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Contraception
 

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    Contraception Contraception Document Transcript

    • Contraception
    • Chez le même éditeur Dans la collection… 120 questions en gynécologie-obstétrique, par Henri Marret, Jacques Wagner-Ballon, Hervé Guyot, Anne-Marie Lehr-Drylewicz, 2009, 476 pages. Autres ouvrages : Protocoles en Gynécologie-Obstétrique, par Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF), 2009, 208 pages. Atlas de gynécologie, par Georges Sadoul, Thérèse Beuret-Sadoul, Jean-Louis Benifla, 2009, 376 pages. Urgences chirurgicales en gynécologie-obstétrique, par Frédéric Lamazou, Xavier Deffieux, Marie-Victoire Sénat, Aurélia Chauveaud, Hervé Fernandez, René Frydman, 2009, 320 pages. Urgences en gynécologie-obstétrique, par Bruno Langer, 2004, 288 pages.
    • Contraception David SERFATY est gynécologue, ancien directeur du centre de régulation des naissances et de gynécologie de l’hôpital Saint-Louis à Paris, co-directeur du diplôme interuniversitaire de contraception (universités Paris-VI et Paris-VII), Honorary fellow of the faculty of family planning and reproductive health care of the royal college of obstetricians and gynaecologists, président de la Société française de gynécologie, président de la Société européenne de gynécologie et président de la Société francophone de contraception à Paris Avec la collaboration de : A. Audebert, J. Belaisch, P. Bénos, J.-M. Bohbot, S. Bonfils, N. Bourcigaux, N. Chabbert-Buffet, S. Catteau-Jonard, S. Chanel, B. Chanu, S. Christin-Maitre, J.-C. Colau, J. Conard, M. Cournot, C. d’Arcangues, A. de Roquancourt, D. Dewailly, R. Dreyfus, M. Espié, L. Foubert, R. Gabriel, N. Gavillon, A. Gompel, O. Graesslin, A.-S. Hamy, International Planned Parenthood Federation (IPPF), C. Jamin-Paris, P. Judlin, P. Lopes, M. Lucereau-Barbier, P. Madelénat, C. Maître, O. Maurice, S. Mimoun, A. Netter, C. Pélissier-Langbort, F. Perret, S. Ploteau, C. Quéreux, G. Quéreux, G. Robin, C. Rousset-Jablonski, D. Serfaty, R. Sitruk-Ware, B. Tournant, E. Vaucel, P. Vexiau, D. Vexiau-Robert 4e édition
    • Ce logo a pour objet d’alerter le lecteur sur la menace que r ­ eprésente pour l’avenir de l’écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massif du « photo-­ copillage ». Cette pratique qui s’est généralisée, notamment dans les établissements d’enseignement, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilité même pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer c ­ orrectement est aujourd’hui menacée. Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans a ­ utorisation, ainsi que le recel, sont passibles de poursuites. Les demandes d’autorisation de photocopier doivent être adressées à l’éditeur ou au Centre français d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris. Tél. 01 44 07 47 70. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d’autre part, les courtes citations justifiées par le c ­ aractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans laquelle elles sont ­ncorporées i (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle). © 2011, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés ISBN : 978-2-294-70921-0 Elsevier Masson SAS, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex www.elsevier-masson.fr
    • Liste des collaborateurs d’Arcangues Catherine, OMS, Genève. Audebert Alain, gynécologue, Bordeaux. Belaisch Jean, gynécologue, président d’honneur de la Société française de gynécologie, Paris. Bénos Paul, praticien hospitalier, service de gynécologie obstétrique, hôpital Armand de Villeneuve, Montpellier. Bohbot Jean-Marc, directeur médical, institut Fournier, consultation MST, andrologie, Paris. Bonfils Sylvie, gynécologue, centre des maladies du sein - oncologie médicale, hôpital Saint-Louis, Paris. Bourcigaux Nathalie, service d’endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, Paris. Catteau-Jonard Sophie, maître de conférences des universités, praticienne h ­ ospitalière, service de gynécologie endocrinienne et médecine de la reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, CHRU, Lille. Chabbert-Buffet Nathalie, maître de conférences des universités, service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Tenon, Paris. Chanel Stéphane, maître de conférences des universités, département d’anatomie pathologique, laboratoire Pasteur-Cerba, Cergy Pontoise. Bernard Chanu, gynécologue, service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition, hôpital Jean Verdier, Bondy. Christin-Maitre Sophie, professeur des universités, endocrinologue, service d’endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, Paris. Conard Jacqueline, maître de conférences des universités, service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, Paris. Cournot Maxime, praticien hospitalier, service de gynécologie et service de cardiologie, centre hospitalier du Val d’Ariège, Foix et INSERM U558, Toulouse. Dewailly Didier, professeur des universités, chef de service, clinicien-hospitalouniversitaire, service de gynécologie endocrinienne et médecine de la reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, CHRU, Lille. Dreyfus René, gynécologue, Paris. Espié Marc, maître de conférences des universités, directeur du centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, Paris. Foubert Luc, lipidologue, médecin assistant, hôpital Foch, Suresnes. Gabriel René, professeur des universités, PU-PH, gynécologue-obstétricien, service de gynécologie-obstétrique, institut mère enfant Alix de Champagne, Reims. Gavillon Nicolas, praticien hospitalier, service de gynécologie-obstétrique, CHU de Reims.
    • VI Gompel Anne, professeur des universités, service d’endocrinologie et de gynécologie, hôpital Hôtel-Dieu, Paris. Graesslin Olivier, professeur des universités, praticien hospitalier, chef de service, gynécologie-obstétrique, CHU, Reims. Hamy Anne-Sophie, gynécologue, centre des maladies du sein, hôpital SaintLouis, Paris. International Planned Parenthood Federation (IPPF), Londres. Jamin-Paris Christian, gynécologue-endocrinologue interniste, Paris. Judlin Philippe, professeur des universités, chef du pôle de gynécologie, obstétrique et reproduction, maternité régionale pédiatrique, Nancy. Lopes Patrice, professeur des universités, pôle mère-enfant, CHU, Nantes. Lucereau-Barbier Mathilde, interne, institut mère enfant Alix de Champagne, Reims. Maître Carole, gynécologue-médecin du sport, service médical de l’institut national du sport, de l’expertise et de la performance (INSEP), Paris. Maurice Odile, praticienne hospitalière, CHU, Reims. Mimoun Sylvain, directeur d’enseignement du diplôme universitaire de gynécologie psychosomatique de la faculté de médecine Lariboisière Saint-Louis, unité de gynécologie psychosomatique, hôpital Robert Debré, Paris. Netter Albert, professeur des universités, Paris. Pélissier-Langbort Clara, présidente d’honneur émérite de la Société française de gynécologie, présidente de la société européenne de gynécologie, gynécologue, consultante des hôpitaux, Paris. Perret Francine, gynécologue, centre des maladies du sein - oncologie médicale, hôpital Saint-Louis, Paris. Ploteau Stéphane, praticien hospitalier, service de gynécologue obstétrique et biologie de la reproduction, CHU, Nantes. Quéreux Christian, professeur des universités, faculté de médecine, Reims. Quéreux Gaëlle, dermatologue, unité d’onco-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, Nantes. Robin Geoffroy, chef de clinique assistant, service de gynécologie endocrinienne et médecine de la reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, CHRU, Lille. Roquancourt de Anne, maître de conférences des universités, service d’anatomie pathologique, hôpital Saint-Louis, Paris. Rousset-Jablonski Christine, praticienne attachée, unité fonctionnelle de gynécologie-endocrinologie, hôpital Hôtel Dieu et praticienne assistante spécialiste, service de génétique constitutionnelle, institut Curie, Paris. Serfaty David, gynécologue, ancien directeur du centre de régulation des naissances et de gynécologie, hôpital Saint-Louis, Paris, co-directeur du diplôme interuniversitaire de contraception (universités Paris-VI et Paris-VII), Honorary fellow of the faculty of family planning and reproductive health care of the royal college of obstetricians and gynaecologists, président de la Société française de
    • VII gynécologie, président de la Société européenne de gynécologie et président de la Société francophone de contraception, Paris. Sitruk-Ware Régine, directrice médicale, Population Council Product Research, New York. Tournant Bertrand, gynécologue, centre des maladies du sein, oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris. Vaucel Édouard, chef de clinique assistant, service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, pôle mère-enfant, CHU, Nantes. Vexiau Patrick, professeur des universités, praticien hospitalier, chef de service, service de diabétologie endocrinologie, hôpital Saint-Louis, Paris. Vexiau-Robert Dominique, praticienne attachée à mi-temps, centre clinique et biologie des MST, hôpital Saint-Louis, Paris. À Nicole, Stéphane, Julien, Michäel, Théo, Maxime, Antoine, Esther, Corinne, Isabelle et Olivia.
    • Préface de la 4e édition (2010) La « pilule » a 50 ans et cet événement a été célébré largement par les médias en cette année 2010. Ce progrès majeur a permis à des millions de couples dans le monde de planifier leur fertilité et d’organiser leur famille selon leur choix plutôt qu’au hasard des échecs de méthodes d’espacement des naissances dites naturelles. Depuis la mise sur le marché du premier contraceptif oral en 1960, de nombreuses méthodes contraceptives à la fois hormonales et non hormonales ont vu le jour, avec leurs bénéfices et leurs inconvénients parfaitement décrits dans cet ouvrage, mais l’utilisation de ces moyens contraceptifs reste encore insuffisante aussi bien en France que dans beaucoup de pays où l’accès à des méthodes contraceptives peu onéreuses reste limité. D’autre part, malgré le grand éventail de méthodes disponibles à ce jour, près de 80 % des utilisateurs abandonnent une nouvelle méthode dans les 8 mois suivant l’initiation de cette méthode, et ce du fait d’inconvénients ou d’effets indésirables, ou encore parce que la méthode disponible a été mal adaptée et ne convient pas aux besoins du couple à cette période donnée de leur vie reproductive. L’un des objectifs majeurs de la conférence du Millénium conviée par l’organisation des Nations Unies en l’an 2000 vise à réduire de façon majeure la mortalité maternelle encore élevée dans un grand nombre de pays, du fait soit de complications obstétricales de grossesses multiples, soit de complications d’avortements réalisés dans de mauvaises conditions sanitaires. Il est évident que l’amélioration des méthodes modernes de contraception et de leur accès doit permettre la réduction du nombre de grossesses par femme (si elle est souhaitée) et de la mortalité maternelle. Malgré le progrès réalisé dans les dernières décennies permettant une réduction de la fertilité et du nombre d’enfants de 6 à 3 par famille dans beaucoup de pays en voie de développement, chaque année plus de 120 millions de femmes, et environ 10 à 12 % de couples ne trouvent pas de méthode adaptée à leur situation. Près de 100 millions de grossesses non planifiées sont enregistrées annuellement dans le monde dont la moitié aboutissent à des avortements réalisés dans des conditions souvent dramatiques notamment dans les pays à législation restrictive et ce, fréquemment, chez de jeunes adolescentes démunies. Les objectifs du Millénium affirment la nécessité d’un accès universel à la contraception et à une meilleure santé de reproduction afin de réduire la mortalité maternelle (Objectif MDG 5) et d’instituer une égalité des genres permettant à la femme de faire un libre choix concernant sa vie reproductive (Objectif MDG 3). L’objectif des organismes poursuivant la recherche de nouveaux contraceptifs se fonde sur des critères de simplicité et de plus grande sécurité pour assurer une meilleure observance. Elle se fonde aussi sur la mise au point de méthodes
    • X de longue durée d’action ainsi que de nouveaux procédés ne requérant pas une intervention d’insertion ou d’administration par un personnel qualifié, mais par l’utilisatrice ou l’utilisateur même, afin de permettre une distribution simplifiée. Enfin la recherche de méthodes permettant non seulement une contraception efficace, mais aussi apportant un bénéfice médical ajouté contribuerait à une plus grande motivation et une meilleure observance par les utilisateurs. Les contraintes du développement de nouvelles molécules destinées à une population saine exigent une documentation considérable et un suivi actif avec l’objectif d’un risque minime sinon nul pour ce type d’intervention thérapeutique. L’ajout d’un service médical rendu supplémentaire au bénéfice contraceptif, par le biais d’un autre effet médical parallèle à l’action contraceptive, permet de valoriser le rapport bénéfices/risques, tout en tenant compte des risques non négligeables inhérents aux grossesses mêmes en cas de non-usage de contraception. Ces exigences jointes à la longueur du programme de développement de cette catégorie de produits ont découragé beaucoup d’industries pharmaceutiques. On ne peut que remercier les rares compagnies et organisations encore impliquées dans ce domaine de recherches. Elles ont permis l’arrivée sur le marché de nouvelles méthodes innovantes ainsi que de nouvelles molécules plus ciblées et mieux tolérées également bien décrites dans cet ouvrage. Le livre de David Serfaty représente un outil majeur pour tous ceux qui tentent de comprendre la nature des moyens contraceptifs disponibles et leur application optimale favorisant observance et tolérance. Cet ouvrage s’inscrit comme une encyclopédie sur le sujet, incluant le descriptif de toutes les ­ éthodes m utilisées et utilisables à ce jour ainsi que les nouveaux projets en ­ éveloppement, d et surtout il s’apparente à un dictionnaire médical spécialisé permettant de trouver les solutions adaptées à de nombreuses situations ­ édicales difficiles. m L’engagement du Dr Serfaty nous permet de voir cet ouvrage mis à jour r ­ égulièrement relatant les dernières informations scientifiques acquises sur ce sujet. Une grande partie des chapitres est de sa plume, relatant son expérience et ses connaissances incomparables en ce domaine. Il réunit également une équipe d’experts dans différents domaines, chacun exposant les aspects essentiels des différentes méthodes contraceptives et de leur meilleure application. C’est assurément un ouvrage de référence non seulement à posséder dans sa bibliothèque, mais surtout à lire et à consulter ! Régine Sitruk-Ware
    • Abréviations 1G 2G 3G AA ABP AC ACOG AFS Afssaps AINS ALAT AMM AMP Anaes APL APS ARV ASAT ASC-US ASP AT AVC BERCER BG BMI CASH CAT CatSper CBG CCIS CDAG CDC CEP CFES CH CI CIN CIRC CLIS CNGOF CO COC première génération deuxième génération troisième génération acide aminé Androgen Binding Protein acétate de cyprotérone American College of Obstetricans and Gynecologists American Fertility Society Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé anti-inflammatoire non stéroïdien alanine-aminotransférase Autorisation de mise sur le marché assistance médicale à la procréation Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé antiphospholipide antigène prostatique spécifique antirétroviral aspartate-aminotransférase Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance abdomen sans préparation antithrombine accident vasculaire cérébral bienvenue, entretien, renseignement, choix, explication, retour Binding Globulin Body Mass Index Cancer and Steroid Hormone Study conduite à tenir canal calcique spécifique du spermatozoïde Corticosteroid Binding Globulin ou Cortisol Binding Globulin carcinome canalaire in situ centre de dépistage anonyme et gratuit Center for Disease Control and Prevention contraception estroprogestative Comité français d’éducation pour la santé contraception hormonale contre-indication Cervical Intraepithelial Neoplasia Centre international de recherche sur le cancer carcinome lobulaire in situ Collège national des gynécologues et obstétriciens français contraception orale contraceptifs oraux combinés XI
    • XII COCON CPA CPC CRP CSD CT CT CU CV DE DES DFK DHEA DHT DIT DIU DIU-Cu DIU-LNG DMO DMPA DREES DRSP DSG E E1 E2 E2V E3 E4 EE EMEA ENG EP EP ER ERK ET EVA EVA FCS FDA FFPRHC FIVETE FNCGM FSH FSRH GABA GAPDHS Cohorte Contraception Cyproterone Acetate contraception postcoïtale C réactive protéine Condom Safety Device Chlamydia trachomatis cholestérol total contraception d’urgence cardiovasculaire dysfonction érectile diéthylstilbestrol dystrophie fibrokystique des seins déhydroépiandrostérone dihydrotestostérone dispositif intratubaire dispositif intra-utérin dispositif intra-utérin au cuivre dispositif intra-utérin au lévonorgestrel densité minérale osseuse dépo-médroxyprogestérone acétate Direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques drospirénone désogestrel estrogène estrone 17β-estradiol valérate d’estradiol estriol estétrol éthinylestradiol European Medecine Evaluation Agency étonogestrel embolie pulmonaire estroprogestatif Estrogen Receptor Extracellular signal-Regulated Kinase énanthate de testostérone échelle visuelle analogique Ethylene Vinyl Acetate fausse couche spontanée Food and Drug Administration Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care fécondation in vitro et transfert d’embryon Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale Follicle Stimulating Hormone Faculty of Sexual and Reproductive Health Care Gamma-Aminobutyric Acid glycéraldéhyde 3-phosphate déhydrogénase-S
    • GEU GH GnRH GT GTD HAS hCG HDL hGH HGPO HH HLA HLS HPST HPV HR HSD HSG HSIL HSV HTA ICSI IDM IE IEC IGAS IGF IGH IM IMAP IMC INAS INPES INR Insee InVS IPPF IRM ISSWSH IST IVG jak2 kd LAM LCR LCS LDL LED grossesse extra-utérine Growth Hormone Gonadotropin Releasing Hormone glutamyltransférase gestodène Haute autorité de santé human Chorionic Gonadotropin High Density Lipoprotein human Growth Hormone hyperglycémie provoquée par voie orale hypothalamo-hypophysaire (axe) Hyperplasie lobulaire avec atypies hyperplasie lobulaire simple hôpital, patients, santé, territoires Human Papilloma Virus Hazard Ratio hydroxystéroïde-déshydrogénase hystérosalpingographie High-grade Squamous Intraepithelial Lesion Herpes Simplex Virus hypertension artérielle Intracytoplasmic Sperm Injection infarctus du myocarde indice estrogénique inhibiteur de l’enzyme de conversion Inspection générale des affaires sociales Insulin-like Growth Factor infection génitale haute intramusculaire International Medical Advisory Panel indice de masse corporelle International Active Surveillance Study Institut national de prévention et d’éducation pour la santé International Normalized Ratio Institut national de la statistique et des études économiques Institut de veille sanitaire International Planned Parenthood Federation imagerie par résonance magnétique International Society for the Study of Women’s Sexual Health infection sexuellement transmissible interruption volontaire de grossesse Janus-kinase de type 2 kilodalton Lactation Amenorrhea Method Ligase Chain Reaction Levonorgestrel Contraceptive System Low Density Lipoprotein lupus érythémateux disséminé XIII
    • XIV LGV LH LH-RH LIF LNG Lp LPPR LSIL MAMA MCV MENT MFPF MG MII MPA MPP MST MTE NES NET NET-EN NFS NG NGTM NHS NICE NK NO NT OMS OR P PA PAD PAEC PAI PAR PAS PATH PC PCR PET PFD PG PID PLISSIT PR PRL lymphogranulomatose vénérienne Luteinizing Hormone Luteinizing Hormone – Releasing Hormone Leukaemic Inhibitory Factor lévonorgestrel lipoprotéine liste de produits et de prestations remboursables Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion méthode allaitement maternel et aménorrhée maladie cardiovasculaire 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone Mouvement français pour le planning familial Mycoplasma genitalium maladie inflammatoire de l’intestin médroxyprogestérone acétate micropilule progestative pure maladie sexuellement transmissible maladie thromboembolique nestorone noréthistérone énanthate de noréthistérone numération formule sanguine Neisseria gonorrhoeae norgestimate National Health Service National Institute for health and Clinical Excellence Natural Killer oxyde nitrique nortestostérone Organisation mondiale de la santé Odds Ratio progestatif pression artérielle pression artérielle diastolique Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Change Plasminogen Activator Inhibitor polyarthrite rhumatoïde pression artérielle systolique Program for Approved Technology in Health protéine C Polymerase Chain Reaction polyéthylène téréphtalate pilule faiblement dosée prostaglandine Pelvic Inflammatory Disease Permission, Limited Information, Specific Suggestions, and Intensive Therapy période de référence prolactine
    • PRM PS RCGP RCH RCP RR RISUG RSNP SDHA SERM SFG SHBG SIU SIU-LNG SL SOPMK SPM SPRM SHBG TBG TCA TeBG TEV TG THS TIDA TMX TPHA TRH TSH TSS TV TVP UPA UT VB VDRL VEGF VHB VHC VIH VLDL VO2max VS WC WHO ZARI modulateur du récepteur de la progestérone protéine S Royal College of General Practitioners rectocolite hémorragique Résumé des caractéristiques du produit risque relatif Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance rapport sexuel non protégé déhydroépiandrostérone Selective Estrogen Receptor Modulator Société française de gynécologie Sex Hormone Binding Globulin système intra-utérin système intra-utérin au lévonorgestrel Short Loop syndrome des ovaires polymicrokystiques syndrome prémenstruel Selective Progesterone Receptor Modulator Sex Hormone Binding Globulin Thyroxin Binding Globulin temps de céphaline + activateur Testosterone Binding Globulin thromboembolie veineuse triglycérides traitement hormonal substitutif Tuberoinfundibular Dopaminergic tamoxifène Treponema Pallidum Hemagglutinations Assay Thyrotrophin Releasing Hormone Thyroid Stimulating Hormone Toxic Shock Syndrome thrombose veineuse thrombose veineuse profonde ulipristal acétate undécanoate de testostérone vaginose bactérienne Venereal Disease Research Laboratory Vascular Endothelial Growth Factor virus de l’hépatite B virus de l’hépatite C virus de l’immunodéficience humaine Very Low Density Lipoproteins consommation maximum d’oxygène vitesse de sédimentation Woman’s Condom World Health Organisation Zygote Arrest XV
    • Avant-propos La première édition de cet ouvrage, préfacée par Lucien Neuwirth, est parue en 1998 ; la deuxième, préfacée par Albert Netter, en 2002 et la troisième, préfacée par Philippe Bouchard en 2007. En France et dans les pays francophones, ce livre est devenu une référence pour les médecins généralistes ou spécialistes, et pour les non-médecins concernés par la contraception, discipline en perpétuel mouvement. Une réédition de ce traité était indispensable. Cette quatrième édition est tout d’abord une actualisation de la précédente, mais elle est aussi plus complète, tenant compte non seulement des progrès accomplis en technologie contraceptive depuis 2007, mais également des recommandations nationales et internationales dans ce domaine. La première édition de Contraception a été traduite en italien par les docteurs Vincenzo Messana et Gabriella Vivirito, et en grec par le professeur Georges Creatsas. La deuxième édition a été traduite en portugais par le professeur Agostino Almeida Santos et a bénéficié du parrainage de la prestigieuse fondation Calouste Gulbenkian. La présente édition, préfacée par le docteur Régine Sitruk-Ware du Population Council de New-York, sera de plus, en principe, traduite en espagnol en attendant éventuellement d’autres langues. Je renouvelle mes vifs remerciements aux nombreux co-auteurs de ce traité. Ils m’honorent de leur fidèle et amicale confiance. David Serfaty
    • 1 Régulation des naissances en France D. Serfaty Le contrôle de la fertilité humaine peut se faire selon quatre approches  : la contraception conventionnelle, la contraception postcoïtale dite d’urgence, la stérilisation et l’avortement1. La contraception d’urgence est traitée au chapitre 11 et la stérilisation au chapitre 16. Méthodes de contraception utilisées actuellement en France Les méthodes de contraception réversibles sont classiquement rangées en méthodes modernes d’une part et en méthodes traditionnelles d’autre part. La classification des méthodes contraceptives modernes disponibles en France en 2010 figure au tableau 1.1. Parmi les méthodes traditionnelles (utilisées en France par environ 5 % des femmes en âge de procréer) figurent le retrait, l’abstinence périodique, l’abstinence prolongée, l’allaitement maternel, la douche vaginale, etc. D’après les Nations Unies, 2007 [1], la prévalence contraceptive des femmes en âge de procréer en France est celle figurant au tableau 1.2. D’après l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé), l’Anaes (Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé) et l’INPES (Institut national de prévention et d’éducation pour la santé) en 2004 [2], les méthodes contraceptives utilisées en France figurent au tableau 1.3, et leur évolution depuis 1978 est celle figurant au tableau 1.4. Une autre façon d’appréhender l’utilisation de la contraception en France est de consulter le marché des contraceptifs et son évolution (tableau 1.5 [4]). Si l’on se réfère à l’enquête COCON citée par Bajos et al. [3] et par l’Afssaps [2], la pilule estroprogestative (EP) est de très loin la première méthode contraceptive utilisée en France (45,8 % des 18-44 ans) avec un maximum d’utilisation chez les 20-24 ans (68,3 %). Pilule et préservatif résument la contraception des moins de 25 ans où le dispositif intra-utérin (DIU) n’est utilisé que par 0,9  % de ce groupe d’âge. 1 Le lecteur intéressé par l’orthogénie peut consulter l’ouvrage de P. Cesbron « L’interruption de grossesse depuis la Loi Veil. Bilan et perspectives  » (Médecine-Sciences Flammarion, 1997) et le livre «  L’interruption volontaire de grossesse et sa prévention » de J.-C. Pons et al. (Masson, 2004). Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 2 Contraception Tableau 1.1 Classification des méthodes modernes de contraception disponibles en France Hormonales Non hormonales Estroprogestatives Progestatives Modulateurs du récepteur de la progestérone (PRM) Intra-utérines Vaginales – Pilules estroprogestatives – Patch transdermique estroprogestatif – Anneau vaginal estroprogestatif – Progestatifs oraux normodosés – Micropilules progestatives pures – Dispositif intrautérin au progestatif – Implant progestatif sous-cutané – Progestatif injectable retard Contraceptif d’urgence au progestatif – Contraceptif d’urgence au PRM – Dispositifs intra-utérins au cuivre – Préservatifs masculins et féminins – Spermicides – Éponges spermicides – Diaphragmes et capes cervicales Tableau 1.2 Prévalence contraceptive en France des femmes âgées de 15 à 49 ans mariées ou vivant en union en 2007 Moyen de contraception Prévalence (%) Pilule 43,8 Dispositif intra-utérin 21,9 Préservatif 4,7 Stérilisation 5,5 Implants et injectables 0,0 Autres méthodes 5,9 Toutes méthodes 81,8 Méthodes modernes 76,5 World Contraceptive Use, 2007 United nations. Department of Economic and Social Affairs. Population Division. Le DIU est la première méthode de contraception après 40 ans (29,6 %) et son utilisation est très voisine de celle de la pilule chez les 35-40 ans. Moins de 3 % seulement des femmes de 18 à 44 ans à risque de grossesse non désirée n’utilisent pas de contraception. Les femmes âgées de 30 à 34 ans sont le plus à risque de grossesse involontaire (4 % d’entre elles n’utilisent pas de contraception alors qu’elles sont à risque). Ce chiffre serait de 1,9 % chez les 18-19 ans.
