration hormonale 2 2 ¶ Hypogonadismes hypergonadotrophiques et insuffisances testiculaires primitives Présentation clinique Exploration hormonale Diagnostic différentiel Étiologies 2 3 4 5 5 5 5 5 ■ Épidémiologie La prévalence de l’hypogonadisme masculin a été estimée à 1/200 hommes adultes. Des travaux récents ont montré que seuls 10 à 30 % des hommes atteints d’un syndrome de Klinefelter étaient diagnostiqués cliniquement pendant leur existence [1]. On peut donc supposer que d’autres causes d’hypogonadisme, en particulier acquis où les signes cliniques sont difficiles à mettre en évidence, soient aussi insuffisamment diagnostiquées. Inversement, depuis quelques années, la fréquence de l’« hypogonadisme » chez l’homme âgé est très probablement surestimée. Traité de Médecine Akos Elle sera discutée en détail dans les paragraphes consacrés aux déficits gonadotropes et aux insuffisances testiculaires. Globalement les signes cliniques sont fonction de la date d’apparition et de la profondeur de l’hypogonadisme. En physiologie, la sécrétion testiculaire de testostérone est importante pendant la vie fœtale, à la naissance et à partir de la puberté. Compte tenu des effets de la testostérone sur la masculinisation des organes génitaux externes (OGE), chez les fœtus XY une atteinte de la production androgénique testiculaire va aboutir lorsqu’elle est complète à un phénotype féminin. Dans les atteintes partielles on observe une ambiguïté sexuelle avec hypospadias périnéoscrotal ou au minimun un micropénis. Si l’atteinte gonadique est sévère et apparaît après la masculinisation des OGE mais avant la naissance on peut observer un micropénis souvent associé à une cryptorchidie chez le nouveau-né. Ces signes se surajoutent à l’absence de développement pubertaire si le patient est examiné à l’adolescence. Une absence de puberté est aussi le signe d’appel si le déficit gonadique est complet et se met en place pendant l’enfance. Après la puberté le diagnostic d’hypogonadisme est beaucoup plus difficile. L’involution de la virilisation postpubertaire ne s’observe en effet qu’après des années d’évolution d’un déficit gonadique complet. Un signe évocateur, mais souvent méconnu, est la diminution de la libido qu’il ne faut pas confondre avec les troubles de l’érection beaucoup plus rarement en rapport avec une carence en androgènes. 1
  • 3-0711 ¶ Hypogonadisme masculin ■ Hypogonadismes hypogonadotrophiques L’hypogonadisme hypogonadotrophique ou déficit gonadotrope est défini par une sécrétion insuffisante des gonadotrophines LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone folliculostimulante) retentissant sur la fonction gonadique [2]. Le déficit en gonadotrophines peut être isolé ou s’inscrire dans un tableau d’insuffisance antéhypophysaire qu’il faut systématiquement rechercher. Il peut être congénital ou résulter d’une pathologie acquise avant ou après l’âge de la puberté. L’origine du déficit de production des gonadotrophines peut être primitivement hypophysaire ou secondaire à une anomalie de la sécrétion hypothalamique de gonadotrophin releasing hormone (GnRH) par lésion organique ou atteinte fonctionnelle. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la région hypothalamohypophysaire est l’examen clé de l’exploration étiologique des déficits gonadotropes. Elle permet de les rattacher dans de nombreux cas à des processus tumoraux, infiltratifs ou inflammatoires de l’hypothalamohypophyse (Fig. 1). Les principales causes des déficits gonadotropes sont indiquées dans les Tableaux 1,2. Déficit gonadotrope congénital isolé Il est le plus souvent suspecté devant une absence de développement pubertaire après l’âge de 14 ans (Tableau 3, Fig. 2). Le diagnostic peut être suspecté avant l’âge de la puberté devant l’existence d’une cryptorchidie uni- ou bilatérale ou d’un micropénis (Fig. 2) [3]. Lorsque le diagnostic est tardif, une pilosité pubienne peut apparaître, secondaire à la conversion tissulaire des androgènes surrénaux en testostérone qui peut faire croire, à tort à un développement pubertaire. Les déficits gonadotropes partiels se caractérisent par un certain degré de virilisation et un volume testiculaire compris entre 6 et 12 ml [4]. La croissance staturale pendant l’enfance est normale et malgré l’absence de pic de croissance pubertaire il n’y a pas chez ces adolescents de retard statural. Lorsque le déficit gonadotrope est découvert à l’âge adulte, un retard de maturation osseuse et une ostéopénie peuvent s’observer [5]. La nonfermeture des cartilages de conjugaison des os longs explique l’aspect eunuchoïde et la grande taille souvent observés chez ces patients après l’âge de 15 ans (Fig. 2). Diagnostic différentiel entre déficit gonadotrope congénital et retard pubertaire simple (ou puberté différée) Le retard pubertaire simple (RPS) est surtout fréquent chez le garçon. Il se présente comme un déficit gonadotrope avec absence de développement testiculaire après l’âge de 14 ans. Lors du suivi, même en l’absence de tout traitement la puberté apparaît. Le RPS pose un problème diagnostique difficile avec un déficit gonadotrope congénital idiopathique et ceci jusqu’à l’âge de 20 ans. Au-delà le RPS est exceptionnel. Le tableau clinique est celui d’un retard staturopubertaire sans aucun élément clinique d’orientation évocateur d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital (micropénis, cryptorchidie) ou d’un syndrome de Kallmann (anosmie). Les antécédents familiaux de retard pubertaire sont fréquents mais ne constituent pas un argument formel. Ces patients consultent plus précocement car le retard statural est souvent au premier plan, ce qui n’est pas le cas des déficits gonadotropes congénitaux isolés. Au plan hormonal, le RPS se présente comme le déficit gonadotrope congénital avec une baisse concomitante de la testostérone et des gonadotrophines. De ce fait, de nombreuses explorations hormonales ont été proposées pour tenter de les distinguer, avant l’âge de 18 ans. La plus ancienne est la mesure des gonadotrophines dans les urines des 24 heures [6]. Depuis quelques années on fait appel à la stimulation des gonadotrophines par l’administration sous-cutanée des agonistes de la GnRH [7]. Enfin, plus récemment certains travaux évoquent l’intérêt du dosage de l’inhibine B ou de l’hormone antimullérienne. En fait, aucun test n’apporte de certitude à l’échelon 2 Figure 1. Macroadénome hypophysaire à prolactine responsable d’un retard pubertaire secondaire à un hypogonadisme hypogonadotrophique chez un adolescent de 17 ans. individuel. Les chevauchements s’expliquent par la sécrétion non nulle des gonadotrophines dans les déficits gonadotropes congénitaux partiels. D’autre part, l’apparition d’une réponse de l’axe gonadotrope aux tests de stimulation chez les patients ayant une puberté différée est le plus souvent contemporaine de l’augmentation de la taille des testicules. En pratique, il s’agit donc d’un diagnostic d’élimination en l’absence d’éléments cliniques permettant de rattacher le retard pubertaire à un hypogonadisme hypogonadotrophique congénital et en l’absence d’anomalie de la région hypothalamohypophysaire à l’IRM (Fig. 1). Le traitement de ces sujets par de faibles doses de testostérone permet un développement des organes génitaux externes qui limite le retentissement psychologique de l’impubérisme et permet la surveillance en consultation. L’augmentation spontanée du volume testiculaire confirme l’absence de pathologie et le caractère simplement différé de la puberté. Traité de Médecine Akos
  • Hypogonadisme masculin ¶ 3-0711 Tableau 1. Étiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux. Isolés Syndrome de Kallmann (avec anosmie) par mutation de KAL-1 (anosmine) et KAL-2 (récepteur du FGF de type 1) ou KAL-3 (récepteur de type de la prokinectine) et KAL-4 (prokinéticine 2) Mutations inactivatrices du récepteur de la GnRH Tableau 3. Manifestations cliniques d’un déficit gonadotrope congénital chez l’homme. Testicules < 5 ml Pénis < 5 cm Scrotum non pigmenté et lisse Aspect eunuchoïde : distance tête/pubis < pubis/sol Pas de retard statural Mutations avec perte de fonction du récepteur GPR54 Mutations de la sous-unité b de LH Absence de golfes frontaux Mutations de la sous-unité b de FSH Voix infantile Idiopathiques (gène[s] non encore identifié[s]) Associés à d’autres endocrinopathies (révélés en période néonatale ou pendant l’enfance) Morphotype féminin Masses musculaires réduites Avec hypoplasie congénitale des surrénales (mutations de DAX-1) Retard de maturation osseuse Pilosité axillopubienne absente ou réduite Libido absente Ostéoporose Avec obésité morbide par mutations du gène de la leptine ou de son récepteur Avec insuffisance antéhypophysaire (par interruption congénitale de la tige hypophysaire ou mutation de Prop-1) Associés à des atteintes neurologiques Syndrome de Willi-Prader (délétion du chromosome 15 paternel) Syndrome de Laurence-Moon (gène non identifié) Syndrome de Bardet-Bield (7 gènes différents identifiés) Syndrome de Gordon Holmes (avec syndrome cérébelleux, gène non identifié) Tableau 2. Étiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis. Tumeurs de la région hypo- Craniopharyngiome thalamohypophysaire Adénomes hypophysaires Dysgerminomes, gliomes Métastase hypophysaire Processus infiltratifs hypothalamohypophysaires Hémochromatose Sarcoïdose Hypophysite ou infundibulite Histiocytose Iatrogéniques et traumatiques Chirurgie de la région hypothalamohypophysaire Radiothérapie hypophysaire ou encéphalique Traumatisme crânien Fonctionnelles Hyperprolactinémie Carence nutritionnelle (anorexie mentale, maladies chroniques, activité physique excessive avec malnutrition relative) hypercortisolisme Tumeurs testiculaires ou surrénaliennes sécrétant des estrogènes (gynécomastie associée) Médicamenteuses (androgènes, anabolisants, œstroprogestatifs, agonistes de la GnRH, corticoïdes) Déficit gonadotrope acquis Il est difficile à reconnaître. En effet, les caractères sexuels ne rétrocèdent le plus souvent que partiellement. La fréquence des rasages ne diminue que lentement du fait de l’autoentretien. S’il apparaît une dépilation complète, c’est qu’il existe un panhypopituitarisme avec absence complète de sécrétion d’androgènes gonadiques et surrénaux. La diminution des masses musculaires Traité de Médecine Akos Figure 2. Patient de 18 ans atteint d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital. Noter le micropénis et la cicatrice inguinale d’une intervention pour cryptorchidie (à droite). est responsable d’une fatigue physique et d’une baisse des performances. La diminution du volume testiculaire qui traduit l’atteinte de la spermatogenèse ne s’observe que dans les déficits complets et prolongés. En effet, le volume testiculaire normal chez l’adulte qui est compris entre 12 et 30 ml, est occupé pour 96 % par les tubes séminifères et les éléments germinaux. Une infertilité n’est que rarement la première manifestation de l’hypogonadisme. En revanche, la diminution de la libido et l’indifférence sexuelle beaucoup plus qu’une impuissance érectile, doivent faire évoquer le déficit en testostérone. La suspicion diagnostique d’hypogonadisme hypogonadotrophique chez l’adulte sans passé pathologique impose la recherche d’un 3
  • 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 P < 0,001 400 P < 0,001 n = 42 n = 42 Témoins n = 42 7.5 UI/l 6.0 n = 42 3.0 1.5 0.0 FSH LH FSH Témoins LH HHC Figure 4. Gonadotrophines plasmatiques FSH et LH chez des hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) comparativement aux valeurs observées chez des sujets normaux d’âge similaire (témoins). processus tumoral hypothalamohypophysaire et la recherche de stigmates cliniques et biologiques d’hémochromatose (Tableau 3). Exploration hormonale Testostérone plasmatique Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique repose sur la mise en évidence d’une concentration plasmatique de testostérone basse (Fig. 3) associée à une non-élévation des gonadotrophines LH et FSH (Fig. 4). Ce diagnostic est extrêmement facile en présence d’un déficit gonadotrope complet où la testostérone est toujours inférieure à 1 ng/ml. Le diagnostic est plus difficile dans les formes partielles où la testostérone plasmatique peut atteindre des valeurs à la limite inférieure de celles observées chez les individus normaux. La difficulté est majorée par le caractère pulsatile de la sécrétion de testostérone chez les sujets normaux qui peuvent parfois présenter des nadirs compris entre 3 et 2 ng/ml [8]. C’est dire l’intérêt dans ces formes d’effectuer plusieurs prélèvements de testostérone et de confronter les chiffres à la présentation clinique. Les kits commerciaux habituellement utilisés pour doser la testostérone permettent une mesure directe de ce stéroïde dans le plasma sans extraction par des solvants organiques. Les dosages radioimmunologiques sont fiables mais ils mesurent la testostérone totale et donc la fraction liée à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels SHBG. Celle-ci peut être éliminée par le sulfate d’ammonium, mais la mesure de la testostérone non liée à la SHBG (testostérone biodisponible) n’est que rarement indispensable en dehors des cas où il existe une baisse apparente de testostérone par diminution de la SHBG, comme par exemple dans les hypothyroïdies, les obésités et les hyperinsulinismes. Gonadotrophines plasmatiques Le diagnostic de déficit gonadotrope est maintenant facile grâce à l’utilisation des dosages immunoradiométriques (IRMA), 4 P < 0,001 n = 66 200 n = 44 100 Témoins P < 0,001 4.5 n = 51 300 0 HHC Figure 3. Testostérone (T) plasmatique chez des hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) comparativement aux valeurs observées chez des sujets normaux d’âge similaire. 9.0 Inhibine B (pg/ml) T (ng/ml) 3-0711 ¶ Hypogonadisme masculin HHC HHA Figure 5. Inhibine B circulante chez des sujets normaux et des patients avec hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) ou acquis après la puberté (HHA). immunofluorométriques (IFMA) ou immunoenzymatiques (EIA) des gonadotrophines sensibles et spécifiques. La sensibilité de ces dosages permet de différencier les sujets normaux (ayant des taux plasmatiques compris habituellement entre 3 UI/l et 7 UI/l pour la FSH et entre 3 UI/l et 8 UI/l pour la LH) des sujets ayant des concentrations plasmatiques basses ou indétectables (Fig. 4), ce qui n’était pas le cas avec les anciens dosages radioimmunologiques des gonadotrophines. En pratique, cependant, les dosages des gonadotrophines ne sont jamais interprétables sans un dosage simultané de testostérone. Certes des gonadotrophines très basses ou indétectables ne s’observent qu’en présence d’un déficit gonadotrope complet. Mais les patients atteints de déficit gonadotrope partiel peuvent avoir des concentrations plasmatiques de gonadotrophines dans la zone normale (Fig. 4). Inhibine B plasmatique Jusqu’à présent, les dosages d’inhibine n’étaient pas utilisables dans l’exploration gonadotrope en raison de leur incapacité à reconnaître les différentes formes d’inhibine circulante. Depuis une dizaine d’années, un immunodosage spécifique de l’inhibine B utilisant des anticorps monoclonaux est disponible. Il permet d’objectiver une baisse de ce peptide témoin de l’atteinte fonctionnelle sertolienne dans les déficits gonadotropes profonds (Fig. 5) [9-11]. Test à la GnRH Il explore la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines après injection intraveineuse de 100 µg de GnRH exogène. Mais ce test ne permet pas à lui seul de définir le siège hypothalamique ou hypophysaire du déficit gonadotrope. Il peut être négatif dans les atteintes hypothalamiques profondes et positif dans les atteintes hypophysaires partielles. Normalement, les concentrations plasmatiques de LH sont multipliées par 3 à 6 fois, celles de FSH par 1,5 à 2, le pic étant obtenu le plus souvent entre 30 et 45 minutes après l’injection. Cette stimulation est supraphysiologique puisque les concentrations plasmatiques de GnRH dépassent d’un ordre de grandeur celles observées dans le sang portal hypothalamohypophysaire. Chez les patients atteints d’un déficit gonadotrope d’origine hypothalamique, la réponse à cette stimulation est habituellement insuffisante. On peut cependant observer une réponse normale ou inversée avec élévation de FSH supérieure à celle de LH. Cette réponse doit cependant tenir compte des valeurs basales de la testostérone et de l’inhibine B. Dans les déficits gonadotropes congénitaux, la réponse au test est très variable et dépend de la profondeur du déficit souvent reflétée par le degré d’atrophie gonadique. Ainsi, dans les formes complètes avec un volume des gonades inférieur à 3 ml la réponse est souvent absente, alors que chez des patients ayant un déficit partiel (eunuques fertiles) la réponse peut être positive, voire exagérée pour la LH [4, 12, 13]. En cas de réponse négative, seule une administration pulsatile de GnRH pendant une période supérieure à 10 jours permet de reconnaître le niveau hypothalamique de l’atteinte. Traité de Médecine Akos
  • Hypogonadisme masculin ¶ 3-0711 En résumé, le test à la GnRH sert plus à évaluer la profondeur d’un déficit gonadotrope qu’à faire le diagnostic positif de celui-ci. 300 275 225 Exploration globale des fonctions hypophysaires 200 175 UI/l Même si un déficit gonadotrope paraît isolé, l’évaluation hormonale de l’ensemble des fonctions antéhypophysaires et de la posthypophyse est obligatoire pour ne pas méconnaître un panhypopituitarisme et une hyperprolactinémie. n = 335 250 150 125 100 Limite sup nle 75 ■ Hypogonadismes hypergonadotrophiques et insuffisances testiculaires primitives 50 25 0 Les atteintes testiculaires primitives touchent le plus souvent la fonction exocrine (spermatogenèse) avec une préservation au moins partielle de la sécrétion leydigienne de testostérone. En réaction à cette défaillance testiculaire se produit une augmentation des gonadotrophines. Les insuffisances testiculaires primitives sont moins souvent responsables d’un impubérisme (Fig. 6) que les déficits gonadotropes. Lorsqu’un hypogonadisme est présent il est le plus souvent partiel. De ce fait, les insuffisances testiculaires primitives étaient fréquemment diagnostiquées devant la découverte de petites gonades lors d’un examen systématique du testicule au cours du service militaire. Actuellement, elles sont découvertes parfois à l’adolescence devant un retard pubertaire mais surtout plus tardivement à l’occasion d’une consultation pour gynécomastie ou infertilité. Exploration hormonale Au plan hormonal, la FSH plasmatique est pratiquement toujours augmentée (Fig. 7). L’inhibine B est souvent basse, voire indétectable, en rapport avec l’atteinte sertolienne. La concentration de testostérone plasmatique est souvent normale (Fig. 8) mais peut être modérément abaissée (entre 2 et 3 ng/ml) (Fig. 8). Chez les rares patients présentant des signes d’hypoandrisme des chiffres plus bas peuvent être observés (< à LH 10.0 n = 335 Testostérone ng/ml Présentation clinique FSH Figure 7. Gonadotrophines circulantes chez des patients âgés de 1819 ans atteints d’un syndrome de Klinefelter (communication personnelle de B. Bauduceau, Hôpital [HIA] Bégin). 7.5 nle 5.0 2.5 0.0 Figure 8. Testostérone circulante chez des patients âgés de 18-19 ans atteints d’un syndrome de Klinefelter (communication personnelle de B. Bauduceau, Hôpital [HIA] Bégin). 1 ng/ml). L’élévation de la LH très fréquente, est proportionnelle à la sévérité de l’atteinte leydigienne mais reste toujours inférieure à celle de la FSH (Fig. 7). Parfois seul le test à la GnRH permet de l’extérioriser. Diagnostic différentiel Chez l’adulte, un diagnostic différentiel difficile de l’insuffisance testiculaire primitive est le macroadénome gonadotrope sécrétant de la FSH dimérique. Dans les deux cas, le tableau peut associer des signes d’hypoandrisme, une diminution du volume testiculaire avec une FSH plasmatique augmentée. Parfois l’attention est attirée par l’existence d’un syndrome chiasmatique ou caverneux qui oriente vers une atteinte hypophysaire. Une baisse concomitante de la LH et de T plasmatiques, associée à une augmentation de la FSH doit faire évoquer le diagnostic. Au moindre doute, le diagnostic est confirmé par la réalisation d’une IRM hypophysaire. Étiologies Elles sont détaillées dans le Tableau 4. Nous ne développons que les plus fréquentes. Anomalies chromosomiques, génétiques et congénitales Syndrome de Klinefelter Figure 6. Patient présentant un syndrome de Klinefelter. Traité de Médecine Akos Il domine par sa fréquence puisqu’il atteint près de 1/600 des nouveau-nés masculins [14]. Il résulte d’une anomalie des chromosomes sexuels avec, le plus souvent (près de 90 % des cas), une formule XXY (Fig. 9). Cliniquement, il se traduit le plus souvent par une atrophie gonadique majeure avec un volume inférieur à 6 ml qui contraste avec une virilisation correcte. Les signes d’hypoandrisme sont inconstants. Rarement il s’agit d’un impubérisme, 5
  • 3-0711 ¶ Hypogonadisme masculin Tableau 4. Étiologies des insuffisances testiculaires primitives. Chromosomiques Syndrome de Klinefelter (caryotype 47, XXY dans plus de 90% des cas) +++ Anomalies des gonosomes plus rares (XYY, XXYY, etc.) Hommes XX (avec translocation d’une portion du chromosome Y contenant la séquence de détermination testiculaire SRY) Anomalies des autosomes (délétions, translocations) Génétiques Maladie de Steinert (dystrophie myotonique) : autosomique dominante avec cataracte, calvitie, faiblesse musculaire, hypogonadisme Syndrome de Noonan (Turner mâle) : autosomique récessif avec cou palmé, ptosis, hypogonadisme, sténose de l’artère pulmonaire, petite taille Mutations de la protéine StAR 17a-hydroxylase et ou C17-20 lyase 3b hydroxystéroïde déshydrogénase 17b-hydroxystéroïdedéshydrogénase Figure 9. Formule chromosomique d’un sujet atteint de Klinefelter. Ce caryotype montre la présence de deux chromosomes X (cercle). Insecticides, dibromochloropropane D’autres anomalies sont parfois associées, comme une intolérance au glucose, des bronchopneumopathies chroniques, une pathologie auto-immune. La possibilité d’un cancer du sein, conséquence de la gynécomastie, justifie une surveillance clinique et mammographique régulière. Le diagnostic peut être fait par un frottis buccal, mettant en évidence un corpuscule de Barr. Actuellement on peut, dans certains centres, faire appel à une analyse moléculaire par Southern Blot du chromosome X. Le résultat de cet examen est plus rapide que celui du caryotype classique (Fig. 9) qui reste néanmoins l’examen de référence. Torsion ou traumatisme testiculaire bilatéral Anorchidie Mutations des récepteurs de LH et de FSH Anorchidie Cryptorchidie bilatérale Toxiques et traumatiques Chimiothérapie anticancéreuse (chez l’enfant ou l’adulte) Radiations ionisantes Alcoolisme chronique +++ Castration chirurgicale bilatérale Orchites Ourlienne Autres : gonococcie, sarcoïdose, polyendocrinopathies autoimmunes Insuffisance testiculaire liée à la sénescence (avec déficit de l’axe hypothalamohypophysaire, appelé aussi déficit androgénique partiel des hommes âgés). et parfois d’un développement plus ou moins complet des caractères sexuels secondaires (Fig. 6) [14]. Une gynécomastie bilatérale (Fig. 6) est fréquente en raison du taux relativement bas de testostérone, associée parfois à une sécrétion testiculaire excessive d’estradiol, conséquence de l’élévation de la LH. La grande taille, lorsqu’elle existe s’accompagne de macroskélie. L’existence d’un déficit intellectuel est discutée. Souvent absent, parfois mineur et plus rarement profond avec troubles du comportement. Dans ce dernier cas le nombre de chromosomes surnuméraires est souvent supérieur à 1 (formules chromosomiques XXXY ou XXXXY). Pour certains, il s’agirait plus de troubles des acquisitions que d’un vrai déficit intellectuel [14]. L’atteinte exocrine avec azoospermie est quasi constante dans les formes non mosaïques. Depuis la fin du service militaire, l’infertilité est souvent un motif de consultation. La destruction progressive de la lignée germinale est liée à la présence d’un X surnuméraire. 6 L’étiologie de l’anorchidie est évidente quand il s’agit d’une castration bilatérale ou lorsqu’il existe la notion de traumatisme vasculaire spontané ou chirurgical dans la première enfance (orchidopexie, cure de hernie inguinale bilatérale). Dans les autres cas, on invoque une torsion testiculaire bilatérale sans que cela puisse être toujours prouvé. L’anorchidie congénitale (vanishing testis) reste de mécanisme mystérieux. Il n’est pas douteux qu’un testicule fonctionnel ait existé jusqu’à la 14e semaine de la vie in utero. La régression des canaux de Müller, le développement des dérivés wolffiens ainsi que la masculinisation parfaite des organes génitaux externes en témoignent. Le tableau clinique ne comporte donc aucune ambiguïté sexuelle mais simplement un scrotum vide. Après la puberté s’associe un impubérisme avec une testostérone effondrée et des concentrations plasmatiques de FSH et de LH élevées. Déficits enzymatiques de la stéroïdogenèse surrénalienne et testiculaire Ils sont très rares et dans la majorité des cas diagnostiqués à la période néonatale ou pendant l’enfance. Ils entraînent un déficit de la biosynthèse de la testostérone et donc une absence de masculinisation du sinus urogénital qui aboutit à un pseudohermaphrodisme masculin avec phénotype féminin ou ambiguïté sexuelle. Lorsque la stéroïdogenèse surrénalienne est affectée s’associe un tableau d’insuffisance surrénale primitive. Mutations inactivatrices des récepteurs des gonadotrophines Elles sont exceptionnelles et ne seront pas détaillées ici. Les mutations du récepteur de la LH donnent un phénotype féminin dans les formes sévères, une ambiguïté sexuelle à la naissance ou un micropénis et un hypogonadisme à l’âge adulte Traité de Médecine Akos
  • Hypogonadisme masculin ¶ 3-0711 dans les formes partielles. Les mutations inactivatrices du récepteur de FSH ont comme conséquence une atteinte prédominante du testicule exocrine avec une diminution variable du volume testiculaire, une oligospermie parfois très sévère responsable d’une infertilité. Le développement pubertaire et la virilisation de ces patients sont normaux. L’exploration hormonale met en évidence une augmentation constante de la FSH et une baisse de l’inhibine B plasmatiques. La testostérone est normale et la LH normale ou augmentée. Testostérone (nMol/l) 50 Syndrome de résistance aux androgènes r2 = 0.11 p < 0.001 40 30 20 10 0 Il est secondaire à des anomalies génétiques du récepteur des androgènes. Celles-ci sont responsables d’une perte plus ou moins complète de la fonction de transduction de ce récepteur au niveau des organes cibles des androgènes. Il ne s’agit donc pas à proprement parler d’une pathologie testiculaire. Cependant, l’existence chez certains de ces patients avec des atteintes très partielles du récepteur, d’un tableau d’hypogonadisme associé à une gynécomastie contrastant avec une testostérone élevée associée à des gonadotrophines élevées explique que cette affection soit incluse dans ce chapitre. 20 40 60 80 100 Âge (années) Figure 10. Testostérone (en nmol/l) circulante en fonction de l’âge chez des hommes d’après une étude transversale réalisée aux États-Unis. rapport avec un dysfonctionnement du couple hypothalamohypophyse. Dans ce dernier cas, il faut écarter une lésion de cette région par la réalisation d’une IRM et pratiquer une mesure de la prolactinémie compte tenu de la fréquence des adénomes hypophysaires à prolactine. La situation est moins commode lorsque la TT est comprise entre 2 et 3 ng/ml. Ici quatre éventualités sont à envisager. Tout d’abord il peut s’agir d’une baisse partielle liée à l’âge qui serait relativisée par l’existence de normes de testostérone adaptées à l’âge du sujet. En deuxième lieu il est souhaitable de vérifier s’il existe une maladie chronique ou des prises médicamenteuses pouvant retentir sur le fonctionnement gonadique. La troisième possibilité est celle d’un chiffre bas par le simple fait que le prélèvement a été effectué au moment d’un nadir de la sécrétion de testostérone qui est, rappelons-le, pulsatile. Dans ce cas un deuxième prélèvement, à réaliser dans tous les cas, montrant un chiffre normal permet d’écarter un hypogonadisme. Finalement, un chiffre de TT compris dans cet intervalle peut témoigner d’un hypogonadisme débutant ce qui nous ramène à la situation précédente. Trancher entre ces quatre possibilités est un véritable défi quotidien pour l’endocrinologue. C’est dans ce cas que le dosage de la TB et celui de la SHBG peuvent être utiles montrant par exemple une baisse de cette protéine porteuse, responsable d’une baisse artefactuelle de la TT avec une TB normale ce qui est fréquent chez les malades obèses ou ayant une hypothyroïdie. À ce stade, nous devons répéter que compte tenu de la sousestimation très fréquente de la TL circulante par les kits du commerce ce type de dosage qui risque de déclencher une épidémie d’« hypogonadismes » ne peut être recommandé [16]. Insuffisances testiculaires acquises À côté du syndrome de Klinefelter elles sont à l’origine de la majorité des insuffisances testiculaires. Atteintes toxiques Les agents alkylants ainsi que l’irradiation testiculaire lèsent l’épithélium germinal. Cette atteinte peut être transitoire. Elle semble irréversible au-delà de 600 rads, avec à la biopsie testiculaire disparition des spermatogonies de type A. Ceci justifie la cryoconservation du sperme avant tout traitement agressif d’un cancer. Mais la qualité du sperme n’est pas parfaite chez les patients présentant un testicule tumoral. Au-delà de 800 rads, une atteinte leydigienne avec baisse de la testostérone est possible. Devant les progrès réalisés dans le traitement des hémopathies malignes de l’enfant, le nombre de survivants consultant à l’âge adulte pour insuffisance testiculaire augmente de jour en jour [15]. Orchites En période prépubertaire, l’infection par le virus des oreillons s’accompagne rarement d’orchite. En revanche, 25 % des hommes infectés en période pubertaire ou à l’âge adulte, développent une orchite le plus souvent cliniquement évidente et unilatérale. Cependant, une biopsie testiculaire réalisée au moment de l’atteinte gonadique met en évidence des lésions bilatérales, expliquant la grande fréquence de l’infertilité chez ces patients (plus de 60 %). L’atteinte isolée des tubules séminifères explique l’atrophie testiculaire. Un certain degré d’insuffisance leydigienne est parfois observé. Depuis la pratique généralisée de la vaccination dans l’enfance, l’incidence de l’orchite ourlienne a heureusement diminué. Insuffisance testiculaire liée à la sénescence Un certain nombre d’études cliniques et hormonales indiquent un déclin modéré des fonctions gonadiques avec l’âge [16] (Fig. 10). La testostérone totale (TT), biodisponible (TB) et libre diminue très progressivement avec l’âge. Le diagnostic de déficit androgénique partiel lié à l’âge (PADAM) ne doit être envisagé chez un sujet âgé (en pratique après 60 ans) que si la testostérone totale est inférieure à 3 ng/ml. C’est dans cette catégorie de sujets qu’il faut particulièrement déconseiller les dosages de « testostérone libre » compte tenu de la sousestimation constante de la testostérone circulante par cette technique [16]. En pratique, lorsque la TT chez un homme âgé, a priori en bonne santé est inférieure à 2 ng/ml le diagnostic d’hypogonadisme est probable. La démarche diagnostique est la même que chez un sujet jeune. Il faut donc localiser le niveau, hypothalamohypophysaire ou testiculaire en dosant les gonadotrophines plasmatiques FSH et LH. Une élévation, en particulier de FSH, témoigne d’une atteinte testiculaire primitive alors qu’une baisse ou des taux « normaux » des gonadotrophines est en Traité de Médecine Akos . ■ Références [1] [2] [3] [4] Bogensen A, Juul S, Hojbjerg Gravholt C. Prenatal and post natal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:622-6. Young J. Hypogonadismes hypogonadotrophiques chez l’homme. Encycl Méd Chir (Elsevier, SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-027-D-10, 2000. Schaison G, Young J, Pholséna M, Brailly S, Nahoul K, Couzinet B. 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  • 3-0711 ¶ Hypogonadisme masculin [5] Finkelstein JS, Neer RM, Biller BM, Crawford JD, Klibanski A. Osteopenia in men with a history of delayed puberty. N Engl J Med 1992;326:600-4. [6] Kulin H, Demers V, Chinchilli V, Martel J, Stevens L. Usefulness of sequential urinary follicle-stimulating hormone measurements in the diagnosis of adolescent hypogonadotropinism in males. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1208-11. [7] Ghai K, Cara JF, Rosenfield RL. Gonadotropin releasing hormone agonist (Nafarelin) test to differentiate gonadotropin deficiency from constitutionally delayed puberty in teen-age boys. A clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2980-6. [8] Winters SJ. Endocrine evaluation of testicular function. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23:709-23. [9] Anawalt BD, Bebb RA, Matsumoto AM, Groome NP, Illingworth PJ, McNeilly AS, et al. Serum inhibin B levels reflect sertoli function in normal men and men with testicular dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3341-5. [10] Young J, Couzinet B, Brailly-Tabard S, Chanson P, Loumaye E, Schaison G. Effects of human recombinant luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in patients with acquired hypogonadotropic hypogonadism: study of Sertoli and Leydig cell secretions and interactions. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3239-44. [11] Young J, Chanson P, Salenave S, Noel M, Brailly S, O’Flaherty M, et al. Testicular anti-Müllerian hormone (AMH) secretion is stimulated by recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:724-8. [12] Barkan AL, Reame NE, Kelch RP, Marshall JC. Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in men: dependence of the hormone responses to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) on the magnitude of the endogenous GnRH secretory defect. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:1118-25. [13] De Roux N, Young J, Brailly-Tabard S, Misrahi M, Milgrom E, Schaison G. The same molecular defects of the GnRH receptor determine a variable degree of hypogonadism in affected kindred. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:567-72. [14] Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter syndrome. Lancet 2004;364:273-83. [15] Cicognani A, Pasini A, Pession A, Pirazzoli P, Burnelli R, Barbieri E, et al. Gonadal function and pubertal development after treatment of a childhood malignancy. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16(suppl2): 321-6. [16] Young J. Déficit androgénique partiel de l’homme âgé. Méd Clin Endocrinol Diabète 2004 (n° hors série). J. Young (jacques.young@bct.ap-hop-paris.fr). Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital de Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Young J. Hypogonadisme masculin. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0711, 2007. Disponibles sur www.emc-consulte.com Arbres décisionnels 8 Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Traité de Médecine Akos
  • 3-0710 Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0710 Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? P Lecomte L a ménopause n’est pas un phénomène récent mais reste un fait social encore méconnu. L’accroissement de la longévité dans les pays développés a amené à s’interroger sur le « vivre plus longtemps » mais aussi « vivre mieux ». Les femmes symptomatiques vont donc demander au médecin généraliste ce qu’il faut penser du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause. Celui-ci doit pouvoir expliquer, à partir des données scientifiques les plus récentes, ses avantages sur la prévention des risques cardiovasculaire et osseux, parfaitement démontrés, et rassurer vis-à-vis du risque de cancer, en particulier mammaire, en sachant rester vigilant. La majorité des femmes étant asymptomatique, elles devront bénéficier des mêmes informations. Le principal obstacle au THS reste la reprise de saignements périodiques, et il faut reconnaître qu’il n’y a pas de solution universelle à ce problème. L’avis de la patiente correctement informée doit être respecté, et il ne sert à rien d’imposer le THS. Il faut insister sur la qualité de vie qu’il apporte (au niveau de la sexualité, du sommeil, de l’équilibre) en étant objectif. Il ne s’agit pas d’un traitement antidépresseur ou d’un somnifère. Une meilleure surveillance des femmes traitées est un point sans doute important. Enfin, le THS, qui ne dispense pas d’une hygiène de vie avec persistance d’une activité physique régulière, diététique appropriée et traitement de l’ensemble des facteurs de risque, doit être adapté à chaque cas. © Elsevier, Paris. s © Elsevier, Paris Introduction L’âge de la ménopause en France est de 51 ans et l’espérance de vie de la femme de 81 ans. La population française féminine de plus de 50 ans est évaluée à 9 millions, et le vieillissement de la population augmentera encore ce chiffre dans l’avenir. La femme va donc vivre au moins 30 ans après l’arrêt de la fonction ovarienne, exposée aux risques induits par la carence en œstrogènes. Cette carence est source de désagréments et de symptômes inconstants qui amèneront un faible pourcentage à consulter. Mais la baisse prolongée des œstrogènes est source d’autres manifestations plus sournoises qui méritent l’attention du médecin : risque cardiovasculaire accru et ostéoporose postménopausique. Ces deux risques, à l’origine d’une importante morbidité et mortalité, représentent un problème de santé publique important ; ils peuvent être atténués par le THS. Dans la population française, 12 % seulement des patientes en âge d’être traitées le sont, contre 18 % en Allemagne et 26 % aux États-Unis. Il faut donc informer la population, convaincre le généraliste du bien-fondé et de l’innocuité de la thérapeutique, et estimer dans des études longitudinales de suivi de cohorte les bénéfices réels par rapport aux coûts du THS. Le principal écueil est celui du suivi du traitement au long cours par ces femmes, puisqu’on estime que 40 % seulement des femmes chez qui ce traitement est prescrit le poursuivent au-delà de 1 an. La reprise des cycles et la crainte du cancer du sein semblent les motifs principaux de ces arrêts de traitement. La prescription d’un THS devra donc être adaptée au profil de santé de la femme et précédée d’une information claire et précise de ses avantages et inconvénients [5]. s Rappel physiologique La ménopause, éthymologiquement « arrêt des cycles menstruels », fait habituellement suite à une période d’irrégularités des cycles avec alternance de périodes où l’ovaire est réfractaire aux sollicitations hypophysaires par les gonadotrophines et d’autres où il reste sensible (période périménopausique de 40 à 51 ans). La carence œstrogénique est secondaire à la disparition des follicules, et c’est essentiellement l’œstrone, œstrogène aromatisé en particulier au niveau du tissu adipeux à partir de la delta 4-androstènedione, androgène sécrété par l’ovaire et la surrénale, qui est retrouvé dans le sang, l’estradiol [2] étant inférieur à 40 ng/L. Du fait de la carence en inhibine B, facteur rétrocontrôlant négativement la FSH et sécrété par les follicules, les valeurs circulantes des gonadotrophines FSH et LH s’élèvent respectivement au-dessus de 50 et 30 UI/L. Ces dosages sont inutiles pour le diagnostic, sauf lorsque la cible hormonale, l’utérus, fait défaut. L’élévation de FSH et l’abaisssement de E2 sont alors évocateurs, avec une marge d’erreur liée à l’alternance des périodes réfractaires et sensibles déjà évoquées. 1 s Manifestations cliniques Les symptômes ressentis par la femme ne résument pas les problèmes posés par la carence œstrogénique. Les deux points qui méritent d’être détaillés et expliqués aux femmes sont par ordre chronologique : le risque d’ostéoporose et le risque cardiovasculaire (cf paragraphe « Complications »). Les symptômes qui amènent à consulter figurent sur le tableau I. Les bouffées de chaleur et les sudations entraînant troubles du sommeil et malaise général sont les plus fréquents. Quarante pour cent des femmes s’en plaignent, mais 60 à 70 % en présentent. Nervosité, irritabilté, tendance dépressive, difficultés de concentration, instabilité sont également perçues et altèrent la qualité de vie. Soixante pour cent de ces femmes se plaignent d’une prise de poids. Les troubles psychologiques sont inconstants (30 à 40 % des femmes) et il est difficile de faire la part de l’impact de la carence hormonale (il existe des récepteurs de E2 sur de nombreuses structures cérébrales) et le rôle du contexte socio-culturel (syndrome du « nid vide »). La dépression vraie n’est pas améliorée par le THS, mais de nombreuses femmes expriment un mieux-être global sous traitement. L’impact des estrogènes sur l’évolution de la maladie d’Alzheimer mérite des travaux plus approfondis [15]. Les troubles génito-urinaires sont liés à la carence en E2 avec atrophie du trigone vésical, entraînant cystites répétées ou cystalgies à urines claires, atrophie vulvovaginale avec dyspareunie, atrophie
  • 3-0710 - Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? Tableau I. – Principaux symptômes de la ménopause. Symptôme noréthistérone acétate, promégestone) mais n’annulent en aucun cas l’effet bénéfique des œstrogènes sur l’os [16]. Symptôme exprimé Symptôme retrouvé Bouffées de chaleur 50-60 % 70-75 % ‚ Aspects cardiovasculaires Troubles psychiques 20-25 % 40-50 % Céphalées 25 % 45 % Troubles génito-urinaires 10 % 20 % Atrophie cutanée 10 % 15 % Diminution de libido 20 % 50 % Ils sont essentiels dans la discussion de l’intérêt du THS. Les lésions coronariennes représentent, de très loin, la première cause de mortalité (20 000 accidents coronariens en France chaque année) et de morbidité chez la femme ménopausée, avant le cancer du sein ou l’ostéoporose. La carence œstrogénique joue un rôle, indépendamment de l’âge, puisque la disparition de la protection par l’œstradiol se manifeste également chez des femmes plus jeunes après une ménopause prématurée. Il est probablement utile de rappeler que : – le cholestérol total s’élève avec l’âge et tout particulièrement le LDL, cholestérol dangereux pour les vaisseaux, alors que le HDL2 cholestérol diminue ; – la résistance à l’insuline et son corollaire, l’hyperinsulinisme, est plus marquée chez le sujet âgé. Elle est source d’une augmentation des facteurs de la coagulation (I, VII) et surtout d’une diminution physiologique de la fibrinolyse (augmentation du PAI1, baisse de l’antithrombine III), facteurs de thrombose ; – ces éléments du syndrome X sont probablement liés à l’hypertension artérielle qui en fait partie et dont la prévalence augmente également avec l’âge. On a beaucoup insisté, ces dernières années, sur l’impact de l’E2 sur la paroi vasculaire artérielle. Il existe des récepteurs d’E 2 dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux humains. La réactivité à des substances vasoconstrictrices (angiotensine II par exemple) est diminuée in vivo en présence d’E2, et la production de substances vasodilatatrices (prostacycline, NO) par l’endothélium est augmentée en présence d’E2. L’E2 aurait des effets antioxydants sur l’endothélium in vitro [1]. Lors d’un régime athérogène chez l’animal, l’épaisseur de la plaque d’athérome est diminuée par E2, avec ou sans progestatif associé. En clinique, il est patent à l’examen doppler des vaisseaux que l’index de pulsatilité, qui s’élève avec la carence œstrogénique, va rediminuer avec le THS, témoignant ainsi d’une souplesse plus grande des artères (utérine, cérébrale, mammaire, etc). Les progestatifs et la progestérone entraînent une lourdeur des jambes, et les femmes s’en plaignent en période estivale. Ce n’est que récemment que ce phénomène a été compris avec la découverte de récepteurs de la progestérone en faible concentration dans la paroi veineuse, au niveau des cellules musculaires lisses [13]. endométriale, source de métrorragies, atrophie des ligaments de suspension de l’utérus avec prolapsus vésical ou utérin et incontinence urinaire d’effort. La peau subit des variations avec, essentiellement, amincissement du derme, diminution de la vascularisation et sécheresse, disparition des fibres élastiques [ 3 ] . À partir de notre expérience personnelle, nous voudrions rappeler que l’épaisseur du derme est accrue par le THS, permettant une meilleure résistance de la peau aux agressions. Le THS permet de supprimer les phénomènes vasomoteurs et d’améliorer le sommeil, de lutter contre l’instabilité émotionnelle, d’améliorer la résistance et de diminuer la tendance dépressive, de faire disparaître les symptômes vésicaux et vaginaux et d’aider à une rééducation périnéale, de redonner une meilleure libido et une vie sexuelle plus harmonieuse [12]. s Complications ‚ Ostéoporose postménopausique Physiologiquement, le remodelage osseux est constant : destruction osseuse par les ostéoclastes et reconstruction osseuse par les ostéoblastes. Après la survenue d’un pic de masse osseuse vers 18-25 ans, la perte osseuse (3 % tous les 10 ans) est progressive dans les deux sexes. Lorsque la carence œstrogénique est manifeste, la perte de substance osseuse s’accélère, et apparaît progressivement l’ostéoporose postménopausique, atteignant principalement l’os trabéculaire (vertèbres). On admet que 30 % environ des femmes ménopausées seront atteintes par l’ostéoporose, avec son cortège clinique de douleurs osseuses en cas de complications : fractures-tassements vertébraux, fractures du poignet ou du col fémoral. Les œstrogènes protègent l’os par le biais de récepteurs retrouvés sur les ostéoblastes, et, sur ces mêmes cellules, existent des récepteurs pour la parathormone dont les taux circulants s’élèvent en postménopause. Une femme ménopausée sur trois ou quatre étant atteinte par l’ostéoporose, il semble donc nécessaire de préciser les sujets à risque. Certains antécédents sont essentiels à considérer (tableau II). Mais ces données statistiques ne s’appliquent pas toujours aux cas individuels. L’élément diagnostic le plus fiable actuellement semble être l’absorptiométrie biphotonique alors que, faut-il le rappeler, les Tableau II. – Facteurs de risque d’ostéoporose postménopausique. ˆ Age Race Ménopause précoce (avant 40 ans) Antécédents de traitements prolongés/répétés par corticoïdes Dysthyroïdies (hyperthyroïdies) Antécédents familiaux d’ostéoporose Immobilisation prolongée Aménorrhée prolongée Tabagisme, alcool, café Maigreur Apports calciques faibles (< 1 g/j) radiographies standard sont peu fiables pour établir le diagnostic d’ostéoporose, sauf en cas de fracture bien sûr. Il nous semble donc utile de voir au moins les sujets à risque bénéficier de cette détermination de densité osseuse réalisée dans des centres bien équipés et compétents (la reproductibilité de la méthode doit être bonne, avec une variabilité de l’ordre de 1 % ; rappelons que la perte de densité osseuse est de 1 à 3 % par an chez la femme ménopausée). Malheureusement, cet examen n’est pas codifié dans les actes de la Sécurité sociale et n’est donc pas remboursé (coût : 400 à 500 F). Cette mesure s’effectue sur les vertèbres lombaires et/ou le col fémoral, en utilisant un programme informatique pour comparer les résultats à des sujets indemnes appariés par âge. Le THS, quelles que soient la voie d’administration et la nature des œstrogènes administrés, est capable de prévenir la survenue de l’ostéoporose postménopausique en ralentissant la perte osseuse, principalement sur l’os trabéculaire, plus accessoirement sur l’os cortical. Les doses efficaces sont encore discutées, mais on admet que 0,625 mg d’œstrogènes conjugués ou 2 mg d’un sel d’œstradiol per os ou 1,5 mg d’estradiol par voie cutanée sont également bénéfiques. Aucune thérapeutique n’a fait la preuve d’une efficacité comparable. Il reste efficace même s’il est commencé plusieurs années après la survenue de la ménopause [14]. Les progestatifs isolés (en cas de contre-indications aux œstrogènes) sont efficaces à un moindre degré (médroxyprogestérone acétate, 2 s Traitements : indications, contre-indications ‚ Quels traitements ? Le THS associe classiquement un œstrogène et un dérivé de la progestérone de façon séquentielle : 20 ou 30 jours d’œstrogène, 10 à 15 jours de progestérone (fig 1).
  • Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? - 3-0710 Œstrogènes en continu Progestérone 15 j/mois Œstrogènes 1er au 25e jour Progestérone 12e au 25e jour Œstrogènes en continu Schéma dit « sans règles » Progestérone en continu tous les jours ou 1 jour sur 2 1 Différentes prescriptions des œstrogènes et des progestatifs en postménopause. Les œstrogènes utilisés sont soit des œstrogènes donnés per os, soit des œstrogènes administrés par voie cutanée (tableau III). Les effets secondaires des mêmes œstrogènes (estradiol, œstrogène naturel de la femme en activité génitale par exemple) ne sont pas identiques selon la voie d’administration (tableau IV). Pour toutes ces raisons, et sans méconnaître les résultats publiés de grandes études de cohorte américaines avec un suivi de plus de 10 ans, réalisées en utilisant un œstrogène per os (en général le Prémarint, ou sulfate d’œstrone, principal œstrogène « naturel » de la jument gravide), il nous semble prudent de recommander l’emploi de l’estradiol par voie cutanée chaque fois qu’il existe des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète). Dans tous les autres cas, il est possible de prescrire un œstrogène par voie orale, ce qui semble mieux accepté par certaines femmes, à condition d’en surveiller les effets secondaires, ce qui alourdit le coût du traitement, et en respectant les contre-indications (celles de la pilule œstroprogestative). Les progestatifs utilisables sont résumés sur le tableau V). Une controverse assez artificielle existe à ce sujet entre Anglo-Saxons et Latins. L’emploi, aux États-Unis, de progestatifs dérivés norestranes, (dérivés d’une structure de base testostérone), a conduit à s’interroger sur l’innocuité de ces produits au plan métabolique. Abaissement du HDL cholestérol, résistance à l’insuline, prise de poids et hypercoagulabilité ont entraîné une certaine réticence dans la prescription conjointe du progestatif. Tableau III. – Principaux œstrogènes prescrits par voie générale à la ménopause. Type/dose et voie d’administration Nom commercial Remboursement (65 %) Œstrogènes administrés per os Valérate d’œstradiol 1 et 2 mg Valérate d’œstradiol 2 mg Œstrogènes sulfoconjugués1,25 mg Œstrogènes sulfoconjugués 0,625 mg Estradiol micronisé 1 et 2 mg Estradiol micronisé 2 mg ´ Ethinylestradiol 50 µg sécable Hydroxyestrone Progynovat Provamest Prémarint Prémarint Estrofemt Oromonet ´ Ethinylestradiol Rousselt Colpormont NON OUI NON NON NON OUI OUI NON Œstrogelt Œstrodoset Estrevat Œsclimt 25 Œsclimt 50 Œsclimt 100 Systent 50 Estraderm TTSt 25 Estraderm TTSt 50 Estraderm TTSt 100 Menorestt 37,5 Menorestt 50 Menorestt 75 Menorestt 100 OUI OUI OUI OUI OUI OUI NON OUI OUI NON OUI OUI OUI OUI Œstrogènes par voie cutanée Estradiol 1,5 mg/d percutané gel (règle) Estradiol 0,75 mg/d percut flacon doseur Estradiol 0,5 mg/d percut flacon doseur Estradiol transdermique 2mg Estradiol transdermique 4 mg Estradiol transdermique 8 mg Estradiol transdermique 3,2 mg Estradiol transdermique 5 mg Estradiol transdermique 10 mg Estradiol transdermique 20 mg Estradiol transdermique 3,3 mg Estradiol transdermique 4,3 mg Estradiol transdermique 6,6 mg Estradiol transdermique 8,7 mg Tableau IV. – Principaux effets secondaires des œstrogènes administrés par voie orale et cutanée. Œstrogènes per os Œstrogènes par voie cutanée LDH cholestérol diminué LDL cholestérol stable HDL cholestérol augmenté HDL2 cholestérol augmenté VLDL triglycérides augmentés VLDL triglycérides stables Angiotensinogène/rénine augmentés Angiotensinogène/rénine stables Tolérance glucidique diminuée Tolérance glucidique inchangée Facteurs de la coagulation augmentés Facteurs de la coagulation inchangés 3 Nous pouvons affirmer que la progestérone micronisée (Utrogestant), ses dérivés proches (Duphastont, Colpronet), les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone (Lutérant) ou les dérivés 19-norprogestérone (Luténylt, Surgestonet) sont d’une totale innocuité métabolique. Bien plus, certains d’entre eux n’ont aucun effet délétère sur la coagulation de témoins normaux. Il n’est pas prouvé qu’il en soit de même en cas d’antécédents de phlébites ou d’accidents thromboemboliques, et la prudence veut que l’on respecte encore actuellement les contre-indications du Vidal concernant les antécédents thromboemboliques. Il existe des préparations associant des œstrogènes et des progestatifs, récemment apparus sur le marché, qui associent un œstrogène ancien, le valérate d’œstradiol (Progynovat ou Provamest) et un progestatif qui est soit le médroxyprogestérone acétate (Divinat), soit le cyprotérone acétate (Climènet), deux molécules connues de longue date (tableau VI). Si ces traitements permettent de traiter un nombre de femmes accru, on peut les prescrire en respectant les contre-indications. Il ne semble pas qu’il s’agisse d’une avancée thérapeutique majeure. ‚ Qui traiter ? Contre-indications métaboliques et vasculaires Il y a peu de contre-indications métaboliques au THS si on utilise un œstrogène par voie cutanée et de la progestérone naturelle. Les femmes diabétiques et/ou obèses peuvent être traitées, de même que le sujet hyperlipidémique. Si les œstrogènes per os sont alors apparemment intéressants sur ce seul paramètre lipidique, (élévation de l’HDL cholestérol plus marqué par rapport aux œstrogènes cutanés), il faut aussi souligner l’élévation des triglycérides, dose dépendante, l’impact défavorable des œstrogènes per os sur la paroi artérielle ou sur la coagulation, deux effets non observés avec les œstrogènes administrés par voie cutanée. En l’absence de contre-indication, y compris l’intoxication tabagique ou la sédentarité, l’emploi des œstrogènes per os est possible. Sur le plan vasculaire, si les études américaines utilisant des œstrogènes per os (Prémarint) sont intéressantes, car montrant dans des cohortes importantes un effet bénéfique indiscutable au plan coronarien (diminution du risque coronarien, y compris des infarctus léthaux d’environ 40 à 50 %) [10], cette diminution du risque étant amplifiée par l’utilisation conjointe de progestatifs [9], il n’en reste pas moins qu’une grande prudence est nécessaire pour traiter les sujets à risque, et en particulier les sujets ayant des antécédents thromboemboliques [8]. Il faut signaler à ce sujet qu’une tendance vers un traitement des femmes à risque cardiovasculaire élevé s’est fait jour récemment [10]. Bien entendu, le THS n’est qu’un
  • 3-0710 - Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? Nom commercial Remboursement (65 %) Progestérone micronisée 100 mg Utrogestant OUI Didrogestone 10 mg Duphastont OUI Médrogestone 5 mg Colpronet OUI Médroxyprogestérone 10 mg Gestoralt OUI Chlormadinone 2 et 5 mg Lutérant OUI des cas l’apparition de l’hyperplasie de l’endomètre induite par l’emploi exclusif d’œstrogènes. Une durée de traitement progestatif de 12 à 15 jours semble idéale pour prévenir une hyperplasie atypique de l’endomètre [2] . Les cancers de l’endomètre apparus sous THS sont de meilleur pronostic que ceux apparaissant chez des femmes jamais traitées, et des données identiques sont observées pour les cancers du sein découverts sous THS. ¶ Autres cancers Tableau V. – Principaux progestatifs prescrits par voie orale en postménopause. Composition et dosage Démégestone 0,5 mg Lutionext OUI Surgestonet OUI Nomégestrol acétate 5 mg Luténylt OUI ´ Ethynodiol diacétate 2 mg Lutométrodiolt OUI Orgamétrilt OUI Promégestone 0,125/0,250/0,500 mg Lynestrénol 5 mg Tableau VI. – Œstroprogestatifs prescrits en postménopause. Composition/doses des comprimés Nom commercial Remboursement (65 %) 11 cp E2 valérate 2 mg + 10 cp cyprotérone acétate 1 mg Climènet OUI 11 cp E2 valérate 2 mg + 10 cp médroxyprogestérone ac 10 mg Divinat OUI 21 cp E2 micronisé 2 mg + noréthistérone acétate NEA1 mg Kliogestt OUI Trisequenst OUI 12 cp E2 micronisé 2 mg + 10 cp E2 micron 2 mg + NEA1 mg + 6 cp E2 micronisé 1 mg élément du traitement. La suppression du tabagisme, le contrôle du poids, le traitement d’une hyperlipidémie, la lutte contre la sédentarité restent essentiels pour diminuer la mortalité des femmes ménopausées, traitées ou pas [11]. de risque accru de cancer lié à l’association de progestatifs [6]. Tout le monde s’accorde sur la nécessité d’un dépistage mammographique systématique, quelles que soient les données de l’examen clinique avant la prescription du THS. Contre-indications carcinologiques Elles restent, au moins dans les mentalités des patientes et des médecins, un obstacle fréquent au traitement. Si l’on utilise une étude par méta-analyse, il semble que le THS n’augmente que très modérément le risque de cancer du sein (risque relatif 1,3), surtout en cas de traitement prolongé [7]. Il faut encore souligner que beaucoup d’études englobent la valeur 1, ce qui leur fait perdre en significativité, et que les méta-analyses sont rassurantes. Concernant les antécédents de mastopathie bénigne, y compris les formes proliférantes, il ne s’agit pas non plus d’une contre-indication. Si le risque d’induire ou de révéler un cancer par le THS reste probablement faible, il n’en est pas de même pour les femmes déjà opérées d’un cancer du sein. Il semble alors raisonnable, chez ces femmes à haut risque, d’éviter le traitement hormonal, et il s’agit, pour l’instant, de la principale contre-indication au THS, même si certains commencent à discuter cette attitude (cancer de bon pronostic histologique, faible envahissement ganglionnaire, réceptivité hormonale conservée) [4]. ¶ Cancer du sein C’est la première cause de mortalité par cancer chez la femme, loin derrière les causes cardiovasculaires. Ce fléau a une incidence maximale vers 50 à 60 ans, ce qui coïncide avec l’âge de la ménopause. Il est donc important d’apprécier si le THS a un impact sur la prévalence de cette pathologie. Les données restent polémiques et insuffisantes. Le rôle carcinogénique des œstrogènes est admis à partir de données chez l’animal, n’étant sans doute qu’un des événements dans l’apparition du cancer (rôle des oncogènes et des virus, facteurs de croissance locaux...). Le rôle protecteur des progestatifs est actuellement sujet de controverse, surtout à partir de données in vitro. Il existe probablement plusieurs récepteurs des progestatifs sur le sein et, dans certaines conditions, les progestatifs auraient peut-être un rôle de prolifération cellulaire. Dans l’état actuel de nos connaissances, il ne nous semble pas utile de supprimer le complément progestatif de 15 jours chez les femmes hystérectomisées, attitude préconisée par certains. Les données épidémiologiques les plus récentes ne mettent pas en évidence ¶ Cancer de l’endomètre Il est numériquement beaucoup plus rare. Il s’agit certes d’un cancer hormonodépendant. S’il a été correctement traité et s’il est de bas grade, il nous semble possible de prescrire un THS, avec peut-être une surveillance particulièrement étroite. Il est démontré, par de nombreuses études, que l’association de progestatifs prévient dans la majorité 4 Ceux-ci n’étant pas hormonodépendants (ovaire, col utérin), il ne s’agit donc pas de contre-indications au THS. Contre-indications gynécologiques Elles sont inexistantes. Nous avons déjà vu l’absence de contre-indications en cas d’antécédent de mastopathie bénigne. Il en est de même si la femme est porteuse d’un fibrome ou d’une endométriose. Deux précautions s’imposent alors : différer de quelques mois après l’arrêt des règles le début du traitement, employer de préférence un progestatif puissamment anti-œstrogénique, en particulier les dérivés 19-norprégnanes. Autres contre-indications Il s’agit de maladies rares telles que le lupus ou les porphyries intermittentes, les otospongioses ou les adénomes hypophysaires non opérés. D’après des données récentes, les mélanomes malins opérés ne représenteraient plus une contre-indication absolue, et le rôle des œstrogènes sur la croissance tumorale des adénomes hypophysaires est sans doute faible (expérience des prolactinomes). ‚ Surveillance du traitement Elle est très simple et se résume à la prescription d’une mammographie tous les 2 ou 3 ans (tous les ans en cas de microcalcifications douteuses ou d’aspect suspect à vérifier). Si le doute se précise à la cytoponction, une exérèse de la zone suspecte s’impose. Ces femmes seront encore surveillées par un frottis cervical de dépistage, à répéter tous les 3 ans. L’emploi d’œstrogènes par voie cutanée dispensera d’examens glucidolipidiques, si les valeurs étaient initialement normales. Dans le cas contraire, un examen annuel est suffisant, avec au moins une fois la mesure du HDL cholestérol ou des apolipoprotéines. La mesure de l’estradiol circulant n’est pas indispensable. Il nous semble utile de l’envisager tous les 3 ans, car le THS doit être prescrit pendant 10 à 15 ans, et une contrainte thérapeutique maintenue plusieurs années nous semble abusive si elle est inefficace. Sans méconnaître les limites de cet examen et les discussions concernant la valeur efficace (entre 50 et 100 pg/mL ou 200 à 350 pmol/L), sa prescription nous semble devoir être conservée, faute de marqueurs simples périphériques de l’action des œstrogènes actuellement. La mesure de la densité osseuse, qui est un de ces marqueurs, ne sera pas répétée plus d’une fois tous les 3 ans, deux valeurs normales pour l’âge étant suffisantes pour arrêter la surveillance. Il s’agit d’une méthode efficace pour dépister les ostéoporoses à haut niveau de remodelage et les sujets non répondeurs au THS au
  • Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? - 3-0710 plan osseux (d’autres traitements de l’ostéoporose existent, qui sont hors de notre propos). Si la survenue de mastodynies est un bon signe clinique pour suspecter un surdosage en œstrogènes, la disparition des bouffées de chaleur est toujours observée si la dose est efficace. La garantie d’un traitement adapté sur la notion d’hémorragies de privation régulières est trompeuse, car on teste la sensibilté de l’endomètre aux sollicitations hormonales, variable d’une femme à l’autre. La survenue de saignements anarchiques doit amener à un examen clinique, un frottis endométrial et une hystéroscopie +/- curetage. Tous ces examens sont superflus en cas de règles régulières. Un tiers environ des patientes non hystérectomisées traitées n’ont pas de règles. Si la réapparition des saignements est souvent un obstacle au traitement, il faut insister pour dire que le traitement sans règles n’existe pas. Pour en diminuer l’abondance, on peut raccourcir la durée d’administration des œstrogènes, utiliser un progestatif plus anti-œstrogénique, essayer d’utiliser le progestatif un jour sur deux ou concomitamment à l’œstrogène, tous les jours, etc. Il est plus honnête de dire que ce problème n’est, hélas, pas résolu, et que la sensibilté endométriale au traitement est trop variable pour qu’une quelconque « recette » soit universellement efficace, même si quelques succès ponctuels sont observés. s Conclusion Les aspects cardiovasculaires et la prévention des accidents coronariens par le THS sont de puissants arguments en faveur du traitement hormonal, dont l’efficacité et l’innocuité semblent assurées. L’effet bénéfique, en matière de prévention de l’ostéoporose ne semble pas négligeable sur le plan morbidité et mortalité. Le cancer du sein reste un sujet débattu, mais il semble que le THS ne soit pas un facteur de risque majeur. Une des discussions actuelles paraît être de préciser la durée optimale du THS, le risque de cancer du sein paraissant augmenter avec l’âge, alors que l’état osseux est amélioré tant que dure le traitement, de même que l’état cardiovasculaire [5] . Il reste essentiel de dialoguer avec la patiente qui va bénéficier du traitement, chaque prescription devant être individuelle. Plusieurs points méritent attention : – les sujets à haut risque tirent-ils réellement bénéfice du traitement ? – les traitements par œstrogènes par voie cutanée, en dehors de leurs aspects théoriques séduisants, sont-ils efficaces pour prévenir les maladies cardiovasculaires ? – le coût du traitement est-il raisonnable, comparé à ceux, direct et indirect, des maladies prévenues (ostéoporose et coronaropathies) ? C’est en répondant à ces interrogations que l’on parviendra à un consensus sur le THS. Les éléments actuels plaident cependant largement pour une plus grande diffusion. Pierre Lecomte : : Professeur des Universités, praticien hospitalier, service d’endocrinologie et des maladies métaboliques, médecine B, hôpital Bretonneau, 37044 Tours cedex 03, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : P Lecomte. Ménopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0710, 1998, 5 p Références [1] Arnal JF, Elhage R, Faye JF, Bayard F. Quelle est la cible des œstrogènes dans la paroi artérielle ? Med Sc 1997 ; 13 : 881-884 [9] Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1769-1775 [2] Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997 ; 349 : 458-461 [10] Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Rosner B et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996 ; 335 : 453-461 [3] Callens A, Vaillant L, Lecomte P, Lorette G. Vieillissement hormonal de la peau : étude in vivo par méthodes non invasives. Reprod Hum Horm 1993 ; 6 : 261-268 [11] Kushi LH, Fee RM, Folsom AR, Mink PJ, Anderson KE, Sellers TA. Physical activity and mortality in postmenopausal women. JAMA 1997 ; 227 : 1287-1292 [4] Cobleigh MA, Berris RF, Bush T, Davidson NE, Robert NJ, Sparano JA et al. Estrogen replacement therapy in breast cancer survivors. A time for change. JAMA 1994 ; 272 : 540-545 [12] Limouzin-Lamothe MA, Mairon N, Joyce CR, Legal M. Quality of life after the menopause : influence of hormonal replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 1994 ; 170 : 618-624 [5] Col NF, Eckman MH, Karas RH, Pauker SG, Goldberg RJ, Ross EM et al. Patient-specific decisions about hormone replacement therapy in postmenopausal women. JAMA 1997 ; 227 : 1140-1147 [13] Perrot-Applanat M. 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  • ¶ 3-0721 Puberté normale et pathologique R. Brauner Les caractères sexuels apparaissent dans 95 % des cas entre 8 et 13 ans (moyenne 11,5 ans) chez la fille et entre 9 et 14 ans (moyenne 12,5 ans) chez le garçon. L’évaluation du développement des caractères sexuels et du volume testiculaire ainsi que le suivi des courbes de taille, indice de corpulence et périmètre crânien font partie de l’examen clinique de l’enfant. La puberté précoce est définie par le développement des caractères sexuels avant l’âge de 8 ans chez la fille et de 9 à 10 ans chez le garçon. La prise en charge d’un enfant amené pour puberté précoce se fait en trois étapes : 1) s’agit-il d’une puberté précoce pathologique ou d’une variante de la puberté normale ? ; 2) en cas de puberté précoce pathologique, est-elle centrale ou périphérique ? ; 3) en cas de puberté précoce centrale, est-elle due à une lésion ou est-elle idiopathique et y a-t-il une indication à un traitement freinateur ? Le retard pubertaire est défini par l’absence de développement des caractères sexuels au-delà de 13 ans chez la fille et de 14 ans chez le garçon. La prise en charge d’un enfant amené pour retard pubertaire se fait en cinq étapes : 1) s’agit-il d’une absence de puberté ou y a-t-il des signes de démarrage de la puberté ; 2) s’agit-il d’un retard pubertaire pathologique ou simple ? ; 3) en cas de retard pubertaire pathologique, est-il central ou périphérique ? ; 4) la petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ? ; 5) quelles sont les indications thérapeutiques ? © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Adolescent ; Croissance ; Hypothalamo-hypophyse ; Puberté ; Puberté précoce ; Retard pubertaire ■ Introduction Plan La puberté est la période de transition entre l’enfance et l’état adulte. Elle s’exprime sur le plan clinique par un développement des caractères sexuels et par une accélération de la vitesse de croissance staturale. Elle conduit à l’acquisition des fonctions de reproduction. ¶ Introduction 1 ¶ Puberté normale Étapes de l’activation pubertaire Développement des caractères sexuels Croissance pubertaire 1 1 2 2 ¶ Variantes de la puberté normale 2 ¶ Pubertés précoces S’agit-il d’une puberté précoce pathologique ou d’une variante de la puberté normale ? S’il y a puberté précoce pathologique, est-elle centrale ou périphérique ? Puberté précoce centrale 3 ■ Puberté normale 3 Étapes de l’activation pubertaire ¶ Retards pubertaires S’agit-il d’une absence de puberté ou y a-t-il des signes de démarrage de la puberté ? S’agit-il d’un retard pubertaire pathologique ou simple ? En cas de retard pubertaire pathologique, est-il d’origine centrale ou périphérique ? La petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ? Traitement 5 Traité de Médecine Akos 3 3 5 5 5 5 6 (Tableau 1) Le démarrage de la puberté est secondaire à une activation de l’hypothalamus. Cela induit des activations successives de l’antéhypophyse, des gonades, puis des tissus cibles périphériques. Des phénomènes de rétrocontrôle existent entre chacune des étapes. En effet, l’hypothalamus sécrète de manière pulsatile du luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH, appelé aussi LRF ou GnRH). L’augmentation de LH-RH induit une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines (luteinizing hormone ou LH et follicle stimulating hormone ou FSH) par l’antéhypophyse. L’augmentation de la sécrétion des gonadotrophines induit un développement des gonades. Chez le garçon, l’augmentation de FSH induit un développement des tubes séminifères et donc l’augmentation du volume testiculaire ; l’augmentation de LH induit une stimulation des cellules de Leydig et donc une augmentation de la sécrétion de testostérone. Ainsi, les gonades augmentent leur sécrétion de stéroïdes sexuels, testostérone par les testicules chez le garçon et estradiol 1
  • 3-0721 ¶ Puberté normale et pathologique Tableau 1. Étapes de l’activation pubertaire. 1. Gonadarche Phénomène initiateur mal compris Organe Hormone Hypothalamus # LH-RH ou LRF ou GnRH Antéhypophyse # LH et FSH (pic LH > pic FSH) Gonades # Testostérone > 0,5 ng/ml # Estradiol > 15 pg/ml Développement caractères sexuels secondaires + accélération de la croissance 2. Adrénarche : les hormones surrénaliennes participent à la pilosité sexuelle LH : luteinizing hormone ; RH : releasing hormone ; LRF luteinizing hormone releasing factor : GnRH : gonadotrophine releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone. puis progestérone par les ovaires chez la fille. Ce phénomène est appelé « gonadarche ». Les surrénales augmentent leur sécrétion de déhydroépiandrostérone (DHA). Ce phénomène, appelé « adrénarche », débute avant la « gonadarche », vers l’âge de 8 ans chez la fille et de 10 ans chez le garçon. Développement des caractères sexuels Les caractères sexuels apparaissent dans 95 % des cas entre 8 et 13 ans (moyenne : 11,5 ans) chez la fille et entre 9 et 14 ans (moyenne : 12,5 ans) chez le garçon. Le développement des caractères sexuels secondaires est coté de 1 à 5 selon la classification de Marschall et Tanner [1, 2], le stade 1 correspondant à l’aspect prépubère et le stade 5 au développement adulte. Il y a des variations de l’âge de démarrage pubertaire d’un enfant à l’autre, mais la séquence d’apparition des caractères sexuels secondaires est en règle générale respectée. Chez la fille, le premier signe est le développement d’un bourgeon mammaire (souvent unilatéral au début) accompagné ou suivi de l’apparition d’une pilosité pubienne. La pilosité axillaire apparaît 1 à 1 an et demi après. L’intervalle moyen entre le début du développement des seins et l’apparition des premières règles est de 2,2 ans. Celles-ci ne deviennent cycliques qu’après 1 à 2 ans et les premiers cycles sont anovulatoires. Chez le garçon, le signe qui indique le démarrage pubertaire est l’augmentation du volume testiculaire. Les testicules prépubères mesurent autour de 2 × 1 cm et des dimensions testiculaires supérieures à 3 × 2 cm indiquent une activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. La sécrétion de testostérone contribue, avec les hormones surrénaliennes, au développement de la pilosité sexuelle. Elle induit une augmentation des dimensions de la verge, des érections et une mue de la voix. Il est fréquent d’observer au cours de la puberté une intumescence mammaire appelée gynécomastie. Celle-ci est parfois douloureuse. Elle est le plus souvent transitoire et disparaît spontanément. Croissance pubertaire Le gain annuel en taille passe de 5 cm avant la puberté à 9 cm durant le pic de croissance pubertaire. L’âge moyen à la survenue de ce pic est de 12 ans chez la fille et de 14 ans chez le garçon. [3] Le nombre total moyen de centimètres pris entre la première menstruation et la taille adulte est de 7 cm lorsque la première menstruation survient à 13,5 ans. La différence de taille adulte est de 13 cm entre les garçons et les filles. Cette différence vient essentiellement du fait que le pic de croissance pubertaire survient plus tôt et est moins ample chez la fille que chez le garçon. En effet, la taille adulte est atteinte en moyenne à 16 ans chez la fille et à 18 ans chez le garçon. Cette différence de durée totale de la croissance de 2 ans conduit à une différence de taille adulte d’environ 10 cm. L’âge osseux correspond, pour un individu, à l’âge réel de la majorité des individus de son sexe qui ont la même maturation 2 squelettique. Pour déterminer l’âge osseux, la méthode la plus utilisée est celle de Greulich et Pyle. [4] Elle utilise la radiographie de la main et du poignet gauches de face (un seul cliché). L’apparition de l’os sésamoïde du pouce est un repère commode car elle est en général contemporaine du démarrage pubertaire ; elle correspond à un âge osseux de 11 ans chez la fille et de 13 ans chez le garçon. L’âge osseux permet d’approcher la fraction de sa taille adulte qu’un enfant a déjà prise, et donc sa potentialité de croissance résiduelle jusqu’à la taille adulte. La prédiction de taille adulte se calcule, pour un enfant donné, à partir de sa taille et de son âge osseux. La méthode la plus utilisée est celle de Bayley et Pinneau. [5] Il y a une marge d’erreur entre la taille prédite et la taille adulte. ■ Variantes de la puberté normale Elles sont aussi appelées pubertés précoces (PP) partielles ou dissociées. Elles ne correspondent pas à une entité nosologique réelle, mais elles posent des problèmes de diagnostic différentiel avec les pubertés pathologiques. Il faut s’assurer que le développement du caractère sexuel reste isolé et ce, avec un recul de plus de 1 an. Le développement prématuré isolé des seins chez la fille (Tableau 2) est aussi appelé premature thelarche. Il s’agit le plus souvent d’une fille âgée de moins de 3 ans qui a eu une poussée mammaire néonatale, et dont les parents consultent en raison d’une impression d’augmentation du résidu de développement mammaire néonatal. Le diagnostic de premature thelarche est fait sur le caractère isolé du développement des seins. Lorsque ce diagnostic est retenu, aucun traitement n’est nécessaire. Son évolution se fait le plus souvent vers la régression spontanée. Le développement prématuré isolé de la pilosité sexuelle (Tableau 3) est aussi appelé premature pubarche ou adrénarche. Il correspond à une maturation surrénalienne précoce avec un taux plasmatique élevé de DHA sulfate. Le diagnostic de premature pubarche est fait sur le caractère isolé de la pilosité sexuelle. Tableau 2. Premature thelarche. Définition : développement prématuré isolé des seins chez la fille, non pathologique. Mécanisme : stimulation hypothalamo-hypophyso-ovarienne transitoire ou sensibilité accrue de la glande mammaire à l’estradiol ? Éléments du diagnostic Âge inférieur à 3 ans : absence de signe de puberté précoce pathologique : – pilosité sexuelle – accélération de la croissance – avance d’âge osseux – augmentation de l’estradiol Maintien du caractère isolé après un recul supérieur à 1 an Tableau 3. Premature pubarche ou adrénarche. Définition : développement prématuré isolé de pilosité sexuelle ± acné, non pathologique Mécanisme : maturation surrénalienne précoce Éléments du diagnostic Âge supérieur à 6 ans Fille dans 80 % des cas Absence de signe de puberté précoce pathologique : – développement des seins – accélération de la croissance – avance d’âge osseux – autres signes d’hyperandrogénie (hirsutisme, # clitoris) Taux plasmatiques de testostérone et 17OH-progestérone normaux Traité de Médecine Akos
  • Puberté normale et pathologique ¶ 3-0721 La puberté avancée est définie par un démarrage de la puberté entre 8 et 10 ans chez la fille et entre 9 et 11 ans chez le garçon. Elle pose deux questions : faut-il rechercher une pathologie à son origine et y a-t-il un risque de réduction de la taille adulte ? L’existence de pubertés avancées dans la famille est contre une pathologie. Lorsqu’il n’y a pas de puberté avancée dans la famille ou que la progression clinique de la puberté est anormalement rapide, un examen neuroradiologique permet d’exclure une lésion de cette région. Une puberté avancée peut réduire le potentiel de croissance de 5 cm. Cette réduction ne pose pas de problème lorsque la taille de l’enfant est proche de la moyenne, mais elle peut aggraver le déficit statural d’un enfant déjà petit. Ainsi la survenue d’une puberté avancée, d’évolution rapide, chez un enfant ayant une petite taille constitutionnelle peut être une indication à freiner sa puberté. Cependant, une telle décision doit être limitée à de rares cas et prise en service spécialisé. ■ Pubertés précoces La puberté précoce (PP) est définie par le développement des caractères sexuels avant l’âge de 8 ans chez la fille et de 9 à 10 ans chez le garçon. Ce développement peut correspondre à une PP pathologique ou à une PP non pathologique (appelée aussi variante de la puberté normale, voir plus haut). La PP pathologique peut être d’origine centrale (appelée aussi vraie) ou périphérique (appelée aussi pseudo-PP). La prise en charge d’un enfant amené pour PP se fait en trois étapes que nous analyserons successivement. S’agit-il d’une puberté précoce pathologique ou d’une variante de la puberté normale ? Chez la fille, le motif de consultation est le développement des seins, de la pilosité sexuelle et/ou l’accélération de la vitesse de croissance en taille avant l’âge de 8 ans. Les éléments en faveur d’une PP pathologique sont l’association de deux de ces signes, en particulier du développement des seins et de la pilosité sexuelle, ou la survenue d’un développement des seins après l’âge de 2 à 3 ans ou de menstruations. Chez le garçon, le motif de consultation est le développement de la pilosité sexuelle et/ou l’augmentation des dimensions de la verge avec survenue d’érections avant l’âge de 10 ans. Des examens complémentaires peuvent être nécessaires pour distinguer une PP pathologique d’une variante de la puberté normale. S’il y a puberté précoce pathologique, est-elle centrale ou périphérique ? La PP est le plus souvent d’origine centrale due à l’activation prématurée de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ; la réponse des gonadotrophines (LH et FSH) à l’injection de LH-RH (test) montre une augmentation de LH et de FSH avec un rapport pic LH/pic FSH supérieur à 0,6 chez la fille et à 2 chez le garçon. [6] La PP périphérique peut être d’origine ovarienne, testiculaire ou surrénalienne ; la réponse des gonadotrophines à l’injection de LHRH montre l’absence d’augmentation des gonadotrophines. Chez la fille, la PP périphérique isosexuelle est due à une production anormale d’estradiol par une lésion ovarienne ou exceptionnellement surrénalienne ; celle-ci donne un tableau d’estrogénisation (développement des seins, menstruation). La PP périphérique hétérosexuelle est due à une production anormale d’androgènes ; celle-ci donne un tableau d’hyperandrogénie (développement de la pilosité sexuelle, hirsutisme, hypertrophie du clitoris). Elle peut exceptionnellement venir d’une tumeur ovarienne ou surrénalienne, mais le plus souvent, elle est due à une hyperplasie congénitale des surrénales dans sa forme non classique. Chez le garçon, le volume testiculaire est l’élément qui guide vers l’origine centrale ou périphérique de la PP. En effet, un volume testiculaire pubertaire indique une origine centrale de la PP. Si le volume testiculaire est prépubère, le taux plasmatique de testostérone guide l’enquête étiologique. S’il est bas, inférieur à 0,5 ng/ml, cela oriente vers un développement prématuré isolé non pathologique de la pilosité sexuelle. Cette situation est rare chez le garçon et doit rester un diagnostic d’exclusion. S’il est supérieur à 0,5 ng/ml, il s’agit d’une PP périphérique isosexuelle. La production de testostérone est exceptionnellement due à une testotoxicose ou à une tumeur testiculaire ou surrénalienne ou sécrétant des gonadotrophines chorioniques, (hCG), qui ont une activité LH. Le plus souvent, elle est due à une hyperplasie congénitale des surrénales dans sa forme non classique. Si la recherche d’une étiologie est négative alors que le taux plasmatique de testostérone est supérieur à 0,5 ng/ml, il peut s’agir d’une PP centrale à son début, vue avant l’augmentation du volume testiculaire. Les PP périphériques hétérosexuelles sont dues à une production anormale d’estrogènes par une tumeur testiculaire ou surrénalienne. Cette production donne une gynécomastie. Puberté précoce centrale La PP centrale est-elle due à une lésion ou est-elle idiopathique et y a-t-il une indication à un traitement freinateur ? Formes étiologiques “ Mise au point Puberté précoce (PP). • La présentation clinique, complétée par quelques examens complémentaires, permet de distinguer une PP pathologique d’une variante de la puberté normale. • La réponse des gonadotrophines au LH-RH (test) permet de distinguer une PP centrale d’une PP périphérique (beaucoup plus rare). • Dans la PP centrale du garçon, l’examen neuroradiologique et le traitement freinateur sont nécessaires. • Dans la PP centrale de la fille, l’examen neuroradiologique reste nécessaire, en attendant la confirmation de la valeur prédictive de l’absence de lésion du système nerveux central (SNC), de l’âge supérieur à 6 ans et de l’estradiol bas. Le traitement freinateur n’est pas nécessaire dans tous les cas. Traité de Médecine Akos Les étiologies des PP centrales ont une répartition différente selon le sexe : les formes idiopathiques sont rares chez le garçon (20 à 30 %) et fréquentes chez la fille (80 %). Le diagnostic de l’étiologie d’une PP centrale se pose différemment selon le contexte dans lequel elle survient. [7] En effet, dans certains cas, il est facile de la rapporter à une étiologie, soit parce qu’elle survient chez un enfant traité pour une pathologie connue pour être cause de PP centrale (hydrocéphalie, gliome des voies optiques, antécédents d’irradiation crânienne), soit parce qu’elle s’accompagne de signes neurologiques, oculaires ou cutanés (maladie de von Recklinghausen) qui orientent d’emblée vers une étiologie. Mais le plus souvent, la PP centrale paraît isolée au premier examen. Un examen neuroradiologique est fait de manière systématique devant toute PP centrale. Il doit permettre de bien analyser la région hypothalamohypophysaire et les voies optiques, les deux étiologies les plus fréquentes étant le gliome des voies optiques et l’hamartome hypothalamique. Devant une PP centrale de la fille, les indicateurs indépendants d’une lésion du système nerveux central (SNC) sont l’âge de début inférieur à 6 ans et l’estradiol élevé. [8, 9] Les PP centrales idiopathiques surviennent souvent chez des filles qui ont un surpoids ou qui ont grossi rapidement. [7] 3
  • 3-0721 ¶ Puberté normale et pathologique X X X X X X X P2 S2 R1 analogue LH RH S2 R1 R1 N1 N1 B A Figure 1. Courbes de croissance staturales de deux filles ayant une puberté précoce centrale idiopathique. A. Forme évolutive avec avance importante de l’âge osseux nécessitant un traitement freinateur. B. Forme peu évolutive, non traitée, avec une taille adulte (165 cm) supérieure à la taille génétique (160 cm). Développement des seins (S2), de la pilosité pubienne (P2) et premières règles (R1). Formes évolutives Dans les PP centrales lésionnelles et chez un garçon, le traitement freinateur est nécessaire. À l’inverse, chez une fille ayant une PP centrale idiopathique, l’évolutivité est variable d’un cas à l’autre [10]. Le plus souvent (50 à 60 % des cas), il s’agit d’une forme classique évolutive nécessitant un traitement freinateur d’emblée (Fig. 1,2). Plus rarement (30 % des cas), il s’agit d’une forme peu évolutive, voire spontanément régressive, qui ne nécessite pas de traitement freinateur d’emblée. Traitement En cas de lésion intracrânienne, les indications thérapeutiques sont fonction du type et de la localisation de celle-ci : exérèse, radiothérapie, chimiothérapie ou abstention thérapeutique avec surveillance. La sécrétion prématurée de stéroïdes sexuels (estradiol ou testostérone) augmente la vitesse de croissance et la progression de la maturation osseuse. Cela peut induire une soudure prématurée des cartilages de croissance, et ainsi diminuer la durée de la croissance, aboutissant à la réduction de la taille 4 adulte. Les analogues du stimulus hypothalamique (LH-RH) sont utilisés à forte dose pour freiner la sécrétion des gonadotrophines par l’hypophyse. [11] À l’arrêt du traitement, le développement pubertaire reprend. Il n’a pas été rapporté d’effet secondaire de ce traitement. La fonction de reproduction ne devrait pas être altérée, mais cela demande à être confirmé avec plus de recul. Du fait de ces éléments et du coût élevé des analogues du LH-RH, la décision de traitement est à prendre en service spécialisé. Notre schéma actuel de prise en charge d’un enfant qui a une PP est le suivant : • à la première évaluation, dosage des taux plasmatiques d’estradiol ou de testostérone et test au LH-RH pour exclure une cause périphérique de PP et déterminer le rapport pic LH/pic FSH ; • si la PP est d’origine centrale, un examen neuroradiologique est fait pour rechercher une lésion intracrânienne ; • s’il s’agit d’un garçon, d’une PP centrale par lésion ou d’une PP idiopathique évolutive de la fille, un traitement par analogue du LH-RH est prescrit et ce, pour une durée minimum de 2 ans. Traité de Médecine Akos
  • Puberté normale et pathologique ¶ 3-0721 Tableau 4. Étiologies des retards pubertaires. 1. Anomalies hypothalamohypophysaires (= hypogonadismes hypogonadotropes) Congénitales : déficit en gonadotrophines Isolé ou avec anosmie (syndrome de Kallmann de Morsier) Associé à d’autres déficits hypophysaires Acquises Tumeurs (craniopharyngiome, adénome à prolactine) Irradiation 2. Anomalies gonadiques (= hypogonadismes hypergonadotropes) Congénitales P2 Anomalies des chromosomes sexuels (syndromes de Turner et de Klinefelter) Anorchidie Insuffisance ovarienne primitive Acquises : infection, torsion, traumatisme, irradiation, chimiothérapie, auto-immunité 3. Retard pubertaire simple 4. Troubles fonctionnels : psychologiques ou affection chronique décompensée M car il est en partie dû à l’augmentation des androgènes surrénaliens. L’âge osseux est en règle inférieur à l’âge chronologique et à l’âge osseux de démarrage pubertaire. S’agit-il d’un retard pubertaire pathologique ou simple ? Chez le garçon, il s’agit dans 80 % des cas d’un RP simple. Les éléments en faveur de ce diagnostic sont : l’existence de RP simples dans la famille, l’absence de signe fonctionnel ou physique, une prise de poids normale et la présence de signes de début de puberté. Quelques examens complémentaires peuvent être nécessaires car le diagnostic de RP simple est un diagnostic d’élimination. En cas de retard pubertaire pathologique, est-il d’origine centrale ou périphérique ? Figure 2. Courbe de croissance d’un garçon ayant un retard pubertaire simple : le pic de croissance pubertaire est retardé, ce qui induit un changement transitoire de couloir de croissance. Dans les formes non traitées car peu évolutives, un contrôle clinique et de l’âge osseux est fait tous les 3 à 6 mois. ■ Retards pubertaires Le retard pubertaire (RP) est défini par l’absence de développement des caractères sexuels au-delà de l’âge de 13 ans chez la fille et de 14 ans chez le garçon. La prise en charge d’un enfant amené pour RP se fait en cinq étapes que nous analyserons successivement. S’agit-il d’une absence de puberté ou y a-t-il des signes de démarrage de la puberté ? Le plus souvent, à la première consultation pour RP, il y a un développement des seins chez la fille ou une augmentation du volume testiculaire chez le garçon. Cela indique que l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est probablement normal. Le développement de la pilosité sexuelle est moins informatif Traité de Médecine Akos Les taux plasmatiques de gonadotrophines (FSH et LH) sont normaux ou bas dans les anomalies hypothalamohypophysaires et dans le RP simple. Ils sont au contraire augmentés (supérieurs à 5 à 9 UI/l selon les normes du laboratoire) dans les anomalies gonadiques. Cependant, cette augmentation n’apparaît que lorsque l’âge osseux a dépassé 11 à 12 ans chez la fille et 13 à 14 ans chez le garçon. Ainsi, la mesure de ces taux permet de distinguer les anomalies gonadiques des autres groupes (Tableaux 4 et 5). Si les taux plasmatiques sont normaux ou bas, la réponse à l’injection de LH-RH (test) est typiquement discriminante : en cas de déficit en gonadotrophines, les taux n’augmentent pas ; en cas de RP simple, ils augmentent. Les deux étiologies les plus fréquentes de RP pathologique sont le syndrome de Klinefelter chez le garçon (Tableaux 6 et 7) et le syndrome de Turner chez la fille (Tableaux 8 et 9). La petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ? En cas de RP, l’accélération de la vitesse de croissance est retardée, ce qui induit un changement de couloir de croissance. Cela pose la question de ne pas méconnaître une pathologie qui serait responsable du RP et du changement de couloir de croissance. Il peut s’agir d’une malabsorption, d’un déficit en hormone de croissance (GH) idiopathique ou surtout dû à une tumeur ou, beaucoup plus rarement, d’un hypercorticisme ou d’une hypothyroïdie par thyroïdite. Le changement de couloir de croissance associé à un RP pose la question de savoir s’il y a une indication à évaluer la sécrétion de GH. Dans notre expérience, le déficit en GH découvert à l’âge pubertaire est, 5
  • 3-0721 ¶ Puberté normale et pathologique Tableau 5. Conduite du diagnostic étiologique dans le retard pubertaire. Tableau 7. Syndrome de Klinefelter. Première étape 1. Anomalie chromosomique Interrogatoire : Le plus souvent : 47,XXY – tailles et âges pubertaires dans la famille Plus rarement : 48,XXXY ou mosaïque 46,XY/47,XXY – antécédents : ectopie testiculaire, pathologie 2. Insuffisance testiculaire – troubles fonctionnels : céphalées, diarrhée, anosmie Spermatogenèse : – contexte psycho-socio-affectif – testicules petits à la puberté – apport alimentaire – stérilité Examen clinique – FSH élevée Courbe de croissance staturopondérale Production de testostérone : Examens complémentaires : – normale puis diminuée – radiographie de la main et poignet gauches de face (1 cliché) – LH normale ou peu élevée – taux plasmatiques de LH, FSH, testostérone, prolactine 3. Autres signes Exclure pathologie générale : vitesse de sédimentation, anticorps antitransglutaminase, T4, TSH, selle turcique de profil... selon le contexte. Majeurs : Seconde étape en fonction de LH et FSH – gynécomastie Augmentés : anomalie gonadique → caryotype – retard mental ou scolaire modérés Normaux ou bas : anomalie hypothalamohypophysaire ou RP simple : décider si : Inconstants : – test au LH-RH – examen neuroradiologique – grande taille – cardiopathie – ectopie testiculaire LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone. LH : luteinizing hormone ; RH : releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone. Tableau 6. Circonstances de diagnostic du syndrome de Klinefelter. Éléments constants : – anomalie chromosomique – insuffisance de la spermatogenèse – 1/1 000 naissances garçons Tableau 8. Circonstances de diagnostic du syndrome de Turner. Éléments constants : – anomalie du chromosome X – petite taille – dysgénésie gonadique Caryotype demandé pour : Fréquence à la conception 1,5 %, mais avec des avortements spontanés, 1/3 000 naissances filles 1. In utero : Caryotype demandé pour : – âge avancé de la mère 1. In utero : – antécédents de pathologie obstétricale – âge avancé de la mère 2. Dans l’enfance : retard mental et scolaire – antécédents de pathologie obstétricale 3. À l’âge pubertaire : – anomalies à l’échographie fœtale (croissance, cou, cœur) – non-augmentation du volume testiculaire 2. En période néonatale : lymphœdème des extrémités – gynécomastie persistante 3. Dans l’enfance : 4. À l’âge adulte : stérilité – petite taille – particularités morphologiques dans la grande majorité des cas, transitoire [12], en dehors des déficits hypophysaires acquis secondaires à une lésion organique de cette région (en particulier un craniopharyngiome). De plus, un déficit transitoire en GH ne réduit pas la taille adulte ; il n’est donc pas, en général, une indication à un traitement par GH. “ Mise au point Retard pubertaire. La prise en charge d’un enfant qui a un retard pubertaire comporte : • La recherche d’une pathologie à l’origine du RP ; • La prise des décisions thérapeutiques ; • L’information de l’enfant devenu adolescent sur sa vie sexuelle et ses possibilités de fertilité. Traitement Lorsque le RP survient chez un patient suivi pour une pathologie connue, il conduit à essayer d’optimiser le traitement de cette pathologie. 6 4. À l’âge pubertaire : – absence de développement des seins – aménorrhée primaire 5. À l’âge adulte : stérilité 6. À tout âge : cardiopathie Lorsque le RP est secondaire à une anomalie hypothalamohypophysaire ou gonadique, il est une indication à un traitement substitutif. Le traitement est débuté vers l’âge de 12 ans chez la fille et de 13 ans chez le garçon, en tenant compte de la demande de l’adolescent. Les objectifs de ce traitement sont d’induire un gain statural pubertaire normal, un développement des caractères sexuels secondaires, puis une activité sexuelle adulte normale, puis, si possible, une fertilité. Il est mené en trois étapes. La première étape consiste à donner une faible dose d’estradiol ou de testostérone pour accélérer la vitesse de croissance sans faire progresser de manière excessive la maturation osseuse. Lorsque la taille adulte est proche ou atteinte, la dose est augmentée et, chez la fille, l’estradiol est associé à de la progestérone de manière cyclique. Lorsqu’il y a souhait de fertilité et que l’anomalie est hypothalamohypophysaire et non gonadique, le traitement est un analogue du LH-RH ou l’association de hMG (human menopausic gonadotropin à effet FSH) et de hCG (à effet LH). Dans le RP simple du garçon, le développement pubertaire se fait de manière complète mais retardée. La question se pose de Traité de Médecine Akos
