Le manuel du généraliste   antibiothérapie
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Le manuel du généraliste antibiothérapie

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Le manuel du généraliste antibiothérapie Document Transcript

  • 1. 5-0190 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 5-0190 Antibiothérapie chez la femme enceinte et allaitante Véronique Isnard, A Bongain, JY Gillet L a grossesse ne protège pas contre l’infection. Traiter une femme enceinte impose de tenir compte de deux patients : la mère et le fœtus. L’ensemble des antibiotiques traverse le placenta de sorte que l’embryon ou le fœtus sont exposés à d’éventuels effets indésirables. Les conséquences du passage transplacentaire des médicaments revêtent toutefois un aspect plus positif lorsqu’il s’agit d’administrer un traitement à la mère dans le but de traiter le fœtus. © Elsevier, Paris. s © Elsevier, Paris Modifications physiologiques de la grossesse Toutes les étapes de la pharmacocinétique des antibiotiques peuvent être influencées par la grossesse. L’augmentation du volume sanguin (de 40 à 50 %) provoque un accroissement du volume de distribution et une diminution de la concentration des protéines plasmatiques [5]. L’augmentation du débit cardiaque, et du taux de filtration glomérulaire (50 %) entraîne une augmentation de la clairance des antibiotiques excrétés par voie rénale. A contrario, la clairance de la créatinine est souvent transitoirement diminuée au cours d’une pyélonéphrite aiguë ce qui devrait faire diminuer les doses d’antibiotiques à élimination rénale prépondérante. L’imprégnation en progestérone induit un accroissement du métabolisme hépatique, une diminution de la mobilité intestinale, un retard à la vidange gastrique et l’absorption des antibiotiques donnés par voie orale se fait souvent de manière imprévisible. Le passage transplacentaire des antibiotiques, qui varie vraisemblablement selon le terme de la grossesse, détourne un pourcentage important de l’antibiotique du compartiment maternel vers le compartiment fœtal (tableau I). Ce passage des antibiotiques dans le compartiment fœtal se fait sans intervention énergétique. Le placenta se comporte comme une membrane semi-perméable laissant passer les molécules de poids moléculaire assez faible selon une loi de diffusion où interviennent : surface placentaire, épaisseur du placenta, concentration de part et d’autre des membranes et caractéristiques physicochimiques du médicament. Si l’antibiotique se fixe plus facilement sur les protéines, sa concentration sera réduite chez le fœtus, par exemple l’érythromycine. Ces notions demeurent toutefois très théoriques et nous ne possédons que peu de données sur les concentrations sériques et tissulaires des différents antibiotiques au cours de la grossesse. Les rares études sur la pharmacocinétique des antibiotiques pendant la grossesse sont sujettes à des critiques car effectuées pendant le travail, avec un placenta sénescent, ou au cours de la grossesse à Tableau I. – Perméabilité placentaire aux antibiotiques. 100 % Spiramycine 25-75 % 5-10 % Bêtalactamines Érythromycine Aminosides Polymyxine Colistine Bacitracine Tétracyclines l’occasion d’un prélèvement par ponction du cordon ombilical ; dans les deux situations, il est rare que l’on puisse obtenir plus d’une paire de valeurs (fœtale et maternelle) et donc une cinétique du médicament. Quoi qu’il en soit, il semble que les taux sériques des antibiotiques soient inférieurs à ceux obtenus en dehors de la grossesse [5] et le corollaire est que les doses devraient être augmentées, ce qui paradoxalement est rarement le cas, par inquiétude vis-à-vis de la mère et de son fœtus. Il importe de noter que les taux sériques obtenus sont la plupart du temps bien supérieurs aux concentrations minimales inhibitrices et peu de publications relatent des échecs dus à des doses d’antibiotiques insuffisantes. s Différentes classes d’antibiotiques et indications pendant la grossesse Il est difficile de mettre en évidence la tératogénicité d’un médicament tant les facteurs qui interfèrent sont nombreux et rendent impossible la mise en évidence d’une relation de cause à effet (variations individuelles, effet-dose, moment de l’administration, effet possible de l’affection causale, fréquence des multimédications, études souvent rétrospectives, etc [3]. Les enquêtes françaises et anglo-saxonnes, ainsi que les études des centres de pharmacovigilance n’ont pas décrit de malformations chez le nouveau-né par prise d’antibiotiques en début de grossesse. Ces résultats contrastent avec les études expérimentales effectuées chez l’animal. Il ne semble pas que la prise d’antibiotiques, quels qu’ils soient, en début de grossesse, puisse justifier une interruption médicale de grossesse. 1 ‚ Bêtalactamines Risque tératogène et embryotoxicité Les bêtalactamines ont fait la preuve de leur innocuité. Les pénicillines sont les antibiotiques les plus fréquemment prescrits. Elles traversent le placenta et donnent des taux élevés dans le cordon ombilical et le liquide amniotique. L’inconvénient majeur est le risque allergique. La littérature s’accorde à ne leur reconnaître que de rares effets secondaires sur le fœtus et ce médicament est considéré comme sans danger pendant la grossesse [4] . Les céphalosporines (première, deuxième et troisième générations) sont également considérées comme sans danger. Indications des bêtalactamines Les pénicillines sont utilisées aussi bien à visée thérapeutique que prophylactique. ¶ Infection urinaire L’infection urinaire peut être responsable d’accouchements prématurés et d’infections néonatales. L’infection urinaire peut revêtir trois aspects : la bactériurie asymptomatique, la cystite, la pyélonéphrite aiguë. L’amoxicilline est volontiers employée en première intention lors de la cystite (1,5 à 2 g /j) [1, 6]. En deuxième intention, on aura recours à l’association amoxicilline-acide clavulanique (1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour) ou à une céphalosporine de première ou deuxième génération (1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour). L’éventail des bactéries est identique à celui des femmes non enceintes. On conseillera une antibiothérapie orale bien répartie sur le nycthémère durant 1 semaine, bien que l’on note l’absence de consensus concernant la durée optimale du traitement. La fréquence particulière de la bactériurie asymptomatique au cours de la grossesse et son risque ultérieur d’entraîner une pyélonéphrite amène à la traiter impérativement, pour certains par le traitement minute, qui serait aussi efficace qu’un traitement d’une semaine. Une rechute (même souche bactérienne) faisant évoquer une atteinte du haut appareil urinaire ou une réinfection (souche différente) conduiront à donner une antibiothérapie adaptée pendant 10 à 14 jours dans le premier cas et 1 semaine au moins dans le second [1].
  • 2. 5-0190 - Antibiothérapie chez la femme enceinte et allaitante La pyélonéphrite aiguë et ses complications (accouchement prématuré, rupture prématurée des membranes, infection néonatale, choc septique) sera traitée d’emblée en traitement parentéral (en règle céphalosporine de troisième génération). Le relais per os, après apyrexie d’au moins 48 heures, sera prolongé pendant 2 semaines. ‚ Macrolides ¶ Listériose L’érythromycine n’a pas d’effet secondaire chez le fœtus mais sa tolérance est plus ou moins bonne. Elle entraîne des manifestations digestives (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées). L’érythromycine est fortement liée aux protéines et donc le passage transplacentaire est plus faible (5 à 10 %) que celui des bêtalactamines (40 % pour l’ampicilline). Elle est principalement utilisée dans le traitement des infections à Chlamydia et également des mastites puerpérales pour son efficacité sur le staphylocoque doré souvent en cause [2]. La listériose chez la femme enceinte se signale par une symptomatologie banale, pseudo-grippale le plus souvent. Plus évocateurs sont l’apparition d’une température précédant de peu l’accouchement ou l’existence d’un épisode fébrile en deux temps séparé par une apyrexie d’une dizaine de jours. Rappelons que le diagnostic de grippe chez la femme enceinte doit être réfuté jusqu’à preuve du contraire et que toute fièvre chez une femme enceinte doit conduire à pratiquer des hémocultures et un examen cytobactériologique urinaire. Cette infection est une urgence thérapeutique. La gravité des complications contraste avec la simplicité du traitement, qui doit être commencé avant le résultat des hémocultures [ 3 , 6 ] : il repose sur une antibiothérapie par ampicilline (3 g/24 h en intramusculaire [IM] ou per os pour au moins 15 jours, voire plusieurs semaines, la bactérie pouvant persister longtemps dans la muqueuse de l’utérus). ¶ Syphilis Le tréponème pâle ne traverse la barrière placentaire qu’après 16 semaines de grossesse. Le traitement avant le quatrième mois écarte toute atteinte fœtale. Le traitement pendant la grossesse ne diffère pas de celui de l’adulte et fait appel aux pénicillines retard. En cas de syphilis récente primosecondaire, on pourra donner au premier trimestre 12 millions d’extencilline (1,2 million d’unités en IM profonde, 3 fois par semaine pendant 3 semaines, à renouveler au début du troisième trimestre). En cas d’allergie à la pénicilline, on utilise un macrolide. Mais l’érythromycine (2 g/j pendant 3 semaines) traverse insuffisamment le placenta et ne met pas l’enfant à l’abri d’une syphilis congénitale. ¶ Endométrite Les germes en cause dans les endométrites et les abcès de paroi sont des germes d’origine vaginale. L’amoxicilline, l’association amoxicilline/acide clavulanique et les céphalosporines de première et de deuxième génération sont utilisées en première intention. ‚ Aminosides La grossesse n’est pas une contre-indication absolue pour les aminosides, mais les risques potentiels d’ototoxicité et de néphrotoxicité ne doivent pas les faire prescrire en première intention. Ceci est démontré pour la streptomycine et la kanamycine, contre-indiquées au cours de la grossesse. On utilise donc la gentamicine (Gentallinet) ou l’amikacine (Amiklint). ‚ Tétracyclines Les tétracyclines traversent le placenta et se déposent au niveau des dents et des épiphyses des os longs. Il peut en résulter une hypoplasie ainsi qu’une coloration jaune ou brune des dents de lait, voire un retard de croissance. Les tétracyclines ne doivent donc pas être prescrites. Ils ne présentent pas de toxicité majeure, mais certains produits apparentés comme la lincomycine peuvent se trouver à concentration élevée au niveau hépatique. Érythromycine Spiramycine et toxoplasmose L’étude du passage transplacentaire de la spiramycine a montré que : – chez la mère, les concentrations sériques sont relativement stables au cours de la grossesse mais semblent un peu plus élevées en fin de grossesse ; – chez le fœtus, les concentrations sériques sont significativement plus basses que chez la mère, mais il apparaît que le passage transplacentaire est meilleur en fin de grossesse et en cas d’infestation fœtale confirmée. Il n’est pas prouvé que la spiramycine ait un effet thérapeutique sur un fœtus infecté. La spiramycine diffuse très peu dans le liquide céphalorachidien et ne prévient pas l’encéphalite toxoplasmique. L’avantage principal de la spiramycine réside dans son entière innocuité chez la femme enceinte et le fœtus. Elle n’a aucun effet tératogène et est bien supportée. La toxoplasmose, maladie bénigne pour la mère, peut avoir des conséquences fœtales redoutables. En cas de séroconversion toxoplasmique, la conduite à tenir dépend du terme de la contamination. Jusqu’à 6 semaines d’aménorrhée (SA), la patiente sera traitée par spiramycine (Rovamycinet), 9 millions UI/j jusqu’à la fin de la grossesse. Le risque de transmission est très faible mais ce traitement permettrait une réduction de la transmission maternofœtale. Entre 7 et 24 SA, le risque d’atteinte est faible et celle-ci est grave. Si l’atteinte fœtale n’est pas confirmée par polymerase chain reaction (PCR) sur le liquide amniotique, le traitement continu par spiramycine sera associé à une surveillance échographique. Une interruption médicale de grossesse est proposée si l’atteinte fœtale se confirme. Au-delà de 24 SA, en cas d’atteinte fœtale, la patiente sera traitée par l’association pyriméthamine-sulfadiazine qui peut réduire l’atteinte clinique du fœtus, alors que la spiramycine n’a qu’un effet préventif. ‚ Métronidazole Il traverse le placenta. L’antibiotique est retrouvé dans le sang du cordon et le liquide amniotique à des taux élevés. Les imidazolés interfèrent avec la synthèse de l’ADN et bien qu’il n’y ait pas eu de malformations décrites en cours de grossesse, ce médicament doit être évité au cours du premier trimestre [4]. Il est essentiellement utilisé au cours de 2 la grossesse pour le traitement du Trichomonas vaginalis (Flagylt, 1 ovule intravaginal/ j pendant 7 à 10 jours). ‚ Fluoroquinolones Les études sur l’animal ont montré que les quinolones se déposent au niveau des cartilages et entraînent des lésions dégénératives provoquant des arthropathies irréversibles [2, 4]. Aucun effet tératogène n’a été rapporté à ce jour mais elles demeurent contre-indiquées. ‚ Sulfamides Leur effet tératogène, constant en expérimentation animale, n’a pas été prouvé chez l’homme. Ils sont contre-indiqués au premier trimestre. Dans la période néonatale, les sulfamides favorisent la diffusion de bilirubine dans les tissus et par conséquent l’ictère nucléaire. Ce mécanisme est particulièrement dangereux chez les prématurés dont les fonctions hépatiques et rénales encore immatures sont à l’origine d’une hypoalbuminémie et une hyperbilirubinémie. En règle générale, on renoncera aussi aux sulfamides en fin de grossesse et durant le travail. Association sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrimt) Elle ne doit être employée qu’au deuxième trimestre. Son utilisation la plus fréquente est la pyélonéphrite aiguë, parfois l’infection urinaire au vu des résultats de l’antibiogramme. Association sulfamide-pyriméthamine La pyriméthamine, non tératogène, en association avec un sulfamide, habituellement la sulfadiazine, constitue le traitement habituel le plus efficace contre la toxoplasmose. Les deux agents sont des antagonistes de l’acide folique, et l’on associera volontiers de l’acide folinique (50 mg tous les 15 jours per os) afin de prévenir la thrombocytopénie et la leucopénie. ‚ Nitrofuranes Ils sont largement prescrits comme traitement de première intention de la bactériurie asymptomatique ou de la cystite aiguë. Ils peuvent provoquer une anémie hémolytique chez une patiente porteuse d’un déficit en G6PD. De même, le nitrofurane (Furadantinet) peut causer des hémolyses et par conséquent une hyperbilirubinémie et une anémie chez les enfants atteints d’un déficit en G6PD. ‚ Antituberculeux Les quatre antituberculeux les plus utilisés sont l’isoniazide, la rifampicine, l’éthambutol et le pyrazinamide. Les trois premiers traversent le placenta, la diffusion tissulaire du pyrazinamide est mal connue. L’expérience clinique est maintenant grande pour l’isoniazide, la rifampicine et l’éthambutol, qui constituent les antituberculeux de choix chez la femme enceinte. À noter que sur de grandes séries, le déroulement de la grossesse n’est pas affecté par l’existence d’une tuberculose pleuropulmonaire traitée. ‚ Phénicolés Ils peuvent provoquer chez le fœtus une aplasie médullaire par accumulation de la drogue et par effet inhibiteur des synthèses protéiques dans les cellules immatures. En fin de grossesse,
  • 3. Antibiothérapie chez la femme enceinte et allaitante - 5-0190 Antibiotiques et grossesse en pratique Peuvent être utilisés : pénicillines, céphalosporines, macrolides, nitrofuranes. Sont contre-indiqués : cyclines, sulfamides (premier et troisième trimestre), triméthoprime (premier et troisième trimestre), phénicolés. À éviter sauf indications précises et traitements brefs : aminosides, fluoroquinolones, rifampicine, imidazolés (premier trimestre). l’accumulation de chloramphénicol peut entraîner chez le prématuré un « syndrome gris » avec collapsus vasculaire dont l’issue peut être fatale par défaut d’excrétion et de conjugaison. Ils sont donc formellement contre-indiqués. – franchir la barrière mammaire pour se retrouver à une concentration notable dans le lait ; – être absorbé par le tube digestif du nourrisson. Il faut signaler que, du fait de son immaturité, la barrière intestinale du nourrisson est plus perméable au passage des antibiotiques que celle des adultes. s Différentes classes d’antibiotiques et toxicité pendant l’allaitement Le lait est un compartiment de diffusion comme un autre et la barrière mammaire ne diffère guère des autres barrières de l’organisme. Le passage de l’antibiotique dans le lait maternel se fait surtout par diffusion passive et dépend donc de ses propriétés physicochimiques d’une part et de sa concentration dans le compartiment plasmatique maternel d’autre part [5] . Sur le plan pratique, le problème de l’allaitement est particulier car : – il est facultatif et peut à tout moment être stoppé en cas de nécessité d’utiliser un antibiotique dont l’innocuité n’est pas démontrée chez le nourrisson ; – les éventuelles conséquences néfastes sur le nourrisson sont presque toujours immédiatement visibles (diarrhée, vomissements). Ainsi, pour être dangereux, un antibiotique pris par la mère devra : – être potentiellement toxique pour le nourrisson (beaucoup ne le sont pas) ; Les bêtalactamines (pénicillines et céphalosporines) passent peu dans le lait. Aucun incident clinique n’a été décrit. Les macrolides sont sans danger pour le nourrisson. La Rovamycinet a une concentration élevée dans le lait de la mère : il doit en être tenu compte dans la décision de maintenir ou non un allaitement, cet antibiotique étant par ailleurs parfaitement toléré par le nouveau-né. Les bêtalactamines et macrolides sont toujours préférés en première intention même si pour les premiers, le risque d’allergies et d’induction de futures résistances bactériennes est classiquement mis en avant. Les cyclines passent dans le lait de façon modérée. Les taux sériques sont indétectables chez le nourrisson et le danger potentiel pour l’émail dentaire n’a jamais été démontré au cours de la lactation [5]. Les aminosides ont un passage lacté réduit. L’absorption digestive par l’enfant est nulle mais Antibiotiques et allaitement s l’effet sur l’établissement de la flore digestive n’a pas été étudié. Il y aurait un risque très faible d’otonéphrotoxicité [6]. Compte tenu des risques articulaires, les pédiatres préfèrent encore éviter les quinolones. Les antituberculeux : les passages sont très faibles ou nuls dans le lait. Les risques sont mal connus et il est conseillé d’éviter l’allaitement chez une mère tuberculeuse. Les sulfamides sont déconseillés lorsque l’enfant nourri est un prématuré ou un nouveau-né en situation de détresse, ou s’il présente un ictère. L’association triméthroprime-sulfamide (Bactrimt) est classiquement contre-indiquée car présente les mêmes inconvénients. Les antiseptiques urinaires, acide nalidixique (Négramt), nitrofurantoïne (Furadantinet) et nitroxoline (Nibiolt) sont considérés comme compatibles avec l’allaitement, le Nibiolt étant largement utilisé en pédiatrie, dès la période néonatale. s Conclusion L’administration d’antibiotiques à la femme enceinte doit tenir compte des modifications physiologiques propres à la grossesse. Le choix de l’antibiotique doit être guidé avant tout par la meilleure connaissance des effets secondaires sur la mère et son enfant. Quand il est nécessaire de traiter une femme qui allaite, il conviendra de choisir des antibiotiques pour lesquels des données fiables existent. Véronique Isnard : Praticien hospitalier. André Bongain : Praticien hospitalier. Jean-Yves Gillet : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de gynécologie-obstétrique, reproduction et médecine fœtale, centre « Femme-Mère-Enfant », hôpital de l’Archet II, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice cedex 03, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Véronique Isnard, A Bongain et JY Gillet. Antibiothérapie chez la femme enceinte et allaitante. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0190, 1998, 3 p Références [1] Delcroix M, Zone V, Cheront C, Adam MH, Duquesne G, Noel AM. L’infection urinaire de la femme enceinte. Entretiens de Bichat, Gynécologie. Paris : Expansion Scientifique Française, 1993 : 144-152 [4] Leng JJ. Médicaments et grossesse. Gynecol 1993 ; 1 : 144-161 [5] Rolland M, Tricoire J, Assouline C, Damase-Michel C. Médicaments et allaitement maternel. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Obstétrique, 5-111-A-10, 1995 : 1-10 [2] Duff P. Antibiotic use in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol Clin North Am 1992 ; 19 : 1-614 [6] Tchobroutsky C, Oury JF. Prendre en charge et traiter une femme enceinte. Paris : Arnette Blackwell, 1995 : 1-463 [3] Gillet JY, Sol JF, Dellamonica P. Antibiothérapie en obstétrique. Mises à jour en gynécologie et obstétrique. Collège national des gynécologues et obstétriciens français. Paris : Vigot, 1982 : 189-209 3
  • 4. 5-0130 Encyclopédie Pratique de Médecine Antibiothérapie probabiliste sans prélèvements bactériologiques et avec prélèvements bactériologiques 5-0130 K Chemlal, C Carbon M ettre en place un traitement antibiotique, devant un syndrome infectieux, est devenu un acte extrêmement courant en médecine de ville. Cependant, il est important de garder à l’esprit que, si l’antibiothérapie empirique se justifie dans un certain nombre d’infections bactériennes (heureusement les plus fréquentes), il peut être dangereux de débuter un traitement antibiotique dans des situations infectieuses où l’identification du germe est indispensable pour assurer un traitement optimal. Toute la difficulté consiste donc à identifier les différentes situations où l’on peut se passer d’une documentation bactériologique. © Elsevier, Paris. s © Elsevier, Paris Circonstances et objectifs du prélèvement bactériologique Le traitement antibiotique d’une infection supposée bactérienne est nécessairement rapide pour éviter la dissémination de l’infection et les dommages locaux susceptibles de s’aggraver mais aussi, dans les cas les plus bénins, pour permettre rapidement le retour à une activité normale. Cet objectif n’est que rarement compatible avec un diagnostic bactériologique immédiat de certitude. La démarche thérapeutique doit concilier un traitement précoce avec une sécurité d’efficacité tenant compte des impacts éventuellement défavorables du traitement sur le patient et l’environnement. L’antibiothérapie probabiliste (encore appelée empirique ou de première intention) doit donc tenir compte : – des données cliniques qui mettent en évidence un foyer potentiellement bactérien ; – du spectre bactériologique possiblement en cause dans l’infection considérée en tenant compte du ou des germes les plus fréquents et de ceux qui risquent d’avoir l’influence la plus fâcheuse sur le pronostic ; – de la connaissance du profil local de sensibilité des bactéries aux antibiotiques ; – d’un certain nombre de données propres au patient. Au terme de la démarche clinique initiale, il faut se poser la question de savoir si un examen bactériologique est nécessaire avant la mise en route du traitement. Deux objectifs peuvent être recherchés à travers le prélèvement bactériologique : – une confirmation diagnostique ; – un accès à l’étude de la sensibilité de la bactérie causale aux antibiotiques. On peut considérer que le prélèvement bactériologique est nécessaire en cas de doute diagnostique ou lorsqu’il est difficile de prévoir la sensibilité de la bactérie causale pour des raisons épidémiologiques. Dans la pathologie communautaire ne requièrant pas l’hospitalisation, le prélèvement sera envisagé s’il donne un accès facile à un site normalement stérile, si l’interprétation du résultat n’est pas difficile et, surtout, si la pathologie en question fait appel à des bactéries dont la sensibilité est facilement prévisible. En pratique courante, cela signifie que le seul prélèvement réellement indispensable en pathologie bénigne extrahospitalière est le prélèvement urinaire qui répond à tous les critères mentionnés ci-dessus. Dans l’infection communautaire requièrant l’hospitalisation, le prélèvement sera nécessaire quelle que soit la localisation de l’infection lorsqu’apparaissent des signes de sévérité, et lorsque l’infection se développe sur un terrain particulier, par exemple immunodéprimé en raison de la diversité des microorganismes possibles. Dans l’infection nosocomiale, le prélèvement est indispensable dans toutes les situations pour donner accès à une évaluation précise de sa sensibilité aux antibactériens. Dans ces situations, il est nécessaire de limiter les risques de contamination du prélèvement en recourant à des techniques de prélèvement protégé (par exemple dans les voies respiratoires) et de recourir, pour les milieux normalement contaminés par des bactéries, à des techniques quantitatives qui permettront de discerner, au sein de la flore objectivée, le ou les pathogènes responsables. Dans tous les cas, le prélèvement bactériologique sera utile lorsque le traitement de première intention aura échoué. Il est clair que de nouvelles techniques microbiologiques permettant un diagnostic rapide de l’espèce bactérienne, mais aussi un diagnostic rapide du profil de résistance, seront susceptibles de modifier la démarche thérapeutique et permettront de cibler davantage l’antibiothérapie initiale qui ne sera plus probabiliste mais objective. Nous considérerons dans une première partie, le traitement probabiliste des infections ne nécessitant pas de prélèvements bactériologiques et dans la seconde partie les infections où une documentation microbiologique est impérative avant d’initier une thérapeutique empirique. Nous n’envisagerons que le traitement des infections survenant chez l’adulte. 1 s Infections sans documentation bactériologique ‚ Infections en ORL Angines Bien que 70 à 80 % des angines soient d’origine virale, l’attitude générale en France est de traiter systématiquement toute les angines afin de réduire le risque de survenue d’un rhumatisme articulaire poststreptococcique [7]. L’antibiothérapie probabiliste se devra d’être active sur les streptocoques βhémolytiques du groupe A et repose sur les pénicillines par voie orale (oracilline ou amoxicilline) ou en cas d’allergie sur les macrolides. La durée du traitement est de 10 jours. La possibilité d’un traitement court a été démontré pour l’azithromycine. Les céphalosporines orales de deuxième (C2G) et troisième génération (C3G), autorisent des durées de traitement plus courtes, mais n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication [9]. Sinusites aiguës Les prélèvements bactériologiques ne sont pas indispensables lors d’un premier épisode de sinusite aiguë chez un patient qui n’a pas reçu d’antibiotiques dans les semaines précédentes. La fréquence élevée de bactéries sécrétant des β-lactamases (35 % des souches d’Haemophilus et 90 % des Moraxella) fait que l’utilisation de l’amoxicilline en première intention n’est pas souhaitable dans cette indication [5]. Si l’origine de la sinusite paraît dentaire, l’antibiothérapie probabiliste doit être efficace sur les anaérobies. Le choix le plus raisonnable repose sur l’association amoxicilline-acide clavulanique (3 g/j) per os ou sur la pristinyamicine pendant une durée de 10 jours. On peut également utiliser une C2G (céfuroxime axétil : Zinnatt, Cépazinet) ou une C3G orale (cefpodoxime proxétil : Oreloxt, Céfodoxt). Il est important de noter qu’en région parisienne, Streptoccocus pneumoniae présente une diminution de sensibilité à la pénicilline dans plus de 30 % des cas et que le céfixime (Orokent) est moins efficace que les autres C3G orales sur le pneumocoque. La sparfloxacine (Zagamt) ne doit pas être utilisée en traitement empirique dans cette indication.
  • 5. 5-0130 - Antibiothérapie probabiliste sans prélèvements bactériologiques et avec prélèvements bactériologiques ‚ Infections bronchopulmonaires Pneumopathie communautaire de l’adulte Le consensus français datant de 1991 [4] propose, en cas de pneumonie de l’adulte présumé sain, sans signe de gravité, une alternative entre amoxicilline et macrolide, privilégiant l’amoxicilline en cas de pneumonie franche, à la posologie de 1g x 3/24 h, et un macrolide en cas de pneumopathie bénigne d’allure atypique, avec la possibilité d’inverser le traitement en cas d’échec clinique. La durée du traitement est de 10 jours. Surinfection bronchique des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO), pneumopathie sur terrain fragilisé En l’absence de signes de gravité nécessitant une hospitalisation, on peut proposer la formulation amoxicilline-acide clavulanique (1 g x 3/24 h) ou la ceftriaxone (1 g x 2/24 h) pour une durée de 10 jours. En cas d’échec clinique à 48 heures, l’association à un macrolide ou une fluoroquinolone est possible. Une réévaluation clinique est capitale au bout de 48 heures de traitement. ‚ Infections digestives Diarrhées aiguës La grande majorité des diarrhées infectieuses de l’adulte sont d’évolution bénigne avec un traitement symptomatique. Les examens bactériologiques et les traitements antibiotiques sont justifiés en cas de fièvre prolongée, d’une diarrhée de durée supérieure à 3 jours, de selles sanglantes ou d’un séjour récent en zone d’endémie (choléra, typhoïde). L’antibiothérapie probabiliste repose sur les fluoroquinolones, administrées oralement, actives sur la plupart des bacilles à Gram négatif impliquées dans les diarrhées aiguës (Shigella sp, E coli, Salmonella sp) pour une durée de 3 à 5 jours (ciprofloxacine 500 mg x 2, norfloxacine 400 mg x 2, ofloxacine 200 mg x 2, péfloxacine 400 mg x 2) [12]. Lorsque une diarrhée aiguë survient au cours ou après une prise d’antibiotique, l’antibiothérapie probabiliste est dirigée contre C difficile. On peut proposer le métronidazole par voie orale à la dose de 250 mg x 4/24 h ou 500 mg x 2/24 h pendant 10 jours. La vancomycine per os est également efficace (250 mg x 4/j) mais sont coût est élevé. Sigmoïdite Dans les sigmoïdites non compliquées, on peut proposer l’association amoxicilline-acide clavulanique per os à la dose de 1 g x 3/24 h pendant une durée de 10 jours avec une réévaluation clinique à 48 heures. ‚ Infections cutanées Érysipèle L’antibiothérapie empirique sera dirigée contre les streptocoques et repose sur l’amoxicilline orale à la dose de 3 g/24 h ou, en cas d’allergie aux βlactamines, sur les macrolides (pyostacine 3 g/24 h). Furonculose, panari, surinfection des dermatoses chroniques S’il n’y a pas d’indication à un traitement chirurgical, l’antibiothérapie probabiliste devra être active sur les staphylocoques. L’utilisation d’une synergystine orale (Pyostacinet, 3 g/24 h) est recommandée. ‚ Infections urinaires Cystite aiguë de la femme jeune non enceinte Le traitement monodose ou court (< 3 jours) est aussi efficace qu’un traitement conventionnel dans les cystites non compliquées de la femme jeune non enceinte, sans antécédent néphro-urologique, apyrétique, non immunodéprimée ou diabétique, n’ayant pas fait l’objet d’intervention ou d’exploration urologique récente. Le traitement monodose per os repose sur les fluoroquinolones (ofloxacine 400 mg, péfloxacine 800 mg, ciprofloxacine 500 mg), le Bactrimt Forte 3 cp ou Fosfo-Trométanol 3 g [2]. s Infections avec documentation bactériologique ‚ Infections du système nerveux central Méningite Les méningites bactériennes sont des urgences médicales absolues et la mise en route d’un traitement antibiotique bactéricide ne doit en aucun cas être différé. La présence d’un purpura fébrile au cours de tout syndrome méningé ou lorsqu’il existe une suspicion de méningite impose de pratiquer une première dose d’antibiotique par voie intraveineuse (ceftriaxone 1 g ou amoxicilline 2 g) avant le transfert en milieu hospitalier si le patient est vu au domicile. Dans les autres cas, ponction lombaire et hémoculture seront pratiquées immédiatement et l’antibiothérapie sera débutée avant les résultats de ces prélèvements. La stratégie thérapeutique probabiliste dans les méningites purulentes de l’adulte dépend du contexte épidémiologique, de la présence de signes de gravité et d’une porte d’entrée identifiée. Chez l’adulte jeune, les bactéries les plus fréquentes sont Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. Les méningites à Listeria s’observent essentiellement après 50 ans. Il est clair que l’évolution des résistances bactériennes est venue compliquer la stratégie thérapeutique empirique des méningites. Ainsi, si la sensibilité du méningocoque aux pénicillines reste stable, Haemophilus influenzae présente une résistance aux aminopénicillines par production de βlactamases dans environ 50 % des cas, et S pneumoniae une sensibilité diminuée à la pénicilline en augmentation constante (25 % chez l’adulte en 1994). Le choix et les modalités de l’antibiothérapie empirique d’une méningite présumée bactérienne, à examen direct négatif du liquide céphalorachidien (LCR), repose sur des arguments épidémiologiques (essentiellement l’âge du patient), cliniques (alcoolisme, porte d’entrée pulmonaire ou ORL, début brutal, grossesse, infection par le virus d’immunodéficience humaine [VIH], splénectomie, notion d’épidémie, etc) et sur les données cytologiques du LCR. Les propositions de la dernière conférence de consensus sur la prise en charge des méningites purulentes à examen direct négatif du LCR sont les suivantes [6] : s en l’absence d’éléments d’orientation : amoxicilline 200 mg/kg/j par voie veineuse ou ceftriaxone 70-100 mg/kg/j ou céfotaxime 200300 mg/kg/j. S’il existe des signes de gravité : amoxicilline intraveineuse associée à la ceftriaxone ou au céfotaxime. Si la cytologie du LCR est panachée, et/ou si le patient est âgé de plus de 50 ans, une méningite listérienne est possible et le traitement empirique repose sur l’association C3G (céfotaxime ou ceftriaxone)-amoxicilline, car les C3G sont inactives sur Listeria monocytogenes ; s s’il existe des éléments d’orientation, en particulier si un pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline est suspecté et/ou qu’il existe des signes de gravité : céfotaxime ou ceftriaxone aux mêmes 2 doses, associée à la vancomycine 40-60 mg/kg/j en quatre perfusions ou en continu (après une dose de charge de 15 mg/kg) ; s si un méningocoque est suspecté (épidémie par exemple), amoxicilline ou cefotaxime ou ceftriaxone. Lorsque l’examen direct du LCR est positif, il ne s’agit plus d’un traitement probabiliste et l’antibiothérapie est adaptée en fonction du germe présumé. Abcès cérébral La présence d’un abcès cérébral impose de rechercher une immunodépression acquise rétrovirale car la stratégie thérapeutique est complètement différente. En dehors du sida, le traitement probabiliste d’un abcès cérébral est fonction du contexte dans lequel il survient. Les hémocultures sont systématiques et une endocardite doit absolument être recherchée. La recherche d’une porte d’entrée est capitale pour orienter la thérapeutique empirique et réaliser des prélèvements locaux. Lorsqu’il s’agit d’un abcès cérébral de contiguïté dont le point de départ est ORL (otite, mastoïdite, sinusite dentaire) ou pulmonaire, l’antibiothérapie sera dirigée contre les pathogènes les plus fréquemment en cause, c’est-à-dire streptocoques, Haemophilus, bactéroïdes, Fusobacterium voire entérobactéries, et le traitement empirique reposera sur l’association céfotaxime ou ceftriaxone-métronidazole pour une durée d’au moins 6 semaines. En cas d’échec ou d’aggravation, une ponction à visée bactériologique par voie stéréotaxique, si elle est réalisable, est souhaitable. Lorsqu’il s’agit d’un abcès postopératoire ou post-traumatique, le traitement probabiliste doit prendre en compte le staphylocoque ; l’association que l’on peut proposer comprendra donc une C3G associée à la vancomycine, ou à la fosfomycine ou à la rifampicine, ces deux dernières molécules pénétrant bien dans les méninges. Lorsqu’une endocardite est suspectée, le traitement probabiliste sera celui d’une endocardite à staphylocoque. Au cours de l’infection VIH, (en dehors d’une endocardite patente), la présence d’un abcès cérébral doit faire débuter un traitement antitoxoplasmique (Malocidet 100 mg/j, associée à la sulfadiazine (6 g/ 24 h) dès que les hémocultures ont été réalisées. ‚ Infection de l’arbre urinaire Pyélonéphrite Chez la femme non enceinte, l’antibiothérapie probabiliste, dans les pyélonéphrites aiguës d’origine communautaire non compliquées, doit être active sur les germes les plus fréquemment en cause c’est-à-dire Escherichia coli, Proteus et Klebsiella. Après la réalisation d’un examen cytobactériologique des urines (ECBU) et de deux hémocultures, le traitement probabiliste repose, soit sur les fluoroquinolones par voie orale pendant une durée de 10 à 14 jours, soit sur une C3G (céfotaxime ou ceftriaxone) par voie veineuse [1]. Dans les formes sévères, ou compliquées (septicémie, obstacle, abcès rénal, immunodéprimés), l’adjonction d’un aminoside est justifiée, mais la durée de l’association doit être la plus courte possible (et arrêtée en règle après 24 heures d’apyrexie). La durée du traitement est de 3 semaines. De plus, il convient d’être extrêmement prudent chez les sujets âgés et/ou lorsqu’il existe une altération rénale préexistante lorsqu’on envisage d’utiliser un aminoside. Chez la femme enceinte, le traitement empirique repose sur une C3G (céfotaxime ou ceftriaxone) administrée par voie veineuse.