    • 3 1. Régulation des naissances en France Tableau 1.3 Méthode contraceptive principale pour 100 femmes de chaque groupe d’âge (%), année 20001 D’après l’Ined (2002) et [3] Tranche d’âge (ans) Méthode contraceptive 18-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 18-44 Pilule 53,9 68,3 56,7 43,8 33,2 28,0 45,8 DIU 0,0 0,9 7,5 18,3 27,6 29,6 16,1 Préservatifs 9,2 8,6 7,7 8,0 6,2 6,7 7,5 Retrait 0,0 0,2 3,2 1,4 3,5 2,6 2,1 Contraception vaginale 0,2 0,0 0,1 0,4 0,5 0,9 0,4 Abstinence périodique 0,0 0,8 0,8 0,4 2,9 1,7 1,3 Autres méthodes 0,0 0,4 0,1 0,2 0,7 1,1 0,5 Stérilisation féminine 0,0 0,0 0,3 0,9 5,7 16,3 4,5 Sans méthode contraceptive : 36,7 20,7 23,6 26,7 19,7 13,0 22,0 – stérile 0,0 0,0 0,6 0,5 1,7 4,2 1,4 – grossesse en cours 1,5 1,8 7,1 6,9 3,3 0,4 3,8 – tentative de conception en cours 0,0 1,4 7,0 6,9 4,5 1,9 4,1 – pas de relation en cours 33,3 17,1 6,6 8,4 6,5 3,4 10,0 DIU : dispositif intra-utérin. 1 Résultats issus d’un échantillon de 2863 femmes de l’enquête Cocon, après pondération sur l’âge, le statut marital, l’activité professionnelle et le niveau scolaire atteint. Anaes – Afssaps – INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes, décembre 2004. Tableau 1.4 Méthodes contraceptives principales en 1978, 1988, 1994 et 2000 pour 100 femmes âgées de 20 à 44 ans (%) D’après de Guilbert-Lantoine et Léridon (1998), Ined (2000) et Bajos et al. (2003) Année 1978 1988 1994 2000 Pilule 28,3 33,8 40,2 45,4 DIU 8,6 18,9 15,8 17,3 Abstinence 5,5 5,0 3,9 1,3 Préservatifs 5,1 3,4 4,6 7,4 Retrait 18,0 4,8 2,4 2,3 Autres méthodes 2,1 1,8 0,8 4,5 Stérilisation féminine 4,1 3,9 3,0 4,7 DIU : dispositif intra-utérin. Anaes – Afssaps – INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes, décembre 2004.
    • 4 Contraception Tableau 1.5 Marché de la contraception en France et son évolution depuis 2005 Année Pilules 2005 EP1 2008 2009 64,06 60,82 58,99 Patch Evra2 305 309 406 682 419 169 Anneau vaginal Nuvaring2 270 619 870 171 960 449 Micropilules progestatives1 5,35 6,86 7,25 SIU-LNG Mirena2 296 951 353 532 349 322 DIU-Cu2 320 000 287 811 280 666 Implant Implanon2 107 694 140 089 139 317 21 313 21 588 21 536 1,03 1,20 1,25 Progestatifs injectables2 Contraception d’urgence1 À l’exclusion des préservatifs masculins et féminins et des spermicides. 1 en millions de plaquettes par an ; 2 en unités par an. Source : industrie pharmaceutique. Quant à la stérilisation qui n’est légalisée en France que depuis 2001, 4,5 % des femmes de 18 à 44 ans y feraient appel (ce pourcentage mériterait d’être actualisé). Elle est quasi inexistante avant l’âge de 30 ans chez les femmes. Elle est exceptionnelle et encore mal évaluée chez les hommes. Les tendances essentielles de ces pratiques contraceptives françaises sont2 : ■ une progression lente mais régulière de la pilule : 28,3 % en 1978, 45,4 % en 20022 ; ■ une relative stabilité du DIU : 18,9 % en 1988, 17,3 % en 2000 ; ■ une utilisation stable et modeste du préservatif comme méthode principale de contraception : 3,4 % en 1988, 7,4 % en 2000 ; ■ une utilisation modeste des autres méthodes et notamment du retrait qui est, il faut s’en réjouir, en très nette diminution : 18 % en 1978, 2,3 % en 2000. La contraception française est, en résumé, très médicalisée — pilule et DIU constituent l’essentiel de la contraception en France (83 % des contraceptrices) — et la prévalence contraceptive y est élevée et comparable à celle de plusieurs pays de l’Europe de l’Ouest. Si l’on se réfère au Baromètre Santé 2005 de l’INPES cité par l’IGAS (Inspection générale des affaires sociales), 2009 [5], les principales méthodes contraceptives utilisées en France métropolitaine, comparables mais pas identiques à celles établies par l’enquête Cocon [3] et celles déclarées par les Nations Unies [1], sont celle figurant au tableau 1.6. 2 Si l’on se réfère à l’évolution du marché de la contraception en France en 2009 (tableau 1.5 [4]), l’utilisation des pilules estroprogestatives diminue régulièrement et significativement depuis 2005. Quant aux méthodes contraceptives de longue durée (DIU et implants essentiellement), et les contraceptifs d’urgence, leur utilisation semble en nette progression de 2005 à 2009.
    • 1. Régulation des naissances en France 5 Tableau 1.6 Principales méthodes contraceptives utilisées en 2005 par tranche d’âge (en %) Âge Pilule Stérilet Préservatif masculin Stérilisation tubaire Implant, patch, anneau Autres méthodes 15-19 ans 78,10 0,00 20,90 0,00 0,80 0,20 20-24 ans 87,70 1,10 9,60 0,00 1,10 0,50 25-34 ans 67,00 16,90 11,50 0,20 1,80 2,60 35-49 ans 43,30 38,20 10,60 3,90 1,10 2,90 Total 58,70 24,20 11,50 2,00 1,30 1,30 Source : Baromètre Santé 2005 cité par l’IGAS, 2009 [5] ; Champ : France métropolitaine. Efficacité des méthodes de contraception Le taux d’échec des différentes méthodes de contraception figure dans le tableau 1.7 (Organisation mondiale de la santé : OMS, 2009 [6] d’après J. Trussel [7]), relatif à l’efficacité des contraceptifs aux États-Unis. L’importance de l’observance en contraception, qui explique en grande partie la différence entre l’efficacité optimale (obtenue dans les essais cliniques) et celle constatée en utilisation pratique (dans la « vraie » vie), est illustrée dans ce tableau. L’Afssaps, l’Anaes et l’INPES ont beaucoup insisté en décembre 2004 sur cette différence entre efficacité théorique et efficacité en pratique courante. C’est le premier des 15 messages essentiels (encadré 1.1) de leurs Recommandations pour la pratique clinique : stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme [2]. Tableau 1.7 Efficacité et taux de continuation des méthodes contraceptives (États-Unis) Méthode % de femmes concernées par une grossesse non intentionnelle durant la première année d’utilisation % de femmes poursuivant leur méthode contraceptive après un an d’utilisation Emploi habituel Utilisation parfaite Aucune méthode 85 85 Spermicides 29 18 42 Retrait 27 4 43 Abstinence périodique : 25 51   Calendrier 9   Ovulation 3
    • 6 Contraception Tableau 1.7  (Suite) Méthode % de femmes concernées par une grossesse non intentionnelle durant la première année d’utilisation Emploi habituel Utilisation parfaite   Symptothermique 2   Après ovulation % de femmes poursuivant leur méthode contraceptive après un an d’utilisation 1 Cape cervicale :   Femmes uni/multipares 32 26 46   Femmes nullipares 16 9 57   Femmes uni/multipares 32 20 46   Femmes nullipares 16 9 57 Diaphragme 16 6 57 Féminin (Reality) 21 5 49 Masculin 15 2 53 Pilule combinée et micropilule progestative 8 0,3 68 Patch œstroprogestatif (Evra) 8 0,3 68 Anneau œstroprogestatif (NuvaRing) 8 0,3 68 AMPR (Dépo-Provéra) 3 0,3 56 Contraceptifs injectables combinés (Lunelle) 3 0,05 56 ParaGard (T au cuivre) 0,8 0,6 78 Mirena (LNG-SIU) 0,1 0,1 81 Implants LNG (Norplant, Norplant-2/ Jadelle) 0,05 0,05 84 Stérilisation féminine 0,5 0,5 100 Stérilisation masculine 0,15 0,10 100 Éponge vaginale : Préservatif : DIU : Source  : Trussell J. Contraceptive efficacy. In  : Hatcher RA et al. Contraceptive technology  : eighteenth revised edition. New York NY : Ardent Media, 2004. OMS : Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, fourth edition, 2009, WHO, Geneva. Ces recommandations, dont certaines (telles que l’efficacité contraceptive de l’aménorrhée lactationnelle) méritent d’être discutées, s’inspirent beaucoup de celles de l’OMS (2009) [6] mais ne leur sont pas identiques.
    • 1. Régulation des naissances en France 7 Encadré 1.1 Stratégie de choix des méthodes contraceptives chez la femme : 15 messages clés (Afssaps, Anaes, INPES, décembre 2004)     . Il y a un écart entre l’efficacité optimale et l’efficacité en pratique courante des 1 méthodes contraceptives qui doivent être adaptées à la réalité quotidienne.     . Associer les personnes concernées au choix de leur méthode contraceptive. 2     . La première consultation pour contraception devrait être spécifiquement 3 dédiée à cette question.     . S’il s’agit d’une adolescente, elle sera reçue sans ses parents. 4     . Le modèle BERCER (bienvenue, entretien, renseignement, choix, explication, 5 retour) de l’OMS peut constituer une aide pour conduire la consultation.     . Dans le cadre de la première consultation pour contraception, les examens 6 gynécologiques et sanguins peuvent être présentés et programmés pour une consultation ultérieure.     . La contraception estroprogestative est l’une des méthodes de première 7 intention pour les femmes sans facteur de risque particulier (cardiovasculaire, cancéreux, hépatique, etc.).     . La contraception par progestatif seul (essentiellement pilule microproges8 tative) n’est pas qu’une méthode de deuxième intention. Il est possible de l’utiliser en cas de risque cardiovasculaire. La bonne efficacité de cette méthode doit être envisagée au regard de sa tolérance.     . Les dispositifs intra-utérins ne sont pas uniquement destinés aux femmes 9 ayant eu un ou des enfant(s). 10. La contraception d’urgence doit être systématiquement évoquée lors de la prescription et de la délivrance de la contraception classique. 11. Les méthodes de stérilisation sont à présenter comme généralement irréversibles. 12. Les préservatifs masculins ou féminins sont la seule méthode efficace dans la prévention de la transmission des infections sexuellement transmissibles. 13. La méthode de l’aménorrhée lactationnelle, lorsque l’allaitement est exclusif ou quasi exclusif, est d’une efficacité comparable à celle d’une contraception orale. 14. Il faut réévaluer l’adéquation de la méthode contraceptive utilisée à partir de 35-40 ans. 15. Lorsqu’un oubli de pilule se renouvelle trop fréquemment, il est recommandé d’envisager une autre méthode contraceptive. L’efficacité des diverses méthodes de contraception est évaluée selon différentes méthodes : ■ l’indice de Pearl ; ■ la méthode de la life-table. Indice (ou taux) de Pearl L’indice de Pearl se définit par le rapport du nombre de grossesses sur le nombre total de cycles observés par l’ensemble des femmes étudiées rapporté à 1 an.
    • 8 Contraception [Indice de Pearl = nombre de grossesses × 1200/nombre de mois d’utilisation] Le résultat est exprimé en grossesses pour 100 femmes par an. Ce résultat est un nombre compris entre 0 (aucune grossesse accidentelle chez 100 femmes utilisant la méthode pendant un an) et 1200 (toutes les femmes de l’étude ont eu une grossesse accidentelle le 1er mois). À titre indicatif, et selon l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES (2004), l’indice de Pearl des pilules estroprogestatives disponibles en France se situe entre 0 et 0,77 pour 100 années-femmes. Pour les contraceptifs minidosés actuellement les plus utilisés, l’indice de Pearl se situe entre 0 et 0,5, c’est-à-dire qu’il existe un risque théorique de grossesse involontaire inférieur à 1 grossesse pour 100 femmes traitées pendant 1 an. Selon cet indice, le risque de grossesse involontaire demeure constant dans le temps, ce qui ne correspond pas à la réalité. Méthode de la life-table (table de survie) Cette méthode permet de calculer le taux de grossesse sur une période de temps déterminée. On peut ainsi construire un taux d’échec cumulatif montrant le nombre de femmes tombant accidentellement enceintes pendant un temps donné (habituellement 12 mois). Les résultats sont exprimés en taux pour 100 femmes après n mois/années d’observation. La life-table est devenue la méthode de choix pour mesurer l’efficacité des méthodes de contraception mais l’indice de Pearl, méthode traditionnelle, continue d’être utilisée. Quelles que soient la méthode et son efficacité théorique propre, l’efficacité constatée cliniquement dépend de la qualité d’utilisation. Les méthodes « passives ou semi-passives  » ne posant pas de problème d’observance (implants, dispositifs intra-utérins, injectables) ont une efficacité clinique élevée. En outre, l’efficacité dépend également de la fertilité intrinsèque des utilisatrices et des utilisateurs, donc beaucoup de leur âge. Il faut bien entendu tenir compte de ces facteurs au moment de choisir et de surveiller une contraception (cf. chapitre 17). Interruptions volontaires de grossesse (IVG) en France Comment les IVG ont-elles évolué en France depuis la libéralisation de la loi sur l’avortement volontaire (loi du 17 janvier 1975, dite loi Veil) ? Il est tout d’abord utile de rappeler que, d’après Blayo [8], la médicalisation du recours à l’avortement provoqué, grâce à sa légalisation, a entraîné une chute spectaculaire des complications, et les décès pour cette cause ont considérablement diminué : le taux de décès pour 100 000 avortements a été de 0,5 de 1976 à 1985 et de 0,3 de 1983 à 1992. On comptait environ un décès par jour dans les années soixante. On en compterait aujourd’hui moins de deux par an. En 1976, le nombre d’IVG avait été estimé à 250 000 environ par an. En 1990, 197 406 IVG ont été déclarées. Depuis cette date, on constate une stabilité relative des IVG en France (autour de 210 000 par an). Les chiffres les plus récents des IVG en France concernent l’année 2007. Ils viennent d’être publiés (tableau 1.8 et figure 1.1).