  • Puberté normale et pathologique ¶ 3-0721 . Tableau 9. Syndrome de Turner. ■ Références [1] 1. Anomalie chromosomique : – typiquement 45X [2] – mosaïque 45X/46XX, 45X/47XXX, 45X/46XY [3] – anomalie de structure 2. Petite taille : taille finale moyenne 142-147 cm [4] 3. Dysgénésie gonadique : – la LH et la FSH sont élevées – les organes génitaux internes (vagin et utérus) sont féminins normaux [5] – la stérilité est le problème essentiel. [6] 4. Autres signes : – lymphœdème des mains et des pieds à la naissance – anomalies morphologiques (cou court, thorax large, cubitus valgus) – cardiopathie (coarctation de l’aorte) [7] – malformation rénale (rein en fer à cheval) Traitement : [8] – hormone de croissance dont l’efficacité à augmenter la taille adulte est variable – œstroprogestatif à partir de l’âge pubertaire [9] LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone. savoir s’il faut accélérer le développement pubertaire. Dans notre expérience, l’absence de développement des caractères sexuels et la petite taille sont souvent difficiles à tolérer sur le plan psychologique après l’âge de 15 ans. Cela est encore plus marqué lorsque le RP survient chez un garçon qui a une petite taille constitutionnelle. Parallèlement, il a été montré que, à condition d’être utilisé selon un schéma défini, le traitement par la testostérone n’induit pas de progression excessive de la maturation osseuse et donc pas de réduction de la taille adulte. [13] La décision de traitement par la testostérone dépend du niveau de testostérone plasmatique. Elle est à prendre en service spécialisé. [10] [11] [12] [13] Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23. SempeA, Pedron G, Roy-Pernot MP. Auxologie, méthode et séquences. Paris: Laboratoires Théraplix; 1979. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952; 40:432-41. Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, Barnes KM, Cutler Jr. GB. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1251-8. Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Gall V, Sainte-Rose C, Brauner R. Central precocious puberty: clinical and laboratory features. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:289-94. Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Bréart G, Brauner R. Central precocious puberty in girls: the use of clinical epidemiology to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics 2002;109: 61-7. Chalumeau M, Hadjiathanasiou CG, Ng SM, Cassio A, Mul D, Cisterno MA, et al. How to select girls with precocious puberty for brain imaging? An evidence based approach: the EUROPUB study. J Pediatr 2003;143:445-50. Fontoura M, Brauner R, Prevot C, Rappaport R. Precocious puberty in girls: early diagnosis of a slowly progressing variant. Arch Dis Child 1989;64:1170-6. Adan L, Chemaitilly W, Trivin C, Brauner R. Factors predicting the adult height in girls with idiopathic central precocious puberty: implications for treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:297-302. Couto-Silva AC, Trivin C, Adan L, Lawson-Body E, Souberbielle JC, Brauner R. Management of boys with short stature and delayed puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:569-75. Richman RA, Kirsch LR. Testosterone treatment in adolescent boys with constitutional delay in growth and development. N Engl J Med 1988;319:1563-7. R. Brauner, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Université Paris-Descartes, Faculté de médecine, Service d’endocrinologie et troubles de la croissance, hôpital Bicêtre AP-HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Brauner R. Puberté normale et pathologique. EMC (Elsevier SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0721, 2006. Disponibles sur www.emc-consulte.com Arbres décisionnels Traité de Médecine Akos Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations 7
  • ¶ 3-0740 Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge C. Bouvattier Le retard statural est un motif de consultation fréquent en pédiatrie. Il est défini par une taille inférieure à – 2 DS ou un ralentissement de la vitesse de croissance. L’analyse du retard de croissance est réalisée à partir de la courbe staturopondérale. Sa prise en charge fait intervenir des éléments anamnestiques et cliniques, et des explorations biologiques et radiologiques ciblées. La petite taille idiopathique est le diagnostic le plus fréquemment retrouvé, mais reste un diagnostic d’élimination. Le bilan étiologique a pour but d’éliminer les retards staturaux primitifs (déficit en hormone de croissance, pathologies hypothalamohypophysaires) et secondaires (maladies générales de l’enfance, maladies osseuses constitutionnelles, maladies digestives). Le caryotype doit être systématique chez les filles dont la taille est inférieure à – 2 DS, à la recherche d’un syndrome de Turner. Toute cassure de la vitesse de croissance impose la réalisation d’une imagerie cérébrale. La prise en charge thérapeutique fait appel au traitement de la maladie causale, quand il est possible, et à l’hormone de croissance synthétique, dans le cadre de ses indications. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Vitesse de croissance ; Craniopharyngiome ; Syndrome de Turner ; Retard de croissance intra-utérin ; Hormone de croissance Plan ¶ Introduction 1 ¶ Diagnostic clinique Antécédents familiaux Antécédents périnataux Courbe de croissance staturopondérale Données de l’anamnèse Examen clinique 1 1 2 2 2 2 ¶ Investigations paracliniques Évaluation de la maturation osseuse Évaluation de la fonction somatotrope : épreuves de stimulation de la GH, dosages d’IGF1 et d’IGFBP3 Reste du bilan hormonal Paramètres biologiques (malnutrition, malabsorption, tubulopathie) Caryotype Radiographies du squelette 3 3 ¶ Étiologies des retards staturaux Causes organiques non endocriniennes Causes endocriniennes Cause non organique 4 4 5 5 ¶ Traitement 5 ¶ En pratique 6 ou à – 2 déviations standards (DS) pour l’âge, et concerne par définition 2,5 % des enfants normaux. Les tailles de 95 % des enfants bien portants sont comprises entre − 2 et + 2 DS, ce qui correspond à une taille adulte comprise entre 151 et 174 cm chez les filles et 163 à 187 cm chez les garçons. La mauvaise perception psychologique de la petite taille dans la société actuelle conduit de nombreux parents à consulter pour des retards staturaux de moindre importance. La démarche diagnostique vis-à-vis des enfants de petite taille doit être large. Elle a pour objectif de distinguer les retards staturaux pathologiques primitifs ou secondaires, souvent accessibles à un traitement, des extrêmes de la croissance normale et de détecter les maladies graves générales de l’enfance. Les courbes de référence françaises sont celles de Sempé et Pédron, qui figurent sous forme simplifiée dans le carnet de santé. 3 4 4 4 4 ■ Introduction La petite taille est un motif de consultation fréquent en pédiatrie. Elle correspond à une taille inférieure au 3e percentile Traité de Médecine Akos ■ Diagnostic clinique L’interrogatoire et l’examen clinique orientent vers des étiologies précises et conditionnent les investigations paracliniques. Antécédents familiaux (Tableau 1) La taille des parents permet de définir la taille « cible » (Tableau 2). Des petites tailles familiales font évoquer une petite taille constitutionnelle ou une pathologie génétique (déficit en hormone de croissance [GH], hypothyroïdie, maladie osseuse ...). Des pubertés tardives orientent vers un retard pubertaire simple ou un déficit gonadotrope. 1
  • 3-0740 ¶ Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge Tableau 1. Orientations diagnostiques en fonction des antécédents familiaux. Petites tailles familiales Petite taille constitutionnelle ou familiale Tableau 4. Orientations diagnostiques en fonction de la courbe de croissance. Vitesse de croissance régulière : petite taille mais sur une DS de croissance stable Déficit en GH d’origine génétique Petite taille idiopathique ou constitutionnelle (fréquent mais diagnostic d’élimination) Pubertés tardives familiales Dysplasies squelettiques Retard simple de la croissance et de la puberté RCIU sans rattrapage Antécédents d’anosmie ou impubérisme Infléchissement de la vitesse de croissance Déficit gonadotrope Cassure : tumeur hypophysaire (craniopharyngiome) Difficultés socioéconomiques Infléchissement progressif : déficit somatotrope, hypothyroïdie, maladies chroniques, malabsorption, malnutrition, Turner, dysplasies squelettiques, hypercorticisme iatrogène Maladie osseuse constitutionnelle Malnutrition Infléchissement de la vitesse de croissance prépubertaire : retard simple de la croissance et de la puberté Tableau 2. Taille cible. Retard pondéral > retard statural Taille cible (cm) = Taille père (cm) + Taille mère (cm) + 13 (garçon) –13 (fille) / 2 Causes nutritionnelles Retard statural et obésité Hypercorticisme Tableau 3. Orientations diagnostiques en fonction des antécédents périnataux. Pseudohypoparathyroïdie Syndrome de Willi-Prader Retard de croissance intra-utérin (TN et/ou PN < - 2 DS) Grossesse Tableau 5. Orientations diagnostiques en fonction des signes fonctionnels. - toxémie gravidique - intoxication maternelle Céphalées, vomissements : tumeur cérébrale - infections (rubéole, cytomégalovirus) Troubles digestifs : anorexie mentale, maladie cœliaque, maladie de Crohn Dysplasies squelettiques Maladies métaboliques Polyuropolydypsie : diabète insipide central ou néphrogénique, diabète insulinodépendant Anomalies chromosomiques Syndromes polymalformatifs Ictère prolongé, hypoglycémies néonatales, micropénis Déficit somatotrope ou panhypopituitarisme Tableau 6. Orientations diagnostiques en fonction de l’examen clinique. Aspect dénutri : causes nutritionnelles Antécédents périnataux (Tableau 3) Le poids, la taille et le périmètre crânien, rapportés au terme de la grossesse, doivent être soigneusement notés. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou l’hypotrophie peuvent être secondaires à une pathologie maternelle (intoxication, tabagisme...), placentaire (toxémie gravidique...). L’existence d’hypoglycémies néonatales, un ictère néonatal prolongé, un micropénis, font évoquer le diagnostic d’hypopituitarisme congénital. L’absence de maladie générale est un élément négatif important. Courbe de croissance staturopondérale (Tableau 4) [1] Sa réalisation est indispensable. La mesure de la taille de l’enfant doit être exprimée en DS sur une courbe de croissance, et tous les points notés dans le carnet de santé reportés. La vitesse de croissance calculée sur 1 an permet de différencier les retards de croissance à vitesse de croissance normale, des ralentissements de la vitesse de croissance, et de comparer l’évolution du poids et de la taille. Un enfant est de petite taille si sa taille est inférieure à – 2 DS sur la courbe de croissance, inférieure à – 2 DS par rapport à sa taille cible, ou si sa vitesse de croissance est inférieure à 4 cm/an. Toute cassure de la croissance fait craindre un déficit somatotrope secondaire à une tumeur hypophysaire, à confirmer rapidement par une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale. La plus fréquente est le craniopharyngiome. Quand l’infléchissement de la vitesse de croissance est progressif, on évoque un déficit somatotrope, une maladie osseuse constitutionnelle, un syndrome de Turner chez la fille, une pseudohypoparathyroïdie ou une maladie chronique. 2 Implantation basse des cheveux, hypertélorisme, épicanthus, ptosis, cou palmé, pterygium colli, thorax en « bouclier », cubitus valgus : syndrome de Turner Anomalies des segments de membres : dysplasie squelettique Obésité, érythrose faciale : Cushing Goitre : hypothyroïdie Saillie des bosses frontales, ensellure nasale, palais ogival : déficit somatotrope Colobome irien, fente palatine, micropénis : anomalie de la ligne médiane avec déficit somatotrope Retard ou avance pubertaire : retard simple de la croissance et de la puberté, puberté précoce soudée Syndromes dysmorphiques avec RCIU : Cornelia de Lange, SilverRussell... Obésité, retard mental, hypogonadisme : Willi-Prader, Laurence-MoonBardet-Biedl, pseudohypoparathyroïdie Données de l’anamnèse (Tableau 5) Sont précisés à l’interrogatoire : le niveau scolaire, l’existence de signes fonctionnels (troubles digestifs, polyuropolydypsie, céphalées ...), les maladies chroniques éventuelles, un traitement au long cours (corticothérapie...). Examen clinique (Tableaux 6, 7, 8) Il évalue tout particulièrement, outre l’examen clinique général, le développement pubertaire, l’état nutritionnel. Il s’attache à repérer l’existence d’anomalies morphologiques (anomalies de la ligne médiane, dysmorphie faciale, anomalies des segments de membres, des extrémités). Traité de Médecine Akos
  • Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge ¶ 3-0740 Tableau 7. Croissance et puberté normales. Tableau 9. Facteurs hormonaux de la croissance postnatale. Taille (cm) Poids (kg) Périmètre crânien Hormone de croissance (GH) Naissance 50 3,4 35 Chaîne polypeptidique de 191 résidus d’acides aminés 12 mois 75 10 47 2 ans 85 12 49 Sécrétion pulsatile, essentiellement nocturne, contrôlée par deux facteurs hypothalamiques : le GRF ou GHRH et la somatostatine 4 ans 100 16 51 De 4 ans à la puberté : + 5-6 cm/an, +2-3 kg/an Période prépubertaire : ralentissement physiologique de la vitesse de croissance : 4-5 cm/an Synthétisée et sécrétée par les cellules somatotropes de l’antéhypophyse Se lie à un récepteur hépatique spécifique pour induire la synthèse d’IGF1 Insulin like growth factor (IGF1) Facteur essentiel de la croissance postnatale Puberté chez la fille : âge moyen 11,5 ans Agit directement sur le cartilage de croissance - premier signe : développement des seins Hormones thyroïdiennes (T4, T3) - premières règles 2 ans plus tard Indispensables au développement du système nerveux central dans les deux premières années de vie - gain statural moyen : 24 cm - taille finale moyenne : 163 cm Puberté chez le garçon : âge moyen 12,5 ans Action sur la croissance et la maturation osseuse Stéroïdes sexuels (estradiol et testostérone) - gain statural moyen : 27 cm Accélèrent la vitesse de croissance à la puberté en augmentant la sécrétion de GH et la sécrétion d’IGF1 et en ayant une action directe sur le cartilage de croissance - taille finale moyenne : 175 cm Les estrogènes soudent les cartilages de croissance Indicateurs de fin de croissance Glucocorticoïdes (cortisol) - vitesse de croissance < 2 cm/an Leur excès inhibe la croissance - premier signe : augmentation de volume des testicules - âge osseux > 15 ans (fille), > 16 ans (garçon) Tableau 8. Stades pubertaires selon Tanner. Trois paramètres sont appréciés : P : pilosité pubienne G : développement des organes génitaux externes chez le garçon S : développement des seins chez la fille P1 : Absence de poils pubiens P2 : Quelques poils longs sur le pubis, à la racine de la verge ou sur les grandes lèvres P3 : Pilosité pubienne au-dessus de la symphyse pubienne P4 : Pilosité pubienne fournie P5 : Pilosité pubienne adulte S1 : Pas de développement des seins S2 : Nodule palpé sous le mamelon S3 : L’aréole s’élargit, le mamelon se décolle S4 : Le sein se développe S5 : Seins de femme adulte G1 : Longueur des testicules < 25 mm, verge infantile G2 : Augmentation du volume testiculaire > 25 × 35 mm, développement du scrotum G3, G4 : Développement de la verge et de la taille des testicules G5 : Développement adulte des organes génitaux externes ■ Investigations paracliniques Au terme des investigations cliniques, on distingue schématiquement plusieurs situations : • le retard de croissance est secondaire à une affection chronique connue, traitée ou non. La démarche médicale est d’essayer d’améliorer la prise en charge de la maladie en question pour minimiser le retentissement sur la croissance ; • le retard de croissance est inquiétant (taille < – 3 DS, vitesse de croissance très ralentie, signes cliniques évocateurs). Il est l’occasion du diagnostic d’une maladie endocrinienne ou non. Certains diagnostics doivent être recherchés, même en l’absence d’éléments cliniques évocateurs ; • le retard de croissance est modéré (– 2 DS), il est un symptôme. Aucune maladie organique n’est mise en évidence. Ce sont les retards de croissance les plus fréquents (petites tailles familiales, RCIU, retard simple de la croissance et de la puberté). Traité de Médecine Akos De façon systématique, toute cassure de la croissance doit faire réaliser une imagerie cérébrale. Évaluation de la maturation osseuse L’âge osseux est évalué à l’aide d’une radiographie de la main et du poignet gauche de face, comparée aux radiographies de référence de l’atlas de Greulich et Pyle [2]. Il a une faible valeur diagnostique et pronostique avant la puberté. L’âge osseux est souvent proche de l’âge chronologique dans les petites tailles constitutionnelles, les maladies osseuses constitutionnelles, les anomalies chromosomiques avec retard statural. Il est classiquement inférieur à l’âge chronologique dans les déficits somatotropes, les hypothyroïdies, les maladies chroniques, les retards simples de la croissance et de la puberté. Une croissance normale nécessite avant tout un système endocrinien (Tableau 9) et un squelette normaux. Évaluation de la fonction somatotrope : épreuves de stimulation de la GH, dosages d’IGF1 et d’IGFBP3 [3] Ces explorations sont indiquées : • en période néonatale, devant des hypoglycémies, un ictère prolongé, un micropénis (verge < 3 cm), après évaluation de la fonction thyroïdienne (T4L, « thyroid stimulating hormone » [TSH]) et corticotrope (test au Synactène®) ; • dans l’enfance lorsque la vitesse de croissance se ralentit ; • à l’adolescence, devant un retard statural et pubertaire. Les stimuli pharmacologiques de la GH les plus utilisés sont l’ornithine, l’hypoglycémie insulinique associée à l’arginine, le glucagon associé aux bêtabloquants. Le déficit en hormone de croissance est affirmé lorsque le pic de GH est inférieur à 5 ng/ml ou 25 µU/ml. Ces tests sont fiables pour le diagnostic des déficits francs en GH mais peu sensibles et spécifiques dans les autres cas (réalité des déficits partiels, déficits GH fonctionnels dans les retards pubertaires et chez les enfants en surpoids...). Les limites de ces épreuves tiennent à leur caractère non physiologique, au choix arbitraire de la valeur-seuil à 10 ng/ml, à la disparité des mesures selon le radio-essai utilisé, à leur manque de reproductibilité, et à la dépendance de la réponse à l’âge, le stade pubertaire ou l’état nutritionnel. Mais malgré toutes ces critiques, ces tests restent la base du diagnostic de déficit en GH. Le dosage de l’« insulin-like growth factor 1 » (IGF1) permet d’améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic de déficit 3
  • 3-0740 ¶ Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge en GH. Molécule synthétisée par les hépatocytes et sécrétée dans le flux sanguin en réponse à la stimulation par la GH, l’IGF1 est un facteur de croissance dont les cibles principales sont les cartilages de conjugaison. Sa protéine de transport principale (du foie vers les tissus), l’IGFBP3 est aussi synthétisée sous contrôle de la GH, et peut être dosée. L’IGF1 et la BP3 doivent être interprétées en fonction de l’âge de l’enfant et de son état nutritionnel. Tableau 11. Morphotype classique du syndrome de Turner. Retard statural 99% Impubérisme 80% RCIU 60% Ptosis, épicanthus, hypertélorisme Oreilles basses implantées Implantation basse des cheveux Reste du bilan hormonal Cou court, pterygium colli Thorax large, mamelons écartés T4L, TSH, cortisol 8 h. Cubitus valgus Lymphœdème des mains et des pieds à la naissance Paramètres biologiques (malnutrition, malabsorption, tubulopathie) 4es métacarpiens courts Nævus pigmentés Numération formule sanguine (NFS), réticulocytes, vitesse de sédimentation (VS), protéine C réactive (CRP), orosomucoïde, ionogramme sanguin, calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines, ferritine, anticorps de la maladie cœliaque. Il permet en particulier de faire le diagnostic du syndrome de Turner. Radiographies du squelette Des clichés de : bassin de face, rachis lombaire face et profil, bras et avant-bras de face et profil suffisent pour poser le diagnostic de dysplasie squelettique. ■ Étiologies des retards staturaux [4] La maladie cœliaque peut être asymptomatique dans l’enfance et retentit sur la croissance staturopondérale. Une anémie par carence martiale fait suspecter une malabsorption. La présence d’anticorps antigliadine, réticuline, endomysium, recherchée systématiquement, pose le diagnostic, qui est confirmé par des biopsies du grêle. Son traitement repose sur la prescription d’un régime sans gluten. Une maladie de Crohn est évoquée devant un syndrome inflammatoire associé ou non à des troubles digestifs parfois très modérés. L’anorexie et les carences d’apports retentissent sur la croissance. La courbe staturale met en évidence un déficit pondéral en général plus important que le retard statural. Les tests de stimulation de la GH sont inutiles quand l’origine nutritionnelle ou digestive est évidente : les concentrations d’IGF1 et d’IGFBP3 sont basses. Tableau 10. Causes nutritionnelles des retards de croissance. Carence d’apport Malnutrition Anorexie mentale Anorexie des maladies chroniques Maladie cœliaque Anticorps antigliadine, antiréticuline, antiendomysium positifs. Leur négativité élimine le diagnostic Atrophie villositaire à la biopsie du grêle Maladie de Crohn Vitesse de sédimentation, protéine C réactive, orosomucoïde élevés Mucoviscidose Test de la sueur 4 Reins en « fer à cheval » Toutes les maladies chroniques retentissent sur la croissance, car elles entraînent une augmentation du métabolisme de base et souvent une anorexie. La recherche d’une maladie rénale doit être systématique, les signes cliniques manquant souvent : insuffisance rénale (ionogramme sanguin), tubulopathies, syndrome de Bartter (ionogrammes sanguin et urinaire, protéinurie, rapport calciurie/créatininurie). On retrouve parmi ces causes viscérales les maladies pulmonaires chroniques (asthme, mucoviscidose, corticothérapie générale ou inhalée), les encéphalopathies chroniques, les cardiopathies congénitales, les anémies hémolytiques congénitales, les maladies métaboliques héréditaires... Causes constitutionnelles génétiques Causes organiques non endocriniennes Coloscopie et biopsies Coarctation de l’aorte Maladies chroniques non digestives Caryotype Maladies digestives, malnutrition (Tableau 10) Otites fréquentes avec surdité mixte Maladies osseuses (achondroplasie, hypochondroplasie, dysplasie spondyloépiphysaire, pycnodysostose...) [5] Elles sont suspectées lorsqu’il existe des anomalies de proportion des segments osseux, des antécédents familiaux de très petites tailles, un retard statural (achondroplasie, pycnodysostose), mais sont parfois cliniquement peu évidentes (hypochondroplasie, dyschondrostéose). Leur diagnostic repose sur des radiographies de squelette. L’achondroplasie et l’hypochondroplasie sont en rapport avec des mutations du récepteur du facteur de croissance fibroblastique FGFR3. Maladies syndromiques de l’enfant Le retard statural est très fréquent dans ce vaste groupe de maladies associant souvent un retard mental et un syndrome polymalformatif (syndrome de Noonan, Smith-Lemli-Opitz, Silver-Russell, Prader-Willi...). Un caryotype haute résolution doit être réalisé facilement. Syndrome de Turner (Tableau 11) [6] Sa fréquence est de 1/2 500 naissances féminines. Le phénotype clinique est rarement complet. Un RCIU est présent une fois sur deux. La vitesse de croissance peut être normale jusqu’à 2-3 ans, puis se ralentit. La taille finale sans traitement se situe entre 142 et 147 cm selon les pays. L’impubérisme est secondaire à la dysgénésie gonadique (80 %). En période néonatale et à l’âge habituel de la puberté, les gonadotrophines sont élevées. Le syndrome de Turner peut comprendre une cardiopathie (coarctation aortique, sténose de l’artère pulmonaire), souvent repérée en période néonatale. Les otites sont fréquentes et en partie responsables d’une surdité. Le développement psychomoteur est normal sauf dans les cas de petits chromosomes X en anneau où le retard mental est fréquent. Le diagnostic est confirmé par un caryotype : le plus souvent une monosomie X (50 %), mais les mosaïques (15 %), les anomalies de structure de l’X (30 %), et la présence de matériel Y (5 %) ne sont pas rares. Toute taille inférieure à – 2 DS chez une fille, quel que soit son âge, doit faire réaliser un caryotype. Traité de Médecine Akos
  • Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge ¶ 3-0740 Tableau 12. Causes de déficit en GH ou de résistance à la GH. Malformative Avec anomalies de la ligne médiane : fente palatine, incisive centrale unique Avec anomalies cérébrales : holoprosencéphalie , agénésie septale, dysplasie septo-optique, hydrocéphalie, kyste arachnoïdien ... Génétiques Déficits isolés en GH : délétions ou mutations du gène de la GH Déficits hypophysaires multiples dus à des mutations de facteurs de transcription impliqués dans la morphogenèse hypophysaire (anomalie du gène pit1, Prop1, Hesx3...) Résistance à la GHRH Résistance à la GH: syndrome de Laron (mutation du récepteur de la GH) Maladies hypothalamiques ou hypophysaires acquises Tumeurs hypothalamohypophysaires : craniopharyngiome, dysgerminome, adénome Tumeurs cérébrales à distance de la région hypothalamohypophysaire : gliome, astrocytome, médulloblastome ... Déficits secondaires au traitement de maladies malignes extracrâniennes (irradiation crânienne) : leucémie, lymphomes... Histiocytose, sarcoïdose, hypophysite lymphocytaire Idiopathique Déficits « fonctionnels » transitoires péripubertaires. L’administration de stéroïdes sexuels à faible dose permet parfois de normaliser la réponse de la GH aux test pharmacologiques. Attitude thérapeutique à discuter. en GH devrait être réservé aux enfants porteurs d’anomalies du gène de la GH et aux hypopituitarismes congénitaux et acquis. En période néonatale, un ictère prolongé, des hypoglycémies mettant en jeu le pronostic neurologique (secondaires au déficit en GH parfois associé à un déficit corticotrope), un micropénis font rechercher un déficit antéhypophysaire congénital. L’infléchissement de la vitesse de croissance n’est souvent visible que vers 18 mois. L’IRM met souvent en évidence une interruption de la tige pituitaire, une hypoplasie hypophysaire, et une posthypophyse ectopique. Dans l’enfance, le retard statural se constitue plus ou moins rapidement. Le diagnostic repose sur l’évaluation des taux plasmatiques : • de GH. Les taux de base n’ont pas de valeur. Le diagnostic repose sur les explorations dynamiques décrites plus haut. Il est confirmé par un pic de GH inférieur à 10 ng/ml ou 25 µg/ml lors des tests de stimulation. Un pic de GH > 10 ng/ml infirme le diagnostic ; • d’IGF1 et l’IGFBP3, qui sont bas. Les autres fonctions hypophysaires sont évaluées systématiquement (T4L, TSH, cortisol, prolactine, « follicle stimulating hormone » [FSH] et « luteinizing hormone » [LH] en période néonatale ou si l’enfant est pubère). Les causes de déficit somatotrope sont nombreuses (plus de 50 !). Les principales sont résumées dans le Tableau 8. L’hypopituitarisme acquis se manifeste par un ralentissement de la vitesse de croissance et des signes associés (diabète insipide, céphalées, troubles visuels). Il impose la réalisation en urgence d’une IRM. Le craniopharyngiome est la tumeur la plus fréquemment retrouvée dans l’enfance. Causes endocriniennes Retard de croissance intra-utérin [8] Hypothyroïdie Il se définit par une taille de naissance < - 2 DS pour l’âge gestationnel (courbes de Usher et McLean). Dans près de 80 % des cas, la taille se normalise dans les 2 ans qui suivent la naissance. Au-delà de 3 ans, les chances de rattrapage sont inexistantes et l’enfant restera petit. La puberté débute à un âge normal. Cette entité très hétérogène regroupe des enfants porteurs d’anomalie chromosomique, de syndrome malformatif, ou ayant souffert in utero d’une pathologie maternelle ou fœtale. Congénitale ou acquise, non traitée, elle entraîne un retard de la croissance et de la maturation osseuse. Les hypothyroïdies congénitales sont dépistées depuis 1978 par le dosage de TSH sur buvard à 3 jours de vie. Elles demeurent donc exceptionnelles dans l’enfance, chez les enfants non dépistés. Dans les hypothyroïdies périphériques (thyroïdite de Hashimoto), la recherche d’un goitre complète l’examen clinique. L’hypothyroïdie est asymptomatique en dehors de la croissance. Les anticorps antithyroïdiens, antithyroglobuline et antiperoxydase sont positifs. Le dosage de T4 libre permet le diagnostic d’hypothyroïdie, la TSH est élevée dans les hypothyroïdies périphériques, normale ou basse dans les hypothyroïdies d’origine centrale, en général associées à des déficits hypophysaires multiples. Hypercorticismes endogènes ou iatrogènes Le syndrome de Cushing est exceptionnel chez l’enfant. Il doit être évoqué devant toute prise de poids chez un enfant dont la vitesse de croissance staturale s’infléchit. S’y associe un hirsutisme, une amyotrophie, une acné. Le diagnostic est souvent tardif. Le cortisol libre urinaire est élevé, s’accompagne d’une disparition du cycle circadien du cortisol sanguin et de l’absence de freinage du cortisol par le Dectancyl®. L’hypercorticisme est d’origine centrale (adénome hypophysaire à adrenocorticotrophic hormone [ACTH]) ou périphérique (tumeur de la surrénale). Les hypercorticismes iatrogènes sont les plus fréquents chez l’enfant. Le retard de croissance apparaît pour de faibles doses de corticothérapie orale. La récupération dépend de la posologie et de la durée du traitement. Hypopituitarismes (Tableau 12) [7] Le déficit en GH se manifeste différemment selon l’âge de l’enfant, l’étiologie du déficit (congénital ou acquis), son intensité et son association à d’autres déficits hypophysaires. Bien que rarement en cause devant un retard statural sévère (moins de 10 % des cas, fréquence estimée entre 1/30 000 à 1/40 000 enfants), ce diagnostic doit être reconnu en raison des conséquences thérapeutiques qu’il implique. Le terme de déficit Traité de Médecine Akos Retard simple de la croissance et de la puberté C’est une cause fréquente de retard de croissance, surtout chez le garçon, mais aussi un diagnostic d’élimination. La courbe de croissance est en général normale jusqu’à 8-10 ans puis elle s’infléchit pour atteindre – 2 à – 3 DS. La puberté est retardée (> 13 ans chez la fille, > 14 ans chez le garçon). L’âge osseux est en général très inférieur à l’âge statural. Des antécédents familiaux sont fréquemment retrouvés à l’interrogatoire. Ce diagnostic n’est retenu qu’après élimination des causes organiques de retard de croissance. Cette situation, souvent mal vécue sur le plan psychologique, nécessite parfois, outre une surveillance régulière, l’administration de petites doses de stéroïdes sexuels. Cause non organique La petite taille « constitutionnelle » concerne par définition 2,5 % des enfants normaux. L’examen clinique est normal. La vitesse de croissance est souvent normale pour l’âge et le niveau de taille est concordant avec les tailles parentales. La normalité du dosage d’IGF1 et quelques clichés de squelette écartent toute arrière-pensée de pathologie organique. ■ Traitement Il dépend de l’étiologie de la petite taille. La GH biosynthétique est proposée aujourd’hui dans le déficit en GH, le syndrome de Turner, le RCIU et l’insuffisance rénale chronique. 5
  • 3-0740 ¶ Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge ■ En pratique [2] Tout retard de croissance supérieur à – 2 DS doit être pris en charge de même que tout ralentissement de la vitesse de croissance. Tout pronostic statural doit être livré aux parents et à l’enfant avec beaucoup de réserve. Le pronostic de taille adulte devrait intégrer la taille de l’enfant, sa taille de naissance et les tailles parentales, le degré de maturation osseuse de son squelette. La méthode la plus utilisée est celle de Bayley et Pinneau, qui permet un calcul de taille prédictif et utilise l’âge osseux [9]. Ces tables de calcul ne sont pondérées ni par la taille de naissance ni pour les tailles parentales. Elles restent très utilisées en raison de leur simplicité, bien qu’elles aient été établies il y a plus de 30 ans. Il faut garder à l’esprit que toute prédiction de taille peut être remise en question par un événement majeur dans la croissance d’un enfant : l’âge auquel il débute sa puberté, et se garder de donner de faux espoirs ou des chiffres précis, en particulier avant le début pubertaire. [3] [4] [5] [6] [7] [8] . ■ Références [1] [9] Sempé M, Pedron G, Roy-Pernot MP. Auxiologie, méthode et séquences. Paris: Laboratoires Théraplix; 1979. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959. Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab 2004;15:252-8. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the NorthAmerican Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-9. Megarbane A, Maroteaux P, Caillaud C, Le Merrer M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia of Maroteaux (pseudo-Morquio type II syndrome): report of a new patient and review of the literature. Am J Med Genet 2004;125:61-6. Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet 2001;358:309-14. Reynaud R, Barlier A, Chadli-Chaieb M, Saveanu A, Simonin G, Enjalbert A, et al. Congenital hypopituitarism: when should transcription factor gene screenings be performed? Presse Med 2004;33: 400-5. Johnston LB, Savage MO. Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004;89:740-4. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952;40:432-41. C. Bouvattier (c.bouvattier@svp.aphp.fr). Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, 74, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Bouvattier C. Retard de croissance staturopondérale : diagnostic et prise en charge. EMC (Elsevier SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0740, 2006. Disponibles sur www.emc-consulte.com Arbres décisionnels 6 Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Traité de Médecine Akos
  • ¶ 3-0640 Syndrome des ovaires polymicrokystiques B. Néraud, S. Jonard-Catteau, D. Dewailly Le syndrome des ovaires polymicrokystiques est la cause la plus fréquente de dysovulation et/ou d’hyperandrogénie et s’accompagne souvent d’un surpoids. Son diagnostic fait appel à l’échographie ovarienne, qui montre l’accumulation de follicules de petite taille, et aux dosages sanguins qui montrent un excès d’androgènes. On traite les manifestations gênantes de l’hyperandrogénie (hirsutisme, acné, alopécie) par des médicaments à action antiandrogénique. Les cycles sont régularisés par une association œstroprogestative. L’anovulation est le plus souvent réversible sous citrate de clomifène, sinon, on utilise les gonadotrophines injectables en veillant à éviter les hyperstimulations. La prise en charge du syndrome métabolique est fondamentale pour diminuer le risque de survenue d’un diabète de type 2 ; elle permet aussi d’améliorer nettement la fonction ovulatoire. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Ovaires polykystiques ; Hyperandrogénie ; Hirsutisme ; Syndrome métabolique ; Insulinorésistance ; Oligoanovulation ; Infertilité Plan ¶ Introduction 1 ¶ Physiopathologie Hyperandrogénie Anomalies de la folliculogenèse Insulinorésistance 1 1 2 2 ¶ Démarche diagnostique Signes cliniques Signes échographiques Signes biologiques 2 2 3 4 ¶ Prise en charge thérapeutique Troubles de l’ovulation Hyperandrogénie Prise en charge diététique et lutte contre l’insulinorésistance 4 4 5 6 ¶ Conclusion 6 ■ Introduction Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) est la cause la plus fréquente d’anovulation, d’infécondité et d’hyperandrogénie chez la femme : en effet, il affecte 5 à 20 % des femmes de 15 à 35 ans. Il s’agit d’un des désordres endocriniens les plus courants [1]. La définition du SOPMK a beaucoup évolué au cours du temps. Il fut initialement décrit par Stein-Leventhal en 1932, comme l’association d’une aménorrhée, d’un hirsutisme et d’une infécondité avec un aspect macroscopique (en laparotomie exploratrice) de deux gros ovaires blanc nacré dits polymicrokystiques. Plus récemment, il fut défini lors d’une conférence de consensus qui s’est tenue à Rotterdam en 2003 comme Traité de Médecine Akos l’association de deux ou trois des critères suivants : l’oligoanovulation chronique, l’hyperandrogénie et un aspect d’ovaires polykystiques à l’échographie [2]. Par ailleurs, le SOPMK est volontiers associé à une surcharge pondérale et nécessite l’évaluation des facteurs de risque métaboliques chez les patientes concernées. Le diagnostic de SOPMK est un diagnostic d’élimination : il est en effet nécessaire d’écarter préalablement la présence d’une autre cause d’hyperandrogénie, en particulier d’une hyperplasie congénitale des surrénales par bloc enzymatique en 21-hydroxylase ou d’une tumeur sécrétant des androgènes. ■ Physiopathologie En dépit des très nombreux travaux menés afin de déterminer la cause du SOPMK, sa physiopathologie reste encore mal comprise. Cependant, actuellement, les preuves s’accumulent pour suggérer que les anomalies centrales du SOPMK seraient primitivement ovariennes. L’hyperandrogénie apparaît de plus en plus comme le « cœur » du SOPMK, dont le premier impact serait l’altération de la folliculogenèse. L’hyperinsulinisme n’agirait pas comme un facteur causal mais plutôt comme un élément surajouté, ni nécessaire ni suffisant pour la constitution d’un SOPMK mais représentant l’amplificateur phénotypique le plus commun. La physiopathologie comporte trois composantes : l’hyperandrogénie, les anomalies de la folliculogenèse et l’insulinorésistance du SOPMK. Hyperandrogénie Le phénomène primitivement responsable de l’altération de la fonction ovulatoire au cours du SOPMK semble être un excès de synthèse d’androgènes au niveau de l’ovaire [3] . Cette 1
  • 3-0640 ¶ Syndrome des ovaires polymicrokystiques synthèse a lieu au sein des cellules thécales et se fait sous l’influence de facteurs extra-, mais surtout intraovariens. La classique augmentation de l’hormone lutéinisante (LH) sérique n’apparaît plus comme un phénomène central dans la physiopathologie du SOPMK. En effet, bien que fréquente, celle-ci est inconstamment retrouvée. Lorsqu’elle est présente, elle résulte à la fois de l’accélération de la fréquence des pulses de LH et de l’amplitude de ces pulses [4]. Elle est de moins en moins considérée comme un phénomène primitif. Elle semble témoigner de l’action au niveau hypothalamohypophysaire des androgènes en excès, déséquilibre qui interviendrait dès la vie fœtale. L’hyperandrogénie est également amplifiée par l’hyperinsulinisme qui augmente la fraction libre (c’est-à-dire active) des androgènes circulants en diminuant les taux de leur protéine de transport (la « sex hormone binding globulin » ou SHBG). L’hyperinsulinisme accroît de plus les effets de la LH sur la synthèse stéroïdienne au sein des cellules thécales [5]. La culture de cellules provenant d’OPMK, prolongée suffisamment longtemps pour éliminer la responsabilité d’influences in vivo, telles que l’augmentation des taux de LH et/ou d’insuline, met en évidence l’augmentation de production de déhydroépiandrostérone, de progestérone, de 17-alpha-hydroxyprogestérone et d’androstènedione [6]. Les expériences de transfection indiquent que le promoteur de CYP17 est plus actif dans les cellules thécales d’OPMK que dans les cellules normales, tandis que le promoteur StAR n’est pas régulé de façon différente [7, 8]. Ces travaux suggèrent que la transcription des gènes codant pour des hormones stéroïdogéniques spécifiques est naturellement « up-régulée » dans les cellules thécales d’OPMK, mais toutes les étapes enzymatiques ne sont pas concernées. Dès lors, et bien que l’observation des familles des patientes présentant un SOPMK fasse fortement suspecter une origine génétique à l’hyperandrogénie, avec une transmission de type « autosomique dominant », il est peu probable qu’elle soit due à l’anomalie d’un seul gène codant pour une enzyme stéroïdogénique bien précise [9]. Des études sont actuellement en cours en vue d’identifier d’éventuels gènes conduisant à l’hyperandrogénie dans l’OPMK [10]. Anomalies de la folliculogenèse Deux phénomènes essentiels constituent les troubles du développement folliculaire : l’excès de croissance folliculaire précoce et le « follicular arrest » [11]. Excès de croissance folliculaire précoce L’analyse histomorphométrique des ovaires polykystiques a permis de montrer que les follicules sont présents à tous les stades de croissance en nombre deux à trois fois plus important sur ces ovaires que sur des ovaires normaux [12, 13], seul le pool des follicules primordiaux étant normal. Cette multifollicularité prédominant sur les petits follicules se présente comme la caractéristique spécifique des OPMK, qui les distingue des autres causes d’ovaires multifolliculaires, comme l’anovulation hypothalamique ou l’hyperprolactinémie. La multifollicularité est très probablement liée à l’effet trophique des androgènes favorisant la croissance des petits follicules. En effet, on a établi une corrélation positive entre le nombre de ces follicules et les taux d’androgènes circulants [14], aussi bien dans le SOPMK que dans d’autres situations d’hyperandrogénie (hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs virilisantes, apports exogènes d’androgènes) [15, 16]. De plus, les études expérimentales menées chez des singes Rhésus femelles recevant de fortes de doses de testostérone ou de dihydrotestostérone, suggèrent que les androgènes favorisent la croissance des petits follicules dans les ovaires de primate. 2 « Follicular arrest » La deuxième anomalie de la folliculogenèse dans le SOPMK est le défaut de sélection d’un follicule dominant. L’inhibition de la progression de la classe 5 vers le follicule dominant conduit à la stagnation et à l’accumulation des follicules sélectionnables, créant ainsi l’aspect d’ovaires multifolliculaires à l’échographie. Ce phénomène nommé « follicular arrest » résulte vraisemblablement du défaut d’action de la « follicle stimulating hormone » (FSH) sur la cohorte folliculaire et/ou d’une action prématurée de la LH. Il n’existe pas à proprement parler un déficit de la FSH mais plutôt une résistance à son action, due à des inhibiteurs locaux, qui pourraient être l’« insulin-growth-factor-binding protein 4 » (IGFBP-4) ou l’hormone antimullérienne (AMH). L’IGFPB4 serait un bon candidat car il vient d’être montré que son expression dépend de celle du récepteur de la LH [17], dont certains pensent qu’elle est prématurée dans les cellules de la granulosa des follicules d’OPMK. Toutefois, pour l’instant, il n’y a pas d’argument convaincant pour retenir l’hypothèse d’un rôle central de l’IGFPB-4 dans le « follicular arrest » [18]. Par ailleurs, l’augmentation des taux d’AMH chez les patientes avec SOPMK est en étroite relation avec l’excès de follicules détectés à l’échographie [19]. L’AMH pourrait ainsi être responsable d’un effet auto-inhibiteur de la cohorte folliculaire sur elle-même, en particulier via son effet inhibiteur sur l’aromatase. Insulinorésistance Le syndrome métabolique rencontré dans le SOPMK ne paraît pas s’individualiser du syndrome métabolique « standard ». Cependant, du fait du jeune âge où le SOPMK est bien souvent mis en évidence, le syndrome métabolique est diagnostiqué bien avant la survenue de ses habituelles complications, notamment le diabète de type 2 dont la prévalence est accrue de façon significative. Le SOPMK se présente alors comme le premier révélateur clinique de l’insulinorésistance. On insiste de plus en plus sur l’importance de l’excès de graisse viscérale, que l’on dépiste facilement en pratiquant la mesure du tour de taille [20]. ■ Démarche diagnostique Les motifs de consultation qui conduisent au diagnostic de SOPMK sont le plus souvent un souhait de grossesse, des troubles des règles ou un hirsutisme. La présentation clinique du SOPMK est très polymorphe, offrant toute une gamme de variantes allant du tableau typique, associant un hirsutisme, une oligospanioménorrhée et une surcharge pondérale, à l’absence totale de signe clinique. Depuis la conférence de consensus de Rotterdam de 2003, le SOPMK est défini par l’association d’au moins deux critères parmi les trois suivants : • oligo- et/ou anovulation ; • hyperandrogénie (clinique et/ou biologique) ; • ovaires polykystiques à l’échographie, après exclusion des autres étiologies [2]. Signes cliniques Troubles des cycles L’oligospanioménorrhée se définit par des cycles de plus de 45 jours ou par la survenue de moins de 8 cycles par an. C’est la présentation la plus classique des troubles des règles dans le SOPMK. On peut toutefois aussi observer une aménorrhée, des cycles modérément allongés (35 à 45 jours) ou encore des cycles normaux. Traité de Médecine Akos