  • 6. Antibiothérapie probabiliste sans prélèvements bactériologiques et avec prélèvements bactériologiques - 5-0130 Prostatite Dans les formes non compliquées, le traitement empirique des prostatites aiguës repose, après avoir réalisé des prélèvements bactériologiques (ECBU, hémocultures), sur les fluoroquinolones données par voie orale [1]. Dans les formes compliquées, septicémiques, sur terrain immunodéprimé ou diabétique, s’il existe une obstruction ou un abcès prostatique, l’antibiothérapie empirique est administrée par voie intraveineuse et comprend, soit une fluoroquinolone, soit une C3G (céfotaxime ou ceftriaxone) associée à un aminoside, l’aminoside étant arrêté 24 heures après l’obtention de l’apyrexie. Infection urinaire basse de la femme enceinte Après l’ECBU, l’antibiothérapie repose sur l’amoxicilline ou une céphalosporine orale de troisième génération pendant une durée de 10 jours. ‚ Infections génitales Salpingites Dès les prélèvements réalisés (hémocultures, prélèvements vaginaux et cervicaux), l’antibiothérapie probabiliste doit être efficace sur Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhae, les bacilles à Gram négatif, les streptocoques et les anaérobies. L’amoxicilline-acide clavulanique à la dose de 3-6 g/j, (par voie intraveineuse pendant 3 à 4 jours puis par voie orale), est associé, soit à des cyclines (doxycycline, minocycline 200 mg/j) soit à une fluoroquinolone (ofloxacine 200 mg x 2) per os, la durée de l’association étant de 3 semaines. On peut également utiliser une C2G active sur les anaérobies (céfoxitine, céfotétan) en association avec une cycline, ou une triple association ceftriaxone-métronidazole-cycline (la ceftriaxone n’étant pas active sur les germes anaérobies). ‚ Infections ORL Sinusite chronique et récidivante Il est rare d’avoir à débuter une antibiothérapie empirique en urgence. Si les signes infectieux sont importants, on peut proposer une association amoxicilline-acide clavulanique-fluoroquinolone, l’infection étant le plus souvent polymicrobienne. Phlegmon et cellulite du cou Le traitement empirique est débuté en urgence, par voie intraveineuse, en attendant le résultat des prélèvements périphériques (hémocultures) et peropératoires (drainage chirurgical). En l’absence de syndrome infectieux sévère, la formulation amoxicilline-acide clavulanique à forte dose (4-6 g/j), associée à un aminoside est efficace sur les principaux pathogènes responsables (streptocoques, anaérobies, Haemophilus influenzae). En présence d’un syndrome infectieux sévère, ou si le patient est immunodéprimé (diabétique, leucopénique, cancer...), l’association piperacilline-tazobactam (Tazocillinet 4 g x 3/24 h)aminoside est recommandée. ‚ Infections osseuses Ostéite aiguë Un traitement chirurgical étant dans l’immense majorité des cas indispensable, il est rare d’avoir à débuter un traitement antibiotique en urgence. La nature du traitement antibiotique initial est fonction de l’examen direct des prélèvements bactériologiques peropératoires. Il faut tenir compte de tous les germes isolés, car l’infection est très souvent plurimicrobienne, notamment dans les ostéites post-traumatiques. Arthrite aiguë Chez l’adulte, les bactéries responsables d’arthrites aiguës sont le gonocoque, le Staphylococcus aureus (60 % des cas), les streptocoques β-hémolytiques (15 % des cas), et les entérobactéries. Après avoir réalisé des prélèvements bactériologiques au niveau de la porte d’entrée éventuelle et/ou du liquide articulaire, l’antibiothérapie probabiliste sera administrée initialement par voie veineuse. L’interrogatoire recherchera une porte d’entrée éventuelle : morsure de tique en faveur dune maladie de Lyme, à traiter par ceftriaxone ou amoxicilline, voire par une cycline en cas d’allergie aux β-lactamines, morsure d’animal en faveur d’une pasteurellose. Lorsqu’il n’existe aucun élément d’orientation, on peut proposer l’amoxicilline-acide clavulanique (3-6 g/j), associé à des fluoroquinolones. Si le contexte est évocateur de maladie sexuellement transmissible associée à l’infection articulaire, un gonocoque est probablement en cause et un traitement par ceftriaxone 2 g/j par voie intraveineuse est justifié. Spondylodiscite La recherche de l’agent infectieux pathogène doit être minutieuse : hémocultures, prélèvements d’une porte d’entrée éventuelle, ponction à l’aiguille, biopsie chirurgicale et sérologie. Chez l’adulte, les spondylodiscites résultent d’une dissémination hématogène dans la plupart des cas. En dehors des spondylodiscites tuberculeuses, les bactéries les plus fréquemment en cause sont Staphylococcus aureus et coagulase négatif, les entérobactéries et les streptocoques. En attendant les résultats bactériologiques ou histologiques, l’antibiothérapie probabiliste comprend l’association fluoroquinolones/rifampicine ou céfotaxime/fosfomycine par voie intraveineuse. ‚ Infections pulmonaires Abcès du poumon En l’absence de signes de gravité, l’antibiothérapie probabiliste doit être efficace sur S pneumoniae et les germes anaérobies. Le pathogène responsable peut être identifié par l’examen cytobactériologique de l’expectoration, s’il existe une vomique, ou par une fibroscopie bronchique avec prélèvement distal protégé. La ponction de l’abcès sous scanner dont l’intérêt est double, diagnostique et thérapeutique (évacuation de l’abcès) est un geste simple et peu invasif. On peut proposer, en attendant les résultats des prélèvements bactériologiques, l’association amoxicilline-acide clavulanique à la dose de 1 g x 3/ 24 h per os ou par voie intraveineuse si les signes infectieux sont importants. ‚ Endocardites Valve native L’antibiothérapie probabiliste en urgence ne se conçoit que si l’endocardite est fortement suspectée, qu’il existe une mauvaise tolérance hémodynamique ou un état infectieux sévère. Dans les autres cas, on peut attendre le résultat des hémocultures. Si la porte d’entrée n’est pas connue ou si le point de départ est d’origine dentaire, l’antibiothérapie empirique doit être active sur Streptococcus viridans, Streptococcus bovis et les entérocoques. On peut proposer l’association amoxicilline (150-200 mg/kg/24 h) associé à un aminoside (gentamycine) par voie intraveineuse, ou en cas d’allergie connue aux β-lactamines, l’association vancomycine (30 mg/kg/j)-aminoside. S’il 3 s’agit d’un toxicomane, l’association oxacilline par voie veineuse (100-150 mg/kg/j) associée à un aminoside est active sur les staphylocoques [8]. Prothèse valvulaire Si l’endocardite est précoce (moins de 2 mois après la pose), ou tardive (< 2 mois), l’antibiothérapie probabiliste doit être active sur Staphylococcus aureus et epidermidis résistants à la méticilline, les streptocoques, les bacilles à Gram négatif, les corynébactéries et l’entérocoque. L’antibiothérapie probabiliste sera de type vancomycine-aminoside par voie intraveineuse. Endocardites à hémocultures négatives L’antibiothérapie empirique de première intention doit être active sur les streptoccoques et les germes du groupe HACEK. On peut proposer l’association amoxicilline (150-200 mg/kg/j)-aminoside ou C3G (céfotaxime ou ceftriaxone)-aminoside. ‚ Fièvre chez le neutropénique L’instauration d’un traitement antibiotique, chez un patient fébrile et neutropénique, est une urgence, et les prélèvements bactériologiques (hémocultures, porte d’entrée présumée) ne doivent pas retarder le début du traitement [10]. L’antibiothérapie probabiliste doit être efficace sur les bacilles à Gram négatif et en particulier sur Pseudomonas aeruginosa, être rapidement bactéricide et présenter un moindre risque de sélection de résistance. Il est donc clair que l’antibiothérapie initiale doit comporter une association qui comprend une β-lactamine et un aminoside. Le choix de la β-lactamine doit être guidé par l’épidémiologie locale, d’éventuels antécédents récents infectieux (notamment à Pseudomonas) et de l’existence éventuelle d’un foyer clinique. En l’absence d’allergie aux β-lactamines, les C3G sont les molécules les plus utilisées en France (ceftazidime, cefpirome, céfépime). La notion d’allergie aux β-lactamines doit être soigneusement documentée. Si elle est certaine, l’association quinolone-aminoside ou aztréonamaminoside peut être proposée mais il est impératif d’adjoindre d’emblée un glycopeptide car aucune de ces deux associations ne présente une activité suffisante sur les cocci à Gram positif. Si l’épidémiologie locale fait redouter une origine staphylococcique, l’adjonction initiale d’un glycopeptide est recommandée. S’il existe une forte suspicion d’infection à germes anaérobies (phlegmon, cellulite gangreneuse, etc) l’adjonction de molécules actives sur les anaérobies (métronidazole, ornidazole) ou l’utilisation d’une association piperacilline-tazobactam (Tazocillinet)-aminoside est justifiée. Lorsque l’antibiothérapie initiale est inefficace (persistance de la fièvre par exemple) et que l’infection n’est pas documentée microbiologiquement, l’attitude ultérieure dépend du choix initial : élargissement du spectre en utilisant les dernières C3G (cefpirome, céfépime) si la ceftazidime avait été initialement choisie, adjonction d’un glycopeptide puis d’un antifongique. ‚ Péritonites Les péritonites primaires sont celles pour lesquelles le foyer initial n’est pas identifié. Chez l’adulte, les principaux facteurs prédisposants sont l’ascite et les cirrhoses d’origine alcoolique ou virale. Les principales bactéries en cause sont des bacilles à Gram négatif d’origine digestive dans la très grande majorité des cas (avec une nette prédominance d’E coli), puis les entérocoques et de façon plus rare les streptocoques (du groupe B et pneumocoques) et les anaérobies [11]. L’antibiothérapie probabiliste sera instituée par voie
  • 7. 5-0130 - Antibiothérapie probabiliste sans prélèvements bactériologiques et avec prélèvements bactériologiques veineuse dès les prélèvements réalisés (hémocultures, liquide d’ascite) sans en attendre les résultats et repose sur une C3G (céfotaxime, ceftriaxone) ou sur la formulation amoxicilline-acide clavulanique qui a l’avantage de prendre en compte l’entérocoque et les anaérobies. Les péritonites secondaires communautaires surviennent à partir d’un foyer intra-abdominal profond et sont de traitement mixte médicochirurgical. S’il existe des signes de choc septique, une triple association C3G (céfotaxime, ceftriaxone)-aminosidemétronidazole est justifiée. Si l’infection est moins sévère, une monothérapie par le céfotétan, ou la céfoxitine ou une bithérapie associant céfotaximemétronidazole peut être proposée. Les péritonites postopératoires ou nosocomiales justifient d’une antibiothérapie probabiliste dont le spectre doit être large en raison de la diversité des germes possiblement en cause et d’une multirésistance fréquente aux antibiotiques. Le choix d’une triple association de type C3G (céfépime, cefpirome, ceftazidime)-aminoside (amikacine)-métronidazole, ou double, pipérilline-tazobactam-aminoside ou imipénème-aminoside repose essentiellement sur les facteurs épidémiologiques locaux (écologie de l’unité de soins, antibiothérapie antérieure, infection persistante). ‚ États septiques sévères d’origine communautaire Le traitement antibiotique probabiliste est une urgence médicale s’il existe des signes de choc infectieux. La recherche d’une porte d’entrée est capitale pour orienter l’antibiothérapie empirique. En attendant les résultats des prélèvements locaux et des hémocultures, le choix est fonction de la porte d’entrée présumée. Si la porte d’entrée est cutanée, l’association amoxicilline-acide clavulanique-aminoside ou oxacilline-aminoside est active sur les staphylocoques et les streptocoques. Si le point de départ de l’infection est urinaire ou digestive, l’utilisation d’un aminoside associé à la pipérilline ou la formulation pipérillinetazobactam est active sur les entérobactéries, les anaérobies et les entérocoques. L’association C3Gmétronidazole est peu active sur les entérocoques. S’il n’existe aucun élément d’orientation, l’association C3G-aminoside peut être proposée. Chez les sujets splénectomisés, l’utilisation de la ceftriaxone ou du céfotaxime permet d’être actif sur le pneumocoque. ‚ Infections nosocomiales Une infection nosocomiale est une infection acquise en milieu hospitalier. Les signes et symptômes infectieux apparaissent au moins 72 heures après l’hospitalisation et n’étaient pas présents à l’admission du patient. Les infections les plus fréquentes sont les infections postopératoire, les infections urinaires, les infections sur cathéter, les infections respiratoires et les septicémies. Les investigations microbiologiques (même invasives) sont indispensables pour documenter l’infection et adapter l’antibiothérapie curative. Toutes les infections nosocomiales ne justifient pas une antibiothérapie. Ce sont par exemple, les infections urinaires asymptomatiques et les bactériémies sur cathéter endoveineux. Dans ce dernier cas, l’ablation du cathéter peut suffire à entraîner la résolution de l’infection. Le choix du traitement empirique des infections d’origine nosocomiale dépend d’un certain nombre de facteurs : – le terrain (immunodéprimé ou non) ; – le type supposé de l’infection ; – le délai de survenue de l’infection par rapport à l’admission : précoce, le pathogène sera le plus souvent sensible aux antibiotiques, tandis que les infections tardives sont plutôt le fait de bactéries multirésistantes ; – la gravité clinique de l’état septique ; – l’écologie de l’unité de soins. L’antibiothérapie empirique ne peut donc faire l’objet d’une proposition standardisée et doit être adaptée en fonction de chaque cas. Les molécules le plus souvent utilisées sont : – les C3G qui diffèrent entre elles par leur activité sur les cocci à Gram positif (céfotaxime, ceftriaxone), Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime) ou les souches productrices de céphalosporinases déréprimées (cefpirome, céfépime). Elles sont peu actives sur les entérocoques et les staphylocoques Méti-R ; – l’imipénème actif sur l’entérocoque, les anaérobies, les entérobactéries communautaires et nosocomiales, inactif sur les staphylocoques Méti-R ; – l’association piperilline-tazobactam, de spectre voisin de l’imipénème mais dont l’efficacité est inconstante sur les entérobactéries d’origine nosocomiale. L’association antibiotique incluant un aminoside permet d’être rapidement bactéricide et de diminuer l’émergence de germes résistants dès l’identification du germe obtenue. s Conclusion Reconnaître les situations dans lesquelles il est impératif d’obtenir l’identification de l’agent responsable doit être la première étape de la démarche thérapeutique face à une infection supposée bactérienne. À ce titre, le rôle du médecin praticien est essentiel car la qualité de la prise en charge initiale est le meilleur garant d’un traitement optimal. Kadoudja Chemlal : Chef de clinique-assistant. Claude Carbon : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de médecine interne, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : K Chemlal et C Carbon. Antibiothérapie probabiliste sans prélèvements bactériologiques et avec prélèvements bactériologiques. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0130, 1998, 4 p Références [1] Conférence de consensus (2e) en pathologie anti-infectieuse. Antibiothérapie des infections urinaires. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 51-54 [8] Groupe de travail du bureau des consensus de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF). Endocardites infectieuses de l’adulte. Propositions pour une antibiothérapie curative. Med Mal Infect 1992 ; 22 (suppl) : 370-378 [2] Conférence de consensus (2e) en pathologie anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF). Med Mal Infect 1992 [9] Carbon C, Chatelin A, Bingen E, Zuck P, Rio Y, Guetat F et al. A double-blind randomized trial comparing the efficacy and safety of a 5-day course of cefotiam hexetil with that of a 10-day course of penicillin V in adult patients with pharyngitis caused by group A beta-haemolytic streptococci. J Antimicrob Chemother 1995 ; 35 : 843-854 [3] Conférence de consensus (3e) en thérapeutique anti infectieuse. Les infections bactériennes ostéo-articulaires en dehors des infections à mycobactéries. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 37-43 [4] Conférence de consensus (4e) en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF). Les infections des voies respiratoires. Med Mal Infect 1992 ; 22 (no spécial) [10] Ladeb S, Dhedin N, Belhadj K, Cordonnier C. Stratégies de l’antibiothérapie au cours des épisodes fébriles des malades neutropéniques. La lettre de l’infectiologue 1996 ; 16 : 519-526 [5] Conférence de consensus (4e) en thérapeutique anti-infectieuse. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 1-8 [11] Martin C, Viviand X, Potier F, Thomachot L. Antibiothérapie des péritonites. Med Mal Infect 1995 ; 25 : 896-903 e [6] Conférence de consensus (9 ) en pathologie anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF). Les méningites purulentes communautaires. Med Mal Infect 1996 ; 26 (suppl) : 1-8 [12] Akalin HE. Quinolones in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. Drugs 1993 ; Suppl 3 : 114-118 [7] Conférence de consensus de la SPILF. Les infections ORL. Med Mal Infect 1996 ; 26 : 1-8 4
  • 8. 5-0120 5-0120 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine Antibiotiques à activité antistaphylococcique MC Meyohas L es staphylocoques sont très fréquemment responsables d’infections, que ce soit en milieu communautaire ou hospitalier. Les antibiotiques antistaphylococciques sont nombreux, puisqu’il en existe dans presque toutes les familles d’antibiotiques. Mais la prescription de ces médicaments n’est pas toujours aisée car différents facteurs interviennent, liés au germe, à l’hôte et à l’antibiotique lui-même. © Elsevier, Paris. s Principes de prescription antistaphylococcique ‚ Germe Les staphylocoques sont des cocci à Gram positif aérobies dont on distingue usuellement deux formes : – Staphylococcus aureus (S aureus) ou staphylocoque doré ; – staphylocoque à coagulase négative (SCN), appelé également staphylocoque « blanc », représenté principalement par S epidermidis et S saprophiticus. Il est indispensable de différencier les infections staphylococciques communautaires, habituellement dues à des souches sensibles aux antibiotiques, des infections staphylococciques nosocomiales, liées à S aureus ou à S epidermidis, résistant fréquemment aux antibiotiques. Le traitement de première intention des staphylococcies de ville et des staphylococcies acquises à l’hôpital est donc différent [1, 2]. L’exemple le plus démonstratif est celui de la sensibilité de S aureus aux pénicillines M dans 90 % des cas en ville, mais seulement dans 40 à 80 % des cas à l’hôpital [3, 4]. ‚ Terrain © Elsevier, Paris Les infections à staphylocoques peuvent survenir chez n’importe quel sujet. Néanmoins, des facteurs favorisants sont souvent retrouvés : – sujets âgés ; – nouveau-nés et nourrissons ; – diabète ; – dénutrition ; – antibiothérapie à large spectre ; – corticothérapie ; – immunosuppresseurs ; – matériel prothétique ; – séjour en chirurgie ou en réanimation ; – toxicomanie intraveineuse. ‚ Site de l’infection Les manifestations cliniques sont très variées et la localisation de l’infection à staphylocoque est très importante à déterminer pour décider de la stratégie thérapeutique. Il peut s’agir de situations variées. s Il existe des infections cutanéomuqueuses avec staphylococcies : – épidermiques (impétigo, dermatose bulleuse, onyxis et périonyxis, tourniole) ; – du follicule pilosébacé ; – du tissu cellulaire sous-cutané ; – des canaux glandulaires (hidrosadénite). s Il existe également des infections bactériémiques parfois très aiguës, comme la staphylococcie maligne de la face, ou dans le cadre d’une endocardite. s Il peut enfin s’agir de localisations viscérales ostéoarticulaires, pleuropulmonaires, urogénitales ou neuroméningées. Les antibiotiques (tableau I) prescrits seront différents selon le site infecté, le caractère local ou général de l’infection, la notion ou non de nosocomialité. Ainsi, un macrolide ou l’oxacilline ne sont pas prescrits pour une méningite, puisqu’ils ne passent pas la barrière hématoméningée ; une endocardite nécessite une antibiothérapie en association bactéricide. ‚ Antibiotique L’antibiotique de choix sera celui qui est adapté au germe, communautaire ou nosocomial, qui pénètre bien dans le site infecté (tableau II), qui est conforme au terrain (éviter les aminosides chez le sujet âgé, les quinolones chez l’enfant), dont la forme galénique est adaptée (il n’existe pas de synergistine disponible chez le jeune enfant), dont le risque d’effets secondaires est faible (tableau III) et dont le coût est le moins élevé, à activité et toxicité comparables. s Antibiotiques antistaphylococciques ‚ Bêtalactamines Les pénicillines du groupe M (oxacilline et cloxacilline) sont actives sur les staphylocoques sensibles à la méticilline (méti-S), comme les céphalosporines de première et de deuxième génération, les carbapénèmes (thiénamycine) et les associations avec les inhibiteurs de bêtalactamases, 1 comme l’amoxicilline avec l’acide clavulanique. Les céphalosporines de troisième génération sont peu actives sur les staphylocoques. La mauvaise biodisponibilité orale des pénicillines M (30 à 60 %) rend inappropriée leur utilisation par voie orale dans les infections graves. Les réactions allergiques sont les principales complications de cette famille d’antibiotiques. ‚ Macrolides, lincosamides et streptogramines (M, L, S) Macrolides Les macrolides à noyau à 14 atomes (érythromycine, roxithromycine, clarithromycine et dirithromycine) et à 15 atomes (azithromycine) semblent plus actifs sur les souches sensibles que les macrolides à noyau à 16 carbones (josamycine, spiramycine). Il est difficile de différencier les indications et les avantages préférentiels des différents macrolides entre eux. Les souches de staphylocoques méti-S sont sensibles à 90 % aux macrolides. Ils sont bactériostatiques. Leur absorption orale est soumise à des variations individuelles qui sont variables avec les molécules. La diffusion tissulaire est bonne, sauf dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le tissu nerveux. Ils sont métabolisés au niveau hépatique et éliminés majoritairement par la bile. Les effets indésirables sont représentés essentiellement par : – des troubles digestifs ; – des réactions cutanées ; – une hépatite cytolytique ; – des acouphènes, voire une surdité chez le sujet âgé en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Lincosamides Les lincosamides sont représentés par la lincomycine, peu utilisée du fait de sa mauvaise absorption et de sa toxicité, et la clindamycine, bien absorbée avec une bonne diffusion tissulaire y compris dans l’os et le cerveau, ce qui fait son intérêt. Ils sont métabolisés par le foie et éliminés par la bile et les urines.
  • 9. 5-0120 - Antibiotiques à activité antistaphylococcique Tableau I. – Posologies et voies d’administration des principaux antibiotiques antistaphylococciques chez l’adulte (liste non exhaustive). Dénomination commune internationale Spécialité Voie et rythme d’administration Posologie et modalité d’administration/jour Per os 3 à 4/j Per os 3 à 4/j IV (IM) Forme pharmaceutique 2à8g 3 à 4 fois Bêtalactamines Oxacilline Bristopent Gélule 500 mg Sirop 250 mg/5 mL Flacon 1 g Cloxacilline Orbéninet Gélule 500 mg Flacon 1 g Per os IV (IM) 2à8g 3 à 4 fois Pyostacinet Comprimé 500 mg Per os 2à3g 2 à 3 fois Gentallinet Gentamicinet Solution 160 mg Solution 10, 20, 40, 80, 160 mg IM, IV 3 mg/kg 1 à 2 fois Tobramycine Nebcinet Solution 25, 75 mg IM, IV 3 mg/kg 1 à 2 fois Nétilmicine Nétromicinet 25, 50, 100, 150 mg IM, IV 4 à 6 mg/kg 1 à 2 fois Amikacine Amiklint Flacon 250, 500 mg, 1 g IM, IV 10 à 15 mg/kg 1 à 2 fois Vancomycine Vancocinet Flacon 125, 250, 500 mg, 1 g IV 1,5 à 2 g 2 fois Teicoplanine Targocidt Flacon 100, 200, 400 mg IV, IM 10 mg/kg 1 à 2 fois (doses de charge) Ofloxacine Oflocett Comprimé 200 mg Flacon 200 mg Per os IV 400 mg 2 fois Ciprofloxacine Cifloxt Comprimé 500 mg Comprimé 750 mg (hôpital) Flacon 200 mg Per os Per os IV 1 à 1,5 g 2 fois 400 à 600 mg Rifampicine Rifadinet Gélule 300 mg Suspension 50 ou 100 mg/mesure Flacon 600 mg Per os Per os IV 20 mg/kg/j 2 prises Fosfomycine Fosfocinet Poudre 1 g, 4 g IV 8 à 12 g 3 perfusions de 4 heures Acide fusidique Fucidinet Comprimé 250 mg Suspension buvable (100, 250 mg) Flacon 500 mg Per os Per os IV 1,5 à 3 g 2 à 3 prises Synergistines Pristinamycine Aminosides Gentamicine Glycopeptides Fluoroquinolones Autres antistaphylococciques Tableau II. – Diffusion des antibiotiques antistaphylococciques dans les organes infectés. Peau Poumon Méninges Rein Os Prostate Pénicillines M + + - + + +/- Synergistines +++ +++ - - ++ ++ Aminosides + + - +++ +/- - Glycopeptides + + +/- ++ + +/- +++ +++ +++ +++ +++ +++ Rifampicine ++ +++ + +++ + + Fosfomycine + ++ ++ +++ + +/- +++ ++ + - +++ +/- Fluoroquinolones Acide fusidique Diffusion : +++ : très bonne ; ++ : bonne ; + : modérée ; +/- : variable ; - : mauvaise. 2
  • 10. Antibiotiques à activité antistaphylococcique - 5-0120 Tableau III. – Principaux effets secondaires des antibiotiques antistaphylococciques. Allergie (dont peau) Pénicillines M Synergistine Tube digestif Foie Rein ++ + + + + +++ Aminosides Cochléovestibulaire + Fluoroquinolones + + ++ + + Rifampicine +++ + + Fosfomycine Acide fusidique +++ ++ Neutropénie Troubles neurosensoriels, photosensibilisation, tendinopathie ++ Neutropénie + + Autres Hématologique +++ Glycopeptides Veines ++ ++ Surcharge sodée, hypokaliémie ++ Fréquence : +++ : importante ; ++ : moyenne ; + : faible. Synergistines ou streptogramines Les streptogramines (pristinamycine, virginiamycine) sont composées de deux constituants à activité synergique : streptogramines A et B. Elles sont bactéricides. Leur élimination est biliaire. Il n’existe qu’une forme orale de pristinamycine avec une bonne absorption, mais une forme injectable est en évaluation. Cette forme pourrait représenter une alternative à la vancomycine dans le traitement parentéral des infections à staphylocoques résistants à la méticilline (méti-R). La diffusion tissulaire est bonne mais elles ne passent pas dans le LCR. Leur excrétion est surtout biliaire. Les effets indésirables sont surtout digestifs (épigastralgies, nausées, vomissements), beaucoup moins fréquents quand l’antibiotique est ingéré en fin de repas. Les allergies cutanées sont rares. ‚ Aminosides Les aminosides sont toujours utilisés en association, en particulier avec les bêtalactamines ou la vancomycine, dans les infections graves. Leur intérêt est d’emblée limité par le fait que plus de 90 % des souches de staphylocoques méti-R sont résistantes aux aminosides. S’ils sont actifs, leur bactéricidie est rapide et puissante. Ils ne sont pas absorbés par voie entérale. La diffusion est médiocre dans le LCR. Les taux sont très élevés dans le cortex rénal et le liquide synovial. Les taux tissulaires sont inférieurs le plus souvent aux taux sériques. L’élimination se fait par voie rénale sous forme active. Les effets secondaires peuvent être graves avec néphrotoxicité, toxicité cochléovestibulaire. Le dosage de l’aminoside est nécessaire pour atteindre un taux thérapeutique non toxique. ‚ Glycopeptides La vancomycine et la teicoplanine sont des antibiotiques bactéricides, actifs de manière quasi constante sur les staphylocoques. Ils ne sont pas absorbés par voie orale. Leur diffusion tissulaire est bonne dans les séreuses sauf dans le LCR. La demi-vie de la vancomycine est de 6 heures. L’élimination est rénale sans métabolisation préalable. La vancomycine est utilisée par voie intraveineuse dans les infections à staphylocoques méti-R ou en cas d’allergie aux bêtalactamines. La teicoplanine a l’avantage de pouvoir être administrée aussi par voie intramusculaire, fait appréciable quand le capital veineux est faible, en particulier chez les toxicomanes. Sa demi-vie est plus longue (24 heures) permettant une seule administration par jour, mais son coût est plus élevé. Les effets indésirables consistent en : – une intolérance locale ; – une réaction d’hypersensibilité ; – des manifestations générales. La toxicité rénale et auditive est rare en l’absence d’association à d’autres molécules néphro- ou ototoxiques, si l’hydratation est bien assurée et si les concentrations sériques sont surveillées. ‚ Rifampicine Cet antibiotique possède de nombreuses qualités dans le traitement des staphylococcies : bactéricidie, biodisponibilité per os à jeun et par voie veineuse, pénétration dans les cellules phagocytaires, diffusion tissulaire satisfaisante (rein, os, LCR, foie, poumon, prostate), sa tolérance, sa facilité d’administration et la sensibilité des souches de S aureus méti-R. Mais la fréquence de survenue de résistance est importante. C’est pourquoi la rifampicine doit toujours être utilisée en association. Les antibiotiques les plus fréquemment associés sont les glycopeptides et les fluoroquinolones. La rifampicine est éliminée dans la bile. Elle induit les enzymes microsomiaux hépatiques. De ce fait, les interactions médicamenteuses sont nombreuses, avec diminution de la demi-vie et de l’efficacité du médicament associé. La posologie recommandée dans les infections staphylococciques est de 20 mg/kg/j. Les effets secondaires les plus fréquents sont : – le rash cutané ; – la fièvre ; – des nausées et des vomissements ; – une cytolyse hépatique, surtout en début de traitement. Les hépatites sont exceptionnelles. ‚ Fluoroquinolones Seules les fluoroquinolones synthétisées depuis 1980 (péfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine) ont un spectre d’activité étendu aux staphylocoques. Elles sont bactéricides. Leur absorption digestive est très bonne et leur diffusion tissulaire est excellente en particulier dans l’os, les méninges et le tissu nerveux, le rein, le poumon, la prostate. La résistance aux fluoroquinolones est croisée entre les différentes molécules, bien que son niveau d’expression varie. La réponse obtenue est cependant valable pour les trois molécules. Ces antibiotiques sont susceptibles de sélectionner l’émergence de mutants résistants d’origine chromosomique. Il est nécessaire de les associer à un autre antibiotique (rifampicine, fosfomycine, aminoside). L’élimination des 3 fluoroquinolones se fait par voie urinaire. Les effets indésirables sont dominés par le risque de tendinopathie avec rupture tendineuse ayant fait retirer la péfloxacine des pharmacies de ville dans cette indication. Les autres effets secondaires sont : – des arthralgies ; – des myalgies ; – une photosensibilisation ; – des troubles neurosensoriels ; – des troubles digestifs. ‚ Acide fusidique Cet antibiotique demeure très actif contre les staphylocoques malgré l’évolution des résistances. Les SCN sont cependant plus fréquemment résistants. L’acide fusidique est bactériostatique mais peut être bactéricide à forte concentration. Le mécanisme de résistance est principalement chromosomique d’où la nécessité, là encore, d’une association à un autre antibiotique. L’acide fusidique a une bonne biodisponibilité orale (autour de 90 %). L’élimination est presque exclusivement biliaire. Sa diffusion n’est pas bonne dans le LCR, la prostate et les urines, mais sa diffusion osseuse est importante. Les effets secondaires, lors de prises orales, sont dominés par les troubles digestifs (épigastralgies, nausées, vomissements, diarrhées). Avec la forme intraveineuse, il peut apparaître des veinites, des anomalies hépatiques plutôt de type cholestatique. ‚ Fosfomycine Il s’agit d’une petite molécule très diffusible et très soluble dans l’eau. Elle n’est pas absorbée par voie orale. La fosfomycine est bactéricide. Les staphylocoques hospitaliers, en particulier les SCN, sont malheureusement très fréquemment résistants. Mais les staphylocoques communautaires restent le plus souvent sensibles. Le taux de mutation chromosomique à la fosfomycine est élevé, nécessitant toujours une association à un autre antibiotique (bêtalactamines). La demi-vie sérique est courte (2 heures) mais sa persistance dans les méninges et surtout dans l’os est beaucoup plus prolongée. Sa diffusion est très bonne dans l’os, les méninges, les voies biliaires, les sécrétions bronchiques, le poumon, le rein et les urines. L’élimination est rénale, sous forme active. Les effets indésirables sont principalement : – des veinites ; – une surcharge sodée ; – une hypokaliémie ; – des nausées et des vomissements.
  • 11. 5-0120 - Antibiotiques à activité antistaphylococcique s Indications thérapeutiques ‚ Infections de la peau et des tissus mous Infections du follicule pilosébacé Les soins locaux sont au premier plan. Une antibiothérapie par voie générale doit être mise en route dans des conditions bien précises : – atteinte du follicule très inflammatoire, cause d’abcès chronique ; – furoncle simple localisé à la face ou survenant sur terrain favorisant (diabète, immunodépression, malnutrition, prothèse) ; – furoncle récidivant. Elle consiste en une monothérapie par pristinamycine (Pyostacinet : 1 g 3 fois/j à la fin des repas), avec une très bonne diffusion cutanée, ou par pénicilline M (Bristopent ou Orbéninet : 3 à 4 g/24 h en 3 à 4 prises par jour). La durée du traitement est de 5 à 10 jours pour les folliculites ou les furoncles simples, de 15 à 21 jours pour les furoncles récidivants. Infections épidermiques, dermo-épidermiques et dermohypodermiques L’impétigo peut être staphylococcique mais aussi streptococcique ou mixte. Cette pyodermite très contagieuse doit être traitée par des soins locaux très méticuleux et par une antibiothérapie générale pendant 10 jours, avec une synergistine ou une pénicilline M. Les formes galéniques de ces médicaments sont mal adaptées aux enfants. Un macrolide peut alors être prescrit. Une lymphangite secondaire à une infection de voisinage ou un panaris nécessite parfois un traitement antistaphylococcique par une monothérapie de même type. Les plaies infectées peuvent être dues à un staphylocoque ou à un autre germe. Si besoin, un traitement par amoxicilline - acide clavulanique ou par pristinamycine est prescrit. Infections des parties molles Si S aureus est fréquemment impliqué dans les infections des parties molles, d’autres germes sont incriminés ou associés. Le traitement antibiotique probabiliste est large dans les fasciites nécrosantes, les cellulites nécrosantes synergistiques ou les myosites, nécessitant une couverture antistaphylococcique. Il ne doit pas retarder la chirurgie. ‚ Infections bactériémiques et localisations viscérales Staphylococcie maligne de la face Elle requiert une antibiothérapie parentérale dans le contexte d’une infection bactériémique. Il s’agit en règle d’une infection communautaire pour laquelle l’association pénicilline M-aminoside est recommandée. Une alternative thérapeutique est l’association fluoroquinolone avec rifampicine ou acide fusidique, ces antibiotiques ayant une bonne pénétration cutanée. Bactériémies Le traitement des bactériémies reste souvent difficile. Il demande une documentation bactériologique, avec étude des associations bactéricides et dosage des antibiotiques. Une association synergique est nécessaire. Le choix du traitement antibiotique doit prendre en compte la sensibilité ou non du staphylocoque à l’oxacilline, la pharmacocinétique de chaque antibiotique, sa diffusion dans le site infecté et la gravité de l’infection [1, 2, 5]. On peut proposer plusieurs solutions. s Pour un staphylocoque méti-S, le traitement sera le suivant : pénicilline M-aminoside. En cas d’allergie aux pénicillines, une association céphalosporine de première ou de deuxième génération ou glycopeptide ou synergistine avec un aminoside. s Pour un staphylocoque méti-R, plusieurs traitements sont possibles : – glycopeptide-rifampicine ou fosfomycine ou acide fusidique ou aminoside ; – rifampicine-synergistine ou acide fusidique ou lincosamide ou aminoside ; – fosfomycine-céfotaxime ou ceftriaxone ou imipénème ou pénicilline M ou aminoside. Endocardites La localisation sur l’endocarde doit être systématiquement recherchée au cours de toute bactériémie, du fait de son évolution qui peut être rapidement défavorable. La bactéricidie avec une association d’antibiotiques est impérative sans retard. Le traitement est prolongé jusqu’à 6 semaines. Méningites L’association céfotaxime-fosfomycine est recommandée, que le staphylocoque soit méti-S ou méti-R. Le traitement de deuxième intention comprend fluoroquinolone et rifampicine si le staphylocoque est méti-S, vancomycine et un autre antibiotique à bonne pénétration cérébroméningée (rifampicine, fluoroquinolone, fosfomycine, cotrimoxazole) si le staphylocoque est méti-R. Infections osseuses Pour un staphylocoque méti-S, en alternative avec la pénicilline M-aminoside, l’association d’une fluoroquinolone à la rifampicine ou à l’acide fusidique est tout à fait optimale du fait de la bonne pénétration osseuse de ces molécules. Pour un staphylocoque méti-R, en alternative à un glycopeptide associé à un acide fusidique ou à la rifampicine, on peut proposer l’association céfotaxime-fosfomycine ou encore fosfomycine ou fluoroquinolones et rifampicine ou acide fusidique. Le traitement doit souvent être prolongé de 6 semaines à 3 mois, voire plus dans les formes chroniques. Cas particulier : infection à SCN Les SCN sont avant tout des bactéries opportunistes, nosocomiales ou iatrogènes. La symptomatologie est souvent moins bruyante, polymorphe. Il peut s’agir, par exemple, d’une infection sur cathéter, d’une endocardite postopératoire, d’une méningoencéphalite postopératoire, d’une infection sur prothèse de hanche ou de genou. Le diagnostic est difficile car il s’agit d’un germe saprophyte. À noter les infections urinaires basses chez la jeune femme à S saprophyticus. Le traitement repose sur les mêmes principes que celui de S aureus, mais la résistance aux antibiotiques est fréquente. Les antibiotiques de choix sont représentés par les glycopeptides, la rifampicine, la pristinamycine et l’acide fusidique. s Conclusion L’utilisation des antibiotiques antistaphylococciques fait intervenir différents concepts : S aureus ou SCN, caractère communautaire ou nosocomiale de l’infection, sensibilité ou non à l’oxacilline, bactériémie ou infection localisée, diffusion dans les différents sites, tolérance des antibiotiques. Un traitement probabiliste doit être débuté en attendant la réponse clinique et la réponse bactériologique. Marie-Caroline Meyohas : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : MC Meyohas. Antibiotiques à activité antistaphylococcique. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0120, 1998, 4 p Références [1] Besnier JM, Bastides F, Choutet P. Thérapeutique des infections à Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SAMS). Med Mal Infect 1997 ; 27 (suppl) : S225-S240 [4] Reverdy ME, Roure C. Les antistaphylococciques en 1995 : état actuel de la sensibilité de Staphylococcus aureus. La lettre de l’infectiologue 1995 ; 10 : 362-371 [2] Domart Y. Thérapeutique des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SAMR). Med Mal Infect 1997 ; 27 (suppl) : S241-S251 [5] Turnidge J, Grayson ML. Optimum treatment of staphylococcal infections. Drugs 1993 ; 45 : 353-366 [3] Musher DM, Lamm N, Darouiche RO, Young EJ, Hamill RJ, Landon GC. The current spectrum of Staphylococcus aureus infection in a tertiary care hospital. Medicine 1994 ; 73 : 186-208 4
  • 12. Encyclopédie Pratique de Médecine 5-0200 5-0200 Antibiotiques chez le sujet âgé C Jeandel, H Blain T roisième cause de mortalité primaire, la pathologie infectieuse du sujet âgé se caractérise par un mode de présentation volontiers paucisymptomatique ou atypique, une évolution souvent traînante et parfois entretenue par les pathologies associées (dénutrition protéinoénergétique, pathologie iatrogénique...), des morbidité et mortalité élevées et la nécessité d’une prise en charge globale de l’individu. © Elsevier, Paris. s © Elsevier, Paris Introduction Une présentation souvent fruste est à l’origine d’un fréquent retard diagnostique et nécessite une démarche clinique systématisée. Si l’infection urinaire représente l’infection la plus fréquente chez le sujet âgé, la première cause d’infection fébrile reste dominée dans cette tranche d’âge par les infections bronchopulmonaires. Le mode de révélation est souvent trompeur ou atypique. Les signes neuropsychiques peuvent apparaître au premier plan. Le syndrome confusionnel, volontiers inaugural et favorisé par un syndrome démentiel préexistant, résultera très fréquemment de la conjonction de facteurs multiples (fièvre, troubles métaboliques, iatrogénie...), sera fréquemment entretenu par ses conséquences métaboliques (déshydratation, hyperthermie...) si elles ne sont pas précocement prévenues et pourra être à la source de difficultés de prise en charge thérapeutique de l’infection causale. L’évolution est souvent traînante, en raison : – de la réduction fréquente des moyens de défenses naturelles (diminution des défenses immunitaires humorales et cellulaires, effets du vieillissement sur les structures et fonctions de l’appareil bronchopulmonaire) ; – de la présence fréquente de facteurs d’autoentretien, au premier rang desquels il faut placer la dénutrition protéinoénergétique par ses conséquences sur les fonctions respiratoires : dénutrition d’apport et par hypercatabolisme (dénutrition endogène) à l’origine fréquente d’un cercle vicieux (hypercatabolisme --> dénutrition --> diminution de la réponse immunitaire --> infection --> hypercatabolisme --> dénutrition). La morbidité, la mortalité sont élevées. Après 65 ans, la pathologie infectieuse est responsable de près de 30 % des décès et représente la troisième cause de mortalité primaire après les néoplasies et les affections cardiovasculaires. Chez le sujet âgé, les infections bronchopulmonaires sont la première cause de décès d’origine infectieuse et la quatrième cause de décès toutes origines confondues. s Influence de l’âge sur la pharmacocinétique des médicaments Les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques induites par le vieillissement expliquent en partie l’incidence plus élevée des effets iatrogènes médicamenteux chez le sujet âgé. Les effets du vieillissement sur le comportement pharmacocinétique sont appréciés par la comparaison, entre sujets jeunes et âgés, des courbes de concentration dans le temps et des paramètres en étant dérivés (Tmax, Cmax, aire sous la courbe, demi-vie et clairance plasmatique, temps de résidence moyen, volume apparent de distribution). Les modifications de ces paramètres chez le sujet âgé traduisent les effets du vieillissement sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des drogues. ‚ Modifications de l’absorption Les modifications de l’absorption résultent : – de la diminution de la vidange gastrique (allongement du temps moyen de demi-vidange de 47 à 123 minutes chez le sujet âgé, favorable pour les médicaments à absorption gastrique et les médicaments peu solubles mais responsable d’un retard d’absorption pour les médicaments à absorption duodénale) ; – de l’augmentation du pH gastrique (diminuant l’absorption des acides faibles et favorisant celle des bases faibles) ; – de la diminution de la surface digestive et de la motilité gastroduodénale (favorable à la résorption par augmentation du temps de contact) ; – de la réduction du flux sanguin splanchnique (retard de l’absorption par diffusion passive) et du nombre de certains systèmes de transport. Ces modifications peuvent avoir des effets opposés (la diminution de la surface d’absorption pouvant être compensée par l’augmentation du 1 temps de transit et la réduction de l’acidité gastrique par la diminution de la vidange gastrique, rendant compte de l’absence de modification de la biodisponibilité de la majorité des drogues chez le sujet âgé. La quantité (Cmax) de la plupart des médicaments s’avère peu ou pas modifiée ; en revanche, un grand nombre d’entre eux sont absorbés de manière retardée. ‚ Modifications du transport et de la distribution La diminution des masses liquidiennes et l’augmentation de la masse grasse au cours du vieillissement induisent des modifications des volumes apparents de distribution des médicaments, augmentant les risques de surdosage pour les drogues hydrosolubles et les risques d’accumulation et d’activité différée pour les composés liposolubles. La diminution de la concentration en albumine plasmatique, la réduction du nombre de ses sites de fixation et ses modifications stéréochimiques sont quant à elles responsables d’une augmentation de la fraction libre active et des risques d’interactions compétitives pour les composés à fortes affinité et liaison protéiques. L’augmentation des concentrations de l’alpha-1 glycoprotéine acide (système de transport de certaines bases faibles) au cours des états inflammatoires, témoigne de la nécessité de la prise en compte des facteurs pathologiques associés dans l’étude des modifications cinétiques. ‚ Modifications du métabolisme Les biotransformations hépatiques des médicaments font intervenir des réactions de phase 1 (oxydation, réduction, déméthylation, hydrolyse), catalysées par les systèmes des mono-oxygénases microsomales (cytochromes P 450, b5 et leurs réductases, flavoprotéines) et des réactions de phase 2 (glucurono- et sulfoconjugaison, méthylation, acétylation) pour lesquelles les effets du vieillissement ont été moins étudiés. Les capacités hépatiques à métaboliser un grand nombre de médicaments diminuent avec l’âge chez l’homme. Cette diminution s’applique différemment d’un médicament à l’autre et est soumise à des variations