    • 1. Régulation des naissances en France 9 Tableau 1.8 Les interruptions volontaires de grossesse en France métropolitaine Année 2005 2006 2007 Total IVG 206 311 215 390 213 381 IVG pour 1 000 femmes de 15-49 ans 14,2 14,9 14,7 Répartition des IVG selon le groupe d’âge 15-17 ans 18-19 ans 20-24 ans 25-29 ans 30-34 ans 35-39 ans 40-44 ans 45-49 ans 15-49 ans Tous âges 12 138 17 658 52 541 42 735 38 552 28 408 12 234 1127 205 393 206 311 15-17 ans 18-19 ans 20-24 a s 25-29 ans 30-34 ans 35-39 ans 40-44 ans 45-49 ans 15-49 ans 10,6 22,8 26,8 22,8 18,0 13,1 5,5 0,5 14,2 12 855 18 238 53 411 45 838 39 261 30 268 13 224 1265 214 361 215 390 12 556 17 943 52 971 46 857 37 864 29 851 12 940 1303 212 285 213 381 IVG pour 1 000 femmes 11,2 23,4 27,5 24,0 18,7 14,0 5,9 0,6 14,9 10,8 22,6 27,0 24,1 18,6 13,7 5,8 0,6 14,7 D’après Vilain A. Études et résultats n° 713, décembre 2009. Selon A. Vilain [9], le nombre total d’IVG en France métropolitaine chez les femmes âgées de 15 à 49 ans a été de 213 382 en 2007, donc en légère augmentation depuis 2001 (201 180). ■ Le taux d’IVG pour 1000 femmes est de 14,7 en 2007. Il était de 14,1 en 2001 ; ce taux est comparable à celui du Royaume-Uni et de la Slovaquie. ■ Les recours à l’IVG varient beaucoup selon les régions. Ils demeurent plus fréquents dans la région PACA (Provence-Alpes-Côte d’Azur) = 20,7 pour 1000 femmes, en Corse = 19,6 et en Île-de-France = 19,3. ■ En Guadeloupe, le taux d’IVG a été de 43,5 pour 1000 femmes en 2007, en Guyane de 38,2, en Martinique de 23,6 et à La Réunion de 21,2. ■ 12 560 jeunes de 15 à 17 ans ont eu recours à une IVG en 2007 (10 722 en 2002) et 850 mineures de moins de 15 ans ont eu recours à une IVG la même année. ■ Le taux d’IVG chez les femmes mineures a été de 10,8 pour 1000 femmes de cet âge en 2007. Les mineures ont représenté 5 % de l’ensemble des femmes ayant eu une IVG en 2001, et 6 % en 2005, 2006 et 2007.
    • 10 Contraception ■ Il existe une légère augmentation des recours à l’IVG chez les moins de 20 ans mais ces recours semblent se stabiliser depuis 2 ans dans cette tranche d’âge. ■ Les recours à l’IVG des femmes âgées de 20 à 39 ans représentent 83 % des IVG en 2007. Ce chifre a été de 80 % en 2001. Ce sont les femmes âgées de 20 à 24 ans qui ont eu le plus souvent recours à l’IVG en 2007 (27 pour 1000 en moyenne). ■ Le pourcentage des IVG médicamenteuses par rapport à l’ensemble des IVG a été de 48,6 % en 2007. Ce taux a été multiplié par deux entre 1992 et 1998, puis entre 1998 et 2004. ■ 91 % des IVG ont eu lieu dans un établissement de santé et 9 % en ville. ■ La part du secteur public dans la prise en charge des IVG ne cesse d’augmenter : 75 % des IVG ont été réalisées dans un établissement public en 2007 (60 % en 1990) (tableau 1.9). ■ Les taux d’IVG dans les 27 pays de l’Union Européenne (figure 1.1) où l’avortement est légalisé (il ne l’est pas en Irlande et à Malte) varient de 6,0 à 25,8 pour 1000 femmes. Les taux les plus élevés sont ceux de l’Estonie, la Roumanie, la Lettonie et la Hongrie. Notons cependant que les taux d’IVG sont en forte baisse depuis les années 2000 dans les pays de l’Est. Quant au délai de gestation pendant lequel l’IVG est autorisée en Union Européenne, il n’est pas précisé aux Pays-Bas et à Chypre. Il s’étend de 8 semaines (Portugal) à 24 semaines de grossesse (Grande-Bretagne). ■ Enfin, les IVG ne se pratiquent de façon médicamenteuse que dans 17 pays sur les 27 de l’Union Européenne. Figure 1.1 Les recours à l’IVG en Europe. Source : OMS – European health for all database (HFA-DB) ; World Health Organization Regional Office for Europe.
    • 1. Régulation des naissances en France 11 Tableau 1.9 Répartition des IVG réalisées selon le lieu de l’intervention en 2007 d’après A. Vilain (2009) Année 2001 2005 2006 2007 Secteur public Nombre d’IVG 135 000 144 174 146 749 147 868 Part des IVG médicamenteuses (%) 33 46 46 46 Secteur privé Nombre d’IVG 67 180 57 129 54 316 47 241 Part des IVG médicamenteuses (%) 26 36 38 38 Ensemble des établissements Nombre d’IVG 202 180 201 303 201 065 195 109 Part des IVG médicamenteuses (%) 31 43 44 44 IVG médicamenteuses en ville1 – 5008 14 325 18 273 Total IVG 202 180 206 311 215 390 213 382 1 Donnée SAE pour les IVG médicamenteuses en ville en 2005, CNAM-TS pour 2006 et 2007. Champ : France métropolitaine. En résumé Au cours de la dernière décennie on peut considérer que le nombre d’interruptions de grossesse volontaires est relativement stable en France métropolitaine. Une part croissante du secteur public dans la prise en charge des IVG à l’hôpital. La moitié des IVG sont désormais des IVG médicamenteuses. En Union Européenne, la France, avec un taux de 14,7 pour 1000 femmes de 15 à 49 ans, occupe le 14e rang parmi les 20 pays européens où ce taux est connu (figure 1.1).
    • 12 Contraception Commentaire On peut dire sans culpabiliser que ce profil orthogénique peu favorable ne s’explique probablement pas par le seul aspect technologique de la contraception. La tendance à la stagnation voire à la hausse des IVG en France ne semble pas en effet s’expliquer par une moindre utilisation de la contraception conventionnelle ou d’urgence selon la DREES (Direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques) : en 2005, 71 % des personnes âgées de 15 à 54 ans sexuellement actives durant les 12 mois précédents ont eu recours à un moyen contraceptif. Finalement, l’avortement ne prend que très rarement la place de la contraception en France. La première hypothèse de cette stagnation ou discrète augmentation des IVG en France est une inadéquation entre les méthodes utilisées et les utilisatrices. Ce qui influe beaucoup sur la qualité d’utilisation de la contraception, donc sur son efficacité réelle et son taux de continuation. Il faut néanmoins continuer d’agir pour une meilleure promotion des méthodes de contraception de longue durée (notamment des implants et des dispositifs intra-utérins), en particulier, mais pas uniquement, en post-IVG et de la stérilisation volontaire à visée contraceptive lorsqu’elle est appropriée, tant chez les femmes que chez les hommes1. Il faut tenir compte, dans tous les cas, qu’un certain nombre d’IVG sont inévitables parce que les utilisatrices et les utilisateurs sont des êtres humains donc faillibles et que les meilleures méthodes de contraception sont elles aussi faillibles. L’avortement ne semble être qu’un ultime recours en cas d’échec de la contraception ou de son absence. Le plus important semble-t-il n’est pas que les IVG restent stables voire même qu’elles augmentent légèrement, mais que les grossesses non désirées, elles, diminuent, ce qui semble être le cas (Bajos et al., 2004 [10]). 1. L’IGAS, dans son rapport RM 2009-104A intitulé « La prévention des grossesses non désirées : contraception et contraception d’urgence » [5], a établi 22 recommandations susceptibles d’agir favorablement sur le profil orthogénique français. Elles figurent en annexe en fin de ce chapitre. Conclusion Il y a à l’évidence une discordance entre le profil contraceptif français en théorie satisfaisant et une évolution moins satisfaisante des IVG. Ce « paradoxe français » a probablement motivé les nouvelles lois favorisant le contrôle des naissances en France, en particulier : ■ loi du 13 décembre 2000 sur la contraception d’urgence, révolutionnaire par certains aspects (absence de prescription médicale obligatoire, gratuité pour les mineures, etc.) (chapitre 11) ;
    • 1. Régulation des naissances en France 13 ■ loi du 30 mai 2001 sur la contraception, l’éducation sexuelle et la stérilisation volontaire à visée contraceptive (enfin légalisée) et la mise sur le marché français de nouvelles méthodes de contraception favorisant l’observance  : patch Evra, anneau vaginal Nuvaring, implant Implanon pilules estroprogestatives continues (Minesse, Melodia, Varnoline continu, Jasminelle continu, Yaz, Qlaira) (cf. chapitre 6), etc. Si la fécondité peut sembler faible en France (elle est cependant actuellement la plus forte des pays d’Europe de l’Ouest), les indices de fécondité avaient c ­ ommencé à baisser depuis 1965, c’est-à-dire 3 ans avant la loi Neuwirth de 1967 sur la contraception et 10 ans avant la loi Veil libéralisant l’avortement (1975). Démographiquement, le concept de «  contrôle des naissances  » ne paraît plus en tout cas être une priorité en France et en Union Européenne. C’est pourquoi il semble préférable de lui substituer le concept de « régulation des naissances » qui correspond mieux aux ambitions actuelles de la contraception dans notre pays dont le but n’est pas que de lutter contre les grossesses non désirées et les avortements volontaires. La contraception permet de donner aux femmes et aux couples les moyens de maîtriser leur fécondité. C’est un droit fondamental des femmes et des h ­ ommes. Ce droit ne peut que générer de nombreux autres droits, notamment le libre choix en matière de sexualité, de mode de procréation, et, plus largement, de mode de vie. Références   [1]  World Contraceptive Use, 2007. United Nations. Department of Economic ans Social Affairs. Population Division. (www.unpopulation.org).   [2]  Afssaps, Anaes, INPES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. Service des recommandations professionnelles de l’Anaes, décembre 2004.   [3]  Bajos N, Leridon H, Goulard H et al. Contraception: from accessibility to efficiency. Hum Reprod 2003 ; 18 : 994–9.   [4]  erfaty D. Évolution du marché de la contraception en France en 2009. Génésis 2010 ;147 : S 16–17.   [5]  Aubin C., Jourdan Menninger D. Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS). La prévention des grossesses non désirées : contraception et contraception d’urgence. Rapport RM2009-104A, octobre 2009.   [6]  World Health Oraganization  : Medical Eligibility Criteria for Contraception Use, fourth edition, 2009, Geneva.   [7]  Trussel J. Contraceptive efficacy. In : Hatcher RA et al., editor. Contraceptive Technology. 18 édition. New York : Ardent Media ; 2004, p. 773–845.   [8]  Blayo C. L’avortement volontaire en chiffres depuis sa légalisation. L’interruption volontaire de grossesse depuis la loi Veil. Paris : Flammarion ; 1997. p. 21–35.   [9]  Vilain A. Les interruptions volontaires de grossesse en 2007. Études et Résultats (DREES), n° 713 décembre 2009. [10]  Bajos N, Moreau C, Leridon H, Ferrand M. Pourquoi le nombre d’avortements n’a-t-il pas baissé en France depuis 30 ans ? Populations et Sociétés 2004 ; 407.
    • 14 Contraception Annexe : Rapport de l’IGAS « La prévention des grossesses non désirées : contraception et contraception d’urgence » – Principales recommandations N Recommandations 1 Mettre en place un réseau de professionnels de santé acceptant le tiers payant pour assurer l’accès gratuit des jeunes à la contraception et leur information sur les questions de santé sexuelle. 2 Étendre le principe de la gratuité au-delà de 18 ans pour les jeunes jusqu’à 25 ans dépourvus de couverture sociale autonome et en faisant la demande. 3 Lancer une évaluation de la situation des centres et établissements de planification. 4 Définir et mettre en place un dispositif d’évaluation pour apprécier l’impact des différentes mesures introduites par la loi du 21 juillet 2009. 5 Analyser l’expérience britannique de délivrance directe des contraceptifs en pharmacie. 6 Envisager un nouveau projet législatif pour lancer en France une expérimentation de délivrance directe, limitée dans le temps et accompagnée d’un protocole précis et rigoureux. 7 Promouvoir les méthodes de contraception réversible de longue durée, et en particulier le stérilet. 8 Présenter la stérilisation parmi les moyens de contraception. 9 Engager une négociation avec les laboratoires pharmaceutiques en vue du remboursement des nouvelles formes de contraception hormonale non orale. 10 Mettre à disposition du grand public des supports sur les problèmes concrets de gestion de la contraception. 11 Mettre en œuvre l’objectif du Plan santé jeunes visant à adapter le conditionnement des contraceptifs pour améliorer l’observance. 12 Promouvoir la prescription d’une contraception d’urgence en complément de la contraception orale (cf. recommandation 18). 13 Développer la place accordée aux questions de contraception dans la formation théorique et pratique des futurs médecins. 14 Encourager le développement d’actions de formation médicale continue axées sur la contraception. 15 Adapter le programme des études de sages-femmes aux nouvelles compétences que leur reconnaît la loi du 21 juillet 2001 en matière de contraception. 16 Reconnaître financièrement la spécificité d’une consultation médicale à visée contraceptive. 17 Améliorer le statut, actualiser le positionnement et développer l’intervention des conseillères conjugales et familiales.
    • 1. Régulation des naissances en France 18 Encourager la prescription et la délivrance de la contraception d’urgence « à l’avance ». 19 Développer des outils opérationnels de guidance pour les pharmaciens dans la délivrance de la contraception d’urgence. 20 Élargir les possibilités pour l’infirmière scolaire d’apporter une réponse de premier recours. 21 Organiser et financer l’approvisionnement des pharmacies scolaires. 22 Développer des formations sur la contraception d’urgence pour les infirmières scolaires et les doter d’outils d’aide à la décision. IGAS, octobre 2009. Rapport RM 2009-104A. 15
    • 2 Histoire de la contraception R. Dreyfus La limitation des naissances est présente depuis les époques reculées et est pro­ bablement née dans la préhistoire. Depuis l’Antiquité, infanticide, avortement et contraception furent pratiqués. Ceci montre la constante volonté de l’espèce d’échapper à la fatalité d’une reproduction naturelle, volonté individuelle ou collective, institutionnalisée ou non. Cette limitation délibérée des  naissances pourra être combattue pour des raisons politiques ou démographiques, infan­ ticide, contraception ou avortement pour des raisons morales, la procréation étant alors considérée comme une obligation religieuse sacrée. Science et religion sont opposées sur le plan métaphysique et méthodologi­ que. Ainsi, l’une est la recherche libre et sans cesse élargie du réel, l’autre par sa conception surnaturelle et déterministe du monde ne peut que difficilement accepter sa connaissance et s’adapter à son évolution. Le passage de la pensée religieuse à la pensée rationnelle permet d’abandon­ ner une position dogmatique au profit de l’enseignement de la liberté et de la réflexion, en refusant un déterminisme imposé du monde et en y créant des structures qui vont le modifier. Ainsi, l’histoire de la contraception est une illustration de l’ambivalence entre deux attitudes de pensée toujours présentes en nous  : la foi ou la raison, la tradition ou le changement. Notre société actuelle privilégie sans doute la liberté de l’être dans un espoir humaniste de progrès. Les hommes pressentent, induisent et vivent un comporte­ ent ; les plus généreux et lucides le développent et le structurent en m lui donnant sa dimension sociale et morale. Dès lors, le contrôle de la reproduc­ tion s’est inscrit dans une vision large et ambitieuse de l’histoire des hommes. Évolution socio-historique La contraception a sans doute existé dans la première ébauche d’organisation sociale puisqu’elle se retrouve dans les populations primitives actuelles. Rappe­ lons qu’à l’importante limitation des populations provoquée par la mortalité infantile, les épidémies et les famines, s’ajoutaient les avortements, infanticides et abandons. Retenons surtout que tous les principes actuels de contraception sont déjà connus universellement et depuis les temps les plus anciens, utilisant les moyens existants de façon peut-être empirique mais plus certainement raisonnée. Monde antique Le monde antique, surtout méditerranéen, est le berceau culturel du futur monde industriel. Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 2. Histoire de la contraception 17 En Égypte, la natalité est importante, la femme est l’égale de l’homme. Le retrait est très courant et un dispositif intra-utérinest décrit il y a 5000 ans. En Assyrie, sodomie, inceste et polygamie sont répandus. En Israël, la période de fertilité est citée dans le Talmud et l’avortement théra­ peutique semble autorisé. En Grèce, où la dénatalité existe, célibat et homosexualité sont fréquents. Hippocrate (v. 400-v. 377 av. J.-C.) qualifie l’acte sexuel de sain et nécessaire, justifie l’avortement lorsque l’embryon n’est pas animé en accord avec Socrate et Platon, lui-même promoteur d’une politique démographique. La femme est soumise, abandons et infanticides sont fréquents. À Rome, la natalité baisse pour préserver les privilèges et la contraception est héritée de l’Égypte. L’abandon est pratiqué. En pays islamiques, une forte natalité existe, et le retrait, très pratiqué, est décrit dans le Coran. En Chine et au Japon, le culte de la famille n’empêche pas avortements et infanticides immémoriaux. En outre, les procédés de contrôle des naissances remontent à 5000 ans. En France À partir du iii-ive siècle, le christianisme naissant prône la chasteté et le mariage pour la procréation. Au Moyen Âge, le clergé fait état de la contraception. À la Renaissance, la contraception est largement présente par un retour vers le corps et la sexualité. Aux xviie et xviiie siècles, l’évolution sociale et une meilleure connaissance de la reproduction accélèrent l’usage des moyens contraceptifs. La mortalité dimi­ nue, les enfants naissent seulement en début de mariage, des préoccupations démographiques apparaissent. La natalité passe de 40 % en 1770 à 32 % en 1800, 25 % en 1870 et 17 % en 1913. Au xixe siècle, le prémalthusianisme permet l’éclosion d’une politique contra­ ceptive pour des raisons économiques de 1830 à 1870. Des mouvements anar­ chistes, rationalistes et féministes créent et poursuivent cette action. Au xxe siècle, le néomalthusianisme progresse par des publications, réunions de mouvements ouvriers et féministes. En 1920, une loi condamne toute dif­ fusion de moyens anticonceptionnels (tableau 2.1). Cependant, vers 1930, les adeptes du Birth Control apparaissent, prônant un concept de parenté et sexua­ lité d’un couple responsable, et créent en 1935, sous l’impulsion de Jean Dal­ sace, le premier dispensaire français de contrôle des naissances. En 1953 le Dr Lagroua-Weil Hallé dénonce la carence médicale en contraception et fonde en 1956 la Maternité heureuse avec Évelyne Sullerot et l’appui de l’Église réformée et de la franc-maçonnerie. En 1960, le Mouvement français pour le planning familial (MFPF) est créé. En 1955, apparaît le rapport des Dr Pierre Simon et Hubimont contre la loi de 1920. Le 27 décembre 1967, la loi Lucien Neuwirth autorise la fabrication et la diffusion des contraceptifs, devenant accessibles aux mineurs le 4 décembre 1974.
    • 18 Contraception Tableau 2.1 Législation relative au contrôle des naissances en France 1810 Article 317 du Code pénal napoléonien : l’avortement est criminel. 31 juillet 1920 Sont punis de lourdes peines les auteurs ou complices de : – publicité ou information sur la contraception ; – diffusion de moyens contraceptifs ou abortifs. 27 mars 1923 L’avortement criminel sera jugé en correctionnelle pour éviter l’indulgence des jurys populaires. 29 juillet 1939 Aggravation des peines précédentes. 7 septembre 1941 5 février 1942 L’avortement devient crime d’État. 1955 L’avortement thérapeutique est admis. Loi du 28 décembre 1967 Loi Neuwirth ; décrets appliqués de 1969 à 1972 seulement : – la fabrication, l’importation, la vente en pharmacie des produits contracep­ tifs sont autorisés sous contrôle de l’État ; – la prescription des produits ou leur application ne peut être que médicale ; – les mineures doivent être autorisées par un des parents ; – les centres de planification et d’éducation sont autorisés et soutenus. Loi du 4 décem­ bre 1974 Les mineures désirant garder le secret peuvent bénéficier, comme pour les non-assurées, de la gratuité des produits et analyses dans les centres de planification familiale. Décret du 5 mai 1975 L’anonymat complet est permis aux mineures consultant dans un Centre de planification familiale. Loi du 17 janvier 1975 Loi Veil sur IVG : – suspension pour 5 ans de l’article 317 réprimant l’avortement, celui-ci ne pouvant être effectué que par un médecin, jusqu’à 10 semaines de grossesse sur une femme en situation de détresse ; – le consentement d’un parent est exigé pour une mineure ainsi qu’une résidence minimale de 3 mois pour une étrangère ; – l’avortement thérapeutique est autorisé quel que soit l’âge de la grossesse. Loi du 31 décembre 1979 – L’article 317 est aboli lorsque l’avortement est réalisé dans le cadre légal préalablement défini. – La mineure doit être consentante et la décision d’un juge des enfants peut pallier l’absence d’autorisation parentale. – Un enseignement sur la contraception sera donné aux médecins et aux paramédicaux. Loi du 31 décembre 1982 Remboursement de l’avortement. Loi du 18 janvier 1991 Suppression de l’interdiction de la publicité sur les préservatifs masculins. Loi du 27 janvier 1993 Loi Neiertz : l’entrave à l’IVG est punie (amende et emprisonnement).