  • Syndrome des ovaires polymicrokystiques ¶ 3-0640 Lèvre supérieure 1 2 2 1 2 3 3 3 Menton 4 4 4 Quelques poils sur le bord externe Une petite moustache sur le bord externe Une moustache s'étendant sur la moitié externe moustache complète 1 2 3/4 Quelques poils disséminés Poils disséminés avec des zones de concentration Barbe légère ou importante Poitrine 1 1 2 3 4 1 2 3 4 1 Partie supérieure 2 3/4 du dos Moitié inférieure du dos 1 2 3 4 Moitié 1 supérieure 2 de l'abdomen 3/4 1 2 2 3 3 4 4 Quelques poils disséminés Un peu plus mais encore disséminés Recouvrant complètement la moitié supérieure du dos, toison légère ou épaisse Touffe de poils sacrés La même extension latérale Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosité diffuse sur toute la surface 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 2 3 4 2 3 4 Quelques poils médians Plus fournis et toujours médians Partie supérieure complètement recouverte Moitié inférieure de l'abdomen 1 2 3 4 Quelques poils médians Une raie médiane de poils (traînée) Une bande médiane de poils Pilosité en losange 1 2 3/4 Pilosité clairsemée ne touchant pas plus du quart de la surface du segment de membre Un peu clairsemée : la couverture reste incomplète Couverture complète légère ou dense 1 2 3/4 Couverture complète de la postérieure Pilosité légère Pilosité dense Avant-bras Figure 1. 1 1 Score de Ferriman et Gallway. Ces troubles peuvent survenir d’emblée dès les premiers cycles ou bien s’installer par la suite. Dans ce dernier cas, on retrouve très souvent la notion d’une prise de poids importante, concomitante de l’apparition du trouble des cycles. Cet élément anamnestique est fondamental à rechercher par la reconstitution systématique de l’historique du poids de la patiente. Les troubles menstruels sont le reflet du défaut d’ovulation dans le SOPMK. L’oligoanovulation peut être responsable d’une infertilité et le diagnostic de SOPMK sera alors évoqué à l’occasion d’une consultation pour souhait de grossesse. Hyperandrogénie Elle peut associer les éléments cliniques suivants : • un hirsutisme, qui se définit comme la présence d’une pilosité dans des zones normalement réservées à l’homme. Il résulte de l’action directe des androgènes sur le follicule pileux et doit être distingué de l’hypertrichose qui correspond à une augmentation anormale de la pilosité dans les zones physiologiques chez la femme. La sévérité de l’hirsutisme est évaluée grâce au score de Ferriman et Gallway (≥ 6) (Fig. 1) ; • une acné, liée au caractère androgénodépendant des glandes sébacées. Sa persistance au-delà de l’adolescence est un bon signe d’hyperandrogénie ; • une hyperséborrhée, siégeant principalement au niveau du cuir chevelu ; • une alopécie androgénique féminine intéressant le vertex avec persistance de la ligne bordante frontale ; • rarement, des signes de virilisme : hypertrophie clitoridienne, hypertrophie musculaire, raucité de la voix. Ces signes doivent faire évoquer une hyperandrogénie tumorale, parfois associée à un SOPMK. Traité de Médecine Akos 2 Quelques poils périaréolaires Avec quelques poils médians en plus Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosité recouvrant toute la poitrine Bras cuisses Jambes 1 1 Syndrome métabolique Le consensus de Rotterdam a retenu la définition de 1998 de l’American Diabetes Association [21]. Au moins trois critères parmi les cinq suivants doivent être présents pour affirmer le syndrome métabolique : • tour de taille > 88 cm chez la femme ; • triglycérides ≥ 1,50 g/l ; • HDL-cholestérol < 0,50 g/l chez la femme ; • pression artérielle ≥ 130/≥ 85 mmHg ; • intolérance aux hydrates de carbone avec une glycémie comprise entre 1,00 et 1,26 g/l à jeun ou bien comprise entre 1,40 et 1,99 g/l 2 heures après une hyperglycémie provoquée par voie orale (75 g de glucose). Sur le plan clinique, on peut retrouver un acanthosis nigricans, témoin cutané de l’hyperinsulinisme sévère. Il s’agit de zones hyperkératosiques rugueuses et hyperpigmentées qui siègent de façon élective au niveau des aisselles, des sillons sousmammaires et des plis inguinaux. Signes échographiques L’échographie transvaginale est actuellement l’examen morphologique de choix pour le diagnostic du SOPMK. En effet, elle est préférée à l’échographie sus-pubienne pour sa plus grande résolution (sondes à haute fréquence) qui permet une vue plus précise de la nature interne des ovaires, surtout chez les patientes obèses. Elle est aussi plus rapide, voire plus confortable car ne se pratique pas vessie pleine. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) n’est pas utilisée en routine en raison de son coût élevé, de ses difficultés d’accessibilité et de l’impossibilité d’étudier correctement les 3
  • 3-0640 ¶ Syndrome des ovaires polymicrokystiques Seuls quelques dosages sanguins sont nécessaires dans la démarche diagnostique du SOPMK. L’algorithme décisionnel (Fig. 3) propose des seuils d’alerte devant faire évoquer des causes d’hyperandrogénie nécessitant une prise en charge spécifique. Le bilan biologique a trois objectifs essentiels. Éliminer les autres causes d’hyperandrogénie Figure 2. Aspect échographique d’ovaires polykystiques. ovaires dans les trois plans de l’espace. On la réserve aux suspicions de tumeur ovarienne associée. L’échographie tridimensionnelle est encore peu développée. L’échographie doit être pratiquée en début de cycle (de j1 à j5). Dimensions, surface et volume Il convient de mesurer le diamètre maximum des ovaires dans les trois plans : longitudinal, antéropostérieur et transversal. Le calcul de surface ou de volume reste une estimation. On dispose de trois méthodes pour les évaluer : le calcul manuel selon la formule de l’ellipse (p/4×L×l) ou bien le calcul par la machine après avoir délimité les contours de l’ovaire soit point par point, soit par ajustement d’une ellipse. En effet, le diagnostic de SOPMK ne peut être retenu que si les autres causes d’hyperandrogénie ont pu être écartées (il s’agit essentiellement des tumeurs androgénosécrétantes nécessitant une prise en charge oncologique et des blocs enzymatiques surrénaliens congénitaux). Dans ce but, on dose : • les androgènes : la testostérone et la D-4-androstènedione sont volontiers élevées. En théorie, il faut utiliser le dosage de la testostérone libre mais il est encore peu répandu. En pratique, on dose la testostérone totale plutôt que la D-4androstènedione [2]. Le dosage du sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHEA) recherche un corticosurrénalome, cependant, cette pathologie est très rare et il existe d’autres marqueurs qui lui sont plus spécifiques ; • la 17-hydroxyprogestérone : son élévation doit faire rechercher un déficit en 21-hydroxylase par la pratique d’un test au Synacthène®. Éliminer les autres causes de troubles des règles Le bilan doit explorer : • les gonadotrophines : la LH est classiquement augmentée mais en réalité souvent normale, la FSH est normale en phase folliculaire précoce ; • la prolactine, qui est augmentée dans de rares cas de SOPMK. Follicules Dépistage du syndrome métabolique Chaque ovaire doit être balayé en section longitudinale d’une extrémité à l’autre pour compter le nombre total de follicules. Leur diamètre doit être mesuré par la moyenne des deux axes perpendiculaires. L’étude du stroma est trop subjective et n’est pas nécessaire au diagnostic. Il est également pratiqué à cette occasion, adapté au profil clinique de la patiente. Le bilan biologique doit comporter : • glycémie à jeun et 2 heures après un repas ; • chez les patientes obèses (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/ m2) ou avec des antécédents familiaux de diabète de type 2, on complétera ces dosages par une hyperglycémie provoquée par voie orale avec mesure des glycémies et insulinémies à 30, 60, 90 et 120 minutes après l’absorption de 75 g de glucose ; • bilan lipidique comprenant la mesure du HDL-, du LDLcholestérol et des triglycérides. Critères diagnostiques Les éléments suivants ont été retenus lors de la conférence de consensus de Rotterdam [22] : dans le SOPMK, on doit retrouver au moins un item parmi les deux suivants : • nombre de follicules de 2 à 9 mm supérieur à 12 par ovaire ; • au moins un volume ovarien > 10 ml (Fig. 2). Limites Si on trouve un follicule dominant (supérieur à 10 mm) ou un corps jaune, il faut refaire l’examen au cycle suivant. La définition n’est pas applicable sous contraception œstroprogestative car les ovaires sont plus petits même si l’apparence multifolliculaire peut persister. Signes biologiques Les dosages hormonaux sanguins doivent être pratiqués en début de cycle, c’est-à-dire idéalement entre le 2e et le 5e jour du cycle. Lorsque la patiente est en aménorrhée ou en spanioménorrhée, on déclenche des règles par l’administration d’un traitement progestatif non antigonadotrope pendant 1 semaine (Duphaston®). Il est important de s’assurer de l’absence de prise récente de traitement corticoïde, même administré par voie locale, ainsi que de l’absence de médication pouvant induire une hyperprolactinémie. 4 ■ Prise en charge thérapeutique Troubles de l’ovulation La prise en charge thérapeutique des troubles de l’ovulation doit être adaptée à la demande de la patiente. S’il n’y a pas de souhait de grossesse En l’absence de désir de grossesse et s’il n’y a pas d’hyperandrogénie (cf. infra), on va mettre en place un traitement dont l’objectif est de régulariser les cycles et de protéger l’endomètre. Le traitement le plus simple consiste en une association œstroprogestative faiblement dosée dont le progestatif est peu androgénique ou à action antiandrogénique. Il faut bien sûr proscrire les progestatifs qui ont une action androgénique intrinsèque parce qu’ils peuvent aggraver l’hyperandrogénie clinique et les troubles du métabolisme glucidique et lipidique. On peut également proposer l’administration séquentielle d’un progestatif seul (type Duphaston®), par exemple du 16e au 25e jour du cycle, s’il n’y a pas de souhait de contraception. Traité de Médecine Akos
  • Syndrome des ovaires polymicrokystiques ¶ 3-0640 17-OHP (ng/ml) >5 2à5 Test au Synacthène® > 12 Figure 3. Arbre décisionnel dans la démarche diagnostique du SOPMK. * Selon critères de Rotterdam. DHA-S (µmol/l) <2 < 20 Tumeur surrénalienne ? Testostérone (ng/ml) Tumeur ovarienne ? > 1,5 < 12 Déficit en 21-hydroxylase > 20 < 1,5 Oligoanovulation ? Oui Non Échographie : OPK ? Oui* Non SOPMK Idiopathique En cas d’infertilité On propose des traitements inducteurs de l’ovulation. Bien entendu, un bilan étiologique complet s’impose dans le cadre de l’infécondité, avec notamment examen du conjoint et pratique d’un spermogramme afin de ne pas ignorer une cause d’origine masculine associée, qui nécessiterait le recours à des techniques d’assistance à la procréation (fécondation in vitro par exemple). On recherche également une anomalie de la filière génitale féminine, en particulier tubaire, par la réalisation d’une hystérosalpingographie. Dans un premier temps, on utilise le citrate de clomifène (CC) : Clomid®, Pergotime®. Cet antiœstrogène lutte contre le rétrocontrôle négatif des estrogènes sur la FSH. Le traitement est administré les 5 premiers jours du cycle. La posologie initiale est de 1 comprimé par jour. On contrôle la survenue d’une ovulation par la surveillance ménothermique quotidienne (reportée sur un graphique par la patiente) et par le dosage de la progestéronémie en deuxième partie de cycle, aux alentours du 24e jour. L’ovulation a eu lieu si la progestérone est supérieure à 5 ng/ml. Lors du premier cycle de traitement par CC, on pratique en outre une échographie pelvienne entre le 10e et le 12e jour afin de dépister une éventuelle hyperstimulation. En l’absence d’ovulation constatée avec 1 comprimé de CC, la posologie est augmentée à 2 puis, si besoin, 3 comprimés par jour lors des cycles suivants. On dépasse rarement cette posologie et, en cas d’inefficacité, la patiente est considérée comme résistante au CC. On pratique jusqu’à 6 cycles si le CC est efficace. De 20 à 25 % des patientes sont résistantes au CC. On peut alors proposer une stimulation par les gonadotrophines. Leur usage doit être attentivement surveillé en raison du fort risque d’hyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple à cause de la multifollicularité. En général, on utilise de la FSH recombinante ou urinaire ou de l’hMG (« human menopausal gonadotropin »). Il existe des protocoles visant à augmenter très progressivement et prudemment les doses (stratégie du « step-up Traité de Médecine Akos chronic low-dose ») pour minimiser les risques d’hyperstimulation. Bien entendu, ce type de traitement est assorti d’une surveillance très rapprochée par l’échographie (comptage et mesure de la taille des follicules) et la biologie (estradiol, LH), et l’ovulation ne pourra être déclenchée que si l’on a obtenu la situation optimale de un ou deux follicules dominants présents pour les deux ovaires. Enfin, il est capital de rappeler que la réduction pondérale en cas d’obésité est fondamentale et peut parfois à elle seule permettre d’obtenir spontanément une ovulation et une grossesse. Certains commencent d’ailleurs à utiliser la metformine (Glucophage®) dans cette indication avec des résultats intéressants, augmentant l’efficacité du traitement inducteur de l’ovulation et diminuant peut-être le risque de fausse couche spontanée et de diabète gestationnel (hors autorisation de mise sur le marché [AMM]). Certains proposent comme alternative le « drilling » ovarien avec des résultats prometteurs sur la reprise d’une ovulation spontanée dans un nombre important de cas. Cette technique, pratiquée par voie cœlioscopique ou par fertiloscopie (endoscopie pelvienne transvaginale), consiste en la réalisation d’impacts d’électrocoagulation à la sonde unipolaire au niveau des ovaires. Hyperandrogénie Concernant l’hirsutisme, les modalités de traitement dépendent de la sévérité de l’atteinte. Pour les formes modérées et peu étendues, l’épilation suffit. Les antiandrogènes sont indiqués dans les formes plus sévères. L’acétate de cyprotérone (Androcur®) est un progestatif qui peut être administré 20 jours sur 28 ou 30 à la posologie de 50 mg par jour, en association avec un œstrogène par voie orale ou transdermique. Plus rarement, on peut prescrire la spironolactone (hors AMM), antagoniste minéralocorticoïde et des récepteurs aux androgènes, en association à une contraception 5
  • 3-0640 ¶ Syndrome des ovaires polymicrokystiques “ Points forts • Le SOPMK est la cause la plus fréquente d’hyperandrogénie et d’infécondité chez la femme, il affecte 5 à 20 % des femmes de 15 à 35 ans. • La conférence de consensus de Rotterdam de 2003 a défini le SOPMK comme l’association de 2 ou 3 des critères suivants : oligoanovulation chronique, hyperandrogénie et aspect d’ovaires polykystiques à l’échographie. • Les anomalies de la folliculogenèse dans le SOPMK sont représentées par un excès de croissance folliculaire prédominant sur les petits follicules et par un défaut de sélection d’un follicule dominant au sein de la cohorte folliculaire. • L’oligospanioménorrhée est le trouble des règles le plus classique dans le SOPMK. On peut cependant trouver une aménorrhée ou bien des cycles modérément allongés, voire normaux. • L’hyperandrogénie se manifeste le plus souvent par un hirsutisme (score de Ferriman et Gallway ≥ 6), une acné, une hyperséborrhée et une alopécie androgénique. • Le syndrome métabolique doit être recherché systématiquement dans le cadre du bilan diagnostique du SOPMK. • L’échographie transvaginale est l’examen morphologique le mieux adapté pour analyser les dimensions des ovaires et compter et mesurer les follicules. Dans le SOPMK, on doit retrouver au moins un volume ovarien supérieur à 10 ml et/ou un nombre de follicules de 2 à 9 mm supérieur à 12 par ovaire. • Le bilan hormonal doit être pratiqué en début de cycle. Il permet essentiellement d’écarter une autre cause d’hyperandrogénie : tumeur virilisante ou déficit enzymatique surrénalien de révélation tardive. • La prise en charge des troubles des cycles fait appel à une association œstroprogestative faiblement dosée dont le progestatif est peu androgénique ou à action antiandrogénique. • La prise en charge de l’infécondité fait appel en première intention au citrate de clomifène. En cas d’échec, on peut utiliser les gonadotrophines injectables. Le risque d’hyperstimulation ovarienne lors de l’utilisation de ces traitements justifie la plus grande prudence et une surveillance biologique et échographique attentive. • La lutte contre l’insulinorésistance par la réduction pondérale et l’activité physique régulière est fondamentale pour améliorer la fonction ovulatoire. La metformine et les thiazolidinediones pourraient apporter une aide intéressante (hors AMM). ■ Conclusion œstroprogestative. D’autres molécules sont en cours d’évaluation. Il s’agit en particulier d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase de type 1 ou de type 2 (finastéride) et d’antiandrogènes non stéroïdiens (flutamide). L’efficacité débute à partir du 5e mois de traitement et est maximale après 18 mois au moins. Le traitement hormonal doit nécessairement être associé à la pratique régulière de l’épilation des zones concernées à la cire, par électrolyse ou au laser. La repousse du poil devient progressivement plus lente et moins dense. On assiste le plus souvent à une rechute progressive à l’arrêt du traitement, justifiant une poursuite au long cours. L’alopécie androgénique fait appel aux antiandrogènes avec un résultat plus décevant. L’acné peut être traitée par des topiques, des antibiotiques, un œstroprogestatif avec activité antiandrogénique ou des rétinoïdes, selon sa sévérité. De par sa grande fréquence, le syndrome des ovaires polymicrokystiques mérite d’être bien connu. On dispose actuellement d’outils performants (échographie, biologie) qui ont conduit à proposer des critères diagnostiques précis et une nouvelle définition consensuelle pour ce syndrome très polymorphe. Sur le plan thérapeutique, il convient de bien évaluer la demande de la patiente en matière de procréation et de lutte contre l’hyperandrogénie. La prévalence croissante du syndrome métabolique doit conduire à le rechercher systématiquement car le SOPMK démasque une population de patientes à risque métabolique. . Prise en charge diététique et lutte contre l’insulinorésistance Il s’agit d’un élément fondamental dans la prise en charge du SOPMK. Les patientes en surpoids doivent bénéficier de conseils diététiques et au mieux d’un suivi régulier. On réalise une enquête alimentaire et on propose une répartition des apports quotidiens en trois repas en limitant les grignotages, les sucres rapides et les lipides. Il est important de dépister des troubles du comportement alimentaire (boulimie) qui justifieraient une prise en charge psychologique. En cas de sédentarité, l’activité physique doit être introduite, au minimum sous la forme de 30 minutes de marche rapide par jour et, dans l’idéal, d’une réelle activité sportive. Au-delà du respect des règles hygiénodiététiques, certains médicaments peuvent apporter une aide en diminuant l’insulinorésistance. Il s’agit de la metformine (hors AMM) ou des thiazolidinediones (hors AMM) actuellement à l’étude chez les sujets non diabétiques. 6 ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995;333:853-61. The Rotterdam ESHRE/ASMR-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41-7. Strauss 3rd JF, Dunaif A. Molecular mysteries of polycystic ovary syndrome. Mol Endocrinol 1999;13:800-5. 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  • 3-0775 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0775 Anorexie mentale S Criquillion-Doublet, MN Laveissiere-Deletraz C ’est une pathologie fréquente et grave, deuxième cause de mortalité chez les adolescents. © 1999 , Elsevier, Paris. s Introduction Les troubles du comportement alimentaire, et plus spécifiquement l’anorexie mentale et la boulimie, ont suscité un nombre très important de travaux de recherche depuis une quinzaine d’années. Sur le plan épidémiologique, les études récentes indiquent une augmentation de leur fréquence, la gravité potentielle de la maladie anorexique, et son risque de chronicisation. Les récents travaux neurobiologiques soulignent le rôle des interactions entre systèmes monoaminergiques, peptidiques et neuroendocriniens, ainsi que l’existence de facteurs génétiques probables. Sur le plan psychopathologique, même si l’on retrouve chez ces sujets certains traits de caractère communs, aucun type de personnalité spécifique ne peut être individualisé, l’anorexie se « greffant » sur des personnalités variées, éventuellement névrotiques ou psychotiques. Quel est l’impact réel des facteurs socioculturels, environnementaux, nutritionnels et familiaux sur le développement de la maladie ? Quel type de traitement faut-il proposer et dans quel cadre ? Quels sont les facteurs de pronostic ? s © Elsevier, Paris Définition L’anorexie mentale est définie selon les critères diagnostiques de la classification américaine des maladies mentales DSM IV par : – le refus de maintenir un poids corporel au-dessus d’un poids minimal normal pour l’âge et la taille (par exemple, perte de poids conduisant au maintien du poids à au moins 85 % du poids attendu, ou incapacité à prendre du poids pendant la période de croissance, conduisant à un poids inférieur à 85 % du poids attendu) ; – la peur intense de prendre du poids ou de devenir gros, alors que le poids est inférieur à la normale ; – l’altération de la perception du poids ou de la forme de son propre corps, l’influence excessive du poids ou de la forme corporelle sur l’estime de soi, ou le déni de la gravité de la maigreur actuelle ; – chez les femmes, absence d’au moins trois cycles menstruels consécutifs (aménorrhée primaire ou secondaire). (Une femme est considérée comme aménorrhéïque même si les règles ne surviennent qu’après l’administration d’hormones, type progestatifs). L’anorexie peut être de type restrictif : restriction alimentaire stricte, sans recours à des crises de boulimie, aux vomissements provoqués, ou à la prise de purgatifs. Elle peut être de type boulimie avec vomissements ou prises de purgatifs de manière régulière. s Rappels physiologiques ‚ Au cours de l’anorexie mentale L’aménorrhée observée est dite hypothalamohypogonadotrope-hypoœstrogénique. Les progrès récents de la neuroendocrinologie ont profondément modifié nos connaissances sur les troubles du fonctionnement hypothalamohypophysaire dans cette maladie. On le sait, toute modification de poids importante induit une régression fonctionnelle du gonadostat, qui va atteindre au maximum un niveau prépubertaire. À l’amaigrissement, principalement en cause, s’associent d’autres facteurs non négligeables : le type et l’intensité de la restriction alimentaire, l’hyperactivité physique, les facteurs psychoaffectifs et l’âge (l’axe hypothalamohypophysaire est d’autant plus fragile qu’on est proche de l’adolescence). Les troubles ovariens observés ne sont que la conséquence d’un défaut de stimulation hypophysaire, lui-même lié à l’effondrement de la gonadotrophin releasing hormone (GNRH). ‚ À la phase avancée (maigreur maximale) Les taux de follicle stimulating hormone (FSH) et luteinizing hormone (LH) sont effondrés (LH/FSH = 1). La réponse à la GNRH est positive, mais de faible amplitude. La pulsatilité de la sécrétion de LH n’existe plus. Les ovaires sont petits et sans signe d’activité à l’échographie. Les taux des œstrogènes, de la progestérone et des androgènes (hormis ceux du SDHA [sulfate de déhydroandrostérone]) sont effondrés. 1 s Aspects épidémiologiques Un certain nombre de facteurs sont à l’origine d’une sous-estimation de l’incidence réelle des troubles des conduites alimentaires, en particulier pour l’anorexie mentale. Trente pour cent des patients ne sont vus qu’une fois, dans des conditions diverses : chez le médecin généraliste, chez le spécialiste ou en milieu hospitalier à l’occasion de complications somatiques. Un certain nombre de malades, par ce biais, échappent ainsi aux études menées en milieu spécialisé. Ces données soulignent la difficulté des enquêtes épidémiologiques qui permettent pourtant de préciser les différents facteurs de risque, l’organisation et l’attribution de thérapeutiques adaptées. Il en va de même pour la boulimie, entité nosographique relativement récente. L’incidence de l’anorexie mentale paraît augmenter depuis 20 ans, passant de 1/100 000 à 4/100 000, même si l’on prend en compte l’effet d’âge (c’est-à-dire la proportion de jeunes entre 15 et 25 ans dans la population générale qui a augmenté ces 10 dernières années), l’effet de cohorte (population d’un âge donné, soumise aux mêmes influences culturelles, sociales ou économiques), ou encore l’effet de période (augmentation de l’intérêt médico-socio-économique pour les troubles du comportement alimentaire ces dernières années). Ces effets semblent influer sur la fréquence apparente ou réelle des troubles. L’anorexie touche une population féminine, dans la proportion de dix filles pour un garçon. L’âge de début se situe en moyenne entre 16 et 17 ans. La moyenne d’âge des sujets dans les études cliniques est de 19 ans. L’incidence de l’affection pour les femmes se situant dans la tranche d’âge 16-25 ans est de 30/100 000. Dix pour cent des anorexies se révèlent avant l’âge de 10 ans. Classiquement, ce sont ces dernières formes qui seraient les plus graves, par l’importance des troubles de la personnalité associés et les retards de croissance qu’elles occasionnent. La prévalence de l’anorexie mentale (non plus l’incidence), en considérant que la durée moyenne d’évolution est de 4 ans, serait de 1/100 000 chez les femmes entre 16 et 25 ans, 1/250 entre 14 et 18 ans, 6,5/100 chez les danseuses et les mannequins. L’épidémiologie clinique nous donne aussi des informations sur l’évolution de la maladie : le
  • 3-0775 - Anorexie mentale pronostic à 3 ans est à peu près de un tiers de guérison, avec cependant 50 % de formes chroniques. Avec un suivi de 24 années, s’il existe environ 60 % de guérison, le pourcentage de décès est important (20 % des cas), alors que le nombre de décès attendu pour cette population d’âge est d’environ 2 % : c’est la deuxième cause de mortalité dans la population adolescente. s Facteurs étiologiques L’origine multifactorielle de l’anorexie mentale semble la plus probable. ‚ Facteurs génétiques Les études récentes effectuées par l’équipe du professeur Russel plaident en faveur d’un facteur génétique dans l’anorexie mentale. En effet, selon les études, la concordance pour l’anorexie mentale chez les sujets monozygotes est de l’ordre de 50 à 60 %, contre 5 à 10 % chez les sujets hétérozygotes, et 5 % des femmes apparentées au premier degré de sujets anorexiques ont eu une histoire d’anorexie. ‚ Facteurs physiologiques et nutritionnels De nombreux travaux sur les mécanismes neurochimiques intracérébraux ont montré qu’il existe un grand nombre de systèmes de neurotransmission en jeu dans la régulation de l’état nutritionnel et du comportement alimentaire. Ces systèmes monoaminergiques, neuropeptiques et neuroendocriniens (axe hypothalamohypophysaire) interviennent dans la mise en place d’ajustements alimentaires qualitatifs et quantitatifs appropriés, sans que l’on puisse établir de façon formelle une relation de causalité entre une dysrégulation neurochimique et l’existence de troubles anorexiques. Les perturbations endocriniennes et métaboliques observées ne peuvent pas s’expliquer par la seule perte de poids. ‚ Facteurs familiaux L’approche des familles d’anorexiques n’a pas mis en évidence d’éléments spécifiques, mais il est frappant de constater, rappelle P Jeammet, l’absence d’autonomie de ces jeunes filles dans ces familles, l’enchevêtrement des liens affectifs, l’empiétement des générations, la dérive incessante des relations triangulaires vers des relations duelles plus ou moins alternantes avec l’un ou l’autre parent, l’absence de leadership, la crainte et la non-expression des conflits au sein de la famille, seuls garants d’une certaine « homéostasie » familiale. ‚ Facteurs culturels Les facteurs socioculturels jouent un rôle indéniable dans la genèse de l’anorexie, du moins sont-ils largement incriminés comme facteurs favorisant l’éclosion de la maladie. Sans réduire l’anorexie mentale à un effet de mode esthétique de femme mince (l’anorexie existait déjà aux XVIIIe et XIXe siècles), l’image idéalisée du corps mince, maîtrisé et contrôlé, correspond sans aucun doute à une recherche de maîtrise des sensations, de même que la recherche de performances physiques et intellectuelles se fait au détriment des échanges affectifs. ‚ Facteurs de personnalité Cliniquement, certains traits de caractère communs sont souvent retrouvés chez la jeune femme anorexique : surinvestissement intellectuel, insatisfaction personnelle, manque de confiance en soi, manque d’aisance sociale, sentiment d’insécurité, sans arrêt combattus par des attitudes perfectionnistes, méticuleuses et exigeantes, une vie relationnelle marquée par un comportement paradoxal avec maintien de relations de dépendance, attachement vis-à-vis de l’entourage familial, et tentative de suppléer à cette dépendance par le déni de cet attachement. La sexualité est complètement désinvestie et la notion de plaisir n’existe pas. Les difficultés d’expression verbale et d’expression des affects sont souvent présentes. Sur le plan psychopathologique, on ne retrouve pas de personnalité « type » de l’anorexique. Les premières descriptions de jeunes filles anorexiques faisaient état de structure hystérique ou obsessionnelle. Actuellement, toutes les études effectuées à l’aide de questionnaires de personnalité retrouvent des personnalités très diverses, allant des structures névrotiques à d’authentiques schizophrénies. s Aspects cliniques ‚ Signes cliniques précoces Le début des troubles se situe classiquement à l’adolescence (dans 8 % des cas seulement en phase prépubertaire). L’âge moyen de début est de 17 ans. Le déclenchement des conduites restrictives survient alors qu’il existe une prise de poids souvent modérée au moment de la puberté, associée ou non à des conduites de grignotages, ou même à une désorganisation alimentaire fréquente dans cette population d’âge. La décision d’effectuer un régime « sérieux » est souvent encouragée par l’entourage familial, du moins au début. Ensuite, une attitude particulière à l’égard de la nourriture, et de façon plus générale, du corps, puis de la relation à l’autre se développe au détriment des échanges affectifs. La nourriture, ou plutôt son absence, devient un enjeu à l’insu de la famille. L’obsession de sentir son corps de plus en plus mince génère des attitudes particulières : la jeune fille saute des repas, stocke les aliments dans ses poches, mâchonne, coupe en menus morceaux, sélectionne et trie les aliments, tout en imposant à ses proches des prises alimentaires riches et volumineuses. La restriction alimentaire s’accompagne alors de vomissements cachés après les repas, parfois de prises intempestives de laxatifs ou de diurétiques, et d’une consommation excessive de boissons. De véritables rituels se mettent en place par rapport à la nourriture, aux repas familiaux, aux horaires, mettant en relief une irritabilité croissante, un repli sur soi, et une tension qui deviennent insoutenables pour la famille. À ceci s’ajoute une hyperactivité, d’abord physique, qui traduit cette obsession de maigrir, le souci de maîtrise et la volonté d’aller au-delà des limites du corps et de l’esprit. Dans un premier temps, le déni est tel qu’elles rejettent en bloc l’idée d’une quelconque aide médicale. La demande de consultation chez le médecin généraliste ou le gynécologue est souvent à l’initiative des parents. 2 Ceux-ci signalent alors un symptôme isolé, comme les troubles menstruels (retard pubertaire, oligoménorrhée, aménorrhée primaire ou secondaire), qui reste modéré à ce stade et souvent « masqué » par la jeune fille qui se camoufle derrière plusieurs épaisseurs de pull-overs. Ils profitent de cette consultation dans un deuxième temps pour exprimer leur malaise devant leur enfant, jeune adolescente qui leur échappe et dont ils ne comprennent pas le changement de comportement : « elle était sans problème et a toujours eu envie de nous faire plaisir. » Ils décrivent une enfant devenue soucieuse, morose ou triste, ne souriant plus, s’isolant de plus en plus, renfermée, de moins en moins expressive et spontanée, indécise, abandonnant un à un ses centres d’intérêt pour ne s’intéresser qu’aux études, anxieuse et supportant de plus en plus mal de ne pas maîtriser le temps, le sien et celui des autres. C’est au médecin d’être attentif et de savoir parler avec tact à cette mère anxieuse, puis de recevoir seul cette jeune fille qui paraît à la fois fragile et déterminée à « maîtriser » ce corps dont elle ne perçoit pas les limites et qu’elle souhaite le plus mince possible. Cette prise de contact est extrêmement difficile, mais essentielle, car elle va largement conditionner la suite de la prise en charge. Dès à présent, l’objectif de ce premier entretien est : – d’évaluer l’importance du trouble alimentaire sur le plan clinique par un examen physique complet, souvent subnormal à ce stade : seule la pesée, difficile à accepter par la patiente, peut déjà révéler un poids nettement inférieur à celui annoncé ; – de repérer l’existence de stratégies de contrôle du poids et d’expliciter à la jeune fille la gravité de ces conduites (hypokaliémie, œsophagite, problèmes dentaires), l’existence de conduites boulimiques associées ou d’un mérycisme débutant, l’importance des troubles du schéma corporel (la jeune fille dit se sentir grosse au niveau du ventre, des fesses et des cuisses), la présence de troubles psychologiques associés (dysphorie, tristesse, voire plus rarement syndrome dépressif caractérisé), est parfois le seul point d’attache qui permet de nouer le dialogue lorsque le déni des difficultés alimentaires est au premier plan, l’intensité de l’anxiété (de l’anxiété sociale, la peur de la sexualité et, plus généralement, la peur du passage à la vie adulte) ; – enfin, d’apprécier le retentissement de la maladie au sein de la famille ou de l’entourage proche, l’existence de graves conflits avec la famille pouvant eux-mêmes faire poser l’indication d’une hospitalisation rapide. Les examens biologiques de base prescrits sont les suivants : numération formule sanguine (NFS) (anémie, discrète thrombocytopénie et leucopénie avec lymphocytose liée aux diurétiques et aux laxatifs), ionogramme à la recherche d’une hypokaliémie et d’une hyperazotémie, protidémie et glycémie à jeun à la recherche d’une hypoglycémie, ferritine et fer sérique (anémie par carence ferrique), thyroid stimulating hormone (TSH) (syndrome de basse T3), amylasémie (élevée ou à la limite supérieure de la normale lors de vomissements, boulimies associées ou mérycisme), électrophorèse des protéines de nutrition (chute de protéine C) et élévation plus tardive du cholestérol plasmatique. Ces examens permettront d’organiser une deuxième consultation qui aura pour objectifs :
  • Anorexie mentale - 3-0775 – de faire prendre conscience, clinique (pesée) et biologie à l’appui, de la réalité du trouble du comportement alimentaire, de sa gravité et du risque de chronicisation ; – de faire le lien entre l’existence de ces difficultés alimentaires et le « malaise psychologique » ressenti qui nécessite dès à présent une prise en charge spécifique par un psychiatre spécialisé dans le traitement des troubles du comportement alimentaire. ‚ Signes cliniques « tardifs » Ce sont les manifestations d’une anorexie qui évolue depuis plusieurs années, celles que la psychiatrie « adulte » découvre lors du premier entretien chez les jeunes filles ayant un cursus médical déjà bien rempli : du médecin généraliste consulté par les parents pour un conseil pendant l’adolescence, au médecin endocrinologue, puis gynécologue, puis dermatologue. Les consultations auprès de spécialistes sont multiples et déclenchées par la survenue de complications somatiques préoccupantes. Une grande partie de ces troubles sont liés à la dénutrition et aux stratégies de contrôle du poids mises en place souvent précocement chez la jeune fille anorexique. La tolérance de l’organisme peut être extrême et les complications ne survenir qu’après une longue évolution. L’amaigrissement est souvent spectaculaire, dépasse 25 % du poids initial, jusqu’à 50 % du poids idéal théorique pour l’âge et la taille : le corps est efflanqué, anguleux, la silhouette est androïde, la fonte musculaire est massive. La peau est sèche, écailleuse, les cheveux sont secs, cassants, clairsemés, les ongles striés. On note une hypertrichose avec un aspect de lanugo. Les caries sont fréquentes, associées à une érosion de l’émail dentaire plus marquée sur les incisives supérieures (dents plus blanches) chez les vomisseuses chroniques (depuis au moins 4 ans). Les œdèmes sont fréquents : périorbitaires et au niveau des membres inférieurs, ils traduisent un abus de sel, l’excès d’apport liquidien (une potomanie de plusieurs litres d’eau par jour est habituelle), un trouble de la natrémie et/ou une hypoprotidémie. Les troubles circulatoires se manifestant par une acrocyanose des extrémités. L’hypotension artérielle et une bradycardie sont fréquentes. Les troubles digestifs sont secondaires à la restriction alimentaire et souvent l’un des uniques motifs de consultation : constipation chronique aggravée par la prise intempestive de laxatifs qui favorise une stéatorrhée, une déperdition protéique et l’apparition de saignements intestinaux. Le retard de la vidange gastrique explique les sensations de ballonnement intestinal et la difficulté à digérer dont se plaignent les anorexiques après l’ingestion de nourriture. L’aménorrhée est constante : elle succède à un amaigrissement net dans 25 % des cas, apparaît au moment où le sujet commence à maigrir dans 55 % des cas, et débute avant la restriction alimentaire dans 15 % des cas. Elle persiste le plus souvent, même après normalisation du poids. Les études catamnestiques récentes montrent que 55 % seulement des anorexiques retrouvent des cycles menstruels réguliers. Les autres manifestations cliniques, telles que l’hypothermie et la frilosité, sont la conséquence d’une hypothyroïdie fonctionnelle (syndrome de basse T3). L’ostéoporose est la principale complication que l’on doit redouter. Elle concerne en effet l’avenir osseux de la patiente et les séquelles, en particulier tardives, pourront être lourdes de conséquences. On le sait, la masse osseuse totale (ou pic de masse osseuse) se constitue au cours de l’enfance et de l’adolescence, pour être définitivement acquise quelques années après l’apparition des règles et se maintenir jusqu’à 35 ans. Toute carence du développement osseux dans cette période sera donc irrécupérable par la suite. Le rôle des hormones sexuelles sur la minéralisation du squelette est bien établi, mais d’autres facteurs interviennent. Chez l’anorexique, à l’aménorrhée hypo-œstrogénique sont associées la perte de poids avec la réduction de la masse musculaire, des carences nutritionnelles sévères et une hypercortisolémie. La mesure de la masse osseuse permet d’apprécier l’importance de la déperdition osseuse qui est abaissée en moyenne de 25 % par rapport à celui des femmes témoins. En revanche, la renutrition avec reprise de poids, même avant le retour des cycles menstruels, entraîne une nette amélioration, sans que l’on puisse mesurer pleinement encore la qualité et la rapidité de cette récupération qui reste le plus souvent partielle. Les troubles cognitifs prennent la forme de troubles de l’attention, de la mémoire et de la concentration, et se traduisent à l’examen tomodensitométrique par une atrophie cortico-souscorticale réversible, avec un élargissement des sillons et une dilatation ventriculaire. ‚ Complications Peu fréquentes mais graves, elles se manifestent tardivement par rapport à l’état clinique de dénutrition dans lequel se trouvent ces sujets. Mortalité Les études récentes indiquent un taux de mortalité allant de 5 à 18 % des cas à 15 ans d’évolution de la maladie. Parmi les causes de cette évolution péjorative, ce sont les complications de la dénutrition (cachexie, infections et septicémies, insuffisance cardiaque ou rénale) et les troubles hydroélectrolytiques (arrêt cardiaque) qui prédominent. Le suicide est en revanche relativement rare (6 % des décès). Troubles cardiaques Cinquante pour cent des anorexiques présentent des signes particuliers à l’électrocardiogramme (même en l’absence d’hypokaliémie) : bradycardie sinusale avec inversion de l’onde T, aplatissement de T et sous-décalage de ST, bloc auriculoventriculaire, et parfois, tachycardie ventriculaire et arrêt cardiaque (hypokaliémie majeure). L’œdème aigu du poumon survient lorsque la réalimentation (avec apport liquidien trop important) est conduite trop vite. Complications infectieuses Il s’agit essentiellement d’infections cutanées, urinaires et pulmonaires (herpès, mycoses à Gram négatif et tuberculeuses). Elles sont majorées par la 3 perte de l’immunité cellulaire, se manifestent souvent à bas bruit et sont traitées tardivement. Crises convulsives Elles sont rares et liées à une hypoglycémie aiguë ou à une absorption liquidienne massive (supérieure à 10 L/j). s Éléments du pronostic Sont de mauvais pronostic les facteurs suivants : – le déclenchement de l’anorexie en phase prépubertaire ou en fin d’adolescence ; – une durée longue de la maladie et de nombreuses hospitalisations antérieures, même si l’on observe des rémissions tardives après plus de 8 ans d’évolution de la maladie ; – le déni massif des troubles ; – l’importance des troubles du schéma corporel ; – le degré d’amaigrissement et la rapidité de la perte de poids ; – l’existence de conduites boulimiques et de stratégies de contrôle de poids telles que les vomissements et la prise intempestive de laxatifs ; – la prise en charge tardive des troubles ; – l’existence de difficultés de communication et d’expression des émotions au sein de la famille ; – la coexistence de troubles psychologiques associés. s Conduite à tenir L’hospitalisation est indispensable lorsque le retentissement de l’anorexie menace le pronostic vital. Si celle-ci n’a pas été préparée au cours d’entretiens préalables, elle est souvent refusée par la jeune fille qui n’en comprend pas la nécessité, ou même par les parents qui souhaitent le rétablissement rapide de leur enfant tout en supportant difficilement l’idée de la séparation lors de l’hospitalisation. L’hospitalisation « en urgence » ne doit être réservée qu’aux cas extrêmes, nécessitant au préalable un séjour dans une unité de réanimation afin de pallier au plus vite les complications de la dénutrition et des troubles hydroélectrolytiques. Pendant ce séjour en réanimation, si l’axe thérapeutique est centré sur la réalimentation (celle-ci devra s’effectuer par voie entérale le plus tôt possible, en limitant les perfusions aux corrections des troubles ioniques), il est extrêmement important de préparer dès ce stade l’hospitalisation dans une unité de soins spécialisée dans le traitement des troubles des conduites alimentaires. En effet, l’hospitalisation ne se déroulera dans de bonnes conditions que si la malade, la famille et l’entourage proche comprennent la nécessité du traitement, adhèrent aux modalités de soins proposées et inscrivent ce séjour hospitalier comme une première étape du traitement qui se poursuivra en ambulatoire pendant plusieurs mois ou même quelques années. Cette préparation, dans notre expérience clinique, est fondamentale pour la suite du traitement. Les objectifs du traitement, en consultation externe ou en hospitalisation, sont triples.