  • 13. 5-0200 - Antibiotiques chez le sujet âgé interindividuelles. Ces variations font intervenir des facteurs génétiques et environnementaux, les états pathologiques éventuels et la polymédication. La masse hépatique diminue de 35 % chez l’homme âgé. La diminution du flux sanguin hépatique est proportionnellement plus élevée que celle de la masse hépatique. Ces deux facteurs expliquent à eux seuls la diminution de la clairance hépatique d’un grand nombre de médicaments chez les sujets âgés. L’âge n’affecte pas l’affinité des mono-oxygénases pour les différents substrats étudiés. Les activités enzymatiques de conjugaison sont peu affectées par l’âge chez l’animal et probablement chez l’homme. Les phénomènes d’induction et d’inhibition des enzymes du métabolisme des médicaments ne sont pas modifiés au cours du vieillissement. ‚ Modifications de l’excrétion rénale La diminution du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire chez le sujet âgé rend compte des principales modifications des paramètres cinétiques (augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen, diminution de la clairance plasmatique) et de la nécessité d’utiliser des posologies adaptées à la fonction rénale (appréciées par la clairance à la créatinine ou mieux de l’insuline, à défaut à partir du monogramme de Kampmann ou de l’équation de Cockcroft et Gault (1) ). Cependant, les résultats de deux études longitudinales [13] démontrent que cette modification de la fonction rénale épargne certains individus âgés et résulterait davantage des effets cumulés de différents processus pathologiques (immunologiques, infectieux, toxiques, ischémiques...) que des effets propres du vieillissement. Les variations interindividuelles résultant des effets additifs du vieillissement intrinsèque et des événements pathologiques successifs impliquent la nécessité d’une adaptation posologique individuelle (tableau I). Aux risques de surdosage les plus souvent encourus, il faut opposer les risques d’inefficacité thérapeutique induits par une diminution de posologie systématique injustifiée. s Infections respiratoires basses non tuberculeuses Les infections respiratoires aiguës sont fréquentes chez le sujet âgé. Hodder dans une étude prospective sur 3 ans portant sur une population non institutionnalisée, âgée de plus de 65 ans, mentionne que 41 % des sujets étudiés ont présenté un ou plusieurs épisodes de la sphère ORL ou respiratoire avec une variabilité saisonnière. Cinquante neuf pour cent des patients suivis en hôpital de jour par Falsey, sur une période de 15 (1) L’équation de Cockroft et Gault permet d’évaluer la clairance de la créatinine en l’absence de recueil urinaire et apparaît bien corrélée à la clairance mesurée. Cl créatinine = rapport de [(140 - âge) x poids (kg)] sur [72 x créatinine plasmatique (mg/dL)] (rapport multiplié par 0,85 chez la femme). mois et dont l’âge moyen était de 79 ans, ont présenté un épisode infectieux des voies aériennes supérieures ou inférieures. Quarante cinq pour cent des infections étaient documentées, 18 % étant d’origine bactérienne (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, streptocoque non A, Chlamydiae pneumoniae). Si dans le groupe témoin, (personnel d’encadrement), l’évolution fut toujours favorable, dans le groupe âgé, 6 % durent être hospitalisés et 2 % des patients décédèrent. En milieu institutionnalisé, la fréquence des infections respiratoires est élevée. Dans la série de Lee, les infections respiratoires occupent le deuxième rang (26 %) derrière les infections urinaires (47 %). Dans l’étude de Poupet [24] réalisée dans un service de moyen séjour gériatrique, les infections respiratoires représentent 9 % des infections nosocomiales (les autres étant représentées par les infections urinaires 64 %, cutanées 9 % et septicémiques 9 %). Les infections respiratoires demeurent donc fréquentes chez le sujet âgé, tout particulièrement les pneumonies qui sont grevées d’une mortalité élevée. L’âge est un facteur de surmortalité comme l’atteste la récente méta-analyse de Fine [14]. Parmi les autres facteurs pronostiques, il faut mentionner les signes cliniques (tachypnée, hypotension, hypothermie), le terrain (diabète, néoplasie, affections neurologiques), la présence d’une leucopénie, l’atteinte de plus d’un lobe pulmonaire et l’existence d’une bactériémie. ‚ Pneumopathies Bien que l’incidence réelle des pneumonies chez le sujet âgé en milieu communautaire ne soit pas connue, elle serait estimée entre 25 et 44 pour 1000 habitants par année. En milieu institutionnalisé, elle serait de 68 à 114 pour 1000 sujets par an. Cette incidence élevée dans la population âgée traduit l’effet des pathologies sous-jacentes, dont la dénutrition, à l’origine d’une modification des mécanismes de défense locale de l’arbre trachéobronchique (appareil mucociliaire, sécrétions locales d’IgA) favorisant la colonisation des voies aériennes supérieures par des bacilles à Gram négatif [2]. La contamination des voies aériennes basses se fait habituellement à partir de l’oropharynx, par la flore gastrique, à partir d’une sonde nasogastrique ou par voie hématogène, durant une phase bactériémique (Escherichia coli, Staphylococcus aureus). Cette colonisation peut être à l’origine d’une pneumonie si les mécanismes de défense sont dépassés. Parmi les facteurs de risque favorisant la colonisation, il faut mentionner : l’antibiothérapie antérieure, la bronchite chronique, la corticothérapie, les états d’immunodépression, la malnutrition, une infection virale, l’intubation, l’institutionnalisation, la trachéotomie, l’atteinte de la fonction ciliaire. Pneumonies bactériennes en milieu communautaire Les agents pathogènes les plus fréquemment en cause sont Streptococcus pneumoniae (40 - 60 %), Haemophilus influenzae (2,5 à 20 %), bacilles à Gram 2 négatif (3 à 37 %), Staphylococcus aureus (2 à 10 %), Legionella (0 à 22,5 %), mycoplasmes et anaérobies. ¶ Streptococcus pneumoniae Il en représente, comme dans les autres tranches d’âge, le premier agent étiologique. Les principaux facteurs de risque sont : l’alcoolisme, l’immunodépression, l’existence d’une pathologie pulmonaire sous-jacente, le diabète et l’âge. Le risque d’acquisition d’une infection pneumococcique et l’incidence des formes invasives augmentent ainsi avec l’âge. Dans l’étude de Mufson, la fréquence des formes invasives est de 8 à 25 pour 100 000 par an dans la population de plus de 65 ans, alors qu’elle est inférieure à 8 pour 100 000 dans la population adulte. Les infections pneumococciques sont grevées d’une mortalité plus élevée, tout particulièrement s’il s’agit de formes invasives (septicémie, méningite). Dans la série de pneumonies à pneumocoque de Léophonte [21], l’âge moyen de 21 des 30 patients décédés était de 75 ans. Cette surmortalité résulterait d’une réponse immunitaire amoindrie à l’égard de sérotypes plus virulents. Une prise en charge thérapeutique des pneumonies peut permettre d’en améliorer le pronostic, la différence des taux de mortalité étant significative lorsqu’une antibiothérapie adaptée est débutée dans les 24 heures. ¶ Haemophilus influenzae Il est responsable de pneumopathies survenant sur un terrain de bronchite chronique. Les souches non typables sont le plus souvent impliquées chez le sujet âgé et sont parfois à l’origine de septicémies. Son isolement dans les sécrétions bronchiques est d’interprétation délicate car il peut n’être qu’un simple germe de colonisation sans caractère pathogène. La mortalité des pneumopathies à Haemophilus s’élève avec l’âge (33 à 57 %). Pneumonies en milieu institutionnalisé Leur écologie est intermédiaire entre l’écologie communautaire et l’écologie nosocomiale, en remarquant que le milieu institutionnalisé recouvre des populations différentes selon que l’on s’adresse aux maisons de retraite ou aux services de soins de longue durée. Outre Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, le terrain est souvent propice aux infections à bacilles à Gram négatif (Klebsiella), à Staphylococcus aureus et aux anaérobies (pneumopathies d’inhalation). Le taux de mortalité est plus élevé dans cette population. Dans l’étude de Watanakunakorn, relative à des pneumonies à pneumocoques compliquées de septicémie, la mortalité des patients issus de maisons de retraite est de 55 % contre 36 % chez des patients âgés non institutionnalisés. ‚ Thérapeutique L’instauration d’un traitement ne doit souffrir aucun retard. Les recommandations de la quatrième conférence de consensus [6] préconisent, dans les pneumonies communautaires chez les sujets à risque, l’utilisation des céphalosporines orales ou de l’amoxicilline-acide clavulanique (associée à un macrolide ou une quinolone dans l’éventualité d’une infection à Legionella) ce qui permet de couvrir le pneumocoque et Haemophilus influenzae sécréteur
  • 14. Antibiotiques chez le sujet âgé - 5-0200 ou non de bétalactamase. Des critères de gravité liés au terrain ou à la situation clinique (Score de Fine), ou l’absence de réponse au traitement initial doivent inciter à l’hospitalisation. La bithérapie initiale est habituelle et doit couvrir le pneumocoque. Habituellement, une association bétalactamine + fluoroquinolone (ou aminosides) est préconisée, permettant d’élargir le spectre aux germes intracellulaires et aux bacilles à Gram négatif. L’utilisation d’un inhibiteur des bétalactamases ou de métronidazole est indiquée chez les patients à risque de pneumopathie de déglutition (couverture des anaérobies). L’émergence de souches de pneumocoques de sensibilité anormale à la pénicilline G est en constante progression en France (3,8 % en 1984, 16,9 % en 1991 et 23,1 % en 1993) [15] et porte essentiellement sur les souches non invasives. Dans le doute, (critères de Pallares), l’amoxicilline à fortes doses ou une céphalosporine de troisième génération sera substituée à la pénicilline G. L’antibiothérapie sera adaptée en fonction du résultat clinique et des résultats bactériologiques. La documentation bactériologique doit être en effet entreprise sans délai : examen cytobactériologique de l’expectoration, hémocultures, sérologies, voire fibroscopie bronchique (lavage bronchoalvéolaire, brossage protégé). ‚ Épidémiologie bactérienne Comme chez le sujet jeune, les entérobactéries sont le plus souvent responsables des infections urinaires et le principal germe en cause est Escherichia coli. Proteus mirabilis (notamment chez l’homme), Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas et les streptocoques du groupe D (enterocoques) concernent plus particulièrement les patients institutionnalisés porteurs d’anomalies organiques de l’appareil urinaire, les patients soumis à un nombre élevé de manœuvres instrumentales ou à des antibiothérapies répétées à l’origine d’une sélection des germes. On observe une augmentation croissante de souches d’E s c h e r i c h i a c o l i multirésistantes : 30-40 % de résistance à l’ampicilline ; 8-15 % au cotrimoxazole ; 8-12 % aux pénicillines associées aux inhibiteurs de bêtalactamases. ‚ Particularités cliniques L’infection urinaire du sujet âgé est très souvent latente. L’atteinte du haut appareil est fréquente. Chez la femme âgée, la pyélonéphrite aiguë est responsable d’un état de choc dans 22 % des cas. Les complications systémiques (endocardite, méningite...) ou locorégionales (abcès) sont plus souvent observées chez le sujet âgé. (ECBU) stérilisée en 24 heures. Le relais oral sera effectué avec une fluoroquinolone ou une céphalosporine de troisième génération. ¶ Prostatite aiguë sévère Association d’une céphalosporine de troisième génération ou d’une fluoroquinolone à un aminoside, puis relais oral par une fluoroquinolone, une céphalosporine de troisième génération ou le sulfaméthoxazole-triméthoprime pendant 3 semaines au minimum. Contrôle de l’ECBU à 48 heures et à la fin du traitement, et échographie prostatique en fin de traitement. Remarques La prévalence de la bactériurie asymptomatique augmente avec l’âge dans les deux sexes. Le risque de voir se développer une infection symptomatique en dehors des manœuvres instrumentales ou chirurgicales chez ces patients n’est pas démontré. Par ailleurs, la bactériurie asymptomatique n’est pas liée à un risque de décès prématuré. Elle est souvent transitoire. Son traitement n’est donc pas nécessaire en raison des risques d’émergence de résistances. s Septicémies ‚ Principes du traitement ‚ Prophylaxie Il faut rappeler que nous disposons d’un vaccin antipneumococcique qui couvre les valences habituellement en cause dans les infections pneumococciques. Son utilisation est préconisée chez le sujet âgé de plus de 65 ans mais il n’existe actuellement aucune recommandation nationale française pour la vaccination antipneumococcique chez les personnes âgées. Par ailleurs, les pneumopathies virales faisant le lit des infections pneumococciques, il est licite d’encourager la vaccination antigrippale chez le sujet âgé [17]. s Infections urinaires ‚ Problématique Les infections urinaires représentent les infections bactériennes les plus fréquentes chez la personne âgée et la première porte d’entrée des bactériémies. Leur prévalence augmente avec l’âge pour atteindre 20 % des femmes entre 65 et 75 ans, et de 20 à 50 % après 80 ans ; 3 % des hommes entre 65 et 75 ans et 20 % après 80 ans. Plusieurs facteurs souvent intriqués rendent compte de l’augmentation de leur incidence avec l’âge, tels que les pathologies favorisant la stase urinaire (adénome prostatique, prolapsus), le sondage vésical, l’incontinence anale, l’état d’hydratation, le statut nutritionnel, la présence d’une affection maligne à l’origine d’une baisse des défenses immunitaires, la grabatisation... Après 65 ans, 17 à 33 % des femmes à domicile contre 32 à 50 % à l’hôpital présentent une infection urinaire [7, 23]. ‚ Problématique De par leur gravité, les infections urinaires sévères du sujet âgé justifient habituellement l’hospitalisation et le recours à une double antibiothérapie bactéricide par voie intraveineuse. La recherche puis le lever d’un obstacle devra être systématique. Le choix de l’antibiothérapie doit répondre à l’impératif de concentrations bactéricides rapidement obtenues dans les urines et le parenchyme rénal ou prostatique (tableau I). Les antibiotiques répondant à ces critères sont : – aminosides ; – ampicilline + inhibiteur de bétalactamase ; – céphalosporine de deuxième et troisième génération ; – fluoroquinolone ; – cotrimoxazole ; – aztréonam ; – carbapénème ; – uréido-carboxypénicilline + inhibiteur de bêtalactamase. La survenue d’une septicémie chez une personne âgée est toujours redoutée car il est admis que son pronostic est plus sévère que chez le sujet jeune. Entre 1985 et 1986, parmi les 788 épisodes septicémiques analysés dans le cadre du projet système expert septicémie (SES), 47 % survenaient chez les patients de plus de 65 ans, une fois sur deux d’origine nosocomiale avec une mortalité globale de 20 %. Recommandations thérapeutiques actuelles ¶ Pyélonéphrite sévère ou compliquée Le traitement repose sur une bithérapie intraveineuse associant un aminoside à une céphalosporine de troisième génération ou une fluoroquinolone ou l’aztréonam ou le cotrimoxazole [7]. Les posologies doivent être adaptées à la fonction rénale et les taux plasmatiques d’aminosides rigoureusement surveillés. En cas d’insuffisance rénale et/ou de déficit auditif, les aminosides seront contre-indiqués et l’association fluoroquinolone-céphalosporine de troisième génération préconisée. La durée du traitement sera de 20 jours. L’apyrexie doit être obtenue en 24 à 48 heures et l’étude cytobactériologique des urines 3 ‚ Épidémiologie bactérienne Les septicémies monomicrobiennes sont les plus fréquentes ; dans moins de 10 % des cas, plusieurs germes sont isolés entrant dans le cadre des septicémies plurimicrobiennes de pronostic habituellement plus sombre. Les septicémies à bacille à Gram négatif sont les plus fréquentes, avec habituellement prédominance de Escherichia coli : 53 % des isolats chez Breux [3] (29 % Escherichia coli), 60,4 % chez Meyers (22 % Escherichia coli). Derrière Escherichia coli sont fréquemment isolés Proteus, Klebsiella, Enterobacter sans différence significative par rapport aux sujets plus jeunes [3]. Les cocci à Gram positif viennent généralement au second rang, avec trois germes principaux : Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe D enterocoques et Staphylococcus aureus. Chez Breux, 43 % de cocci à Gram positif (12 % de S Pneumoniae, 6 % de streptocoques D - entérocoques, 13 % de Staphylococcus aureus), chez Meyers, 30,2 % de cocci à Gram positif (respectivement 4 %, 10 %, 13 %). Les germes anaérobies représentent moins de 10 % des germes isolés, (4 % dans la série de Breux) [3]. En milieu institutionnalisé, l’écologie se modifie. Dans l’étude de Muder, les bacilles à Gram négatif prédominent
  • 15. 5-0200 - Antibiotiques chez le sujet âgé Tableau I. – Antibiotiques et insuffisance rénale. (d’après P Dorosz Guide Pratique des médicaments. Maloine et Dictionnaire Vidalt 1996). Espacement des doses en fonction de la clairance de la créatinine Dose unitaire < 10 mL/mn 10 à 50 mL/mn 50 à 80 mL/mn 18-36 heures 24 heures 24 heures 48 heures 12-18 heures 12 heures 12 heures 24 heures Aminosides Amikacine Gentamicine Tobramycine Streptomycine 7,5 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 7,5 mg/kg 48-96 heures 48 heures 48 heures 48-72 heures Fluoroquinolones Norfloxacine Péfloxacine Ofloxacine Ciprofloxacine 400 mg 400 mg 200 mg 200 mg Non établie si clairance < 30 mL/mn Pas d’adaptation Pas d’adaptation posologique 200 mg/48 h 200 mg/24-48 h Pas d’adaptation 100 mg/12 h 100 mg/12 h si clairance < 20 mL/mn Céphalosporines injectables (première et deuxième générations) Céfalotine Céfazoline Céfradine Céfoxitine Céfamandole Céfuroxime Céfotiam 20 mg/kg 15 mg/kg 8-15 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 8-15 mg/kg 6-12 heures 48-72 heures 24 heures 12-24 heures 6-12 heures 12-24 heures 12 heures 4-6 heures 12-24 heures 12 heures 4-6 heures 4-6 heures 6-12 heures 6-8 heures 50-100 mg/kg/j 20-100 mg/kg/j 8 heures 50-200 mg/kg/j 100-200 mg/kg/j 50-100 mg/kg/j 6-8 heures Céphalosporines injectables (troisième génération) Ceftriaxone Céfotaxime 1g 1g Ceftazidime 1g Pas d’adaptation posologique 0,5 g x 3/j (si clairance < 5 mL/mn) Pas d’adaptation posologique 0,5 à 1 g/36-48 h 1 g x 1 à 2/j Pas d’adaptation Céphalosporines orales Céfaclor Céfadroxil Céfalexine Céfatrizine 8-15 mg/kg 8-15 mg/kg 185 mg/j 25 mg/kg/j 24 heures 24 heures 250-375 mg/j 25 mg/kg/j 12 heures 12 heures 750 mg/j 25 mg/kg/j 8 heures 8 heures ≤ 15 M UI/j 6 heures 100-200 mg/kg/j 60 mg/kg/j 1 g puis 500 mg/12 h ≤ 30 M UI/j 100-200 mg/kg/j 100-200 mg/kg/j 30-60 mg/kg/j pas d’adaptation Pénicillines Pénicilline G Méticilline Oxacilline Amoxycilline Amoxycilline-acide clavunalique Ticarcilline 30 mg/kg 30 mg/kg 8-15 mg/kg 1g ≤ 10 M UI/j 8 heures 6-12 heures 12-24 heures 1 g puis 500 mg/j - 2 g/24 heures 5 g/12-24 heures 5 g/8 heures Autres antibiotiques Clindamycine Thiamphénicol Métronidazole Éthambutol 7-15 mg/kg 7-10 mg/kg 30 mg/kg - 12 heures 24 heures 24 heures ≤ 5 mg/kg/j (59 %), représentés majoritairement par Escherichia coli (13 %), Providencia (13 %) et Proteus (13 %). Les cocci à Gram positif (35 %) sont majoritairement Staphylococcus aureus (14 %) et entérocoques (8 %) ; 22 % de septicémies étaient polymicrobiennes. ‚ Portes d’entrée Présumée ou identifiée dans 80 % des cas, la porte d’entrée urinaire prédomine chez le sujet âgé : 35 % dans la série de Breux [3], 27 % dans celle de Meyers et 26,1 % dans celle d’Azoulay. Quand la porte d’entrée est urinaire, les bacilles à Gram négatif prédominent (80,3 % dans la série d’Ackermann) et sont principalement représentés par Escherichia coli. 30 mg/kg/j 12 heures 30 mg/kg/j ≤ 10 mg/kg/j 30 mg/kg/j 8 heures 30 mg/kg/j 20 mg/kg/j Chez les porteurs de sonde vésicale, le risque de septicémie à bacille à Gram négatif non Escherichia coli ou à entérocoques est plus important. L’étude de Muder portant sur une population institutionnalisée, confirme ces données : Providencia stuarti pour les bacilles à Gram négatif et Enterococcus pour les cocci à Gram positif se révèlent les germes les plus fréquemment isolés dans une population où 84 % des patients bénéficiaient d’un système de recueil d’urines (46 % d’un sondage vésical, 5 % d’un cathéter suspubien et 33 % d’un recueil externe). Dans ce contexte, des germes multiples étaient isolés dans 27 % des cas avec une mortalité de 29 % (10 % en cas d’isolement d’une seule espèce). La 4 relation entre cathétérisme, sondage vésical et acquisition d’une septicémie à point de départ urinaire est largement débattue : s’agit-il d’une relation directe effet/cause ou d’une relation indirecte due à un terrain favorisant l’acquisition d’infections ? Les autres portes d’entrée sont : cutanées (staphylocoques, bacilles à Gram négatif, anaérobies), pulmonaires (pneumocoques, Klebsiella) et abdominales (entérobactéries, entérocoques, anaérobies). Les portes d’entrée iatrogéniques sont soulignées par la plupart des auteurs (manœuvres instrumentales dont le sondage vésical, voie veineuse) expliquant la fréquence des bacilles à Gram négatif et de Staphylococcus aureus méti-R. ‚ Mortalité La mortalité globale, au-delà de 65 ans, varie de 15,7 % à 70 %. L’âge apparaît comme l’un des principaux facteurs pronostiques (30 % de décès entre 60-69 ans, 46,5 % entre 70 et 79 ans, 58,8 % au-delà de 80 ans) [1]. Néanmoins, une telle disparité des taux de mortalité suggère que l’âge ne représente pas le seul facteur pronostique. D’autres éléments sont à considérer, notamment : – la gravité du choc endotoxinique ou du collapsus ; – le caractère nosocomial de l’infection ; – certains germes sont grevés d’une surmortalité : anaérobies (66, 1 % de décès chez Terpenning), Staphylococcus aureus (57 % de décès chez Meyers), Pseudomonas aeruginosa (100 % de décès chez Breux) [3] ; – les portes d’entrée urinaires sont réputées de meilleur pronostic, mais là encore, le germe intervient : la mortalité est de 10,1 % pour Escherichia coli, de 20 % pour Enterococcus et de 37,5 % pour Staphylococcus aureus. Les septicémies d’origine respiratoire sont de mauvais pronostic : 58 % de décès (contre 30 % pour les septicémies d’origine urinaire) chez Meyers ; 43 % de décès sur pneumonie à pneumocoque, 67 % sur pneumonie à Staphylococcus aureus chez Muder ; – l’existence d’une localisation secondaire, notamment ostéoarticulaire grève le pronostic ; – et surtout le terrain. Qu’il soit apprécié par les indices de Mac Cabe ou par le nombre de pathologies sous-jacentes, le terrain apparaît comme l’élément déterminant du pronostic. Ainsi, pour Azoulay, à âge moyen identique, la mortalité est multipliée par deux (69,25 %) chez un patient porteur de deux tares viscérales ou plus par rapport à un sujet porteur d’une seule tare viscérale. ‚ Thérapeutique La gravité potentielle des septicémies impose une prescription rapide et adaptée, un traitement empirique inadapté apparaissant comme un des éléments de surmortalité [20] . Les septicémies d’origine communautaire, souvent d’origine urinaire, doivent bénéficier d’une antibiothérapie couvrant Escherichia coli et éventuellement d’autres bacilles à Gram négatif. La bithérapie est habituelle (C3G + aminosides, C3G + fluoroquinolones, fluoroquinolones + aminosides). Dans les septicémies de caractère nosocomial survenant en institution,
  • 16. Antibiotiques chez le sujet âgé - 5-0200 l’antibiothérapie doit s’élargir vers des germes souvent multirésistants (bacilles à Gram négatif), Staphylococcus aureus méti-R). L’utilisation des bêtalactamines à spectre élargi ou le recours aux glycopeptides doivent alors être envisagés. (10,4 %) apparaissent plus fréquentes, à côté des classiques portes d’entrée dentaire (26,1 %) et cutanée (5 %) [11]. s Les streptocoques demeurent les germes les plus fréquents (45 à 80 %) suivis par les staphylocoques. Chez les porteurs de prothèse et dans les endocardites à porte d’entrée iatrogénique, la proportion des staphylocoques est plus élevée. Les streptocoques D - entérocoques en rapport avec une porte d’entrée urinaire ou digestive, sont proportionnellement plus nombreux chez le sujet âgé que chez le sujet jeune : 29,3 % des isolats chez les patients de plus de 60 ans et 8,1 % chez les patients de moins de 60 ans chez Van der Meer, 48 % des isolats après 70 ans versus 20 % avant 70 ans chez Selton-Suty. L’association Streptococcus bovis et néoplasie colique, connue depuis 1970, doit inciter le clinicien à des explorations digestives en cas d’isolement de ce germe. Endocardites bactériennes ‚ Épidémiologie L’endocardite infectieuse intéresse un nombre croissant de personnes âgées : inférieure à 10 % dans les années 1940, son incidence atteint actuellement 68 % à l’âge de 50 ans pour culminer entre 70 et 74 ans chez les hommes et entre 75 et 79 ans chez les femmes. L’âge moyen s’élève ainsi régulièrement dans le temps, passant de 50 ans dans l’étude française de 1983, à 60 ans dans l’étude française la plus récente (1991), avec une prépondérance masculine. L’espérance de vie en constante progression, les procédures invasives, thérapeutiques (remplacement valvulaire...) ou diagnostiques (endoscopie, exploration vasculaire...), l’avènement de l’échographie transthoracique et de l’échographie transœsophagienne, en facilitant le diagnostic, rendent compte de l’augmentation de leur incidence. État antérieur des valves Des conditions prédisposantes au développement sont plus fréquemment observées chez les patients âgés : si les valvulopathies rhumatismales sont en constante régression, les calcifications aortiques ou mitrales, les valvulopathies aortiques (surtout rétrécissement aortique), les valvulopathies mitrales (insuffisance mitrale, prolapsus mitral) font actuellement le lit des endocardites sur valves natives. Les endocardites tricuspidiennes chez les patients porteurs de pacemaker sont rares (0,07 à 0,15 %). Rançon d’une chirurgie valvulaire plus souvent proposée au sujet âgé, l’endocardite sur prothèse valvulaire est en progression avec un risque accru chez les patients âgés (7 % chez les patients de moins de 50 ans versus 30 % dans le groupe d’âge > 70 ans). ‚ Présentation clinique Si le délai de prise en charge en milieu cardiologique n’est pas différent de celui du patient jeune, il apparaît néanmoins que la séméiologie est moins franche chez le sujet âgé : fièvre moins fréquente et moins élevée, retrouvée chez 51 à 90 % des patients selon les séries, présence ou modification d’un souffle cardiaque dans 70 à 86 % des observations. L’altération de l’état général ou des modifications du statut neurologique (confusion, accident vasculaire cérébral), peuvent faire errer le diagnostic. Dans l’étude de Terpenning, le diagnostic d’endocardite n’était initialement évoqué que chez 32 % des patients de plus de 60 ans contre 61 % de la tranche d’âge 40-60 ans. ‚ Portes d’entrée La distribution des portes d’entrée diffère selon l’âge des patients : après 50 ans les portes d’entrée digestives (17 %), urinaires (4,1 %) et iatrogéniques ‚ Germes appliqués chez le sujet âgé en assurant un monitorage précis de l’utilisation des aminosides et des glycopeptides : – endocardite à staphylocoque méti-S : pénicilline M + aminoside ; – endocardite à staphylocoque méti-R : vancomycine + aminoside (+ rifampicine si endocardite sur prothèse valvulaire) ; – endocardite à streptocoque : pénicilline G ou amoxicilline ± aminoside. L’utilisation de l’amoxicilline au lieu de la pénicilline G peut être judicieuse face à un streptocoque en voie d’identification dont l’origine digestive peut toujours être suspectée dans cette tranche d’âge. Les mesures d’antibioprophylaxie élaborées lors de la dernière conférence de consensus en 1992 méritent d’être connues et appliquées chez le patient âgé [9]. s Méningites purulentes ‚ Échocardiographie Le diagnostic d’endocardite (présence de végétations, abcès de l’anneau) est parfois plus difficile chez le sujet âgé : échogénécité, végétations plus petites et moins mobiles [12]. Chez Werner, 45 % des diagnostics étaient posés par l’échographie transthoracique dans le groupe des plus de 70 ans contre 75 % de diagnostics positifs dans le groupe des moins de 50 ans. L’échographie transœsophagienne trouve tout son intérêt chez le sujet âgé, tout particulièrement en cas d’endocardite sur prothèse valvulaire. ‚ Problématique Moins fréquentes que les infections bronchopulmonaires et urinaires, les méningites purulentes constituent une urgence médicale non exceptionnelle et en recrudescence après l’âge de 60 ans. Leur évolution sous traitement reste péjorative avec un taux de mortalité variant entre 39 et 51 % [16] en raison d’un fréquent retard diagnostique, d’une symptomatologie souvent atypique, des affections associées ou de la prédominance de certains germes. ‚ Évolution - mortalité ‚ Épidémiologie bactérienne La mortalité hospitalière globale est stable, si l’on se réfère aux deux enquêtes françaises : 21 % en 1982-1983 contre 20 % en 1990-1991 avec un taux d’intervention chirurgicale respectivement de 28 % et de 30 %. Chez les sujets âgés, la mortalité globale varie de 20 à 45 %. L’âge, le type de microorganisme (Staphylococcus aureus ), les manifestations emboliques, l’insuffisance cardiaque apparaissent selon les séries comme des facteurs de surmortalité. Cependant, la prise en charge chirurgicale, moins fréquente chez le sujet âgé, peut probablement expliquer une mortalité élevée chez des patients traités médicalement. L’endocardite du sujet âgé reste donc une pathologie infectieuse grave, caractérisée par une clinique moins riche et atypique, une proportion accrue de Staphylococcus aureus (portes d’entrée iatrogénique ou cutanée, prothèse valvulaire), de streptocoques non viridans (porte d’entrée digestive) et une mortalité globale importante. Le pneumocoque occupe le premier rang des germes isolés avec une fréquence variant de 31 à 51 % selon les études [16]. Les résultats cumulés de quatre séries de méningites purulentes cumulant un collectif de 395 sujets âgés de plus de 65 ans placent ensuite respectivement en fréquence, le méningocoque, Listeria, le Stapholococcus aureus et les entérobactéries, ces deux derniers germes se partageant la responsabilité des infections de caractère nosocomial qui concernent 10 à 15 % des patients. Dans près de 25 % des cas, il s’agit d’une méningite puriforme dont le caractère aseptique sévère secondaire à une antibiothérapie préalable dans près d’un cas sur deux. L’infection méningée apparaît primitive chez près d’un patient sur deux. Dans les autres cas, elle s’intègre dans le cadre d’une septicopyohémie, est secondaire à une pneumopathie ou à une otite moyenne ou complique encore une brèche ostéodure-mérienne. ‚ Spécificité clinique ‚ Thérapeutique Sur le plan thérapeutique, le clinicien doit savoir adapter son antibiothérapie au cas par cas, en analysant le contexte : valvulopathie sous-jacente, acquisition nosocomiale ou communautaire, porte d’entrée présumée et en tenant compte de l’écologie du milieu (acquisition nosocomiale). Les schémas thérapeutiques proposés chez l’adulte [5] sont 5 La méningite se caractérise, dans cette tranche d’âge, par un mode de début volontiers progressif et atypique. Les formes comateuses d’emblée, psychotiques, pseudo-ictales et septicémiques, représentent plus de la moitié des cas, et rendent compte d’un délai diagnostique excédant fréquemment 24 heures. À la phase d’état, la raideur méningée constitue le signe le plus fidèle du trépied
  • 17. 5-0200 - Antibiotiques chez le sujet âgé méningitique, les troubles psychiques et les troubles de la conscience sont respectivement observés dans 25 et 80 % des cas [16]. ‚ Évolution et pronostic L’évolution est péjorative dans près de 50 % des cas. Les facteurs de mauvais pronostic sont représentés par le début atypique de la symptomatologie, tout particulièrement les formes septicémiques et comateuses, témoignant d’une gravité initiale, le caractère nosocomial de l’infection, l’aspect paucicellulaire du liquide céphalorachidien, certains germes (staphylocoque, pneumocoque) et le délai d’instauration du traitement. ‚ Recommandations thérapeutiques actuelles Le choix de l’antibiothérapie doit répondre à trois critères : une excellente diffusion méningée, une bactéricidie rapide et une concentration minimale inhibitrice ou minimale bactéricide du germe 10 à 15 fois supérieure à la concentration obtenue dans le liquide céphalorachidien. L’antibiothérapie de première intention se fondera sur les signes cliniques associés (pneumopathie, purpura, paralysie des paires crâniennes), l’analyse cytologique du liquide céphalorachidien, le terrain (éthylisme, splénectomie, immunodépression), la porte d’entrée et le caractère communautaire ou nosocomial de l’infection. La neuvième conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse [10] recommande, en traitement de première intention des méningites purulentes communautaires à examen direct négatif, en l’absence d’éléments d’orientation étiologique et de signes de gravité, l’utilisation d’amoxicilline (200 mg/kg/j) ou d’une céphalosporine de troisième génération. Elle recommande l’utilisation préférentielle de céphalosporine de troisième génération en présence d’éléments d’orientation en faveur d’un pneumocoque, l’association d’une C3G et de vancomycine (40 à 60 mg/kg/j) si l’on suspecte un pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline et/ou en présence de signes de gravité (purpura fulminans, coma profond, défaillance cardiorespiratoire), l’association d’amoxicilline et de gentamicine ou cotrimoxazole en présence d’éléments d’orientation en faveur de Listeria monocytogenes et une amoxicilline ou céphalosporine de troisième génération en présence d’éléments d’orientation en faveur d’une méningite à méningocoque. s Infections digestives ‚ Infections biliaires Les pathologies biliaires représentent la première cause d’admission de la personne âgée en chirurgie digestive. L’incidence de la lithiase biliaire est deux à trois fois plus élevée chez le sujet de plus de 60 ans que chez l’adulte jeune. Les infections des voies biliaires (cholécystites ou angiocholites) résultent le plus souvent d’une gène à l’écoulement biliaire par obstacle lithiasique. La cholécystite alithiasique se rencontre essentiellement en milieu de réanimation ou en période postopératoire. Les infections biliaires peuvent être à l’origine de complications locorégionales (abcès hépatique, péritonite) et de bactériémies. Le tableau clinique de l’infection biliaire étant moins spécifique que chez l’adulte jeune, il n’est pas exceptionnel qu’une de ces complications en soit le mode de révélation. Souvent fragilisé par la polypathologie et la dénutrition, le sujet âgé s’avère particulièrement exposé à ce type d’infections et à leurs complications. ralentissement du transit intestinal d’origine iatrogénique (neuroleptiques, antidépresseurs) ou consécutif à une pathologie neurologique ou neurovégétative telle que la parésie intestinale du diabétique. Cette baisse de la motricité intestinale favorise les pullulations microbiennes. Il existe par ailleurs une modification de la flore digestive liée à l’hypo- ou l’achlorydrie gastrique au profit des colibacilles chez des patients dont les prises répétées d’antibiotiques entraînent l’émergence de bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques d’usage courant. Épidémiologie bactérienne Les bactéries les plus souvent isolées sont de type Gram négatif, avec, par ordre de fréquence décroissante : E s c h e r i c h i a c o l i - K l e b s i e l l a pneumoniae - Enterobacter cloacae. Plus rarement il s’agit de Streptocoque viridans, de streptocoque D entérocoque ou d’anaérobies (Bacteroïdes fragilis). Épidémiologie bactérienne Mesures thérapeutiques ¶ Cholécystites aiguës L’attitude thérapeutique varie en fonction du délai diagnostique et de l’état général du patient. La tendance actuelle est de traiter médicalement dans un premier temps par une double antibiothérapie parentérale reposant sur l’association céphalosporine de deuxième ou troisième génération et aminosides, ou fluoroquinolones et aminosides, ou uréidopénicillines et aminosides. Si l’on suspecte une infection par Bacteroïdes, on associera éventuellement du métronidazole. Dans un second temps, (1 à 2 mois plus tard), une cholécystectomie par voie cœlioscopique pourra être envisagée. ¶ Angiocholites Parallèlement à la double antibiothérapie (cf supra), un drainage de la bile infectée devra être effectué, soit par voie endoscopique, soit éventuellement par voie transcutanée. Dans l’éventualité d’une angiocholite lithiasique, une cholécystectomie par voie cœlioscopique sera envisagée dans un second temps [25]. ‚ Diarrhées infectieuses Problématique L’intérêt pour les diarrhées infectieuses du sujet âgé s’est particulièrement développé ces dernières années, à la suite d’épidémies de gastroentérites survenues en milieu hospitalier et en institution. La morbidité et la mortalité élevées qui les caractérisent, imposent qu’elles soient reconnues précocement et maîtrisées rapidement. Les différentes études des centers for disease control font nettement apparaître, aux États-Unis, leur mauvais pronostic dans cette tranche d’âge. Parmi les sujets décédés de diarrhées durant la période 1979-1987, plus d’un sur deux était âgé de 75 ans et plus. Plus de huit décès sur dix consécutifs ou imputés à des diarrhées aiguës infectieuses concernaient des sujets de plus de 60 ans et le taux de mortalité par diarrhées était de 3 % chez les plus de 80 ans [18]. Facteurs favorisants Le vieillissement du tube digestif s’accompagne de modifications favorisant l’apparition d’infections intestinales. Le sujet âgé présente souvent un 6 Le plus souvent, il s’agit de diarrhées à germes non invasifs (Escherichia coli entérotoxigène, Staphylococcus aureus) ; plus rarement, il s’agit de diarrhées à germes invasifs dont les plus fréquents sont : Salmonella non typhi, Campylobacter jejuni, Shigella, Yersinia (la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile sera traitée à part). Mesures thérapeutiques La diarrhée infectieuse menace le sujet âgé par le risque de déshydratation et de dénutrition chez des patients souvent déjà dénutris et polypathologiques, et par le risque septique lors des diarrhées de type dysentérique. Il convient donc de palier ces risques : – par une réhydratation et renutrition précoces, au besoin parentérales, en secteur hospitalier en raison des conséquences potentiellement sévères ; – en instituant un traitement antibiotique en présence de signes évoquant une diarrhée à germes invasifs. Cette antibiothérapie, le plus souvent probabiliste, pourra faire appel aux fluoroquinolones et sera éventuellement réadaptée en fonction des données de l’antibiogramme. ‚ Colite à Clostridium difficile Épidémiologie Elle représente la première cause d’infection nosocomiale gastro-intestinale (27 %). Dans 95 % des cas, une prise d’antibiotique est responsable du développement du Clostridium difficile. Un tiers des selles étudiées après traitement antibiotique sont positives en culture. Le plus souvent, les symptômes surviennent au court du traitement ou après un délai court de quelques jours, même si le délai peut être parfois plus long (> 6 semaines). Une seule prise médicamenteuse peut suffir. Tous les antibiotiques ont été incriminés, mais plus fréquemment les ampicillines et leurs dérivés, les céphalosporines, la clindamycine [19]. Bactériologie Le C difficile est un bacille anaérobie à Gram positif qui peut sporuler, n’appartenant pas à la flore colique normale, et dont il existe plusieurs sérogroupes (par exemple : C toxinogène, D non toxinogène). Le diagnostic de l’infection repose sur la mise en évidence dans les selles des toxines A et B par test Elisa et sur la présence de C difficile à la coproculture. Le développement d’une colite à C
  • 18. Antibiotiques chez le sujet âgé - 5-0200 difficile peut être lié à la prolifération de germes présents dans l’intestin mais aussi par la transmission de micro-organismes exogènes, notamment à partir du personnel soignant. Les spores du C difficile persistent plusieurs mois et résistent à la plupart des produits de désinfection [22]. Facteurs favorisants chez le sujet âgé interruption et pourraient être favorisées par l’existence d’une diverticulose colique. L’isolement de C difficile dans les selles de patients en institution faisant l’objet d’une antibiothérapie, est associé à un excès de mortalité à 12 mois (83 % de décès chez les patients à coproculture positive contre 50 % chez les patients non infectés). [19] L’âge est un facteur de risque majeur. La prévalence du portage du C difficile ne semble pas augmenter avec l’âge mais l’incidence des formes symptomatiques est plus élevée entre 70 et 80 ans (250 cas/106/an). D’autres facteurs favorisants apparaissent : la durée de séjour en milieu hospitalier ou en institution (1 % des malades hospitalisés recevant une antibiothérapie développent une infection à C difficile contre 1 à 3/100 000 traités en ville), la promiscuité, les coprescriptions (atropiniques, neuroleptiques, antiparkinsoniens, antiacides...), la nutrition entérale et l’utilisation de sondes nasogastriques, ou encore l’existence d’une incontinence fécale, de plaies de pression, d’un syndrome démentiel ou d’une dénutrition. L’acquisition de C difficile est complexe et implique les porteurs asymptomatiques, le terrain, le personnel soignant et le milieu de vie, rendant compte de la survenue d’épidémies en milieu hospitalier ou en institution. Les porteurs asymptomatiques constituent un réservoir de germes à la source de la dissémination du germe et des spores dans l’environnement. De hauts niveaux de colonisation sont maintenus en institution en raison des admissions nouvelles en provenance du milieu hospitalier. Le terrain intervient par la prévalence élevée de la polypathologie, de la dénutrition, de la polymédication et des facteurs de contamination féco-orale (perte d’autonomie psychique, incontinence sphinctérienne, sonde nasogastrique...). Le personnel est un maillon de la chaîne de contamination par l’intermédiaire du contact direct avec les selles mais également à travers les gestes pluriquotidiens tels que la prise de température, l’examen clinique, l’alimentation. Le port de gants, lors des contacts avec des patients dans une chambre à plusieurs lits, favorise la dissémination du germe. La contamination de l’environnement est maximale en présence de porteurs ayant des symptômes mais l’isolement entérique n’est pas toujours réalisable en institution. Particularités cliniques chez le sujet âgé [19] Certaines formes cliniques et évolutives inhabituelles de colite pseudomembraneuse se rencontrent plus volontiers chez le sujet âgé, telles que les formes fébriles, fulminantes, prolongées et récurrentes. D’évolution insidieuse ou d’apparition brutale, les formes fulminantes réalisent un tableau de mégacôlon toxique (choc hypovolémique, fièvre, iléus paralytique) et évoluent, en l’absence de traitement rapide, vers une péritonite par perforation. Les formes prolongées sont à l’origine d’une hypoalbuminémie, d’une déshydratation et de troubles hydroélectrolytiques. Dans les formes récurrentes avec symptômes, les rechutes ne sont pas liées au type de traitement de l’épisode initial, surviennent parfois plusieurs semaines après son Traitement Deux antibiotiques peuvent être proposés : métronidazole à la posologie de 250 mg quatre fois par jour ou vancomycine à la posologie de 125 mg quatre fois par jour par voie orale. Tout traitement ralentisseur du transit doit être proscrit. La guérison est obtenue dans 96 à 98 % des cas. La diarrhée s’amende en général vers le quatrième ou cinquième jour. Quinze jours de traitement sont nécessaires. On observe 10 à 20 % de récurrences cliniques dans les trois premières semaines ne résultant pas toujours d’une résistance au traitement utilisé. Le même antibiotique peut être réutilisé dans ce cas. Des études semblent montrer une diminution des récurrences cliniques en associant Saccharomyces boulardii à l’antibiotique prescrit en première intention. L’adjonction de Saccharomyces boulardii à la dose de 500 mg deux fois par jour, permettrait de diminuer les rechutes après traitement des récurrences. Dans l’éventualité d’une impossibilité d’utilisation de la voie orale et notamment en cas de mégacôlon toxique, la voie intraveineuse utilisant le métronidazole sera préconisée à la posologie de 500 mg toutes les 6 heures. En cas de dilatation colique majeure, un lavement intracolique de vancomycine pourra être envisagé au cours d’une coloscopie de décompression. ‚ Complications infectieuses de la diverticulose colique Problématique La prévalence de la maladie diverticulaire est estimée à plus de 50 % après 80 ans et pourrait concerner jusqu’à 2/3 de la population de plus de 70 ans avec deux pics de fréquence : le premier entre 50 et 60 ans (un tiers des cas), le second après 80 ans (un quart des cas). L’évolution actuelle de la démographie laisse entrevoir l’augmentation de la pathologie diverticulaire [4] et de ses complications : infectieuses (sigmoïdite diverticulaire, abcès périsigmoïdien, péritonite généralisée, fistule interne ou externe), hémorragiques, occlusives sur sténose cicatricielle. La diverticulose sigmoïdienne se complique de sigmoïdite diverticulaire dans 10 à 40 % des cas. Fréquemment paucisymptomatique, la sigmoïdite diverticulaire est assez souvent découverte tardivement. Principalement consécutive à ses complications infectieuses, la mortalité de la diverticulose est étroitement corrélée à l’âge : inférieure à 0,5/100 000 avant 65 ans, égale à 30/100 000 chez la femme de plus de 80 ans. Épidémiologie bactérienne Elle est le plus souvent plurimicrobienne et associe : entérobactéries (Escherichia coli surtout), anaérobies (Bacteroïdes fragilis, Peptococcus, Clostridies), voire des entérocoques (S fecalis le plus 7 souvent). La diffusion hématogène de ces bactéries et la libération de toxines sont à l’origine de défaillances multiviscérales. Mesures thérapeutiques ¶ Sigmoïdites diverticulaires – Alimentation parentérale exclusive. – Sonde nasogastrique d’aspiration si syndrome occlusif. – Antibiothérapie parentérale orientée vers les bactéries sus-citées, associant par exemple : C3G + aminoside + métronidazole, amoxicilline-acide clavulanique + aminoside + métronidazole, uréido pénicilline + aminoside ou fluoroquinolone. – Traitement chirurgical dont l’indication et les modalités seront à discuter secondairement. ¶ Abcès périsigmoïdien – Drainage chirurgical. – Antibiothérapie selon les principes déjà cités. – Résection sigmoïdienne secondaire. ¶ Fistule – Résection chirurgicale. – Antibiothérapie. ¶ Péritonites – L’attitude chirurgicale est variable selon le terrain et l’équipe chirurgicale. – Le principe de l’antibiothérapie reste identique. s Infections ostéoarticulaires non tuberculeuses Le caractère de gravité des infections ostéoarticulaires du sujet âgé tient au fait qu’elles sont fréquemment à l’origine d’une aggravation du statut fonctionnel quand elle ne mettent pas en jeu le pronostic vital par une diffusion septicémique et des localisations septiques à distance. Leur caractère fréquemment paucisymptomatique rend compte d’un délai d’instauration du traitement, parfois retardé, pouvant favoriser le passage à la chronicité. ‚ Épidémiologie bactérienne Staphylocoque aureus est au premier rang des causes de spondylodiscites non tuberculeuses qui surviennent préférentiellement après 60 ans [26]. Les bacilles à Gram négatif occupent le deuxième rang avec par ordre de fréquence décroissante : Escherichia oli, Pseudomonas, Proteus, Serratia, Salmonella, Klebsiella et Enterobacter. Ces spondylodiscites se localisent dans plus de la moitié des cas à l’étage lombaire, et sont le plus souvent consécutives à une dissémination hématogène à partir d’une infection cutanée ou urinaire. Les ostéoarthrites infectieuses périphériques affectent préférentiellement le genou (42 à 45 %), la hanche (14 à 36 %), le poignet (17 %) et l’épaule (11 %). Les lésions arthrosiques et de polyarthrite rhumatoïde sont reconnues comme facteurs favorisants de greffe bactérienne. Staphylococcus aureus est le premier germe en cause devant les bacilles à Gram négatif dominés par Escherichia coli et Pseudomonas.