    • 2. Histoire de la contraception 19 Tableau 2.1 (Suite) Loi du 13 décembre 2000 Décrets des 27 mars 2001 et 9 janvier 2002 Contraception d’urgence : – les médicaments peuvent être délivrés sans prescription médicale ; – ils sont éventuellement gratuits pour les mineures ; – ils peuvent éventuellement être administrés par les infirmières scolaires. Loi du 4 juillet 2001 L’IVG : – peut être pratiquée jusqu’à 12 semaines de grossesse ; – la consultation médicale doit informer sur les techniques possibles et les risques ; – l’entretien de conseil préalable ne reste obligatoire que pour les mineures ; – l’autorisation parentale ou tutorale n’est plus obligatoire, une personne majeure choisie par la mineure devant alors l’accompagner ; la prise en charge est anonyme et gratuite pour les mineures ; – la méthode médicamenteuse peut être utilisée sans obligation d’hospita­ lisation ; – l’entrave à l’IVG est sanctionnée. – L’interruption médicale de grossesse (IMG) sans limitation d’âge de grossesse est soumise à une commission de 3 membres non exclusivement médicale. – La stérilisation à visée contraceptive est autorisée. – L’information et l’éducation à la sexualité sont dispensées 3 fois par an dans les collèges et lycées. Arrêté du 12 octobre 2005 Les sages-femmes sont autorisées à prescrire la contraception hormonale en suites de couches ou d’IVG, la contraception hormonale d’urgence et les spermicides. Loi « HPST » du 21 juillet 2009 Les sages-femmes sont autorisées à : – réaliser des IVG médicamenteuses ; – prescrire des examens biologiques ; – poser des stérilets ; – prescrire une contraception hormonale sauf situations pathologiques devant être prises en charge par un médecin. – Les pharmaciens et les infirmiers sont autorisés à honorer ou délivrer pour 6 mois non renouvelables une prescription médicale de contraception hormonale remboursable datant de moins d’un an. Dans les autres pays En Grande-Bretagne, Malthus publie en 1798 son essai sur le principe de popu­ lation selon lequel la population double tous les 25 ans en progression géomé­ trique alors que la nourriture ne croît qu’arithmétiquement, d’où la nécessité vitale de limiter les naissances. L’ouverture de la première clinique de Birth Control a lieu en 1908, précédée en 1878 par la Hollande. En 1936, est organisé un contrôle officiel des produits contraceptifs.
    • 20 Contraception Aux États-Unis, Wilde crée un diaphragme en 1838. La contraception et l’information se développent vers 1900 malgré de vives oppositions. Margaret Sanger crée le premier centre de Birth Control à Brooklyn en 1916. Au Japon, contraception et avortement sont autorisés en 1947, ce dernier étant interdit en 1954. En ex-URSS, tout est libre après 1917 puis l’avortement est interdit en 1936 et à nouveau autorisé en 1956. En Chine, le contrôle des naissances est contre-révolutionnaire de 1949 à 1955, puis autorisé en 1957 avec de fortes pressions pour décourager les naissances. Aspects philosophiques et religieux Retenons que les religions monothéistes partageant souvent un même héritage ont des préceptes communs que sont le respect de la vie et l’incitation à la pro­ création dans une vision plus collective et sacrée qu’individuelle. Cependant, l’humanitaire finit souvent par dépasser le religieux. Le catholicisme fait de la procréation la finalité de la sexualité et de l’amour dans le mariage. L’enfant prime sur le couple, il est une personne dès sa conception. L’ascèse permet l’accès à la spiritualité. Une contraception « naturelle » est actuellement admise mais la pratique est souvent éloignée du dogme. Le protestantisme voit la procréation comme une bénédiction dans l’amour et la sexualité du mariage d’un couple responsable et heureux, la bonne édu­ cation des enfants étant plus importante que leur nombre. La vie est un don de Dieu mais n’est pas une fatalité de l’espèce. Le judaïsme a une éthique stricte mais vécue humainement. La procréation est un devoir sacré. Ainsi mariage, procréation, sexualité, plaisir et amour sont indissociables et prépondérants. Seule la femme peut user d’une contraception après deux à quatre enfants ; l’embryon appartient à sa mère. Sont admis, selon le degré de religiosité, la contraception hormonale, le calcul, le diaphragme, la contraception d’urgence et le stérilet. La stérilisation tubaire est acceptée lorsque la santé de la mère est en danger. Pour l’islam, la sexualité est recommandable et différenciée de la procréation, le mariage et avoir de nombreux enfants constituent un devoir, mais c’est au couple de choisir librement sa progéniture et sa contraception. La conception crée l’être, mais l’animation est plus tardive. Pour le bouddhisme, le respect de la vie est important. La structure de la famille compte peu. Dans le confucianisme, le mariage et la famille sont primordiaux, la contra­ ception peu importante. Le rationalisme laisse à chacun son libre arbitre. Origine des techniques Les dates d’apparition des différentes techniques de contraception figurent au tableau 2.2.
    • 2. Histoire de la contraception Tableau 2.2 Origine des techniques Techniques psychologiques Incantations, amulettes, talismans Immémoriales Techniques sexuelles Retrait, étreinte réservée, sodomie, continence Immémoriales Techniques prévisionnelles Calcul : – Rythme (Talmud) Antiquité – Ogino : probabilité d’ovulation 1928 – Knaus : prévision statistique 1930 – Calculateur électronique 1981 Température : – Van de Velde : courbe biphasique 1904 – Palmer et Lyon Devillers : relation progestérone température 1939 – Ferin et Van der Stappen : prévision par calcul et température 1947 Home test de détection de la période fertile par étude du pic urinaire de LH et d’estrone-3-glucoronide et calculateur élec­ tronique 1997 Techniques mécaniques locales Manœuvres expulsives du sperme Antiquité Ablutions Renaissance Préservatifs masculins : – cuir, écaille souple de tortue (Chine et Japon) – 3000 – soie, vessie de poisson (Chine et Japon) Moyen Âge – vessie de chèvre, cæcum de bouc Antiquité – tissu imprégné d’herbes (Fallope) 1564 – cæcum de mouton xiie siècle – baudruche (« Condom ») xiiie siècle – caoutchouc vulcanisé (Good year) 1844 – latex 1880 – spermicides Fin xxe siècle – synthétiques Fin xxe siècle Préservatifs féminins : – caoutchouc 1920 – polyuréthane 1990 – latex Années 1990 21
    • 22 Contraception Tableau 2.2 (Suite) Techniques mécaniques locales (suite) – pessaires : fiente de crocodile, miel, cire, gommes, résines, huiles, ouate, éponges Antiquité – diaphragmes : • papier huilé, feuille de bambou (Chine et Japon) – 3000 • caoutchouc vulcanisé 1882 • latex et spermicides 1940 – capes cervicales : • latex vulcanisé • silicone xxe siècle Techniques chimiques locales Pessaires : acacia et miel produisant de l’acide lactique, carbo­ nate de Na, acide tartrique, alun, salpêtre, sumac, cantharide et diverses plantes broyées et sucs Antiquité, -2000 Éponges vinaigrées, solutions citronnées Derniers siècles Spermicides mouillants, tensioactifs : chlorure de benzalkonium, nonoxynol 9 : – ovules, crème 1950 – éponges imprégnées (Pharmatex) 1982 Dispositifs intra-utérins Acacia et miel, ouate de laine Antiquité Anneau en crin de florence (Richter) 1909 Anneaux de fils d’argent (Grafenberg) 1928 Spirale de plastique (Margulies) 1958 Anneaux de crins et argent (Oppenheimer) 1959 Anneau d’acier (Ota) 1959 Anneau de plastique (Ishisama) 1959 Polyéthylène (Lippes) : 1962 – avec cuivre ( Zipper et Tatum) 1969 – avec progestatif (Mirena) 1975 – avec progestérone (Progestasert) 1976 – avec cuivre et argent (Nova T) 1980 Cuivre seul enfilé et implanté (Gynefix) 1995 Progestatif seul implanté Recherche en cours Contraception hormonale Concept de contraception hormonale (Haberlandt) 1931 Synthèse de l’éthinylestradiol (Hohlweg et Inhoffen) 1938
    • 2. Histoire de la contraception Tableau 2.2 (Suite) Inhibition de l’ovulation par les estrogènes l’ovulation (Albright) 1945 Inhibition de l’ovulation par la progestérone (Rock, Chang) Années 1940-1950 Collaboration de Katherine McCormick et Margaret Sanger au financement et à la promotion d’une contraception physiolo­ gique féminine étudiée par Grégory Pincus 1950 Synthèse de la noréthistérone (Miramontes et Djerassi, Syntex, Mexico) 1951 Synthèse du noréthinodrel (Colton, Searle) 1953 Progestatifs macrodosés : – oraux : noréthinodrel, première « pilule » progestative (Pincus, 1954 Chang, Rock ; Searle) Progestatifs microdosés : – oraux : chlormadinone (Martinez, Manotou) 1965 – injectables : norstéroïdes (NET-EN, Noristera, DMPA, DépoProvéra) 1965-69 Progestatifs, autres voies : – implants (Norplant, Jadelle, Implanon) 1972-83 – patchs Recherche en cours – anneaux vaginaux Environ 1965 Estroprogestatifs : – oraux, de mono à quadriphasiques : • Enovid, première « pilule » de noréthinodrel, 10 mg, et mestra­ nol, 150 mg (Searle) 1955-60 • Ortho Novum, noréthistérone 5 mg et mestranol 75 mg (Ortho, Syntex) 1955-62 • Essai à grande échelle de contraception orale à Puerto Rico 1956 • Enidrel, moins dosée (Searle) 1960 • Anovlar, noréthistérone 4 mg, et éthinylestradiol 50 mg (Schering) 1961 • avec 30 mg d’EE 1974-76 • avec 20 mg d’EE 1988-96 • avec 15 mg d’EE 1999 • Qlaira, avec 1 à 3 mg de valérate d’E2 et 2 à 3 mg de diénogest 2009 – injectables (Lunelle) 1960-80 – patchs (Evra) 2002 – anneaux vaginaux (Nuva Ring) 2001 Antiprogestérone : mifépristone, RU 486 (Beaulieu, Sakiz) 1983 23
    • 24 Contraception Tableau 2.2 (Suite) Contraception systémique masculine Potions végétales Antiquité Progestatifs oraux en continu avec androgènes correcteurs 1977 Androgènes, analogues et antagonistes de la GnRH Recherche en cours Gossypol : extrait de coton (Chine) 1972 Immuno-contraception Recherche en cours Contraception d’urgence Manœuvres expulsives du sperme Antiquité Ablutions Renaissance DIU au Cu < 5 jours Années 1970 Diéthylstilbestrol à fortes doses 1963 Estrogènes à fortes doses (EE) Années 1960 Estroprogestatifs : – 2 + 2 ( 50 mg EE + 250 mg LNG à 12  heures d’intervalle < 72 heures (Yuzpe, Stédiril, Tétragynon) 1982 Progestatifs : – LNG 1,5 mg ( 1 < 72 heures (Norlevo ) 1999-2004 – LNG 0,75 mg ( 2 à 12 heures < 48 heures (Postinor, Hongrie) Début années 1980 SPRM : ulipristal acétate < 5 jours (Ellaone) 2009 Mifépristone Recherche en cours EE : éthinylestradiol ; GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone. Conclusion La contraception a toujours existé et représente le contrôle d’un état naturel par une rationalisation, visant à assurer la survie ou l’ajustement à la bonne mesure de l’environnement d’un groupe ou d’une famille pour leur plein épanouissement. De tout temps, ces tentatives de libérer l’homme de son destin biologique — dont on feint de croire que l’esprit novateur n’y est pas inscrit — se sont heurtées aux pouvoirs politiques, culturels, religieux, conservateurs par nature. C’est le mérite des esprits éclairés d’avoir donné plus de dignité à l’homme en lui permettant de déterminer sa reproduction. Bibliographie Bouchard Ph, Frydman R. La chimie féminine. Paris : Odile Jacob ; 2006. Dictionnaire permanent bioéthique et biotechnologies. IVG et Contraception Bull 2001 ; 96–1 : 7651–62. Djerassi C. De la chimie des Hormones à la pilule. Paris : Belin ; 1995.
    • 2. Histoire de la contraception 25 Elia D. La Contraception orale hier et aujourd’hui. Génésis 2010 ; 146. Gaulin B. La naissance de la contraception : Égypte ancienne et monde Gréco-romain. Mémoire pour DIU de contraception 2000-2001, université Paris 6 et Paris 7. Haimov-Kochman R, Hochner-Celinkier D. Contraceptive counseling for orthodox Jewish women. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007 ; 12(1) : 13–8. Netter A, Rozenbaum H. Histoire illustrée de la contraception de l’Antiquité à nos jours. Paris : Roger Dacosta ; 1985. Robertson WH. An Illustrated history of contraception. Éditions Parthenon Publishing, 1990. Schenker JG. Women’s reproductive health: monotheistic religions perspectives. Int J Gynecol Obstet 2000 ; 70 : 77–86. Sebastian A. A dictionary of history of medicine. Parthenon Publishing; 1999. Selvakumari N. IUD insertion following médical TOP. J Fam Plann Reprod Health Care 2004 ; 30(3) : 96. Serfaty D. La Contraception. Paris : Doin ; 1992. Serfaty D. Contraception. Paris : Masson ; 1998, 2002 et 2007. Simon P. Précis de contraception. Paris : Masson ; 1968. Thierry M. Pioneers of the intrauterine device. Eur J Contracept Reprod Health Care 1997 ; 2 : 15–23. Tone A. Device & Desires. History of contraceptives in America. New York: Hill and Wang  ; 2001. Tyrer L. History of the development and introduction of oral contraceptive. Gynaecology Forum 2000 ; 4 : 7–11. Weisberg E, Kern I. Judaism and women’s health. J Fam Plann Reprod Health Care 2009  ; 35(1). Wlasich GJ. The early history of the pill. Gynaecology Forum 2000 ; 4 : 12–6.
    • 3 Anatomie et physiologie 3.1 Anatomie de l’appareil génital féminin et du sein1 R. Dreyfus La connaissance de l’anatomie est indispensable à la qualité de l’examen physique et à la compréhension de la pathologie. Les médecins amenés à instituer ou à surveiller une contraception devront le faire dans le cadre d’un examen génital et général de leurs patientes. L’examen clinique sera donc global et non exclusif de tel organe quel que soit le type de contraception. Rappelons qu’un examen gynécologique permet, pour un bon clinicien, chez une femme mince et détendue, de voir facilement la vulve, le vagin, et le col (figures 3.1 à 3.3), de palper plus ou moins facilement les cloisons recto et vésicovaginales, les paravagins et les muscles releveurs (figures 3.1 et 3.2), les muscles érectiles (figure 3.2), les ligaments utérosacrés, les col et corps utérins (figures 3.1 et 3.2), les trompes et ovaires (figure 3.4), les ligaments larges, les paramètres (figure 3.2) ainsi que les organes adjacents (figure 3.1). L’échographie 2D (et bientôt 3D) peut être également très utile voire indispensable pour compléter ou remplacer un examen physique limité ou impossible. La structure mammaire pourra être appréciée jusqu’à des dimensions de l’ordre de 3 à 5 mm (figures 3.5 et 3.6). Les schémas qui suivent permettront de voir et imaginer ce que l’on cherche et ce que l’on sent, définir la normalité et ses variations, bien connaître les zones de plus grande importance ou potentiellement pathologiques. Nous retiendrons quelques aspects anatomiques ou états pathologiques intéressant plus particulièrement certaines contraceptions. Dispositif intra-utérin Sa pose implique une connaissance de la situation de l’utérus au centre de l’excavation pelvienne dans une région richement vascularisée et innervée (figure 3.2) entre des organes intimement proches et fluctuants à la fois (figure 3.1), de ses variations extrêmes de position, de forme, de volume, de consistance, de ses fréquentes malformations, des caractéristiques de son canal cervical, de l’orifice interne et de la cavité (figures 3.1 et 3.2). 1 Avec l’aimable autorisation des Éditions Doin : D. Serfaty, « La Contraception », Paris, 1992. Illustrations modifiées d’après : P. Kamina. Anatomie gynécologique et obstétricale. Maloine, Paris, 3e édition 1979, 4e édition 1996. Autres références : – Rouvière H. Anatomie Humaine Tome 2. Paris : Masson ; 2002. – Vitte V, Chevalier JM. Nouvelle anatomie humaine. Atlas. Paris : Sauramps Medical : 2006. – Kamina P. Anatomie Clinique. Paris : Maloine : 2008. Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 3. Anatomie et physiologie 27 Figure 3.1 Coupe sagittale du bassin et topographie utérovaginale. O : axe de rotation ; E : cap du vagin ; CED : axe du vagin ; EF : axe de la verticale ; VW : plan du détroit supérieur ; XY : axe ombilicococcygien de l’excavation pelvienne ; AO : axe du corps ; BO : axe du col ; a : angle d’antéversion ; a’ : angle de rétroversion ; b : angle d’antéflexion ; 1 : fossette ovarique ; 2 : fossette infra-ovarique ; 3 : pli rectoutérin ; 4 : cul-de-sac recto-utérin ; 5 : rectum ; 6 : vagin ; 7 : uretère ; 8 : ligament suspenseur de l’ovaire ; 9 : ovaire ; 10 : ligament rond ; 11 : ouraque ; 12 : uretère gauche ; 13 : espace prévésical ; 14 : urètre ; 15 : ligament suspenseur du clitoris ; 16 : ligament vésicopubien ; 17 : centre tendineux du périnée. Sa pathologie induite ou préexistante d’ordre infectieux montrera des signes inflammatoires cervicovaginaux, des modifications de sensibilité et de volume des annexes et du corps et col utérins. Contraception hormonale Celle-ci devra faire rechercher une pathologie génitale, en particulier une fibromyomatose utérine, une endométriose dans ses diverses localisations, des kystes ovariens ou une mastopathie bénigne ou maligne.
    • 28 Contraception Figure 3.2 a. Vulve et vagin, rapports latéraux. A : paramètre ; B : paravagin ; 1 : vaisseaux iliaques externes ; 2 : pédicule obturateur ; 3 : artère utérine ; 4 : uretère ; 5 : artère vaginale ; 6 : pédicule honteux interne r ; 7 : corps caverneux et muscle ischiocaverneux ; 8 : bulbe et muscle bulbospongieux ; 9 : glande vestibulaire majeure ; 10 : corps adipeux ; 11 : hymen ; 12 : petite lèvre ; 13 : grande lèvre ; 14 : espace sous-péritonéal pelviviscéral ; 15 : fascia supérieur du diaphragme urogénital ; 16 : fascia inférieur du diaphragme urogénital ; 17 : fascia superficiel du périnée ; 18 : muscle transverse profond ; 19 : membrane obturatrice ; 20 : muscle releveur de l’anus ; 21 : muscle obturateur interne. b. Configuration interne de l’utérus. 1 : ostium uterinum ; 2 : cavité corporéale ; 3 : orifice cervical interne  ; 4 : cavité cervicale et arbre de vie ; 5 : orifice cervical externe ; 6 : vagin ; 7 : couche musculaire superficielle ou néomyomètre ; 8 : couche musculaire moyenne ou paléomyomètre (fond utérin) ; 9 : couche musculaire interne ou archéomyomètre ; 10 : endomètre. Contraception locale Elle impliquera d’apprécier la qualité de la muqueuse vaginale et cervicale, l’existence de malformations vaginales, de malpositions cervicales, de prolapsus génital, de déficience des muscles releveurs ou — a contrario — de vaginisme. Ces données permettront de juger de la pertinence de l’utilisation ou non de préservatifs féminins, diaphragmes, capes cervicales, éponges spermicides et anneaux vaginaux hormonaux. Souvenons-nous que l’anatomie nous apprend avant tout, par l’observation et la description, une rigueur transposable à toute activité médicale.
    • 3. Anatomie et physiologie 29 Figure 3.3 Vulve. A : vestibule de l’urètre ; B : vestibule du vagin ; C : périnée antérieur ; D : périnée postérieur ; 1 : prépuce du clitoris ; 2 : gland du clitoris ; 3 : frein du clitoris ; 4 : petite lèvre ; 5 : ostium urétral ; 6 : carina utétral du vagin ; 7 : orifice de la glande de Bartholin ; 8 : hymen ; 9 : grande lèvre ; 10 : fourchette ; 11 : fosse du vestibule du vagin ; 12 : pubis ; 13 : coccyx ; 14 : tubérosité ischiatique. Figure 3.4 Vue de la région annexielle. B : Fosse préovarique ; C : récessus tubo-ovarique ; D : cul-de-sac postérieur de la fosse préovarique ; 2 : ligament rond ; 3 : trompe utérine ; 4 : ligament suspenseur de l’ovaire ; 5 : ligament propre de l’ovaire ; 6 : frange ovarique et ligament tubo-ovarien ; 7 : ovaire ; 8 : mésosalpinx ; 9 : mésovarium.
    • 30 Contraception Figure 3.5 Coupes schématiques d’un lobe (en haut) et d’un lobule (en bas) mammaires.
    • 3. Anatomie et physiologie 31 Figure 3.6 Sein en coupe. 1 : fascia pectoral ; 2 : fascia superficialis thoracique (FST) ; 3 : lame rétromammaire du FST ; 4 : ligament suspenseur du sein ; 5 : lame prémammaire du FST ; 6 : conduits lactifères ; 7 : aréole mammaire ; 8 : couche graisseuse prémammaire ; 9 : lobe mammaire ; 10 : muscle subclavier ; 11 : plèvre ; 12 : fascia endothoracique ; 13 : fascia thoracique profond ; 14 : fascia clavipectoral ; 15 : muscle petit pectoral ; 16 : muscle grand pectoral ; 17 : couche séreuse rétromammaire ; 18 : poumon.