  • 3-0775 - Anorexie mentale ‚ Réalimentation Elle doit se faire de façon progressive et tenir compte des troubles quantitatifs et qualitatifs de l’alimentation de la patiente. Une évaluation des conduites alimentaires individualisée est nécessaire à partir d’un questionnaire portant sur les préférences alimentaires d’une part, et les choix alimentaires d’autre part. Un travail sur la rediversification de l’alimentation s’avère aussi fondamental que celui portant sur l’augmentation du poids et doit s’effectuer très progressivement, en réintroduisant peu à peu les aliments considérés par la patiente comme étant de plus en plus difficiles à ingérer. En début d’hospitalisation, des suppléments caloriques liquidiens sont parfois nécessaires. ‚ Reprise de poids C’est un objectif essentiel, mais si cette reprise de poids ne s’accompagne pas d’une modification durable des habitudes alimentaires de la patiente, elle ne sera que de courte durée. Il est très important de fixer avec la patiente, dès les premiers entretiens, le poids à atteindre qui tiendra compte du poids idéal théorique (body mass index [BMI] = poids/taille2 entre 20 et 25) et du poids antérieur « stable » avant le début des troubles restrictifs. ‚ Moyens thérapeutiques utilisés Deux phases sont prévues dans le contrat thérapeutique qui mentionne les objectifs globaux et hebdomadaires. La première phase est marquée par l’abord médical des troubles somatiques et biologiques, une réalimentation active mais pas trop rapide avec une reprise de poids de l’ordre de un tiers du poids à gagner, et la mise en place d’une approche psychothérapeutique en fonction des éléments du bilan clinique et psychologique. C’est à cette phase que se décide l’indication d’une éventuelle hospitalisation si la réalimentation initiale n’est pas obtenue en ambulatoire. La deuxième phase doit aboutir à une restauration du poids et correspond à la mise en place d’un traitement psychothérapique adapté ; selon le cas, on proposera une psychothérapie comportementale ou comportementale et cognitive, centrée sur le comportement alimentaire, s’il existe de grosses perturbations quantitatives et surtout qualitatives de l’alimentation, des idées irrationnelles concernant celle-ci ou de l’estime de soi. La thérapie familiale vise à modifier la structure familiale mal adaptée à la résolution des conflits. Selon le professeur Russel, les thérapies familiales semblent efficaces lors de la prise en charge de sujets jeunes (< 19 ans) vivant dans leur famille ; leur efficacité serait même supérieure à une prise en charge en psychothérapie individuelle. Si l’indication de thérapie familiale ne se pose pas, des entretiens familiaux sont indispensables, comme la participation des familles au groupe de parents qui permet l’émergence d’émotions qui jusque-là n’ont pu être exprimées, même à l’intérieur de la famille. La psychothérapie d’inspiration psychanalytique individuelle est associée le plus souvent à d’autres techniques : thérapies de relaxation lorsque la composante anxieuse est au premier plan et que les troubles du schéma corporel sont dominants, techniques d’affirmation de soi s’il existe un défaut d’assertivité, et thérapie de groupe qui doit encourager la perception, l’identification et l’expression des affects afin d’assouplir le fonctionnement de chacune et de renforcer par là le sentiment de l’identité. Par ailleurs, vis-à-vis des traitements médicamenteux, l’ensemble des travaux sur l’anorexie mentale n’a permis de prouver ni l’intérêt, ni l’efficacité d’une quelconque chimiothérapie à long terme. L’avantage de la prescription de psychotropes se situe dans leur effet anxiolytique qui aide à dépasser la peur de manger, favorise le gain de poids et diminue l’hyperactivité ; la prescription d’antidépresseurs peut être proposée chez des sujets anorexiques présentant un épisode dépressif majeur associé à des conduites restrictives. En pratique, les anxiolytiques et les hypnotiques ne seront prescrits que ponctuellement, et de toute façon à court terme ; les neuroleptiques ne sont indiqués que lorsqu’il existe une symptomatologie d’allure psychotique associée. La prescription d’œstroprogestatifs peut permettre l’installation de cycles artificiels, mais surtout la prévention osseuse. s Conclusion L’anorexie mentale, et plus généralement les troubles du comportement alimentaire, suscitent une attention croissante des médecins et de tous ceux qui sont concernés par la santé publique, à la fois parce qu’il s’agit d’une pathologie en augmentation constante dans les pays occidentaux, mais aussi d’une affection grave, deuxième cause de mortalité chez les adolescentes. L’anorexie mentale est une affection essentiellement féminine, neuf fois sur dix chez la jeune fille, associant une restriction délibérée de nourriture, un amaigrissement important et une aménorrhée, sous-tendus par des troubles du schéma corporel et la hantise de grossir. Un certain nombre de facteurs étiopathogéniques ont été proposés : facteurs génétiques, facteurs biologiques (réponse favorable de certains sujets aux antidépresseurs), facteurs neurobiologiques, facteurs socioculturels, mais aussi facteurs individuels et de personnalité, bien qu’il n’y ait a priori pas de personnalité prémorbide spécifique. Le pronostic de cette affection est réservé : si un tiers des sujets guérissent, une anorexique sur deux présente une forme chronique et l’évolution est mortelle dans 6 à 18 % des cas sur une période de 15 ans. L’approche thérapeutique est longue, complexe, spécialisée et multidisciplinaire. Elle doit être individualisée : abord nutritionnel approprié, techniques comportementales et/ou cognitives, approche corporelle par les thérapies de relaxation, prescription éventuelle d’antidépresseurs, enfin, aide psychothérapique individuelle et familiale. Les résultats ne seront appréciés qu’avec un recul suffisant de plusieurs années. Sophie Criquillion-Doublet : Praticien hospitalier, service du Professeur B Samuel-Lajeunesse, centre hospitalier Sainte-Anne, clinique de la faculté, 100, rue de la Santé, 75674 Paris cedex 14, France. Marie-Noëlle Laveissiere-Deletraz : Attachée, service du Professeur Dubuisson, groupe hospitalier Cochin-Port-Royal, 27, rue du Faubourg St-Jacques, 75014 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : S Criquillion-Doublet et MN Laveissiere-Deletraz. Anorexie mentale. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, MG-30775, 1999, 4 p Références [1] Doublet S. Anorexie mentale. Reprod Hum Horm 1993 ; 6 : 341-348 [3] Jeammet PH. Anorexie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Psychiatrie, 37350-A-10, 1984 : 1-16 [2] Eisler I, Dare C, Russell GF, Szmukler G, Le Grange D, Dodge E. Family and individual therapy in anorexia nervosa. A 5-year follow-up. Arch Gen Psychiatry 1997 ; 54 : 1025-1030 [4] Samuel-Lajeunesse B, Foulon C. Les conduites alimentaires. Paris : Masson, 1994 4
  • ¶ 3-0795 Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites J.-L. Schlienger La chirurgie de l’obésité apparaît aujourd’hui comme le traitement de l’obésité massive, les traitements diététiques et médicaux conventionnels s’avérant insuffisants à long terme. Elle a pour but de créer une restriction de la prise alimentaire éventuellement combinée à une malabsorption. L’implantation d’un anneau gastrique, la gastroplastie verticale calibrée et le court-circuit gastrique sont les procédures chirurgicales les plus utilisées chez un nombre croissant de patients. L’optimisation des résultats et la prévention des complications se fondent sur le respect des recommandations, la sélection des patients sur des critères nutritionnels, médicaux et psychocomportementaux par une équipe multidisciplinaire, le choix d’une option chirurgicale adaptée à chaque patient par une équipe chirurgicale entraînée et un suivi postchirurgical prolongé. Néanmoins, les résultats sont inconstants et imparfaits et il n’existe ni indication, ni procédure chirurgicale idéale. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Obésité massive ; Chirurgie de l’obésité ; Gastroplastie ; Court-circuit gastrique ; Perte de poids Plan ¶ Introduction 1 ¶ Interventions de chirurgie bariatrique Réduction du volume gastrique Réduction du volume gastrique et malabsorption Dérivation biliopancréatique 1 1 2 2 ¶ Résultats 2 ¶ Complications Complications chirurgicales Complications fonctionnelles Complications nutritionnelles Troubles du comportement alimentaire 3 3 4 4 4 ¶ Indications et contre-indications de la chirurgie bariatrique Indications Contre-indications 4 4 4 ¶ Suivi postopératoire 5 ¶ Clés du succès de la chirurgie bariatrique 5 ¶ Conclusion 5 que la prise de conscience assez récente de la gravité de l’obésité en termes de surmortalité et de surcoût ont conduit à rechercher de nouveaux moyens thérapeutiques et à proposer un traitement chirurgical dit bariatrique puisque son but est de faire perdre du poids. Aux États-Unis, c’est dès 1991 qu’une conférence de consensus du NIH (National Institute of Health) a validé le principe de la restriction ou des courts-circuits gastriques dans l’obésité massive au vu des bons résultats enregistrés à 5 ans et de la faible morbimortalité postopératoire [2]. En France, les recommandations actualisées en 2004 reconnaissent que la chirurgie de l’obésité fait désormais partie de la stratégie thérapeutique des formes morbides de l’obésité dans le cadre d’un projet médical global sous réserve d’en respecter les indications et les contre-indications [3]. L’intérêt médical de cette chirurgie a été établi par plusieurs études. ■ Interventions de chirurgie bariatrique [4] Réduction du volume gastrique ■ Introduction L’obésité est une maladie chronique, sa gravité tient aux complications cardiovasculaires, pulmonaires, ostéoarticulaires et métaboliques qu’elle induit. Elle est à l’origine d’une mauvaise qualité de vie et d’incapacité professionnelle et est associée à une augmentation de l’incidence de certains cancers (sein, colon, endomètre). Son traitement est difficile. Les résultats obtenus après une prise en charge hygiénodiététique, psychocomportementale et médicamenteuse selon diverses stratégies combinées sont médiocres à moyen et à long terme [1]. L’incapacité de la plupart des malades à modifier durablement leur comportement alimentaire et leur style de vie ainsi Traité de Médecine Akos La gastroplastie avec cerclage périgastrique ajustable (GCA) est l’intervention la plus pratiquée (Fig. 1). Plus de 20 000 Français y ont eu recours. La réduction du volume gastrique est obtenue par la mise en place d’un anneau autour de la partie supérieure de l’estomac de façon à créer une poche gastrique (néogastre) de 15 à 25 ml dont l’évacuation se fait à travers un chenal étroit créé par l’anneau. Le calibre du chenal d’évacuation vers l’estomac sous-jacent est ajusté grâce à un ballonnet accolé à la face interne de l’anneau relié par une tubulure à un réservoir sous-cutané. Le remplissage ou la vidange se font par ponction transcutanée dans le réservoir, ce qui permet d’ajuster le calibre en fonction des besoins et de la sensation de satiété [5]. Dans la gastroplastie verticale calibrée (GV), la réduction du volume gastrique est obtenue par un agrafage des parois 1
  • 3-0795 ¶ Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites Figure 3. Court-circuit gastrique (GCG) (anse montée en Y). Figure 1. Gastroplastie par cerclage périgastrique ajustable (GCA). 1. Anneau. 2. néogastre. 3. tubulure. 4. boîtier sous-cutané. 5. manchon gonflable. Figure 2. Gastroplastie verticale calibrée (GV). antérieures et postérieures de l’estomac avec création d’une poche gastrique tubulaire de 15 à 25 ml qui s’évacue à travers un anneau intragastrique inextensible (Fig. 2). Une variante consiste à remplacer l’agrafage par une transsection partielle de la poche gastrique. Ces deux interventions ont en commun la réduction du volume gastrique avec confection d’un néogastre de faible contenance entraînant une limitation de la prise alimentaire. Réduction du volume gastrique et malabsorption Le court-circuit gastrique (CCG) ou by-pass consiste en une anastomose gastrojéjunale par montage d’une anse jéjunale en Y située au niveau d’un néogastre de faible contenance réalisé par un agrafage horizontal fermant l’accès au reste de la cavité gastrique (Fig. 3). Cette intervention associe le principe de la réduction gastrique à celui de la malabsorption, les aliments n’étant pas absorbés dans l’anse intestinale qui court-circuite le duodénum et les sécrétions biliopancréatiques sur une longueur de 80 à 200 cm. 2 Figure 4. Dérivation biliopancréatique (DBP) avec hémigastrectomie. Cette chirurgie gastrique de l’obésité, totalement réversible, est réalisable par voie laparoscopique avec un faible taux de conversion laparotomique. Elle a pratiquement supplanté les autres interventions dont le but était de créer une malabsorption. Les courts-circuits digestifs jéjunaux-iléaux excluant une grande partie de l’intestin fonctionnel ont été abandonnés en raison de la fréquence et de la gravité des complications avec risque de dénutrition, hépatopathie, lithiase oxalique et colonisation bactérienne dans l’anse borgne. Dérivation biliopancréatique La dérivation biliopancréatique (DBP) est associée à une hémigastrectomie et une dérivation de l’anse grêle avec création d’une gastrojéjunostomie en Y (Fig. 4). Cette intervention garde quelques adeptes dans la superobésité en dépit d’un risque opératoire et de complications postopératoires non négligeables. ■ Résultats La chirurgie gastrique de l’obésité entraîne un amaigrissement par l’inconfort qu’elle provoque lors de la prise alimentaire. La Traité de Médecine Akos
  • Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites ¶ 3-0795 Tableau 1. Résultats de divers procédés de chirurgie bariatrique d’après la métaanalyse de Buchwald et al. [6]. Tableau 2. Fréquence des complications de la chirurgie de l’obésité en % d’après la méta-analyse de Maggard et al. [9]. GCA GV CCG DBP GCA GV CCG DBP Mortalité 0,1 % 0,1 % 0,5 % 1,1 % Troubles digestifs (ensemble) 7 17,5 16,9 32,7 Réduction de l’excès pondéral 47 % 68 % 65 % 70 % Reflux gastro-œsophagiens 4,7 2,2 10,9 / Diminution IMC 10,4 % 14,2 % 18 % / Vomissements 2,5 18,4 15,7 5,9 Anomalies électrolytiques et nutritionnelles / 2,5 16,9 / Complications chirurgicales 13,2 23,7 18,7 5,9 GCA : gastroplastie par cerclage adapté ; GV : gastroplastie verticale calibrée ; CCG : court-circuit gastrique (by pass) ; DBP : dérivation biliopancréatique. faible capacité gastrique est incompatible avec un repas normal dont le volume atteint 500 ml. Il en résulte une hyperpression intragastrique avec nausées et vomissements précoces contraignant le sujet à réduire sa ration ou à éviter de manger. Le rassasiement précoce réduit l’envie de consommer des aliments protéiques tels que la viande, induit plus ou moins consciemment un comportement de restriction alimentaire et renforce la sensation de satiété. En cas de court-circuit gastrique, la malabsorption accroît la perte de poids. Il s’y ajoute un dumping syndrome entraînant une réaction aversive aux aliments. Les résultats de cette chirurgie se jugent sur l’importance et la persistance de la perte de poids et sur l’amélioration des comorbidités (Tableau 1). Dans une revue systématique comparant 64 séries de GCA à 54 séries de GV ou de CCG, la GCA est associée à une mortalité de 0,05 % et une morbidité de 11,3 % contre respectivement 0,3 % et 26 % pour la GV et 0,5 % et 24 % pour le CCG [7]. L’efficacité est plus difficile à préciser en raison de la durée très variable du suivi postopératoire et d’une méthodologie statistique parfois imparfaite. La perte de poids et de masse grasse est supérieure à celle observée après un traitement hygiénodiététique et pharmacologique. La perte de poids se poursuit pendant 18 à 30 mois puis s’estompe, une reprise pondérale modérée étant habituelle. À 4 ans, la réduction de l’excès de poids (par rapport à un IMC [indice de masse corporelle] = 30) est de 40 à 65 % pour la GCA, de 40 à 70 % pour la GV et de 50 à 67 % pour le CCG. À long terme, l’évolution du poids est toujours à l’avantage de la chirurgie bariatrique bien que de nombreux patients reprennent une partie du poids perdu. À dix ans, la perte de poids reste appréciable. La comparaison entre les trois techniques donne un net avantage au CCG [8]. Une autre revue systématique avec une méta-analyse porte sur un total de 22 094 patients inclus dans 136 études traités par divers procédés de chirurgie bariatrique [6]. La réduction moyenne de l’excès de poids est de 61,2 % pour l’ensemble après une durée de suivi qui n’excède pas, parfois, quelques mois. Cette revue décrit les effets bénéfiques de l’intervention mais passe sous silence les complications à court et moyen terme. Le diabète disparaît ou est amélioré dans 86 % des cas avec une rémission dans 77 % des cas. La dyslipidémie est améliorée chez plus de 70 % des patients. L’hypertension est améliorée dans 78 % des cas et ne justifie plus de traitement dans 61 % des cas. Enfin, le syndrome d’apnée du sommeil disparaît dans 85 % des cas. Cette méta-analyse démontre que la chirurgie bariatrique, qu’elle qu’en soit la nature, est à même de réduire le risque ou d’améliorer les comorbidités de l’obésité. Une méta-analyse portant sur les quatre types d’intervention a été réalisée récemment à partir de 147 publications dont 89 concernent les résultats pondéraux. Elle confirme globalement les résultats précédents mais souligne les performances particulièrement remarquables de la DBP [9]. La comparaison avec le traitement diététique est à l’avantage de la chirurgie à partir du 6e mois de suivi ; la différence s’accroît au fil du temps (- 30,5 kg versus - 8,0 kg après 24 mois). L’avantage par rapport au traitement pharmacologique est pratiquement du même ordre [10]. Dans cette méta-analyse, les complications fonctionnelles sont les plus fréquentes après DBP alors que paradoxalement, les complications chirurgicales y sont les moins fréquentes. Dans une cohorte de plusieurs milliers de sujets obèses, la mortalité toutes procédures confondues est de 0,68 % Traité de Médecine Akos GCA : gastroplastie par cerclage adapté ; GV : gastroplastie verticale calibrée ; CCG : court-circuit gastrique (by-pass) ; DBP : dérivation biliopancréatique. à 2 ans après chirurgie bariatrique contre 6,17 % chez des sujets contrôles [11]. En apparence, les bénéfices de la chirurgie gastrique supplantent largement les risques liés à l’intervention chirurgicale bien que le recul soit souvent insuffisant. Tel n’est pas le cas dans la cohorte exemplaire de la Swedish Obese Subject, qui porte sur plusieurs milliers de patients et dont les résultats à 10 ans viennent d’être publiés [4]. Cette étude prospective non randomisée compare 851 sujets opérés par une chirurgie gastrique de restriction à 852 sujets témoins appariés. La perte de poids maximale est observée à 6 mois dans le groupe témoin (- 1 ± 6 %) et à 1 an dans le groupe opéré (- 21 ± 10 % après GCA, - 26 ± 9 % après GV et - 38 ± 7 % après CCG). Par la suite survient une reprise pondérale lente et progressive avec à 10 ans une variation pondérale de + 1,6 ± 12 % chez les témoins, et chez les opérés de - 13 ± 13 % après GCA, - 16 ± 11 % après GV et de - 25 ± 11 % après CCG. Les apports énergétiques sont réduits de - 28,6 % chez les opérés contre - 2,8 % chez les sujets témoins. Sur le plan métabolique, la glycémie basale s’élève de 18,7 % chez les témoins alors qu’elle diminue de - 2,5 % chez les opérés avec une variation de l’insulinémie de + 18,7 % chez les témoins et de - 28,2 % chez les opérés. La diminution du cholestérol total n’est pas différente dans les deux groupes. Les variations de la pression artérielle sont modérées pour la systolique (+ 4,4 % versus + 0,5 %) et insignifiantes pour la diastolique. Chez les opérés, le risque relatif de présenter un diabète est de 0,25 (IC [intervalle de confiance] à 95 % 0,17 – 0,38). Il est de 0,75 pour l’hypertension artérielle (HTA) (IC 0,52 – 1,08) et de 0,49 (0,34 – 0,71) pour l’hyperuricémie. L’amélioration ou la rémission d’un diabète, d’une HTA ou d’une hyperuricémie est significative au seuil de 0,001 %. Toutefois après 8 ans, l’incidence de l’HTA est comparable à celle des témoins. Au total, la chirurgie bariatrique améliore ou prévient les complications métaboliques et cardiorespiratoires de l’obésité massive. D’aucuns considèrent même qu’elle est l’un des traitements privilégiés du diabète de type II [12]. De plus, la chirurgie bariatrique entraîne une réduction notable du coût imputable aux médicaments nécessités par le traitement des comorbidités [13]. Ces résultats encourageants sont associés à une amélioration de la qualité de vie et de la perception de l’état de santé à 2 et à 4 ans [14]. ■ Complications [6, 9, 15] (Tableaux 2 et 3) Complications chirurgicales La mortalité opératoire est faible mais des complications postopératoires précoces peuvent nécessiter un traitement complémentaire ou une réintervention. Il s’agit surtout d’accidents thromboemboliques et d’infections pulmonaires ou abdominales. Dans 2,2 % des cas de chirurgie gastrique, une réintervention est nécessaire pour des raisons techniques : fistule gastrique, abcès profond, hémorragie. Elles sont moins fréquentes après GCA bien que quelques perforations gastriques et surinfections du boîtier sous-cutané aient été rapportées. Les complications tardives sont plus fréquentes et imposent une réintervention chez 10 à 20 % des patients : déconnexion 3
  • 3-0795 ¶ Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites Tableau 3. Principales complications observées après chirurgie gastrique. GCA ou GV CCG Intolérance alimentaire ++ + Vomissements +++ + Pyrosis, RGO ++ + Diarrhée + +++ Douleurs + + Dilatation de la poche +++ Dilatation œsophagienne ++ d’encéphalopathie de Gayet-Wernicke avec intolérance alimentaire sévère a été décrit au décours d’une GV. Les autres conséquences nutritionnelles sont mal connues. Une diminution des concentrations plasmatiques en fer et en zinc et l’apparition d’une anémie macrocytaire modérée ont été rapportées chez près d’un malade sur deux. Dumping syndrome ++ Ulcère anastomotique ++ Carence martiale + + Carence vitaminique + + Dénutrition protéique + + GCA : gastroplastie par cerclage adapté ; GV : gastroplastie verticale calibrée ; CCG : court-circuit gastrique (by pass) ; RGO : reflux gastro-œsophagiens. de la tubulure du réservoir dans la GCA, désunion de l’agrafage et érosions gastriques dues au contact de l’anneau de calibrage dans la gastroplastie, sténose ou ulcération anastomotique dans le CCG. Les complications sont plus fréquentes après DBP. Complications fonctionnelles Elles sont décrites avec chacune des techniques de chirurgie gastrique. L’intolérance alimentaire avec nausées, vomissements parfois incoercibles, les dysphagies et le pyrosis sont de gravité variable. Les vomissements sont fréquents à la phase précoce et persistent volontiers à raison de 2 à 3 épisodes par semaine à la suite d’une insuffisance de mastication ou d’un excès alimentaire. Ils sont bien tolérés par la plupart des patients mais peuvent aussi être symptomatiques d’une striction gastrique ou d’une sténose. Après GCA, la dilatation du néogastre et la bascule de celui-ci autour de l’anneau par gravité peut entraîner une occlusion du chenal d’évacuation. Une dépose de l’anneau résout cette complication favorisée par des excès alimentaires et un positionnement trop bas de l’anneau. L’intolérance alimentaire sévère peut être levée par une simple adaptation du calibrage de l’anneau dans la GCA alors qu’elle peut nécessiter une réintervention en cas de GV. L’œsophagite peptique par reflux est une complication fréquente corrigée par un traitement médical ou une amélioration du comportement alimentaire. Le dumping syndrome est fréquent et en partie souhaité après CCG et dérivation biliopancréatique. Il survient après la consommation d’aliments à fort pouvoir osmotique comme le sucre et se manifeste par des sueurs et un malaise vagal. La déshydratation peut être la conséquence d’un néogastre trop petit avec intolérance aux liquides qu’il est recommandé de consommer en dehors des repas [16]. La diarrhée complique le CCG et la DBP. L’insuffisance de perte pondérale peut être la conséquence d’un montage chirurgical imparfait. La réduction du calibre est une solution facile dans la GCA mais une réintervention peut être nécessaire dans la GV ou le CCG. Plus souvent, elle est due au non-respect des mesures diététiques avec des prises alimentaires interprandiales [17]. Complications nutritionnelles En dehors d’une dénutrition secondaire à une intolérance alimentaire majeure avec vomissements itératifs ou à des troubles du comportement alimentaire à type d’anorexie, la chirurgie bariatrique expose à un risque de carence marginale en micronutriments. Un déficit en folates et en vitamine B12 responsable d’une élévation modérée de l’homocystéinémie a été rapporté chez près de 80 % des patients après une GCA et fait craindre à terme une majoration du risque cardiovasculaire dans la mesure où une élévation de 5 µmol de l’homocystéinémie majore le risque relatif de 1,8 chez la femme. La carence en vitamine B12 est plus fréquente après CCG [18]. Un tableau 4 Troubles du comportement alimentaire Préexistant souvent à la chirurgie, les troubles du comportement alimentaire (TCA) persistent volontiers après et contribuent aux complications chirurgicales. La phase transitoire d’intolérance alimentaire aux aliments solides nécessitant une adaptation de la consistance et du volume des aliments peut être suivie par des troubles du comportement alimentaire d’autant plus fréquents qu’il existait des troubles psychologiques auparavant. Une alimentation compulsive préopératoire est de mauvais pronostic et prédispose à une alimentation déstructurée. Paradoxalement, certains des patients qui avaient le profil psychologique le plus médiocre en préopératoire ressentent une amélioration notable de leur qualité de vie en postopératoire. La GCA et la GV seraient mieux adaptées à un comportement d’hyperphagie. Le CCG paraît plus efficace en cas de prises alimentaires interprandiales fréquentes. La chirurgie bariatrique ne peut prétendre corriger les TCA [19]. Leur prévalence est la même avant et après l’intervention. La sélection des patients et la prise en charge psychologique contribuent à prévenir ou à éviter les complications à type de glissement de l’anneau, de dilatation du néogastre et de dénutrition. ■ Indications et contre-indications de la chirurgie bariatrique La chirurgie de réduction gastrique ou la chirurgie favorisant une malabsorption intestinale associée trouve indéniablement une place dans la stratégie de traitement de l’obésité. Toutefois, les complications et les échecs sont loin d’être négligeables et tout doit être mis en œuvre pour les éviter ou les prévenir par une sélection rigoureuse des patients qu’il faut confier à une équipe chirurgicale entraînée et par un suivi postopératoire multidisciplinaire au long cours, comme le rappellent les recommandations [3]. Indications La chirurgie bariatrique concerne des sujets dont l’obésité majeure retentit sur la santé et dont le risque opératoire est jugé acceptable. Sont candidats, soit les patients ayant une obésité morbide (IMC > 40 kg/m2) résistant aux traitements conventionnels avec un risque important de complications, soit les patients ayant une obésité dont l’IMC est compris entre 35 et 40 kg/m2 associée à des comorbidités menaçant le pronostic vital ou fonctionnel (atteinte cardiaque, syndrome d’apnée du sommeil, diabète, atteinte ostéoarticulaire invalidante). Ces patients doivent bénéficier d’une prise en charge médicale spécialisée pendant au moins un an en accord avec les recommandations formulées pour la prévention et le traitement de l’obésité, (diététique, activité physique, prise en charge psychologique et traitement des complications). Après avoir reçu une information détaillée sur les risques et les contraintes de l’intervention, les patients doivent s’engager à un suivi médical prolongé. Contre-indications Outre celles liées à l’anesthésie générale, les principales contre-indications sont l’absence de motivation, l’absence de prise en charge médicale prolongée préalable, l’impossibilité pour le patient de s’astreindre à un suivi médicodiététique prolongé ou le refus d’une prise en charge psychologique si nécessaire. Les troubles addictifs (alcoolisme, toxicomanie), les troubles dépressifs sévères et les troubles du comportement Traité de Médecine Akos
  • Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites ¶ 3-0795 alimentaire graves (frénésie alimentaire) sont d’autres contreindications dont le non-respect conduit souvent à l’échec ou à des complications chirurgicales, nutritionnelles et psychiatriques. Sauf exception dûment argumentée, les enfants, les adolescents et les personnes âgées de plus de 70 ans sont exclus de principe du champ de cette chirurgie. Dans tous les cas, la décision finale résulte d’une discussion multidisciplinaire associant le médecin traitant, le médecin spécialiste de l’obésité, une diététicienne, un psychiatre ou un psychologue, le chirurgien et éventuellement l’anesthésiste. Elle prend en compte l’ensemble de la situation somatique et psychologique, le contexte familial et social et la capacité du patient à suivre un programme thérapeutique. L’équipe multidisciplinaire décide du type d’intervention et des conditions du suivi après s’être assurée que la prise en charge préopératoire des comorbidités est optimale. L’échec d’une perte de poids avant l’intervention n’est pas un critère d’exclusion. ▲ Mise en garde Contre-indications et non-indications de la chirurgie gastrique. • Troubles psychiatriques sévères. • Troubles du comportement alimentaire graves (boulimie, frénésie). • Conduites addictives (alcoolisme, toxicomanie). • Risque anesthésique majeur. • Obésité de cause curable. • IMC < 40. • IMC < 35 si comorbidité menaçant le pronostic vital ou fonctionnel. • Enfants, adolescents. ■ Suivi postopératoire Un suivi médicochirurgical est indispensable pour éviter des complications et faciliter la perte pondérale. Un contrôle radiologique du montage chirurgical est recommandé à intervalles réguliers afin de s’assurer de la bonne position de l’anneau et du boîtier et de l’absence de dilatation du néogastre et de l’œsophage. L’accompagnement médical a pour but d’adapter le traitement des comorbidités à la nouvelle situation métabolique. Il en est de même de l’accompagnement psychologique. Le suivi nutritionnel est impératif [20]. Il facilite la tolérance immédiate et évite un certain nombre de complications fonctionnelles. Après la gastroplastie, l’alimentation hachée des premiers jours doit rapidement faire place à la prise de trois petits repas de texture normale et éventuellement d’une collation qui seront consommés lentement après une mastication prolongée. Les principes de la diversification alimentaire avec une faible densité énergétique et une grande densité nutritionnelle sont valables après comme avant l’intervention sous réserve d’une réintroduction progressive des aliments. Un recensement soigneux des aliments non tolérés est fait afin de substituer les micronutriments importants dont ils sont les vecteurs. La multiplication des petits repas est déconseillée. Les boissons sont limitées au moment des repas. Après CCG, la reprise de l’alimentation normale est différée pour permettre la cicatrisation du montage. Une alimentation semi-liquide sans sucres ajoutés, hyposodée, fractionnée en 5 à 6 prises est poursuivie pendant une semaine. Le dépistage des carences et leur correction sont un autre temps du suivi nutritionnel. Une supplémentation systématique en folates est indiquée chez les femmes en âge de procréer. Un Traité de Médecine Akos bilan nutritionnel est souhaitable au début d’une grossesse (carences martiale et en vitamine B12 quasi constantes), chez les personnes âgées ou au décours d’une affection intercurrente. Pendant la grossesse, une supplémentation en folates, en fer et en vitamines B12 est proposée de façon systématique avec une surveillance rapprochée de la situation digestive et du matériel implanté. La dénutrition protéique avec une perte de masse maigre excessive ne doit pas être méconnue, même chez les sujets encore obèses. ▲ Mise en garde Erreurs à ne pas commettre : • ne pas respecter les recommandations spécifiques ; • ne pas faire de bilan nutritionnel et d’accompagnement diététique prolongé avant l’intervention ; • sélectionner des patients ayant d’importants troubles du comportement alimentaire ; • sélectionner des patients souhaitant échapper aux contraintes diététiques et d’activité physique ; • céder à l’enthousiasme d’un patient obèse insuffisamment informé et engagé ; • s’adresser à une équipe n’ayant pas d’expérience dans le domaine de l’obésité ; • ne pas maintenir un suivi nutritionnel et psychologique prolongé après l’intervention. ■ Clés du succès de la chirurgie bariatrique La prise en charge du patient par une équipe multidisciplinaire de référence ayant une réelle expertise dans le traitement de l’obésité est un élément important de réussite au même titre qu’une sélection rigoureuse des patients. La motivation du patient doit être soutenue par une information insistant sur l’importance du suivi médical, nutritionnel et psychologique avant, autant qu’après l’intervention. Les contraintes alimentaires postintervention doivent être présentées comme conditionnelles au succès parce qu’elles sont le meilleur moyen de prévenir les complications tardives et les TCA. De fait, le succès de la chirurgie bariatrique est conditionné pour une part non négligeable par l’aptitude du patient à modifier ses habitudes alimentaires et son mode de vie. L’éducation nutritionnelle est primordiale. ■ Conclusion La chirurgie bariatrique fait partie de la stratégie du traitement de l’obésité massive ou compliquée résistant aux traitements conventionnels bien conduits [9, 14]. Elle apporte un bénéfice incontestable en termes de réduction pondérale et d’amélioration des comorbidités. Elle n’est pas anodine et ne peut être proposée qu’à des sujets sélectionnés suivant des critères rigoureux après un suivi médiconutritionnel et psychologique d’au moins un an, en résistant à l’excès d’enthousiasme des patients et de leur médecin. La décision prise, l’intervention est réalisée par une équipe expérimentée. Le CCG et la DBP sont plus adaptés aux superobésités ; la GCA ou la GV paraissent particulièrement indiquées en cas d’hyperphagie sans grignotage mais il n’existe pas d’étude coût/efficacité/risque démontrant formellement la supériorité d’un type d’intervention. Après l’intervention, un suivi multidisciplinaire prolongé reste de mise afin de contrôler la perte pondérale et les carences et d’éviter les complications tardives fonctionnelles et nutritionnelles qui sont d’autant plus fréquentes et plus graves que le suivi est de 5
  • 3-0795 ¶ Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites mauvaise qualité. La chirurgie bariatrique n’est pas un exercice chirurgical mais une intervention de type comportemental nécessitant une éducation du patient. Le conseil alimentaire reste indispensable au long cours. Quelques points forts sont à rappeler sans relâche : manger lentement, dans le calme, mastication lente de petites bouchées, fractionnement en 4 à 5 prises d’une alimentation de texture normale n’excluant aucun aliment (en proposant seulement une réduction des aliments mal tolérés), maintenir un apport protéique satisfaisant même si la viande est mal tolérée, boire à distance des repas. [8] [9] [10] [11] [12] [13] . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [14] BasdevantA, Laville M, Ziegler O. Recommandations pour le diagnostic, le traitement et la prévention de l’obésité. Diabetes Metab 1998; 24:10-41. NIH. Consensus development conference panel: gastrointestinal surgery for severe obesity. Ann Intern Med 1991;115:956-61. AFSSAPS. Actualisation des recommandations sur la chirurgie de l’obésité morbide de l’adulte. Recommandations de bonnes pratiques. Cah Nutr Diet 2003;38:341-5. Rigaud D. Les interventions gastriques dans le traitement de l’obésité. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:673-81. O’Brien PE, Dixon JB. Laparoscopic adjustable gastric banding in the treatment of morbid obesity. Arch Surg 2003;138:376-82. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, Jensen MD, Pories W, Fahrbach K, et al. Bariatric surgery. A systematic review and metaanalysis. JAMA 2004;292:1724-37. Chapman AE, Kiroff G, Game P, Foster B, O’Brien P, Ham J, et al. Laparoscopic adjustable gastric banding in the treatment of obesity: a systematic literature review. Surgery 2004;315:326-51. [15] [16] [17] [18] [19] [20] Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerso J, Bouchard C, Carlsson B, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factor 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004;351:2683-93. Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, Maglione M, Sugarman HJ, Livingston EH, et al. Meta-analysis: surgical treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:547-59. Li Z, Maglione M, Tu W, Mosica W, Arterbum D, Shugarman LR, et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:532-46. Christov NV, Sampalis JS, Liberman M, Look D, Auger S, McLean AP. Surgery decreases long-term mortality, morbidity and health care use in morbidly obese patients. Ann Surg 2004;240:416-23. ScheenAJ.Agressive weight reduction treatment in the management of type 2 diabetes. Diabetes Metab 1998;24:116-23. Gould JC, Garren MJ, Starling JR. Laparoscopic gastric bypass results in decreased prescription medication costs within 6 months. J Gastrointest Surg 2004;8:978-83. Sjöström L. Surgical intervention as a strategy for treatment of obesity. Endocrine 2000;13:213-30. Schlienger JL, Meyer L, Rohr S, Pradignac A, Perrin AE, Meyer C, et al. Gastroplasty: complications and their prevention. Diabetes Metab 2003;29:88-93. Fujioka K. Follow-up of nutritional and metabolic problems after bariatric surgery. Diabetes Care 2005;28:481-4. Meyer L, Rohr S, Becker J, Pradignac A, Meyer C, Schlienger JL, et al. Retrospective study of laparoscopic adjustable silicone gastric banding for the treatment of morbid obesity: results and complications in 127 patients. Diabetes Metab 2004;30:53-60. Borson-chazot F, Harthe C, Teboul F, Labrousse F, Gaume C, Guadagnino L, et al. Occurrence of hyperhomocystéinémia 1 year after gastroplasty for severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 541-5. Powers PS, Perez A, Boyds F, Rosemurgy A. Eating pathology before and after bariatric surgery: a prospective study. Int J Eat Disord 1999; 25:293-300. Gougis S, Guy-Grand B. Conseil diététique et chirurgie digestive de l’obésité. Cah Nutr Diet 2004;39:329-33. J.-L. Schlienger (jean-louis.schlienger@chru-strasbourg.fr). Service de Médecine interne et nutrition, CHU Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Schlienger J.-L. Chirurgie de l’obésité : conditions, intérêt, limites. EMC (Elsevier SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0795, 2006. Disponibles sur www.emc-consulte.com Arbres décisionnels 6 Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Traité de Médecine Akos
  • Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0850 3-0850 Complications du diabète C Sachon, A Grimaldi, A Heurtier L e diabète est la première cause de cécité avant l’âge de 50 ans, de prise en charge en dialyse pour insuffisance rénale terminale, ou encore d’amputation des membres inférieurs. Cinquante pour cent des diabétiques meurent d’insuffisance coronaire prématurée. Pourtant, un tiers à la moitié des complications du diabète pourraient être évités ! © Elsevier, Paris. s Introduction Il faut distinguer les complications métaboliques (les comas hypoglycémique, hyperosmolaire, acidocétosique et l’acidose lactique), les complications microangiopathiques (rétinopathie, néphropathie, neuropathie), et enfin les complications macroangiopathiques. s Complications métaboliques © Elsevier, Paris ‚ Coma hypoglycémique C’est une complication que l’on voit essentiellement au cours du diabète insulinodépendant (DID) traité par l’insuline. Le coma hypoglycémique comporte essentiellement un risque traumatique, il est cependant grave chez l’enfant, le sujet âgé, l’alcoolique, l’insuffisant rénal et le sujet dénutri. Le traitement du coma hypoglycémique repose sur l’injection intraveineuse (IV) d’une ou plusieurs ampoules de glucosé hypertonique à 30 %, suivie d’une perfusion de glucosé à 5 ou 10 % ou de l’injection intramusculaire (IM) de glucagon. Il n’y a, en principe, pas lieu d’hospitaliser un diabétique insulinodépendant au décours du coma hypoglycémique, dans la mesure où il ne présente pas de déficit neuropsychologique à la sortie de son coma, où il ne vit pas seul, si son entourage sait injecter le glucagon. En revanche, il est nécessaire de rechercher avec lui la cause du coma hypoglycémique. Dans le cas d’un coma hypoglycémique chez un diabétique non insulinodépendant (DNID) traité par sulfamides hypoglycémiants, l’hospitalisation est indispensable car l’hypoglycémie risque de réapparaître quelques heures après le traitement initial en raison de la durée d’action prolongée des sulfamides hypoglycémiants. Le glucagon est contreindiqué chez le diabétique non insulinodépendant traité par sulfamides hypoglycémiants, car le glucagon conserve son effet insulinosécréteur, et risque donc d’aggraver l’hypoglycémie. Le traitement repose sur une à plusieurs ampoules de G30 en IV et d’une perfusion de glucosé à 5 ou 10 %, qui doit être mise en place pendant 24 à 48 heures. Il faudra bien sûr revoir le traitement du malade et diminuer les sulfamides à la sortie de l’hôpital. Traitement du coma hypoglycémique DID Une ou plusieurs ampoules de G30 en IV ou une injection IM. (ou même sous-cutanée) de glucagon, suivie si besoin est d’une deuxième 10 minutes plus tard. DNID Une ou plusieurs ampoules de G30 en IV. Hospitalisation : perfusion de G5 ou G10 pendant 24 à 48 heures. ‚ Coma hyperosmolaire Ce coma, avec déshydratation massive, met plusieurs jours à s’installer ; il peut toujours être prévenu à la phase initiale associant hyperglycémie et hyponatrémie, c’est-à-dire lorsque l’osmolarité est encore normale ou peu élevée. Il suffit alors de prescrire une hydratation par des boissons abondantes et une insulinothérapie sous-cutanée à faible dose, en assurant parallèlement une surveillance quotidienne, voire pluriquotidienne, urinaire et sanguine. Lors du coma, la déshydratation est massive et nécessite généralement 8 à 12 L de perfusion en 24 heures. Physiopathologie Ce coma survient généralement chez des sujets âgés, diabétiques non insulinodépendants connus, ou parfois même chez des sujets dont le diabète n’est pas connu. Une infection (bronchite, grippe), une diarrhée ou une prise de corticoïdes sont responsables d’une hyperglycémie importante avec apparition d’une polyurie. Le sujet âgé perçoit mal la soif et ne boit pas suffisamment. En conséquence, se développe une déshydratation extracellulaire avec hypotension artérielle et insuffisance rénale fonctionnelle. Au début, l’hyperglycémie entraîne une hyperosmolarité extracellulaire responsable d’une sortie d’eau et de potassium du secteur cellulaire. L’osmolarité est normale, l’ionogramme sanguin montre une hyperglycémie, une hyponatrémie et une hyperkaliémie. Dans un deuxième temps s’installe une insuffisance rénale fonctionnelle, la polyurie n’est plus vraiment osmotique, la natriurèse diminue, la natrémie s’élève, l’osmolarité augmente, accentuant la déshydratation intracellulaire responsable de troubles de la conscience. On parle de coma hyperosmolaire 1 lorsque l’osmolarité calculée dépasse 350 mOsm/L, selon la formule : osmolarité = (Na + 13) 2 + glycémie en mmol/L (N = 310 mOsm/L). La présence d’une cétonurie à + ou ++ n’élimine pas le diagnostic de coma hyperosmolaire qui repose sur le calcul de l’osmolarité. Il est essentiel de penser systématiquement à la possibilité d’un coma hyperosmolaire chez un sujet âgé prenant des traitements corticoïdes ou diurétiques. Une surveillance systématique de la glycémie, de la glycosurie et du bilan hydrique est nécessaire et suffisante pour éviter le coma hyperosmolaire. S’il se rencontre essentiellement chez le vieillard, le coma hyperosmolaire peut se détecter chez les jeunes Antillais, grands consommateurs de boissons sucrées. Traitement Il repose sur une hydratation importante, de 8 à 12 L/ 24 heures, en commençant par 2 L de sérum physiologique en 2 heures. La diurèse est l’élément de surveillance essentiel, en effet, si le malade n’urine pas malgré une réhydratation intensive, il faut le transférer en service de réanimation. Une insulinothérapie intraveineuse doit être prescrite. Il faut bien sûr traiter également la cause déclenchante, et le plus souvent prescrire une antibiothérapie à large spectre après avoir réalisé les prélèvements locaux et des hémocultures. Enfin, peut-être l’élément le plus important du traitement est la prévention des complications secondaires à la déshydratation massive et à l’alitement. Ces complications sont en effet responsables du décès dans 20 à 30 % des cas. ‚ Coma acidocétosique Il complique le plus souvent le diabète insulinodépendant, mais peut s’observer dans 10 à 15 % des cas lors du diabète non insulinodépendant, en situation de stress biologique (accident cardiovasculaire, intervention chirurgicale ou infection sévère avec hypersécrétion de catécholamines et de glucagon). Pièges de l’acidocétose L’acidocétose peut être souvent confondue avec une gastroentérite devant un syndrome abdominal avec douleurs et vomissements. Elle peut simuler une pneumopathie en raison d’un tableau d’hyperpnée lié à l’acidose métabolique. Elle peut enfin s’accompagner d’une asthénie intense avec
  • 3-0850 - Complications du diabète Traitement du coma hyperosmolaire Réhydratation : 2 L en 2 heures, 1 L en 2 heures, 1 L toutes les 3 heures (sérum physiologique à 9 ‰ jusqu’au 3e L compris, glucosé à 2,5 % ou sérum physiologique à 4,5 ‰ ensuite, substituts du plasma en cas d’hypotension). Chlorure de potassium à partir du 3e L de perfusion et après résultat de l’ionogramme sanguin (sauf si oligoanurie). Insulinothérapie : 10 unités/h jusqu’à glycémie ≤ 13,75 mmol/L (2,50 g/L), puis 3 ou 4 unités/h. Antibiotiques si besoin après hémocultures. Héparine de bas poids moléculaire à doses préventives (Fraxiparinet : 0,3 mL, ou Lovenoxt : 0,4 mL). Humidification bronchique, aspiration pharyngée, soins de la cavité buccale. Protection des conjonctives : collyre antiseptique, sérum physiologique. Lit fluidisé, soins antiescarres. Surveillance toutes les heures : conscience, poids, tension artérielle (TA), diurèse, glycémie. Surveillance toutes les 4 heures : ionogramme sanguin, électrocardiogramme (ECG), glycémie. crampes et troubles de la vue. Devant de tels tableaux, il faut savoir, en particulier chez le diabétique insulinodépendant déjà connu, mesurer la glycémie capillaire. Si elle est supérieure ou égale à 3 g/L, il faut aussitôt rechercher l’acétone dans les urines. Lorsque l’acidocétose complique un diabète insulinodépendant déjà connu, il s’agit, le plus souvent, d’une erreur de raisonnement lors d’une pathologie infectieuse intercurrente. Le malade n’ayant pas faim arrête son insulinothérapie, ou du moins la diminue de façon importante pour éviter tout risque d’hypoglycémie. La cétose aggrave le tableau digestif, le malade mange encore moins et diminue encore son insuline, ce qui conduit à l’acidocétose métabolique. Le diabétique doit être éduqué, en cas de maladie intercurrente, à surveiller sa glycémie très régulièrement, toutes les 3 heures, et à rechercher l’acétone dans ses urines si sa glycémie est supérieure ou égale à 2,50 g/L avant les repas. Si son hyperglycémie s’accompagne de cétonurie à + ou ++, il doit faire immédiatemment des suppléments d’insuline rapide, entre 4 et 10 unités selon ses doses d’insuline antérieures. Ce sont les résultats glycémiques et cétonuriques qui guident les doses d’insuline à injecter, et non les apports alimentaires. Si le patient ne peut rien avaler, a fortiori s’il vomit, il doit être hospitalisé en urgence de façon à être mis sous perfusion, avec insulinothérapie intraveineuse. Lors de l’éducation des diabétiques insulinodépendants, il est primordial de leur apprendre que l’insulinosécrétion est permanente chez le sujet non diabétique, même en l’absence de repas. Il faut penser à l’acidocétose chez un DID devant : une gastroentérite, une hyperpnée, une asthénie intense avec crampes. Conduite à tenir Mesurer la glycémie capillaire. Si elle est ≥ 3 g/L, rechercher la cétonurie. Causes de l’acidocétose chez le DID Diminution importante, voire arrêt, de l’insulinothérapie par crainte du coma hypoglycémique lors d’une pathologie infectieuse avec baisse de l’appétit. Arrêt d’insuline en cas de problèmes psychologiques graves. Panne de pompe à insuline. Traitement L’hydratation : environ 6 L en 24 heures, dont la moitié doit passer pendant les 6 premières heures. Traitement de l’acidocétose diabétique sévère Insulinothérapie Dix unités/h par voie intraveineuse. Après disparition de la cétose : injections sous-cutanées toutes les 3 heures en fonction de la glycémie capillaire (après avoir fait une injection intraveineuse de 10 unités en même temps que l’injection sous-cutanée pour éviter tout hiatus insulinique). Réhydratation : 1 L en 1 heure, 1 L en 2 heures, 1 L en 3 heures, 1 L toutes les 4 heures (500 mL à 1 L de bicarbonate isoosmotique à 14 ‰ si le pH est ≤ 7, puis 1 à 2 L de sérum physiologique à 9 ‰, puis du glucosé isotonique avec 4 g de NaCl et 4 g de KCl/L). Le potassium est apporté à partir du 3e L après contrôle de l’ionogramme sanguin, de l’ECG et en surveillant la diurèse. On ne doit pas dépasser 2 g de KCl en 1 heure. Si besoin est, antibiothérapie IV après hémoculture et prélèvements locaux, en adaptant la posologie à l’insuffisance rénale fonctionnelle fréquente. Si besoin est héparine de bas poids moléculaire à doses préventives. Surveillance Toutes les heures : conscience, fréquence respiratoire, pouls, TA, diurèse, température, cétonurie, glycémie capillaire. Toutes les 4 heures : ionogramme sanguin, glycémie, réserve alcaline, ECG. 2 L’insulinothérapie est de l’ordre de 10 unités d’insuline rapide à l’heure en intraveineuse, tant que persiste la cétose. Lors de la disparition de la cétose, le traitement par injection sous-cutanée peut être repris. L’apport de potassium est essentiel, en effet, la correction de l’acidose et la prescription d’insuline arrêtent la sortie du potassium de la cellule et induisent au contraire une rentrée intracellulaire du potassium. La diurèse osmotique et les éventuels vomissements aggravent l’hypokaliémie. Le potassium doit donc être rajouté dans les perfusions, le plus souvent à partir du 3e L d’hydratation, dès que la kaliémie atteint 4 mEq/L. Le traitement de la cause déclenchante est impératif, une antibiothérapie doit être mise en route au moindre doute de cause infectieuse. ‚ Acidose lactique Elle s’observe essentiellement lors du nonrespect des contre-indications des biguanides : Glucophaget, Stagidt et Glucinant. Elle est redoutable car elle entraîne le décès dans 50 % des cas. Par précaution, les biguanides doivent être systématiquement arrêtés 2 jours avant toute anesthésie générale et 2 jours avant une radiographie comportant une injection d’iode (urographie intraveineuse, angiographie, scanner avec injection...). En revanche, il n’y a pas lieu d’arrêter les biguanides lors de l’angiographie rétinienne à la fluorescéine. Il est indispensable d’arrêter les biguanides chez un diabétique présentant un syndrome infectieux sévère, un accident cardiovasculaire ou devant être opéré. En cas d’acidose lactique, le malade doit être immédiatement transféré en réanimation pour épuration extrarénale. Contre-indications des biguanides (Glucophaget, Stagidt, Glucinant) Insuffisance rénale (créatininémie > 150 µmol/L ou clairance de la créatinine < 60 mL/min. Alcoolisme, insuffisance hépatocellulaire. Insuffisance cardiaque évolutive. Insuffisance respiratoire. Apnée du sommeil. Sida. Greffe rénale, hépatique ou cardiaque. Calcul de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft Clairance de la créatinine (mL/min) = (140 – âge) x (poids en kg)/ créatininémie (µmol/L) x 1,25 chez l’homme. Règles d’arrêt des biguanides Deux jours avant une anesthésie générale ou une radio avec injection d’iode. Aussitôt devant un syndrome infectieux sévère ou devant un accident cardiovasculaire ou respiratoire.