  • 19. 5-0200 - Antibiotiques chez le sujet âgé ‚ Critères pharmacocinétiques et microbiologiques L’antibiothérapie doit couvrir le spectre des germes en cause et assurer une bonne diffusion osseuse, tenant compte des caractéristiques pharmacocinétiques de la personne âgée. Ce choix se portera donc préférentiellement vers les pénicillines du groupe M, les céphalosporines de troisième génération injectables, la fosfomycine, les aminosides, la pristinamycine, les quinolones de nouvelle génération et la rifampicine. ‚ Recommandations thérapeutiques La nécessité d’une double antibiothérapie parentérale, couplée à un lavage et drainage articulaires, impose une hospitalisation. Les infections à staphylocoque doré et staphylocoque coagulase négative méticillinosensible relèvent d’une association pénicilline M-aminoside, céfazoline-aminoside, pénicilline M-rifampicine ou fluoroquinolone-rifampicine. Les infections ostéoarticulaires à staphylocoque doré et staphylocoque coagulase négative méticillinorésistant devront faire recourir à l’association vancomycine-acide fusidique ou céfotaximefosfomycine avec relais oral par pristinamycinerifampicine. La troisième conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse [8] recommande l’association céphalosporine de troisième génération-aminoside ou céphalosporine de troisième génération-fluoroquinolone dans les infections ostéoarticulaires à cocci ou bacilles à Gram négatif (sauf Pseudomonas) et l’association ceftazidime-aminoside ou aztréonam ou ceftazidime-fluoroquinolone dans les infections à Pseudomonas aeruginosa. Claude Jeandel : Professeur de médecine interne et de gérontologie. Hubert Blain : Assistant chef de clinique. Service de médecine interne B, CHU de Nancy-Brabois, 54500 Vandœuvre-Les-Nancy, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : C Jeandel et H Blain. Antibiotiques chez le sujet âgé. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0200, 1998, 8 p Références [1] Babeau P, Bertrand F, Pras P. Les septicémies du sujet âgé. À propos de 72 observations. Éléments du pronostic. Med Hyg 1984 ; 42 : 1702-1709 [15] Geslin P, Fremaux A, Sissia G, Spicq C, Aberrane S. Épidémiologie de la résistance aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniae en France. Réseau national de surveillance (1984-1993). Med Mal Infect 1994 ; 24 (n° spécial) : 948-961 [2] Bergogne-Berezin E, Mariani-Kurkdjian P, Doit C, Saint-Martin C, Bingen E, Lambert-Zechovsky N. Flores oropharyngées. Enquête épidémiologique de prévalence. Presse Med 1994 ; 23 : 1376-1380 [16] Jeandel C, Gérard A, Penin F, Canton P, Cuny G, Dureux JB. Méningites purulentes du sujet âgé. À propos de 60 cas.Med Mal Infect 1988 ; 18 : 380 [3] Breux JP, Cazenave-Roblot F, Beuscart C, Becq-Giraudon B, et le groupe SES. Les septicémies du sujet âgé de plus de 65 ans. À propos d’une étude comparative portant sur 894 cas. Med Hyg 1989 ; 47 : 609-615 [17] Jeandel C, Laurain MC. Les vaccinations en pathologie communautaire dans la prévention des infections chez le sujet âgé. In : Veyssier P ed. Infections chez les sujets âgés.Paris : Ellipses, 1997 : 390-406 [4] Brunet C, Gregoire R, Thirion X et al. Complications de la diverticulose colique et chirurgie d’urgence. J Chir (Paris) 1994 ; 131 : 501-504 [18] Jeandel C, Laurain MC, Decottignies F. Diarrhées infectieuses du sujet âgé. Rev Prat 1996 ; 46 : 184-188 [5] Carbon C, Cartier F, Etienne J. Endocardites infectieuses de l’adulte. Propositions pour l’antibiothérapie curative. Med Mal Infect 1992 ; 22 (suppl) : S370-S378 [19] Jouanny P, Jeandel C, Chambre JF, Mory C, Penin F, Cuny G. Les colites aux antibiotiques du sujet âgé. À propos d ’une série de 16 observations de colite à Clostridium diffıcile. 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  • 20. 5-0180 5-0180 Encyclopédie Pratique de Médecine Antibiotiques et reins H Mommeja-Marin, F Martinez L a toxicité rénale des antibiotiques est observée surtout avec les aminosides. Les traitements courts, le respect des doses ont réduit son risque. © Elsevier, Paris. s Introduction En cas d’insuffisance rénale, il faut adapter les doses de certains antibiotiques, pour éviter l’expression de leurs effets secondaires et ou le risque d’interaction médicamenteux. s Néphrotoxicité des antibiotiques Elle est largement dominée par la toxicité rénale des aminoglycosides, qui reste une des premières causes d’insuffisance rénale aiguë iatrogène. ‚ Aminoglycosides Généralités Les aminoglycosides ont tous une néphrotoxicité directe par concentration dans le cortex rénal. Ils induisent des lésions de nécrose des cellules tubulaires proximales. Cette toxicité se manifeste essentiellement par la survenue 5 à 10 jours après le début du traitement, d’une insuffisance rénale organique, le plus souvent à diurèse conservée. Quand elle complique une insuffisance rénale préexistante, cette néphrotoxicité n’est parfois que partiellement réversible. Cette toxicité est dose dépendante. Une bonne adaptation posologique, et le maintien des concentrations sériques dans les fourchettes thérapeutiques sont toujours nécessaires. En revanche, elles n’excluent pas la possibilité de survenue d’un accident de néphrotoxicité. © Elsevier, Paris Facteurs prédisposants Ce sont des situations essentielles à connaître car le risque de néphrotoxicité des aminosides est très nettement majoré en leur présence. Dans certaines conditions d’insuffisance rénale ou de cirrhose, le recours aux aminosides ne doit être envisagé que dans des situations exceptionnelles, quand il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante. Facteurs pouvant majorer la toxicité rénale des aminoglycosides administration inadaptée : trop prolongée ou à des doses trop fortes ; insuffisance rénale préexistante même mineure ; néphropathie chronique même sans insuffisance rénale ; âge avancé ou prématurité ; cirrhose hépatique ; déshydratation ; diabète mal équilibré ; association à des traitements pouvant altérer la fonction rénale : diurétiques, produits de contrastes iodés, amphotéricine B, ciclosporine, cisplatine, vancomycine. Prévention de la néphrotoxicité Sauf cas rares, les aminosides doivent être utilisées de façon brève, moins de 8 jours sans dépasser les posologies recommandées dans le Vidal. Il est nécessaire de connaître la fonction rénale en particulier l’estimation de la clairance de la créatinine avant toute prescription, cf « Posologie des antibiotiques en cas d’insuffisance rénale ». ‚ Bêtalactamines Pénicillines La néphrotoxicité des pénicillines (groupes G, V, A, M, uréidopénicillines et carboxipénicillines) est rare et généralement non prévisible. Si l’on excepte la méticilline, on peut même dire qu’elle est exceptionnelle. Quand elle survient, cette néphrotoxicité résulte d’un accident immunoallergique touchant l’interstitium rénal (néphrite interstitielle aiguë). Les signes rénaux associent de façon variable hématurie micro- ou macroscopique, protéinurie et augmentation de la créatinine. Des signes généraux sont possibles : fièvre, arthralgies, éruption cutanée. Biologiquement, outre la 1 dysfonction rénale, on peut constater une hyperéosinophilie, une cytolyse hépatique, une éosinophilurie. Si un accident de ce type survient, il est recommandé de consulter un néphrologue. L’intérêt d’un traitement par corticoïdes n’est pas démontré. Sauf exception, ce type d’accident doit faire renoncer à l’utilisation ultérieure de l’ensemble des bêtalactamines car des réactions croisées sont possibles. Céphalosporines Quand elles étaient administrées à fortes doses, la céfaloridine et la céfalotine (céphalosporines de première génération) ont été rendues responsables d’accidents de nécroses tubulaires. Pour les autres céphalosporines, la toxicité rénale, de type immunoallergique, est très rare (cf « Les pénicillines »). ‚ Vancomycine et téicoplanine Ces médicaments possèdent un faible potentiel néphrotoxique. La néphrotoxicité est plus fréquente chez l’insuffisant rénal, si un autre médicament néphrotoxique est administré simultanément ou en cas de posologie excessive. Une adaptation posologique, aidée par la surveillance des concentrations plasmatiques, est indispensable en cas d’altération même modérée de la fonction rénale. ‚ Sulfamides Les sulfamides peuvent induire, de façon rare, des accidents rénaux immunoallergiques. La sulfadiazine peut entraîner la formation de cristaux médicamenteux dans les tubules rénaux. La précipitation de ces cristaux peut induire une obstruction tubulaire ou la formation d’une véritable lithiase médicamenteuse. Une hydratation abondante (supérieure à 2 000 mL/j) et alcaline (eau de Vichy ou gélules de bicarbonate) favorise la solubilité des cristaux de cette molécule dans les urines. ‚ Autres antibiotiques De rares cas de néphrites interstitielles aiguës ont été rapportés avec la rifampicine, l’érythromycine, les fluoroquinolones.
  • 21. 5-0180 - Antibiotiques et reins s Posologie des antibiotiques en cas d’insuffisance rénale Généralités De très nombreux antibiotiques sont éliminés par voie rénale. L’adaptation de la posologie des antibiotiques au niveau de fonction rénale permet d’éviter des accidents de néphrotoxicité, ` mais aussi des effets secondaires extrarénaux. A côté de leur potentiel néphrotoxique, les aminosides, la vancomycine et la téicoplanine font courir un risque de toxicité cochléovestibulaire, qui est nettement majoré en cas d’insuffisance rénale. Les pénicillines à fortes doses, les fluoroquinolones, l’éthambutol, la nitrofurantoïne, l’acide nalidixique, la colistine, l’isoniagide Rimifon® comportent un risque de toxicité neurologique centrale ou périphérique selon les cas. Schématiquement, l’adaptation posologique peut être obtenue en réduisant la dose unitaire et en gardant le même intervalle entre les administrations ou en espaçant les intervalles d’administration et en gardant les mêmes doses unitaires. Pour un antibiotique devant maintenir pendant un temps suffisant une concentration sanguine supérieure à la concentration minimale inhibitrice du germe, il est souvent préférable de conserver les intervalles habituels et de réduire la dose unitaire (bêtalactamines en général). Pour d’autres antibiotiques (aminosides, fluoroquinolones), il semble plus intéressant d’espacer les administrations (parfois de façon importante) en gardant la dose unitaire. Dans tous les cas il est essentiel d’être en accord avec les recommandations fournies dans le dictionnaire Vidal. Comment estimer la fonction rénale Il ne faut pas méconnaître une insuffisance rénale avant de débuter certains antibiotiques. Le risque d’insuffisance rénale est possible dans de nombreuses situations pathologiques (patients âgés, hypertendus, insuffisants cardiaques, diabétiques, cirrhotiques...). Souvent, la seule mesure de la créatinine plasmatique reflète mal le niveau réel de la fonction rénale. Il faut préférer la clairance de la créatinine, estimée à partir de la formule de Cockroft et Gault. Formule de Cockroft et Gault pour estimer la clairance de la Ccr (créatinine) Hommes : Ccr (mL/min) = [140 - âge (ans)] x poids (kg) x 1,23 / créatininémie (µmol/L) Femmes : Ccr (mL/min) = [140 - âge (ans)] x poids (kg) x 1,05 / créatininémie (µmol/L) Quelques règles générales d’utilisation des antibiotiques chez l’insuffisant rénal s La prescription d’un antibiotique, quel qu’il soit, chez un patient dialysé, transplanté ou ayant une clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min doit être effectuée en accord avec l’avis du spécialiste (néphrologue ou réanimateur). La céfalotine et la céfaloridine, la colistine, l’acide nalidixique, la nitrofurantoïne, les tétracyclines (sauf doxycycline et minocycline) sont à proscrire en cas d’insuffisance rénale (même modérée) s Les aminoglycosides, la vancomycine, la téicoplanine ne seront utilisés chez l’insuffisant rénal qu’en l’absence d’alternative thérapeutique. Ils seront alors utilisés en suivant les recommandations du dictionnaire Vidal, l’adaptation posologique étant nécessaire dès la moindre réduction de fonction rénale. Au troisième jour, il faudra vérifier que le taux résiduel est en dessous du seuil toxique. Pendant le traitement, la surveillance de la fonction rénale (créatinine) est nécessaire. s Pour les pénicillines en général, les fluoroquinolones, le cotrimoxazole : l’adaptation des doses n’est nécessaire que si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min (les recommandations à suivre sont celles du dictionnaire Vidal). s Les macrolides et les synergistines, la doxycycline et la minocycline, la rifampicine, le métronidazole sont utilisables sans réduction de dose. Hervé Mommeja-Marin : Interne des hôpitaux de Paris. Frank Martinez : Ancien chef de clinique-assistant. Service de néphrologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : H Mommeja-Marin et F Martinez. Antibiotiques et reins. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0180, 1998, 2 p Références [1] Cronin RE, Henrich WL. Toxic nephropathy. In : Brenner B ed. The Kidney. WB Saunders Philadelphia : 1996 : 1680-1711 [3] Kaloyanides GJ. Aminoglycoside nephropathy. In : Schrier RW, Gottschalk CW eds. Diseases of the Kidney. Boston : Little Brown, 1993 : 1131-1164 [2] Deray G, Martinez F, Baumelou A, Jacobs C. Néphrotoxicité des médicaments. Principes de la prescription médicamenteuse chez le patient insuffisant rénal. Médicaments néphroprotecteurs. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Thérapeutique, 25-364-A-10, 1997 : 1-7 [4] Talbert RL. Drug dosing in renal insufficiency. J Clin Phamacol 1994 ; 34 : 99-110 2
  • 22. 5-0220 5-0220 Encyclopédie Pratique de Médecine Antifongiques K Chemlal, P Yeni L e traitement initial des mycoses profondes est institué dans l’immense majorité des cas en milieu hospitalier en raison, d’une part de la gravité de ces infections et d’autre part, de la toxicité de certaines molécules antifongiques lorsqu’elles sont administrées par voie parentérale. Si un traitement prolongé est nécessaire, la qualité ` de la prise en charge ultérieure est le meilleur garant d’un traitement optimal. A ce titre, le rôle du médecin praticien devient alors essentiel. Ces molécules, également disponibles sous d’autres formes galéniques, sont par ailleurs largement employées en médecine de ville dans le traitement des mycoses superficielles. © Elsevier, Paris. s Antifongiques utilisés dans les mycoses superficielles ‚ Molécules disponibles per os Les mycoses superficielles peu graves mais invalidantes, sont fréquentes et représentées par les dermatophytes, l’agent du pityriasis versicolor et les candidoses (essentiellement Candida albicans). Les dermatophytes sont des champignons filamenteux ayant une affinité particulière pour la kératine de la peau et des phanères de l’homme et des animaux, sans aucune affinité pour les muqueuses et les viscères profonds. Les agents responsables des dermatophytoses appartiennent aux genre Microsporum, Epidermophyton et Trichosporon qui possèdent des caractéristiques morphologiques en culture permettant de les différencier. Les aspects cliniques induits par ces champignons sont multiples et varient en fonction de leur localisations ; la peau glabre (herpès circiné), les plis (eczéma marginé de Hébra), les poils (sycosis et folliculite), les cheveux (teigne et favus) et les ongles (onychomycoses). © Elsevier, Paris Griséofulvine La griséofulvine (Griséfulinet, Fulcine Fortet) est un antifongique fongistatique dont le spectre d’activité est strictement limité aux dermatophytes. Elle est inactive sur Candida et l’agent du pityriasis versicolor. Cet antifongique est bien absorbé après administration orale et est métabolisé au niveau hépatique en un substrat inactif. La liaison aux protéines plasmatiques est forte, de l’ordre de 80 %. Il est éliminé principalement dans les fécès. Les interactions médicamenteuses sont importantes à connaître. La griséofulvine diminue l’efficacité contraceptive des œstroprogestatifs oraux (nécessité d’une contraception mécanique associée) et augmente le catabolisme des anticoagulants oraux (adaptation de la posologie). Elle induit une baisse du taux circulant de ciclosporine. Les effets secondaires principaux sont mineurs et régressent à l’arrêt du traitement (céphalées, troubles digestifs, photosensibilisation, effet antabuse). L’hémogramme doit être surveillé lors des traitements de longue durée en raison de la possible survenue d’une leucopénie ou d’une anémie. Des hépatites cholestatiques ont été rapportées. La griséofulvine est disponible en comprimés et en pommade. Il n’y a pas de forme injectable. La posologie usuelle est de 10 à 20 mg/kg/j. La durée du traitement varie en fonction de la pathologie, de 2 à 4 semaines dans les lésions de la peau glabre à 3 à 6-12 mois dans les lésions du cuir chevelu et des ongles. Terbinafine La terbinafine (Lamisilt) appartient à la classe des allylamines. Le mécanisme d’action de ce nouvel antifongique est proche de celui des dérivés imidazolés car il agit en inhibant la synthèse de l’ergostérol par une voie enzymatique indépendante du cytochrome P450. La terbinafine esr fongicide vis- à-vis des dermatophytes et fongistatique vis-à-vis de C albicans. L’absorption du produit est bonne (pic sérique obtenu 1heure après ingestion), la liaison aux protéines plasmatique forte (> 70 %) et l’élimination essentiellement urinaire. La forme orale est inactive dans le pityriasis versicolor. La terbinafine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. En raison d’un passage dans le lait maternel, la terbinafine ne doit pas être prescrite au cours de l’allaitement. Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs (nausées, anorexie, perte du gout). Les éruptions urticariennes ne sont pas rares et des toxidermies sévères (syndrome de Lyell, pustulose aiguë exanthématique généralisée) ont été rapportées. Des leuconeutropénies et des hépatites cholestatiques sont également décrites. La terbinafine est disponible en comprimés (dosés à 250 mg) et indiquée essentiellement dans les dermatophytoses très étendues ou résistantes aux 1 traitement locaux et dans les onychomycoses après prélèvements mycologiques. La posologie usuelle est de 250 mg/j. Les formes topiques (Lamisilt 1 % crème) sont utilisées dans les dermatophytoses, les candidoses cutanées et dans le pityriasis versicolor. Il n’y a pas de forme injectable. Kétoconazole Le kétoconazole (Nizoralt) est indiqué dans les mycoses superficielles extrêmement étendues ou résistantes aux antifongiques locaux après prélévements mycologiques. Dans les onychomycoses, le Nizoralt à la posologie de 200 à 400 mg/j est efficace mais la tolérance du traitement doit être surveillée. Itraconazole et fluconazole Bien que ces deux molécules soient efficaces dans le traitement des onychomycoses grâce à une diffusion particulièrement rapide dans la tablette unguéale, elles ne sont pas utilisées dans cette indication. ‚ Formes topiques Polyéniques (tableau I) Les polyéniques à usage topique sont utilisés essentiellement dans les candidoses oropharyngées et les vaginites à Candida. Imidazolés (tableau II) Les dérivés imidazolés en forme topique sont utilisés dans les dermatophyties de la peau glabre, les teignes du cuir chevelu, les folliculites trichophytiques et les sycosis de la barbe, les intertrigos des grands plis et des espaces interdigitaux et les candidoses cutanéomuqueuses et génitales. De nombreuses spécialités sont commercialisées mais leur efficacité et leur tolérance sont équivalentes.
  • 23. 5-0220 - Antifongiques rénale peuvent être prévenues ou tout du moins diminuées par le respect de certaines règles simples de prescriptions. Tableau I. – Polyéniques locaux. DCI Nom commercial Amphotéricine B Fungizonet Nystatine Mycostatinet Présentation Indications Comprimé gynécologique, suspension capsule, lotion, pommade Comprimé gynécologique, pommade, dragées Candidoses oropharyngées et génitales Tableau II. – Principaux imidazolés locaux (liste non exaustive). DCI Nom commercial Présentation Bifonazole Butoconazole ´ Econazole Clotrinazole Isoconazole Kétoconazole Amycort Gynomyct Pévarylt, Gynopévarylt Trimystent Fazolt Kétodermt Miconazole Daktarint Sulconazole Mykt 1 % Crème, solution Ovule Lait, crème, spray Ovule Crème Crème, ovule Crème, shampoing monodose Comprimé, lotion, poudre, gel, ovule crème, solution Amorolfine et ciclopiroxolamine L’amorolfine (Locérylt) est disponible en vernis et utilisée dans les onychomycoses. La ciclopiroxolamine (Mycostert) est disponible en vernis, en crème (1 %) et en solution (1 %). Elle est utilisée dans les dermatophytoses des plis et des ongles. Sulfure de sélénium Le sulfure de sélénium (Selsunt) a un spectre étroit, actif sur Pitiyrosporon orbiculare, agent du pityriasis versicolor. Avant la mise à disposition des topiques imidazolés, il était utilisé dans les dermites séborrhéiques du cuir chevelu. L’acceptance médiocre de ce produit fait qu’il n’est plus guère utilisé. s Antifongiques utilisés dans les mycoses profondes Les infections fongiques systémiques sont des infections sévères dont l’évolution sans traitement est mortelle. Elles surviennent essentiellement chez des patients immunodéprimés. L’incidence de ces infections est en augmentation ces dernières années, du fait d’un accroissement des thérapeutiques immunosuppressives utilisées dans les cancers solides et les hémopathies, et au cours des greffes d’organes ou de moelle osseuse. Chez les patients infectés par le virus de l’immunodépression humaine (VIH), l’émergence de mycoses rares, le plus souvent importées, pose dans un certain nombre de cas des problèmes thérapeutiques difficiles. Certaines particularités des traitements antifongiques méritent d’être soulignées : – le choix en matière de molécules est assez restreint ; – certaines d’entre elles sont de maniement difficile et sont mal tolérées ; – l’interprétation de l’antifongigramme est difficile car la corrélation sensibilité in vitro et efficacité clinique n’est pas claire. Indications Candidoses et autres lévuroses Dermatophytes Mycoses à champignons filamenteux ‚ Amphotéricine B Mécanismes d’action L’amphotéricine B (Fungizonet) a longtemps été le seul antifongique majeur utilisé dans le traitement des mycoses profondes. Cette molécule est un polyénique dont le mécanisme d’action, assez complexe, n’est pas totalement élucidé. L’ergostérol est le principal constituant membranaire des cellules fongiques alors que les lipides membranaires des mammifères sont essentiellement composés de cholestérol. L’amphotéricine B (AmB) possède une affinité élevée pour l’ergostérol membranaire des cellules fongiques et s’insère dans la membrane cellulaire. Cette interaction est responsable d’un déséquilibre ionique au sein de la cellule provoquant des troubles de la perméabilité, une accumulation de radicaux toxiques et une fuite ionique aboutissant à la mort cellulaire. L’affinité non négligeable de l’AmB pour le cholestérol membranaire des cellules des mammifères explique sa toxicité chez l’homme. Effets secondaires et toxicité de l’AmB (tableau III) La toxicité rénale de l’AmB est constante, réversible à l’arrêt du traitement et passe par différents mécanismes. La toxicité hématologique est plus rare. L’intolérance immédiate lors de l’administration d’AmB se traduit par la survenue de frissons et de fièvre pendant la perfusion, ou dans les heures qui suivent, chez plus de la moitié des patients traités et représente une complication très invalidante qui peut parfois conduire à l’arrêt du traitement. Cette intolérance immédiate et la toxicité Règles d’utilisation de l’AmB Pour prévenir l’intolérance immédiate Corticoïdes : 0,5 mg/kg IV avant la mise en place de la perfusion. Paracétamol : 500 mg à 1g avant la mise en place de la perfusion. Pour atténuer la toxicité rénale Hydratation suffisante au sérum physiologique. Apport de potassium et de magnésium Règles de prescription de l’AmB Administration dans du glucosé à 5 %. Dose test de 1mg IV (choc anaphylactique possible mais exceptionnel). Posologie rapidement progressive (pleine dose en 3 jours dans les infections graves). Posologie usuelle : 0,7-1 mg/kg/j en perfusion de 4 à 6 heures. Surveillance quotidienne de la fonction rénale et de la diurèse. Surveillance quotidienne du site d’injection (risque de thrombophlébite locale). Attention aux facteurs néphrotoxiques associés, médicamenteux (AINS, diurétiques) et radiologiques (contraste iodé). Indications L’AmB, malgré sa toxicité, est très largement prescrite car elle reste l’antifongique de référence dans un grand nombre d’infections en particulier au stade initial du traitement d’une l’infection sévère. Elle est indiquée dans : – le traitement des septicémies à Candida des patients neutropéniques ; – le traitement des infections profondes à Candida (endocardite, ostéite, endophtalmie) ; – le traitement initial des aspergilloses invasives ; – le traitement initial des infections à cryptocoque ; – le traitement initial des formes graves des infections à Histoplasma capsulatum ; – le traitement des infections à Penicillium marneffei ; Tableau III. – Toxicité de l’amphotéricine B. Toxicité Mécanismes Conséquences Glomérulaire Tubulaire Immédiate Hématologique Vasoconstriction artérielle Toxicité directe Libération des cytokines ? Baisse de l’érythropoïétine ↓ Filtration glomérulaire Acidose tubulaire distale Fièvre, frissons Baisse de l’hématocrite 2
  • 24. Antifongiques - 5-0220 ou IV. Ce sont ces dernières que nous détaillerons dans le chapitre suivant. Le tableau V résume les principales caractéristiques pharmacocinétiques des azolés actuellement utilisés. Tableau IV. – Amphotéricine B et formulations lipidiques. Données comparatives de toxicité et de coût. Toxicité* Coût** Nom commercial Posologie (mg/kg/j) Immédiate Rénale FF Miconazole AmB Fungizonet 0,6-1 - - 20 ABCD Amphocilt 1-4 ↓ ↓↓ ND ABLC Abelcett 1-5 ↓↓ ↓↓ 500 AmBliposomale AmBisomet 1-5 ↓↓↓ ↓↓ 1500 AmBIntralipidet - 1-3 ↓↓ ↓ 50 Le miconazole (Daktarint) a été le premier azolé disponible par voie IV. L’absorption est médiocre et varie en fonction des patients. L’intolérance digestive est fréquente lorsqu’il est administré per os. En fait, les indications du traitement injectable sont restreintes depuis la mise à disposition d’azolés mieux tolérés et mieux absorbés. Elle peut être utile en dernier recours dans les infections à Scedosporium sp. Molécule * Par rapport à la Fungizonet ; ** Pour 50 mg de produit (prix approximatif) ; AmB : amphotéricine B. Kétoconazole – le traitement des infections à Fusarium sp en sachant que le pronostic est lié à la restauration hématologique ; – le traitement des leishmanioses viscérales ; – les formes sévères des infections à Sporotrichum schenkii (sporotrichose) ; – le traitement d’entretien des infections à cryptoccoques des patients infectés par le VIH (si le fluconazole n’est pas disponible ou contre-indiqué) à la dose de 1mg/kg/semaine ; – en traitement empirique des patients neutropéniques restant fébriles sous une antibiothérapie à large spectre (incluant la vancomycine). surdosage éventuel. En effet, les pancytopénies surviennent le plus souvent lorsque les taux sériques sont supérieurs 100 µg/mL. Le dosage est effectué 2 heures après l’administration du produit (pic) et juste avant l’administration suivante (résiduelle). Lors de l’administration concommitante d’AmB, la baisse de la filtration glomérulaire peut favoriser l’accumulation de fluorocytosine et majorer ainsi sa toxicité. Les autres effets secondaires sont essentiellement d’ordre digestif (diarrhées) ou cutanées (éruption). La posologie est de 150mg/kg/j répartie en trois prises. La fluorocytosine est disponible par voie intraveineuse (IV) et per os. Nouvelles formes galéniques d’AmB Indications La mise au point de nouvelles formulations d’AmB (tableau IV) a pour but essentiel de diminuer l’intolérance immédiate et la toxicité rénale de cette molécule. La vectorisation dans les liposomes permet d’améliorer l’index thérapeutique de l’AmB en diminuant sa toxicité tout en maintenant une efficacité identique. Seule l’ a m p h o t e r i c i n B-lipid-complex (ABLC), Abelcett, a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France chez des patients dont l’infection justifie un traitement par l’AmB et alors que celle-ci est contre-indiquée ou n’est plus tolérée (apparition d’une insuffisance rénale par exemple). La place de l’AmB dans l’Intralipidet mérite d’être précisée car si elle a l’avantage d’un faible coût, la néphrotoxicité ne semble que partiellement réduite. Les doses utilisées de ces nouvelles formulations sont supérieures à celle de l’AmB classique (de l’ordre de 3-5 mg/kg/j) et les taux de guérison sont superposables. La flucytosine ne s’administre pas en monothérapie en raison du risque d’émergence de résistance secondaire. En association avec l’AmB elle est utilisée dans les infections à cryptocoque et les septicémies à Candida (lorsque la souche est sensible). Le kétoconazole (Nizoralt) a été le premier azolé bien absorbé après administration orale. Les effets secondaires sont peu marqués et rares. Les troubles digestifs imposent rarement l’arrêt du traitement. La toxicité hépatique est la plus relevante cliniquement se traduisant par une cytolyse modérée, le plus souvent asymptomatique, touchant moins de 10 % des patients. Des cas d’hépatites mortelles ayant été rapportées, il convient d’arrêter le traitement lorsque les enzymes hépatiques sont supérieures à trois fois la normale. L’interférence hormonale observée avec le kétoconazole concerne essentiellement la testostérone et le cortisol et consiste en une chute transitoire de la testostéronémie et une chute du cortisol sanguin. Chez l’homme, diminution de la libido, impuissance, oligospermie et gynécomastie ont été rapportées au cours de traitement. Ces effets secondaires sont réversibles à l’arrêt du traitement. Enfin, le kétoconazole est contre-indiqué chez la femme enceinte. ¶ Indications Elles sont limitées aux mycoses rares comme les infections à Scedosporium sp et les basidiobolomycoses. Le kétoconazole est efficace dans les infections profondes à Malassezia furfur (agent du pytiriasis versicolor). Efficace également sur Histoplasma et Blastomyces, le kétoconazole est délaissé au profit de l’itraconazole. ‚ Azolés (tableaux V, VI, VII, VIII) Généralités Les dérivés azolés ont en commun le même mécanisme d’action. Ils agissent sur le cytochrome P450 des mitochondries, indispensable à la transformation du lanostérol en ergostérol, principal constituant des membranes fongiques. Cette modification des constituants lipidiques membranaires conduit à la mort cellulaire. De plus, ils inhibent la respiration endogène et la transformation levure- forme filamenteuse. Il existe un grand nombre de dérivés à usage topique et un nombre plus restreint de molécules utilisables per os Fluconazole Le fluconazole (Triflucant) est un bis-triazolé hydrosoluble et donc administrable par voie veineuse. Son absorption est bonne, proche de 95 %. C’est une molécule très bien tolérée. Ses effets secondaires sont mineurs et essentiellement d’ordre ‚ Flucytosine Mécanismes d’action La fluorocytosine (Ancotilt), après transformation par une enzyme spécifique du champignon, provoque la mort cellulaire à la fois par le biais de son incorporation dans l’ARN cellulaire et par une inhibition de la synthèse d’ADN. Effets secondaires et toxicité La toxicité essentielle de la flucytosine est hématologique et corrélée à l’existence d’un Tableau V. – Pharmacocinétique des azolés. Molécule Miconazole Kétoconazole Fluconazole Itraconazole Nom commercial Absorption digestive (%) Liaison protéique (%) 1/2 vie (heures) Concentration LCR/sérum (%) Excrétion urinaire Daktarint faible Nizoralt variable Triflucant > 85 Sporanoxt variable 98,5 0,5 99 8 11 25 99 20 <10 faible <10 faible 60-80 forte <10 faible 3
  • 25. 5-0220 - Antifongiques Tableau VI. – Spectre d’action des dérivès imidazolés. Kétoconazole Habituellement sensibles C albicans et non albicans P brasilensis H capsulatum B meristoporus* Scedosporium B dermatidis P orbiculare Fluconazole Itraconazole C albicans C tropicalis C parapsilosis C neoformans C imitis B dermatidis H capsulatum S schenckii P orbiculare C albicans C tropicalis C parapsilosis C neoformans Aspergillus sp C imitis B dermatidis H capsulatum S schenckii Fusarium sp ? Inconstamment sensibles C glabrata Résistants * C glabrata Aspergillus sp Mucorales Fusarium sp Scedosporium C krusei Aspergillus sp Mucorales sp Mucorales C glabrata Agent de la basidiobolomycose. Tableau VII. – Dérivés azolés : présentation, posologie. Molécules Nom commercial Présentation Posologie Miconazole Kétoconazole Daktarint Nizoralt 0,6-3,6 g/24 h 100-800 mg/24 h Fluconazole Triflucant Itraconazole Sporanoxt Amp 200 mg Cp 200 mg suspension (1 mg/goutte) Gélules 50, 100, 200 mg Amp 200 mg Gélules 100 mg Solution orale 100-400 mg/24 h Molécules Effets secondaires Interactions médicamenteuses Miconazole (Daktarint) Digestifs, cutanés, neuropsychiques, thrombopénie, hypercholesterolémie, collapsus cardiovasculaire AVK, sulfamides (1) Kétoconazole (Nizoralt) Digestifs, cutanés toxicité hépatique interférences hormonales avec la testostérone et le cortisol, ↓ libido, gynécomastie, alcalins gastriques et antisécrétoires(2), rifampicine(3), ciclosporine(4), astémizole, terfénadine(5), antiprotéases(6) Fluconazole (Triflucant) Digestifs, cutanés, céphalées, hépatite biologique phénytoïne(7), sulfamide (rare), rifampicine, ciclosporine (rare), antihistaminique, cisapride(5), antiprotéases(6) Itraconazole (Sporanoxt) Digestifs, cutanés, céphalées, hépatite biologique, hypokaliémie, HTA, œdèmes, impuissance phénytoïne, sulfamide (rare), rifampicine(2), ciclosporine (rare), antihistaminique, cisapride(5), antiprotéases(6) (1) Potentialisation des AVK et sulfamides, (2) diminue l’absorption du kétoconazole, (3) Effondrement des taux sériques des azolés, (4) Élévation des taux sériques de ciclosporine, (5) Risque de torsade de pointe, (6) les taux sériques des imidazolés et des antiprotéases (sauf Saquinavir) doivent être surveillés, (7) Augmentation des taux sériques de phénytoïnes. ¶ Indications Le fluconazole est indiqué dans : – le traitement initial des septicémies à Candida du sujet non granulopénique ; Le traitement d’entretien des cryptococcoses des patients infectés par le VIH (200 mg/J). Le traitement des coccidioïdomycoses soit en relais de l’AmB (200 à 400 mg/j), soit en traitement initial dans les formes peu sévères (800mg/j). En association avec l’Am B dans le traitement initial des infections à Trichosporon des patients infectés par le VIH, puis en monothérapie en traitement d’entretien. Itraconazole L’itraconazole (Sporanoxt) est le plus récent azolé mis sur le marché. Il n’est disponible que par voie orale. Son absorption est variable selon les sujets, favorisée par la prise concommitante d’aliments. La prise d’antiacide concommitante entraîne une baisse de l’absorption de l’itraconazole. Les taux sériques doivent être surveillés (pic 3 à 4 heures après la prise). Les gélules ne peuvent être ouvertes et ne sont pas administrables dans une sonde nasogastrique. 100-800 mg/24 h Tableau VIII. – Dérivés azolés : effets secondaires, interactions médicamenteuses. digestif. L’interruption du traitement en raison d’effets indésirables ne s’observe que chez 1 à 2 % des patients environ. En relais de l’Am B dans le traitement des infections à cryptocoque des patients immunodéprimés ou non (400 mg/j pendant 8 semaines). – le traitement des infections urinaires (y compris les prostatites) à Candida ; – le traitement des candidoses hépatospléniques (200 à 400 mg/j pendant au moins 6 mois), soit en traitement initial, soit en relais de l’AmB ; – le traitement des candidoses oropharyngées ou œsophagiennes des patients immunodéprimés (100 mg/j pendant 15 jours). 4 Indications L’itraconazole est utilisé dans : – les aspergilloses invasives des sujets infectés par le VIH ou non (400 mg/j) en relais de l’Am B ; – le traitement initial des histoplasmoses peu sévères (400 mg/j pendant 3 mois puis à demi-dose pendant au moins 1 an), et en relais de l’Am B dans les formes graves. Chez les patients infectés par le VIH, l’itraconazole doit être administrée à vie ; – les candidoses oropharyngées et/ou œsophagiennes résistantes au fluconazole (l’itraconazole est administrée en solution) ; – les sporotrichoses cutanées (200-400 mg/j pendant 4 semaines) ou ostéoarticulaires (dose identique pendant 1 à 2 ans). s Conclusion Les infections fongiques profondes sont des maladies rares et graves de pronostic redoutable qui peuvent nécessiter l’utilisation de molécules potentiellement toxiques. Le respect de quelques règles simples de prescription permet de réduire leur toxicité. Les infections fongiques superficielles, fréquentes et bénignes, posent peu de problèmes thérapeutiques car les antifongiques en topique sont efficaces et bien tolérées. En revanche, la mise en place d’un traitement par voie générale (donc source d’effets secondaires) dans ce type d’indication doit être soigneusement discutée.