    • 32 Contraception 3.2 Histologie et cytologie de l’appareil génital féminin : modifications liées aux méthodes contraceptives S. Chanel, A. de Roquancourt Histologie de l’appareil génital féminin Ovaire Revêtu d’une couche cellulaire unistratifiée, l’ovaire comprend deux zones, une corticale qui contient les follicules dispersés au sein du stroma, et la zone médullaire riche en vaisseaux, correspondant au hile. Les follicules vont subir une évolution progressive ; toutefois, la plupart d’entre eux ne subiront pas cette maturation et vont s’atrophier (figure 3.7). Le follicule primaire ou primordial est centré par une cellule volumineuse, l’ovocyte, entouré d’une couche de cellules granuleuses. La croissance de ce follicule primordial aboutit au follicule secondaire : l’ovocyte grossit par accumulation de matériaux de réserve et les cellules granuleuses périphériques se multiplient, se disposant en plusieurs couches ; plus en dehors, des cellules thécales provenant du stroma ovarien vont s’accumuler. Puis survient une cavité au sein des cellules granuleuses et l’ovocyte devient excentré, formant une saillie appelée cumulus proligère. Il se forme en général un follicule mûr par cycle menstruel. La partie superficielle amincie de ce follicule situé près de la surface de l’ovaire va se rompre et l’ovocyte est projeté dans l’orifice abdominal de la trompe : c’est la ponte ovulaire. Après rupture de ce follicule apparaît le corps jaune ou corps progestatif, dû à une hyperplasie des cellules granuleuses et des cellules de la thèque interne. En cas de fécondation, le corps jaune continue à croître, l’involution survenant vers le 5e-6e mois de la grossesse. En absence de fécondation, le corps jaune va régresser aboutissant à une cicatrice blanchâtre. Trompe utérine Elle comporte trois tuniques : une externe conjonctive recouverte en majeure partie par le péritoine, une couche moyenne musculaire lisse, et une couche interne muqueuse formant de nombreux plis. Cette muqueuse est revêtue d’un épithélium unistratifié ; celui-ci dont l’aspect se modifie durant le cycle menstruel renferme des cellules ciliées et d’autres sécrétoires. Utérus L’utérus comprend deux parties, le corps et le col, reliées par une zone un peu rétrécie, l’isthme.
    • 3. Anatomie et physiologie 33 Figure 3.7 Follicules ovariens. Corps utérin Le corps utérin est revêtu au niveau de son fond et partiellement sur ses faces par la séreuse péritonéale. Il comporte une épaisse couche musculaire, le myomètre, qui s’hypertrophie lors de la grossesse. L’endomètre borde la cavité endo-utérine : cette muqueuse renferme de nombreuses glandes séparées par un chorion richement cellulaire, dénommé chorion cytogène. Cet endomètre va présenter, au cours du cycle, des modifications cycliques qui peuvent être subdivisées en trois phases principales (figure 3.8) : ■ la phase menstruelle s’étend du 1er au 4e jour : la muqueuse subit des phénomènes de nécrose. Des lambeaux d’endomètre s’éliminent avec le sang issu de petits vaisseaux sanguins rompus. Il ne persiste que la partie basale de cet endomètre ; ■ la phase proliférative, encore appelée folliculinique, s’étend du 5e au 14e jour. Cette phase est marquée par une régénération de l’épithélium de revêtement, une prolifération des glandes et une reconstitution du chorion cytogène. Les glandes étroites et rectilignes vont s’allonger progressivement avec une lumière arrondie sans feston, bordée d’une couche de cellules épithéliales cylindriques sans phénomène sécrétoire. Les mitoses témoignant de cette phase proliférative sont nombreuses ; ■ la phase sécrétoire, ou folliculo-lutéinique, s’étend du 14e au 28e jour. Au stade sécrétoire débutant, immédiatement postovulatoire, du 15e au 18e jour, les glandes deviennent plus volumineuses bordées de cellules cylindriques
    • 34 Contraception unistratifiées sans mitose avec une vacuole infranucléaire claire riche en glycogène. Le chorion cytogène est œdémateux et les artérioles spiralées commencent à se différencier. Les jours suivants, le caractère dentelé des glandes s’accentue : leur lumière apparaît festonnée avec des épines conjonctives et un revêtement épithélial cylindrique comportant un noyau redevenu basal et des vacuoles sécrétoires apicales remplies de glycogène. Le chorion cytogène prend un aspect un peu déciduiforme avec de nombreuses artérioles spiralées. En l’absence de fécondation, la phase menstruelle va survenir à la fin de cette période folliculo-lutéinique. Les modifications cycliques de cette muqueuse endométriale sont étudiées par la biopsie d’endomètre. Figure 3.8 Aspect comparatif de l’évolution du follicule ovarien et de la muqueuse endométriale au cours du cycle menstruel. Col utérin Le col utérin comprend deux parties : l’une inférieure intravaginale, appelée exocol, est revêtue d’un épithélium malpighien ; l’autre, dénommée endocol, s’étend de l’orifice externe du col à la région isthmique. Cet endocol est revêtu d’un épithélium unistratifié fait de cellules cylindriques mucosécrétantes avec de nombreux récessus glandulaires. La sécrétion de mucus est d’abondance variable selon le moment du cycle, le maximum de sécrétion correspondant au pic estrogénique de l’ovulation. L’exocol est recouvert d’un épithélium pluristratifié de type malpighien non kératinisé identique à celui du vagin. La zone de jonction exocol-endocol est de siège variable selon l’individu, l’âge, la nulli ou la multiparité. Vagin La muqueuse vaginale comporte une paroi musculaire lisse et une muqueuse revêtue d’un épithélium malpighien non kératinisé. L’épithélium identique à celui de l’exocol est sensible aux influences hormonales. Il comprend cinq couches :
    • 3. Anatomie et physiologie 35 ■ une couche profonde unistratifiée reposant sur la membrane basale faite de cellules cubiques à cytoplasme basophile ; ■ une couche sus-jacente faite de plusieurs assises cellulaires nommées cellules basales externes ou parabasales ; ■ une couche de cellules intermédiaires où les cellules sont plus volumineuses, polyhédriques, avec un noyau plus petit ; ■ une zone superficielle elle-même subdivisée en deux couches faites de plusieurs strates de cellules polyhédriques dont la maturation s’achève : le noyau se rétracte et devient pycnotique. Cet épithélium malpighien non kératinisé qui tapisse le vagin et l’exocol est très sensible aux stimulations hormonales, les modifications morphologiques en sont beaucoup mieux visualisées par l’examen cytologique que par l’étude histologique. Cytologie de l’appareil génital féminin Frottis cervicaux Cellules malpighiennes Quatre variétés de cellules malpighiennes sont rencontrées sur les frottis cervicovaginaux (figure 3.9) : ■ les cellules basales, de petite taille (12 à 20 µm). Elles possèdent un cytoplasme peu abondant, basophile, un noyau volumineux hyperchromatique. Ces cellules provenant de la couche basale (C1) ne desquament pas chez la femme en période d’activité génitale. Elles sont présentes sur les frottis de ménopause atrophique ou en cas d’ulcération ; ■ les cellules parabasales (C2) mesurent de 15 à 20 µm. Arrondies ou ovalaires, elles ont un cytoplasme basophile, un noyau hyperchromatique. Elles se rencontrent sur les frottis avant la puberté et au cours des ménopauses atrophiques et subatrophiques ; ■ les cellules intermédiaires  : provenant du stratum spinosum (C3), leur cytoplasme bleu-vert mesure de 40 à 50 µm de diamètre, leur noyau rond ou ovale mesure de 9 à 11 µm. Ces cellules sont observées au cours des phases pré et postmenstruelles du cycle, dans les ménopauses intermédiaires ou moyennes. Elles peuvent prendre un aspect dit « naviculaire » au cours de la grossesse et lors de la ménopause ; ■ les cellules superficielles : elles proviennent de la couche superficielle de l’épithélium malpighien (C4-C5). Leur cytoplasme de grande taille (45 à 50 µm de diamètre) est polyédrique, prenant un aspect éosinophile ou parfois cyanophile à la coloration de Papanicolaou. Leur noyau est soit petit, rond mesurant 5 à 7 µm, soit pycnotique. L’imprégnation estrogénique est appréciée par le taux d’éosinophilie et l’index caryopycnotique. Cellules endocervicales Ces cellules cylindriques lorsqu’elles sont vues de profil ont un noyau en position basale, une bordure parfois ciliée. Lorsqu’elles desquament en placard, vues par-dessus, elles prennent un aspect dit « en nid d’abeille ».
    • 36 Contraception Figure 3.9 Schéma de revêtement épithélial malpighien de la muqueuse vaginale. Techniques de préparation des frottis cervicaux Il existe actuellement deux techniques d’exploration de la cytologie exfoliatrice cervicale qui permettent de dépister des anomalies cytologiques conduisant à réaliser une biopsie sous colposcopie à visée diagnostique : ■ le frottis classique, par étalement conventionnel, mis au point par Papanicolaou, et qui consiste à étaler sur lame le produit de brossage de l’endocol et de l’exocol. Cette technique simple, peu coûteuse et encore largement répandue, présente comme intérêt de conserver sur la lame un agencement cellulaire guidé par le geste de l’opérateur. Son principal inconvénient est la superposition fréquente des cellules en amas peu lisibles dont la qualité reste opérateur-dépendante ; ■ le frottis en milieu liquide, dit « en couche mince », qui consiste à étaler sur lame par centrifugation ou filtration les cellules issues du brossage homogénéisées et en suspension dans un milieu liquide de conservation. Cette technique, bien que plus coûteuse, présente comme avantage une lecture plus aisée et plus rapide. L’étalement en couche mince élimine une grande partie des cellules inflammatoires, de la nécrose et des hématies, aboutissant à un « nettoyage » de l’étalement. Il permet d’éviter la plupart des artefacts de superposition du frottis conventionnel mais la dispersion des cellules supprime aussi les repères visuels habituels. Son principal intérêt est de permettre la réalisation de multiples lames et d’effectuer un test HPV (Human Papilloma Virus) sur le matériel résiduel en suspension dans le milieu liquide, par Hybrid Capture II
    • 3. Anatomie et physiologie 37 (hybridation in situ) ou par PCR (Polymerase Chain Reaction) pour identifier la présence d’un papillomavirus (HPV) oncogène. Place du test HPV L’infection de l’épithélium cervical par l’HPV est latente et est associée dans 95 % des cas aux lésions précancéreuses du col, appelées néoplasie intra-épithéliales (CIN), et aux cancers invasifs. Elle peut être productive et se traduit alors par des anomalies morphologiques des cellules malpighiennes superficielles (koïlocytes) dont la présence sur le frottis caractérise la « lésion malpighienne intra-épithéliale de bas grade » (LSIL), selon la terminologie de Bethesda. L’infection par un HPV oncogène peut aussi être associée à des anomalies morphologiques des cellules basales dont la présence définit la « lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade » (HSIL). La persistance d’une LSIL ou la découverte d’une HSIL sur un frottis doit faire pratiquer une biopsie sous colposcopie pour établir un diagnostic de néoplasie intra-épithéliale (CIN) dont il existe trois grades. Le grade I, II, ou III est donné en fonction de la hauteur de la désorganisation de l’épithélium, de la présence d’atypies nucléaires et de mitoses. Seuls les CIN II et III peuvent progresser vers un cancer invasif. Leur dépistage précoce et leur traitement permettent de diminuer le nombre des cancers invasifs du col utérin. L’ASC-US (atypie cytologique des cellules malpighiennes de signification indéterminée) est une anomalie mal définie des cellules malpighiennes superficielles présente sur 2 à 3 % des frottis. Elle correspond sur la biopsie à un CIN II ou III dans 5 à 10 % des cas. En cas d’ASC-US sur un frottis, la recherche d’HPV est plus sensible que le suivi cytologique pour dépister la présence d’un CIN II ou III. Cette recherche est actuellement effectuée sur le matériel résiduel en suspension du frottis en milieu liquide. En France, il existe trois attitudes proposées par l’Anaes devant un diagnostic d’ASC-US sur un frottis : ■ une colposcopie biopsie d’emblée ; ■ un frottis de contrôle 6 mois plus tard ; ■ une recherche d’HPV remboursée depuis février 2004 dans cette seule indication. Le test HPV n’est pas recommandé en France dans d’autres indications. Une évaluation de sa place dans le suivi des patientes après conisation est en cours. La place du test HPV dans le dépistage primaire est aussi en cours d’évaluation. La présence de deux tests négatifs (frottis cervical et le test HPV) a une valeur prédictive négative proche de 100 %. L’association des deux tests permettrait d’augmenter l’intervalle de dépistage à 3 ans. D’autre part, plusieurs études randomisées comparent le frottis (conventionnel ou en milieu liquide) au test HPV seul en dépistage primaire du cancer du col sur une large population. Pour le moment, l’Anaes considère que le dépistage par le test HPV est prématuré. Plus récemment, une étude a montré l’intérêt de la p16INK4a en immunocytochimie pour la détection des lésions de haut grade et le tri des ASC-US et des lésions de bas grade en cytologie liquide.
    • 38 Contraception Frottis endométrial À l’heure actuelle on ne pratique plus de frottis endométriaux. Pour explorer l’endomètre, on réalise des biopsies à la pipelle de Cormier ou un curetage biopsique sous hystéroscopie. Modifications cytologiques au cours du cycle L’imprégnation hormonale peut être évaluée sur les prélèvements cytologiques en l’absence de phénomènes inflammatoires et cytolytiques qui modifient l’acidophilie et la pycnose. L’évaluation hormonale ne peut être faite que sur un prélèvement effectué au niveau de la paroi latérale profonde du vagin. Durant la phase menstruelle (1er au 4e jour du cycle), la desquamation est faite de cellules malpighiennes superficielles basophiles à gros noyau et de cellules intermédiaires agglutinées en placards. L’acidophilie et la pycnose se situent entre 10 et 20 %. Le fond du frottis est fait de mucus ponctué d’hématies, de polynucléaires, de macrophages et renferme des amas de cellules endométriales altérées, vacuolisées. Durant la phase proliférative (du 5e au 14e jour du cycle), le sang et les éléments inflammatoires disparaissent. Du 6e au 9e jour, la desquamation est faite en majorité de cellules intermédiaires, l’acidophilie et la pycnose restant inférieures à 25-30  %. À partir du 10e jour, la desquamation est faite de cellules de type superficiel, l’index éosinophilique atteignant 30 à 50 %. À la fin de la phase proliférative, au 14e-15e jour du cycle, le frottis comporte 70 à 80 % de cellules superficielles acidophiles, isolées, à noyau pycnotique. La pycnose est en général supérieure de 10 % à l’acidophilie. La phase sécrétoire ou folliculolutéinique s’étend du 15e au 24e jour du cycle. À partir de l’ovulation s’ébauchent une agglutination et une plicature des cellules. Du mucus apparaît, ponctué d’éléments inflammatoires de plus en plus nombreux comportant des polynucléaires et des histiocytes. L’acidophilie et la pycnose s’abaissent, atteignant 60 % au 16e jour, 40 % au 18e jour du cycle et 25 % au 24e jour du cycle. Au 28e jour du cycle, l’acidophilie et la pycnose se situent entre 5 et 10 %. Modifications morphologiques liées aux méthodes contraceptives Modifications de la muqueuse endométriale Les contraceptifs hormonaux oraux peuvent se répartir en trois groupes : séquentiels, combinés (associations estroprogestatives) et progestatifs. Avec les estroprogestatifs prescrits en méthode séquentielle, durant la prise d’estrogènes, la muqueuse est de type prolifératif. Après la prise de progestatifs, la muqueuse prend un aspect sécrétoire mais ne comporte pas d’artérioles spiralées. Avec les associations estroprogestatives combinées, la muqueuse devient rapidement hypoplasique. Les tubes, peu nombreux, étroits, rectilignes ont une lumière parfois un peu dilatée en fin de cycle. Les phénomènes sécrétoires sont
    • 3. Anatomie et physiologie 39 très réduits ou absents. Le chorion cytogène est œdémateux, richement cellulaire, prenant parfois un aspect déciduiforme. Il n’y a pas d’artérioles spiralées. Les progestatifs normodosés entraînent un aspect hypoplasique de l’endomètre. Les progestatifs microdosés entraînent peu de modifications de la muqueuse endométriale. Les dispositifs intra-utérins provoquent œdème, hypervascularisation, fibrose et parfois décidualisation de la muqueuse endométriale. Le port d’un dispositif intra-utérin peut se compliquer d’une endométrite chronique. Modifications cytologiques Avec les méthodes contraceptives séquentielles, durant la prise d’estrogènes, l’indice estrogénique (IE) se maintient aux alentours de 40 à 50  %. Lors de la prise des estroprogestatifs combinés, le frottis est constitué de plus de 90  % de cellules intermédiaires plus ou moins disposées en amas et comporte quelques cellules naviculaires. L’index estrogénique est inférieur à 10 %. La flore à bacilles de Doderlein est d’abondance modérée. La poussée estrogénique de la première partie peut manquer, l’aspect observé est alors celui d’une rémanence aux associations estroprogestatives. Lors de la prise des associations estroprogestatives, l’indice estrogénique peut rester élevé sans qu’il y ait eu oubli du médicament, ce qui traduit une incompatibilité de causes diverses (troubles de réceptivité, métaboliques). Si cette incompatibilité persiste durant plusieurs cycles, il conviendrait théoriquement de changer de spécialité. Avec les associations estroprogestatives, l’aspect cytologique est sensiblement identique quels que soient le dosage et le mode d’administration normo, bi ou triphasique. Le frottis est constitué de plus de 90 % de cellules intermédiaires plus ou moins disposées en amas et comporte quelques cellules naviculaires. L’indice estrogénique reste inférieur à 10 %. La flore à bacilles de Doderlein est d’abondance modérée. Sous associations estroprogestatives, plusieurs aspects pathologiques peuvent s’observer : ■ les frottis cytolytiques sont peu fréquents ; ■ les frottis dystrophiques sont constitués d’un grand nombre de cellules parabasales et d’intermédiaires. Si le siège du prélèvement est correct (paroi latérale profonde du vagin) et si cet aspect persiste durant plusieurs cycles, il convient en théorie de changer de spécialité ; ■ les frottis incompatibles imposent en principe un changement de thérapeutique ; ■ certains frottis sont ininterprétables du fait d’une parakératose. Les progestatifs administrés en continu entraînent un aspect variable selon le produit utilisé. Avec les progestatifs normodosés, le frottis a un aspect similaire à celui observé au cours de la phase lutéale. Avec les progestatifs microdosés, il existe une nette maturation de la muqueuse vaginale avec un index caryopycnotique proche de la normale comportant un pic au 14e jour du cycle. L’utilisation prolongée au-delà de 3 ans d’un progestatif à dose contraceptive n’augmente pas le risque de frottis pathologique. Il apparaît nécessaire d’effectuer une surveillance cytologique régulière chez les femmes sous contraceptifs, la contraception étant une occasion de dépistage et donc de prévention (cf. chapitres 6 et 17).
    • 40 Contraception Les dispositifs intra-utérins entraînent : diminution de l’indice estrogénique quelle que soit la nature du dispositif intra-utérin utilisé. L’IE reste inférieur à celui d’une population témoin tout au long du cycle ; ■ une atrophie glandulaire et une décidualisation pour les DIU à la progestérone ; ■ un contexte inflammatoire. Ainsi observe-t-on sur les frottis, en l’absence de toute infection, des fibroblastes, des histiocytes, des cellules géantes multinucléées et des éléments figurés du sang ; ■ la desquamation de cellules endométriales. Ces cellules glandulaires présentent parfois un aspect atypique et peuvent réaliser des groupements adénoïdes qui ne doivent pas faire suspecter à tort un carcinome endométrial ; ■ une hyperplasie des cellules endocervicales dont les nucléoles sont proéminents. La présence d’actinomycètes (voir chapitre 7), bactéries plus souvent commensales que pathogènes peut provoquer des infections pelviennes graves ayant pour conséquence une grossesse extra-utérine ou une stérilité. Le « grain  » (corps de GUPTA) pathognomonique de l’actinomycète coloré en bleu foncé par l’hématoxyline peut être observé sur les frottis cervicovaginaux. Les faux positifs sont possibles, d’où l’intérêt des cultures. L’actinomycète n’est jamais associé à une flore à bacille de Doderlein ; il est en revanche associé à une flore bactérienne à cocci. Les dispositifs intra-utérins n’entraînent pas de risque accru de survenue de cancer. Il convient d’effectuer un frottis de dépistage avant l’insertion du DIU puis d’exercer ensuite une surveillance cytologique régulière. Si une néoplasie intraépithéliale cervicale est suspectée, il est nécessaire d’effectuer un contrôle cytologique et colposcopique 3 mois après le retrait du DIU. Selon l’OMS (2009), les DIU au cuivre ou au lévonorgestrel ne sont pas contre-indiqués en cas de CIN. ■ une Bibliographie Anaes. Évaluation de l’intérêt de la recherche des papillomavirus humains (HPV) dans le dépistage des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus. Mai 2004. www.anaes.fr. Arrêté du 19 mars 2004 modifiant l’arrêté du 3 avril 1985 fixant la nomenclature des actes de biologie médicale. Journal Officiel du 30 mars 2004. Classification de Bethesda 2001. http : //bethesda2001.cancer.gov/terminology.html. Darwish A, Labeeb S, Galal M et al. Cervical changes associated with progestagen-only contraceptives: a team approach. Contraception 2004 ; 69 : 121–7. Denton KJ, Bergeron C, Klement P et al. for the European CINtec Cytology Study Group. The sensitivity and specificity of p16INK4a Cytology vs HPV Testing for Detecting High-Grade Cervical disease in the triage of ASC-US and LSIL Pap Cytology Results. Am J Clin Pathol 2010 ; 134 : 12–21. Hengstmann H, Wittekind D. Experience in cytological diagnosis of cancer with the Papanicolaou method. Med Klin 1950 ; 45(15) : 463–8. Hoekstra AV, Kosinski A, Huh WK. Hormonal contraception and false-positive cervical cytology: is there an association? J Low Genit Tract Dis 2006 ; 10(2) : 102–6. Maillet M, Chiarasini D, Labbe S. Cytologie gynécologique normale et pathologique. Padoue : Piccin ; 1991. WHO Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th edition. Genève, 2009.