  • Complications du diabète - 3-0850 s Microangiopathie diabétique La classique triopathie diabétique regroupe la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie diabétique. Il est aujourd’hui prouvé que l’équilibre du diabète, grâce à une insulinothérapie optimisée, permet d’en prévenir l’apparition ou d’en freiner l’évolution. L’équilibre glycémique grâce à une insulinothérapie optimisée permet de prévenir les complications de microangiopathie et d’en freiner l’évolution. La survenue et l’évolutivité des complications sont étroitement corrélées à la durée du diabète et au degré d’équilibre glycémique. Lorsque les complications ont déjà évoluées, il n’est pas possible de les faire régresser malgré un équilibre glycémique parfait, on peut du moins en freiner l’aggravation. Il faut cependant être prudent car l’amélioration trop rapide de l’équilibre métabolique peut initialement être responsable d’une aggravation de la neuropathie et de la rétinopathie. Les risques de rétinopathie et de glomérulopathie ne sont pas équivalents. En effet, près de 50 % des diabétiques insulinodépendants développent une rétinopathie sévère, seulement la moitié d’entre eux présentent une glomérulopathie clinique. L’incidence annuelle de la rétinopathie sévère reste stable, environ 3 % après 20 ans de diabète, celle de la glomérulopathie s’effondre après 20 ans de diabète pour tomber à 3 ‰ après 30 ans d’évolution. Il existe donc des facteurs de protection ou de susceptibilité de l’atteinte glomérulaire. Ces facteurs sont essentiellement d’ordre génétique. L’objectif glycémique de prévention de la microangiopathie n’est pas la normoglycémie. On peut prévenir la microangiopathie sévère grâce à une HbA1C ≤ 7,5 % (N : 4 à 5,6), soit une moyenne glycémique ≤ 1,60 g/L. ‚ Rétinopathie diabétique Elle reste la première cause de cécité dans les pays développés, chez les sujets de 20 à 60 ans, et ce malgré un traitement par photocoagulation au laser dont les indications sont aujourd’hui parfaitement précisées. Dépistage La rétinopathie diabétique se développe sans que le malade ne perçoive de symptôme. La baisse de l’acuité visuelle témoigne de lésions très avancées. Tout malade diabétique doit donc être informé sur le risque de rétinopathie et éduqué sur la nécessité du dépistage des lésions rétiniennes par l’examen systématique annuel du fond d’œil. Lors du diagnostic du diabète non insulinodépendant, il existe déjà, dans 10 à 20 % des cas, une rétinopathie diabétique. Il est donc indispensable, dès le diagnostic de diabète non insulinodépendant, d’effectuer une angiographie rétinienne à la recherche de lésion. Dans le cadre du diabète insulinodépendant, où le début est brutal, on peut se contenter, pendant plusieurs années, d’un simple fond d’œil, l’angiographie rétinienne n’étant généralement proposée qu’après 5 ans d’évolution de la maladie. Formes cliniques La rétinopathie diabétique évolue selon deux modes : l’ischémie et l’œdème. s L’ischémie se caractérise par les territoires non perfusés vus à l’angiographie, les hémorragies intrarétiniennes, les nodules cotonneux, les anomalies du calibre veineux et les néovaisseaux intrarétiniens, puis prérétiniens, notamment prépapillaires, responsables d’hémorragies intravitréennes. Ces néovaisseaux sont responsables du développement d’une fibrose gliale, qui entraîne un décollement de rétine. s L’œdème peut être responsable d’exsudats durs, qui prédominent au pôle postérieur. Une des causes de perte de l’acuité visuelle du diabétique est la maculopathie œdémateuse, dont le développement est corrélé à l’équilibre glycémique et à la pression artérielle diastolique. L’œdème maculaire est plus fréquent au cours des rétinopathies proliférantes. Dans le diabète de type II, il est souvent plus étendu et plus mal toléré, avec une baisse importante de l’acuité visuelle. Environ 30 % des diabétiques sont atteints d’œdème maculaire après 20 ans d’évolution de la maladie. Traitement Il faut souligner avant tout l’importance de la prévention de la rétinopathie diabétique grâce à l’équilibre glycémique, avec une moyenne glycémique inférieure à 1,60 g/L, soit une hémoglobine A1C inférieure ou égale à 7,5 % (N : 4-5,6 %), et le traitement de l’hypertension artérielle (HTA), avec, pour objectif, une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg. HTA et microangiopathie L’HTA aggrave la rétinopathie et la glomérulopathie. Objectif tensionnel < 130/80 mmHg. Enfin, au stade de rétinopathie proliférante débutante, un traitement par laser doit être proposé. La maculopathie œdémateuse doit également bénéficier d’un traitement par laser. Il s’agit parfois d’un traitement difficile lorsque les lésions à photocoaguler se trouvent près de la région fovéolaire. ‚ Néphropathie diabétique Sa principale manifestation est l’augmentation de l’albuminurie. Glomérulopathie incipiens Elle se définit par la microalbuminurie positive. En effet, on parle de glomérulopathie incipiens lorsque l’albuminurie se situe entre 30 et 300 mg/24 h ou 20 à 200 µg/min, ou encore 20 à 200 mg/L. Le recueil des urines peut se faire sur 24 heures, sur la nuit, ou encore sur simple miction. On ne parle de néphropathie incipiens que si cette microalbuminurie est retrouvée au moins à deux dosages. Une microalbuminurie positive ne signifie toutefois pas systématiquement néphropathie incipiens, il faut éliminer d’autres causes de microalbuminurie augmentée : infection urinaire, 3 Classification de la rétinopathie diabétique Absence de rétinopathie. Rétinopathie diabétique non proliférante minime, modérée, sévère. Rétinopathie préproliférante. Rétinopathie proliférante, débutante, modérée, sévère. Maculopathie ischémique, œdémateuse focale, œdémateuse diffuse cystoïde, œdémateuse diffuse non cystoïde. L’examen du fond d’œil doit être demandé systématiquement chaque année par le médecin traitant. L’angiograhie rétinienne est demandée par l’ophtalmologiste. Elle est systématique lors de la découverte d’un diabète non insulinodépendant. Elle est effectuée environ 5 ans après le début du diabète insulinodépendant. Elle est demandée à titre systématique tous les 3 ans environ, lorsque le fond d’œil est normal. Demande d’examen ophtalmologique, renseignements à fournir Date du début du diabète. Qualité de l’équilibre glycémique : bon, moyen, mauvais, très mauvais. Pression artérielle : traitement éventuel. Existence ou non d’une néphropathie. Programmation d’une grossesse ou contraception à préciser. Conseils au diabétique qui va en consultation d’ophtalmologie L’examen ne nécessite pas d’être à jeun. S’y rendre par les transports en commun ou accompagné, en effet, il est difficile de conduire pupilles dilatées. Se munir de lunettes de soleil pour atténuer l’éblouissement. Il arrive que l’injection de fluorescéine provoque des nausées, il faut le signaler dans la mesure où il est possible d’atténuer ces symptômes (Primpérant...). Après l’examen, les urines sont fluorescentes, le produit y est éliminé. Comment apprécier la qualité de l’examen ophtalmologique ? Le fond d’œil doit avoir été examiné après dilatation pupillaire. Le compte rendu doit être détaillé et préciser l’état de la macula. L’indication ou non d’une angiographie doit être précisée. La tension oculaire doit avoir été mesurée.
  • 3-0850 - Complications du diabète Les cinq stades de la néphropathie diabétique Stade 1 : néphropathie fonctionnelle. Augmentation de la taille des reins et du volume glomérulaire. Augmentation de la filtration glomérulaire de 20 à 40 %. TA normale. Microalbuminurie normale. Stade 2 : lésions rénales histologiques sans traduction clinique. Stade 3 : néphropathie incipiens. Augmentation de la filtration glomérulaire. Augmentation de l’albuminurie supérieure à 20 µg/min. Augmentation annuelle de la pression artérielle de 3 à 4 mmHg. Stade 4 : néphropathie clinique. Dépôts mésangiaux nodulaires diffus. Hyalinose artériolaire. Diminution de la filtration glomérulaire. Protéinurie croissante. HTA supérieure à 140/90 mmHg. Stade 5 : insuffisance rénale terminale. Obstruction glomérulaire. Filtration glomérulaire inférieure à 10 mL/min. HTA volodépendante. Néphropathie incipiens Microalbuminurie supérieure à 20 µg/min, à plusieurs reprises, endehors de toute autre pathologie néphrologique (lithiases rénales, infection urinaire...). Traitement Équilibre parfait du diabète. Hémoglobine A1C (inférieure à 7,5 %). Inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Éventuellement, régime hypoprotidique 0,8/kg/j. Données épidémiologiques Treize pour cent des dialysés en France sont diabétiques. Trente pour cent des dialysés aux Étas-Unis, dans les pays scandinaves et à la Réunion sont diabétiques. Soixante à quatre-vingts pour cent des diabétiques dialysés sont des diabétiques non insulinodépendants. lithiase rénale, déséquilibre aigu du diabète... En cas de néphropathie incipiens, le plus souvent, il existe une rétinopathie diabétique associée, la pression artérielle quant à elle est normale mais commence déjà à s’élever. Devant une néphropathie incipiens, il faut rechercher un équilibre parfait du diabète, traiter par inhibiteurs de l’enzyme de conversion pour protéger le rein, et obtenir une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg. Chez le diabétique non insulinodépendant âgé de plus de 50 ans, la microalbuminurie élevée n’a pas la même signification que chez le diabétique insulinodépendant ou lorsque le diabétique non insulinodépendant est jeune, âgé de moins de 30 ans. En effet, chez le diabétique non insulinodépendant de plus de 50 ans, la microalbuminurie positive doit être considérée comme un marqueur de risque vasculaire avec risque de mortalité coronarienne dans les 10 ans multiplié par trois. Glomérulopathie patente On parle de néphropathie diabétique patente lorsque l’albuminurie dépasse 300 mg/24 h. En règle, il existe une rétinopathie diabétique associée, le plus souvent sévère. S’il n’en existe pas, il y a lieu de demander l’avis d’un néphrologue, qui décidera éventuellement d’une ponction biopsie rénale pour confirmer le diagnostic. Il faut bien sûr vérifier avant l’absence d’autres pathologies uronéphrologiques (la taille des reins est normale et l’échographie ne révèle pas d’anomalie des voies urinaires en cas de néphropathie diabétique). Au stade de néphropathie patente, la clairance glomérulaire décroît inexorablement, avec une moyenne de 1 mL/ min/mois, ce qui mène à l’épuration extrarénale en 7 ans environ. Cette évolution inexorable peut être ralentie grâce au traitement antihypertenseur, avec, pour objectif, une pression artérielle inférieure à 140/90 mmHg. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont actuellement les antihypertenseurs de référence en cas de néphropathie diabétique. En cas de néphropathie sévère, il existe un risque important d’hypoglycémie, il faut donc être prudent et ne rechercher qu’un équilibre glycémique acceptable, avec une glycémie moyenne inférieure à 2 g/L. Sur le plan diététique, il est souhaitable de proposer un régime modérément hypoprotidique, c’est-à-dire de la viande et du fromage à un repas sur deux seulement. La correction de l’hyperlipidémie est également souhaitable, soit par fibrates, soit par inhibiteur de l’HMG Co-A (hydroxy-36 méthyl glutaryl coenzyme A réductase). Il faudra bien sûr éviter les médicaments néphrotoxiques et être très prudent si une radiographie avec injection de produit iodé est nécessaire. Chez le diabétique non insulinodépendant, les biguanides sont formellement contre-indiqués dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, quant aux sulfamides, le seul autorisé reste le Glibénèset lorsque la clairance devient inférieure à 50 mL/min, en raison de sa demi-vie courte. Lorsque la clairance est inférieure à 30 mL/min, les antidiabétiques oraux sont formellement contre-indiqués, et l’insulinothérapie est le seul traitement possible. Infections urinaires Leur diagnostic repose sur l’examen cytobactériologique des urines (ECBU). Une concentration égale ou supérieure à 10 5 germes/mL affirme l’infection urinaire, les leucocytes altérés affirment la pyurie. L’antibiogramme doit toujours être effectué, le traitement doit comporter une antibiothérapie pendant 8 jours avec contrôle de la normalisation de l’ECBU. Douleurs lombaires, fièvre ou récidive avec le même germe doivent faire suspecter une atteinte parenchymateuse rénale. Chez l’homme, 4 il faut rechercher une prostatite qui nécessitera un traitement antibiotique adapté d’au moins 4 semaines. Urographie intraveineuse et infection urinaire Elle est indispensable chez les femmes de plus 50 ans présentant des infections urinaires récidivantes, et chez l’homme. Diagnostic de pyélonéphrite aiguë Devant une infection urinaire avec douleurs lombaires et fièvre, l’examen approprié pour porter le diagnostic de pyélonéphrite, semble être celui de la tomodensitométrie avec injection d’iode, suivi de clichés urographiques. Néphropathie due au produit de contraste iodé Lorsque la créatinine est supérieure à 135 µmol/L, il existe un risque d’insuffisance rénale aiguë lors d’injection de produits iodés. Créatinine Incidence < 135 µmol/L environ 0 entre 135 et 180 µmol/L 50 % entre 180 et 360 µmol/L 75 % ≥ à 360 µmol/L 95 % Précautions à prendre pour réaliser une radiographie avec injection de produit de contraste iodé chez un diabétique Vérifier la créatininémie. Arrêter, si possible avant l’examen, les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les médicaments néphrotoxiques types antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) et aminosides. Ne les reprendre qu’après contrôle de la créatininémie 48 heures après l’examen. Les biguanides (Glucophaget, Stagidt et Glucinant) doivent être impérativement arrêtés 48 heures avant, jusqu’à 48 heures après l’examen. Hydrater le malade selon la fonction rénale. Si la fonction rénale est anormale, il convient de perfuser 1 L de sérum physiologique isotonique 8 à 12 heures avant l’examen, et 500 mL dans les 3 heures qui suivent l’examen. Chez le DID, le sérum physiologique sera remplacé par du G5 lors du départ du malade à l’examen, l’insuline retard sera normalement injectée. ‚ Neuropathie diabétique Sa survenue dépend de l’équilibre glycémique et de la durée du diabète.
  • Complications du diabète - 3-0850 L’âge supérieur à 50 ans, le sexe masculin et la grande taille sont des facteurs de susceptibilité. de la sensibilité à la douleur, qui joue un rôle essentiel dans la pathogénie des ulcérations trophiques du pied. Mononeuropathies et mononeuropathies multiples Neuropathie végétative On distingue cruralgie et méralgie paresthésique au niveau des membres inférieurs, et atteinte des nerfs oculomoteurs, plus particulièrement du 3 et du 6. Lors de l’atteinte du 3, la réactivité pupillaire est normale. Quant à l’amyotrophie diabétique proximale, elle survient essentiellement chez les diabétiques non insulinodépendants de plus de 50 ans. Le pronostic de ces atteintes est en général bon, quelle que soit la nature du traitement. On peut dépister précocement une dénervation cardiaque parasympathique par étude des variations de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde, lors de la manœuvre de Valsalva et lors du passage de la position couchée à la position debout. L’hypotension orthostatique témoigne d’une dénervation sympathique périphérique. Polyneuropathies diabétiques Elles sont beaucoup plus fréquentes. Leur topographie est habituellement distale, en chaussettes, avec, rarement, atteinte des membres supérieurs. Les réflexes sont abolis, plus particulièrement les achilléens, la sensibilité profonde est altérée, avec diminution de la sensibilité vibratoire au diapason ; il existe des troubles de la sensibilité superficielle tactile, thermique et douloureuse. Enfin, on observe une perte L’électromyogramme est le plus souvent inutile pour le diagnostic et la surveillance de la neuropathie diabétique, car il ne permet pas d’explorer les fibres de la douleur. Traitement de la gastroparésie diabétique Fractionnement des repas en évitant les aliments riches en fibres. Médicaments prokinétiques : Primpérant, Motiliumt, Prepulsidt, Érythrocinet (250 mg per os avant les repas). NB : l’association ÉrythrocinetPrepulsidt est formellement contreindiquée en raison d’un risque d’allongement de l’espace QT. Causes de diarrhée chez le diabétique Prise de biguanides. Pancréatite chronique. Hyperthyroïdie. Maladie cœliaque. Diarrhée diabétique impérieuse, postprandiale évoluant par poussées de quelques jours avec retour à un transit normal, voire constipation. Traitement de la diarrhée diabétique Antibiotiques à large spectre (cyclines ou amoxycilline). Métronidazole : Flagylt. Ralentisseurs du transit, lopéramide : Imodiumt. Chélateur des sels biliaires : Questrant. Médicaments aggravant l’impuissance Bêtabloquants, diurétiques et autres antihypertenseurs. Fibrates. Médicaments à visée neuropsychique. ¶ Manifestations cardiovasculaires et sudorales ¶ Manifestations urogénitales L’impuissance atteindrait 30 % des diabétiques. Elle peut toutefois être exclusivement d’origine psychique. L’atteinte vésicale est fréquente, on retrouve une altération de la débitmétrie urinaire. La gastroparésie diabétique peut se traduire par des troubles digestifs postprandiaux immédiats, avec sensation de satiété, pesanteur épigastrique, nausées, éructations malodorantes. L’achlorhydrie qui l’accompagne peut favoriser une pullulation microbienne participant à la pathogénie de la diarrhée diabétique. Traitement de la neuropathie diabétique Il repose tout d’abord sur l’équilibre du diabète aussi parfait que possible, par multiinjections d’insuline, voire même par pompe à insuline. Pour le traitement de la douleur, des antalgiques banals ou les AINS peuvent être utilisés. Ensuite, les antiépileptiques sont proposés, surtout efficaces en cas de douleur fulgurante. Certains antidépresseurs ont un effet antalgique. Traitement de la douleur des neuropathies diabétiques douloureuses Rechercher le meilleur équilibre possible du diabète, si besoin est avec insulinothérapie par multi-injections, voire pompe à insuline. Utilisation d’antalgiques usuels (paracétamol, acide salycilique, AINS). Utilisation d’antidépresseurs tricycliques en commençant par une posologie de 10 à 25 mg/j le soir, avec augmentation progressive des doses. La dose d’entretien efficace se situe habituellement entre 50 et 100 mg/j, en respectant les contre-indications : bloc auriculoventriculaire du 2e degré, hypotension orthostatique symptomatique, adénome prostatique avec risque de rétention aiguë d’urines, glaucome à angle fermé. Utilisation d’antidépresseurs non tricycliques, qui ont moins d’effets secondaires. Utilisation d’anticonvulsivants type Tégrétolt, Di-hydant, et surtout Rivotrilt, dont la posologie doit être adaptée à partir d’une dose de départ de 0,5 mg/j. 5 s Complications macroangiopathiques Soixante-quinze pour cent des diabétiques décèdent des complications de l’athérosclérose. ‚ Particularités cliniques de la macroangiopathie diabétique La survenue d’une athérosclérose précoce s’observe essentiellement dans deux situations cliniques. s Chez les diabétiques insulinodépendants ou non, atteints d’une glomérulopathie diabétique, ellemême, le plus souvent, associée à une rétinopathie sévère. Chez ces patients, parallèlement à l’albuminurie supérieure à 300 mg/24 h et au déclin progressif de la fonction glomérulaire, on constate une HTA, une dyslipidémie et une tendance thrombogène. L’ensemble constitue une véritable angiopathie maligne. L’atteinte rénale multiplie par dix les risques de mortalité coronarienne et d’amputation des membres inférieurs chez ces patients. s Chez les diabétiques non insulinodépendants avec obésité androïde d’aspect pseudo-cushingoïde. Chez les femmes, l’obésité androïde correspond à un rapport taille/hanches > 0,80, chez l’homme, ce rapport est > 0,95. Ces patients présentent une graisse viscérale importante par contraste, avec une graisse sous-cutanée abdominale peu développée, une HTA sévère, une dyslipidémie (triglycérides élevés, HDLcholestérol diminué) et un risque d’insuffisance coronaire très élevé. ‚ Particularités des complications de l’athérosclérose chez le diabétique La mortalité liée à l’athérosclérose est multipliée par deux chez le diabétique par rapport au non diabétique. s Les accidents vasculaires cérébraux entraînent plus souvent des micro-infarctus responsables de lacunes, en particulier s’il existe une HTA. s L’ischémie myocardique est deux à trois fois plus souvent indolore, sans toutefois être asymptomatique. Il faut penser à un infarctus du myocarde chez le diabétique devant : des troubles digestifs, avec parfois douleurs épigastriques, une asthénie importante, une dyspnée d’effort, des troubles du rythme cardiaque, un déséquilibre inexpliqué du diabète, une simple baisse de la pression artérielle. L’infarctus du myocarde est souvent responsable d’une insuffisance cardiaque séquellaire chez le diabétique, en particulier chez la femme. Le traitement de l’infarctus ne diffère pas de celui des non diabétiques. Les antidiabétiques oraux sont arrêtés et remplacés par l’insuline, au moins transitoirement, avec un objectif glycémique de 1,60 g/L environ. s L’artérite des membres inférieurs : la claudication intermittente est souvent absente en raison d’une
  • 3-0850 - Complications du diabète neuropathie associée. L’artérite des membres inférieurs se caractérise chez le diabétique par sa topographie. Topographie de l’artérite des membres inférieurs chez le diabétique. Dans un tiers des cas, elle est proximale, corrélée aux facteurs de risques classiques (HTA, hyperlipidémie, tabac). Dans un tiers des cas, elle est distale, au-dessous du genou. Dans un tiers des cas, elle est globale. Toutefois, même lorsque l’artérite est distale, une artère au-dessous de la cheville reste le plus souvent perméable. La palpation d’un pouls pédieux n’élimine pas l’existence d’une artérite sévère des axes jambiers sus-jacents. En cas d’artérite, il ne faut jamais faire d’amputation, même a minima, sans exploration vasculaire (mesure de la TcPO2, doppler, artériographie). Il est en effet indispensable d’évaluer les possibilités de revascularisation. ‚ Prévention de la macroangiopathie Elle repose sur le traitement des facteurs de risque. s Recherche d’un bon équilibre glycémique avec un objectif probablement plus strict que pour la prévention de la microangiopathie (moins de 1,20 g/L avant les repas, moins de 1,40 g/L 2 heures après les repas). L’exercice physique et les biguanides (en l’absence de contre-indication) doivent permetttre d’améliorer l’insulinorésistance. s Arrêt de l’intoxication tabagique. Une aide antitabac peut être proposée, mais sous-entend la prise de décision du patient d’arrêter de fumer. s Diminution des boissons alcoolisées. s Traitement d’une dyslipidémie. s Traitement de l’HTA L’HTA est deux fois plus fréquente chez le diabétique que chez le non diabétique. Chez le diabétique insulinodépendant, la pression artérielle s’élève progressivement vers les valeurs hautes de la normale, parallèlement à l’apparition de la microalbuminurie (néphropathie incipiens). Le traitement est indispensable dès ce stade, l’objectif est d’obtenir une pression artérielle inférieure à 130/85 mmHg. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont un rôle spécifique de protection néphronique et sont les antihypertenseurs de première intention chez les DID présentant une néphropathie incipiens. Au stade de néphropathie patente, on associe plusieurs antihypertenseurs, dont toujours un diurétique de l’anse. L’objectif est alors une pression artérielle inférieure à 140/90 mmHg. Au stade de néphropathie patente, le traitement peut être gêné par une hypotension orthostatique nécessitant une répartition des prises dans le nycthémère. L’objectif est alors une pression artérielle en position assise inférieure à 130/80 mmHg, sans malaise orthostatique. Chez le diabétique non insulinodépendant, il s’agit le plus souvent d’une HTA essentielle. Actuellement, l’association IEC-inhibiteurs calciques (Ica) est très utilisée, ils n’ont pas d’effets métaboliques Objectifs lipidiques chez le diabétique adulte LDL-cholestérol < 1,30 g/L. Triglycérides < 1,50 g/L. HDL-cholestérol > 0,35 g/L chez l’homme. > 0,40 g/L chez la femme. Traitement de l’hypertriglycéridémie chez le diabétique : Équilibre du diabète. Réduction pondérale. Activité physique. Diminution voire arrêt des boissons alcoolisées. Fibrates NB : chez l’insuffisant rénal, les fibrates doivent être prescrits avec prudence en raison du risque de néphrotoxicité. Les inhibiteurs de l’HMG Co-A peuvent être prescrits, en surveillant les transaminases et les créatine-kinases, compte tenu du risque de rhabdomyolyse. délétères. Les bêtabloquants gardent leur indication en cas d’insuffisance coronarienne. Les diurétiques à faible dose n’ont pas d’effets métaboliques délétères. Ils doivent être systématiques dans toute prescription comportant trois antihypertenseurs en raison de leur grande synergie. Traitement de l’HTA chez l’obèse diabétique ou intolérant aux hydrates de carbone Mesures hygiénodiététiques. Activité physique. Une heure par jour ou, à défaut, trois à quatre fois par semaine. Antihypertenseurs métaboliquement neutres : µ1-bloquants, IEC, Ica. Effets secondaires des antihypertenseurs particulièrement redoutés chez les diabétiques Risque d’insuffisance coronaire : dihydralazine (Népressolt), prazosine (Minipresst, Alpresst). Risque d’aggravation de l’hypoglycémie : bêtabloquants non cardiosélectifs. Risque d’hypotension orthostatique : diurétiques, antihypertenseurs centraux, vasodilatateurs. Risque d’hyperkaliémie : diurétiques épargneurs de potassium, bêtabloquants non cardiosélectifs, IEC. Aggravation d’une insuffisance cardiaque : bêtabloquants, vérapamil (Isoptinet), benzothiazépine (Tildiemt). Œdème des membres inférieurs : dihydropyridines. Attention chez les diabétiques à risque podologique ! Insuffisance rénale aiguë : IEC (et inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II) en cas d’hypovolémie et de sténose bilatérale des artères rénales. Toux : IEC. Constipation, pollakiurie : Isoptinet, Tildiemt. Impuissance : tous les antihypertenseurs. Aggravation d’une artérite des membres inférieurs : bêtabloquants non cardiosélectifs. Claude Sachon : Diabétologue. André Grimaldi : Diabétologue. Agnès Heurtier : Chef de clinique-assistant. Service de diabétologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi et A Heurtier. Complications du diabète. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0850, 1998, 7 p 6
  • Complications du diabète - 3-0850 Références [1] Brownlee M, King G. Chronic complications of diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 1996 ; vol 25 [5] The diabetes control and complications trial research group. The effect of diabetes on the development and progression of long term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-986 [2] Clark C, Lee A. Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1210-1217 [6] The relationship of glycemic exposure (HbA 1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 1995 ; 44 : 968-983 [3] Grimaldi A, Sachon C, Bosquet F. Les diabètes : comprendre pour traiter. Paris : Médicales internationales, 1995 [4] Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P. Traité de diabétologie. Paris : Pradel, 1990 7
  • Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0810 3-0810 Diabète non insulinodépendant C Sachon, A Grimaldi, N Masseboeuf, E Corset L e traitement du diabète non insulinodépendant (DNID) a connu quatre évolutions. La diététique n’est ni hypoglycémique ni hypolipidique ; il est tout aussi essentiel de combattre l’insulinorésistance grâce à une activité physique quotidienne et à la prescription de médicaments insulinosensibilisants ; en cas d’échec, on a recours plus précocement à l’insulinothérapie associée aux hypoglycémiants oraux ; le malade doit devenir son propre thérapeute grâce à une autosurveillance glycémique. Le médecin quitte alors son rôle de prescripteur et d’ordonnateur pour celui de conseiller et d’éducateur. © Elsevier, Paris. s Introduction Le DNID résulte d’une insulinorésistance et d’une insulinodéficience. Au cours des années précédant le DNID, il existe un hyperinsulinisme consécutif à une insulinorésistance, essentiellement musculaire. Après cette phase d’hyperinsulinisme euglycémique, l’insulinosécrétion décroît, et la glycémie à jeun augmente progressivement. L’insulinodéficience devient absolue lorsque la glycémie à jeun atteint 2 g/L. L’insulinorésistance responsable du diabète a trois composantes. Une composante génétique, retrouvée chez les enfants ayant une tolérance glucidique strictement normale, mais dont les parents sont diabétiques non insulinodépendants. Une composante hémodynamique, marquée par une diminution de la densité capillaire musculaire qui pourrait être responsable à la fois d’une augmentation des résistances vasculaires favorisant l’hypertension artérielle et d’une insulinorésistance. Une composante métabolique secondaire à la lipo-oxydation due à l’obésité et plus particulièrement à l’excès de tissu adipeux viscéral libérant une grande quantité d’acides gras libres. Le flux portal d’acides gras libres favorise la synthèse hépatique des triglycérides et stimule la néoglucogenèse hépatique. De plus, au niveau musculaire, l’oxydation des acides gras libres inhibe l’oxydation du glucose. s © Elsevier, Paris Objectifs du traitement ‚ Prévention des complications de micro- et de macroangiopathie Prévention de la microangiopathie Il semble qu’il suffise d’obtenir une hémoglobine (Hb) A1C inférieure à 7 % (N : 4-5 à 6 %), soit une moyenne glycémique inférieure à 1,50 g/L. Cela équivaut à obtenir une glycémie préprandiale inférieure à 1,40 g/L, et postprandiale inférieure à 1,80 g/L. Ces objectifs glycémiques sont valables pour la prévention de la rétinopathie et de la glomérulopathie diabétique. Pour la neuropathie, les objectifs glycémiques doivent être plus stricts. Ils doivent être révisés lorsqu’il s’agit de personnes âgées dont l’espérance de vie est inférieure à 10 ans et qui ne présentent aucune complication microvasculaire (pas de rétinopathie diabétique). Il faut alors éviter prioritairement l’hypoglycémie, sans opter toutefois pour une hyperglycémie trop importante favorisant les infections à répétition. Des glycémies préprandiales autour de 2 g/L paraissent acceptables. En revanche, s’il existe une rétinopathie, quel que soit l’âge, les glycémies préprandiales doivent idéalement être inférieures à 1,60 g/L pour limiter le risque d’aggravation. Chez une jeune femme diabétique non insulinodépendante ayant un désir de grossesse, l’objectif glycémique doit être beaucoup plus strict : glycémies à jeun inférieures à 0,90 g/L, glycémies postprandiales inférieures à 1,20 g/L sous régime (et arrêt des hypoglycémiants oraux), et si nécessaire insulinothérapie avant même l’arrêt de la contraception. Objectifs glycémiques de prévention de la microangiopathie Glycémie à jeun < 1,40 g/L Glycémie postprandiale < 1,80 g/L HbA1C ≤ 7 %, voire ≤ 7,5 % (N : 4-5 à 6 %) (glycémie moyenne ≤ 1,50 à 1,60 g/L) Prévention de la macroangiopathie La pression artérielle doit être inférieure à 140/90 mmHg. Les triglycérides doivent être inférieurs à 1,50 g/L et l’HDL-cholestérol (hight density lipoprotein) supérieur à 0,35 g/L chez l’homme et 0,40 g/L chez la femme. 1 La glycémie n’est qu’un marqueur de risque et il convient de normaliser les autres facteurs de risque vasculaires. L’arrêt de l’intoxication tabagique est d’autant plus justifié que 65 % des accidents cardiovasculaires des diabétiques surviennent chez les patients tabagiques. Une aide antitabac doit être proposée si besoin. Difficultés de prise en charge du DNID La prise en charge du DNID sousentend des changements de comportement, tant de la part des patients, que des soignants Difficultés liées à la maladie : – maladie asymptomatique = malade insouciant... Difficultés liées au malade : – il doit être actif dans sa prise en charge ; – sentiment de culpabilité lié à l’excès de nourriture, au plaisir de manger, au regard des autres... – sentiment d’incapacité à faire face aux difficultés, engendrant le fatalisme et la « politique de l’autruche ». Difficultés liées aux soignants : « perte du pouvoir » : – ils sont plus formés à la prise en charge de la maladie aiguë que de la maladie chronique ; – nécessité de partage de connaissances avec les malades : formation des patients ; – nécessité de travail d’équipe.
  • 3-0810 - Diabète non insulinodépendant L’exercice physique doit être fortement conseillé aux diabétiques non insulinodépendants. Chez la femme, le traitement hormonal substitutif de la ménopause comportant des œstrogènes naturels par voie percutanée n’est pas contreindiqué, au contraire. s Traitement du DNID Tableau I. – Les différentes graisses. Graisses saturées (À consommer modérément) Lait entier, fromage, beurre, crème fraîche Margarines ordinaires (enveloppées dans du papier aluminium), végétaline Graisses mono-insaturées (À privilégier en priorité) Huile d’olive, d’arachide, de colza Avocat, olives Noix de coco Pâtisseries, viennoiseries Comment prescrire un régime ? Tenir compte de l’enquête alimentaire et comportementale. Quel qu’il soit, un régime n’est pas réaliste s’il s’accompagne d’une sensation de faim. Il doit comporter trois repas par jour avec, si besoin, des collations. Graisses On conseille aux diabétiques de diminuer leurs apports en graisses, surtout saturées, celles-ci favorisant l’insulinorésistance et l’athérosclérose. On recommande donc l’augmentation relative de la consommation en poisson et en huiles végétales poly- et mono-insaturées (huile d’olive, d’arachide et de colza) (tableaux I, II). Attention aux graisses ! Apports caloriques des pommes de terre selon le mode de préparation 200 g de purée (15 % de glucides) + 1 noix de beurre = 300 calories. 100 g de frites (50 % de glucides) = 15 frites = 400 calories. 100 g de chips (50 % de glucides) = 1 paquet moyen = 500 calories. Huile de tournesol, de maïs, de soja, de noix, de pépins de raisin Margarine au tournesol ou au maïs (en barquettes) Charcuterie, viandes grasses, abats, œufs Saindoux, graisse d’oie Chocolat En fait, la composition du régime diabétique correspond à celle qui est conseillée pour l’ensemble de la population. La restriction calorique dépend des résultats de l’enquête alimentaire. Il est totalement irréaliste de proposer un régime qui donne faim. En règle générale, on ne descendra pas en dessous de 1 500 cal/j. Elle doit porter sur la diminution de la consommation des graisses et de l’alcool. Les glucides doivent être présents, c’est pourquoi, pour éviter la faim, on conseillera une consommation associée de féculents et de légumes verts. Pour éviter les grignotages de fin d’après-midi et les compulsions alimentaires, il faut proposer au moins trois repas équilibrés par jour, petit déjeuner, déjeuner et dîner, et il est même parfois souhaitable de proposer la prise d’une collation systématique vers 16 ou 17 heures (fruit ou laitage + boisson chaude, thé ou café). (À privilégier) Poissons gras Huile IsioTM 4 Noix, noisettes, amandes ‚ Principes diététiques chez le diabétique non insulinodépendant Restriction calorique Graisses poly-insaturées Tableau II. – Teneur en matières grasses des fromages. Fromages % matières grasses % réel de graisses Fromage blanc ou petits-suisses Fromage blanc ou petits-suisses Fromage blanc ou petits-suisses à 0 % Yaourt Camembert, brie, chaource Gruyère, roquefort, reblochon, munster, raclette Doubles et triples crèmes : Boursault, Boursin, Caprice des Dieux 40 20 0 10 5 0 1 20 à 25 25 à 30 35 à 40 Une portion de fromage = 30 à 40 g. Une portion de fromage blanc = 100 g. Le taux de matières grasses correspond au taux de matières grasses contenu dans « l’extrait sec » du fromage lorsque l’eau contenue a été entièrement éliminée. Le vin, le whisky, la vodka et le rhum ne contiennent pas de sucre, mais ils contiennent des calories ! Un verre de vin ou une dose d’alcool fort = 70 calories. Apéritif anisé, bière et cidre contiennent 5 % de glucides. Liqueurs et vins cuits contiennent 15 % de glucides. Glucides En ce qui concerne les glucides, on distingue aujourd’hui deux notions. D’abord la rapidité de l’ascension glycémique après l’ingestion de glucides, qui dépend du temps de transit gastrique et de l’accessibilité aux enzymes digestifs. La vidange gastrique est ralentie par l’augmentation de la teneur en graisses et en protéines et par la richesse en fibres alimentaires. De la même façon, les aliments solides sont digérés plus lentement que les aliments liquides, et les aliments froids sont moins rapidement absorbés que les aliments tièdes. Au cours d’un repas mixte, il existe une vitesse moyenne de transit gastrique. L’accessibilité aux enzymes digestifs dépend surtout 2 45 50 à 55 60 à 65 de l’existence éventuelle d’une enveloppe fibreuse plus ou moins respectée par les préparations industrielles et par la cuisson. Ensuite, l’index glycémique : c’est l’importance de l’hyperglycémie provoquée par un aliment en relation avec un aliment de référence (glucose ou pain). Le pain, la pomme de terre, la semoule et les carottes, qui ont comme le glucose un index glycémique élevé (70 à 100), sont fortement hyperglycémiants. Les fruits, les pâtes alimentaires, le riz et le sucre (saccharose) ont un index glycémique moyen (40 à 60), c’est-à-dire modérément hyperglycémiant (le riz a un index variable selon sa provenance, son raffinement et son degré de cuisson). Le fructose, les laitages, les légumineuses (haricots blancs, lentilles...) ont un index glycémique bas (20 à 40), et sont donc peu hyperglycémiants. Les glucides doivent être présents à chaque repas. Ce n’est pas un régime hypoglucidique. Le pain est très hyperglycémiant. Les fruits sont modérément hyperglycémiants. Les légumineuses sont peu hyperglycémiantes. Conseil diététique Il doit également porter sur la façon de manger. Il est conseillé de s’asseoir pour manger, et de fixer avant les repas la quantité d’un certain nombre d’aliments dont la consommation doit être limitée. En règle générale, on ne fixe pas d’interdit. Prendre des féculents, mais ne pas se resservir, prendre des légumes verts à volonté, boire entre les plats et
  • Diabète non insulinodépendant - 3-0810 manger lentement en posant la fourchette entre chaque bouchée favorisent l’apparition plus rapide de la sensation de satiété. Les édulcorants sont autorisés, toutefois, il faut savoir que « sans sucre » signifie seulement sans saccharose et non sans glucides ; ainsi, un produit sans sucre peut contenir du fructose, des polyols ou du sorbitol. Attention aux produits allégés : le chocolat light contient moins de glucides, mais plus de lipides que le vrai chocolat ! Attention : sans sucre signifie seulement sans saccharose et non sans glucides ! Les substituts de repas peuvent présenter un intérêt chez les diabétiques obèses, ils peuvent être prescrits soit comme un substitut d’un des trois repas, en y ajoutant un fruit et un laitage, afin de respecter l’équilibre alimentaire, soit comme collation en fin d’après-midi pour éviter compulsion ou grignotage. Éducation du patient Il est indispensable que le diabétique sache que le pain contient 50 % de glucides, c’est-à-dire que dans 50 g de pain, il y a 25 g de sucre, soit cinq morceaux de sucre n° 4. Il est important de rappeler que toutes les huiles sont aussi caloriques les unes que les autres, à l’exclusion de l’huile de paraffine qui est acalorique. D’autres erreurs sont classiques en matière de diététique : le gruyère est considéré comme un fromage de régime, le vin est suspect de contenir du sucre... autant d’erreurs qu’il faut corriger en apprenant au malade à composer des repas équilibrés et à utiliser les équivalences qui permettent de consommer tous les aliments sans excès. 50 g de pain = cinq morceaux de sucre n° 4 = 25 g de sucre. Un fruit moyen = trois à quatre morceaux de sucre n° 4 = 15 à 20 g de sucre. ‚ Exercice physique Arguments physiopathologiques L’importance de l’activité physique est essentielle dans le traitement du DNID. En effet, le tissu musculaire est quantitativement le tissu le plus important pour le métabolisme du glucose. Les muscles oxydent et stockent 70 % des glucides ingérés. L’insulinorésistance observée dans le DNID prédomine au niveau du tissu musculaire, alors que le tissu adipeux reste relativement sensible à l’insuline. L’insuline augmente le transport intramusculaire du glucose, mais elle facilite en même temps la prise de poids. Le médicament idéal du DNID devrait donc avoir les mêmes effets que l’insuline sur le tissu musculaire, en particulier sur le transport du glucose, et avoir des effets opposés à ceux de l’insuline sur le tissu adipeux : c’est le cas de l’exercice musculaire. En effet, l’exercice physique augmente les besoins en acide adénosine triphosphorique (ATP) au niveau de la cellule musculaire, ce qui stimule la glycogénolyse musculaire puis entraîne une activation et une translocation des transporteurs de glucose, dits GLUT 4, de la même façon que le fait l’insuline. L’augmentation du transport intramusculaire du glucose persiste 12 à 24 heures après un effort suffisamment intense. Par ailleurs, l’activité physique entraîne une augmentation du débit sanguin musculaire chez les sujets entraînés, et une augmentation de la densité des capillaires musculaires. L’activité physique augmente également la masse musculaire, en particulier le pourcentage des fibres musculaires au métabolisme gluco-oxydatif insulinosensible. Effets bénéfiques de l’exercice musculaire. Intérêt chez le DNID Augmentation du transport intramusculaire du glucose. Augmentation du débit sanguin musculaire. Augmentation de la densité des capillaires musculaires. Augmentation de la masse musculaire, d’où amélioration de la sensibilité à l’insuline, baisse de la pression artérielle, amélioration du bilan lipidique... L’exercice musculaire a les mêmes effets que l’insuline au niveau du tissu musculaire mais non au niveau du tissu adipeux. Comment prescrire l’activité physique ? Il est indispensable d’en expliquer l’importance au malade, voire même de lui faire mesurer sa glycémie avant et 2 heures après une activité physique importante. L’évaluation de l’efficacité de l’activité physique sera source de motivation importante pour le diabétique. Pour être efficace, l’activité physique doit être suffisante et régulière, avec au moins 30 minutes d’activité comportant une suée, 2 heures de marche tous les 2 jours, ou encore 1 heure de marche chaque jour. L’activité doit être adaptée aux goûts et aux possibilités du malade : marche, natation, jardinage, sport collectif, inscription à un club de gymnastique... La tenue d’un carnet de surveillance pourra aider le patient à respecter son contrat. Sur ce carnet, le malade pourra indiquer la nature et la durée quotidienne de l’activité physique, mais également les écarts diététiques (« en plus ou en moins ») et les résultats glycémiques. Ce carnet permettra un dialogue avec le médecin traitant et l’adaptation de la prise en charge en fonction des résultats. Si le diabétique a plus de 50 ans et s’il présente des facteurs de risque vasculaires, il sera prudent de réaliser un test d’effort avant de prescrire l’activité physique de façon à rechercher l’existence d’une ischémie myocardique silencieuse. Il faudra vérifier l’absence de risque podologique (ni artérite, ni neuropathie). En cas de risque, des précautions particulières doivent être prises, concernant notamment la qualité des chaussures utilisées et la durée plus limitée de la marche. Il faudra informer le patient du risque hypoglycémique au cours de l’activité physique et 3 l’éduquer à adapter son traitement lorsqu’il fait du sport : diminution éventuelle des sulfamides hypoglycémiants avant une activité physique importante. Cette mesure devra bien sûr s’accompagner d’un autocontrôle glycémique avant et après l’activité physique. ‚ Hypoglycémiants oraux Il existe actuellement trois familles d’antidiabétiques oraux : les sulfamides hypoglycémiants, les biguanides et les inhibiteurs des α-glucosidases. Sulfamides hypoglycémiants (tableau III) Ils agissent en se liant à un récepteur spécifique présent sur la membrane de la cellule B pancréatique. Il s’agit en réalité d’une sous-unité du canal potassique ATP dépendant dont ils provoquent la fermeture. Cette fermeture entraîne une modification des flux ioniques (potassique puis calcique) et des modifications électriques à l’origine de l’excrétion d’insuline. Physiologiquement, le canal potassique est sous la dépendance du rapport ATP/ADP (acide adénosine diphosphorique) intracellulaire ; l’élévation de ce rapport par l’oxydation intramitochondriale du glucose lors de l’hyperglycémie déclenche la fermeture du canal. Les sulfamides hypoglycémiants sont inefficaces chez les diabétiques insulinodépendants, incapables de sécréter de l’insuline. Les sulfamides hypoglycémiants stimulent donc l’insulinosécrétion et peuvent être responsables d’une prise de poids de 2 à 3 kg. Ils comportent un risque hypoglycémique. Ce risque s’observe avec tous les sulfamides hypoglycémiants. Il est cependant plus important avec les sulfamides de première génération, à durée d’action particulièrement longue (Diabinèset et Glucidoralt, qui ne doivent plus être utilisés), et avec le Daonilt, sulfamide hypoglycémiant le plus puissant dont la demi-vie plasmatique de 5 heures masque en réalité une durée d’action prolongée. Le Daonilt existe sous trois formes : le Daonilt 5 mg, l’Hémi-Daonilt 2,5 mg et le Daonilt Faible 1,25 mg. Classiquement, on prescrit les sulfamides à raison d’un comprimé avant chaque repas. Il semble cependant que leur durée d’action, suffisamment prolongée pour la plupart, permette leur administration en deux prises, 1 comprimé le matin, 2 le soir, ou l’inverse, voire en une seule prise. Cela peut permettre d’éviter la prise du midi, souvent oubliée par le malade. Les sulfamides hypoglycémiants stimulent la sécrétion d’insuline. Ils comportent donc un risque d’hypoglycémie. Les hypoglycémies sous sulfamides hypoglycémiants surviennent surtout en fin d’après-midi (vers 18 heures). Un diabétique traité par sulfamides hypoglycémiants doit être averti du risque d’hypoglycémie et avoir du sucre sur lui. ¶ Règles à respecter lors de la prescription de sulfamides hypoglycémiants Attention aux risques hypoglycémiques, en particulier chez le sujet âgé. Commencer par des posologies faibles en augmentant progressivement en fonction des résultats glycémiques et des objectifs fixés.