  • 26. Antifongiques - 5-0220 K Chemlal : Chef de clinique-assistant. P Yeni : Praticien universitaire, praticien hospitalier. Service de médecine interne, Hôpital Bichat, 46 rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : K Chemlal et P Yeni. Antifongiques. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0220, 1998, 5 p Références [1] Chavanet P. Amphotéricine B déoxycholate (Fungizonet) : vieux médicament, nouvelles versions. Rev Med Int 1997 ; 18 : 153-165 [5] Vartivarian SE. Emerging fungal pathogens in immunocompromised patients: classification, diagnosis and management. Clin Infect Dis 1992 ; (suppl 2) : S487-S491 [2] Degreef H. Nouveaux antifongiques dans le traitement des mycoses cutanées superficielles. Ann Dermatol Venereol 1993 ; 120 : 21-31 [6] Wood AJ. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. N Engl J Med 1994 ; 330 : 263-270 [3] Goodwin SD, Cleary JD, Walawander CA, Taylor JW, Grasela TH Jr et al. Pretreatment regimens for adverse events related to infusion of amphotericin B. Clin Infect Dis 1995 ; 20 : 755-761 [4] Rex JH, Benneth JE, Sugar AM, Pappas PG, van der Horst CM, Edwards JE et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994 ; 331 : 1325-1330 5
  • 27. 5-0150 Encyclopédie Pratique de Médecine 5-0150 Associations d’antibiotiques en pratique de ville O Launay, AC Cremieux L a prescription d’une association d’antibiotiques a pour buts principaux, d’élargir le spectre bactérien en cas d’infection non documentée ou d’infection plurimicrobienne, de limiter l’émergence de mutants résistants fréquente avec certaines espèces bactériennes, et, parfois, d’accélérer la vitesse de contrôle de l’infection (effet synergique). © Elsevier, Paris. s Introduction En « pratique de ville », une monothérapie est suffisante dans la plupart des situations cliniques justifiant la prescription d’une antibiothérapie. Dans certains cas, cependant, la prescription d’une association d’antibiotiques peut s’avérer nécessaire. Nous verrons successivement les bases rationnelles de la prescription d’une association d’antibiotiques, les inconvénients potentiels de ces associations et leurs indications en « médecine de ville ». s Bases rationnelles La prescription d’une association d’antibiotiques a plusieurs objectifs (tableau I). ‚ Élargir le spectre antibactérien : motif le plus fréquent Deux situations cliniques justifient l’élargissement du spectre antibactérien. Traitement empirique d’une infection sévère Dans l’attente des résultats des prélèvements microbiologiques. Dans cette situation, une antibiothérapie initialement inefficace peut entraîner une aggravation du pronostic. Après les résultats bactériologiques, le prescripteur envisagera toujours le retour à une antibiothérapie à spectre plus étroit. L’association est donc poursuivie jusqu’à obtention des résultats bactériologiques. Tableau II. – Les indications des associations d’antibiotiques en « pratique de ville » : motif et durée de l’association. Situations cliniques Raison (s) de l’association Durée de l’association Infections en pneumologie pneumopathie communautaire sévère, pneumopathie d’inhalation et abcès du poumon élargir le spectre antibactérien (traitement empirique) jusqu’aux résultats microbiologiques si prélèvements faits, sinon, toute la durée du traitement élargir le spectre antibactérien (infection plurimicrobienne) toute la durée du traitement effet synergique toute la durée du traitement augmenter la vitesse de bactéricidie élargir le spectre antibactérien début du traitement prévenir l’émergence de mutants résistants toute la durée du traitement Infections en gynécologie et maladies sexuellement transmissibles salpingite, urétrite à gonocoque Infections urinaires hautes (pyélonéphrites ou prostatites) infection urinaire haute à entérocoque formes sévères Infections en hépato-gastroentérologie éradication d’Helicobacter pylori au cours de la maladie ulcéreuse Traitement d’une infection plurimicrobienne Elle est en particulier à point de départ digestif ou gynécologique, où les prélèvements sont le plus souvent insuffisants ou inappropriés pour mettre en évidence les différents agents bactériens en cause. Dans ces situations cliniques, l’association est nécessaire pendant toute la durée du traitement antibiotique. Malgré la tendance à l’élargissement du spectre antibactérien des antibiotiques disponibles en ville, il existe des situations où une bithérapie reste nécessaire pour couvrir l’ensemble des germes © Elsevier, Paris Tableau I. – Motif et durée de l’association d’antibiotiques. Motif de l’association d’antibiotiques élargir le spectre antibactérien — traitement empirique d’une infection sévère — infections plurimicrobiennes prévenir émergence de mutants résistants effet synergique — obtenir un effet bactéricide — augmenter la vitesse de bactéricidie Durée de l’association — jusqu’aux résultats bactériologiques — tout le traitement — phase initiale du traitement — tout le traitement — début de traitement 1 potentiellement responsables de l’infection. Ainsi, les fluoroquinolones sont insuffisamment actives sur les anaérobies et les streptocoques, en particulier le pneumocoque (la sparfloxacine, Zagamt, présente l’avantage d’une activité accrue sur le pneumocoque mais son utilisation s’est accompagnée d’une toxicité cutanée fréquente et sévère qui limite considérablement son utilisation). Les céphalosporines de troisième génération (qu’elles soient administrées par voie orale ou parentérale) ne sont actives ni sur les anaérobies ni sur les germes intracellulaires. Enfin, l’association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint) est inactive sur les intracellulaires et sur un pourcentage non négligeable de bacilles à Gram négatif (en particulier Escherichia coli) devenus résistants à l’association. En pratique de ville, trois types d’infections peuvent justifier la prescription d’une bithérapie « à large spectre » (tableau II) : La pneumopathie sévère, où peuvent être impliqués des germes intracellulaires (et en particulier les légionnelles) mais aussi extracellulaires (les streptocoques et en particulier le pneumocoque,
  • 28. 5-0150 - Associations d’antibiotiques en pratique de ville les bacilles à Gram négatif, les anaérobies...), et pour lesquels on ne dispose pas à l’heure actuelle d’un antibiotique ayant à la fois une activité comparable aux pénicillines sur le pneumocoque et une activité sur les germes intracellulaires. Les infections génitales hautes (salpingites) et maladies sexuellement transmissibles, où sont impliqués des germes intracellulaires (chlamydiae et mycoplasmes) et extracellulaires (bacilles à Gram négatif, anaérobies, gonocoques). Les infections intra-abdominales, où les germes en cause sont ceux de la flore digestive (streptocoques, bacilles à Gram négatif, anaérobies). ‚ Prévenir l’émergence de mutants résistants Les mutants résistant à un antibiotique utilisé sont le plus souvent présents de façon naturelle au sein de l’espèce bactérienne en cause dans l’infection. Le taux de mutation définit les chances de survenue de la mutation à chaque division cellulaire. Plusieurs facteurs favorisent l’émergence de ces mutants résistants au sein de l’inoculum bactérien au cours du traitement antibiotique. Couple antibiotique /bactérie Le taux de mutation est variable avec l’antibiotique utilisé et l’espèce bactérienne en cause. Ainsi, les couples antibiotique/bactérie à taux élevé de mutation sont par exemple, la rifampicine, la fosfomycine, l’acide fucidique avec le staphylocoque, les β -lactamines, les fluoroquinolones, la fosfomycine avec certains bacilles à Gram négatif (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Acinetobacter), les antituberculeux et le bacille de Koch. Importance de l’inoculum bactérien Plus l’inoculum bactérien au site de l’infection est important, plus le risque qu’un germe résistant soit présent et donc sélectionné est élevé. Posologie insuffisante Des doses unitaires trop faibles ou des intervalles d’administration trop longs peuvent favoriser l’émergence de mutants résistants dont la sensibilité est diminuée à l’antibiotique (augmentation de la CMI) et qui se multiplient à la faveur d’une concentration devenue inférieure aux concentrations inhibitrices au niveau du foyer infectieux. Le pourcentage de risque de voir émerger un mutant résitant est d’autant plus élevé que le rapport concentration de l’antibiotique au foyer infectieux sur concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’antibiotique pour l’espèce en cause est bas. tuberculose. Pour les infections bactériennes non tuberculeuses, les démonstrations sont le plus souvent faites in vitro ou sur des modèles expérimentaux. Dans cette indication, l’association d’antibiotiques est surtout utile en début de traitement, jusqu’à ce que l’inoculum bactérien soit réduit et donc, que le risque de sélectionner un mutant résistant soit diminué. La durée de l’association est variable selon le site infectieux, généralement courte, en dehors des infections à mycobactéries ou de sites infectieux particulièrement longs à contrôler (os). ‚ Augmenter la vitesse de bactéricidie Pour un contrôle plus rapide de l’infection, un effet synergique est recherché dans deux situations bien distinctes. Nature du germe en cause Elle est telle qu’une bithérapie est nécessaire pour obtenir une antibiothérapie bactéricide : c’est le cas de l’entérocoque, pour lequel une monothérapie par les pénicillines n’est que bactériostatique. Une association pénicilline-aminoside est nécessaire pour tuer le germe. L’effet synergique est alors indispensable à la guérison et l’association doit être maintenue pendant toute la durée du traitement. Rapidité de contrôle de l’infection Une monothérapie est bactéricide mais la bithérapie va augmenter la vitesse de bactéricidie et donc la rapidité de contrôle de l’infection. S’il s’agit d’une infection sévère ou survenant sur un terrain fragilisé, la bithérapie se justifie pour augmenter la vitesse de bactéricidie et, si possible, améliorer l’efficacité du traitement (bien que cet effet soit souvent difficile à démontrer). Dans ces situations, les aminosides, très rapidement bactéricides, ont montré leur intérêt en association avec les béta-lactamines. Ainsi, chez l’immunodéprimé où la vitesse de bactéricidie est un facteur essentiel de guérison, une association d’antibiotiques synergique permet d’améliorer le pourcentage de guérison. De même, la vitesse de contrôle de l’infection est un élément important de la guérison des méningites. Dans ces situations, l’effet synergique de l’association est surtout nécessaire au début du traitement et la durée de l’association généralement courte, surtout avec les aminosides (toxicité rénale et auditive des traitements prolongés par les aminosides) Un contrôle plus rapide de l’infection peut aussi permettre de raccourcir la durée du traitement antibiotique : cela a été bien documenté au cours de l’endocardite mais n’est actuellement pas documenté dans d’autres infections. ‚ Situation de la fièvre du patient immunodéprimé Chez l’immunodéprimé, et en particulier chez le patient neutropénique, la documentation bactériologique est le plus souvent négative. L’association d’antibiotiques sur ce terrain répond généralement à une triple indication : nécessité d’augmenter la vitesse de bactéricidie, diminuer le risque d’émergence de mutants résistants et élargir le spectre antibactérien. Nous signalerons ici qu’un certain nombre d’antibiotiques à notre disposition sont déjà des associations à doses fixées de deux molécules antibiotiques dans le but essentiel d’élargir le spectre antibactérien mais également d’augmenter la bactéricidie par l’association des deux composés. C’est le cas du cotrimoxazole (Bactrimt), qui associe trimethoprime et sulfamethoxazole, des associations βlactamine-inhibiteur des βlactamases telles que l’amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint), piperacilline-tazobactam (Tazocillinet), ticarcilline-acide clavulanique (Claventint), et des synergistines (pristinamycine, Pyostacinet et quinupristine-dalfopristine, Synercidt). Nous ne reviendrons pas dans cet article sur les indications de ces médicaments. s Inconvénients potentiels L’intérêt de la prescription d’associations d’antibiotiques, en particulier dans le traitement des infections sévères, ne doit pas faire oublier les inconvénients potentiels de ces traitements (tableau III). ‚ Possibilité théorique d’antagonisme In vitro, la possibilité d’interactions négatives ou effet antagoniste en rapport avec l’association de plusieurs antibiotiques est bien documentée. Cependant, la traduction clinique de cet antagonisme est exceptionnelle, en dehors de certaines situations sévères comme les méningites (ex : antagonisme entre pénicillines et cyclines ou pénicillines et macrolides dans la méningite à pneumocoque de l’enfant), ou chez les patients neutropéniques, pour lesquels, effectivement, l’augmentation de la vitesse de bactéricidie peut influencer l’issue thérapeutique (cf effet synergique). La crainte d’un antagonisme ne doit donc pas être un effet limitant dans la prescription d’une association d’antibiotiques en pratique « de ville ». ‚ Effets secondaires On comprendra aisément que l’administration concommitante de deux ou plusieurs antibiotiques augmente le risque de survenue d’un effet Présence d’un corps étranger Le but de l’association est de rendre improbable la sélection d’un double mutant résistant (mutant résistant aux deux antibiotiques présents) en utilisant des antibiotiques dont les mécanismes d’action, et donc de résistance, sont différents. La preuve clinique de l’intérêt des associations d’antibiotiques pour prévenir l’émergence de mutants résistants a surtout été faite au cours de la Tableau III. – Avantages et inconvénients potentiels de la prescription d’une association d’antibiotiques. Avantages Inconvénients potentiels Élargir le spectre antibactérien Prévenir l’émergence de mutants résistants. Obtenir un effet synergique pour renforcer la bactéricidie Fréquence de survenue d’effets secondaires Colonisation par des micro-organismes résistants Coût 2
  • 29. Associations d’antibiotiques en pratique de ville - 5-0150 secondaire. De plus, il est souvent difficile, dans cette situation, de distinguer l’antibiotique en cause dans la survenue de l’effet indésirable. Enfin, un plus grand nombre de gélules ou de comprimés à absorber rend plus aléatoire la bonne adhérence (compliance) du patient à son traitement. ‚ Colonisation par des micro-organismes résistants L’utilisation d’une association d’antibiotiques, comme toute antibiothérapie « à large spectre », expose à la colonisation du patient par des micro-organismes résistants à cette antibiothérapie : espèces fongiques (en particulier Candida) ou bactéries multirésistantes. ‚ Coût Le meilleur rapport coût/efficacité est également un facteur important dans le choix d’une antibiothérapie. Le coût d’une association est plus important que celui d’une monothérapie mais ceci peut être contrebalancé par un gain d’efficacité clinique (difficile à mettre en évidence). s Indications en pratique de ville ‚ Infections en pneumologie La pneumopathie communautaire, sans signe de gravité de l’adulte sain, n’est pas une indication à la prescription d’une association d’antibiotiques en première intention. En cas d’échec après 48 heures de traitement, une association amoxicillinemacrolide ou amoxicilline-fluoroquinolone est alors justifiée pour élargir le spectre. À titre d’exemple, amoxicilline 1g/3 fois/j pendant 48 heures, puis association après 48 heures d’un macrolide pour une durée de 15 jours. En revanche, la pneumopathie communautaire sévère, avec signes de gravité, justifie d’emblée la prescription d’une association active à la fois sur les germes intra et extracellulaires qui peut être l’association amoxicilline-macrolide ou amoxicilline-fluoroquinolone ou ceftriaxonemacrolide pendant 15 jours. La pneumopathie d’inhalation et l’abcès du poumon, généralement plurimicrobiens, justifient une antibiothérapie active sur les anaérobies, les cocci à Gram positif et les bacilles à Gram négatif qui peut être l’association amoxicilline-acide clavulanique 1g/3 fois/j. ‚ Infections en gynécologie et maladies sexuellement transmissibles Le traitement de la salpingite doit être actif sur les germes intracellulaires (Chlamydiae trachomatis, ‚ Infections en dermatologie Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis), Neisseria gonorhoeae, les bacilles à Gram négatif, les streptocoques et les anaérobies. Les associations recommandées sont : amoxicilline-acide clavulanique plus cycline, ou amoxicilline-acide clavulanique plus ofloxacine, ou encore ceftriaxone plus metronidazole plus cycline. À titre d’exemple, amoxicilline-acide clavulanique 1g/3 fois/j pendant 10 jours plus doxycycline 100mg/2 fois/j pendant 3 semaines. L’érysipèle de jambe ou de la face, dont l’agent pathogène est le streptocoque, ne justifie pas la prescription d’association d’antibiotiques. Par contre, en raison de leur caractère plurimicrobien, les cellulites et fasciites doivent être traitées par une association d’antibiotiques, mais nécessitent, dans tous les cas, une prise en charge hospitalière. Le traitement de l’urétrite purulente doit prendre en compte le gonocoque (sauf si l’examen direct est négatif) et les germes intracellulaires et repose sur l’association d’une dose unique d’une céphalosporines de troisième génération ou d’une fluoroquinolone et d’une cycline ou d’un macrolide (ex : ceftriaxone125 mg IM en dose unique plus doxycycline 100 mg/2 fois/j pendant 7 jours). Le traitement empirique chez l’immunodéprimé repose le plus souvent sur une association d’antibiotiques, débutée en urgence sans attendre les résultats des prélèvements bactériologiques, et se fait, en règle générale, en milieu hospitalier. ‚ Infections urinaires Il n’y a pas d’indication à une association d’antibiotiques dans les infections urinaires basses. Au cours des infections urinaires « hautes » (pyélonéphrite aigüe ou prostatite), une monothérapie est le plus souvent suffisante. L’adjonction d’un aminoside, pour une durée le plus souvent brève, est nécessaire en cas d’infection à entérocoque et dans les formes sévères qui nécessitent le plus souvent une prise en charge initiale hospitalière. ‚ Infections en hépato-gastro-entérologie L’éradication d’Helicobacter pylori au cours de la maladie ulcéreuse repose toujours sur une association d’antibiotiques pour limiter le risque d’émergence de mutants résistants. Les associations recommandées sont amoxicilline-clarithromycine ou clarithromycine-métronidazole (ex : clarythromycine 500 mg/2 fois/j plus amoxicilline 1g/2 fois/j pendant 7 jours) associées à un traitement antiulcéreux. Le traitement des diarrhées infectieuses ne justifie pas d’association d’antibiotiques. Une association d’antibiotiques est nécessaire pour le traitement des abcès hépatiques, des péritonites, des angiocholites et cholécystites, à la fois pour élargir le spectre antibactérien et pour augmenter la vitesse de bactéricidie mais nécessite une prise en charge en milieu hospitalier. ‚ Infections en ORL En dehors de l’association amoxicilline-acide clavulanique qui peut être indiquée dans le traitement de la sinusite aigüe ou de l’otite moyenne aigüe, les associations d’antibiotiques n’ont pas d’indication dans le traitement des infections ORL en pratique de ville. ‚ Traitement empirique chez l’immunodéprimé ‚ Autres situations Tuberculose La tuberculose doit toujours être traitée par une association d’antibiotiques (tri ou quadrithrapie) pour éviter l’émergence de résistances. Le diagnostic et l’initiation du traitement sont réalisés, au mieux, en milieu hospitalier. Brucellose La brucellose justifie, de même, d’une association cyclines-rifampicine, initiée en milieu hospitalier. Règles d’or des associations d’antibiotiques en pratique de ville : – la durée de l’association est le plus souvent courte et son utilité doit être rapidement réévaluée ; – la durée de traitement par les aminosides doit être courte pour éviter les effets toxiques (rénaux et auditifs). s Conclusion Les principales indications d’associations d’antibiotiques en pratique de ville sont l’élargissement du spectre antibactérien, en particulier dans les infections plurimicrobiennes, mais également la prévention de la sélection de mutants résistants. Les trois situations cliniques les plus fréquentes pour le médecin généraliste sont la pneumopathie communautaire sévère ou sur terrain fragilisé, les infections génitales et l’éradication d’Helicobacter pylori. Dans ces situations cliniques, la relation médecin-patient est particulièrement importante et le patient doit être soigneusement informé de la nécessité du traitement et de l’importance de la prise des différents antibiotiques. Odile Launay : Chef de clinique-assistant. Anne-Claude Cremieux : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier. Service de médecine interne, hôpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : O Launay et AC Cremieux. Associations d’antibiotiques en pratique de ville. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0150, 1998, 4 p 3
  • 30. 5-0150 - Associations d’antibiotiques en pratique de ville Références [1] Anonymous. Conférence de consensus. Helicobacter pylori (Paris, 1995) [5] McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis 1983 ; 5 : 1033-1048 [2] Davey PG, Vacani P, Parker SE, Malaek MO. Assessing cost effectiveness of antimicrobial treatment: monotherapy compared with combination therapy. Eur J Surg 1994 ; 573 (suppl) : 67S-72S [6] Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Drugs 1996 ; 52 : 390-405 [3] Fantin B, Carbon C. In vivo antibiotic synergism: contribution of animal models. Antimicrob Agents Chemother 1992 ; 36 : 907-912 [7] Anonymous. 7e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse. Med Mal Inf 1993 ; 23 : 808-815 [4] Mayaud C, Parrot A, Houacine S, Denis M, Akoun G. Epidémiologie des germes responsables au cours des pneumopathies communautaires. Rev Pneumol Clin 1992 ; 48 : 101-110 [8] Anonymous. Du bon usage des antibiotiques. Les Guides de l’AP-HP. 1997 4
  • 31. 5-0020 5-0020 Encyclopédie Pratique de Médecine Bêtalactamines M Grappin, P Chavanet, H Portier L es β-lactamines sont les antibiotiques les plus prescrits en médecine générale. Leur spectre d’activité et leur diffusion sont très variables en fonction de chaque groupe de molécules et parfois même au sein d’un même groupe. Ce sont souvent des molécules à spectre très large dont l’utilisation doit être réfléchie afin de respecter l’écologie bactérienne et d’éviter ou tout au moins de limiter la sélection de germes résistants. © Elsevier, Paris. s Introduction Famille d’antibiotiques majeure, les bêtalactamines regroupent : (tableau I) les pénicillines ; les inhibiteurs de bêtalactamases (IBL) ; les carbapénèmes, monobactams ; les céphalosporines. Ces différents groupes se caractérisent par : une structure de base commune (le noyau β-lactame) ; un mode d’action commun (lyse bactérienne par inhibition de la synthèse du protéoglycane par fixation sur les protéines de liaison des pénicillines (PLP), au niveau de la membrane cytoplasmique) ; des mécanismes de résistance bactérienne secondaires à ce mode d’action : production d’enzymes d’inactivation appelées bêtalactamases, diminution de la perméabilité de la paroi bactérienne, modification des PLP. Nous ne présenterons dans cette synthèse que les antibiotiques disponibles en ville et leur utilisation pratique en médecine générale. s Pénicillines ‚ Spectre d’activité et mécanismes de résistance (tableau II) © Elsevier, Paris Pénicillines G et V Ces pénicillines n’ont aujourd’hui plus d’activité sur le staphylocoque (< 5 % de sensibilité), qui a acquis la capacité de résistance par production d’une bêtalactamase de type pénicillinase, sensible aux IBL. Vis-à-vis du pneumocoque, on a noté durant ces dernières années une diminution de leur activité. Le taux de pneumocoques de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) est variable en fonction des régions, mais toujours par le même mécanisme de modification des PLP, insensible aux inhibiteurs de la bêtalactamase (IBL) et affectant l’ensemble des β-lactamines. Il persiste, pour l’instant en France, une activité constante sur le streptocoque du groupe A. Chez N gonorrhoeae, la résistance est très variable selon les pays, mais parfois très élevée (Thaïlande, Mexique, Kenya…). En France, elle est de l’ordre de 10 à 20 %. Elle peut être due à une pénicillinase sensible aux inhibiteurs de la bêtalactamase ou à une modification des PLP rendant inactif l’ensemble des β-lactamines. Pénicillines M restauration de sensibilité de certains germes producteurs de pénicillinases (H influenzae, staphylocoques et E coli). En ce qui concerne E coli producteur de pénicillinase, l’association péni-A + IBL est active dans 90 % des cas. En effet, E coli a acquis la capacité de résister aux IBL dans 10 % des cas par production d’une β-lactamase particulière nommée TRI. Ces associations sont actives sur les staphylocoques sensibles à la méticilline mais résistants à la pénicilline par production de pénicillinases. En pratique, ces molécules sont les antibiotiques du staphylocoque quand celui-ci est méticilline sensible, ce qui est le cas pour plus de 95 % des souches de ville. La méticillinorésistance est due à l’apparition d’une PLP anormale, toujours associée à la production d’une pénicillinase. Elle affecte en fait l’ensemble des β-lactamines. À noter que l’utilisation d’un IBL dans le traitement des infections à PSDP ne présente aucun intérêt puisque le mécanisme de résistance dans ce cas concerne les PLP et non la production de β-lactamase. Pénicillines A Pénicilline V Les pénicillines A avaient, à l’origine, une extension du spectre de la pénicilline G à certains bacilles à Gram négati f et aux entérocoques. Elles ne sont pas actives sur le staphylocoque pénicilline G résistant et comme pour la pénicilline G, on note l’apparition de souches de pneumocoques de sensibilité diminuée aux aminopénicillines qui restent cependant parmi les β-lactamines les plus actives. Certains bacilles à Gram négatif ont acquis des mécanismes de résistance : E coli dans 40 % des cas, H influenzae dans 30 %, dans les deux cas par production d’une pénicillinase sensible aux IBL. Cependant 2 à 3 % des H influenzae sont résistants aux pénicillines A par un mécanisme non enzymatique, et donc insensible aux IBL. Pénicillines A et inhibiteurs de β-lactamases Il s’agit de l’association de l’amoxicilline ou de l’ampicilline à deux types d’IBL respectivement, l’acide clavulanique et le sulbactam. L’intérêt de ces associations est d’élargir le spectre des pénicillines A aux germes producteurs de pénicillinases. Il en résulte une augmentation du nombre de bacilles à Gram négatif sensibles et une 1 ‚ Pharmacocinétique Après ingestion orale, le pic sérique est obtenu en 30 à 60 minutes. La demi-vie d’élimination est courte (environ 30 minutes chez l’adulte, 1 à 3 heures chez le nourrisson) d’où un rythme d’administration de 3 à 4 prises par jour. La diffusion tissulaire est bonne mais insuffisante pour traiter une infection méningée, osseuse, oculaire ou prostatique. Sur le plan pharmacodynamique, l’activité est de type temps-dépendant ce qui justifie des administrations fréquentes pour maintenir des concentrations au site infectieux supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI). Cependant, dans les infections à cocci à Gram positif, cette notion peut être tempérée du fait d’un effet postantibiotique qui pourrait permettre d’espacer les prises. Pénicillines G retard Elles doivent être administrées par voie intramusculaire. Le pic sérique est obtenu en 4 heures avec maintien des taux sériques pendant quelques jours (procaïne pénicilline), voire quelques semaines (benzathine pénicilline).
  • 32. 5-0020 - Bêtalactamines Les caractéristiques pharmacodynamiques sont les mêmes que pour la pénicilline V. Tableau I. – Classification des β-lactamines utilisables « en ville ». DCI Noms de spécialités Pénicilline V : Oracillinet Ospent Biclinocillinet Extencillinet Bipenicillinet Pénicillines G retard : Pénicillines M : Pénicillines A et inhibiteurs de β-lactamase La pharmacocinétique est la même que celle des pénicillines A. Cependant, il est important de souligner que contrairement aux aminopénicillines, les inhibiteurs de β-lactamases ne passent pas la barrière méningée qu’il y ait ou non une inflammation. Bristopent Orbeninet Pénicillines A : Amoxicilline A-Gramt Amodext Amophart Amoxicilline-Ratiopharmt Bactoxt Bristamoxt Clamoxylt Flemoxinet Gramidilt Hiconcilt Zamocillinet Ampicilline Ampicillinet Ampicilline Panpharmat Totapent Bacampicilline Bacampicinet Penglobet Métampicilline Suvipent Pivampicilline Proampit Pénicillines A + inhibiteurs de β-lactamase : Amoxicilline + acide clavulanique Ampicilline + sulbactam Augmentint Ciblort s Céphalosporines Bien qu’elles possèdent un noyau commun avec les pénicillines, leur structure chimique est différente. Il en résulte une activité antibactérienne plus étendue que celle des pénicillines, notamment sur les bacilles à Gram négati f. Les cliniciens en distinguent trois classes, selon leurs propriétés antibactériennes : céphalosporines de 1re, 2e, 3e génération. Dans chaque classe, on retrouve des molécules administrables soit par voie orale, soit par voie parentérale. Il n’existe pas d’équivalence en terme de pharmacocinétique et d’activité antibactérienne pour une même céphalosporine entre sa forme orale et sa forme injectable. Cela est notamment très marqué pour les céphalosporines de 3e génération. ‚ Spectre d’activité (tableau III) Unacimt re Céphalosporines de 1 génération : céfaclor céfalexine céfapirine cefradrine céfadroxil Alfatilt Cefacet, Ceporexine, Keforalt Cefalojectt Kelsef, Doncef, Zadyl, Zeefrat Oracefalt Céphalosporines de 2e génération : céfuroxime axétil Cepazine, Zinnatt e Céphalosporines de 3 génération : orales cefpodoxime proxétil céfixime céfotiam hexétil injectables ceftriaxone Oreloxt Orokent Taketiam, Texodilt Rocephinet Pénicilline M Pénicillines A Il existe des formes pour administration intramusculaire (IM), intraveineuse (IV) ou orale. Le pic sérique est obtenu en 30 minutes par voie IM ou IV et en 30 minutes à 1 heure par voie orale. Comme pour les molécules précédentes, la demi-vie courte va imposer un rythme d’administration de 3 à 4 prises par jour. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale. La diffusion tissulaire reste correcte, mais les pénicillines M ne pénètrent pas ou mal dans le liquide céphalorachidien (LCR), la prostate et l’os. Les caractéristiques pharmacodynamiques sont les mêmes que pour la pénicilline V. Ces molécules peuvent être administrées par voie IM, IV ou orale. Le pic sérique est obtenu en 2 heures après ingestion orale et 1 heure par voie IM. La demi-vie d’une heure amène à proposer 3 à 4 administrations par jour, sauf dans les infections à cocci à Gram positif (cf pénicilline V). La diffusion tissulaire est bonne. Si les aminopénicillines ne pénètrent peu ou pas dans la méninge saine, elles sont d’un grand intérêt dans le traitement des méningites dans leur forme injectable puisque l’inflammation de la méninge favorise leur passage dans le LCR. 2 Céphalosporines de 1re génération Ces antibiotiques ont une bonne activité sur les cocci à Gram positif. Parmi les céphalosporines utilisables en ville ce sont elles qui ont l’activité la plus puissante sur le staphylocoque quand il est sensible à la méticilline. La méticillino-résistance affecte également l’ensemble des céphalosporines. Sur le pneumocoque, leur activité est comparable aux pénicillines. Elle est en revanche plus altérée en cas de PSDP. Les entérocoques présentent une résistance naturelle à l’ensemble des céphalosporines. Leur activité sur les bacilles à Gram négatif est superposable à celle des aminopénicillines mais les niveaux de sensibilité des germes sont en général plus bas. Elle est en revanche moins étendue que celle des céphalosporines de 2e et 3e génération. Certaines espèces (Enterobacter, Serratia) possèdent une céphalosporinase inductible inactivant les céphalosporines de 1re et 2e génération. Parfois, une céphalosporinase est acquise chez E coli inactivant les céphalosporines de 1re génération. La production de céphalosporinases peut être augmentée ou hyperproduite (Enterobacter, Serratia) conférant une résistance à toutes les β-lactamines commercialisées en ville. Les céphalosporines de 1re génération ont une activité médiocre sur H influenzae. Céphalosporines de 2e génération Seul le céfuroxime axétil est disponible en ville.