    • 3. Anatomie et physiologie 41 3.3 Physiologie du cycle menstruel, fécondation et implantation de l’œuf R. Gabriel, A. Netter Phase folliculaire Croissance folliculaire Le développement d’un follicule dominant jusqu’au stade de follicule préovulatoire est l’aboutissement d’un processus ayant débuté plusieurs mois auparavant. Périodiquement, des follicules quittent la réserve des follicules primordiaux et entament un processus de croissance qui en fait des follicules préantraux, constitués de deux compartiments cellulaires (la thèque et la granulosa) mais encore dépourvus de cavité antrale. Cette étape est indépendante des gonadotrophines et obéit à une régulation intra-ovarienne. Dans une seconde étape, sous l’influence de la FSH (Follicle Stimulating Hormone), les follicules préantraux différencient leur antrum, poursuivent leur croissance et deviennent des petits follicules antraux de 2 à 5mm, particuliers par leur grande sensibilité à la FSH. Ainsi, de la puberté à la ménopause, les ovaires abritent en permanence une cohorte de 10 à 20 petits follicules antraux. La dernière étape de la croissance folliculaire comporte trois phénomènes successifs (figure 3.10). Figure 3.10 Mécanismes de la croissance folliculaire au cours du cycle menstruel. Recrutement d’une cohorte de petits follicules antraux Il se fait à la fin de la phase lutéale sous l’influence de la FSH hypophysaire. Pendant la phase lutéale, les sécrétions hormonales du corps jaune exercent un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse. À la fin du cycle, la lutéolyse entraîne la levée de ce
    • 42 Contraception rétrocontrôle et la sécrétion de FSH augmente. Les petits follicules antraux présents dans les ovaires à cette période répondent par une augmentation considérable de leur index mitotique et de leur activité aromatase : on dit qu’ils sont recrutés. Sélection du follicule dominant Dès le début de la phase folliculaire, l’index mitotique et l’activité aromatase des follicules recrutés manifestent une certaine hétérogénéité. Vers le 5e jour, un follicule dominant devient reconnaissable par son index mitotique et son activité aromatase nettement plus élevés. La sécrétion d’estradiol est encore faible, mais néanmoins suffisante pour rétablir le rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse : la sécrétion de FSH diminue. Croissance du follicule dominant À partir du 6e jour, le follicule dominant poursuit seul sa croissance et sécrète des quantités croissantes d’estradiol. La synthèse de l’estradiol est le résultat d’une coopération entre les deux compartiments du follicule dont aucun ne possède la totalité des enzymes de la stéroïdogenèse. La thèque possède les enzymes permettant de produire des androgènes, essentiellement de la ∆4-androstènedione, sous l’influence de la LH (Luteinizing Hormone). La granulosa possède une aromatase permettant de convertir les androgènes en estrogènes sous l’influence de la FSH. Au 12e-13e jour, le follicule dominant mesure 20 à 25 mm et les taux d’estradiol atteignent 200 à 300 pg/mL. Ils sont alors suffisants pour induire le pic de LH qui déclenche l’ovulation. Contrôle de la phase folliculaire Rôle de la FSH Les récepteurs de la FSH sont localisés dans la granulosa. Expérimentalement, la FSH augmente l’activité mitotique des cellules de la granulosa, la sécrétion du liquide folliculaire, l’activité aromatase et favorise sa propre action en augmentant le nombre de ses récepteurs. Son rôle physiologique le mieux connu est de permettre le recrutement d’une cohorte de petits follicules antraux en fin de phase lutéale lorsque ses taux plasmatiques augmentent suite à la lutéolyse. Quelques jours plus tard, en phase folliculaire précoce, l’élévation de l’estradiol rétablit le rétrocontrôle négatif mais l’augmentation du nombre de récepteurs dans le follicule dominant lui permet de poursuivre sa croissance malgré la baisse des taux de FSH. Rôle de la LH Les récepteurs de la LH sont localisés dans la thèque. La LH y stimule la synthèse d’androgènes qui seront secondairement convertis en estradiol dans la granulosa. Cette action est néanmoins ambivalente, car si l’estradiol amplifie la croissance du follicule, l’accumulation d’androgènes favorise au contraire son atrésie. En pratique, un rapport LH/FSH proche de 1, tel qu’il est réalisé en physiologie, favorise la synthèse d’estradiol et la croissance folliculaire. Au contraire, un excès de LH, tel qu’il est réalisé dans le syndrome des ovaires polykystiques, entraîne une croissance folliculaire dystrophique.
    • 3. Anatomie et physiologie 43 Rôle des stéroïdes ovariens L’estradiol est un des principaux facteurs de la croissance folliculaire. Il exerce une action propre sur l’activité mitotique de la granulosa, le développement de la cavité antrale et l’augmentation du nombre de récepteurs à la FSH. De plus, il existe une synergie d’action entre la FSH et l’estradiol. Ces mécanismes autocrines expliquent l’accélération de la croissance et de l’activité hormonale du follicule dominant en dépit de la stabilité des taux des gonadotrophines pendant la phase folliculaire. Au contraire, les androgènes folliculaires, s’ils ne sont pas rapidement convertis en estrogènes, peuvent être réduits par une réductase en androgènes non aromatisables dont l’accumulation précipite l’évolution vers l’atrésie. Période ovulatoire Le pic de LH précède l’ovulation d’environ 35 à 36 heures. Pendant cet intervalle, l’ovocyte et ses enveloppes (zone pellucide et cumulus) subissent une maturation indispensable à la fécondation. Maturation de l’ovocyte Elle est caractérisée notamment par : ■ la reprise de la méiose, l’expulsion du premier globule polaire et le début de la deuxième division de méiose ; ■ l’acquisition d’un facteur cytoplasmique nécessaire à la décondensation du noyau du spermatozoïde ; ■ la migration des granules corticaux qui se disposent à la périphérie de l’ovocyte. Cette maturation est contemporaine de modifications concernant les enveloppes de l’ovocyte : ■ dissociation des cellules du cumulus et rupture de ses attaches à la granulosa, si bien que le complexe cumulo-ovocytaire baigne librement à l’intérieur de la cavité folliculaire ; ■ démasquage de sites spécifiques de liaison des spermatozoïdes sur la zone pellucide. Les mécanismes de la maturation préovulatoire de l’ovocyte sont incomplètement connus. Il semble que les phénomènes cytoplasmiques sont sous l’influence des stéroïdes folliculaires. En revanche, la reprise de la méiose n’est pas la conséquence d’une activation mais de la levée d’une inhibition qu’exerçaient jusque-là les cellules de la granulosa via la sécrétion d’un ou de plusieurs agents inhibiteurs transmis à travers les jonctions perméables intercellulaires jusqu’à l’ovocyte. C’est probablement la disparition des jonctions perméables, la dissociation des cellules de la granulosa et le détachement du cumulus qui, après le pic de LH, empêchent la transmission de ces agents inhibiteurs et permettent la reprise de la méiose. Ovulation La rupture du follicule est la résultante de trois phénomènes  : une fragilisation de la paroi folliculaire (dissociation partielle des cellules de la granulosa,
    • 44 Contraception démantèlement du réseau externe de fibres collagènes, etc.), l’augmentation rapide du volume du liquide folliculaire (augmentation de la tension superficielle) et la mise en jeu des fibres musculaires folliculaires et ovariennes. L’action du pic de LH sur ces différents phénomènes fait intervenir un certain nombre de médiateurs chimiques dont la traduction la plus évidente est une forte activité protéolytique (collagénase, plasmine) et une synthèse de prostaglandines (PGE2 et PGF2a). Phase lutéale (cycle utérin) Corps jaune Après l’ovulation, le follicule subit une transformation lutéale et devient un corps jaune qui sécrète de la progestérone et, à un degré moindre, de l’estradiol et de l’inhibine, sous l’influence de la LH. Son maximum d’activité se situe entre le 19e et le 23e jour du cycle. Les taux plasmatiques de progestérone sont alors de 10 à 20 ng/mL. En l’absence de grossesse, le corps jaune commence ensuite à se scléroser et sa fonction hormonale s’interrompt vers le 26e jour, déclenchant à la fois la menstruation et le recrutement folliculaire d’un nouveau cycle. En cas de grossesse, la sécrétion de gonadotrophine chorionique par le trophoblaste dès le 6e jour suivant la fécondation assure le maintien du corps jaune jusqu’à la fin du 1er trimestre. Cycle de l’utérus Le caractère cyclique des sécrétions d’estradiol et de progestérone entraîne des modifications cycliques dans tous les organes cibles et en particulier dans l’utérus. Modifications du mucus cervical Sous l’influence de l’estradiol, l’épithélium glandulaire de l’endocol sécrète un mucus dont l’abondance et la qualité sont optimales en période préovulatoire. Il est alors « abondant, clair, limpide, filant et cristallise en feuilles de fougère ». La progestérone a l’effet inverse : dès l’ovulation, le mucus cervical coagule et devient inhospitalier. Modifications de l’endomètre La menstruation laisse un endomètre mince et inactif comportant des glandes courtes et une vascularisation peu développée. Sous l’influence de l’estradiol, l’endomètre se régénère et devient prolifératif pendant la phase folliculaire : l’activité mitotique est importante, l’endomètre s’épaissit, les glandes s’allongent, la vascularisation se développe. Sous l’influence de la progestérone, l’endomètre se prépare à la nidation et devient sécrétoire pendant la phase lutéale : l’activité mitotique est inhibée, les glandes se chargent de glycogène et deviennent tortueuses, la vascularisation atteint son développement maximal. Entre le 19e et le 23e jour du cycle, l’endomètre est réceptif à la nidation : c’est la fenêtre d’implantation. En l’absence de grossesse, l’effondrement des stéroïdes sexuels
    • 3. Anatomie et physiologie 45 provoque une synthèse endométriale de prostaglandines, surtout PGF2a, qui déclenche la menstruation. Menstruation La desquamation de la couche superficielle de l’endomètre est la conséquence de phénomènes vasomoteurs provoqués par les prostaglandines. Dans un premier temps, une vasoconstriction des artérioles de la couche profonde de l’endomètre entraîne la nécrose de la couche superficielle. Ensuite, se produit une vasodilatation : l’afflux de sang à la jonction des deux couches de l’endomètre et la libération d’enzymes fibrinolytiques entraînent la formation d’hématomes intramuqueux qui détachent des fragments d’endomètre superficiel. Parallèlement, le myomètre présente une activité contractile qui facilite l’expulsion des débris nécrotiques. Ces phénomènes sont médiés en grande partie par les prostaglandines PGE2 (vasodilatatrice) et surtout PGF2a (vasoconstrictrice et utérotonique) dont la synthèse augmente en phase lutéale tardive. Fécondation Capacitation C’est l’acquisition de la capacité à féconder, dont sont dépourvus les spermatozoïdes récemment éjaculés en raison de la présence de facteurs inhibiteurs dans le plasma séminal. Elle est caractérisée par une augmentation de leur mobilité et de leur affinité pour la zone pellucide. La capacitation est obtenue in vitro par simple lavage des spermatozoïdes. In vivo, elle est probablement obtenue lors de la traversée du mucus cervical puis par dilution dans les sécrétions du tractus génital. Réaction acrosomique et traversée de la zone pellucide La réaction acrosomique est caractérisée par la fusion des membranes plasmique et acrosomique externe du spermatozoïde, permettant la libération des enzymes stockées dans l’acrosome (hyaluronidase, acrosine, etc.). Elle est induite par les cellules du cumulus et surtout par la liaison du spermatozoïde à la zone pellucide. Les enzymes assurent la digestion localisée de la zone pellucide et permettent au spermatozoïde de se creuser un chenal jusqu’à l’espace périvitellin. Fusion des gamètes et activation de l’œuf Une fois l’espace périvitellin atteint, le spermatozoïde fusionne avec l’ovocyte selon des mécanismes qui débutent par l’adhérence tangentielle de la région postacrosomique de la tête à la membrane ovocytaire. L’adhérence des membranes cellulaires est suivie de leur fusion puis de l’incorporation du noyau spermatique dans le cytoplasme ovocytaire par un mécanisme actif. La fusion des gamètes a trois conséquences.
    • 46 Contraception Blocage de la polyspermie grâce aux réactions corticale et zonale La membrane des granules corticaux fusionne avec celle de l’ovocyte, permettant la libération de leur contenu enzymatique dans l’espace périvitellin : c’est la réaction corticale. Les enzymes modifient alors les caractères physicochimiques de la zone pellucide qui perd sa faculté de liaison aux spermatozoïdes et devient résistante à la digestion par les enzymes acrosomiales : c’est la réaction zonale. Activation de l’œuf L’activation d’une phospholipase C membranaire catalyse la dégradation des phospholipides en inositol triphosphate, qui mobilise le calcium Ca++, et en diacylglycérol qui active la protéine-kinase C puis une pompe échangeuse d’ions Na+/H+. La mobilisation du calcium et l’alcalinisation du milieu intracellulaire sont suivies d’une synthèse de protéines à partir d’ARN préformés pendant la croissance folliculaire. Achèvement de la méiose et début de la première division cellulaire La seconde division de méiose s’achève avec l’expulsion du deuxième globule polaire et la formation du pronucleus femelle, tandis que le noyau du spermatozoïde se décondense, devenant le pronucleus mâle. C’est le stade des deux pronuclei, visible à 24 heures. Il est rapidement suivi de la première, puis de la deuxième division cellulaire, si bien qu’à 48 heures, l’embryon réimplanté après fécondation in vitro possède deux ou quatre cellules (figure 3.11). Figure 3.11 Stades de la fécondation chez la lapine.
    • 3. Anatomie et physiologie 47 Implantation de l’œuf L’embryon, devenu blastocyste et toujours entouré d’une zone pellucide, parvient dans la cavité utérine au 19e jour du cycle. Sa nidation comporte trois étapes principales : ■ éclosion du blastocyste : la zone pellucide se dissout, probablement sous l’influence de facteurs endométriaux, et le blastocyste s’en libère par de véritables mouvements actifs ; ■ apposition : le pôle embryonnaire du blastocyste adhère à la surface de l’endomètre. Les cellules endométriales émettent des digitations, les « pinopodes », qui s’enfoncent dans la surface de l’œuf ? ; ■ invasion trophoblastique  : les propriétés protéolytiques du trophoblaste lui permettent de s’enfoncer progressivement dans l’endomètre puis d’ouvrir les vaisseaux maternels. L’expérience de la fécondation in vitro montre que seulement 15  % des embryons transférés dans l’utérus parviennent à s’implanter et à donner une grossesse évolutive. L’implantation est donc un phénomène critique dont le taux d’échec est élevé. Elle nécessite un endomètre réceptif, un embryon de bonne qualité et, probablement, un environnement immunitaire adéquat. L’endomètre n’accepte la nidation que pendant une courte fenêtre d’implantation qui s’étend au plus du 19e au 23e jour. Cet état suppose une sécrétion adéquate d’estradiol puis de progestérone. Un déséquilibre hormonal, un asynchronisme de maturation, des remaniements infectieux ou inflammatoires sont susceptibles d’altérer la qualité de l’endomètre et de s’opposer à l’implantation. L’embryon a un rôle actif et sécrète des facteurs, tel le platelet activating factor, nécessaires à l’implantation. Or dans l’espèce humaine un grand nombre d’embryons sont de mauvaise qualité (porteurs, par exemple, d’une anomalie chromosomique) et ne peuvent s’implanter. La grossesse réalise une demi-allogreffe dont l’acceptation nécessite une réaction immunologique facilitatrice complexe. Ainsi, les lymphocytes CD8 de la femme enceinte possèdent des récepteurs à la progestérone et libèrent un facteur qui bloque la lyse des fibroblastes embryonnaires par les cellules NK (Natural Killer) maternelles. Certains avortements à répétition du 1er trimestre ont clairement une origine immunologique. Toutefois, on ignore encore si ces phénomènes peuvent intervenir plus précocement, dès le stade de l’implantation. Bibliographie Buffet NC, Bouchard P. The neuroendocrine regulation of the human ovarian cycle. Chronobiol Int 2001 ; 18 : 893–919. Chaouat G, Mas AE, Petitbarat M et al. Physiology of implantation. Gynecol Obstet Fertil 2007 ; 35(9) : 861–6. Epub 2007 Aug 31. Frydman R, Bouchard P. La chimie féminine. Pour et contre les hormones. Paris : Odile Jacob ; 2006. Macklon NS, Fauser BC. Follicle development during the normal menstrual cycle. Maturitas 1998 ; 181–8. Macklon NS, Stouffer PL, Gludice LC, Fauser BC. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization. Endocr Rev 2006 ; 27(2) : 170–207. Epub 2006 Jan 24.
    • 48 Contraception Thibault C, Levasseur MC. La Reproduction chez les mammifères et l’homme. Paris  : Inra  ; 1991. Young KA, Chaffin CL, Molskness TA, Stouffer RL. Controlled ovulation of the dominant follicule: a critical role for LH in the late follicular phase of the menstrual cycle. Hum Reprod 2003 ; 18 : 2257–63.
    • 4 Hormonologie 4.1 Estrogènes N. Bourcigaux, S. Christin-Maitre En 1936, un chimiste américain, Aldebert Doisy et ses collaborateurs découvrent, après avoir utilisé plusieurs tonnes d’ovaires de truie, que le principal estrogène ovarien est l’estradiol. Le rôle principal des estrogènes dans les pilules estroprogestatives utilisées à l’heure actuelle est surtout de réguler les saignements et de permettre un contrôle du cycle satisfaisant. L’activité antigonadotrope est essentiellement assurée par le progestatif (chapitre 4.2.2). Stéroïdes estrogéniques naturels Dans l’espèce humaine, les estrogènes naturels circulent sous forme de 17bestradiol (E2), d’estrone (E1) et d’estriol (E3). Synthèse Ces molécules sont dérivées du cholestérol et ont un noyau stéroïdien de 18 atomes de carbone, dit estrane [1]. La dernière étape de cette stéroïdo­ genèse est l’aromatisation de l’androstènedione en estrone et de la testostérone en estradiol par trois réactions successives d’hydroxylation. L’enzyme clé de cette transformation finale est la CYP450 aromatase. Deux déshydrogéna­ ses sont impliquées : la 3b-hydroxystéroïde-déshydrogénase (3b-HSD) et la 17b-hydroxystéroïde-déshydrogénase (17b-HSD). La synthèse de 17b-estradiol a lieu essentiellement dans les follicules ovariens, dans les cellules de la granulosa. L’estrone et l’estriol sont formés dans le foie à partir de l’estradiol. Après la ménopause, les estrogènes sont synthétisés par les cellules stromales du tissu adipeux. Durant la grossesse, l’estriol est synthétisé par le syncytiotrophoblaste, par aromatisation du 16a-hydroxyépiandrostènedione d’origine fœtale. Transport et métabolisme Dans le sérum, l’estradiol circule à 97 % sous forme liée à des protéines plasmatiques et 3 % sous forme libre. Il se lie à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) pour 40 % et à l’albumine par une liaison de faible affinité pour 60 %. La SHBG est produite par le foie sous l’influence des estrogènes et des androgènes mais surtout sous l’influence de l’insuline. L’estradiol est facilement transformé en estrone par la 17-hydroxystéroïde-déshydrogénase. Le catabolisme des estrogènes a lieu principalement au niveau du foie. Ils sont excrétés dans la bile et les urines sous forme sulfatée ou glucuronisée. Ces Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 50 Contraception composés sont hydrolysés par la flore intestinale et effectuent un cycle entérohépatique. Les estrogènes peuvent être métabolisés en catéchol-estrogènes et en estrogènes méthoxylés après hydroxylation et méthylation [2]. Action Il existe deux types de récepteurs des estrogènes : le type a (ERa) et le type b (ERb). Les effets de l’estradiol sur les tissus cibles sont obtenus majoritairement par l’interaction de l’hormone avec le récepteur de type ERa. Ces effets, appelés effets génomiques, surviennent en quelques heures ou quelques jours et aboutissent à la transcription de gènes spécifiques impliqués surtout dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Ces effets génomiques impliquent l’interaction du complexe hormone récepteur avec des coactivateurs ou des corépresseurs, molécules qui modulent les effets estrogéniques ou antiestrogéniques en fonction des différents tissus. Il existe également des effets non génomiques des estrogènes. Ces effets sont rapides, et aboutissent à des mouvements ioniques cellulaires et/ou à la stimulation des voies de signalisation de certains facteurs de croissance. Les estrogènes jouent un rôle majeur sur la différenciation sexuelle, sur la croissance, la puberté et la fonction de reproduction. Les os, les artères, le foie, la peau, l’endomètre, le cerveau, l’hypophyse et l’hypothalamus sont les principaux organes cibles des estrogènes. Estrogènes naturels utilisés en thérapeutique Le principal estrogène naturel utilisé dans les traitements hormonaux de ménopause ou comme traitement hormonal substitutif est le 17 b-estradiol. Lorsqu’il est administré par voie orale, il est rapidement absorbé et en partie métabolisée en estrone au niveau de la muqueuse intestinale. Il est ensuite conduit au foie par la veine porte où il est également métabolisé. Cet effet de premier passage hépatique est responsable d’une concentration en estrogènes plus importante dans la veine porte que celle observée dans le sang périphérique. Les estrogènes stimulent ainsi la production hépatique de nombreuses protéines porteuses ou Binding Globulin (BG), la TBG (Thyroxin BG), la SHBG, la CBG (Corticosteroid BG), et les HDL (High Density Lipoproteins). Ils induisent de plus la synthèse des triglycérides et modifient les facteurs de coagulation [3]. Ces dernières années ont été mises au point des contraceptions estroprogestatives comprenant du valérate d’estradiol (E2V) et la molécule endogène, le 17b-estradiol. Le valérate d’estradiol est un ester du 17b-estradiol (figure 4.1). Après administration orale, l’E2V est clivé en 17b-estradiol et en acide valérique au niveau de la muqueuse intestinale [3]. Après passage hépatique, le 17bestradiol obtenu est biologiquement actif. Aux États-Unis, dans les traitements hormonaux de ménopause sont couramment utilisés les estrogènes conjugués équins. Ils sont formés d’un mélange d’estrogènes naturels extraits d’urines de juments gravides, principalement de l’estrone et du sulfate d’estrone, de l’équiline et la dihydroéquiline.