  • 3-0810 - Diabète non insulinodépendant Tableau III. – Sulfamides hypoglycémiants. Nom de spécialitét Durée d’action Puissance d’action Posologie Prix 1997 (francs) Glucidoral Dolipol Carbutamide Tolbutamide 45 h 4-6 h plusieurs jours < 24 h +++ + 1-3 cp/jour (cp à 500 mg) 1-3 cp/jour 11,90/30 cp 8,90/20 cp Glibenclamide 5-10 h ≥ 24 h + 22,40/60 cp Glibenclamide 5-10 h ≥ 24 h ++ 1-3 cp/jour (cp à 1,25 mg) 1-3 cp/jour (cp à 2,5 mg) Glibenclamide 5-10 h ≥ 24 h +++ 1-3 cp/jour (cp à 5 mg) 19,80/20 cp Englucan Glutril Glibornuride 8h ≥ 24 h ++ Diamicron Gliclazide 10-12 h ≥ 24 h ++ Glipizide 2-4 h < 24 h ++ 1-3 cp/jour (cp à 25 mg) 1-3 cp/jour (cp à 80 mg) 1-3 cp/jour (cp à 5 mg) 21,40/20 cp Glibénèse Minidiab Ozidia Sulfamides hypoglycémiants de deuxième génération Demi-vie plasmatique Daonil Faible 1,25 mg Hémi-Daonil 2,5 mg Miglucan Daonil 5 mg Sulfamides hypoglycémiants de première génération Dénommination commune Glipizide Glipizide 2-4 h ≥ 24 h ++ Recommander l’autosurveillance glycémique : une fois par semaine si les objectifs glycémiques sont atteints, chaque jour si les glycémies restent supérieures à 2 g/L de façon à mobiliser le diabétique sur l’activité physique et le régime. Il faut proposer une autosurveillance en fin d’après-midi chez les patients présentant des épisodes de fringale pouvant correspondre à d’authentiques hypoglycémies... Le patient doit être averti du risque hypoglycémique lié aux sulfamides hypoglycémiants et avoir toujours sur lui trois morceaux de sucre. Les sulfamides ne doivent pas être pris en l’absence de repas ou si une activité physique importante est prévue. Il faut conseiller au malade d’avoir un double de son ordonnance sur lui de façon à pouvoir la montrer à tout nouveau médecin consulté. En effet, certains médicaments sont susceptibles de potentialiser l’action des sulfamides hypoglycémiants : le Daktarint, le Bactrimt, les fibrates, l’Antalvict, le Di-Antalvict, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), ainsi que tous les médicaments susceptibles d’entraîner une insuffisance rénale aiguë diminuant l’élimination urinaire des sulfamides hypoglycémiants. Comme le rappelle la règle des références médicales opposables (RMO), il n’est pas utile d’associer deux sulfamides hypoglycémiants. Biguanides Les biguanides ont une action d’épargne insulinique. Ce sont les médicaments de première intention en cas d’insulinorésistance. Seule la metformine est aujourd’hui commercialisée en France avec quatre produits : le Glucophaget 500 mg, le Glucophaget 850 mg (retard), le Glucinant et le Stagidt 700 mg. Le plus puissant est le Glucophaget 850 mg, qui est également le moins bien toléré sur le plan digestif. Contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, les biguanides n’ont pas d’action insulinosécrétrice, mais une action d’épargne insulinique. Ils n’ont une action hypoglycémiante qu’en présence d’insuline. Leur action essentielle se situe au niveau du foie et du tissu musculaire dont ils augmentent l’insulinosensibilité. Les biguanides sont donc actuellement le médicament de première intention dans le traitement du DNID avec insulinorésistance. Leur prescription doit être progressive en raison de leur mauvaise tolérance digestive (nausées, crampes épigastriques, inconfort abdominal, diarrhée motrice) : 1 seul comprimé par jour, puis 2, puis 3, pris en milieu ou en fin de repas. On peut envisager l’association d’un demi-sachet de Questrant, pris 30 minutes avant les repas pendant quelques semaines, afin d’améliorer la tolérance digestive. Le risque principal des biguanides est l’acidose lactique. Elle est Les biguanides sont formellement contre-indiqués : en cas d’insuffisance rénale ; en cas d’insuffisance cardiaque décompensée ; en cas d’ischémie coronarienne évolutive ; en cas d’insuffisance respiratoire sévère ; en cas d’infection suraiguë ; en cas de gangrène ou d’ischémie critique des membres inférieurs ; en cas d’accident vasculaire cérébral récent. Les biguanides doivent être arrêtés 2 jours avant toute anesthésie générale ou radiographie comportant une injection de produit iodé (urographie intraveineuse, coronarographie, scanner avec injection...). 4 5 à 20 mg/jour en une seule prise (cp à 5 mg) (cp à 10 mg) 31,90/60 cp 48,80/20 cp 33,40/20 cp 47,30/30 cp 81,10/30 cp exceptionnelle, mais d’une particulière gravité, puisque mortelle une fois sur deux. Il faut redouter l’acidose lactique dans deux situations : d’une part lorsque le biguanide s’accumule en raison d’une insuffisance rénale, entraînant alors un blocage de la néoglucogenèse hépatique, d’autre part lorsque la production de lactate est pathologiquement augmentée. Les biguanides peuvent être associés aux sulfamides hypoglycémiants ainsi qu’à l’insuline chez les diabétiques non insulinodépendants en raison de leur rôle sur l’épargne insulinique. Ils peuvent ainsi limiter la prise de poids favorisée par l’insuline. Inhibiteurs des α-glucosidases Ils sont représentés sur le marché essentiellement par le Glucort (acarbose). Les glucides absorbés sont dégradés par l’amylase salivaire et pancréatique en disaccharides, puis par les α-glucosidases en monosaccharides, qui seuls peuvent franchir la barrière intestinale. Les inhibiteurs de l’α-glucosidase inhibent le dernier stade de la digestion des sucres. Ceux-ci sont donc absorbés au niveau colique et non au niveau intestinal. L’hyperglycémie postprandiale est ainsi réduite. L’inconvénient majeur de ces médicaments est la stagnation et la fermentation des sucres non digérés dans l’intestin, responsables de flatulences, de douleurs digestives et de diarrhée, surtout en début de traitement. Il faut commencer par des posologies faibles de 50 mg par jour, à augmenter progressivement jusqu’à 100 mg par jour en trois prises. s Quand recourir à l’insulinothérapie chez le diabétique non insulinodépendant ? À court terme, l’insulinothérapie peut améliorer l’équilibre glycémique, mais à long terme, elle
  • Diabète non insulinodépendant - 3-0810 favorise une prise de poids qui à son tour risque d’aggraver l’insulinorésistance et de détériorer l’équilibre glycémique. Un certain nombre d’arguments laissent penser que l’hyperinsulinisme favorise la répartition androïde des graisses. L’insulinothérapie risque donc d’aggraver le cercle vicieux à la base de la physiopathologie du DNID : insulinorésistance musculaire → hyperinsulinisme → obésité de type androïde → insulinorésistance. Avant de prescrire l’insulinothérapie chez un diabétique non insulinodépendant, il convient donc de respecter quelques règles : – ne pas prescrire d’insuline en cas de prise de poids récente ; – en cas d’amaigrissement au contraire, après avoir vérifié l’absence de pathologie sous-jacente, l’insulinothérapie doit être prescrite ; – avant de prescrire une insulinothérapie, il faut s’assurer de l’optimisation du traitement classique ; au cours d’une hospitalisation ou d’une consultation spécialisée, il peut être nécessaire de vérifier la diététique, l’activité physique et la prise réelle des hypoglycémiants oraux. Devant une hypertriglycéridémie associée, il ne faut pas hésiter à prescrire un fibrate dont l’association avec la metformine semble avoir un effet synergique. En cas d’hypertension artérielle, le traitement par l’IEC ou traitement par alpha-1-bloquant peut également améliorer l’équilibre glycémique. Enfin, il est souvent utile de vérifier l’absence de dépression, qui pourrait bénéficier d’un traitement par antidépresseur sérotoninergique (Prozact, Floxyfralt, Deroxatt) ; – avant de prescrire une insulinothérapie chez un diabétique non insulinodépendant, il est nécessaire de l’informer sur l’intérêt de l’insulinothérapie en ce qui concerne les complications microangiopathiques, et de lui présenter les inconvénients potentiels sur la prise de poids. Une formation préalable du malade à la prise en charge de son diabète s’impose, avec formation diététique, entraînement physique et apprentissage de l’autocontrôle glycémique, grâce à l’hospitalisation de semaine en unité d’éducation diabétologique spécialisée. Parfois, cela suffit à améliorer l’équilibre du diabète, sans avoir à recourir d’emblée à l’insulinothérapie. L’insulinothérapie ne doit pas être prescrite en cas de prise de poids récente chez le DNID. Il faut, avant de la prescrire, renforcer la diététique, l’exercice physique et le traitement oral. L’apprentissage de l’autocontrôle glycémique peut être une aide importante à la prise en charge du DNID, en permettant au malade de juger des résultats de ses efforts et des conséquences de ses actes ; il permet souvent d’éviter ou de retarder l’insulinothérapie. DNID déséquilibré + amaigrissement = insulinothérapie. ¶ Quel type d’insulinothérapie prescrire ? Le mieux est de recourir à une insulinothérapie minimale, c’est-à-dire une injection le soir en conservant les hypoglycémiants oraux dans la journée. On pourra choisir une insuline type NPH (neutral protamine hagedorn), injectée le soir au coucher, ou, si les glycémies sont très élevées après le repas du soir, une insuline biphasique type Mixtardt ou Umuline Profil, injectée le soir avant le dîner. Cette insulinothérapie nécessite un autocontrôle glycémique chaque matin au réveil, l’objectif à atteindre étant d’obtenir une glycémie au réveil inférieure à 1,60 g/L. L’insuline sera augmentée de 2 unités en 2 jusqu’à obtenir cet objectif. Si, malgré cette injection effectuée le soir en association avec les antidiabétiques oraux, les résultats glycémiques ne sont pas satisfaisants, on passera alors à 2, voire 3 injections par jour. Dans ce cas, les sulfamides seront arrêtés, les biguanides seront le plus souvent possible conservés, en espérant réduire les besoins en insuline et la prise pondérale. Pour une meilleure acceptation de l’insulinothérapie chez le diabétique non insulinodépendant, il est souvent souhaitable de lui proposer un contrat de courte durée, par exemple une insulinothérapie le soir au coucher pendant 1 mois, puis un essai d’arrêt de l’insulinothérapie avec autosurveillance glycémique de façon à évaluer les résultats. Si les glycémies remontent au-dessus de l’objectif fixé, 1,60 g/L au réveil, le malade est le plus souvent très motivé pour reprendre l’insulinothérapie. Insulinothérapie de première intention chez le DNID = traitement oral dans la journée + une injection d’insuline semi-retard au coucher. L’insulinothérapie ne résout cependant pas toujours les problèmes de déséquilibre du diabète chez le diabétique non insulinodépendant. Si elle ne permet pas d’améliorer les résultats glycémiques évalués par l’HbA1C à raison de 3 injections par jour avec prise de poids, il faut sûrement se poser la question de l’intérêt de l’insulinothérapie et envisager une hospitalisation en unité d’éducation diabétologique. s Médicaments de demain... Des médicaments qui stimuleront l’insulinosécrétion : ligand endogène des récepteurs des sulfamides, inhibiteurs α2-adrénergiques, glucagon like peptide 1. Des médicaments améliorant l’insulinorésistance : thiazolidine-diones, inhibiteurs de la lipolyse... Claude Sachon : Attaché des Hôpitaux. André Grimaldi : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Nathalie Masseboeuf : Diététicienne. E Corset : Diététicien. Service de diabétologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi, N Masseboeuf et E Corset. Diabète non insulinodépendant. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0810, 1998, 5 p Références [1] Charbonnel B, Boivineau C, Chopinet P, Daninos JM, Drouin P, Guyon F et al. Autosurveillance glycémique chez le diabétique. Recommandations de l’Alfédiam. Diabete Metab 1995 ; 21 : 285-289 [5] Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P. Traité de diabétologie. Paris : Pradel, 1990 [2] Felber JP, Acheson K, Tappy L. From obesity to diabetes. Chichester : John Wiley [6] Warram J, Hopczynski J, Janka H, Krolewski A. Epidemiology on non-insulindependent diabetes mellitus and its macrovascular complications: a basis for the development of cost- effective programs. Endocrinol Metab Clin North Am 1997 ; 26 : 165-188 [3] Ferrannini E. Insulin resistance and disease. Clin Endocrinol Metab 1993 ; vol 13 [4] Grimaldi A, Cornet P, Massebœuf N, Popelier M, Sachon C. Guide pratique du diabète. Paris : Collection médiguides, 1997 5
  • 3-0800 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 3-0800 Diagnostic du diabète C Sachon, P Cornet, A Grimaldi O n compte en France 1 500 000 diabétiques : 15 % sont diabétiques insulinodépendants, 85 % non insulinodépendants. Le diagnostic se fait sur le dosage de la glycémie à jeun, sans que l’on ait besoin de recourir à l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO). Le seuil glycémique retenu (supérieur ou égal à 1,26 g/L à jeun) correspond au seuil à risque de microangiopathie, en particulier de rétinopathie. Le risque de macroangiopathie (athérosclérose) semble majoré pour des valeurs glycémiques plus basses, mais le risque global vasculaire dépend alors essentiellement des autres facteurs de risques associés : hypertension artérielle (HTA), hypertriglycéridémie, hypo-high density lipoprotein (HDL), cholestérolémie, tabagisme, sédentarité. © 1999 , Elsevier, Paris. s Introduction Le diabète est un problème de santé publique, aussi bien en France, où l’on dénombre environ 2,5 % de diabétiques, soit 1 300 000 de diabétiques connus et 200 à 300 000 diabétiques qui s’ignorent, mais aussi en Europe, où le nombre de diabétiques est évalué à 30 millions, et aux États-Unis où il y a 15 millions de diabétiques, pour moitié méconnus. Dans le monde entier, on dénombre 100 millions de diabétiques. Le terme de diabète recouvre en fait deux maladies différentes : – le diabète insulinodépendant (type 1), qui survient le plus souvent avant l’âge de 20 ans et représente 10 à 15 % des diabètes ; – le diabète non insulinodépendant (type 2), qui survient le plus souvent après l’âge de 50 ans et représente 85 à 90 % des diabètes. © Elsevier, Paris Le diabète en France représente 2,5 % de la population dont : 10 à 15 % de diabétiques insulinodépendants ; 85 à 90 % de diabétiques non insulinodépendants. C’est le diabète non insulinodépendant qui pose un problème de santé publique. Sa prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à l’urbanisation, à la sédentarisation et au développement de l’obésité dans les populations des pays industrialisés. Cette maladie n’épargne pourtant pas les pays sous-développés où le diabète non insulinodépendant atteint parfois une prévalence de 20 à 30 %, en raison d’une prédisposition génétique couplée à une modification rapide du mode de vie : urbanisation brutale, sédentarisation et alcoolisation des populations. Le diabète représente un coût financier important en raison du taux élevé de complications dégénératives. Treize pour cent des dialysés en France sont diabétiques, tandis que ce taux dépasse 30 % aux États-Unis. Il en est de même dans les pays scandinaves et dans l’île de la Réunion. De fait, 50 à 75 % des diabétiques dialysés sont des diabétiques non insulinodépendants. Le diabète reste la première cause médicale de cécité avant 50 ans dans les pays développés. On estime à 2 % le pourcentage des diabétiques qui deviendront aveugles et à 10 % le taux de ceux qui seront malvoyants. On comptabilise chaque année aux États-Unis 5 000 à 10 000 nouveaux cas de cécité dus au diabète. Cinq à 10 % des diabétiques subiront un jour une amputation d’orteils, de pied ou de jambe. Quatre cinquièmes d’entre eux sont des diabétiques non insulinodépendants. En France, on compte environ 3 000 à 5 000 amputés par an chez les diabétiques. Le quart des journées d’hospitalisation pour le diabète sont dues à des problèmes podologiques, avec des durées moyennes d’hospitalisation d’environ 30 jours. Le coût du diabète est estimé à 13 milliards de francs. Pour lutter contre ce coût, la Déclaration de Saint-Vincent, adoptée en 1989 par les représentants de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), des gouvernements européens et des organisations de malades, dont les représentants de la France, a rappelé les bonnes pratiques médicales en diabétologie. Elle a fixé pour objectif, dans les 5 ans, une réduction d’un tiers à la moitié des complications du diabète. Plusieurs études ont en effet montré que la modification de l’organisation des soins visant à obtenir une formation des patients eux-mêmes permet de réduire de 50 % le taux des amputations. Complications du diabète en France. Environ 13 % des dialysés sont diabétiques. Le diabète est la première cause de cécité avant 50 ans. Chaque année 3 000 à 5 000 diabétiques sont victimes d’une amputation des membres inférieurs. 1 s Définition du diabète Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, soit une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L (7 mml/L) à deux reprises. Cette définition repose en fait sur plusieurs études épidémiologiques prospectives qui ont montré de façon convergente que lorsque la glycémie à la deuxième heure de l’HGPO est supérieure ou égale à 2 g/L, il existe un risque de survenue dans les 10 à 15 ans suivants d’une rétinopathie diabétique. Dans la mesure où une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/L correspond à une glycémie à la deuxième heure de l’HGPO supérieure ou égale à 2 g/L, on n’a plus besoin de recourir à l’« étalon or » de l’HGPO. Nouvelle définition du diabète Glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L (7 mmol/L) à deux reprises ou glycémie supérieure à 2 g/L (11,1 mmol/L) à n’importe quel moment de la journée. L’HGPO n’est plus utile mais la glycémie supérieure à 2 g/L (11,1 mmol/L) à la deuxième heure de l’HGPO à deux reprises reste l’« étalon or ». ‚ Pourquoi une nouvelle définition du diabète ? La définition du diabète est fondée sur le seuil glycémique à risque de microangiopathie, en particulier à risque de rétinopathie, et il n’est pas question à ce jour de changer de problématique. Mais jusqu’en 1998, on retenait deux valeurs glycémiques seuils : soit plus de 1,40 g/L à jeun, soit 2 g/L à la deuxième heure de l’HGPO (et ce à deux reprises). Ces deux valeurs manquaient de cohérence. En effet, si presque tous les malades qui ont une
  • 3-0800 - Diagnostic du diabète glycémie à jeun supérieure à 1,40 g/L ont plus de 2 g/L à la deuxième heure de l’HGPO, l’inverse n’est pas vrai : beaucoup des patients ayant une glycémie supérieure à 2 g/L à la deuxième heure de l’HGPO ont moins de 1,40 g/L à jeun. Dans la mesure où l’HGPO est moins souvent demandée, on méconnaît nombre de diabétiques authentiques. La concordance optimale est obtenue pour une valeur glycémique à jeun de 1,26 g/L. C’est donc cette valeur qui a été retenue pour la définition du diabète, sans qu’il soit désormais besoin de recourir à l’HGPO. Heureusement, il n’est pas encore question de définir le diabète par le risque de macroangiopathie (athérosclérose), car on ne sait pas s’il existe un seuil ou si le risque augmente à partir des valeurs supérieures de la normale, et surtout le bénéfice thérapeutique n’est pas encore démontré... On distingue donc désormais, dans un « dégradé » métabolique : – les sujets normaux ; – les sujets hyperglycémiques non diabétiques (glycémie entre 1,10 et 1,25 g/L à jeun) ; – les diabétiques (glycémie supérieure ou égale à 1,26 g/L). Les intolérants au glucose restent à ce jour définis par une glycémie comprise entre 1,40 et 2 g/L à la deuxième heure de l’HGPO. ‚ Trois manières de séparer le normal du pathologique – La normale peut être définie statistiquement par la limite supérieure de la moyenne plus deux déviations standards (DS), ou par la limite supérieure des 95e percentiles, c’est-à-dire que 95 % de la population normale a une valeur au-dessous du seuil fixé. Par corrélation, il s’ensuit que si l’on demande 20 examens à titre systématique, au moins un résultat devrait être au-dessus de la normale. – La limite entre la normale et le pathologique peut être définie par le risque encouru, par exemple le risque de rétinopathie pour le diabète ou de l’insuffisance coronaire pour le cholestérol. Lorsqu’il existe un seuil à risque, la limite est facile à fixer. En revanche, lorsqu’il existe un continuum, la limite est forcément arbitraire. Il faut le plus souvent faire appel à la troisième méthode. – La limite est définie par le seuil d’intervention thérapeutique dépendant du rapport bénéficerisque. C’est souvent la méthodologie la plus satisfaisante mais aussi la plus complexe, puisque le seuil peut varier selon la nature de l’intervention thérapeutique, hygiénodiététique seule ou médicamenteuse. Le bénéfice thérapeutique dépend lui-même du risque global qui peut résulter de nombreux paramètres, par exemple pour le risque d’insuffisance coronaire, des taux de low density lipiprotein (LDL) et de HDL cholestérol, de l’hérédité, du tabagisme, de l’HTA, de la glycémie..., en tenant compte de l’espérance de vie du patient fonction de son âge et des autres pathologies. De plus, le seuil d’intervention peut être modulé pour des raisons économiques en fonction des priorités de santé publique. s Comment diagnostiquer un diabète ? Pour porter le diagnostic de diabète, il n’est pas utile de doser l’insulinémie ou le peptide C ou les anticorps anti-îlots, ni même de demander une Hémoglobine glyquée ou hémoglobine HbA1c. Elle reflète la moyenne glycémique des 2 mois précédant le dosage : normale = 4 à 6 % avec une technique de chromatographie liquide à haute pression (HPLC) ; 6 % = 1,20 g/L de moyenne glycémique ; 7 % = 1,50 g/L de moyenne glycémique ; 8 % = 1,80 g/L de moyenne glycémique. Pour traduire HbA1c en moyenne glycémique, on ajoute 0,30 g/L de glycémie pour chaque augmentation de 1 % de l’HPLC à partir de la valeur de 6 % (glycémie moyenne de 1,20 g/L). échographie ou un scanner du pancréas. Ces examens sont parfois utiles pour l’enquête étiologique. Pour affirmer le diagnostic de diabète, il faut seulement répéter le dosage de la glycémie à jeun. Le plus souvent, l’hyperglycémie modérée est asymptomatique. On peut constater parfois une discrète perte de poids (1 à 3 kg) et une asthénie, mais le malade peut se sentir parfaitement bien. Le syndrome cardinal diabétique qui comporte polyuropolydipsie, amaigrissement, hyperphagie n’existe que pour des glycémies supérieures à 3 g/L. Il existe alors une glycosurie importante, responsable de polyurie osmotique, entraînant à son tour une polydipsie. Parfois, c’est une infection cutanée, urogénitale (balanite, mycose vaginale, cystite...) qui permet de faire le diagnostic du diabète. Ainsi, le diabète n’est souvent qu’un symptôme biologique à risque de rétinopathie diabétique. Cette définition permet de préciser l’objectif thérapeutique de prévention de la microangiopathie rétinienne : glycémie inférieure à 1,26 g/L avant les repas (HbA1c inférieure ou égale à 6,5 %). Cet objectif glycémique permet également la prévention de la glomérulopathie et de la neuropathie. Cependant, les personnes âgées semblent avoir une susceptibilité à la neuropathie pour des glycémies moins élevées. Quant au seuil glycémique à risque macroangiopathie, il n’est pas clairement déterminé. Ce risque dépendrait en effet de l’existence ou non d’un syndrome d’insulinorésistance métabolique. Dans ce cas, il semble que même une hyperglycémie modérée supérieure à 1,10 g/L comporte un risque de survenue d’accident cardiovasculaire. Au cours de la grossesse, la plupart des auteurs s’accordent à considérer comme anormale une glycémie maternelle à jeun supérieure à 1 g/L. Il n’existe effectivement pas de seuil glycémique à risque pour la macrosomie fœtale mais un continuum. s Médicaments susceptibles d’altérer la tolérance au glucose : corticoïdes (sous toutes les formes) ; bêtabloquants non cardiosélectifs ; diurétiques hypokaliémants ; progestatifs de synthèse de type norstéroïdes ; sympathicomimétiques (Salbutamolt) ; antiprotéases (traitement du sida). Elle est inutile si le bilan métabolique à jeun (glycémie, cholestérol, triglycérides, HDL cholestérol) est strictement normal. Elle est inutile chez les personnes de plus de 70 ans car l’attitude thérapeutique ne dépend pas des résultats. Elle ne présente pas d’intérêt devant une hyperglycémie à jeun non diabétique comprise entre 1,10 et 1,26 g/L associée à l’un des éléments du syndrome d’insulinorésistance métabolique (obésité, répartition androïde des graisses, hérédité diabétique, HTA, hyperlipidémie). Le traitement hygiénodiététique (activité physique, équilibre alimentaire) doit être prescrit d’emblée, compte tenu des facteurs de risque vasculaire. Répartition androïde des graisses. Elle se définit par une prédominance topographique des graisses à la partie supérieure du corps, alors que l’obésité gynoïde se caractérise par une prédominance des graisses au niveau des fesses et des cuisses. On parle de répartition androïde lorsque le rapport tour de taille-tour de hanche est supérieur à 0,80 chez la femme ou supérieur à 0,95 chez l’homme. Certains définissent l’obésité androïde uniquement par le périmètre abdominal supérieur à 90 cm chez la femme, supérieur à 100 chez l’homme. L’HGPO garde finalement une place très limitée dans des situations difficiles à interpréter : élévation de la glycémie au-dessus de la normale tout en restant inférieure à 1,26 g/L en l’absence de contexte d’insulinorésistance métabolique ou glycémie à jeun normale mais glycémie postprandiale, c’est-à-dire 90 minutes à 2 heures après le début du repas, élevée, comprise entre 1,40 et 2 g/L. L’HGPO permet alors de poser le diagnostic de diabète (glycémie à la deuxième heure supérieure ou égale à 2 g/L), alors que le dosage de l’HbA1c n’est pas suffisamment standardisé et fiable pour permettre aujourd’hui son utilisation comme critère diagnostique. L’hyperglycémie provoquée orale a-t-elle encore une place ? ‚ Intolérance aux hydrates de carbone ou hyperglycémie à jeun non diabétique L’HGPO doit donc devenir exceptionnelle. Elle est inutile chaque fois que la glycémie à jeun est supérieure ou égale à 1,26 g/L puisqu’il s’agit d’un authentique diabète. On parle d’hyperglycémie à jeun non diabétique lorsque la glycémie est comprise entre 1,10 et 1,26 g/L. On parle d’intolérance aux hydrates de carbone lorsque la glycémie à jeun étant inférieure à 1,26 g/L, la glycémie à la deuxième heure de l’HGPO 2
  • Diagnostic du diabète - 3-0800 est comprise entre 1,40 et 2 g/L avec une valeur intermédiaire (30, 60, 90 minutes) supérieure ou égale à 2 g/L. Sous les termes d’hyperglycémie à jeun non diabétique et d’intolérance aux hydrates de carbone, on recouvre trois groupes de patients : – ceux qui évolueront vers le diabète et dont le pourcentage est évalué à 25-50 % dans les 10 ans. Ce sont ceux dont la glycémie est proche du seuil diabétique, ceux ayant une surcharge pondérale importante, ou ceux ayant une hérédité diabétique ; – ceux qui resteront hyperglycémiques non diabétiques ou intolérants aux hydrates de carbone en raison d’une insulinorésistance ou d’une anomalie de l’insulinosécrétion : 25 à 50 % des patients ; – ceux qui retrouveront une tolérance glucidique normale : environ 25 %. s Quels risques pour l’hyperglycémie à jeun non diabétique et pour l’intolérance aux hydrates de carbone ? Par définition, il n’existe pas de risque de survenue de microangiopathie diabétique. Intolérance aux hydrates de carbone ou hyperglycémie à jeun non diabétique + syndrome d’insulinorésistance métabolique = risque de macroangiopathie En ce qui concerne le risque de macroangiopathie, il semble que la glycémie soit un mauvais marqueur de risque. La macroangiopathie dépend essentiellement des facteurs de risques associés. S’il existe une insulinorésistance accompagnée d’obésité ou de répartition androïde des graisses ou de sédentarité, il existe un risque athérogène, en particulier coronarien. Le plus souvent, il existe d’autres facteurs de risque vasculaire, tels que l’HTA, l’hyperlipidémie avec triglycérides élevés et HDL cholestérol bas, défaut de fibrinolyse. L’existence de ce syndrome d’insulinorésistance métabolique donne sa signification de facteur de risque aux anomalies biologiques ou hémodynamiques modérées n’ayant pas par elles-mêmes de caractère pathologique certain : glycémie limite supérieure à la normale mais non diabétique, tension artérielle comprise entre 130 et 140 mmHg pour la systolique et 80 à 90 mmHg pour la diastolique, triglycérides compris entre 1,50 et 2 g/L, avec HDL cholestérol compris entre 0,35 et 0,45 g/L. Caractéristiques du syndrome d’insulinorésistance métabolique : diminution de la tolérance aux hydrates de carbone ; répartition androïde des graisses ; HTA ; dyslipidémie (triglycérides élevés, HDL cholestérol bas). s Comment déterminer l’étiologie du diabète ? Les données cliniques sont essentielles pour le diagnostic étiologique. L’âge du patient, son poids et son histoire pondérale, l’existence d’une éventuelle cétonurie, l’hérédité familiale de diabète, les antécédents personnels de maladies auto-immunes en particulier thyroïdiennes, les antécédents de diabète gestationnel (poids de naissance supérieur à 4 kg à terme ou supérieur au 90e percentile quel que soit le terme), la notion d’examens antérieurs ayant retrouvé des glycémies déjà un peu élevées, l’association à une HTA ou une hypertriglycéridémie, la prise de médicaments potentiellement diabétogènes (corticoïdes sous quelque forme que ce soit, pilule œstroprogestative, diurétiques thiazidiques, bêtabloquants...) orientent le diagnostic étiologique. ‚ Diabète de type 1 Il est parfois évident. Devant un syndrome cardinal associant polyuropolydipsie, amaigrissement et asthénie chez un sujet de moins de 30 ans, avec cétonurie associée à la glycosurie, on peut affirmer l’existence d’un diabète insulinodépendant ou diabète de type 1. On ne retrouve d’antécédent familial que dans un cas sur dix. ‚ Diabète de type 2 À l’opposé, il se caractérise par la découverte fortuite d’une hyperglycémie chez un sujet de plus de 50 ans avec un surpoids ou ayant été obèse, avec surcharge pondérale de prédominance abdominale (rapport taille-hanche supérieur à 0,8 chez la femme, supérieur à 0,95 chez l’homme). Le plus souvent, on retrouve une hérédité familiale de diabète non insulinodépendant. Le diabète de type 2 est souvent associé à une HTA essentielle et/ou à une hypertriglycéridémie. Le diagnostic se fait le plus souvent lors d’un examen systématique. En effet, le diabète de type 2 est asymptomatique. Le retard au diagnostic est d’environ 5 ans. Ainsi, dans 20 % des cas, il existe déjà une complication du diabète au moment du diagnostic. C’est pourquoi, lors de la découverte du diabète de type 2, un bilan systématique doit être effectué, notamment un fond d’œil à la recherche d’une rétinopathie diabétique. L’examen podologique doit être systématique, à la recherche d’une artérite et d’une neuropathie. La demande d’un échodoppler des artères des membres inférieurs n’est légitime qu’en cas de doute clinique. Le diagnostic de neuropathie diabétique se fait exclusivement sur la clinique ; il n’y a pas lieu de demander d’exploration électrophysiologique. Le dosage de la microalbuminurie est systématique. L’existence d’une microalbuminurie augmentée témoigne plus du risque cardiovasculaire global que du risque de néphropathie. S’il existe des facteurs de risque vasculaire associés au diabète (HTA, hyperlipidémie, tabagisme, augmentation de la microalbuminurie), on demande un échodoppler des vaisseaux du cou. Un électrocardiogramme d’effort est demandé s’il existe trois facteurs de risque ou des localisations d’athérosclérose. ‚ Pancréatite chronique calcifiante La découverte d’un diabète chez un homme de plus de 40 ans, dénutri, avec des antécédents d’alcoolisme, doit la faire suspecter. Elle associe au déficit endocrine une insuffisance pancréatique 3 externe avec stéatorrhée et parfois malabsorption dont le traitement relève des extraits pancréatiques. Le traitement de ces malades par insulinothérapie comporte un risque majeur d’hypoglycémies sévères en raison d’une carence associée en glucagon. Des calcifications pancréatiques peuvent être mises en évidence sur le cliché d’abdomen sans préparation. On observe également des pancréatites chroniques calcifiantes familiales ou pancréatites calcifiantes nutritionnelles, chez les immigrés africains en particulier. ‚ Hémochromatose Elle peut également s’accompagner d’un diabète. Le dosage du fer sérique et de la transferrine permet le diagnostic confirmé par la mise en évidence de la mutation HFE (gène de l’hémochromatose). Le seul traitement efficace de la surcharge ferrique consiste en des saignées initialement hebdomadaires, mais le diabète est irréversible. ‚ Formes cliniques atypiques Diabète de type 1 d’évolution lente Il s’observe chez les personnes de plus de 40 ans avec ou sans surpoids, présentant un diabète non insulinodépendant, non cétosique, mais associé à une maladie auto-immune (dysthyroïdie, maladie de Biermer, vitiligo). Chez ces patients, l’existence d’une insulite auto-immune mise en évidence par la positivité des marqueurs d’auto-immunité (anticorps anti-îlots de Langerhans, anticorps anti-GAD [anti-acide glutamiqque décarboxylase]) est un argument en faveur d’une insulinothérapie dès le diagnostic. Le diabète est alors facile à équilibrer avec de petites doses d’insuline. Sujet de plus de 40 ans, sans antécédent familial de diabète, sans obésité, voire même avec amaigrissement récent Il faut rechercher systématiquement une pathologie sous-jacente lors du diagnostic de diabète non insulinodépendant : thyrotoxicose, cancer du pancréas, infection torpide peu ou pas fébrile, maladie de Horton chez les personnes de plus de 60 ans. Le scanner du pancréas ne doit être demandé que s’il existe des signes cliniques évocateurs de pathologie pancréatique. L’échographie et le scanner du pancréas ne doivent pas être systématiques lors de la découverte d’un diabète non insulinodépendant. En l’absence de tableau clinique évocateur (amaigrissement, vitesse de sédimentation accélérée), il n’y a pas lieu de demander d’examens d’imagerie pancréatique ou de marqueurs biologiques à la recherche d’un cancer du pancréas lors du diagnostic de diabète non insulinodépendant, chez un sujet de plus de 40 ans sans antécédent familial de diabète. Diabète de « type 3 » Il doit être suspecté chez les Africains et les Indiens. Ce diabète apparaît entre 30 et 40 ans. Son
  • 3-0800 - Diagnostic du diabète début est aigu, généralement avec cétose. L’évolution se fait secondairement vers un mode non insulinodépendant. Il n’y a pas de marqueurs d’auto-immunité, pas d’insuffisance pancréatique externe. Ce diabète associe carence insulinique et insulinorésistance. ‚ Autres formes plus rares de diabète Diabète Mody C’est un diabète d’hérédité autosomale dominante. Il s’agit d’un diabète non insulinodépendant, survenant avant l’âge de 20 ans, parfois même dans l’enfance. Le diabète Mody II réalise une hyperglycémie bénigne familiale due à une mutation de la glucokinase, enzyme de la cellule B du pancréas, entraînant la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dont le métabolisme régule la sécrétion d’insuline. Tout se passe comme si le « lecteur de glycémie » de la cellule B du pancréas était déréglé, lisant 1 g/L lorsque la glycémie est en réalité à 1,20 ou 1,40 g/L. Les diabètes Mody III et Mody IV sont dus à des mutations de facteurs de transcription nucléaire (HNF [hepatic nuclear factor] ) retrouvés au niveau du foie et du pancréas. Leur évolution est souvent plus sévère que celle du Mody II. Diabète lipoatrophique Congénital ou acquis, il est caractérisé par la disparition du tissu adipeux. Il existe une insulinorésistance majeure avec hyperlipidémie et stéatose hépatique. À l’examen clinique, on peut retrouver un acanthosis nigricans (pigmentation brunâtre avec aspect épaissi et velouté de la peau, et nombreux papillomes au niveau du cou, des aisselles, de l’ombilic), témoins de l’insulinorésistance. Diabète secondaire à une mutation de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial Diabètes endocriniens Ils sont associés au phéochromocytome, au syndrome de Cushing, à l’acromégalie, à la maladie de Crohn, au glucagonome, au somatostatinome. Seuls les signes cliniques évocateurs de ces différentes pathologies doivent amener à pratiquer des dosages hormonaux nécessaires au diagnostic. Il associe une surdité de perception et se caractérise par une hérédité maternelle. Il peut s’associer à des atteintes tissulaires diverses, musculaires, neurologiques, cardiaques, rétiniennes. Ce diabète est parfois d’emblée insulinodépendant. Claude Sachon : Attachée des Hôpitaux. Philippe Cornet : Médecin généraliste. André Grimaldi : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de diabétologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : C Sachon, P Cornet, A Grimaldi. Diagnostic du diabète. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0800, 1999, 4 p Références [1] Alberti KG. Quelques problèmes posés par la définition et l’épidémiologie du diabète de type 2 (non insulinodépendant) dans le monde. Diabète Métab 1994 ; 20 : 315-324 [4] Laville M. Diabète, dialyse, dépenses de santé. Néphrologie 1996 ; 17 : 319-320 [2] Grimaldi A, Cornet P, Massebœuf N, Popelier M, Sachon C. Guide pratique du diabète. Paris : Collection Médiguide du généraliste, 1997 [5] McCance DR, Hanson RL, Pettitt DJ, Bennette PH, Hadden DR, Knowler WC. Diagnosing diabetes mellitus. Do we need new criteria? Diabetologia 1997 ; 40 : 247-255 [3] Grimaldi A, Heurtier A. Les critères de diagnostic du diabète de type 2. Rev Prat 1999 ; 49 : 16-21 [6] Papoz L, Williams R, Fuller J. Le diabète en Europe. Paris : Inserm/John Libbey, 1994 4
  • 3-0870 3-0870 Encyclopédie Pratique de Médecine Grossesse, contraception, ménopause et diabète C Sachon, A Grimaldi, F Tournant L es complications fœtales de la grossesse diabétique peuvent être évitées grâce à un parfait équilibre du diabète lors de la conception, tout au long de la grossesse et lors de l’accouchement. Le diabète gestationnel, ou hyperglycémie maternelle gestationnelle, apparaît à partir de la 26e semaine d’aménorrhée. Son dépistage peut se faire par le simple dosage de la glycémie à jeun et postprandiale. Son risque essentiel est la macrosomie fœtale. La grossesse de la femme diabétique doit être programmée. Les femmes diabétiques en âge de procréer doivent donc bénéficier d’une contraception adaptée, la prise au long court de la pilule œstroprogestative étant contre-indiquée. Le diabète n’est pas une contre-indication au traitement hormonal substitutif de la ménopause, au contraire ! © Elsevier, Paris. s Grossesse et diabète La grossesse diabétique reste une grossesse à risque dont le pronostic s’est considérablement amélioré grâce aux progrès diabétologiques et obstétricaux. Les taux de mortalité néonatale et de malformations rejoignent ceux de la population non diabétique, chez les femmes diabétiques régulièrement suivies en consultation. © Elsevier, Paris ‚ Diabète connu avant la grossesse Progrès obstétricaux Les échographies précoces, pratiquées vers la 11e ou 12e semaine permettent, de vérifier le terme, voire même de dépister certaines malformations. Une deuxième échographie, entre la 20e et la 22e semaine, permet le bilan morphologique. Des échocardiographies fœtales à 24 et 32 semaines permettent d’apprécier la morphologie cardiaque et l’épaisseur du septum interventriculaire. L’échographie, comme la clinique, apprécient la croissance fœtale et permettent de dépister la macrosomie ou l’hypotrophie ainsi qu’un excès de liquide amniotique. L’étude des flux fœtaux placentaire et utérin permet d’apprécier la qualité des échanges entre la mère et l’enfant. La surveillance obstétricale permet de dépister une menace d’accouchement prématuré, une éventuelle souffrance fœtale évaluée selon la diminution des mouvements actifs du fœtus. En fin de grossesse, les enregistrements du rythme cardiaque fœtal sont pratiqués très régulièrement à l’approche du terme, chaque semaine, puis chaque jour, puis deux fois par jour lorsque la patiente est hospitalisée en fin de grossesse. Les échographies au cours de la grossesse diabétique : la 1re, entre 11 et 12 semaines d’aménorrhée, vérifie le terme et peut dépister des malformations sévères ; la 2e, entre 20 et 22 semaines d’aménorrhée, permet d’effectuer le bilan morphologique fœtal ; la 3e et la 4e, à 24 et 32 semaines d’aménorrhée, vérifient la morphologie cardiaque et l’épaisseur du septum interventriculaire. Progrès diabétologiques Le rôle délétère de l’hyperglycémie maternelle pour le fœtus est mieux compris depuis ces dernières décennies. Dès la conception et lors de l’organogenèse, l’hyperglycémie peut entraîner avortement ou malformations. Lors du développement fœtal, elle stimule l’hyperinsulinisme fœtal responsable de macrosomie, d’hypoxie tissulaire, de retard de maturation pulmonaire ou encore d’hypertrophie cardiaque. Lors de l’accouchement, elle majore le risque d’hypoglycémie insulinique sévère chez le nouveau-né. La compréhension du rôle néfaste de l’hyperglycémie maternelle avant et tout au long de la grossesse met ainsi l’accent sur la nécessité de programmer les grossesses chez les femmes diabétiques régulièrement suivies en consultation, et donc sur l’importance d’une contraception fiable. 1 Grossesse diabétique : risques pour l’enfant Malformations multipliées par trois si le diabète existe avant la grossesse. Macrosomie, traumatisme obstétrical. Hypoglycémie. Hypocalcémie. Hyperbilirubinémie. Polyglobulie. Détresse respiratoire. Maladie des membranes hyalines (aujourd’hui exceptionnelle) Cardiomyopathie avec hypertrophie septale. Toute femme diabétique en âge de procréer doit donc être informée sur la grossesse. La nécessité de programmer les grossesses chez les femmes diabétiques justifie la prescription d’une contraception efficace. Prise en charge de la grossesse diabétique (tableaux I, II) La prise en charge de la grossesse et de sa programmation par les femmes diabétiques est plus difficile chez la femme diabétique non insulinodépendante (DNID), souvent plus âgée et sans doute
  • 3-0870 - Grossesse, contraception, ménopause et diabète Tableau I. – Diabète connu avant la grossesse. Nécessité de programmation des grossesses Contraception effıcace. Éducation à l’autocontrôle glycémique : six à sept tests/j. Optimisation de l’insulinothérapie chez les DID avec normalisation de l’hémoglobine A1C avant conception. Arrêt des antidiabétiques oraux chez les DNID. Insulinothérapie avec normalisation des glycémies avant la conception si besoin est. Objectifs glycémiques au cours de la grossesse DID : glycémies entre 0,60 et 1,60 g/L au cours du nycthémère. DNID : glycémies < 0,90 g/L avant les repas ; < 1,20 g/L 1 heure 30 minutes après le début du repas. DID : diabète insulinodépendant ; DNID : diabète non insulinodépendant. Tableau II. – Surveillance de la femme diabétique lors d’une grossesse. Avant la grossesse Sérologies habituelles (rubéole, toxoplasmose, syphilis, VIH). Examen stomatologique. Examen ophtalmologique + bilan du diabète. Optimisation de l’insulinothérapie. Pendant la grossesse Consultation tous les 15 jours en diabétologie : poids, pression artérielle, recherche d’infection urinaire et d’albuminurie à la bandelette. Fructosamine, analyse du carnet de surveillance. Tous les 2 mois : dosage de l’hémoglobine A1C, de l’uricémie ou de la créatininémie. Examen ophtalmologique au début de la grossesse (s’il n’a pas eu lieu avant) et vers la 26e semaine, plus souvent s’il existe une rétinopathie. À partir du 2e trimestre : supplémentation en fer et en acide folique. Prescription d’Aspégict 100 mg en cas de rétinopathie diabétique ou d’hypertension artérielle de la 11e à la 34e semaine d’aménorrhée. moins bien informée. Chez cette femme, le traitement oral sera arrêté avant le début de la grossesse, avec insulinothérapie si besoin est, c’est-à-dire si le régime ne permet pas d’obtenir des glycémies normales, inférieures à 0,90 g/L avant les repas, et inférieures à 1,20 g/L après. Chez les diabétiques insulinodépendantes (DID), une optimisation du traitement sera réalisée pendant la programmation de la grossesse avec trois, voire quatre injections d’insuline par jour, l’objectif glycémique étant d’obtenir une normalisation de l’hémoglobine A1C dès cette période avec des glycémies oscillant entre 0,60 et 1,60 g/L au cours du nycthémère. Quel que soit le type de diabète, l’autosurveillance glycémique est indispensable et doit comporter six à sept contrôles quotidiens avec adaptation thérapeutique immédiate (adaptation des doses d’insuline aux glycémies instantanées, ou adaptation de la prise alimentaire selon les résultats, l’autosurveillance urinaire doit être effectuée chaque matin à la recherche d’une cétose de jeûne. Si elle est positive, il faudra adapter l’insulinothérapie et instituer une collation au coucher). Les femmes doivent être vues en consultation de diabétologie tous les 15 jours pour la prise de poids, de la pression artérielle en position semi-assise ou en décubitus latéral gauche, un bilan biologique avec dosage de la fructosamine (glycémie moyenne des 15 derniers jours), un examen des urines par bandelette à la recherche d’une infection ou d’une microalbuminurie. Tous les 2 mois, on effectue la mesure de l’hémoglobine A 1 C , de l’uricémie ou de la créatininémie. Un examen ophtalmologique est systématique en début de grossesse et vers la 26e semaine, plus souvent s’il existe une rétinopathie. Si besoin est, un arrêt de travail prolongé est prescrit pour faciliter la prise en charge du diabète. L’hospitalisation en service de diabétologie est rare. Elle peut se pratiquer avant la grossesse pour améliorer l’équilibre glycémique grâce à une insulinothérapie optimisée, elle est nécessaire parfois au cours de la grossesse si l’objectif glycémique n’est pas atteint. L’accouchement se déroule, aussi souvent que possible, à terme, par voie basse. L’hospitalisation en maternité pour surveillance de fin de grossesse n’est plus systématique avant la 38e semaine, dans la mesure où il n’existe pas de problèmes obstétricaux, si le diabète est parfaitement équilibré et si la femme habite à proximité de la maternité, ce qui permet une surveillance ambulatoire. Pendant l’accouchement, une insulinothérapie par voie intraveineuse est mise en place avec contrôle de la glycémie capillaire toutes les demi-heures. Le nouveau-né est surveillé systématiquement dès la naissance à la recherche d’hypoglycémie ou d’hypocalcémie néonatale. Complications de la grossesse diabétique La grossesse diabétique reste cependant une grossesse à risque (tableau III) : la toxémie gravidique avec hypertension et protéinurie est plus fréquente (multiplée par trois par rapport à la population générale), l’acidocétose diabétique chez les femmes insulinodépendantes est une complication possible du 3e trimestre, les infections urinaires avec pyélonéphrite aiguë se sont multipliées, enfin, dans le cadre d’une insuffisance rénale, il n’existe qu’une chance sur deux de mettre au monde un enfant vivant, avec risque majeur d’aggravation de l’hypertension artérielle (HTA) et de l’insuffisance rénale au cours de la grossesse, en général réversible après l’accouchement. Quant à l’insuffisance coronarienne, elle constitue une contre-indication à la grossesse avec un risque de décès maternel d’environ 50 %. Tableau III. – Grossesse diabétique : risques maternels. Prééclampsie multipliée par trois. Acidocétose au cours du 3e trimestre avec risque de mort fœtale. Infections urinaires avec risque de pyélonéphrite. Insuffisance rénale : un risque sur deux de ne pas avoir un enfant vivant à terme, risque d’aggravation de l’insuffısance rénale et de l’hypertension artérielle. Insuffisance coronarienne : contre-indication de la grossesse Hypertension artérielle et grossesse Elle est deux fois plus fréquente chez la femme diabétique, surtout s’il existe une microangiopathie ou une surcharge pondérale. Elle se définit par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mmHg, ou une pression diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg à deux reprises, mesurée au repos en décubitus latéral gauche ou en position assise. Elle est le plus souvent secondaire à une insuffısance placentaire. Son traitement ne doit pas réduire le débit sanguin placentaire, il est au contraire essentiel de l’améliorer. Le repos physique et psychique est indispensable. On prescrit des antihypertenseurs avec, pour objectif, une diminution progressive de la pression artérielle en évitant de descendre en dessous de 130/80 mmHg. Médicaments utilisés Classiquement : - des antihypertenseurs centraux (Aldomett, Catapressant) ; - des vasodilatateurs (Népressolt, Minipresst, Alpresst). Plus récemment : - des bêtabloquants ; - les inhibiteur calciques. Traitement contre-indiqué Régime désodé. Diurétiques. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion. En cas de microangiopathie diabétique et/ou de modification du doppler utérin, un traitement antiplaquettaire préventif (aspirine 100 mg/j) semble justifié. Ce traitement devra être interrompu à 34 semaines d’aménorrhée pour respecter la coagulation lors de l’accouchement. diabète gestationnel, qui correspond à une intolérance aux hydrates de carbone, apparaissant le plus souvent entre la 26 et la 28e semaine de grossesse. Dans le diabète gestationnel pur, il n’existe pas d’augmentation du risque de malformations néonatales, en revanche ce risque augmente s’il s’agit d’un diabète méconnu avant la grossesse. Risques du diabète gestationnel ‚ Cas particuliers du diabète découvert en cours de grossesse Il peut s’agir d’un diabète non insulinodépendant méconnu jusqu’à la grossesse, d’un authentique diabète insulinodépendant qui se révèle au cours de la grossesse, ou encore de ce que l’on appelle de 2 Le diabète gestationnel vrai correspond à environ 3 % des grossesses. Il s’agit d’une résistance à l’insuline liée à la sécrétion de l’hormone lactogène et de l’hormone de croissance placentaires, qui entraînent une dégradation de la tolérance glucidique.