  • 33. Bêtalactamines - 5-0020 Tableau II. – Spectre utile des pénicillines. Spectre utile Péni G et V Péni M Péni A Péni A + inhibiteurs 0 0 + + 0 0 + 0 + 0 0 0 0 + + + + + 0 + 0 + + 0 + + 0 +(péni G) (+) (+) +/_ + +/_ +/_ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 +/_ +/_ +/_ +/_ + 0 0 0 + +/_ + + + + 0 +/_ 0 +(péni G) + 0 0 0 + + + + + Cocci à Gram positif : Staph méti S Staph méti R Strepto A, B, C, G S pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Bacilles à Gram positif : Listeria Cocci à Gram négatif : N gonorrhoeae N meningitidis Bacilles à Gram négatif : H influenzae E coli Salmonella Shigella Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Yersinia Anaérobies : Bactéroïdes fragilis Peptococcus Clostridium perfringens Bactéries spiralées Tréponème Céphalosporines de 3e génération Les spectres d’activité des céphalosporines de 3e génération injectables et orales sont très différents. Il existe par ailleurs une grande variabilité de cette activité en fonction des molécules. ¶ Céphalosporines de 3e génération injectables + 0 = soit pas actif in vitro, soit sans intérêt en pratique + = habituellement sensible +/_ = pas toujours sensible Tableau III. – Spectre utile des céphalosporines. Spectre utile C1G orales C1G inject C2G orales C3G orales C3G inject + + + + + + +/_ 0 + 0 + +/_ 0 + 0 + 0 + 0 + +/_ 0 +/_ 0 + + 0 +/_ 0 Cocci à Gram négatif : N gonorrhœae N meningitidis 0 0 + 0 + 0 + 0 + + Bacilles à Gram positif : Listeria 0 0 0 0 0 +/_ +/_ 0 0 + +/_ +/_ + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0 0 0 + 0 0 + 0 0 + + 0 + + 0 0 0 0 + + 0 + + 0 + + Anaérobies : Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptostreptococcus La seule disponible en ville est la ceftriaxone. Son activité est moindre sur le staphylocoque méticilline sensible que celle des molécules des deux classes précédentes. En revanche, elle possède une forte activité sur le pneumocoque et notamment sur les souches de PSDP. Cependant, on a signalé quelque souches de pneumocoques présentant une résistance aux céphalosporines de 3e génération. Ces situations sont actuellement encore rares mais imposent d’utiliser cette molécule avec prudence et dans des indications adaptées. Sur les bacilles à Gram négatif, le spectre est étendu à de nombreuses bactéries telles que E coli, Enterobacter, Proteus… La ceftriaxone n’est pas active sur Pseudomonas aeruginosa. Elle est très active sur H influenzae y compris sur les souches productrices de β-lactamases. ¶ Céphalosporines de 3e génération, orales Cocci à Gram positif : Strepto A, B, C, G S pneumoniae péni S péni R Entérocoques Staph Méti S Staph Méti R Bacilles à Gram négatif : H influenzae E coli Salmonelle Shigelle Klebsiella sp Proteus mirabilis vulgaris Pseudomonas aeruginosa Il est actif sur les staphylocoques résistant à la pénicilline. Sur le pneumocoque, son activité est supérieure aux précédentes. En cas de PSDP, l’activité est légèrement inférieure à celle de l’amoxicilline. En ce qui concerne les bacilles à Gram négatif, son activité est supérieure à celle des céphalosporines de 1 re génération sur H influenzae, et notamment sur les souches productrices de pénicillinase. 0 = soit pas actif in vitro soit sans intérêt en pratique + = habituellement sensible +/_ = pas toujours sensible 3 L’activité sur les staphylocoques méticilline sensibles est médiocre. En ce qui concerne le pneumocoque, leur activité est globalement bonne. Seul le céfixime a une moins bonne efficacité amenant à limiter son utilisation dans les infections suppurées dues à cette bactérie. Sur les bacilles à Gram négatif, leur spectre d’activité est moins étendu que celui des céphalosporines de 3e génération injectables, mais cela ne représente pas de réelle limitation en pratique communautaire. Le céfixime est le plus actif sur H influenzae. ‚ Pharmacocinétique Céphalosporines de 1re génération Avec la céfapirine, utilisée par voie parentérale, le pic sérique est obtenu en 20 à 70 minutes selon que l’administration est faite en IM ou en IV. La demi-vie d’élimination est courte, d’environ 30 minutes imposant une administration toutes les 6 à 8 heures. La diffusion est bonne. On note cependant un passage faible dans le LCR. Elle pénètre peu dans l’os ou la prostate. L’élimination rénale impose une adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale. Pour les céphalosporines orales, les pics sériques sont obtenus entre 30 minutes et 1 heure. Les
  • 34. 5-0020 - Bêtalactamines demi-vies sont courtes imposant un rythme d’administration en 3 à 4 prises par jour. Leur absorption n’est globalement pas modifiée par la prise alimentaire. Elles ne diffusent ni dans le LCR, ni dans l’os. La pharmacodynamie est la même que celle des pénicillines. Tableau IV. – Principales indications pour chaque groupe de β-lactamines Indications Péni G/V Angines (Streptocoque, diphtérie, association fusospirillaire) Syphilis Prophylaxie du RAA Péni A OMA chez l’enfant > 2 ans sans risque de PSDP Surinfection de bronchite aiguë Surinfection de BPCO Pneumopathies communautaires Erysipèle Prophylaxie de l’endocardite infectieuse Piqûres de tiques Péni M Infections à staphylocoques sensibles Impétigo Furoncle sur terrain fragilisé Erysipèle Péni A + inhibiteurs de β-lactamases Angines récidivantes OMA Sinusites Surinfection de BPCO Pneumopathies sur terrains fragilisés Infections urinaires basses compliquées (+/_) Salpingites (en association) Impétigo Furoncle sur terrain fragilisé Morsures Céphalosporines de 1re génération OMA du grand enfant sans risque de PSDP Angines aiguës Sinusites Surinfection de bronchites aiguës Surinfection de BPCO Impétigo Furoncle sur terrain fragilisé Céphalosporines de 2e génération Angines ? (traitements courts) Angines récidivantes OMA Sinusites Surinfection de BPCO Infections urinaires basses compliquées Céphalosporines de 3e génération orales Angines ? (traitements courts) Angines récidivantes OMA (sauf céfixime) Sinusites Surinfection de BPCO (sauf céfixime) Infections urinaires basses compliquées Gonococcies (uniquement céfixime) Céphalosporines de 3e génération injectables = ceftriaxone Infections urinaires hautes Prostatites aiguës Gonococcies e Céphalosporines de 2 génération Leurs propriétés pharmacocinétiques sont équivalentes à celles des céphalosporines de 1re génération orale en ce qui concerne la diffusion et le mode d’élimination. La différence essentielle concerne leur demi-vie d’élimination longue (80 minutes pour le céfuroxime axétil) ce qui permet de ne proposer que deux prises quotidiennes. L’absorption du céfuroxime axétil étant augmentée par la prise alimentaire, il est recommandé de le prescrire au milieu des repas. Céphalosporines de 3e génération ¶ Céphalosporines de 3e génération orales Les pics sériques sont obtenus entre 2 et 4 heures. La demi-vie d’élimination de 2 à 3 heures permet une administration en deux prises par jour. Leur absorption est saturable. Une augmentation des posologies est donc sans intérêt. Elle n’est en général pas modifiée par les repas sauf pour le cefpodoxime proxétil. Il est en effet recommandé de prescrire celui-ci au milieu des repas du fait d’une augmentation non négligeable du taux d’absorption lors des prises alimentaires. Si la diffusion est équivalente à celle des autres molécules de leur classe, leur concentration tissulaire est en revanche beaucoup plus faible qu’avec les formes injectables. ¶ Ceftriaxone Par voie intraveineuse lente, le pic sérique est obtenu en 20 à 40 minutes, alors qu’il est à 120 minutes par voie intramusculaire. La demi-vie d’élimination est de 8 heures. La diffusion est bonne avec notamment une pénétration dans les méninges malades. L’élimination est biliaire pour 30 à 40 % et urinaire pour l’autre part. s Indications [5] (tableau IV) RAA = rhumatisme articulaire aigu. OMA = otite moyenne aiguë. PSDP = pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline. BPCO = bronchopneumopathie chronique obstructive. ‚ Infections ORL [1] Angines ¶ Angines aiguës Le traitement de l’angine aiguë a pour cible essentielle le streptocoque β-hémolytique du groupe A. Il doit aussi prendre en compte l’éventualité de l’association fusospirillaire. Le problème de la diphtérie reste d’actualité dans certains pays. C’est un problème spécifique. Son traitement repose uniquement sur la pénicilline V et la sérothérapie. Aujourd’hui, le traitement de référence de l’angine aiguë reste la pénicilline V à la dose de 50 000 à 100 000 U/kg/j chez l’enfant et 3 millions d’unités par jour chez l’adulte, à condition que la durée de traitement soit de 10 jours. L’amoxicilline peut être également utilisée, mais n’apporte rien de plus que la pénicilline V. Il se pose par ailleurs avec cet antibiotique un risque de sélection de germes résistants notamment au niveau de la flore oropharyngée (pneumocoques…). Les céphalosporines de 1re génération orales sont également susceptibles de sélectionner des résistances. Aujourd’hui, les références médicales opposables précisent que les céphalosporines de 2e et 3e 4 génération et l’association pénicilline A + IBL n’ont pas leur place dans le traitement des angines aiguës. Un certain nombre d’études ont récemment visé à réduire la durée de traitement des angines pour en améliorer la compliance en assurant un même taux d’éradication du streptocoque A qu’avec les 10 jours de pénicilline V. Les travaux menés avec l’amoxicilline, les céphalosporines de 1re, 2e et 3e génération ont montré un taux d’éradication du streptocoque β-hémolytique du groupe A identique et permettent d’envisager une réduction de durée de traitement à 4 à 6 jours. Ces variantes
  • 35. Bêtalactamines - 5-0020 thérapeutiques n’ont pas, pour l’instant, été validées par des autorisations de mise sur le marché (AMM). Elles sont susceptibles d’entraîner un moindre risque de sélection de bactéries résistantes. ¶ Angines récidivantes Dans l’angine récidivante, les germes impliqués sont les mêmes que lors des angines aiguës, mais on note une moindre efficacité de la pénicilline V du fait de modifications anatomiques amygdaliennes et de modifications de la flore. Seules l’association pénicilline A + IBL et les céphalosporines de 2e et 3e génération ont obtenu une AMM dans cette indication, le cefpodoxime seul ayant l’indication en traitement court de 5 jours. Otites moyennes aiguës de l’enfant (OMA) Le traitement probabiliste doit couvrir Streptococcus pneumoniae (25 à 30 % des cas) et H influenzae (40 à 45 % des cas). Le consensus actuel propose deux attitudes en fonction du risque ou non d’infection à PSDP. s Chez l’enfant sans facteur de risque de PSDP (âge > 2 ans). L’amoxicilline seule à 100 mg/kg/j en 3 prises, l’association amoxicilline-acide clavulanique à 80 mg/kg/j en 3 prises, les céphalosporines de 1re génération orales à 25 à 50 mg/kg/j en 2 à 3 prises, le céfuroxime axétil à 30 mg/kg/j en 2 prises, le céfixime et le cefpodoxime proxétil à 8 mg/kg/j en 2 prises sont, entre autres, des solutions thérapeutiques possibles. s Chez l’enfant avec facteurs de risque de PSDP (âge < 2 ans, fréquentation de collectivité, antécédents d’otite moyenne aiguë, prise d’antibiotiques dans les mois précédents), le traitement recommandé repose sur l’association amoxicillineacide clavulanique (80 mg/kg/j), sur le céfuroximeaxétil (30 mg/kg/j), sur le cefpodoxime-proxétil (8 mg/kg/j). La durée de traitement est de 8 à 10 jours. Sinusites La problématique est la même que pour l’otite moyenne aiguë de l’enfant de plus de 2 ans. Les thérapeutiques proposées par analogie avec le consensus « otite » sont : – aminopénicillines + IBL : 80 mg/kg/j ; – C1G orales : 25 à 50 mg/kg/j ; – céfuroxime axétil : 30 mg/kg/j ; – céphalosporines de 3e génération orales : 8 mg/kg/j. La durée de traitement recommandée est de 7 à 10 jours. ‚ Infections respiratoires basses [2] Bronchites Dans les bronchites aiguës, le traitement antibiotique est habituellement inutile sauf en cas d’évolution prolongée (> 7 jours). On peut alors proposer l’amoxicilline ou une céphalosporine de 1re génération au même titre que les macrolides. Lors des poussées aiguës de bronchite chronique (BC) et des surinfections de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sans insuffisance Tableau V. – Indications de l’antibiothérapie en cas d’exacerbation de BPCO Origine infectieuse de l’exacerbation BC isolée BC + TVO BC + TVO + I. resp. Très probable R R R Probable D R R Possible NR D R Origine infectieuse très probable = apparition ou aggravation d’une dyspnée, et/ou apparition ou augmentation du volume de l’expectoration et/ou purulence de cette expectoration associée à de la fièvre et/ou de nouvelles anomalies radiologiques évocatrices de pneumopathie. Probable = présence d’un ou plusieurs éléments définissant l’exacerbation de BC, associés à un infection aiguë des voies aériennes supérieures ou association des trois critères définissant la surinfection de BC. Possible = présence seulement d’un ou deux éléments définissant l’exacerbation. BC = bronchite chronique, TVO = trouble ventilatoire obstructif, R = antibiothérapie recommandée, D = antibiothérapie discutée, NR = antibiothérapie non recommandée. respiratoire, les germes en cause sont principalement H influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis. ‚ Infections urinaires [3] En 1996, un groupe de travail de la Société de pathologie infectieuse de langue française a précisé les situations durant lesquelles il serait licite de proposer une antibiothérapie (tableau V) [6]. Dans le traitement de l’infection urinaire basse non compliquée de la femme jeune, il est licite de proposer des traitements courts avec d’autres types de molécules compte tenu de la fréquence des résistances de E coli. Les β-lactamines n’ont plus leur place dans cette indication. En cas d’infections urinaires basses compliquées, chez des patientes de plus de 65 ans, des diabétiques ou des immunodéprimés, on peut proposer un traitement classique comportant des céphalosporines de 2e génération, de 3e génération pendant une durée d’au moins 5 jours. L’amoxicilline associée à un IBL est moins indiquée actuellement du fait de la fréquence augmentée d’isolement d’E coli avec des β-lactamases de type TRI. Si l’antibiothérapie est nécessaire, le traitement de première intention peut comporter une amoxicilline ou une céphalosporine de première génération orale. En cas d’échec, on peut proposer une association amoxicilline-acide clavulanique, une céphalosporine de 2e ou 3e génération orale. Une antibiothérapie par voie parentérale n’est nécessaire qu’en cas de signes de gravité, chez l’insuffisant respiratoire. Pneumopathies communautaires Ici, le problème des PSDP n’a pas d’influence sur l’issue thérapeutique. L’amoxicilline garde donc une place de choix dans le traitement des pneumopathies de l’adulte sain. Elle doit être prescrite en première intention devant toute symptomatologie pulmonaire associant toux, fièvre et foyer systématisé à l’auscultation. La dose proposée est de 1 g 3 fois par jour chez l’adulte pendant une durée de 12 à 14 jours avec réévaluation de l’efficacité du traitement à 48 heures. En cas d’échec du traitement à 48 heures, chez le sujet jeune sans signes de gravité, un changement de traitement au profit d’un macrolide est indiqué. Il n’y a en revanche pas de place pour les β-lactamines dans l’antibiothérapie des pneumopathies de type atypique qui doivent être traitées par macrolides. En ville, il n’y a pas d’indication pour utiliser une association β-lactamine + macrolides ou fluoroquinolone. Dans les pneumopathies communautaires sans signes de gravité mais sur terrain fragilisé (âge > 60 ans, éthylisme chronique…), le traitement doit être actif à la fois sur le pneumocoque et les bacilles à Gram négatif. L’utilisation d’une association pénicilline A + IBL est recommandée avec une évaluation de l’efficacité à la 48e heure car cette association ne répond pas à toutes les étiologies possibles. Il est alors prudent de rajouter de l’amoxicilline pour assurer 3 g/j. 5 Infections urinaires basses de la femme Pyélonéphrites La résistance des E coli conduit à restreindre le choix parmi les β-lactamines à la ceftriaxone à la dose de 1g/j en IV ou en IM, après réalisation d’un examen cytobactériologique des urines (ECBU) et d’une hémoculture. Ce traitement doit être adapté dès réception de l’antibiogramme. La durée de traitement est de 14 jours. Prostatites aiguës L’infection urinaire basse n’existe pas chez l’homme. Toute infection urinaire doit faire évoquer une prostatite aiguë. Parmi les β-lactamines, seule la ceftriaxone a sa place dans le traitement des prostatites aiguës, du fait de sa bonne diffusion tissulaire et de son activité sur les E coli résistants. Elle ne peut être utilisée pendant les 4 à 6 semaines du traitement. Le relais par voie orale est assuré au mieux par une fluoroquinolone quand la bactérie est sensible. ‚ Infections génitales Syphilis Le traitement de la syphilis repose sur les pénicillines. Dans la syphilis précoce (< 1 an), on peut proposer : – benzathine pénicilline 2,4 millions d’unité : 3 injections IM à 1 semaine d’intervalle ;
  • 36. 5-0020 - Bêtalactamines – pénicilline G procaïne : 1 million d’unités par jour en IM pendant 10 jours. Dans la syphilis tardive (> 1 an), le schéma est le même pour le traitement par benzathine pénicilline. Si le choix se porte sur l’utilisation de pénicilline G procaïne, la durée du traitement devra être étendue à 15 jours. Le traitement de la neurosyphilis doit comporter de la pénicilline G à forte dose et être réalisé en hospitalisation. Salpingites Dans les salpingites, le traitement est en général probabiliste et doit prendre en compte plusieurs types de germes comprenant Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, E coli et les streptocoques. Le traitement des salpingites aiguës doit comporter une antibiothérapie par voie intraveineuse et donc être réalisé en milieu hospitalier. Dans les salpingites subaiguës ou paucisymptomatiques, il est possible de réaliser une antibiothérapie per os en utilisant l’association amoxicilline-acide clavulanique à 2 à 3 g/j associée à une cycline ou à de l’ofloxacine. La ceftriaxone à 2 g/j en intramusculaire, en association avec du métronidazole et une cycline, est un autre schéma possible. La durée du traitement est de 3 semaines mais l’arrêt des β-lactamines peut être envisagé à 2 semaines. Infections gonococciques Qu’il s’agisse d’urétrites ou de cervicites, le traitement actuel des infections à Neisseria gonorrhoeae repose sur des traitements minutes. Les β-lactamines ne sont pas les seules alternatives thérapeutiques à la prise en charge de ces infections compte tenu des résistances observées. Parmi les β-lactamines, la ceftriaxone à 250 mg IM une fois et le céfixime 400 mg per os en une fois restent les seules possibilités thérapeutiques. ‚ Infections cutanées et des tissus mous Impétigo Il nécessite une antibiothérapie par voie générale et une désinfection locale par antiseptiques. Du fait de la grande fréquence de surinfections à Staphylococcus aureus, le choix de l’antibiotique (parmi les β-lactamines) peut se faire entre une association de pénicilline A à un IBL, une pénicilline M ou une céphalosporine de 1re génération. La durée du traitement peut être réduite à 5-7 jours dans les formes non compliquées. Furoncles de la face ou furonculoses sur terrains particuliers En règle générale, le furoncle ne nécessite qu’un traitement local. L’antibiothérapie s’impose en cas de localisation à la face au-dessus d’une ligne passant par la commissure labiale (risque de staphylococcie maligne de la face), de localisations multiples et d’apparition sur un terrain fragilisé. Le choix peut alors se faire, parmi les β-lactamines, entre une association pénicilline A à un IBL, pénicilline M ou une céphalosporine de 1re génération sur une durée d’au moins 7 jours. Il est préférable d’y associer un aminoglycoside pendant les 2 ou 3 premiers jours en cas de furoncle de la face et d’éviter la prescription d’anti-inflammatoires même si les signes locaux sont importants. La staphylococcie maligne de la face impose l’hospitalisation et la prescription d’une antibiothérapie intraveineuse à diffusion méningée. Érysipèle En cas de localisation au visage, l’antibiothérapie seule suffit : soit dans le cadre d’une hospitalisation avec la pénicilline G (200 000 unités/kg/j) au début puis avec un relais oral, soit au domicile avec l’amoxicilline (IM ou IV : 1g x 2 /j ; per os : 1 g x 3/j chez l’adulte) ou une pénicilline M (en cas de doute sur un staphylocoque) aux mêmes posologies. Les céphalosporines de 1re génération sont également efficaces mais en général plus coûteuses. La durée du traitement est de 15 jours. En cas de localisation sur les membres inférieurs, il faut associer au traitement antibiotique (cf supra) un traitement anticoagulant à dose prophylactique des thromboses. En cas de récidives très fréquentes et surtout si le facteur déclenchant (lymphœdème chronique, plaie chronique) est mal contrôlé, une antibioprophylaxie peut être proposée par la benzathine pénicilline, à raison d’une injection IM toutes les trois semaines (1,2 million d’unités). Infection de plaie Lorsqu’elle est superficielle, sans signes de diffusion régionale (lymphangite) ou générale (fièvre), un traitement antiseptique local suffit. Dans les autres cas, un prélèvement microbiologique est nécessaire et l’antibiothérapie générale est fonction de l’antibiogramme et de la sévérité des symptômes. Une hospitalisation est nécessaire si le derme profond est atteint et à fortiori en cas de suspicion de fasciite et/ou de pyomyosite pour lesquelles un traitement médico-chirurgical est urgent. ‚ Place des β-lactamines en antibioprophylaxie Prophylaxie de l’endocardite infectieuse [4] Chez le patient valvulaire, les mesures de prophylaxie doivent être appliquées lors de toute situation à risque comprenant les soins dentaires bien sûr, mais également toute intervention sur les voies aériennes supérieures et la cavité buccale, les interventions sur les voies urinaires et les voies biliodigestives. En cas de soins dentaires ou de gestes sur les voies aériennes supérieures, il faut proposer 3 g d’amoxicilline per os dans l’heure précédent le geste chez l’adulte et 75 mg/kg chez l’enfant. Cela bien sûr en dehors d’allergie vraie connue aux β-lactamines. Si ces soins sont réalisés sous anesthésie générale, l’amoxicilline doit être donnée à la dose de 2 g en intraveineux (50 mg/kg chez l’enfant) dans l’heure précédant le geste puis 1 g per os 6 heures plus tard. 6 Lors des interventions urogénitales ou digestives, le schéma proposé est différent du fait de la possibilité d’un entérocoque : amoxicilline 2 g IV dans l’heure précédant le geste suivie de gentamycine 1,5 mg/kg puis 1 g per os d’amoxilline 6 heures plus tard chez l’adulte. Chez l’enfant la dose d’amoxicilline est de 50 mg/kg en IV 1 heure avant le geste puis 25 mg/kg per os 6 heures plus tard. Morsures, Griffades Après morsure ou griffade par un animal domestique tel qu’un chat ou un chien, outre l’évaluation du risque de rage s’il s’agit d’un animal errant dans une zone d’endémie, il est raisonnable de proposer une antibiothérapie. Il convient bien entendu avant toutes choses de pratiquer des soins locaux et de ne pas oublier la vaccination antitétanique s’il y a lieu. Dans ces circonstances, le risque est essentiellement lié à Pasteurella multocida mais également à une surinfection par staphylocoque ou streptocoque. On peut alors proposer une antibiothérapie par association amoxicilline-acide clavulanique, pendant 5 à 7 jours. Morsures de tiques Après morsure de tique dans les zones d’endémie de maladie de Lyme, si la morsure date de plus de 24 heures (tique gorgée de sang, extraction difficile), il est licite d’instaurer une antibiothérapie par amoxicilline à la dose de 3 g par jour pendant 3tsemaines. Antibioprophylaxie du rhumatisme articulaire aigu (RAA) Son but est d’éviter les récidives après un premier épisode de rhumatisme articulaire aigu. Ce traitement doit être commencé tout de suite en relais du traitement curatif. Il repose sur l’utilisation de la benzatine pénicilline à 1,2 millions d’unités toutes les 2 à 3 semaines pendant 5 ans dans les formes majeures (mono- et polyarthrites fébriles, cardite, chorée) et 1 an dans les formes mineures (polyarthralgie fébrile, troubles du rythme cardiaque, troubles de la conduction ou persistance d’un syndrome inflammatoire subfébrile au décours d’une angine streptococcique). s Effets secondaires précautions d’emploi ‚ Effets secondaires communs à l’ensemble des β-lactamines Réactions allergiques (tableau VI) Leur fréquence est de 0,4 à 8 % au cours de traitements par pénicillines et de 3 à 10 % avec les céphalosporines. Elles comportent essentiellement des réactions allergiques cutanées ou muqueuses : – à type de rash urticarien, œdème de Quincke dans l’allergie vraie médiée par les IgE ; – à type d’exanthèmes morbilliformes, scarlatiniformes, vésiculeux, purpuriques, dans l’allergie réaction.
  • 37. Bêtalactamines - 5-0020 Tableau VI. – Allergies aux β-lactamines. Tableau résumé. Délais d’apparition après la prise d’antibiotiques Dans la 1re heure De 1 à 72 heures Au-delà de 72 heures Signes cliniques Urticaire Réaction anaphylactique Choc Urticaire Réaction anaphylactique Exanthème morbilliforme scarlatiniforme purpurique Vésicules Fièvre Stevens Johnson Maladie sérique Lyell Neutropénie, anémie, thrombopénie Type d’allergie Allergie vraie* Fréquence 5% Conduite à tenir Contre-indication définitive Allergie vraie* Allergie réaction** 95 % Contre-indication définitive Réintroduction possible * + maladie sérique. ** sauf maladie sérique. On peut également rencontrer des fièvres isolées, des vascularites, des atteintes hématologiques (leucopénie, anémie, thrombopénie). Les réactions allergiques à une pénicilline sont croisées avec les autres pénicillines et dans 10 % des cas avec les céphalosporines. On distingue : – les réactions immédiates : survenant dans la 1re heure après la prise de traitement (0,2 % des cas). Elles se manifestent par l’apparition d’une urticaire ± réaction anaphylactique, ± choc ; – les réactions précoces : apparaissant entre la 1re et la 72e heure. Elles se manifestent par l’apparition d’une urticaire ± réaction anaphylactique ; – les réactions tardives : apparaissant au-delà de 72 heures. Les manifestations sont essentiellement cutanées. Les deux premiers types de réaction définissent l’allergie vraie (5 % des allergies) à la pénicilline et contre-indiquent l’emploi ultérieur de pénicilline. Si l’utilisation de ces antibiotiques est indispensable (neurosyphilis), la réintroduction doit être réalisée en milieu hospitalier après désensibilisation. Les réactions tardives (95 % des cas) ne sont pas une contre-indication à l’utilisation ultérieure de pénicilline ou de céphalosporines. loppement de colites pseudomembraneuses à Clostridium difficile imposant l’arrêt du traitement et une thérapeutique spécifique. Dans l’ensemble, toutes les β-lactamines sont éliminées par voie rénale et imposent une adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, surtout lors d’utilisation de posologies élevées et de façon prolongée. ‚ Effets secondaires spécifiques Aux pénicillines Avec la pénicilline M, on a montré une plus grande fréquence de néphrites interstitielles. Cela semble plus être le cas avec la méticilline (non disponible aujourd’hui), qu’avec les autres molécules du groupe. Avec les aminopénicillines, on a montré un risque accru de réactions cutanées lors de l’administration au cours d’une mononucléose infectieuse et lors des syndromes prolifératifs lymphocytaires. De même, l’administration concomitante d’allopurinol expose à un risque augmenté de réactions cutanées. Les associations de pénicilline A + IBL ont comme principaux effets secondaires une mauvaise tolérance gastro-intestinale avec notamment l’apparition sous traitement de nausées et surtout de diarrhées. Il semble que ces phénomènes soient un peu moins fréquents avec le sulbactam qu’avec l’acide clavulanique. On a noté, par ailleurs, de rares cytolyses et/ou cholestases hépatiques. Autres réactions Aux céphalosporines Des troubles de l’agrégation plaquettaire ont été décrits lors de l’administration de pénicilline à fortes doses. De façon générale, les pénicillines et les céphalosporines injectables sont à l’origine, en intramusculaire, d’importantes douleurs aux points d’injection pouvant limiter de beaucoup leur utilisation. À certaines céphalosporines injectables on a d’ailleurs adjoint de la lidocaïne pour limiter cet effet. Comme avec tous les antibiotiques, l’administration de β-lactamines peut entraîner le déve- L’administration de céphalosporines peut être à l’origine de troubles digestifs mineurs tels que nausées, douleurs abdominales et diarrhées. Il a été signalé également des hyperéosinophilies et des élévations transitoires des transaminases avec l’ensemble des molécules de la classe. Avec la ceftriaxone, on a constaté quelques cas de pseudolithiases vésiculaires à l’origine, dans certains cas, de cholécystites aiguës. La symptomatologie régresse spontanément à l’arrêt du traitement. Cet effet indésirable contre-indique la ceftriaxone chez le tout petit. Michèle Grappin : Assistant spécialiste. Pascal Chavanet : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Henri Portier : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de maladies infectieuses et tropicales. CHU de Dijon, complexe du Bocage, 10, Bd Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 21034 Dijon cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : M Grappin, P Chavanet et H Portier. Bêtalactamines. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0020, 1998, 7 p Références [1] Anonymous. Les infections ORL. 10e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française. Med Mal Infect 1997 ; 27 (suppl) : 341-354 [4] Anonymous. Prophylaxie de l’endocardite infectieuse. 5e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française. Med Mal Infect 1992 ; 22 (numéro spécial) : 1119-1141 [2] Anonymous. Les infections des voies respiratoires. 4e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française. Med Mal Infect 1992 ; 22 : 51-62 [5] Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale. Le généraliste et la pathologie infectieuse (1re ed). 2M2. Montmorency, 1995 : 1-184 [6] Mayaud C, Tremolieres F, et le groupe de travail SPILF. Recommandations pour la prise en charge anti-infectieuse des exacerbations de bronchite chronique. Med Mal Infect 1996 ; 26 : 344-347 [3] Anonymous. Antibiothérapie des infections urinaires. 2e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de langue française. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 59-82 7
  • 38. Encyclopédie Pratique de Médecine 5-0070 5-0070 Chloramphénicol, phénicolés JP Brion s Introduction Le chloramphénicol a été identifié en 1947. Initialement produit par fermentation bactérienne, le chloramphénicol a été le premier antibiotique a être produit à large échelle par synthèse chimique exclusive. Deux principaux représentants constituent cette famille, le chloramphénicol et le thiamphénicol. Bien que dotés d’un large spectre, de différentes formes galéniques et de propriétés pharmacocinétiques intéressantes, ces antibiotiques ont vu leur développement limité par leur toxicité. Les infections neuroméningées et les fièvres typhoïdes représentent les indications encore actuelles de ces antibiotiques. Leur usage en topiques locaux, très répandu en ophtalmologie, est actuellement remis en question car des accidents hématologiques graves ont été rapportés. Chloramphénicol (Chloramphénicolt, Tifomycinet, Sintomycétinet, Solnicolt). Thiamphénicol (Thiophénicolt) Large spectre antibactérien ; activité antianaérobies +++. Diffusion intracérébrale et diffusion intracellulaire. Toxicité hématologique (aplasie médullaire) par voie générale et par voie locale (collyre). Indications de première intention : abcès cérébraux et pays en voie de développement. Traitement alternatif : infections neuroméningées. Rickettsioses et fièvre Q. Fièvres typhoïdes. s Propriétés physicochimiques et spectre antibactérien © Elsevier, Paris ‚ Relation structure et activité Le chloramphénicol et le thiamphénicol sont deux molécules dont la structure est assez proche (fig 1). La chaîne centrale aminopropanediol est associée à l’activité antibactérienne de la molécule. Le noyau aromatique peut être remplacé sans que cette activité soit supprimée. Cette structure confère une forte liposolubilité à ces molécules. La substitution du Chaîne acyle O O C-CHCl2 C-CHCl2 NH NH CH-CH-CH2OH H3CSO2 OH Chaîne aminopropanediol Noyau aromatique CH-CH-CH2OH OH A B 1 A. Chloramphénicol. B. Thiamphénicol. groupement nitré par un groupement méthylsulfonyl (CH3-SO2) en position para correspond au thiamphénicol. Cette modification réduit l’activité intrinsèque, mais diminue la toxicité. ‚ Mécanisme d’action Le chloramphénicol pénètre dans la bactérie par un mécanisme actif. Il entraîne la mort de la bactérie en inhibant les synthèses protéiques de cette dernière, en se fixant au niveau du ribosome bactérien. Le chloramphénicol agit principalement au niveau du site d’élongation du peptide en cours de synthèse. Il bloque l’activité de la peptidyltransférase, enzyme impliquée dans cette phase de synthèse. La toxicité hématologique dose-dépendante du chloramphénicol serait due à l’inhibition de la fonction mitochondriale au niveau des précurseurs hématopoïétiques. ‚ Activité antibactérienne (tableau I) Les phénicolés sont des antibiotiques à large spectre. Actif sur la plupart des bactéries aérobies à Gram positif et négatif, le chloramphénicol demeure une référence sur les germes anaérobies. Par ailleurs, les pathogènes intracellulaires (Chlamydia, Mycoplasme et Rickettsie) sont inclus dans le spectre d’activité de ces molécules, ainsi que les spirochètes. Les résistances naturelles de cette famille concernent Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Serratia et les mycobactéries. Les concentrations critiques telles qu’elles ont été déterminées par le comité de l’antibiogramme en 1996 retiennent une concentration inférieure ou égale à 8 mg/L pour une espèce sensible et supérieure à 16 mg/L pour une espèce résistante (les mêmes valeurs sont retenues pour le chloramphénicol et le thiamphénicol). On peut remarquer que les CMI 50 de la plupart des entérobactéries sensibles aux phénicolés sont de 10 1 à 100 fois plus élevées que celles observées avec les céphalosporines de 3 e génération ou les fluoroquinolones. Les phénicolés sont des antibiotiques bactériostatiques sur la majorité des germes sensibles, à l’exception de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. Il existe un antagonisme in vitro entre les phénicolés et les antibiotiques bactéricides tels que les pénicillines et les aminoglycosides La résistance par diminution de la perméabilité de la paroi est décrite et reste sans conséquence clinique. Le principal mécanisme de résistance aux phénicolés dont le support génétique est plasmidique, est de nature enzymatique. Les chloramphénicols acétyltransférases gène cat vont transformer la molécule d’origine en un dérivé diacétyl inactif. Ce phénotype de résistance a été rapporté lors de certaines épidémies de fièvres typhoïdes et de shigelloses survenues en Amérique centrale et en Asie du Sud-Est. En France métropolitaine, l’incidence des résistances doit être connue pour les germes impliqués lors des infections neuroméningées. Les méningocoques restent largement sensibles à ces antibiotiques. Les souches de H influenzae isolées de méningites restent sensibles dans plus de 95 % des cas aux phénicolés. En ce qui concerne les pneumocoques, l’incidence de la résistance aux phénicolés augmente et concerne en particulier les souches de sensibilité anormale à la pénicilline G (36 % des souches portaient la double résistance pénicilline-chloramphénicol en 1992 et 44,3 % en 1996). Des souches de Listeria monocytogenes résistant aux phénicolés ont été décrites. Cette résistance concernait d’autres antibiotiques. En marge des germes impliqués dans les infections neuroméningées, la sensibilité aux
  • 39. 5-0070 - Chloramphénicol, phénicolés phénicolés apparaît conservée sur des bactéries nosocomiales telles que le staphylocoque doré résistant à la méthicilline ou les entérocoques. Tableau I. – Concentrations minimales inhibitrices (CMI) des principales espèces bactériennes sensibles (modifié, d’après Shabed Y et al, J Infect 1989). CMI (mg/L) s Considérations pharmacocinétiques (tableau II) La biodisponibilité après une prise orale est de 70 %. Elle n’est pas affectée par la prise alimentaire. Un taux sérique de 12 mg/L est observé 1 heure aprés la prise orale de 1 g de chloramphénicol. La distribution tissulaire et dans les fluides biologiques est bonne, avec un volume apparent de distribution voisin de 100 L (0,6 à 2,1 L/kg). La diffusion intracellulaire se fait à des taux thérapeutiques. Il existe une concentration au niveau des ganglions mésentériques. Les phénicolés traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait. Une des caractéristiques majeures de ces antibiotiques est représentée par leur excellente diffusion au niveau du système nerveux. Les concentrations observées dans le liquide céphalorachidien (LCR) atteignent 30 à 50 % des taux sériques, et ceci quel que soit l’état inflammatoire des méninges. La diffusion dans le parenchyme cérébral sain est remarquable, avec un rapport de concentration cerveau/sang pouvant atteindre 900 %. Les concentrations mesurées dans le pus d’abcès cérébral sont variables mais atteignent les taux thérapeutiques habituellement requis pour ce type d’infections. Après inactivation hépatique, le chloramphénicol est excrété sous forme inactive au niveau du rein. L’intégrité de cette étape d’inactivation hépatique est fondamentale, en effet, en cas d’insuffisance hépatocellulaire, le seuil toxique de 30 mg/L de sérum est facilement atteint ou dépassé. Le thiamphénicol n’est pas métabolisé au niveau hépatique, et seule l’insuffisance rénale conduit à adapter la posologie. s Posologie et voie d’administration (tableau III) ‚ Effets indésirables, précautions d’utilisation La toxicité médullaire constitue l’atteinte la plus grave et la plus fréquente. L’anémie aplasique est spécifique du chloramphénicol. Cet accident grave potentiellement mortel est peu fréquent (1/20 000 à 60 000 traitements). Il s’agit d’une aplasie médullaire profonde et prolongée survenant de façon imprévisible, parfois des semaines ou des mois après l’arrêt du traitement, et indépendante de la dose reçue. Son mécanisme est mal connu (immunoallergique, métabolite toxique ?). Il semble que les traitements dispensés par voie orale soient plus fréquemment mis en cause. Les collyres à base de chloramphénicol, largement utilisés en ophtalmologie, ont été clairement impliqués dans l’origine d’aplasie médullaire chez certains patients traités par voie locale. % de souches inhibées Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus methi R Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes 6,3-12,5 6,3-25 3,1-6,3 12,5-25 3,1-6,3 1,6-6,3 95 20-90 100 50 50-100 100 Aérobies à Gram négatif Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Bordetella pertussis Escherichia coli Enterobacter Serratia Proteus mirabilis Proteus indole+ Salmonella typhi Shigella sp Yersinia pseudotuberculosis Vibrio cholera Acinetobacter sp Pseudomonas aeruginosa 1,6-3 0,8-3,1 0,8-3,1 0,4-6,3 3,1-12,5 6,3-25 12,5-25 3,1-12,5 6,3-25 3,1-12,5 1,6-12,5 3,1-12,5 6,3-12,5 12,5-25 > 25 95-100 100 100 100 100 70 50 90 65 100 100 100 90 30 Anaérobies à Gram positif Clostridium sp Peptococcus sp 1,6-6,3 1,6-6,3 100 100 Anaérobies à Gram négatif Fusobacterium sp Bacteroïdes fragilis Bacteroïdes sp Prevotella sp Veillonella sp 0,8-6,3 3,1-12,5 1,6-6,3 1,6-6,3 0,4-3,1 100 100 100 100 100 Tableau II. – Principales caractéristiques pharmacocinétiques. Chloramphénicol Palmitate Succinate Thiamphénicol Base Voie d’administration per os parentérale (IV, IM) + _ _ + + _ Biodisponibilité (%) 80-90 70 80 10-13 30 min-3 h 10 (1g IV) 2h 6,25 2h Glycinate Concentration sérique (max per os mg/L) IV Temps Demi-vie (heures) _ + 53 (1,5 g IV) 1 h 30 2-4 2-3 Fixation protéique (%) 25-50 10-20 Biotransformation (%) 70-90 5-10 ´ Elimination (%) rénale inchangée Cet effet toxique est de description plus récente, et bien que peu fréquent, il remet en question l’utilisation de cet antibiotique dans ce type d’indication. Les traitements par chloramphénicol ont été associés à un risque de leucémie. Ces hémopathies ont été observées dans les suites d’aplasies, mais aussi chez l’enfant, lors de traitements supérieurs à 10 jours, et en l’absence d’aplasie. L’insuffisance médullaire précoce et réversible concerne le chloramphénicol et le thiamphénicol. Cet événement est plus fréquent et dose-dépendant 2 5 40 (prodrogue) 50-70 60-80 (posologie journalière supérieure à 4 g). Il survient de façon précoce et reste habituellement réversible à l’arrêt du traitement. L’atteinte des différentes lignées peut être dissociée. Sa fréquence impose la réalisation d’une numération formule sanguine hebdomadaire lors de traitements prolongés. Le syndrome gris ou grey baby syndrome est un accident potentiellement mortel décrit chez le prématuré ou le nouveau-né. Il correspond à l’accumulation toxique de chloramphénicol par immaturité hépatique. Un tableau équivalent a été rapporté chez le nouveau-né dont la mère a été
  • 40. Chloramphénicol, phénicolés - 5-0070 traitée par cet antibiotique en fin de grossesse ou en cas de surdosage chez l’enfant ou l’adulte. ‚ Autres effets secondaires Les complications neurologiques à type de névrite optique sont rares. Une intolérance digestive mineure (nausées, vomissements, diarrhée) a été rapportée dans 10 % des cas. Des réactions de Jarisch-Herxheimer sont survenues lors du traitement à doses pleines d’emblée de fièvre typhoïde, de syphilis ou de brucellose. ‚ Interactions médicamenteuses Sur le plan pharmacodynamique, le chloramphénicol prolonge la demi-vie du tolbutamide, de la chlorpromazine, des phénytoïnes, du cyclophosphamide et de la warfarine. Les phenytoïnes, la rifampicine et le phénobarbital diminuent les taux sériques de chloramphénicol. Une toxicité accrue est observée avec la plupart des médicaments métabolisés au niveau hépatique, en particulier en cas d’insuffisance hépatocellulaire. s anti-infectieuse (février 1996), consacrée aux méningites purulentes communautaires, ne donnait plus de place aux phénicolés dans cette indication. Malgré une activité conservée de ces antibiotiques sur les méningocoques et sur Haemophilus influenzae, confirmée par de nombreux travaux cliniques, le problème des résistances au chloramphénicol, observées avec le pneumocoque de sensibilité anormale à la pénicilline, a conduit à un autre choix. De plus, Friedland a rapporté des échecs cliniques du chloramphénicol dans une étude évaluant l’intérêt de cet antibiotique lors du traitement des méningites à pneumocoques résistant à la pénicilline dans une population pédiatrique. La raison principale de l’échec était attribuée à une bactéricidie insuffisante de l’antibiotique au niveau du LCR. Les phénicolés pourront être proposés uniquement en traitement alternatif chez les patients intolérants aux céphalosporines de 3e génération ou à l’amoxicilline. En ce qui concerne les infections à Listeria monocytogenes, le chloramphénicol peut être envisagé en cas d’intolérance aux amoxipénicillines et au cotrimoxazole, mais des échecs thérapeutiques ont été publiés dans cette indication. Abcès cérébraux et empyèmes sous-duraux Indications (tableau III) Les effets secondaires graves et fréquents du chloramphénicol ont limité ses indications de première intention. Le thiamphénicol, de toxicité moindre, n’est pas soumis à d’aussi strictes contraintes. Largement utilisée il y a 30 ans, cette famille d’antibiotiques a vu ses indications se restreindre au profit d’antibiotiques plus actifs et mieux tolérés. ‚ Infections neuroméningées Les caractéristiques pharmacocinétiques de ces antibiotiques, tant au niveau de la diffusion hématoméningée que dans le parenchyme cérébral ou dans le pus d’abcès cérébral, donnent une place de choix aux phénicolés pour le traitement de ce type d’infections. Le chloramphénicol représente l’antibiotique le mieux référencé dans ces indications. Les posologies sont élevées et atteignent souvent 100 mg/kg/j. Il s’agit d’une indication potentielle de première intention, qui concerne les abcès cérébraux communautaires ou les empyèmes cérébraux secondaires à une suppuration de voisinage (sinusite, otite, mastoïdite) chez le sujet immunocompétent. Un contrôle hématologique hebdomadaire est indispensable, car il s’agit habituellement d’un traitement de longue durée et rarement inférieur à 3 mois. La pénicilline G ou l’amoxicilline sont fréquemment associées au chloramphénicol dans ces indications. Il convient d’être plus nuancé lors des infections postopératoires, car il peut s’agir de germes hospitaliers, et l’utilisation de l’antibiogramme est indispensable pour le choix de la molécule. Méningites bactériennes ‚ Fièvres typhoïdes et salmonelloses invasives Les phénicolés ont constitué durant des années les antibiotiques de référence du traitement des méningites purulentes de l’adulte et de l’enfant. La 9e Conférence de consensus en thérapeutique Les phénicolés demeurent un traitement de référence des fièvres typhoïdes et restent efficaces et bien tolérés. Cependant, des études comparatives récentes démontrent une efficacité comparable d’un Tableau III. – Posologie et voie d’administration du chloramphénicol et du thiamphénicol. Dénomination commune internationale Chloramphénicol Thiamphénicol Nom commercialt Posologie usuelle Chloramphénicol Tifomycine Sintomicétine Solnicol 25 à 50 mg/kg en 2 à 4 prises per os 25 à 50 mg/kg voie injectable 100 mg/kg/j (exceptionnel) Thiophénicol (glycinate) Comprimés à 250 mg Flacon de 750 mg 30 à 50 mg/kg en 2 à 4 prises per os ou 750 à 1 500 mg/j par voie IM ou IV 3 traitement de 14 jours de chloramphénicol contre 5 jours pour les nouvelles fluoroquinolones ou la ceftriaxone. Des souches de Salmonella typhi résistantes aux phénicolés et responsables d’épidémies meurtrières ont été rapportées ces dernières années en Inde, au Viêt-nam et au Mexique. La résistance des salmonelloses mineures aux antibiotiques n’épargne pas les phénicolés, et leur utilisation dans les formes invasives nécessite de vérifier l’antibiogramme. ‚ Rickettsioses Les phénicolés conservent une place dans l’antibiothérapie des fièvres boutonneuses et des typhus. Cependant, l’intérêt des tétracyclines, en particulier de la doxycycline, par rapport aux phénicolés a été clairement démontré lors d’essais contrôlés en terme d’efficacité clinique ou de taux de rechute. Les phénicolés demeurent le traitement de première intention chez l’enfant lors de ces infections. La fièvre Q peut être traitée par phénicolés en alternative aux cyclines, avec une efficacité probablement comparable. ‚ Autres indications Les infections invasives à Haemophilus influenzae (épiglottite, arthrites) peuvent bénéficier d’un traitement par phénicolé. Le thiamphénicol est encore utilisé lors de la thérapeutique de maladies sexuellement transmissibles telles que la gonococcie, le chancre mou et la lymphogranulomatose vénérienne. Ces antibiotiques peuvent être proposés lors du traitement d’infections à germes intracellulaires comme les mycoplasmes et Chlamydiae, en alternative au traitement de référence (intolérance, toxicité, contre-indication). L’efficacité du chloramphénicol a été rapportée de façon ponctuelle lors du traitement de la brucellose, de la tularémie et de la mélioïdose. ‚ Pays en voie de développement La place des phénicolés est extrêmement réduite dans les pays occidentaux. De nombreuses molécules aussi efficaces et moins toxiques comme les céphalosporines et les fluoroquinolones ont supplanté cette famille d’antibiotiques dans la plupart de nos indications. En revanche, le chloramphénicol reste un produit extrêmement compétitif dans les pays en voie de développement. Son coût est très faible, son spectre est large et permet d’envisager le traitement de nombreuses maladies infectieuses, sa conservation ne pose pas de problème et différentes formes galéniques sont disponibles, en particulier pour l’usage pédiatrique. Pour les services de santé ayant des ressources limitées, le chloramphénicol huileux représente le meilleur choix thérapeutique pour combattre les épidémies d’infections à méningocoque. Une seule dose IM (100 mg/kg) est suffisante dans la plupart des cas (Guide pratique OMS, 1996). En marge des indications habituelles, les phénicolés restent largement utilisés lors du traitement des infections bronchopulmonaires, ORL et cutanées.