    • 4. Hormonologie 51 Figure 4.1 Estrogènes utilisés (ou potentiellement utilisables) en contraception estroprogestative. Estrogènes naturels non stéroïdiens : phytoestrogènes Les phyto-estrogènes sont des polyphénols présents dans certaines plantes. Ils peuvent se lier aux récepteurs des estrogènes et induire une action estrogénique. Il existe trois catégories de phyto-estrogènes biologiquement actifs : les isoflavones, les lignanes et les coumestanes. Les deux principales isoflavones sont la daidzéine et la génistéine. Elles sont présentes en quantité non négligeable dans les graines de soja et les produits dérivés du soja. Les phyto-estrogènes ont une affinité préférentielle pour le récepteur de type ERb. Estrogènes synthétiques L’estrogène le plus utilisé à ce jour dans les pilules estroprogestatives est l’éthinylestradiol. L’addition d’un groupe éthinyle en position a sur le C17 du 17b-estradiol donne naissance au 17a-éthinylestradiol. Le métabolisme de l’éthinylestradiol est similaire à celui des estrogènes naturels : sulfatation et hydroxylation, cycle entérohépatique et excrétion urinaire. Il s’en distingue par son absence de liaison dans le sérum à la SHBG mais uniquement à
    • 52 Contraception l’albumine et son absence de métabolisation en estrone. Le radical éthinyl en C17 protège la molécule de la 17-hydroxystéroïde-déshydrogénase et la rend moins dégradable. Les taux plasmatiques obtenus sont très variables selon les individus et le coefficient de variation interindividuel est d’environ 50 %. Le pic plasmatique est présent entre 1 et 4 heures avec un retour aux taux de base en 24 heures [1]. L’éthinylestradiol, comparé à l’estradiol 17b, à posologie identique par voie orale est 500 fois plus puissant sur la concentration d’angiotensinogène et 600 fois plus sur celle de la SHBG. Ces effets de l’éthinylestradiol sont indépendants de la voie d’administration (orale, vaginale ou transdermique) et sont liés à la molécule et non à l’effet de premier passage hépatique. Ainsi, l’impact des estroprogestatifs par voie orale ou par voie transdermique est similaire sur les protéines hépatiques et les paramètres de l’hémostase [4]. Dans les années 1940-1950, l’obtention de nouvelles molécules, analogues structuraux de l’estradiol, a abouti à un estrogène synthétique, le diéthylstilbestrol (DES). Cette molécule, utilisée initialement dans le traitement des fausses couches spontanées n’est actuellement plus employée en raison de ses effets tératogènes majeurs. En 1967, le tamoxifène avec son noyau triphényléthylène a été synthétisé. Il est actuellement utilisé principalement comme antiestrogène dans le cancer du sein. En 1990, est né le concept du « paradoxe » du tamoxifène. En effet, cette molécule possède des propriétés antiestrogéniques dans le sein mais des propriétés estrogéniques dans l’os. Ces effets variables selon les tissus ont conduit à la notion de SERM ou Selective Estrogen Receptor Modulators. Un exemple de SERM à l’étude en contraception est l’estétrol ou E4 [5]. Cet estrogène de synthèse, identique à un estrogène fœtal endogène, possède une activité d’agoniste estrogénique par voie orale. Il est antiestrogénique au niveau du sein. Les SERM agissent comme des agonistes ou des antagonistes de l’estradiol, en fonction des différents tissus cibles chez un même individu. Ces effets dépendent en partie de la concentration de récepteurs de type ER mais surtout des coactivateurs et/ou des corépresseurs contenus dans chaque tissu cible. En conclusion, le principal estrogène utilisé dans les pilules estroprogestatives jusqu’à ces dernières années est l’éthinylestradiol ou 17b-estradiol. Ces dernières années ont été mises au point des pilules estroprogestatives contenant un autre type d’estradiol, soit le valérate d’estradiol, soit le 17bestradiol. Références [1] Charbonnel B. Estrogènes. In : Contraception, 2e édition. Paris : Masson ; 2002. p. 39–45. [2] Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Eng J Med 2002 ; 346 :340–52. [3] Hoy SM, Scott LJ. Estradiol valerate/dienogest : in oral contraception. Drugs 2009 ; 69 :1635–46. [4] Sitruk-Ware R, Plu-Bureau G, Menard J et al. Effects of oral and transvaginal ethinyl estradiol on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized, crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92 : 2074–9. [5] Visser M, Coelingh Bennink HJ. Clinical applications for estetrol. J Steroid Biochem Mol Biol 2009 ; 114 : 85–9.
    • 4. Hormonologie 4.2 Progestatifs 53 N. Bourcigaux, S. Christin-Maitre En 1934, Butenandt en Allemagne, Wintersteiner et Allen aux États-Unis isolent la progestérone du corps jaune sous forme cristallisée et en établissent la formule. Butenandt en effectue la synthèse quelques mois plus tard, à partir d’un stérol végétal du stigmastérol de la graine de soja, puis en 1937 à partir du cholestérol. La progestérone est un stéroïde à 21 atomes de carbone, synthétisé à partir du cholestérol, après deux hydroxylations et coupure de sa chaîne latérale par l’enzyme, la P-450 SCC. Elle est produite principalement par le corps jaune ovarien et le placenta lors de la grossesse. Les progestatifs utilisés en thérapeutique sont dérivés de la progestérone ou de la testostérone. Physiologie de la progestérone Transport et métabolisme Dans le sérum, la progestérone circule à 95 ou 98 %, sous forme liée. Elle se lie à l’albumine, par une liaison de faible affinité, à la CBG (Cortisol Binding Globulin) par une liaison de forte affinité et très faiblement à la SHBG. Son catabolisme est majoritairement hépatique mais aussi extrahépatique (rein, utérus, peau, placenta). La progestérone est convertie en prégnanediol et conjuguée à l’acide glucuronique pour être éliminée dans les urines. Action Les effets physiologiques de la progestérone sur les tissus cibles sont de deux types : génomiques, et non génomiques. Les effets génomiques sont les effets majoritaires. Ils aboutissent à la transcription de gènes spécifiques après l’interaction de la progestérone avec son récepteur nucléaire, de type A ou de type B [1]. Le récepteur de type A joue un rôle de répression sur le récepteur de type B. Les effets intracellulaires de la progestérone vont dépendre du type cellulaire concerné, de la présence de l’isoforme A ou B du récepteur dans la cellule et des cofacteurs recrutés (coactivateurs ou corépresseurs). Les effets non génomiques sont dits « rapides », car ils agissent en quelques minutes. Ils impliquent d’autres récepteurs comme le récepteur GABA (Gamma-Aminobutyric Acid), le récepteur de l’acéthylcholine et aboutissent à des mouvements ioniques cellulaires. La progestérone joue un rôle majeur dans l’ovulation, l’implantation et la grossesse. Ses principaux tissus cibles sont l’utérus, le sein mais aussi le cerveau avec des capacités de réparation neuronale [2]. La progestérone naturelle en thérapeutique La progestérone naturelle est disponible sous forme micronisée (Utrogestan, Estima Ge, Menaelle, Evapause) ou sous forme d’un isomère bioactif, la dihydroprogestérone (Duphaston). Ces produits ne sont pas utilisés en contraception, car leur effet antigonadotrope est trop faible.
    • 54 Contraception Progestatifs de synthèse Dans les années 1958, peu de temps après la découverte de l’éthinylestradiol, a été isolé le 17a-éthinyl-19nortestostérone, ou noréthynodrel, progestatif à 18 atomes de carbone dérivé de la testostérone après fixation d’un groupe éthyle en C17 et la suppression du groupe méthyle en C19. Les premières pilules progestatives étaient nées. Les progestatifs utilisés en contraception ou dans les traitements de ménopause sont divisés en deux grandes familles, ceux dont la structure est dérivée de la progestérone (prégnanes et norprégnanes), et ceux dont la structure chimique est dérivée de la testostérone éthylée (estranes et gonanes) (figure 4.2). Les différentes molécules progestatives possèdent chacune des degrés de liaison variables au récepteur des androgènes, au récepteur de l’estradiol et au récepteur des minéralocorticoïdes [3]. Structures chimiques Progestatifs dérivés de la progestérone L’addition d’un groupe hydroxyle en C17 et son acétylation (acétate de 17 hydroxyprogestérone) donne naissance aux prégnanes (figure 4.3). Ces molécules sont peu nombreuses. Elles sont représentées surtout par l’acétate de médroxyprogestérone (MPA), l’acétate de cyprotérone (Androcur), l’acétate de mégestrol, l’acétate de chlormadinone (Lutéran), la médrogestone et la dihydrogestérone non acétylée. La substitution d’un groupe méthyle en C10 de la progestérone donne naissance aux norprégnanes : démégestone, promégestone (Surgestone), acétate de nomégestrol (Lutényl). Ces molécules présentent une affinité sélective pour le récepteur de la progestérone et posséderaient, à l’exception de l’acétate de médroxyprogestérone, une Figure 4.2 Classification des progestatifs.
    • 4. Hormonologie 55 Figure 4.3 Progestérone et progestatifs du groupe prégnane. Avec les progestatifs norprégnanes qui leur sont apparentés, ils sont utilisés pour la contraception dite macroprogestative. certaine innocuité (non prouvée) sur le plan vasculaire et métabolique. Elles possèdent un pouvoir antigonadotrope, mais n’ont pas l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France, en contraception progestative pure discontinue. Progestatifs dérivés de la testostérone La fixation d’un groupe éthyle en C17 et la suppression du groupe méthyle en C19 de la testostérone confèrent à ces norstéroïdes un pouvoir progestatif puissant, une réduction de leur affinité pour le récepteur aux androgènes et une résistance à la dégradation hépatique. Le noréthynodrel est le premier progestatif dérivé de la testostérone, appelé progestatif de première génération. La deuxième génération de progestatifs dérivés de la testostérone se subdivise en gonanes et en estranes dont la molécule mère est la noréthistérone (NET) ou noréthindrone (figure 4.4). Les gonanes présentent un groupement éthyle synthétique en C13 à la place d’un méthyle. Cette modification augmente la puissance progestative et le pouvoir androgénique des composés. Les gonanes sont représentés par le norgestrel dont le lévonorgestrel est la forme biologiquement active (progestatifs de 2e génération). Les manipulations de la molécule de ­évonorgestrel (suppression du groupement cétone l
    • 56 Contraception Figure 4.4 Progestatifs 19-norstéroïdes. Il s’agit des progestatifs utilisés dans les pilules estroprogestatives ou microprogestatives. Différents composés sont issus, d’une part, de la noréthindrone (famille des estranes), d’autre part, du norgestrel (famille des gonanes). en C3 et addition d’un groupe méthyle en C11) donnent le désogestrel et son métabolite actif, le 3-kéto-déso­ estrel ou étonogestrel, le gestodène et g le norgestimate avec son métabolite actif le norelgestromine. Le désogestrel, le gestodène et le norgestimate font partie de la classe des progestatifs de 3e génération. Nouveaux progestatifs Ces 10 dernières années, de nouveaux progestatifs ont été utilisés. Le diénogest est un dérivé du groupe estrane avec un radical 17a-cyanométhyl. Cependant il est proche du groupe prégnane car il n’exerce pas d’effet androgénique mais des effets antiandrogéniques. La drospirénone est un progestatif dérivé de la spironolactone. Ces deux progestatifs pourraient être considérés comme des progestatifs de 4e génération [4]. Effet contraceptif En fonction des divers progestatifs et de leurs doses utilisées, différents mécanismes sont impliqués pour obtenir un effet contraceptif. Il peut exister : un effet antigonadotrope, une modification de l’endomètre, le rendant inapte à la nidation, par action antiestrogénique et/ou une modification de la glaire cervicale. Dans les associations estroprogestatives, le progestatif joue le rôle essentiellement antigonadotrope et les estrogènes permettent de contrôler les saignements.
    • 4. Hormonologie 57 Métabolisme et cinétique Pour des raisons méthodologiques et de grandes variations interindividuelles, la comparaison entre les différents progestatifs est difficile à établir. Les progestatifs administrés par voie orale sont, en dehors de la médroxyprogestérone, liés à la SHBG et subissent un effet de premier passage hépatique pouvant moduler la biodisponibilité du produit. Cet effet est plus important pour la noréthistérone (biodisponibilité 60 %) comparativement au norgestrel (biodisponibilité de 100 %). Les pics plasmatiques sont observés 2 heures après leur ingestion orale pour la noréthistérone et le lévonorgestrel mais leurs demi-vies d’élimination plasmatique fluctuent de 7 à 16 heures respectivement. Ces fluctuations sont moindres par voies vaginale et parentérale. La concentration plasmatique minimum d’un progestatif donné, nécessaire pour obtenir une activité contraceptive, est mal définie. Par exemple, 24 heures après la prise d’un comprimé à 0,03 mg de lévonorgestrel (Microval), la concentration du lévonorgestrel (LNG) est comprise entre 0,05 et 0,14 mg/L. Pour 1 comprimé de noréthistérone à 0,35 mg (Milligynon), sa concentration à 24 heures varie de 0,2 à 1,6 mg/L. L’activité progestative du LNG serait 5 à 10 fois supérieure à celle de la NET. De plus, l’association des progestatifs aux estrogènes modifie la cinétique plasmatique du progestatif en raison de l’augmentation de la SHBG induite par les estrogènes. La force de liaison des progestatifs pour la SHBG est la suivante : gestodène > désogestrel > lévonorgestrel > norgestimate > noréthistérone. D’autres facteurs peuvent modifier la cinétique plasmatique des progestatifs. Par exemple, l’utilisation de médicaments inducteurs enzymatiques (chapitre 6.10) accélère le métabolisme hépatique des progestatifs, et peut augmenter la SHBG et ainsi diminuer l’action du progestatif. Nouvelle classification des progestatifs Il était classique de définir la puissance des progestatifs essentiellement suite à la mesure de l’affinité du progestatif au récepteur à la progestérone, au récepteur des androgènes et au récepteur des minéralocorticoïdes (tableau 4.1). La classification reposait d’autre part sur la mesure de leur activité in vitro dans des cultures cellulaires ou bioessais, et sur des tests pharmacologiques chez l’animal. Ainsi, l’effet progestatif était classiquement mesuré par la capacité à maintenir la grossesse chez les rates et à transformer l’endomètre en un endomètre sécrétoire chez la lapine. L’effet antiestrogénique était évalué par la capacité à diminuer le taux de récepteurs des estrogènes et à diminuer l’épaisseur d’un endomètre soumis aux estrogènes. L’effet antiandrogénique était mesuré sur la croissance de prostate de rat exposée aux androgènes. Depuis la découverte des deux types de récepteurs de la progestérone, le récepteur de type A et le récepteur de type B, il est connu que les effets intracellulaires et intratissulaires de la progestérone sont plus complexes. En effet, ils dépendent de l’espèce animale concernée, du type cellulaire, de la présence de l’isoforme A ou B du récepteur dans la cellule cible et des cofacteurs recrutés (coactivateurs ou corépresseurs). Les anciens résultats des effets progestatifs
    • 58 Contraception Tableau 4.1 Affinité relative de liaison des progestatifs (en %), en prenant 100 % comme affinité de l’hormone naturelle à son propre récepteur Mesure in vitro de la liaison sur récepteurs humains Récepteur % d’affinité de liaison TMG MPA NET GES LNG Progestérone 588 298 134 864 323 Androgènes 2,4 36 55 71 58 Glucocorticoïdes 13 58 104 38 7,5 Minéralocorticoïdes 42 3,1 2,7 97 17 Estrogènes  <  0,02 < 0,02 0,15 < 0,02 < 0,02 TMG : trimégestone ; MPA : acétate de médroxyprogestérone ; NET : noréthistérone ; GES : gestodène ; LNG : lévonorgestrel. issus des modèles animaux et des modèles cellulaires sont donc difficilement extrapolables à l’espèce humaine. Il est important de souligner que la quantification des effets androgéniques en fonction du progestatif doit tenir compte des difficultés méthodologiques précitées. En effet, contrairement à la progestérone naturelle, les progestatifs ont une affinité pour le récepteur aux androgènes. Les progestatifs de 3e génération ont classiquement une activité androgénique moindre par rapport à leur activité progestative. Cependant, la comparaison entre les mécanismes d’action cellulaire des progestatifs les plus anciennement utilisés (médroxyprogestérone et noréthistérone, par exemple) et la progestérone n’est pas parfaitement connue. Les données récentes montrent que l’activité biologique d’une molécule ne dépend pas uniquement de son affinité pour le récepteur mais aussi de la machinerie cellulaire présente. L’affinité de liaison de la molécule pour un récepteur est donc un mauvais indicateur de l’activité biologique. Par exemple, le MPA et l’acétate de noréthistérone ont la même affinité pour le récepteur de la progestérone. Cette affinité de liaison pour le récepteur est plus forte que celle de la progestérone mais l’activation du récepteur et de la machinerie transcriptionnelle n’est pas plus importante. Les autres facteurs confondants sont la liaison des progestatifs à d’autres récepteurs des stéroïdes, en particulier le récepteur des minéralocorticoïdes. Une nouvelle classification des progestatifs, tenant compte de l’isoforme du récepteur de type A ou de type B dans le tissu cible, est en cours de mise au point [5]. Antagonistes et modulateurs du récepteur de la progestérone La découverte en 1970 du récepteur de la progestérone a permis d’imaginer l’impact d’un antagoniste sur les fonctions de reproduction. En 1981, un nouvel antagoniste
    • 4. Hormonologie 59 du récepteur des glucocorticoïdes est découvert, le RU 486 ou mifépristone. Il est constaté que cette molécule possède une activité antiprogestative. Cette molécule fait partie de la classe des modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone (SPRM). Ces molécules ont une action agoniste ou antagoniste selon le tissu concerné [6]. La plupart des composés en développement sont des dérivés stéroïdiens. Leur activité dépend de leur structure, du type de tissu, de la présence ou non de progestérone. Les indications potentielles, en dehors de l’interruption volontaire de grossesse, sont la contraception, le traitement médical des fibromes, l’endométriose. Le potentiel contraceptif des antagonistes et des SPRM repose sur une prise unique lors de la contraception d’urgence, comme avec l’ulipristal dans Ellaone. Les SPRM peuvent aussi être utilisés en contraception orale avec une prise quotidienne. Le mécanisme d’action repose surle blocage du pic de LH et donc de l’ovulation, l’inhibition de la maturation folliculaire, la modification de l’endomètre (retard de maturation et blocage de la transformation sécrétoire) et les modifications de la glaire cervicale [7]. Références [1] Stanczyk F. Structure-function relationships and metabolism of estrogens and progestogens. Estrogens and Progestins. In : Fraser IS, Jansen RPS. Whitehead MI. Estrogens and progestogens and Clinical practice. London : Churchill Livingstone ; 1998. p. 27–39. [2] Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update 2006 ; 12 : 169–78. [3] Hapgood JP, Koubovec D, Louw A, Africanter D. Not all progestins are the same : implications for usage. Trends Pharmacol Sci 2004 ; 25 : 554–7. [4] Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2008 ; 131 : 151–7. [5] Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008 ; 61 : 171–80. [6] Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists : mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005;11(3) : 293–307. [7] Pintiaux A, Chabbert-Buffet N, Foidart JM. Gynaelogical uses of a new class of steroides : the selective progesterone modulators. Gynecol Endocrinol 2009 ; 25(2) : 67–73. 4.3 Gonadotrophines R. Gabriel, A. Netter Le terme de gonadotrophines désigne trois hormones exerçant un rôle trophique sur les gonades : les gonadotrophines hypophysaires LH et FSH, impliquées dans le contrôle de l’activité ovarienne et testiculaire, et la gonadotrophine chorionique hCG, qui assure le maintien et l’activité du corps jaune pendant le 1er trimestre de la gestation. Structure Ce sont des glycoprotéines hétérodimères constituées de deux sous-unités a et b unies par des liaisons non covalentes. La sous-unité a est commune aux trois gonadotrophines ainsi qu’à l’hormone thyréostimulante TSH. La sous-unité b est spécifique de chaque gonadotrophine, mais la b-LH est très proche de la b-hCG, expliquant que ces deux hormones partagent