  • Grossesse, contraception, ménopause et diabète - 3-0870 Diabète gestationnel vrai : définition Trois pour cent des grossesses. Intolérance aux hydrates de carbone apparaissant vers la 26-28e semaine d’aménorrhée. Le risque de ce diabète gestationnel est la macrosomie fœtale, qui correspond à un poids de naissance supérieur au 90e percentile pour le terme. Le risque de cette macrosomie est celui d’un traumatisme obstétrical avec dystocie des épaules, fracture de la clavicule, étirement ou paralysie du plexus brachial. Pour éviter ces risques, la césarienne est souvent proposée sur les données échographiques, cliniques ou de pelvimétrie. Les autres risques encourus par le nouveau-né sont ceux liés à l’hyperinsulinisme fœtal, c’est-à-dire l’hypoglycémie, l’hypocalcémie, la polyglobulie, l’hyperbilirubinémie et l’hypertrophie cardiaque, comme pour les autres grossesses diabétiques. Comment dépister un diabète gestationnel ? Si la prise en charge du diabète gestationnel est bien codifiée, il n’en est pas de même pour son dépistage. L’étalon or proposé pour le diagnostic de diabète gestationnel reste, dans la plupart des centres, l’hyperglycémie provoquée par voie orale. Selon les travaux de O Sullivan, en 1964, le diabète gestationnel se définit par deux valeurs glycémiques au-dessus de la normale lors d’une hyperglycémie provoquée par voie orale sur 3 heures après absorption de 100 g de glucose : glycémie égale à 1,05 g/L à jeun, 1,90 g/L à la 1re heure, 1,65 g/L à la 2e heure, et 1,45 g/L à la 3e heure. Toutefois, le travail initial de O Sullivan avait pour fonction de définir le risque maternel de diabète dans les 10 années suivant la grossesse (25 % des femmes présentant un diabète gestationnel deviennent diabétiques, 25 % d’entre elles gardent une intolérance aux hydrates de carbone). Ce n’est que secondairement que ces valeurs ont été validées pour le risque fœtal. Chaque auteur a adapté à sa façon les résultats de O Sullivan. Il existe aujourd’hui plusieurs versions de « O Sullivan corrigé ». Facteurs de risque de diabète gestationnel : âge > 35 ans ; obésité (BMI > 25) ; prise de poids excessive ; antécédent familial de diabète non insulinodépendant ; antécédent de diabète gestationnel ou de trouble de la glycorégulation sous pilule œtroprogestative ; antécédents obstétricaux : macrosomie, hydramnios, mort fœtale in utero ; hypertension artérielle ; prééclampsie ; problèmes obstétricaux de la grossesse en cours. L’hyperglycémie provoquée par voie orale n’étant pas réalisable sur le plan économique en pratique de masse, le test de O Sullivan a été proposé. Il consiste à mesurer la glycémie 1 heure après l’absorption de 50 g de glucose chez les femmes présentant des facteurs de risque de diabète gestationnel. L’interprétation de ce test de O Sullivan est variable selon les auteurs, et justifie le recours à une hyperglycémie provoquée par voie orale sur 3 heures selon que la valeur glycémique se situe de 1,30 à 1,50 g/L... Si le diagnostic de diabète gestationnel ne fait pas l’objet d’un consensus international, sa prise en charge est à peu près uniforme. C’est pourquoi il serait logique de définir le diabète gestationnel par les valeurs glycémiques justifiant une intervention thérapeutique, soit des valeurs glycémiques préprandiales, supérieures ou égales à 0,90 g/L, soit des glycémies 1 heure 30 minutes après le repas, supérieures ou égales à 1,20 g/L. Propositions pour le dépistage du diabète gestationnel chez les femmes présentant des facteurs de risque : glycémie à jeun ; glycémie 1 heure 30 minutes après le début du petit déjeuner apportant 50 g de glucides ; diagnostic de diabète gestationnel si la glycémie à jeun est ≥ 0,90 g/L ou si la glycémie postprandiale est ≥ 1,20 g/L. Exemples de petit déjeuner apportant 50 g de glucides : un café noir ou thé sans sucre + deux croissants ; un café noir ou thé + deux sucres + 80 g de pain ou six biscottes + beurre. Traitement du diabète gestationnel Un régime diététique de 1 500 à 2 000 calories/j selon l’enquête alimentaire avec un apport de 150 à 200 g de glucides fractionnés en trois repas et trois collations. L’éducation à l’autosurveillance glycémique six fois par jour, c’est-à-dire avant et une 1 heure 30 minutes après le début de chaque repas, soit à l’aide de bandelettes visuelles, soit grâce à un lecteur de glycémie. Une éducation à l’autosurveillance urinaire chaque matin au réveil pour vérifier l’absence de cétose de jeûne consécutive à un régime trop restrictif. L’insulinothérapie est proposée si, malgré le régime, les glycémies préprandiales atteignent ou dépassent 1 g/L, et/ou si les glycémies 1 heure 30 minutes après le début des repas atteignent ou dépassent 1,40 g/L. Toutefois, s’il existe des facteurs de risque maternels (tableaux IV, V), l’insulinothérapie sera proposée plus précocement, c’est-à-dire si les glycémies préprandiales sont supérieures ou égales à 0,90 g/L, et si les glycémies postprandiales 3 Tableau IV. – Indications du dépistage du diabète gestationnel. − Chez les femmes présentant des facteurs de risque : • dès la 1re consultation. • à 26 semaines d’aménorrhée ; • à 32 semaines d’aménorrhée si le dépistage était négatif à 26 semaines ; − À 28 semaines d’aménorrhée et non répété si le dépistage était négatif chez toutes les femmes sans facteurs de risque âgées de plus de 25 ans. Tableau V. – Traitement du diabète gestationnel selon les résultats glycémiques et l’existence de facteurs de risque maternels. Régime diabétique personnalisé de 1 500 à 2 000 calories/j et autocontrôle glycémique avant et 1 heure 30 minutes après chaque repas si : • la glycémie à jeun est ≥ 0,90 g/L ; • et/ou la glycémie postprandiale est ≥ 1,20 g/L. Insulinothérapie − En l’absence de facteurs de risque maternels si, malgré le régime : • la glycémie à jeun est ≥1 g/L ; • et/ou la glycémie postprandiale est ≥ 1,40 g/L. − En présence de facteurs de risque maternels si, malgré le régime : • la glycémie à jeun est ≥ 0,90 g/L ; • et/ou la glycémie postprandiale est ≥ 1,20 g/L. sont supérieures ou égales à 1,20 g/L. Le plus souvent, l’insulinothérapie comprendra trois injections par jour, soit une injection d’insuline rapide le matin, le midi et le soir avant les repas, soit une injection d’insuline biphasique matin et soir avec, si besoin est, une insuline rapide le midi. s Contraception, ménopause et diabète ‚ Contraception Toute femme diabétique en âge de procréer doit être informée sur la nécessaire programmation des grossesses. Elle doit donc bénéficier d’une contraception efficace et adaptée, sachant que : – l’éthinyl-œstradiol, même à faible dose, favorise les thromboses vasculaires ; – les progestatifs dérivés des norstéroïdes à forte activité antigonadotrope androgénique dégradent la tolérance glucidique et abaissent le HDL-cholestérol ( h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n s ) , et sont donc contre-indiqués chez les diabétiques. Il existe plusieurs techniques. s Les pilules progestatives microdosées, en l’absence de contre-indication gynécologique (mastopathie bénigne, dysovulation), qui nécessitent une prise quotidienne à heure fixe sans oubli. Elles
  • 3-0870 - Grossesse, contraception, ménopause et diabète sont un peu moins efficaces que les pilules œtroprogestatives et moins bien tolérées (spotting, parfois aménorrhée, mastodynie). s Les progestatifs « normodosés ». Les progestatifs non androgéniques sont bien tolérés sur le plan métabolique et gynécologique. s Le stérilet chez la multipare, en l’absence d’antécédent infectieux annexiel utérin. s Les moyens locaux dont l’efficacité dépend toutefois de la discipline d’utilisation. La pilule œstroprogestative est contre-indiquée en raison de ses risques vasculaires. Elle reste possible chez la diabétique insulinodépendante jeune ayant un diabète récent bien équilibré, pour une courte durée (avant grossesse). On utilise de préférence les œtroprogestatifs les moins dosés en éthinyl-œstradiol (30 µg ou moins), associés à un progestatif faiblement androgénique. ‚ Ménopause Le diabète n’est pas une contre-indication au traitement substitutif de la ménopause, au contraire, dans la mesure où le risque d’ostéoporose et d’athéromatose est accru chez la femme diabétique. On utilise des œtrogènes par voie percutanée (Œstrogelt, Estradermt) qui n’ont pas d’incidences métaboliques, auxquels on associe un progestatif à l’exclusion des progestatifs norstéroïdes dérivés de la testostérone. Claude Sachon : Attaché des Hôpitaux. André Grimaldi : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Flavie Tournant : Chef de clinique-assistant. Service de diabétologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi et F Tournant. Grossesse, contraception, ménopause et diabète. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 3-0870, 1998, 4 p Références [1] Diabetes and pregnancy. Diabet Rev 1996 : vol 4 [4] Reece A, Coustan D. Diabetes mellitus in pregnancy. New York : Churchill Livingstone, 1995 [2] Dornhorst A, Hadden D. Diabetes and pregnancy: an international approach to diagnosis and management. New York : John Wiley, 1996 [5] Tchobroutsky C, Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P. Diabètes et grossesse. In : Traité de diabétologie. Paris : Pradel, 1990 : 783-798 [3] Grimaldi A, Sachon C, Bosquet F. Les diabètes : comprendre pour traiter. Paris : Éditions médicales internationales, 1995 : 428-443 4
  • 3-0880 3-0880 Encyclopédie Pratique de Médecine Hyperlipoprotéinémies, diagnostic et traitement F Dairou D ans leur très grande majorité, les hyperlipoprotéinémies sont des affections métaboliques génétiques qui favorisent une artériosclérose prématurée. C’est dans le but de prévenir, réduire ou retarder les manifestations cardiovasculaires ischémiques de ces maladies qu’il faut les prendre en charge. Le diagnostic, la classification ainsi que les traitements diététique et médicamenteux sont à mettre en œuvre successivement afin de s’associer à la prise en charge simultanée des autres facteurs de risque athérogènes. © Elsevier, Paris. s Introduction Les hyperlipoprotéinémies ou dyslipoprotéinémies sont définies comme l’augmentation permanente de la concentration plasmatique d’une ou plusieurs classes de lipoprotéines, parfois comme une composition anormale d’une lipoprotéine. On en rapproche la diminution isolée des lipoprotéines de haute densité (HDL). Leur risque essentiel est de favoriser une maladie athéromateuse précoce, source de complications cardiovasculaires ischémiques. Dans la majorité des cas, la dyslipidémie est constitutionnelle, permanente, pouvant souvent être dépistée dès l’enfance et sa physiopathologie correspond à une perturbation héréditaire du métabolisme des lipoprotéines due à une anomalie de structure d’un enzyme, d’une apolipoprotéine ou d’un récepteur des lipoprotéines. Plus rarement, l’élévation du taux circulant des lipoprotéines est la conséquence d’un autre état pathologique transitoire ou permanent, la dyslipoprotéinémie est alors secondaire. Tableau I. – Composition des lipoprotéines. Lipoprotéine Taille (angströms) © Elsevier, Paris Les chylomicrons (CHYLO) proviennent par voie lymphatique des cellules intestinales où ils sont synthétisés à partir des éléments de la digestion. Aux PL % 3 95 5 1 000/10 000 VLDL 300/800 20 65 LDL 200/220 50 HDL 70/100 Lp (a) 265 APO % Mobilité électrophorèse 2 (A1, AIV, C) CHYLO 15 7 (B, E) prébêta 12 22 22 (B) bêta 20 6 25 50 (A1, A2, C, E) alpha 35 43 19 (B, a) prébêta graisses alimentaires CHYLO intestin ag réserve remnants HDL naissant acides biliaires agl s ‚ Chylomicrons (CHYLO) TG % CHYLOS Rappel du métabolisme des lipoprotéines [1] Les lipides, peu solubles dans le plasma, circulent associés aux apolipoprotéines (APO) sous forme d’édifices parfois volumineux, les lipoprotéines. Toutes les lipoprotéines contiennent en quantité variable du cholestérol, des triglycérides, des phospholipides et des APO. Le tableau I donne la composition des lipoprotéines normales. La figure 1 représente le métabolisme des lipoprotéines. CT % acétate rs HMGR ct tg lh LDL ce ldl r macrophage IDL VLDL agl HDL3 tg tg lpl adipocyte cetp HDL2 ce 1 Métabolisme des lipoprotéines. 1 liaison des HDL ACAT VLDL foie ct LCAT
  • 3-0880 - Hyperlipoprotéinémies, diagnostic et traitement triglycérides prédominants s’associent les APO B48, CII, CIII, CI, A1, A2, A4 et E. Ils séjournent dans le courant sanguin 1 à 6 heures suivant le repas. À jeun, ils disparaissent du plasma. Leur dégradation est assurée par les enzymes lipolytiques dont le plus important est la lipoprotéine lipase (LPL) activée par l’APO CII. Il en résulte des résidus de plus petite taille, les « remnants ». Ceux-ci sont liés et internalisés dans les cellules par les récepteurs E et BE. ‚ Lipoprotéines de très basse densité (VLDL) Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) proviennent pour une faible part de la cellule intestinale et pour beaucoup de la cellule hépatique. Les triglycérides représentent 70 % de leur composition. Leur APO B est l’APO B100. Ces VLDL naissantes vont effectuer des échanges avec les lipoprotéines de haute densité grâce à la protéine de transfert (CFTP). Elles acquièrent du cholestérol estérifié et des APO (APO C, APO E). Elles subissent une lipolyse sous l’influence des enzymes lipolytiques (LPL), qui va modifier leur composition : diminution des triglycérides et enrichissement en cholestérol. Certains éléments de la surface des VLDL deviendront des HDL. La demi-vie des VLDL est d’environ 5 heures. La lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL) qui en résulte est captée par les récepteurs E hépatiques ou continue à se transformer pour devenir la lipoprotéine de basse densité. ‚ Lipoprotéines de basse densité (LDL) Les lipoprotéines de basse densité (LDL) qui n’ont à leur surface que l’APO B100 vont apporter le cholestérol aux cellules périphériques de l’organisme pour fournir la synthèse des membranes cellulaires et la fabrication de stéroïdes. L’APO B est spécifiquement liée par le récepteur BE, liaison qui précède l’internalisation de la lipoprotéine dans les cellules. Les LDL y sont hydrolysées par les enzymes du lyzosome et cet apport de cholestérol dans la cellule a trois conséquences : – la régulation de la synthèse des récepteurs des LDL ; – le freinage de l’HMG Co-A réductase (HMG R) ; – l’activation de l’acyl Co-A cholestérol acyltransférase (ACAT). Dans le plasma, la demi-vie des LDL est de 3,6 jours. Une modification progressive de la structure de l’APO B par des réactions d’oxydation traduit le vieillissement des lipoprotéines. Ces lipoprotéines modifiées n’ont plus de dégradation possible par la voie des récepteurs et ne peuvent être dégradées que par les macrophages. L’importance de ces LDL modifiées est grande dans la genèse de l’athérome car un excès de LDL modifiées captées par les macrophages aboutit à une cellule spumeuse. ‚ Lipoprotéines de haute densité (HDL) Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont trois origines : l’hépatocyte, la cellule intestinale et l’hydrolyse des VLDL. Il s’agit en fait d’un groupe hétérogène. Les deux principales sous-classes sont les HDL2 et les HDL3. À leur naissance, les HDL contiennent un peu de lipides, phospholipides, cholestérol estérifié et surtout des APO, APO A1, APO A2. Dans la circulation, les HDL vont s’enrichir en cholestérol estérifié et un peu en triglycérides ; au contact des membranes cellulaires, elles se chargent en cholestérol libre. Dans le plasma, la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), dont l’APO A1 est l’activateur, transforme le cholestérol libre en cholestérol estérifié qui est emmagasiné au centre des HDL. Il existe des récepteurs des HDL sur les cellules périphériques (macrophages) qui permettent la liaison des HDL et leur internalisation. Les HDL ne sont pas détruites mais subissent une réexcrétion après s’être chargées de cholestérol, de sorte qu’elles assurent un retour du cholestérol vers le foie : c’est le reverse transport du cholestérol. Il explique le rôle antiathérogène de cette lipoprotéine. ‚ Différentes classes de lipoprotéines Les différentes classes de lipoprotéines peuvent être étudiées après une séparation que l’on réalise en fonction de leur migration (électrophorèse), de leur densité (ultracentrifugation), ou en fonction de leur contenu en APO (techniques immunologiques). Les dosages des lipides courants sont le dosage des triglycérides, du cholestérol total, son fractionnement avec la mesure du cholestérol des HDL (HDL C) par une méthode de précipitation sélective, des APO B et A1. L’aspect du sérum renseigne sur la présence en excès de lipoprotéines riches en triglycérides. Les valeurs de cholestérol, du cholestérol des HDL et des triglycérides permettent de calculer la valeur du cholestérol des LDL, selon la formule de Friedewald. Formule de Friedewald Cholestérol des LDL = cholestérol total - HDL cholestérol - TG/5. Le dosage de l’APO B totale permet d’identifier toutes les surcharges en LDL et/ou en VLDL, mais il est surtout fiable dans les surcharges pures en LDL, avec un sérum clair. Le dosage des APO ne peut remplacer les dosages de cholestérol et de triglycérides mais il constitue un élément de contrôle de ces derniers et peut renseigner sur d’éventuelles variations de composition des lipoprotéines. Les valeurs des rapports APO A1/APO B, ainsi que ceux du cholestérol total/HDL C ont été considérées, sur de larges échantillons de population, comme très prédictives du risque cardiovasculaire. Pour une exploration à visée diagnostique, tous les dosages doivent être faits à jeun, en dehors de tout régime ou traitement hypolipidémiant. s Épidémiologie et physiopathologie des dyslipoprotéinémies primitives [2] ‚ Hypercholestérolémies (surcharge en LDL, type IIa) La forme hétérozygote d’hypercholestérolémie familiale par maladie du récepteur est due à la transmission, par un seul des deux parents, d’une mutation génétique sur le récepteur BE des LDL. Elle a une fréquence de un cas sur 500 naissances. C’est 2 la plus fréquente des maladies génétiques chez l’homme. Cette mutation entrave la liaison du récepteur aux lipoprotéines et ralentit leur catabolisme. Les LDL ont une durée de vie allongée dans le plasma. La mutation sur le gène est de nature variable : on en a décrit plus de 200 intéressant diverses parties de la chaîne du récepteur BE. La forme homozygote de la maladie du récepteur est exceptionnelle, elle est observée en cas d’héritage double d’une anomalie des récepteurs des LDL, touchant les deux parents. Le propositus est porteur de deux allèles mutants dont la mutation est en général différente, sauf en cas de consanguinité. Le trouble métabolique entraîné par cette double atteinte est beaucoup plus sévère que dans la forme hétérozygote. La fréquence de la forme homozygote est de un cas sur un million de naissances. L’hypercholestérolémie familiale par déficit en APO B correspond à une mutation située au niveau du site biologiquement actif de l’APO B sur l’acide aminé 3500. Le défaut de liaison de la lipoprotéine et de son récepteur est dû ici à l’anomalie de la chaîne de l’APO B, mais les conséquences cliniques et biologiques sont les mêmes que dans la maladie des récepteurs. La presque totalité des cas décrits de cette étiologie sont des formes hétérozygotes pour le défaut métabolique. La fréquence de la maladie est un peu plus faible que celle de la maladie du récepteur, environ un cas sur 700 naissances. Ces deux étiologies n’expliquent pas la totalité des hypercholestérolémies pures. Dans un grand nombre de cas, en général de sévérité moindre, on ne retrouve pas d’anomalie des récepteurs ni de l’APO B. L’étiologie est alors inconnue. Un des mécanismes physiopathologiques invoqués est un trouble fonctionnel de l’activité des récepteurs des LDL, ralentie par l’importance des apports alimentaires de cholestérol. La fréquence de ces formes modérées dites essentielles est trois fois plus grande que celle des défauts génétiques précédents. Dans toutes les hypercholestérolémies, le risque athérogène est élevé, avec une relation proportionnelle entre le taux du cholestérol des LDL et la sévérité et la précocité des manifestations athéromateuses. ‚ Hypertriglycéridémie endogène (surcharge en VLDL ou type IV) C’est un groupe hétérogène d’affections, ce qui explique de nettes différences de fréquence selon les populations étudiées, jusqu’à 10 % dans certaines études anglo-saxonnes. Dans ce chiffre très élevé sont sans doute comptabilisées bon nombre de dyslipidémies où les facteurs d’environnement prennent le pas sur les facteurs génétiques. Les hypertriglycéridémies héréditaires reconnues sur des arguments familiaux ne concernent que 0,5 à 0,8 % de la population générale adulte, et le mode de transmission est clairement autosomique dominant. On ne connaît pas le défaut métabolique, mais la physiopathologie correspond à un excès de la synthèse des VLDL. Trois facteurs alimentaires contribuent à l’installation ou à l’amplification de ce trouble métabolique : l’intolérance aux hydrates de carbone et le diabète, la consommation d’alcool et les apports excessifs de calories et la pléthore
  • Hyperlipoprotéinémies, diagnostic et traitement - 3-0880 pondérale. Le taux des triglycérides permet d’opposer les hypertriglycéridémies majeures (au-dessus de 500 mg/dL) et mineures (triglycérides entre 150 et 500 mg/dL). Le risque athérogène est moins élevé que dans les hypercholestérolémies et dans les hyperlipidémies mixtes, mais il est néanmoins présent dans un quart des cas. ‚ Hyperlipidémie mixte Elle est aussi fréquente que les hypercholestérolémies : 0,5 à 0,8 % de la population. Le défaut métabolique n’est pas connu dans l’hyperlipidémie de type IIb qui correspond à une double surcharge en LDL et en VLDL. L’hyperlipidémie de type III est beaucoup plus rare (0,02 %). Elle est due à un double facteur héréditaire : conjonction d’un excès de synthèse des VLDL et d’un phénotype particulier des isomorphes de l’APO E, le phénotype E2E2, caractérisé par la médiocre affinité de l’APO pour les récepteurs des lipoprotéines. La surcharge réalisée est une surcharge en IDL. Le risque vasculaire est très grand dans toutes les hyperlipidémies mixtes, dont deux tiers des cas, en l’absence de traitement, se compliqueront avant 60 ans. ‚ Hyperchylomicronémies (surcharge en chylomicrons dans le type I, surcharge associée en chylomicrons et en VLDL dans le type V) Ce sont des hyperlipidémies exceptionnelles d’une fréquence de un cas sur 100 000 naissances. Le défaut métabolique est un défaut d’épuration par anomalie de la lipoprotéine-lipase ou de son activateur, l’APO CII. Plus d’une trentaine de mutations sur les gènes de la lipoprotéine-lipase ou de l’APO CII ont déjà été décrites. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif. Les sujets atteints sont homozygotes. La consanguinité parentale est très fréquente et l’on observe souvent plusieurs cas dans une même fratrie. Les hétérozygotes, classiquement indemnes, sont peut-être atteints d’une forme banale d’hyperlipidémie mixte avec une fréquence inhabituelle. Il n’y a pas de complications athéromateuses dans le type I, mais elles sont possibles, assez tardivement, dans le type V. ‚ Hypoalphalipoprotéinémies (déficit en HDL) Les hypoalphalipoprotéinémies (déficit en HDL) doivent être étudiées dans le cadre des dyslipoprotéinémies en raison de leur risque athérogène. C’est avant tout un symptôme d’une grande fréquence, volontiers associé à d’autres désordres lipidiques, en particulier ceux qui comportent une hypertriglycéridémie. On peut donc observer un taux bas d’HDL dans les hypertriglycéridémies endogènes, dans les hyperlipidémies mixtes, et dans les hyperchylomicronémies. Les abaissements isolés des HDL ne sont pas pour autant un groupe homogène et l’on ne connaît le défaut métabolique que dans de rares cas, sous forme d’une mutation génétique siégeant sur le gène de l’APO A1, d’anomalie de son métabolisme (maladie de Tangier) ; on a décrit un déficit familial combiné en APO A1 et APO CIII, un déficit en HDL Tableau II. – Classification des lipoprotéines. Hypercholestérolémies Hyperlipidémies mixtes Hypertriglycéridémies Lipoprotéine LDL LDL + VLDL IDL VLDL CHYLO +/VLDL Type IIa IIb III IV I ou V Dénomination Hypercholestérolémies familiales Hyperlipidémies mixtes ou combinées Dysbêtalipoprotéinémie Hypertriglycéridémie endogène Hyperchylomicronémie Déficience en APO B Hypercholestérolémie essentielle Défauts métaboliques connus Mutation récepteur LDL Risque athérogène +++ Homozygotie E2E2 Mutation homozygote LPL Mutation APO B +++ avec xanthomes plans (autosomique récessif), le déficit en LCAT (autosomique récessif), la fish-eye disease (autosomique dominant). De grandes études épidémiologiques ont démontré sans ambiguïté une corrélation inverse entre la concentration plasmatique des HDL et le risque de maladie cardiovasculaire ischémique. Au-dessus de 40 ans cette incidence double entre les sujets à taux élevé de HDL et les sujets à taux bas. Cette corrélation est aussi affirmée sur des critères coronarographiques. Le taux de l’HDL C est corrélé négativement au risque vasculaire cérébral. ± +++ − s Diagnostic clinique et biologique [3] ‚ Hypercholestérolémie (type IIa) L’examen clinique n’est anormal que dans les formes sévères. Dans la très grande majorité des formes les plus communes, le diagnostic ne repose que sur les examens biologiques. Les signes cliniques, s’ils sont rares, ont cependant valeur d’alerte, surtout pour les signes cutanés, particulièrement spectaculaires. ‚ Surcharge en lipoprotéine (a) Hypercholestérolémie familiale hétérozygote De connaissance relativement récente, c’est une surcharge en une lipoprotéine particulière ressemblant aux LDL mais qui possède en plus une APO (a) caractérisée par une forte glycosylation et dont la migration électrophorétique sur situe en position prébêta. La protéine (a) offre une analogie structurale importante avec le plasminogène. Son taux est réglé par des facteurs génétiques et n’est influencé ni par le régime, ni par des facteurs d’environnement. L’importance physiopathologique de la « lipoprotéine (a) » Lp (a) est grande, car si l’on ignore son rôle dans le métabolisme, il apparaît certain que son taux est corrélé positivement à l’incidence de coronaropathie. Les modalités de la transmission héréditaire de ce paramètre sont mal connues, et seraient sous contrôle polygénique. On doit connaître le taux de la Lp (a) dans les conditions suivantes : – à titre pronostique : dans les grandes hyperlipidémies athérogènes pour savoir si une élévation de la Lp (a) vient aggraver le pronostic vasculaire de ces affections ; – pour déterminer la cause d’une maladie athéromateuse précoce qui n’est pas expliquée par un autre facteur de risque athérogène. Les circonstances de découverte sont variables : fortuite, systématique, lors d’une enquête familiale motivée par un autre cas dans la famille, ou à l’occasion d’un accident cardiovasculaire. Sa découverte doit conduire, en cas de valeur très élevée, à une enquête biologique familiale. Les médicaments efficaces sont rares et d’action modeste (tableau II). 3 ¶ Circonstances de découverte ¶ Signes fonctionnels Des signes fonctionnels sont possibles mais peu caractéristiques : vertiges, acouphènes, céphalées. Il peut s’agir de l’expression clinique de la maladie athéromateuse dans le territoire coronaire : angor d’effort ou de repos, ou sur les artères périphériques : claudication intermittente. ¶ Arc cornéen L’arc cornéen est un dépôt de cholestérol complet ou simplement partiel, c’est un cercle ou un arc de cercle blanc ou grisâtre situé à la périphérie de la cornée. Présent dans trois quarts des cas, il n’a pas de valeur formelle pour le diagnostic d’hypercholestérolémie car on peut le voir dans d’autres hyperlipidémies, et même chez certains sujets normolipidémiques, surtout après 50 ans (gérontoxon). ¶ Xanthélasma Le xanthélasma est un xanthome palpébral, de coloration jaune vif, car il correspond à une infiltration cutanée de LDL, à la différence de l’arc cornéen qui correspond à un dépôt de cholestérol. Il s’observe dans 25 % des cas. Il n’y a pas de relation entre le taux de la cholestérolémie et l’étendue du
  • 3-0880 - Hyperlipoprotéinémies, diagnostic et traitement xanthélasma ou sa date d’apparition. Son évolution est capricieuse : il peut disparaître avec le traitement ou évoluer pour son propre compte. Lorsqu’il persiste, l’exérèse chirurgicale est raisonnable au bout de 6 mois de correction biologique. ¶ Xanthomes tendineux Les xanthomes tendineux sont très spécifiques de l’hypercholestérolémie familiale. Ils réalisent un épaississement des tendons, régulier ou non, proportionnel à l’importance de l’hypercholestérolémie. Ils apparaissent vers l’âge de 20-25 ans dans cette forme hétérozygote. Ils sont souvent accompagnés d’accès douloureux paroxystiques, les tendinites pour lesquelles, si c’est un motif de première consultation, il faut penser au diagnostic. Ils siègent, par ordre de fréquence décroissante, aux tendons d’Achille, aux tendons des muscles extenseurs des doigts et plus rarement aux tendons du triceps brachial, aux extenseurs des orteils, aux tendons rotuliens. Il est rare d’observer des xanthomes périostés sur la crête tibiale et la tubérosité tibiale antérieure, des xanthomes aponévrotiques palmaires ou plantaires ou des xanthomes viscéraux intrathoraciques ou intracérébraux. L’échographie permet de juger de leur évolution régressive sous traitement. Ils ne sont cependant pas pathognomoniques de l’hypercholestérolémie familiale puisqu’ils existent dans certaines affections rares que sont la xanthomatose cérébrotendineuse, la bêtasitostérolémie ou les autres rares surcharges en stérols végétaux. ¶ Signes cardiovasculaires Les signes cardiovasculaires traduisent les complications athéromateuses. L’examen physique peut retrouver des souffles artériels ou orificiels. L’atteinte artérielle n’a pas de spécificité par rapport à l’athérome banal en dehors de sa date d’apparition, d’autant plus précoce que la surcharge en LDL est importante, pouvant débuter dès 30 ans, et de sa fréquence, quatre fois plus que dans la population générale. Par ordre de fréquence décroissante, les territoires atteints sont les territoires coronarien, cérébrovasculaire, les artères des membres inférieurs, l’artère mésentérique. On observe 5 % d’infarctus myocardique avant 30 ans, 20 % à 40 ans, 50 % à 50 ans, 85 % à 60 ans. La mortalité vasculaire est sévère dans les deux sexes. Les contrôles paracliniques par l’échotomographie des artères, l’effet doppler, l’ECG d’effort, doivent s’efforcer de détecter la maladie vasculaire avant son expression clinique. Les angiographies préciseront alors les lésions. ¶ Examens biologiques Les examens biologiques montrent une cholestérolémie à 280-450 mg/dL (7,2511,5 mmol/L), un cholestérol des LDL à 170400 mg/dL (4,4-10,5 mmol/L). Le sérum est clair, les triglycérides normaux, l’APO B au double de la normale (130-250 mg/dL). L’électrophorèse des lipoprotéines est sans utilité diagnostique. Les anomalies lipidiques sont d’une grande stabilité en dehors des traitements. Les taux du cholestérol des HDL sont en principe normaux. ¶ Renseignements familiaux ¶ Enquête familiale Les renseignements familiaux sont très importants à considérer et la construction de l’arbre généalogique est un temps essentiel de l’observation. Les renseignements sont parfois directement accessibles. Bien souvent, il faut partir à la recherche des renseignements familiaux et aller jusqu’à déclencher une enquête biologique au moins dans la fratrie, les ascendants et les enfants. On retrouve le caractère autosomique dominant de la transmission : un des deux parents est transmetteur et atteint d’une forme analogue à celle du propositus, l’autre parent est indemne. Dans la fratrie et dans la descendance, un nombre égal de sujets atteints et de sujets indemnes est observé, dans les deux sexes. L’enquête familiale retrouve classiquement une hypercholestérolémie familiale chez les deux parents. L’anomalie du récepteur ou de son gène n’est pas obligatoirement la même chez les deux parents, sauf dans le cas fréquent de consanguinité. La détermination du type de la mutation du gène du récepteur des LDL sur l’étude de l’ADN est possible, permettant de repérer les vrais homozygotes avec une mutation identique sur les deux allèles ou une mutation différente (doubles hétérozygotes). Hypercholestérolémie familiale homozygote ¶ Xanthomes cutanés Les xanthomes cutanés apparaissent précocement. Ils sont d’abord plans, puis prennent du relief avec le temps. Jaunes vifs, ils deviennent rouges au centre quand ils sont volumineux. Leur siège est extrêmement variable s’ils sont abondants. Commençant en général aux faces d’extension des genoux et des coudes, aux doigts, sur les plis de flexion, et en particulier sur les commissures interdigitales, au pli interfessier, à la face antérieure des poignets ou à la face postérieure des chevilles. Leur évolution se fait spontanément vers l’aggravation progressive, tandis que sous traitement la régression est habituelle à condition d’atteindre un abaissement de la cholestérolémie au-dessous de 300 mg/dL (7,7 mmol/L), ce qui est maintenant possible, soit avec un traitement médicamenteux multiple, soit avec l’anastomose portocave ou les LDL aphérèses. Les autres dépôts possibles sont l’arc cornéen et le xanthélasma. Les xanthomes tendineux sont constants mais d’apparition plus tardive que les xanthomes cutanés, vers la deuxième décade de la vie, plus tôt que dans la forme hétérozygote. ¶ Athérome redoutable L’athérome redoutable par sa précocité touche la portion initiale de l’aorte, entraînant une sténose valvulaire aortique et envahissant les ostia des coronaires. L’expression clinique de cette atteinte peut revêtir tous les aspects de l’insuffisance coronarienne et du rétrécissement aortique. Dans un tel tableau, l’exploration coronarographique est de règle et doit être réalisée le plus tôt possible. Spontanément, la maladie coronarienne était responsable de la léthalité constante avant 25 ans. ¶ Signes biologiques Les signes biologiques montrent une cholestérolémie supérieure à 600 mg/dL (15,5 mmol/L) qui peut atteindre 1500 mg/dL (39 mmol/L). Le cholestérol des LDL dépasse 550 mg/dL (14 mmol/L). Les triglycérides sont normaux ou parfois discrètement élevés, le cholestérol des HDL est souvent abaissé, l’APO B est à quatre fois la valeur normale, la Lp (a) est augmentée. 4 Hypercholestérolémie essentielle pure Elle est beaucoup plus fréquente et ne comporte pratiquement pas de dépôt de cholestérol en dehors d’un arc cornéen inconstant. Les complications vasculaires par contre sont présentes mais moins précoces, moins diffuses que dans l’