  • 41. 5-0070 - Chloramphénicol, phénicolés ‚ Infections à germes résistants Cette indication potentielle concerne les infections à Cocci à Gram positif polyrésistantes. Il s’agit des infections à staphylocoques méthicillinorésistants et à entérocoques. Il existe assez peu d’études cliniques validant cette indication, mais il est notable que la sensibilité des staphylocoques méthicillinorésistants hospitaliers est de l’ordre de 90 %. Norris et al ont souligné, dans une publication récente, l’intérêt du chloramphénicol lors du traitement d’infections graves à entérocoque résistant à la vancomycine. s Conclusion Les phénicolés restent parmi les antibiotiques les plus largement prescrits dans les pays en voie de développement. Dans les pays occidentaux, la supériorité des céphalosporines de 3e génération a été clairement démontrée dans le traitement des méningites bactériennes, et les fluoroquinolones récentes ont supplanté cette famille dans la thérapeutique des salmonelloses. Malgré les caractéristiques pharmacocinétiques et l’activité antibactérienne de ces antibiotiques, leur toxicité hématologique fait préférer des molécules aussi efficaces et bien tolérées dans la majorité des indications courantes. Le traitement des abcès cérébraux représente la principale indication de traitement de première intention par phénicolés. L’évolution des résistances bactériennes et la nécessité de traitement de seconde intention permettent à cette famille d’antibiotiques de conserver sa place dans notre arsenal anti-infectieux. Jean-Paul Brion : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalier et universitaire de Grenoble, 38043 Grenoble cedex 09, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : JP Brion. Chloramphénicol, phénicolés. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0070, 1998, 4 p Références [1] Acharya G, Butler T, Ho M, Sharma PR, Tiwari M, Adhikari RK et al. Treatment of typhoide fever: randomized trial of a three-day course of ceftriaxone versus a fourteen-day course of chloramphenicol. Am J Trop Med Hyg 1995 ; 52 : 162-165 [6] Raoult D, Drancourt M. Antimicrobial therapy of Rickettsial diseases. Antimicrob Agents Chemother 1991 ; 35 : 2457-2462 [7] Sahli A. Mécanismes moléculaires de la bactéricidie : Chloramphenicol. In : Courvalin P, Drugeon H, Flandrois JP, Goldstein F eds. Bactéricidie. Aspect théoriques et pratique. Paris : Maloine, 1990 : 73-76 [2] Friedland IR, Klugman KP. . Failure of chloramphenicol therapy in penicillin resistant pneumococcal meningitis. Lancet 1992 ; 1 : 405-408 [8] Standiford HC. Tetracyclines and chloramphenicol. In : Mandell GL, Douglas RG, Benett JE eds. Principles and practice of infectious diseases. New York : Churchill Livingstone, 1995 : 306-317 [3] Norris AH, Reilly JP, Edelstein PH, Brennan PJ, Schuster MG. Chloramphenicol for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal infection. Clin Infect Dis 1995 ; 20 : 1137-1144 [9] Wispelwey B, Scheld WM. Brain abscess. In : Mandell GL, Douglas RG, Benett JE eds. Principles and practice of infectious diseases. New York : Churchill Livingstone, 1995 : 887-900 [4] Peltola H, Anttila M, Renkonen OV. Randomized comparison of chloramphenicol, ampicillin, cefotaxime and ceftriaxone for childhood bacterial meningitis. Lancet 1989 ; 1 : 1281-1287 [5] Philippon A, Paul G, Giroud JP. Phénicolés : chloramphenicol et thiamphénicol. In : Giroud JP, Mathé G eds. Pharmacologie clinique, bases de la thérapeutique. Paris : Expansion Scientifique Française, 1988 : 1421-1431 4
  • 42. 5-0015 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine 5-0015 Classification des antibiotiques : relation structure-activité MH Andre, O Lortholary, A Bryskier s Introduction-principes généraux de l’antibiothérapie Les antibiotiques sont des agents antibactériens dont le rôle principal est de permettre une diminution de la taille de l’inoculum bactérien par leur effet bactéricide ou bactériostatique, facilitant ainsi l’action des défenses immunitaires de l’hôte. Leur prescription doit être rigoureuse afin de permettre une éradication bactérienne, tout en préservant un équilibre écologique individuel et collectif à un moindre coût global du traitement. La connaissance des différentes familles d’antibiotiques, des avantages et des indications des nouveaux médicaments, de la relation entre la structure et les propriétés de l’antibiotique (pharmacocinétique, activité antibactérienne, toxicologique...) permettent de mieux orienter le choix d’une antibiothérapie en présence d’une infection bactérienne, suspectée ou confirmée. La structure d’un antibiotique, ou d’une famille d’antibiotiques, conditionne en grande partie l’activité antibactérienne, les propriétés pharmacocinétiques et les éventuels effets secondaires des différentes molécules. s Classification des antibiotiques Les antibiotiques interagissent avec une cible, entraînant une altération de la physiologie bactérienne : inhibition de la croissance (effet bactériostatique) ou du métabolisme, entraînant la mort cellulaire (effet bactéricide). Les différentes cibles possibles des antibiotiques sont : – les enzymes bactériennes à l’origine de la synthèse de certains éléments de la paroi bactérienne (par exemple les protéines liant les pénicillines [PLP]) ; – les enzymes bactériennes à l’origine de la synthèse de l’ acide désoxyribonucléique (ADN) ; – inhibition de la synthèse des protéines. La figure 1 situe les cibles des principaux antibiotiques. Pour agir, un antibactérien doit être capable de traverser la paroi bactérienne, d’éviter certaines enzymes inactivantes (exemples : bétalactamases, enzymes inactivant les aminoglycosides) et enfin, d’atteindre leur cible cellulaire. Pour simplifier, nous allons classer les antibactériens en fonction de leur cible principale à l’intérieur de la bactérie, et ainsi de leur mode d’action, comme indiqué par le tableau I. ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne Les principales familles agissant au niveau de la synthèse de la paroi bactérienne sont : les bétalactamines, les glyco- et lipoglycopeptides [9]. Bêtalactamines La famille des bêtalactamines comporte de nombreuses molécules bactéricides dont les particularités communes sont de posséder un noyau bêtalactame et un mode d’action identique en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane. Les principaux mécanismes de résistance bactérienne à cette famille d’antibiotiques sont : – altération de la perméabilité de la paroi ; – inactivation par des enzymes bactériennes localisées dans l’espace périplasmique des bactéries, les bêtalactamases (exemple : Haemophilus influenzae). C’est le plus fréquent des mécanismes de résistance ; – modifications de la cible, les PLP (par exemple, résistance des staphylocoques à la méticilline et du pneumocoque à la pénicilline G). On peut schématiquement individualiser quatre grands groupes : – pénicillines ; 7 1 Les antibiotiques peuvent être classés selon leur mode d’action, en fonction de leur cible principale à l’intérieur de la bactérie. 2 PLP 6 a © Elsevier, Paris 5 D’autres paramètres sont également à considérer avant toute prescription d’un antibiotique [8] : – existe-t-il une documentation bactériologique de l’infection (antibiothérapie ciblée ou empirique) ? – degré de gravité de l’infection et son site ; – terrain sous-jacent (pathologies associées comme une insuffisance rénale ou hépatique, âge du patient, existence d’un déficit immunitaire, allergies connues). La surveillance du traitement permettra de détecter les éventuels échecs de nature microbiologique ou non ainsi que des manifestations d’intolérance. 30 s b synthèse acide folique 50 s 4 3 1 Cibles des principaux antibiotiques. a. Paroi bactérienne ; b. espace périplasmique ; 1. bêtalactamine (PLP) ; 2. glycopeptides (D-ala) ; 3. dihydroptéorate synthétase (sulfamides) ; 4. fixation à la sous-unité 50 S du ribosome (macrolides, synergistines, lincosamides, phénicolés) ; 5. fixation à la sous-unité 30 S du ribosome (aminosides, tétracyclines) ; 6. acides nucléiques (quinolones, rifamycines, nitro-imidazolés) ; 7. membranes cytoplasmiques (polymyxines). 1
  • 43. 5-0015 - Classification des antibiotiques : relation structure-activité Tableau I. – Classification des antibiotiques en fonction de leur mode d’action. Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Inhibition de la synthèse de l’ADN Lésions de la membrane quinolones ansamycines 5-nitro-imidazolés nitrofuranes sulfamides benzylpyrimidines bêtalactamines glycopeptides et lipoglycopeptides fosfomycine Inhibition de la synthèse des protéines aminoglycosides tétracyclines macrolides lincosamides streptogramines phénicolés acide fusidique polymyxines Tableau II. – Les bêtalactamines. Pénicillines pénicillines G et V pénicilline M (oxacilline) pénicilline A (ampicilline) amidinopénicilline (pivmécillinam) alphacarboxy- et uréidopénicilline Céphalosporines Céphalosporines orales* : - céfadroxil - céfaclor - cefpodoxime-proxétil - céfuroxime-axétil - céfotiam - céfalexine Céphalosporines parentérales* : - céfazoline - céfamandole - céfuroxime - céfotaxime - ceftriaxone - ceftazidime - céfépime - cefpirome Céphamycines : - céfoxitine Carbapénèmes Monobactames imipénème méropénème aztréonam * Liste non exhaustive. – céphèmes ; – carbapénèmes ; – bêtalactamines monocycliques [4] (tableau II). ¶ Pénicillines Pénicilline G La pénicilline G et sa forme orale la pénicilline V (Oracillinet), sont les premières molécules de la famille des bêtalactamines. La pénicilline G est essentiellement utilisée dans les infections streptococciques. Actuellement, on assiste à une perte d’activité de la pénicilline G sur Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans et sur Neisseria meningitidis. Grâce à des modifications chimiques au niveau de sa structure, de nouvelles molécules ont été obtenues. Pénicillines M Les pénicillines M dont la méticilline et l’oxacilline (Bristopent) ont un spectre d’activité comprenant les staphylocoques producteurs de pénicillinase. En milieu hospitalier, l’incidence des souches de staphylocoques résistantes à la méticilline, et alors le plus souvent multirésistantes, est importante. Alpha-aminopénicillines et amidinopénicillines Les alpha-aminopénicillines (pénicillines A, représentées par l’ampicilline et ses dérivés) et les amidinopénicillines (pivmécillinam), se caractérisent par une bonne absorption orale pour certains dérivés de l’ampicilline (amoxicilline) et une activité antibactérienne élargie (entérobactéries comme Escherichia Coli, Salmonella sp, Shigella sp et Proteus mirabilis), mais des résistances acquises fréquentes sont décrites. Alphacarboxypénicillines et uréidopénicillines Elles sont des dérivés de l’ampicilline. Leur spectre comprend certaines bactéries à Gram négatif résistantes aux alpha-aminopénicillines (Enterobacter sp, Citrobacter freundii, Serratia sp, Proteus sp, Morganella morganii, Providencia sp et Pseudomonas aeruginosa). ¶ Céphèmes On regroupe sous ce terme les céphalosporines proprement dites, les céphamycines (céfoxitine : Méfoxint, céfotétan : Apaceft) et les oxa-1céphèmes (latamoxef : Moxalactamt, flomoxef). La recherche d’une plus grande activité antibactérienne et d’un meilleur profil pharmacocinétique a permis l’apparition de différentes classes de molécules qui répondent à un besoin médical à un moment donné. Les céphèmes peuvent être oraux ou parentéraux. Céphalosporines à usage parentéral Les céphalosporines parentérales sont nombreuses et il a été nécessaire de les séparer en plusieurs groupes en fonction de leur spectre antibactérien. Quatre groupes (ou « générations ») ont été décrits [1]. Les premières molécules comprenant la céfalotine (Kéflint, Céfalotinet) et la céfazoline 2 (Céfacidalt, Kefzolt) ont été synthétisées pour contourner l’inactivité de la pénicilline G sur les souches de S aureus productrices de pénicillinases. L’émergence des problèmes thérapeutiques liés aux bactéries à Gram négatif a conduit à modifier la structure des céphalosporines afin qu’elles soient efficaces sur ces bactéries. Deux découvertes vont se succéder, celle du céfuroxime (Zinnatt) et celle du céfotaxime (Claforant). Ces molécules ont été obtenues par modification des chaînes latérales du noyau commun aux céphalosporines (noyau céphème). L’activité du céfotaxime est 100 à 1 000 fois supérieure à celle du céfamandole (Kéfandolt). La troisième étape a été de prolonger la demi-vie apparente d’élimination, sans modification du spectre et de l’activité antibactérienne, avec la ceftriaxone (Rocéphinet). Les céphalosporines dites e de « 4 génération » (céfépime : Axépimt, cefpirome : Cefromt) possèdent les mêmes caractéristiques que les céphalosporines de 3 e génération, mais partagent également une structure commune leur permettant de pénétrer rapidement à travers la paroi des bacilles à Gram négatif, d’avoir une faible affinité pour les bêtalactamases présentes dans l’espace périplasmique et une bonne affinité pour leur cible cellulaire. Le céfotaxime et la ceftriaxone sont principalement destinés aux infections sévères comme la méningite bactérienne. La ceftriaxone peut également être utilisée en ville à la phase initiale des pyélonéphrites aiguës et des pneumopathies aiguës chez des sujets à risque. Le spectre plus étendu du céfépime et du cefpirome, qui englobe en plus les entérobactéries productrices de céphalosporinases, permet, a priori, d’élargir les indications thérapeutiques en milieu hospitalier. Céphalosporines orales Les céphalosporines orales sont divisées en [1] plusieurs groupes : – alpha-aminocéphalosporines : céfadroxil (Oracefalt), céfaclor (Alfatilt), céfalexine (Keforalt, Céfacett) ; – céphalosporines non alpha-aminées et non estérifiées : céfixime (Orokent), ceftibuten, cefdinir ; – céphalosporines non alpha-aminées et estérifiées : cefpodoxime-proxétil (Oreloxt), céfuroxime-axétil (Zinnatt, Cépazinet), céfotiam-hexétil (Texodilt, Taketiamt). Le but des modifications chimiques a été d’augmenter l’activité sur les bacilles à Gram négatif (Escherichia Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp). Les relations entre la structure et l’activité antibactérienne suivent celles des composés parentéraux. Cependant, les céphalosporines alpha-aminées sont modérément actives sur les entérobactéries Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. Les dérivés non alpha-aminés se divisent en molécules modérément actives (céfixime, ceftibuten) et celles possédant une bonne activité sur les cocci à Gram positif comme les staphylocoques et les streptocoques, comprenant les pneumocoques (cefpodoxime, céfuroxime, cefdinir). La biodisponibilité de ces molécules est différente en fonction de leur structure chimique.
  • 44. Classification des antibiotiques : relation structure-activité - 5-0015 Les principales indications des céphalosporines orales sont les infections ORL et respiratoires. ¶ Carbapénèmes Les carbapénèmes sont des bêtalactamines à très large spectre. Actuellement, un médicament est disponible à usage hospitalier, l’imipénème (Tienamt). Une autre molécule sera bientôt mise à la disposition du corps médical, le méropénème. Ces médicaments sont à usage parentéral. L’imipénème est partiellement hydrolysé par une enzyme, la DHP-1, d’où la nécessité de l’associer à un inhibiteur de cette enzyme, la cilastatine. Le méropénème semble moins hydrolysé et l’adjonction d’un inhibiteur est inutile. Spectre étroit Métabolisme < 5 % métabolisme Acide nalidixique (Négram®) Acide oxolinique (Urotrate®) Fluméquine (Apurone®) ¶ Inhibiteurs des bêtalactamases Certaines bactéries possèdent des enzymes capables d’hydrolyser la liaison carbonyle-lactame des bêtalactamines, les bêtalactamases. On peut schématiquement distinguer les enzymes d’origine plasmidique et celles d’origine chromosomique ou portées par un transposon. Les enzymes dites de type I produites par certaines entérobactéries ou P aeruginosa hydrolysent principalement les céphalosporines. Les autres enzymes comme les enzymes à large spectre (TEM-1, SHV-1) n’hydrolysent pas les céphalosporines 2-amino-5thiazolyle comme le céfotaxime, contrairement aux bêtalactamases à spectre élargi (TEM-3 à 26 ou SHV-2 à 8) qui hydrolysent de façon variable le céfotaxime (Claforant), la ceftazidime (Fortumt) ou l’aztréonam (Azactamt). Plusieurs inhibiteurs des bêtalactamases ont été développés : l’acide clavulanique, le tazobactam et le sulbactam [3]. Ils possèdent une faible activité antibactérienne intrinsèque. En se liant à la bêtalactamase, ils permettent l’activité de la bêtalactamine à laquelle ils sont associés. Il en résulte une action synergique et une augmentation de l’activité de la bêtalactamine. Actuellement, sont disponibles l’association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint, Ciblort), ampicilline-sulbactam (Unacimt) et pipéracilline-tazobactam (Tazocillinet) ; le sulbactam est également disponible sans association fixe (Bétamazet). Glycopeptides et lipoglycopeptides Il existe deux molécules principales, la vancomycine (Vancocinet) et la teicoplanine (Targocidt), dont le mode d’action est similaire : elles agissent en inhibant la dernière étape de synthèse du peptidoglycane (D ala-D ala) [9]. Le mécanisme de résistance principal est médié par une modification structurale de la cible. La teicoplanine diffère de la vancomycine par une incidence plus élevée de souches de staphylocoques à coagulase négative dont la sensibilité est diminuée, mais une meilleure activité intrinsèque sur les streptocoques et les entérocoques. Sa bonne Acide pipémidique (Pipram®) Métabolisme Péfloxacine (Péflacine®) Ciprofloxacine (Ciflox®) Norfloxacine (Noroxine®) Énoxacine (Enoxor®) Grépafloxacine* Gatifloxacine* Trovafloxacine* < 5 % métabolisme Ofloxacine (Oflocet®) Lévofloxacine* Sparfloxacine (Zagam®) Loméfloxacine (Logiflox®) * Non disponible en ville 2 Classification des fluoroquinolones. ¶ Bêtalactamines monocycliques Les monolactames appartiennent à un autre groupe de la famille des bêtalactamines. Seul un sous-groupe, les monobactames (aztréonam : Azactamt), a été développé. Ils sont actifs uniquement sur les bacilles à Gram négatif et disponibles en milieu hospitalier. Spectre large ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de l’ADN pharmacocinétiques nettement améliorées avec une bonne distribution tissulaire et une biodisponibilité très satisfaisante par voie orale. Les nouvelles fluoroquinolones (lévofloxacine, trovafloxacine) possèdent, de plus, une activité large sur les bactéries à tropisme respiratoire, les faisant classer comme « fluoroquinolones respiratoires ». La structure intervient également dans la tolérance des molécules : photosensibilité, solubilité, génotoxicité, tendinopathies, effets sur le système nerveux central, cardiotoxicité et interactions médicamenteuses. Les recherches actuelles en matière de fluoroquinolones tendent à augmenter l’activité antibactérienne sur les espèces de moindre sensibilité, contourner la résistance acquise, augmenter la solubilité de ces molécules et éviter les effets secondaires graves. Quinolones 5-nitro-imidazolés ¶ Premières quinolones Leur spectre antibactérien couvre essentiellement les bactéries à développement anaérobie à Gram négatif qui possèdent un système enzymatique indispensable à leur mode d’action. tolérance (moindre néphrotoxicité) et ses propriétés pharmacocinétiques (demi-vie plus longue) permettent une seule administration quotidienne par voie intraveineuse ou intramusculaire et en font une alternative de choix dans certaines situations cliniques comme l’ostéomyélite ou l’infection sur cathéter central, avec la possibilité de continuer le traitement en ville avec une surveillance simple. Fosfomycine La fosfomycine (Fosfocinet) agit à la phase la plus précoce de la synthèse du peptidoglycane et doit pénétrer à l’intérieur de la cellule pour être active [9]. Elle est essentiellement utilisée dans le traitement des infections urinaires (Uridozt) et en association dans le traitement d’infections nosocomiales. La première molécule de cette famille est l’acide nalidixique (Négramt) qui possède une activité modérée sur un certain nombre d’espèces d’entérobactéries. La volonté d’élargir le spectre antibactérien, d’augmenter l’activité et de contourner les souches résistantes à l’acide nalidixique a donné naissance à la fluméquine (Apuronet) et à l’acide pipémidique (Pipramt), qui ne présente qu’une résistance croisée partielle avec l’acide nalidixique. ¶ Fluoroquinolones (fig 2) L’association d’un atome de fluor en position 6 du noyau pipérazinyle a permis l’obtention d’une nouvelle classe d’agents antibactériens de synthèse, les fluoroquinolones [2]. Chaque partie de la molécule possède un rôle particulier dans l’activité antibactérienne et sa fixation au site de la cible enzymatique. Les fluoroquinolones agissent en inhibant l’activité du complexe ADN/ADN-gyrase et de la topo-isomérase IV. Elles possèdent un large spectre antibactérien, permettant des indications cliniques étendues. Cependant, on assiste à l’émergence de souches résistantes de S aureus et de P aeruginosa, mais également des entérobactéries (Escherichia Coli), notamment en cas d’utilisation large de ces molécules en prophylaxie [5]. Les dérivés fluorés ont, ainsi, une meilleure activité antibactérienne et des propriétés 3 Nitrofuranes Ce sont des antibactériens à usage urinaire et intestinal dont la structure et le mode d’action sont similaires à ceux des 5-nitro-imidazolés. Les molécules les plus connues sont la nitrofurantoïne (Furadantinet) et le nifuroxazide (Ercéfurylt). Ansamycines La principale molécule de cette famille est la rifampicine (Rifadinet). Elle agit par inhibition de la transcription de l’ADN en acide ribonucléique (ARN) messager et est bactéricide [4]. Elle est très peu active sur les bactéries à Gram négatif. Elle est par contre très efficace sur les bactéries intracellulaires (Legionella sp et Brucella sp). Son utilisation principale est dans le traitement de la tuberculose et de la lèpre. Dans certaines régions (États-Unis, Afrique), on assiste à l’émergence de souches de bacilles de Koch résistantes à la rifampicine, voire multirésistantes. D’autres molécules sont en développement comme la rifapentine, ou utilisées dans la prévention ou le traitement des infections à Mycobacterium avium intracellulaire comme la rifabutine (Ansatipinet).
  • 45. 5-0015 - Classification des antibiotiques : relation structure-activité 14 chaînons Groupe I naturel 16 chaînons Groupe II semi-synthétique (érythromycine A) Érythromycine A (Érythrocine®) Oléandomycine IA Groupe III naturel Groupe IV semi-synthétique Josamycine (Josacine®) Midécamycine (Mosil®) Spiramycine (Rovamycine®) IIA Miocamycine* Rokitamycine* L’érythromycine A, la clarithromycine, la roxithromycine et l’azithromycine possèdent le même spectre antibactérien et la résistance bactérienne est croisée. Les nouvelles molécules, les kétolides, sont actives sur les souches de cocci à Gram positif résistantes à l’érythromycine A. En dehors des infections respiratoires et cutanées, il a été mis en évidence que certains macrolides comme la clarithromycine possèdent une bonne activité sur Mycobacterium avium complex [10]. Streptogramines et lincosamides Ils agissent en se fixant à la sous-unité 50 S du ribosome bactérien. IIIA ¶ Synergistines ou streptogramines Roxithromycine (Rulid®) Clarithromycine (Zeclar®) Dirithromycine (Dynabac®) Azithromycine (Zithromax®) HMR 3647* * Non disponibles en ville. 3 Classification des macrolides. Sulfamides et benzylpyrimidines Les sulfamides et les benzylpyrimidines (triméthoprime) sont des inhibiteurs de la synthèse des folates. Ils agissent par inhibition d’enzymes bactériennes impliquées dans la synthèse de l’ADN. Ils sont bactériostatiques ; néanmoins l’association des deux agents antibactériens (triméthoprime + sulfaméthoxazole : Bactrimt) est synergique et bactéricide. ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique Aminoglycosides Leur cible principale est l’un des constituants de la sous-unité 30 S du ribosome bactérien. Les principaux mécanismes de résistance sont : – le défaut de perméabilité cellulaire par mutation chromosomique ; – une inactivation de la molécule par des enzymes bactériennes. On peut les classer, en fonction de la structure chimique du noyau central, en trois groupes : – les streptomycines ; – les 2-déoxystreptamines ; – les fortimicines. Le groupe des 2-déoxystreptamines comprend les molécules les plus utilisées. Des dérivés hémisynthétiques comme l’amikacine (Amiklint), la nétilmicine (Nétromicinet) et l’isépamicine (Isépallinet) permettent de contourner l’inactivation de la gentamicine (Gentallinet) ou de la tobramycine (Nebcinet). Leur usage est en général réservé aux infections sévères hospitalières [6], en association avec d’autres classes d’antibiotiques. La spectinomycine (Trobicinet) est par ailleurs utilisée dans le traitement des gonococcies [8]. Macrolides (fig 3) Les macrolides appartiennent à une famille complexe de molécules qui se différencient par leur structure chimique. Celle-ci comporte deux parties : une structure centrale de type lactonique (aglycone) et des sucres neutres et/ou aminés. En fonction de la taille de l’aglycone, il est possible de séparer les molécules en trois groupes : – molécules à 14 chaînons : érythromycine A (Érythrocinet), roxithromycine (Claramidt, Rulidt) ; clarithromycine (Zéclart) ; – molécules à 15 chaînons : azithromycine (Zithromaxt) ; – molécules à 16 chaînons : josamycine ( J o s a c i n e t ) , s p i r a m y c i n e ( R o v a m y c i n et ) , midécamycine (Mosilt). L’érythromycine A est une molécule d’origine naturelle, la plupart des autres produits étant obtenus par hémisynthèse à partir de l’érythromycine A. La structure chimique explique en partie l’activité antibactérienne qui repose sur l’affinité pour les ribosomes bactériens. Cette affinité est liée pour l’érythromycine A à certains groupements du sucre aminé D-désosamine. Le sucre neutre L-cladinose est responsable d’un certain nombre de caractéristiques biologiques : stabilité en milieu acide, induction de la résistance aux macrolides, activité antibactérienne. Son absence permet de contourner la résistance à l’érythromycine A chez les cocci à Gram positif (kétolides). Les différences de structure peuvent aussi expliquer certaines interactions médicamenteuses : ainsi, l’érythromycine A interfère avec la théophylline dont elle augmente les taux sériques avec risque de surdosage, ce qui n’est pas le cas des molécules à 16 chaînons. Les nouvelles molécules obtenues par hémisynthèse à partir de l’érythromycine A peuvent être classées en fonction de la modification des chaînes latérales de l’aglycone A (clarithromycine, roxithromycine), par modifications de l’aglycone (azithromycine) ou par modifications du sucre L-cladinose (kétolides). 4 Ils contiennent deux composés A et B qui agissent en synergie et confèrent un effet bactéricide aux molécules de cette famille. Deux médicaments ont été commercialisés, la pristinamycine (Pyostacinet) et la virginiamycine (Staphylomycinet). Ils peuvent être utilisés dans les infections cutanées (impétigo et érysipèle) et sont efficaces dans les infections ostéoarticulaires ou respiratoires hautes (activité sur les souches de pneumocoques sensibles ou résistantes à la pénicilline G). ¶ Lincosamides Ils sont représentés par la lincomycine (Lincocinet) et la clindamycine (Dalacinet) et sont bactériostatiques. En pratique de ville, la clindamycine peut être utilisée en relais dans les infections ostéoarticulaires dues à des souches de staphylocoques sensibles. Chez les patients diabétiques, elle peut être indiquée dans les infections cutanées et des parties molles en raison de son activité sur les bactéries à développement anaérobie. Actuellement, la clindamycine est une alternative thérapeutique dans le traitement de la toxoplasmose chez les patients sidéens. Tétracyclines Les tétracyclines agissent en se fixant sur la sous-unité 30 S du ribosome bactérien. À partir de la première génération de tétracyclines ont été obtenus des dérivés chimiques, la doxycycline (Vibramycinet) et la minocycline (Mynocinet), qui possèdent une meilleure biodisponibilité et une distribution tissulaire accrue, ainsi qu’une plus longue demi-vie permettant une seule prise quotidienne. Phénicolés Les phénicolés agissent en se fixant sur la sous-unité 50 S du ribosome. Cette famille est représentée par deux molécules, le chloramphénicol (Tifomycinet) et le thiamphénicol (Thiophénicolt). Ce sont des antibiotiques à large spectre, bactériostatiques. Actuellement, en France, leurs indications cliniques sont limitées du fait de la toxicité médullaire potentielle du chloramphénicol. Acide fusidique L’acide fusidique (Fucidinet) inhibe la synthèse protéique en stoppant l’incorporation de nouveaux acides aminés dans la chaîne peptidique en cours de formation. C’est une molécule bactériostatique ayant
  • 46. Classification des antibiotiques : relation structure-activité - 5-0015 une faible activité sur les bactéries à Gram négatif. En pratique, il est surtout utilisé comme agent antistaphylococcique, en association. ‚ Polymyxines Les deux molécules autrefois fréquemment utilisées en pratique clinique sont la polymyxine B et E. Leurs cibles sont les constituants des membranes lipidiques (LPS, phospholipides, protéines) de la bactérie dont elles désorganisent la structure. Elles possèdent une action bactéricide rapide. s Autres activités des antibiotiques Les antibiotiques sont des agents antibactériens dont plusieurs sont également actifs sur certains parasites ou champignons [4]. Ainsi, la rifampicine (Rifadinet) est active dans certaines formes de leishmanioses cutanées ou en association sur Aspergillus sp ; la minocycline (Mynocinet), la doxycycline (Vibramycinet) et certains macrolides sont actifs sur Plasmodium falciparum et sur Toxoplasma gondii. La clindamycine (Dalacinet) et les nouveaux macrolides sont efficaces dans le traitement de la toxoplasmose. Le métronidazole (Flagylt), ou ses dérivés, est le traitement de référence des amibiases digestives, et possède également une action sur Trichomonas vaginalis et Lamblia intestinalis. Le cotrimoxazole (Bactrimt) est utilisé dans le traitement des pneumocystoses. Ceci incite donc à évaluer la possible extension du spectre d’activité clinique de chaque nouvelle molécule. s Comment définir les nouveaux antibiotiques ? La plupart des familles d’antibiotiques connues ont été découvertes entre les années 1940 et 1980. Le développement de nouvelles molécules dans chaque classe d’antibiotiques a été réalisé pour permettre une amélioration des propriétés pharmacocinétiques : – meilleure absorption digestive (amoxicilline vs ampicilline) ; – meilleure distribution tissulaire (fluoroquinolones, doxycycline) ; – demi-vie d’élimination plus longue (ceftriaxone, doxycycline) ; – meilleure tolérance (teicoplanine vs vancomycine ; absence d’allergie croisée entre l’aztréonam et les autres bêtalactamines) ; – augmentation de l’activité intrinsèque (fluoroquinolones) ; – élargissement du spectre sur des bactéries naturellement résistantes, contournement de la résistance (céphalosporine de 4 e génération, kétolides). Il en résulte la possibilité de nouvelles indications thérapeutiques pour une classe donnée : fluoroquinolones ; céphalosporines de 3e génération (méningites purulentes). Il est possible également de diminuer la durée du traitement (typhoïde et fluoroquinolones) et de faciliter une meilleure adhérence au traitement pour les patients en ville avec des administrations uniquotidiennes (teicoplanine, ceftriaxone) ou le relais oral rapide (fluoroquinolones). Néanmoins, l’intérêt des nouveaux médicaments face aux traitements classiques doit toujours faire l’objet d’analyses : rapports coût/avantages et coût/utilité, pour les pratiques hospitalières et libérales, afin de préserver leur activité et de limiter les dépenses de santé. s Aspects écologiques de l’antibiothérapie L’utilisation large et non contrôlée des antibiotiques a pour risque l’émergence rapide de souches résistantes. Cette donnée a un impact pour chaque patient colonisé pouvant développer une véritable infection et être à l’origine d’une épidémie. Si ce problème est important en terme d’infection nosocomiale (S aureus, S epidermidis, P aeruginosa, Enterococcus faecalis, Acinetobacter sp), il a aussi une portée pratique en médecine de ville. En effet, ce phénomène concerne également les bactéries communautaires (S pneumoniae de sensibilité diminuée ou résistant à la pénicilline G, Neisseria sp, H i n fl u e n z a e , E s c h e r i c h i a C o l i résistants à l’ampicilline) avec possibilités d’épidémies (enfants en crèche porteurs de pneumocoques résistants dans la sphère ORL). Ceci implique la nécessité d’une surveillance épidémiologique régulière des infections communautaires, réalisée à l’aide des médecins praticiens et des laboratoires de bactériologie en médecine libérale, permettant une réévaluation périodique des protocoles d’antibiothérapie de première intention. s Aspects économiques de l’antibiothérapie Les soucis d’économie de santé impliquent un contrôle du coût global de l’antibiothérapie. L’utilisation judicieuse de chaque médicament est primordiale (à efficacité comparable, un antibiotique ancien et moins cher doit être privilégié). La réduction de la durée du traitement, l’utilisation de la voie orale d’emblée ou en relais précoce (fluoroquinolone et typhoïde ou infections urinaires fébriles), la réduction du fractionnement à une ou deux prises quotidiennes (certaines fluoroquinolones, teicoplanine, ceftriaxone, aminosides) et l’utilisation rationnelle des propriétés antibactériennes et pharmacocinétiques d’une molécule sont des facteurs favorisant l’efficacité, la bonne observance et tolérance d’une antibiothérapie. Par ailleurs, certains antibiotiques à action rapide permettent de réduire le temps d’hospitalisation des patients, dont le suivi peut être réalisé en ville, notamment dans le cadre d’une hospitalisation à domicile, et donc de réduire les dépenses liées à ces infections : c’est le cas par exemple du traitement de relais des endocardites dues aux streptocoques viridans par la ceftriaxone (Rocéphinet) ou des ostéomyélites par la teicoplanine (Targocidt) en une injection quotidienne [7]. Marie-Hélène Andre : Chef de clinique-assistant. Olivier Lortholary : Ancien chef de clinique-assistant. Service de médecine interne, hôpital Avicenne, université Paris-Nord, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny, France. André Bryskier : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, attaché-consultant, laboratoire de microbiologie, centre hospitalier Victor Dupouy, 69, rue du Colonel-Prud’hon, 95107 Argenteuil cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : MH Andre, O Lortholary et A Bryskier. Classification des antibiotiques : relation structure-activité. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0015, 1998, 6 p 5
  • 47. 5-0015 - Classification des antibiotiques : relation structure-activité Références [1] Bryskier A, Aszodi J, Chantot JF. Parenteral cephalosporin classifications. Exp Opin Invest Drugs 1994 ; 3 : 145-171 [7] Ma MA. Considerations in antimicrobial prescribing. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 537-550 [2] Bryskier A, Chantot JF. Classification and structure activity relationship of fluoroquinolones. Drugs 1995 ; suppl 34 : S16-S28 [8] Mouton Y, Deboscker Y, Dubreuil L, Thabaut A. Antibiotiques-AntivirauxAnti-infectieux. Paris : John Libbey Eurotext, 1997 [3] Bush LM. Newer penicillins and beta-lactamases inhibitors. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 653-686 [9] Tankovic J, Duval J. Mécanismes d’action des antibiotiques. Medecine Therapeutique 1997 ; hors série n°1 : 37-45 [4] Carbon C, Régnier B, Saimot G, Vildé JL, Yeni P. Médicaments antiinfectieux. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 1-507 [10] Zuckerman JM. The newer macrolides: azithromycin and clarythromycin. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745 [5] Hendershot EP. Fluoroquinolones. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745 [6] Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 761-787 6
  • 48. 5-0140 AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine Échec apparent d’une antibiothérapie au cours d’une infection documentée 5-0140 K Chemlal L es infections documentées le plus fréquemment prises en charge en médecine de ville regroupent, dans la grande majorité des cas, trois situations cliniques : les infections de l’arbre urinaire, les diarrhées aiguës et enfin les infections du tractus génital. Le rôle du médecin généraliste est capital car toute la problématique est de pouvoir discerner l’échec thérapeutique vrai qui peut engager le pronostic vital et nécessite une hospitalisation rapide, des « faux échecs » qui ne nécessitent le plus souvent que de la patience et du bon sens... © 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. s Introduction Considérer à tort qu’un traitement antibiotique est un échec a des conséquences médicales économiques et écologiques qui sont loin d’être anodines (tableau I). Un certain nombre de situations infectieuses ne sont pas envisagées dans ce chapitre, car elles sont exceptionnellement rencontrées en médecine de ville (méningites, endocardites compliquées, fièvre postopératoire, etc). s Définir l’échec Pour donner des éléments de réponse à la question posée, il est nécessaire avant tout de définir les termes de la situation à laquelle il nous est demandé de réfléchir. L’infection est documentée, c’est-à-dire que le germe supposé responsable de l’infection (donc pathogène) a été isolé à partir d’un milieu normalement stérile. L’antibiothérapie n’est donc pas une antibiothérapie probabiliste mais bien dirigée contre une cible définie. L’antibiotique ou les antibiotiques choisis sont censés être microbiologiquement actifs, au mieux bactéricides vis-à-vis du germe supposé responsable de l’infection. En pratique, cette situation clinique est rencontrée dans les pathologies de l’arbre urinaire (cystites, pyélonéphrites, prostatites), génitales (vaginite, cervicite, uréthrite), digestives (diarrhées aiguës ou chroniques) et peut-être dans un avenir proche, les angines. Il existe un échec. On peut tenter de définir l’échec d’une antibiothérapie censée être active comme l’absence d’amélioration, voire l’aggravation de l’état clinique d’un patient en situation infectieuse, en dépit de la prescription d’une antibiothérapie présumée adaptée. L’échec est apparent. En d’autres termes, l’échec thérapeutique est une réalité (échec vrai) ou bien le résultat du traitement est interprété comme un échec alors que cela n’est pas le cas (faux échec). Retenir le diagnostic d’échec à une antibiothérapie présumée efficace nécessite de prendre en compte un certain nombre de paramètres cliniques ou paracliniques en se référant aux données initiales. s Démarche initiale Lorsqu’un échec thérapeutique est suspecté, la réflexion peut se faire en deux étapes. Première étape : définir les critères sur lesquels se fonde le diagnostic d’échec et parmi eux (tableau II), ceux qui vont conduire à proposer une hospitalisation urgente. Deuxième étape : répondre à une série de questions dites « préalables » si le choix de maintenir le patient au domicile est retenu (tableau III). ‚ Quand hospitaliser ? Critères du groupe A La dégradation de l’état hémodynamique et Tableau II. – Critères de l’échec. Tableau I. – Faux échecs. Attitudes et impact. Groupe A : arguments cliniques Attitude Impact Changer l’antibiotique Économique Écologique Ajouter un antibiotique Observance Économique Écologique Effets indésirables Remplacer l’antibiotique et en ajouter un Groupe B : arguments microbiologiques Apparition ou aggravation d’une hyperleucocytose Apparition ou majoration d’un syndrome inflammatoire Observance Économique Écologique Effets indésirables Prescrire des examens biologiques Groupe C : arguments psychosociaux Maintien au domicile impossible Impossibilité de surveillance Demande d’hospitalisation du patient et/ou de l’entourage proche Raisons sociales diverses (linguistique, financière, etc) Économique Prescrire des examens d’imagerie Persistance d’une fièvre Persistance ou aggravation de la porte d’entrée Dégradation de l’état hémodynamique Apparition de localisations secondaires septiques Économique Effets indésirables 1
  • 49. 5-0140 - Échec apparent d’une antibiothérapie au cours d’une infection documentée ¶ La fièvre persiste sous traitement (plus de 1 Algorythme. 72 heures de traitement) Persistance de la fièvre supérieure à 72 heures Pas de critère justifiant une hospitalisation urgente Il est indispensable d’analyser la courbe thermique. L’idéal est de pouvoir pratiquer une ou deux hémocultures. Se reporter à la figure 1 et au tableau III. Questions préalables Tableau IV ¶ Persistance ou aggravation de la porte d’entrée Analyse de la courbe thermique La maîtrise du syndrome infectieux dépend du contrôle de la porte d’entrée supposée de l’infection. Ainsi, il est indispensable : – d’identifier le point de départ de l’infection ; – d’identifier les éléments qui vont pérenniser cette porte d’entrée, alors même qu’un traitement antibiotique efficace est instauré. Les exemples cités dans le tableau IV permettent d’illustrer cette problématique. La réalisation d’une ou deux hémocultures est également souhaitable. Hémocultures Pics thermiques et frissons Fièvre élevée en plateau Train subfébrile Apyrexie initiale et reprise de la fièvre Infection non contrôlée Hospitalisation Questions préalables Tableau IV État général Germe associé non identifié Porte d'entrée non contrôlée Métastases septiques Allergie médicamenteuse Aggravation Critères du groupe B Amélioration La présence de critères du groupe B en l’absence du groupe A et/ou C ne suffit pas pour proposer une hospitalisation. Critères du groupe C La présence d’au moins un critère du groupe C peut constituer en soi un motif d’hospitalisation. Surveillance l’apparition de localisations secondaires septiques sont des critères d’échec majeurs du groupe A qui nécessitent une prise en charge hospitalière urgente, qu’il y ait ou non d’autres critères. ‚ Questions préalables lorsque le patient est maintenu à domicile La persistance d’une fièvre, de même que l’aggravation de la porte d’entrée, prises isolément, ne nécessitent pas en soi une hospitalisation, sauf s’il existe au moins un critère du groupe C. Pour cette deuxième étape, les questions sont développées dans le tableau III. Tableau III. Questions Commentaires Le traitement antibiotique est-il réellement pris ? Observance médiocre (traitement per os) Vomissements (avec rejet du produit) Le produit donné est-il celui qui a été prescrit ? Médicaments de nom proche Prise d’un antibiotique stocké dans l’armoire à pharmacie du patient, etc La posologie est-elle bonne ? Erreur du prescripteur, du pharmacien ou du patient Quels sont les autres médicaments que prend le patient ? Interactions médicamenteuses (rifampicine...) Modifications de l’absorption (gel d’alumine et quinolones...) Depuis quand le traitement a-t-il été débuté ? La date de prescription n’est pas toujours la date de la première prise Une antibiothérapie effıcace entraîne une apyrexie en plusieurs jours dans la majorité des infections bactériennes Ainsi, il paraît raisonnable d’attendre 72 heures après un début de traitement en tenant compte du nombre de prises ou d’injections réellement effectuées avant de suspecter échec Le germe est-il bien sensible à l’antibiotique prescrit ? Erreur de lecture de l’antibiogramme Tableau IV. – Persistance ou aggravation de la porte d’entrée. Exemples. Porte d’entrée/élément susceptible de pérenniser l’infection Origine de l’infection Cutanée Attitude Abcès collecté Corps étranger des parties molles Drainage/incision Ablation ORL Phlegmon Chirurgie Gynécologique Tumeur Corps étranger (DIU) Traitement de la tumeur Ablation du corps étranger Urinaire Lithiase Sténose Dérivation des urines Chirurgie ORL : oto-rhino-laryngologie ; DIU : dispositif intra-utérin. 2 Hospitalisation Pas obligatoire Oui Oui Pas obligatoire Oui
  • 50. Échec apparent d’une antibiothérapie au cours d’une infection documentée - 5-0140 s de l’absence de critères cliniques ou psychosociaux devant amener le praticien à proposer une hospitalisation urgente. La prise en charge d’une infection bactériologiquement documentée est assez fréquente en médecine de ville mais se résume à quelques situations cliniques. Quelques points méritent d’être soulignés. Tout syndrome infectieux, documenté ou non, nécessite d’être réévalué à 48 heures pour s’assurer La persistance d’une fièvre isolée n’est pas toujours synonyme d’échec clinique et l’analyse soigneuse de la courbe thermique permet souvent de clarifier la situation. De même, pouvoir répondre à quelques questions préalables de bon sens, avant Conclusion de considérer que le traitement est inefficace, permettrait d’éviter des hospitalisations excessives ou des changements thérapeutiques injustifiés dont les conséquences ne sont pas anodines. Remerciements : docteur Isabelle Chevalier, médecin généraliste, 95220 Herblay, France. Kadoudja Chemlal : Praticien hospitalier, service de médecine A, hôpital Max Fourestier, 403, avenue de la République, 92014 Nanterre cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : K Chemlal. Échec apparent d’une antibiothérapie au cours d’une infection documentée. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0140, 2000, 3 p 3
  • 51. 5-0100 5-0100 Encyclopédie Pratique de Médecine Fluoroquinolones L Pourteau, O Launay, C Carbon s Introduction Tableau I. – Spectre d’activité des fluoroquinolones. Les fluoroquinolones les plus récentes, dites de « troisième génération », présentent l’avantage d’une activité accrue sur les streptocoques dont le pneumocoque et l’entérocoque. Cependant, leur utilisation est limitée pour certaines par des risques accrus de photosensibilité, pour toutes par des problèmes économiques et écologiques qui doivent freiner leur utilisation. Nous aborderons le spectre antibactérien, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des fluoroquinolones, leurs indications en pratique de ville et leurs principaux effets indésirables. Nous ne traiterons pas des interactions médicamenteuses et des problèmes liés au terrain qui seront abordés dans un chapitre spécifique. s © Elsevier, Paris Spectre antibactérien Les quinolones de première génération (dont le premier représentant est l’acide nalidixique) ont un spectre limité aux entérobactéries et sont réservées aux traitements des infections de la sphère urinaire en raison de leur importante concentration urinaire et de l’absence de concentrations systémiques suffisantes (tableau I). Les fluoroquinolones ou quinolones de deuxième et troisième génération, se distinguent des quinolones de première génération par l’adjonction d’un groupe fluoré et pipernizyl, qui permet une activité antibactérienne accrue, un élargissement de leur spectre antibactérien, une bonne disponibilité par voie orale et une bonne diffusion extra- et intracellulaires. Entérobactéries (Escherichia coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Salmonella, Shigella) Pseudomonas Acinetobacter Campylobacter Haemophilus influenzae Cocci à Gram négatif Neisseria gonorrhae N meningitidis Cocci à Gram positif Staphylococcus aureus méthicilline sensibles Staphylocoques coagulase négative Streptocoques (pneumocoque)* Enterococcus faecalis* Germes intracellulaires Legionnella Mycoplasma Chlamydiae Mycobactéries Les fluoroquinolones ont pris une part importante dans la prescription des antibiotiques, en particulier en pratique de ville, essentiellement en raison de leur large spectre antibactérien. Leur excellente biodisponibilité par voie orale et leur bonne diffusion tissulaire les rendent particulièrement attractives pour une telle utilisation en ville. Leurs indications sont cependant actuellement limitées par leur inactivité sur les anaérobies et les streptocoques, en particulier sur le pneumocoque. De plus leur utilisation très large s’est accompagnée de l’émergence de souches résistantes en particulier chez les bacilles à Gram négatif et les staphylocoques. Bacilles à Gram négatif Mycobacterium tuberculosis Mycobactéries atypiques * uniquement pour les fluoroquinolones de « troisième génération » ‚ Quinolones de deuxième génération Les fluoroquinolones de deuxième génération (norfloxacine, Noroxinet, ciprofloxacine, Cifloxt, péfloxacine, Péflacinet et ofloxacine, Oflocett) sont actives sur : – les bacilles à Gram négatif : entérobactéries dont les bactéries du groupe KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia), Alcaligènes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Haemophilus, Campylobacter, Vibrio, Pasteurella ; il faut d’emblée noter les concentrations minimales inhibitrices (CMI) plus basses de la ciprofloxacine sur les entérobactéries et le Pseudomonas ; – les cocci à Gram négatif : Neisseria meningitidis et N gonorrheae, Moraxella catarrhalis ; – les staphylocoques : les fluoroquinolones sont actives sur la plupart des souches de Staphylococcus aureus sensibles à la méthicilline mais seulement sur un faible pourcentage de souches résistantes à la méthicilline ou de staphylocoques coagulase négative ; – certains « germes atypiques » : Mycoplasma pneumoniae et M hominis, Legionella, Chlamydia pneumoniae et C trachomatis, Brucella, Coxiella, Rickettsia, et les mycobactéries dont la lèpre. ‚ Quinolones de troisième génération Les quinolones de troisième génération, sparfloxacine, trovafloxacine et lévofloxacine présentent l’intérêt d’une activité accrue sur les streptocoques, en particulier sur le pneumocoque et sur Enterococcus faecalis. La sparfloxacine (Zagamt) est actuellement la seule fluoroquinolone de « troisième génération » commercialisée en France mais ses indications se limitent aux sinusites à pneumocoque de sensibilité diminuée (confirmation bactériologique ou forte 1 présomption clinique), et à certaines pneumopathies communautaires car leur utilisation s’accompagne d’un risque accru de photosensibilité. Inactivité des fluoroquinolones Les fluoroquinolones sont peu actives ou inactives sur : Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, Borrelia sp, Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp, Nocardia sp, les spirochètes et les anaérobies. Rappelons que les fluoroquinolones de deuxième génération ne sont pas actives sur les streptocoques et sur l’entérocoque et que leur activité sur le pneumocoque est marginale. s Pharmacocinétique et pharmacodynamique ‚ Biodisponibilité L’excellente biodisponibilité de la plupart des fluoroquinolones (100 % pour la péfloxacine et la lévofloxacine, 90 % pour l’ofloxacine, 70 % pour la ciprofloxacine) permet leur administration par voie orale pour le traitement de la plupart des infections systémiques. Ainsi la voie intraveineuse doit être réservée aux contre-indications de la voie orale que sont les troubles de conscience ou l’existence de troubles digestifs (vomissements ou diarrhée). La norfloxacine (Noroxinet), en revanche, en raison d’une biodisponibilité plus faible (30 %) par voie orale mais d’une excellente concentration urinaire est réservée aux traitements des infections urinaires basses. La prise concomitante d’aliments ne diminue pas la biodisponibilité de ces molécules et les fluoroquinolones peuvent donc être administrées au cours des
  • 52. 5-0100 - Fluoroquinolones repas. En revanche, leur absorption est diminuée par les pansements gastriques qui doivent donc être évités au cours de ces traitements. ‚ Diffusion tissulaire Les fluoroquinolones ont une bonne diffusion tissulaire dans le tissu osseux et les cartilages, les sécrétions bronchiques, le parenchyme pulmonaire, les muqueuses pharyngées et ORL, le tractus intestinal (concentrations élevées dans les ganglions lymphatiques mésentériques et dans les selles après administration orale), la salive, la peau, le tissu cardiaque, les muscles, le foie et les sécrétions biliaires, la prostate et le parenchyme rénal, le liquide céphalorachidien (la diffusion se fait par un mécanisme passif, facilitée par l’inflammation des méninges) et l’humeur aqueuse. ‚ Liaison protéique, activité antibactérienne et élimination La liaison des fluoroquinolones aux protéines est faible. Leur activité bactéricide est rapide et leur concentration dépendante. Les fluoroquinolones présentent un effet postantibiotique. L’élimination se fait soit par voie rénale pour l’ofloxacine (sous forme majoritairement inchangée donc active) et la ciprofloxacine, soit par voie biliaire pour la péfloxacine (80 % sous forme métabolisée), la norfloxacine et la sparfloxacine. Leur demi-vie d’élimination est longue (respectivement de 4, 5, 12 et 20 heures pour la noroxine, l’ofloxacine, la péfloxacine et la cifloxacine, et la sparfloxacine) permettant deux prises journalières pour les quinolones de deuxième génération, et une prise quotidienne pour les quinolones de troisième génération. L’état d’équilibre est atteint pour la sparfloxacine dès les premières 24 heures grâce à l’administration d’une dose de charge. s En pratique : prescription, résistance En France, l’augmentation notable de la prescription des fluoroquinolones (plus 53 % entre 1989 et 1992), s’est accompagnée de l’émergence de résistance parmi les souches d’entérobactéries isolées en ville. Ainsi, au cours d’une étude multicentrique réalisée aux mois de mai et juin 1995, sur des entérobactéries isolées d’infections urinaires, une résistance à la ciprofloxacine était notée chez 3,4 % des souches d’Escherichia coli, 7,5 % de Proteus mirabilis et 26,4 % des autres entérobactéries. Une étude plus ancienne montrait que la prévalence était plus élevée chez les patients ayant reçu un traitement par fluoroquinolone dans le mois précédent, chez les sujets de plus de 60 ans, ou chez des patients ayant été hospitalisés dans les trois mois précédents. À l’hôpital, l’apparition de résistances a été notée chez la plupart des espèces bactériennes responsables d’infections nosocomiales, en particulier P s e u d o m o n a s , Acinetobacter et le staphylocoque. Dans les pays en voie de développement où les fluoroquinolones sont largement prescrites, les résistances sont apparues chez un grand nombre d’espèces bactériennes : entérobactéries, Neisseria gonorrheae, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi... Enfin, il faut noter plus récemment la mise en évidence de résistance aux nouvelles fluoroquinolones (sparfloxacine) chez Streptococcus pneumoniae. ‚ Coût Le coût élevé des traitements par fluoroquinolones (tableau II), en particulier par voie intraveineuse, est un facteur limitant l’utilisation de ces molécules. En cas de Tableau II. – Coût journalier d’un traitement par fluoroquinolones (aux posologies recommandées par le Vidal 1997). Nom générique (DCI) Nom de spécialité Traitement par voie IV en francs Traitement par voie orale en francs péfloxacine Péflacinet Péflacine monodoset 300 - 48 113,40 ofloxacine Oflocett 160 - 240 29,28 ciproflopacine Cifloxt Unifloxt 170 - 255 - 34,70 98,10 sparfloxacine Zagamt - 36,38 norfloxacine Noroxinet - 12 loméfloxacine Logifloxt - 32,70 prescription par voie intraveineuse, réservée aux patients présentant des troubles digestifs (vomissements ou diarrhées) ou des troubles de conscience, le retour à une prescription par voie orale sera envisagé le plus rapidement possible. Le rapport bénéfice/coût apparaît cependant excellent dans les infections chroniques touchant l’os, les muqueuses ORL, dans les infections urinaires hautes (pyélonéphrite et prostatite) et les infections du tube digestif. s Indications des fluoroquinolones en pratique de ville ‚ À quelle posologie ? Par quelle voie ? (tableau III) Infections urinaires ¶ Cystite aiguë non compliquée de la femme jeune non enceinte Le traitement monodose par voie orale ou « traitement minute » peut être proposé : ofloxacine 400 mg, péfloxacine 800 mg ou ciprofloxacine 500 mg. Un traitement de 3 jours est possible avec la loméfloxacine (400 mg/j) assurant alors une meilleure efficacité sur la stérilisation des urines à long terme. La noroxine (400 mg 2 fois/j) devrait avoir prochainemant cette indication. Un traitement classique de 7 jours par la noroxine (400 mg 2 fois/j) est possible. Il est plutôt réservé aux patientes de plus de 65 ans et aux cystites compliquées. ¶ Infections parenchymateuses (pyélonéphrites et prostatites) L’ofloxacine (200 mg x 2), la ciprofloxacine (500 mg x 2) et la péfloxacine (400 mg x 2) peuvent être utilisées pour une durée de 15 jours pour la pyélonéphrite aiguë et de 4 à 6 semaines pour la prostatite. La voie orale doit être utilisée d’emblée en l’absence de contre-indication. Les aminosides sont utiles en association en cas de formes sévères pour augmenter la vitesse de contrôle de l’infection et élargir le spectre antibactérien, en particulier en cas de traitement antérieur par fluoroquinolones (risque de souches de sensibilité diminuée ou résistantes aux fluoroquinolones) jusqu’à obtention de l’antibiogramme. Un traitement bref, en règle inférieur à 2-3 jours, est suffisant dans la plupart des situations. Infections gynécologiques et maladies sexuellement transmissibles (MST) Toutes les fluoroquinolones à dose unique sont efficaces pour le traitement des infections à 2 gonocoque, en particulier, dans les urétrites, cervicites, anorectites et pharyngites. On choisit alors 800 mg de péfloxacine ou de norfloxacine, 400 mg d’ofloxacine ou 500 mg de ciprofloxacine. Le traitement des urétrites doit être actif sur le gonocoque en cas de prélèvement positif à l’examen direct et sur les mycoplasmes et Chlamydia trachomatis. Le traitement peut comporter une dose unique d’ofloxacine (400 mg) ou de ciprofloxacine (500 mg) et un traitement par cyclines pour une durée de 7 à 10 jours. Le traitement des salpingites doit être actif sur les bacilles à Gram négatif, les streptocoques, les anaérobies, Chlamydia trachomatis et le gonocoque. L’ofloxacine (200 mg x 2) peut être utilisée pour une durée de 3 semaines en association à l’association amoxicilline-acide clavulanique pendant 10 jours. Le traitement des orchiépididymites doit être actif sur les entérobactéries, le gonocoque et Chlamydia trachomatis. L’ofloxacine (200 mg x 2) peut être administrée pour une durée de 10 à 21 jours. Infections bronchopulmonaires ¶ Bronchite aiguë Il n’y a pas d’indication à une antibiothérapie de la bronchite aiguë du sujet sain. ¶ Surinfection des bronchopathies chroniques obstructives Après échec d’une antibiothérapie active sur le pneumocoque et Haemophilus influenzae, les fluoroquinolones peuvent être prescrites en deuxième intention chez le bronchopathe chronique. Dans cette situation seulement, l’ofloxacine (200 mg x 2/j) ou la ciprofloxacine (500 mg x 2/j) peuvent être utilisées pour une durée de 10 jours. ¶ Pneumopathies communautaires du sujet sain Les fluoroquinolones actuellement disponibles ne doivent pas être prescrites en première intention dans le traitement des pneumopathies communautaires, où le pneumocoque est le plus souvent en cause. Elles peuvent être utilisées en association avec l’amoxicilline soit d’emblée en cas de signes de gravité ou en cas d’évolution défavorable après 48 heures de traitement antibiotique bien conduit, pour élargir le spectre sur les germes intracellulaires (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae pneumoniae, Legionella pneumophila). ¶ Pneumopathies communautaires sur terrain fragilisé Sur certains terrains fragilisés (éthyliques, immunodéprimés), la probabilité d’un bacille à Gram négatif est élevée. L’antibiothérapie de première intention repose sur une association active sur le pneumocoque, les anaérobies, les entérobactéries et
  • 53. Fluoroquinolones - 5-0100 Tableau III. – Principales indications, posologies et durées des traitements par les fluoroquinolones en pratique de ville. Indications Infections urinaires Cystite aiguë non compliquée de la femme jeune (< 65 ans) non enceinte Cystite compliquée et/ou femme de plus de 65 ans Pyélonéphrite aiguë Prostatites Infections gynécologiques et MST Infections à gonocoque Urétrite à gonocoque Salpingites Orchiépididymites Infections bronchopulmonaires Pneumopathies communautaires sévères du sujet sain ou pneumopathies communautaires sur terrain fragilisé Surinfections de BPCO Infections gastro-intestinales Diarrhées aiguës Fièvre typhoïde Infections d’ascite Antibiotiques et posologies (mg/j) Traitement court Traitement monodose per os : Péflacine monodoset 800 mg Oflocett 400 mg Unifloxt 500 mg Traitement 3 jours : Logifloxt 400 mg x 1 Noroxinet 400 mg x 2 Traitement classique Noroxinet 400 mg x 2 Oflocett 200 mg x 2 Péflacine t 400 mg x 2 Cifloxt 500 mg x 2 idem Traitement monodose per os : Péflacine monodoset 800 mg Oflocett 400 mg Unifloxt 500 mg Traitement minute + cyclines Oflocet t 200 mg x 2 en association avec l’Augmentint Oflocett 200 mg x 2 Durée du traitement Traitement minute 3 jours 7 jours 15 jours 4 à 6 semaines Traitement minute 7-10 jours 3 semaines association 10 jours 10-21 jours Association amoxicilline-acide clavulanique et fluoroquinolone 15 jours idem 10 jours Péflacinet 400 mg x 2 Oflocett 200 mg x 2 Ciflox t 500 mg x 2 Idem Oflocett 200 mg x 2 en association avec Augmentint 3-5 jours les germes intracellulaires (en particulier Legionnella pneumophila), comme, par exemple l’association amoxicilline-acide clavulanique-fluoroquinolone. ¶ Surinfection au cours de la mucoviscidose La ciprofloxacine, en raison de sa bonne activité sur Pseudomonas aeruginosa, peut trouver sa place après antibiogramme. C’est une des rares situations où la ciprofloxacine peut être administrée chez l’enfant. Infections gastro-intestinales ¶ Diarrhées aiguës Le choix des fluoroquinolones repose sur leur activité sur les principaux bacilles à Gram négatif (salmonelles, shigelles, E coli) impliqués dans leur diarrhée aiguës et leur concentration, en particulier par voie orale, dans l’intestin et dans les selles. Les fluoroquinolones (ciprofloxacine 500 mg x 2, ofloxacine 200 mg x 2, péfloxacine 400 mg x 2 ou norfloxacine 400 mg x 2) par voie orale sont le traitement empirique de première intention en cas de diarrhée aiguë ou en cas de diarrhée du voyageur pour une durée de 3 à 5 jours. Dans la fièvre typhoïde, l’ofloxacine (200 mg x 2), la péfloxacine (400 mg x 2) ou la ciprofloxacine (500 mg x 2) peuvent être utilisées, de préférence par voie orale pour une durée de 5 à 10 jours. Le traitement des salmonelloses mineures par fluoroquinolones est plus controversé car il pourrait augmenter la durée de portage chez l’adulte sain et est limité aux formes sévères, aux immunodéprimés et aux sujets fragiles. 5-10 jours 3 semaines Les shigelloses peuvent être traitées par monodose (ofloxacine 400 mg, norfloxacine 800 mg, ciprofloxacine 750 mg). En cas d’échec clinique, une coproculture est indiquée à la recherche d’une germe résistant aux fluoroquinolones en particulier en cas d’infection à Campylobacter. ¶ Infections intra-abdominales Dans l’infection du liquide d’ascite, l’antibiothérapie doit être active sur les entérobactéries (E coli, Klebsiella), l’entérocoque et les anaérobies. L’hospitalisation est nécessaire et l’antibiothérapie de première intention associe l’amoxicilline-acide clavulanique à l’ofloxacine (200 mg x 2). Infections ostéoarticulaires Leur bonne diffusion osseuse leur donne un rôle de premier choix, mais toujours en association, au moins à l’initiation du traitement, dans les ostéomyélites, ostéites chroniques, infections sur prothèse, arthrite, spondylodiscite. La prise en charge est initialement hospitalière. Endocardites L’utilisation des fluoroquinolones en clinique est peu documentée, en dehors de l’endocardite droite à staphylocoque du sujet toxicomane où elles sont utilisées en relais oral en association à la rifampicine. Quant à la prise en charge des septicémies d’une manière plus générale, elle est initialement hospitalière et ne sera pas développée ici. 3 Infections ORL Les infections ORL aiguës ne sont pas une indication des fluoroquinolones sauf dans le cas particulier de l’otite externe à Pseudomonas aeruginosa. La ciprofloxacine est alors prescrite en raison de sa bonne diffusion et sera associée à une bêtalactamine ou à un aminoside en début de traitement. L’ofloxacine ou la ciprofloxacine peuvent être utilisées dans le traitement des sinusites chroniques ou en cas de surinfection de sinusite chronique. La sparfloxacine ne peut être prescrite qu’en cas d’otite moyenne à pneumocoque de sensibilité diminuée au mieux après antibiogramme ou lorsqu’il existe une forte présomption clinique. Autres indications ¶ Mycobactérioses L’ofloxacine peut avoir un intérêt dans le traitement des tuberculoses multirésistantes. La ciprofloxacine peut être utilisée en association dans le traitement d’infections à mycobactéries atypiques. La prise en charge de ces infections particulièrement difficiles à traiter est hospitalière. ¶ Rickettsiose Les fluoroquinolones peuvent être utilisés dans le traitement de la fièvre boutonneuse mais sans apporter de bénéfice par rapport aux cyclines qui restent le traitement de référence. ¶ Coxiella burnetii L’utilisation des fluoroquinolones en association avec les cyclines est recommandée pour le traitement des formes graves de fièvre Q et en particulier pour le traitement de l’endocardite. ‚ Effets secondaires Les fluoroquinolones sont généralement bien tolérées (tableau IV). La fréquence des effets secondaires est évaluée à 4,5 % pour l’ofloxacine, 7,9 % pour la ciprofloxacine, 13 % avec la péfloxacine ou la norfloxacine. Les effets secondaires observés sous fluoroquinolones sont présentés ici par ordre de fréquence décroissante. Effets gastro-intestinaux Les troubles digestifs (50 % des effets secondaires sous fluoroquinolones) sont souvent modérés et transitoires. Le plus souvent, il s’agit d’effets mineurs, anorexie ou nausées. Ils sont parfois plus importants à type de douleurs abdominales, vomissements ou diarrhée et peuvent imposer l’arrêt du traitement. De rares cas de colites à Clostridium difficile ont été rapportés. Tendinopathies Les tendinopathies représentent une complication potentiellement sévère des fluoroquinolones. Elles atteignent plus fréquemment l’homme de plus de 60 ans, et sont favorisées par l’insuffisance rénale ou une corticothérapie associée. Elles surviennent en moyenne 10 jours après le début du traitement mais peuvent aussi survenir très rapidement (quelques heures) après le début du traitement. Le tendon d’Achille est la cible principale mais d’autres tendons peuvent être touchés. Le patient doit être prévenu de la possibilité de survenue de cette complication car la constatation d’une symptomatologie tendineuse impose l’arrêt immédiat du traitement, la mise au repos absolu et la prescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens afin d’éviter la survenue de la principale complication qui est la rupture
  • 54. 5-0100 - Fluoroquinolones Tableau IV. – Principaux effets secondaires des fluoroquinolones. Gastro-intestinaux Les plus fréquents : anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées Tendinopathies Tendinite, rupture tendineuse, arthrite, arthropathie Photosensibilité Système nerveux central Cauchemars, troubles du sommeil, hallucinations, HTIC bénigne, céphalée, vertige, convulsions, hypomanie, panique, dépression HTIC : hypertension intracrânienne. tendineuse. Toutes les fluoroquinolones peuvent être en cause mais les tendinopathies sont plus souvent décrites avec la péfloxacine. Phénomènes de photosensibilité Les phénomènes de photosensibilité représentent l’effet secondaire le plus limitant pour l’utilisation des fluoroquinolones. Ils sont rapportés pour toutes les fluoroquinolones mais avec une fréquence accrue et une sévérité plus grande pour la sparfloxacine. Le patient doit être informé de la contre-indication absolue de toute exposition solaire. Si elle est inévitable, en particulier en été, l’utilisation de crèmes protectrices est impérative. Système nerveux central Les effets secondaires sur le système nerveux central, en particulier les effets psychiatriques sont essentiellement rapportés chez les sujets âgés et en cas d’insuffisance rénale. ¶ Neurotoxicité Des signes de neurotoxicité ont été observés en cas de concentrations sériques élevées et chez les sujets aux antécédents cérébraux (convulsions ou dommages cérébraux), en particulier chez les sujets âgés. Ils sont de présentation diverse : céphalées, vertiges, troubles du sommeil, perturbations visuelles, hypertension intracrânienne (HTIC) bénigne, syndrome cérébelleux, syndrome extrapyramidal ou confusion. ¶ Toxicité neuromusculaire Des myalgies et des faiblesses musculaires ont été décrites avec la ciprofloxacine et la norfloxacine chez une femme atteinte de myasthénie. ¶ Effets psychiatriques Ils ont été décrits avec l’ofloxacine à type d’hypomanie, d’attaque de panique, de syndrome dépressif, d’hallucinations visuelles, auditives. La régression des troubles est obtenue environ 18 jours après l’arrêt du médicament. Ils sont décrits aussi avec la ciprofloxacine à type de délire chez un patient infecté par le VIH ou bien avec la péfloxacine à type de confusion, hallucinations, cauchemars, anxiété, confusion. positif, leucopénie immuno-allergique transitoire après l’arrêt des antibiotiques, thrombocytopénie à J10 ou J15 de traitement. Effets néphrologiques et urologiques On constate parfois un syndrome néphritique, interstitiel avec une insuffisance rénale aiguë. Le moyen de prévention est une bonne hydratation pendant le traitement et une surveillance de la fonction rénale. L’arrêt de la fluoroquinolone permet un retour à l’état antérieur sans dialyse. Une cristallurie est rapportée avec la ciprofloxacine et norfloxacine, elle se prévient en maintenant le pH urinaire acide. Autres Ont été rapportés de façon isolée des élévations des transaminases et des phosphatases alcalines, des syncopes d’origine cardiaque, des phénomènes d’onycholyse et de rash cutané lors des perfusions de ciprofloxacine. s Conclusion Réactions allergiques Les effets secondaires allergiques sont rares (entre 0,4 et 0,7 pour 100 000 patients), et surviennent le plus souvent sur un terrain atopique. On été rapportés des prurits, des rash cutanés mais aussi des vascularites d’hypersensibilité. Il existe une réaction croisée entre les fluoroquinolones. Des réactions asthmatiques, d’urticaire et d’œdème laryngé ont été rapportées avec la norfloxacine, la ciprofloxacine. Effets hématologiques Différents types d’effets hématologiques ont été rapportés : anémie hémolytique avec test de Coombs Les fluoroquinolones de deuxième génération ont conquis les prescripteurs par leur large spectre et leur maniabilité. Actuellement, leurs indications en pratique de ville sont essentiellement représentées par le traitement des infections urogénitales et digestives. L’arrivée prochaine de nouvelles molécules actives également sur les streptocoques, en particulier le pneumocoque, permettra probablement d’élargir leurs indications au traitement des infections bronchopulmonaires, mais il est encore trop tôt pour définir leur place en première intention. Dans tous les cas, leur prescription doit rester limitée aux indications reconnues pour des raisons d’ordre à la fois économique et écologique. Lise-Hélène Pourteau : Interne des hôpitaux de Paris. Odile Launay : Chef de clinique-assistant. Claude Carbon : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Service de médecine interne, hôpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : L Pourteau, O Launay et C Carbon. Fluoroquinolones. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0100, 1998, 4 p Références [1] De Mouy D, Cavallo JD, Fabre R, Grobost F, Armengaud M. Les entérobactéries isolées d’infections urinaires en pratique de ville : étude AFORCOPI-BIO 1995. 16e réunion interdisciplinaire de chimiothérapie anti-infectieuse [abstract 128/C10]. Paris, 1996 [5] Paton JH, Reeves DS. Clinical features and management of adverse effects of quinolones antibacterials. Drug Saf 1991 ; 6 : 8-27 [6] Proceedings of the 5th International Symposium on new quinolones. 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  • 55. 5-0060 5-0060 Encyclopédie Pratique de Médecine Glycopeptides Y Domart L es glycopeptides sont actuellement des antibiotiques irremplaçables dans le traitement des infections sévères à staphylocoque résistant à la méticilline (souvent multirésistant aux autres antistaphylococciques), mais également dans le traitement d’infections dues à d’autres bactéries à Gram positif, devenues résistantes aux β-lactamines (entérocoques, streptocoques, pneumocoques) ou chez des patients allergiques aux β-lactamines. Leur utilisation doit rester ciblée et rationnelle, car l’apparition de souches résistantes aux glycopeptides devient une réalité (entérocoques, staphylocoques). Les glycopeptides sont réservés à l’usage hospitalier. De plus, même au sein d’une structure hospitalière, il est souhaitable de les inclure parmi les antibiotiques « de réserve », d’utilisation contrôlée. © Elsevier, Paris. s Introduction Deux antibiotiques glycopeptidiques sont actuellement disponibles : la vancomycine, utilisée depuis 1956, et la téicoplanine, disponible depuis 1988. Ces molécules complexes, de poids moléculaire élevé (1 500 à 2 000 daltons), inhibent la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne, mais ne traversent pas la membrane externe des bactéries à Gram négatif. Leur spectre d’activité comprend donc exclusivement les bactéries à Gram positif, aérobies ou anaérobies (en pratique : staphylocoques, streptocoques, pneumocoques, C l o s t r i d i u m, corynébactéries). Ce sont des antibiotiques bactéricides, avec une bactéricidie relativement lente, une diffusion tissulaire faible et inégale, une biodisponibilité négligeable par voie orale, nécessitant l’administration parentérale pour le traitement systémique, une toxicité rénale et auditive somme toute modeste et probablement surestimée initialement pour la vancomycine. Leur utilisation justifie habituellement une surveillance des concentrations sériques, leur coût n’est pas négligeable. – anaérobies stricts à Gram positif : cocci anaérobies, Clostridium (C perfringens et C difficile). La vancomycine par voie orale est, notamment, le traitement de référence des colites pseudomembraneuses à C difficile ; – Listeria monocytogenes : activité bactériostatique in vitro, mais une mauvaise bactéricidie et une mauvaise diffusion neuroméningée et intracellulaire rendent, en pratique, les glycopeptides inutilisables dans les infections à Listeria. Il faut surtout retenir que : – l’on rencontre désormais, en clinique humaine, des souches d’entérocoques (surtout chez E faecium) résistant aux glycopeptides ; – très récemment, en 1997, ont été publiées, au Japon, des cas d’infections humaines à S aureus résistant à la vancomycine ; – une proportion non négligeable de souches de staphylocoques à coagulase négative, parmi lesquelles S epidermidis et S haemolyticus, sont résistantes à la téicoplanine. s Caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Les principales caractéristiques de la vancomycine et de la téicoplanine sont comparées dans le tableau I. s Posologie, modalités d’administration et de surveillance ‚ Vancomycine s La posologie systémique préconisée pour la vancomycine chez un adulte à fonction rénale normale est de 30 mg/kg/j, soit 1,5 à 3 g/j (conditionnements de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 1 g). Elle peut être administrée en perfusion intraveineuse (IV) discontinue, 2 à 4 fois par jour, suffisamment diluée (volume ramené à au moins 100 ml par 500 mg) pour diminuer la causticité veineuse, et à débit suffisamment lent (au moins 1 heure par Tableau I. – Caractéristiques de la vancomycine et de la teicoplanine. Vancomycine Lipophilie s Téicoplanine ++ (affınité tissulaire) Basique : causticité veineuse Acide faible © Elsevier, Paris Spectre antibactérien Le spectre des glycopeptides s’exerce uniquement sur les bactéries à Gram positif : – staphylocoques, qu’il s’agisse de Staphylococcus aureus ou de staphylocoques à coagulase négative, qu’ils soient sensibles ou résistants à la méticilline. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI), vis-à-vis des staphylocoques, sont comprises entre 0,5 et 4 mg/L ; – streptocoques, quels qu’ils soient, groupables ou non groupables, S pneumoniae (pneumocoque), y compris les souches de sensibilité diminuée à la pénicilline, S bovis, avec des CMI entre 0,25 et 1mg/L ; – entérocoques (Enterococcus faecalis et E faecium), avec des CMI entre 2 et 4 mg/L ; – Bacillus species et corynébactéries pathogènes ; voie : perfusion IV + + IV directe 0 + IM 0 + Négligeable Négligeable 30 à 60 % > 90 % 4 à 11 heures 30 à 100 heures 90 % en 24 heures 50 à 80 % en 5 jours Biodisponibilité orale Liaison protéique Demi-vie d’élimination Élimination rénale Modification en cas d’insuffısance rénale IV : intraveineuse ; IM : intramusculaire. 1 + + Non négligeable avec les membranes « haute perméabilité » en polyacrylonitrile ou polysulfone ⇒ doser si hémodialyse ou hémofiltration Dialysance Négligeable
  • 56. 5-0060 - Glycopeptides 500 mg) pour minimiser le risque d’histaminolibération avec réaction anaphylactoïde. Elle peut être également administrée en perfusion continue (dose de charge initiale de 500 mg en 1 heure, puis 30 mg/kg/24 h en perfusion continue). L’objectif thérapeutique visé est de maintenir en permanence des concentrations sériques de l’ordre de 20 mg/L (concentration résiduelle en cas d’administration discontinue, ou concentration à l’état stable en cas de perfusion continue). Les posologies nécessaires pour atteindre cet objectif peuvent aller jusqu’à 30 à 50 mg/kg/j chez le petit enfant, le grand brûlé, le sujet neutropénique, la femme enceinte, le grand obèse. À l’inverse, chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, il est nécessaire d’espacer les administrations (réinjection lorsque la résiduelle est inférieure à 20 mg/L). s La posologie orale préconisée dans le traitement des colites pseudomembraneuses à C difficile (ou dans certaines indications de décontamination digestive) est de 125 mg à 500 mg, 3 à 4 fois par jour (poudre pour suspension buvable). ‚ Téicoplanine Le schéma posologique actuellement recommandé pour la téicoplanine administrée en intramusculaire (IM), en IV directe lente ou en courte perfusion est de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 48 premières heures (dose de charge), puis 6 mg/kg/j. En fait, la posologie optimale, notamment pour des infections sévères (bactériémies, endocardites), n’est pas encore clairement déterminée, et, dans des infections sévères, des posologies de 12, 15, voire 30 mg/kg/j, ont été proposées. L’objectif thérapeutique visé est une concentration sérique résiduelle (juste avant une injection) de l’ordre d’au moins 20 mg/L. s Effets indésirables, toxicité Réactions d’hypersensibilité : éruption cutanée généralisée, hyperéosinophilie, fièvre, généralement à partir du 7e jour. Neutropénie lors de traitements prolongés. ‚ Téicoplanine Les manifestations d’histaminolibération semblent beaucoup plus rares qu’avec la vancomycine, la néphrotoxicité et l’ototoxicité sont moindres. Des réactions d’hypersensibilité sont possibles, mais sans allergie croisée avec la vancomycine. s Indications des glycopeptides ‚ En traitement curatif s Infections sévères à S aureus résistant à la méticilline, à staphylocoque à coagulase négative résistant à la méticilline, ou à staphylocoque sensible à la méticilline, mais chez des patients allergiques aux β-lactamines. s Infections sévères à streptocoque ou à entérocoque de sensibilité diminuée ou résistant aux β-lactamines, ou chez des patients allergiques aux β-lactamines. s Infections sévères à pneumocoque liées à des souches de sensibilité diminuée à la pénicilline G et aux autres β-lactamines. s Infections à d’autres micro-organismes à Gram positif, résistant aux β-lactamines, généralement dans un contexte nosocomial et/ou d’immunodépression : corynébactéries pathogènes, Bacillus. s Schémas d’antibiothérapie empirique (ou avant identification et antibiogramme de cocci à Gram positif) des états infectieux sévères dans un contexte nosocomial ou chez le patient neutropénique. s Traitement de la colite pseudomembraneuse à C difficile. ‚ Vancomycine ‚ En prophylaxie Causticité veineuse locale, nécessitant, sur voie périphérique, une dilution suffisante. Histaminolibération avec réactions anaphylactoïdes (érythème, « syndrome de l’homme rouge », collapsus), dont le risque est atténué par une perfusion lente (pas plus de 500 mg/h). Néphrotoxicité (tubulopathie) intrinsèque, actuellement négligeable en monothérapie, mais avec une potentialisation importante lors d’associations à d’autres molécules néphrotoxiques : aminosides, ciclosporine, amphotéricine B... Ototoxicité cochléaire (acouphènes, hypoacousie), qui semble corrélée à des doses totales administrées importantes et/ou à des concentrations sériques supérieures à 80 mg/L. s Antibioprophylaxie de l’endocardite bactérienne chez des patients porteurs d’une cardiopathie à risque, allergiques aux β-lactamines et devant subir un geste à risque : glycopeptide seul (vancomycine en perfusion de 1 g en 1 ou plutôt 2 heures, ou téicoplanine 400 mg en IV directe) pour un geste buccodentaire ou sur les voies aériennes supérieures, glycopeptide + aminoside (gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou en IM) pour une intervention urogénitale ou digestive. s Antibioprophylaxie des infections du site opératoire dans des chirurgies à risque staphylococcique (chirurgie cardiaque, vasculaire, orthopédique, neurochirurgie), dans des circonstances où le risque d’infection à staphylocoque résistant à la méticilline est accru (reprise chirurgicale précoce, institution où l’incidence des staphylocoques résistant à la meticilline est élevée) ou chez des patients allergiques aux β-lactamines. s Utilisation dans des associations d’antibiotiques non absorbables (polymyxine, néomycine) sous forme topique oropharyngée et entérale, pour la décontamination digestive dans certaines indications : aplasies induites, malades de réanimation (indication controversée). ‚ Arguments pour le choix préférentiel de l’un ou l’autre des deux glycopeptides Pour le traitement initial d’une infection sévère à cocci à Gram positif, certains arguments plaident plutôt en faveur de la vancomycine : – quasicertitude du spectre d’activité (la téicoplanine peut avoir des « trous » vis-à-vis de staphylocoques à coagulase négative ; ceci sous réserve de l’évolution, en France, des entérocoques résistant aux glycopeptides ; – recul plus important et meilleure connaissance des posologies efficaces ; – dosage des concentrations sériques plus facilement accessible en pratique courante ; – nécessité, de toute façon, d’un abord veineux, et patient non ambulatoire. La maniabilité et la bonne tolérance de la téicoplanine, sous réserve de la vérification de son efficacité sur la souche considérée, sont des arguments en sa faveur dans certaines situations : – intolérance à la vancomycine ; – crainte de l’aggravation d’une fonction rénale altérée chez un patient nécessitant l’association d’un glycopeptide avec une autre molécule néphrotoxique ; – capital veineux dévasté ; – malade ambulatoire, enfant ; – traitement prolongé. On peut citer, par exemple, le traitement d’une infection chez le toxicomane, ou le traitement de relais, ambulatoire et prolongé, d’une infection ostéoarticulaire ; – indication prophylactique d’un glycopeptide, antibioprophylaxie de l’endocardite ou antibioprophylaxie périopératoire. Le coût direct actuel de la téicoplanine est notablement supérieur à celui de la vancomycine, mais il est à mettre en balance dans un contexte ambulatoire, avec les contraintes et les coûts indirects induits par la vancomycine. Enfin, toutes ces considérations ne doivent pas faire perdre de vue l’importance capitale d’une prise en charge chirurgicale correcte, associée à l’antibiothérapie, dans bon nombre d’infections staphylococciques, et la possibilité de discuter, dans un contexte ambulatoire, l’indication de molécules antistaphylococciques utilisables per os lorsque la sensibilité de la souche le permet. Yves Domart : Ancien chef de clinique des Hôpitaux de Paris, praticien hospitalier, chef de service, service de réanimation médico-chirurgicale, centre hospitalier de Compiègne, 8, avenue Henri-Adnot, 60321 Compiègne cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Y Domart. Glycopeptides. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0060, 1998, 2 p Références [1] Bille J. Glycopeptides. In : Carbon C, Regnier B, Saimot AG, Vildé JL, Yeni P eds. Médicaments anti-infectieux. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1994 : 223-235 [3] Domart Y. 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