    • 60 Contraception le même récepteur, ont des propriétés biologiques comparables et que la gonadotrophine chorionique peut être utilisée en clinique pour ­ éclencher d l’ovulation. De courtes chaînes glucidiques, comportant de l’acide sialique, sont branchées sur les sous-unités. Elles sont nécessaires à l’activité hormonale et augmentent la demi-vie de l’hormone. De plus, la composante glucidique est le siège d’une microhétérogénéité : chaque gonadotrophine existe sous plusieurs isoformes qui diffèrent par leur richesse en acide sialique et leur activité biologique (les formes les plus acides sont moins a ­ ctives). Sécrétion des gonadotrophines hypophysaires La synthèse de LH et FSH se fait dans les mêmes cellules de l’antéhypophyse. Elle comporte successivement la synthèse des structures protéiques des sous-unités a, b-LH et b-FSH puis leur glycosylation et enfin leur assemblage par des liaisons non covalentes. Cette synthèse n’est pas équilibrée : il persiste habituellement un excès de sous-unités a libres qui sont retrouvées dans la circulation où elles n’ont pas de rôle physiologique connu. La sécrétion des gonadotrophines dans la circulation générale se fait sur un mode pulsatile et est placée sous le double contrôle de la neurohormone hypothalamique LH-RH : Luteinizing Hormone – Releasing Hormone (ou GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone) et des sécrétions hormonales gonadiques. Rôle de la LH-RH La LH-RH est un décapeptide synthétisé dans le noyau arqué de l’hypothalamus, sécrété dans les veines du système porte hypothalamo-hypophysaire, véhiculé par ce dernier jusqu’à l’antéhypophyse où il agit sur les cellules gonadotropes par le biais de récepteurs membranaires spécifiques. Sa demi-vie très courte (quelques minutes) et sa sécrétion pulsatile (circhorale — environ un pulse par heure) assurent une stimulation intermittente de l’hypophyse. Ce caractère intermittent est fondamental car nécessaire à la synthèse et à la libération des gonadotrophines et au recyclage des récepteurs membranaires à la LH-RH. La perfusion continue de LH-RH ou l’administration d’un analogue de synthèse de la LH-RH à longue demivie provoque une désensibilisation des cellules gonadotropes, un effondrement des taux plasmatiques des gonadotrophines puis des stéroïdes sexuels, et réalise finalement un état de castration chimique réversible à l’arrêt du traitement. Rétrocontrôle par les hormones gonadiques La progestérone et la testostérone exercent un rétrocontrôle négatif global sur l’axe hypothalamo-hypophysaire (figure 4.5). L’inhibine exerce un rétrocontrôle négatif sélectif sur la sécrétion hypophysaire de FSH. L’action de l’estradiol est ambivalente et dose-dépendante : à faible dose, l’estradiol inhibe la libération des gonadotrophines ; en revanche, lorsque les taux plasmatiques dépassent un certain seuil et s’y maintiennent suffisamment longtemps, le rétrocontrôle devient positif et provoque une libération
    • 4. Hormonologie 61 Figure 4.5 Schéma montrant l’action réciproque de l’hypophyse sur l’ovaire. L’hypophyse stimule le développement folliculaire par FSH et LH. Le follicule sécrète de l’inhibine qui freine la sécrétion de FSH. E2 (estradiol) joue un double rôle : au début et à la fin du cycle en synergie avec l’inhibine, il a tendance à freiner FSH ; son accroissement brusque au milieu du cycle, par l’effet d’une rétroaction positive, déclenche le pic de LH. La progestérone, en synergie avec l’estradiol, freine la LH. Cependant, les quantités infinitésimales sécrétées dans la période immédiatement préovulatoire favorisent la rétroaction positive de E2. m ­ assive de gonadotrophines. Cette interaction permanente entre les ovaires et l’axe hypothalamo-hypophysaire est la base de la régulation du cycle menstruel : ■ pendant la phase lutéale, les sécrétions du corps jaune exercent un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, en particulier sur la libération de FSH ;
    • 62 Contraception ■ en fin de cycle, la lutéolyse provoque la levée de ce rétrocontrôle négatif : la sécrétion de FSH augmente et assure le recrutement folliculaire ; ■ quelques jours plus tard, en phase folliculaire précoce, la sécrétion d’estradiol par les follicules en croissance rétablit le rétrocontrôle négatif qui se maintient jusqu’en période préovulatoire ; ■ au 12e-13e jour du cycle, l’ascension des taux plasmatiques d’estradiol modifie la nature du rétrocontrôle qui devient positif et induit le pic de LH qui déclenche l’ovulation ; ■ après la ménopause, l’arrêt de l’activité ovarienne provoque une ascension importante et permanente des taux plasmatiques des gonadotrophines. Actions physiologiques Le rôle des gonadotrophines chez la femme est décrit au chapitre 3. Chez l’homme, LH et FSH sont impliquées dans le contrôle non cyclique de l’activité testiculaire. Les récepteurs à la LH sont localisés sur les cellules de Leydig et la LH y stimule la synthèse de testostérone. Les récepteurs à la FSH sont localisés sur les cellules de Sertoli et la FSH participe, conjointement avec la testostérone leydigienne, au contrôle de la spermatogenèse. Néanmoins, le rôle de la testostérone paraît prépondérant : en cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique, un apport de FSH est nécessaire à l’induction de la spermatogenèse mais la testostérone peut suffire à son entretien. Bibliographie Chabbert-Buffet N, Djakoure C, Maitre SC, Bouchard P. Regulation of the human menstrual cycle. Frontiers in neuro-endocrinology 1998 ; 19 : 151–86. Combarnous Y. Les gonadotrophines. In: La Reproduction chez les mammifères et l’homme. Paris : Inra ; 1991. Hillier SG. Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol Cell Endocrinol 2001 ; 179 : 39–46. 4.4 Prolactine G. Robin, D. Dewailly La prolactine (PRL) est synthétisée principalement par les cellules lactotropes qui représentent 15 à 25 % des cellules de l’antéhypophyse en dehors de la grossesse et de la lactation et dans une moindre mesure par les cellules mammosomatotropes, capables de sécréter également de la GH (Growth Hormone). Les cellules déciduales du placenta représentent la source de PRL présente dans le liquide amniotique, dont la concentration est 10 à 100 fois supérieure aux concentrations plasmatiques maternelle ou fœtale. Elle est également produite par l’utérus, le cerveau, le sein et certaines cellules du système immunitaire [1,2]. Régulation de la sécrétion de prolactine Le tonus inhibiteur de l’hypothalamus par l’intermédiaire de la dopamine est considéré comme le principal facteur contrôlant la sécrétion basale de
    • 4. Hormonologie 63 Figure 4.6 Régulation de la sécrétion de la prolactine. prolactine. La dopamine inhibe la synthèse de prolactine par sa liaison à des récepteurs dopaminergiques de type D2 [3]. Si l’effet stimulant de la TRH (Thyrotrophin Releasing Hormone) est certain, son rôle en physiologie n’est cependant pas déterminant. La prolactine régule de façon négative sa propre sécrétion. L’effet principal de la prolactine sur l’hypothalamus se situe au niveau des neurones dopaminergiques TIDA (Tuberoinfundibular Dopaminergic) avec augmentation de la synthèse et du turn-over de la dopamine [1]. De nombreux facteurs hypothalamiques ou périphériques sont capables de moduler de manière directe ou indirecte la sécrétion de la prolactine : GABA, VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), estrogènes, glucocorticoïdes, etc. [2]. Les mécanismes et facteurs de régulation de la sécrétion de prolactine en dehors de la grossesse et de l’allaitement sont repris dans la figure 4.6 (d’après [2]). Biosynthèse de la prolactine Le gène de la prolactine est situé sur le chromosome 6. Il est constitué de 5 exons. À ce jour, il n’a jamais été mis en évidence de mutations au sein de la séquence codante de ce gène [2]. La prolactine monomère est un peptide de 199 AA (acides aminés) dont le poids moléculaire est de 23 kilodaltons (kd). Depuis sa purification en 1932, plusieurs formes moléculaires de la prolactine ont été décrites. Cette hétérogénéité s’explique par des modifications posttraductionnelles variées (phosphorylation, désamidation, glycosylation, clivage peptidique, agrégation de plusieurs monomères, etc.) [2,4]. La forme glycosylée de la prolactine (25 kd) représente 15 % de la prolactine au niveau hypophysaire
    • 64 Contraception et 16 à 24 % de la prolactine sérique. La glycosylation de la prolactine modifie l’activité biologique de l’hormone le plus souvent en la diminuant [4]. Enfin, la chromatographie Sephadex G100 permet d’individualiser trois pics distincts de prolactine immunoréactive : la forme monomérique (22-25 kd) qui représente 80 à 90 % de la prolactine, la forme dimérique (8 à 20 %) ou big prolactin de poids moléculaire 45-50 kd et la big-big prolactin dont le poids moléculaire est de 150 KD et qui représente 1 à 5 % de la prolactine dans les extraits hypophysaires et le plasma. Ces formes lourdes ont une activité biologique réduite. Elles correspondant à des agrégats de prolactine liés par des ponts disulfures ou à des molécules de prolactine liées à d’autres protéines telles que des immunoglobulines [1]. Pour certains auteurs, ces formes lourdes correspondent sur le plan physiologique à une « réserve » plasmatique de prolactine [2]. En effet, les molécules de prolactine au sein de ces agrégats sont moins sensibles aux protéases plasmatiques et ne peuvent pas subir d’élimination rénale. Physiologie de la sécrétion de la prolactine À la naissance, la concentration plasmatique de la prolactine est 10 à 20 fois supérieure à celle de l’adulte puis diminue progressivement jusqu’à une valeur moyenne de 5 à 10 ng/mL au 2e ou 3e mois de la vie. Les taux restent stables jusqu’à la puberté où il existe une augmentation modérée de la prolactine sérique qui atteint les valeurs de l’adulte (chez la femme : 2 à 20 ng/mL ; chez l’homme : 1 à 15 ng/mL). La prolactinémie est plus élevée en période ovulatoire et pendant la phase lutéale que pendant la phase folliculaire chez certaines femmes mais ces variations sont de faible amplitude. Les concentrations plasmatiques de PRL peuvent doubler voire tripler après un stress quelle que soit sa nature, y compris un effort physique, les taux se normalisant en moins d’une heure. Une augmentation de 50 à 100 % de la prolactinémie est observée dans les 30 à 45 min qui suivent un repas. La prolactinémie augmente progressivement au cours de la grossesse, pouvant atteindre et parfois dépasser 200 ng/mL à la fin du 3e trimestre. Cette évolution est dépendante des concentrations élevées des estrogènes qui entraînent une hyperplasie des cellules lactotropes et stimulent la synthèse de prolactine [1]. En l’absence d’allaitement, les concentrations basales de prolactine reviennent à la valeur normale au cours de la 3e semaine du post-partum. Au cours de l’allaitement, la prolactinémie basale reste élevée les 4 à 6 premières semaines du post-partum et il existe une augmentation de la synthèse et de la libération de prolactine au cours des tétées expliquant les pics plasmatiques observés (maximum 10 min après la fin de la tétée). Les semaines suivantes, la prolactinémie basale et les pics de prolactine diminuent parallèlement à la durée et au nombre d’épisodes d’allaitement par jour [1]. Rôles physiologiques de la prolactine Dans les différentes espèces animales, la prolactine possède un très large spectre d’activités, depuis les poissons où elle intervient dans l’osmorégulation jusqu’aux mammifères où elle joue un rôle dans la reproduction. Ainsi, près
    • 4. Hormonologie 65 de 300 fonctions différentes ont été attribuées à la prolactine, toutes espèces confondues [5]. La prolactine agit au niveau des cellules cibles sur un récepteur membranaire spécifique appelé récepteur lactogénique. À l’heure actuelle, 11 isoformes du récepteur lactogénique ont été identifiées. Le récepteur lactogénique est dénué d’activité enzymatique intrinsèque mais est couplé à une protéine intracellulaire ayant une activité tyrosine-kinase appelée Janus-kinase de type 2 (jak2) dont l’activation induira la cascade de transduction du signal au sein des cellules cibles [3,5]. Dans certains tissus, la coexpression du gène de la prolactine et de son récepteur fait suspecter un mode d’action autocrine et/ou paracrine [6]. Sur la glande mammaire Dans l’espèce humaine, la prolactine, en synergie avec la GH, le cortisol, l’insuline, les estrogènes, la progestérone et les hormones thyroïdiennes permet le développement et la différenciation de la glande mammaire qui ne sont achevés qu’à l’issue de la première grossesse. La PRL joue un rôle essentiel dans l’initiation de la lactation. Elle intervient dans l’élaboration des protéines du lait, dans la synthèse de lactose, d’acides gras et de phospholipides par les cellules acineuses et dans leur sécrétion dans la lumière des acini. Cependant, l’action lactogène de la prolactine est modulée par d’autres hormones et ainsi, au cours de la grossesse, l’absence de lactation malgré des taux élevés de prolactine résulte essentiellement de l’effet antagoniste de la progestérone [7]. Outre son effet lactogène, la PRL pourrait jouer un rôle éventuel sur la croissance cellulaire, voire la tumorigenèse, mais cela reste un sujet de controverse [8,9]. Sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique La prolactine inhibe sa propre sécrétion en stimulant au niveau hypothalamique le turnover de la dopamine et le tonus opiacé qui eux-mêmes induisent une diminution de la fréquence et de l’amplitude des pulses de GnRH. Il existe également une perte du « feed-back » positif des estrogènes sur la sécrétion gonadotrope. Par ailleurs, il semble que la prolactine, à des taux physiologiques, exerce directement au niveau des cellules de la granulosa un rôle modulateur sur l’activité de l’aromatase, elle-même stimulée par la FSH. Ainsi, l’excès de prolactine pourrait alors exercer un effet délétère direct sur la maturation folliculaire en inhibant la synthèse d’estradiol [2]. Enfin, au cours de la phase lutéale, il est établi que la prolactine à des taux physiologiques participe au maintien de l’activité stéroïdogène optimale du corps jaune par un effet direct sur ce dernier. En revanche, l’excès de prolactine a un rôle lutéolytique [2]. Sur le système immunitaire Dans l’espèce humaine, le récepteur à la prolactine est présent à la surface des lymphocytes circulants. En outre, ces mêmes cellules sont capables de synthétiser et de sécréter de la prolactine [2]. Le rôle immunomodulateur très probable de la prolactine et les éventuels effets favorables d’un traitement
    • 66 Contraception hypoprolactinémiant dans certaines maladies auto-immunes ou dans la prévention du rejet d’organes dans les greffes font encore l’objet d’études [2,10]. Sur la glande corticosurrénale Les cellules glandulaires de la corticosurrénale semblent relativement riches en récepteurs à prolactine. Ainsi, il a été rapporté au cours des hyperprolactinémies une stimulation de certaines enzymes de la stéroïdogenèse surrénalienne (C17-20 desmolase) provoquant une élévation des taux de sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHA) et de corticostérone [2]. En revanche, aux taux physiologiques, le rôle de la prolactine dans la régulation de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne n’est pas clairement établi [5]. Sur le métabolisme phosphocalcique. Aux taux physiologiques, la prolactine stimule l’absorption intestinale du calcium et l’activité de la 1-25-OH vitamine D-hydroxylase [1]. Ces effets sur le métabolisme phosphocalcique seraient perturbés dans les hyperprolactinémies prolongées et participeraient ainsi au processus de déminéralisation osseuse chez ces patientes [2]. Sur la fonction sexuelle Les troubles sexuels et notamment une baisse importante de la libido sont très fréquemment constatés chez les patients présentant une hyperprolactinémie. Ce phénomène est vraisemblablement multifactoriel impliquant certes la diminution des taux circulants des stéroïdes gonadiques mais aussi probablement des effets directs de la prolactine au niveau cérébral. Ainsi, il semble que des modifications de systèmes neuronaux opioïdes et sérotoninergiques puissent être impliquées dans la physiopathologie de ces troubles sexuels. Néanmoins, les circuits neuronaux impliqués n’ont pas encore été précisément identifiés [11]. En revanche, aucune donnée ne permet pour le moment de préciser le rôle physiologique précis de la prolactine à des taux physiologiques dans la sexualité humaine. Adénome à prolactine et contraception : problématique et conduite à tenir Les estrogènes sont réputés avoir un effet stimulant sur la prolifération des cellules lactotropes mais aussi sur la sécrétion de prolactine. Ainsi, en théorie, l’administration d’une méthode contraceptive contenant des estrogènes (et notamment l’éthinylestradiol, estrogène de synthèse très puissant) pourrait favoriser la croissance des adénomes à prolactine (prolactinomes) et aggraver l’hyperprolactinémie et donc la symptomatologie associée (en dehors des troubles du cycle alors « masqués » par la prise d’estroprogestatifs). En réalité, les modalités de régulation de la prolifération et de la biosynthèse de la prolactine par les cellules adénomateuses sont vraisemblablement différentes de celles des cellules lactotropes normales. En outre, le risque de prolifération tumorale sous l’effet des estrogènes est différent selon le type de prolactinome : il semble en effet beaucoup moins important lorsqu’il s’agit d’un micro-adénome à prolactine ou microprolactinome (diamètre < 10 mm en IRM : imagerie par résonance
    • 4. Hormonologie 67 Figure 4.7 Adénome à prolactine (prolactinome) et contraception : conduite à tenir. magnétique) que lorsqu’il s’agit d’un macro-adénome à prolactine ou macroprolactinome (diamètre ≥ 10 mm en IRM). Ainsi, si une patiente traitée et suivie pour un adénome à prolactine souhaite une contraception, plusieurs attitudes peuvent se discuter [12]. Celles-ci sont reprises dans la figure 4.7.
    • 68 Contraception Références   [1]  Dewailly D, Cortet-Rudelli C, Lemaire C, Gillot-Longelin C. Les hyperprolactinémies. EMCEndocrinologie 1997.   [2]  Touraine P, Goffin V. Physiologie de la prolactine. EMC-Endocrinologie 2005 ; 2 : 50–76.   [3]  Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 2000 ; 80 : 1523–631.   [4]  Sinha YN. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. Endocr Rev 1995 ; 16 : 354–69.   [5]  Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, Binart N, Kelly PA. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocr Rev 1998 ; 19 : 225–68.   [6]  Ben-Jonathan N, Mershon JL, Allen DL, Steinmetz RW. Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clinical aspects. Endocr Rev 1996 ; 17 : 639–69.   [7]  Whitworth NS. Lactation in humans. Psychoneuroendocrinology 1988 ; 13 : 171–88.   [8]  Goffin V, Binart N, Touraine P, Kelly PA. Prolactin: the new biology of an old hormone. Annu Rev Physiol 2002 ; 64 : 47–67.   [9]  Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA. The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocr Rev 2003 ; 24 : 1–27. [10]  Vera-Lastra O, Jara LJ, Espinoza LR. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev 2002 ; 1 : 360–4. [11]  Buvat J, Bou-Jaoudé G. Hyperprolactinémie et fonction sexuelle chez l’homme. Andrologie 2005 ; 15 : 366–73. [12]  hristin-Maitre S, Delemer B, Touraine P, Young J. Prolactinoma and estrogens: preC gnancy, contraception and hormonal replacement therapy. Ann Endocrinol (Paris) 2007 ; 68 : 106–12.
    • 5 Examen clinique d’une femme consultant pour contraception D. Serfaty C’est une circonstance privilégiée dont le but est d’abord de prescrire une méthode anticonceptionnelle appropriée. Mais cette consultation pourrait être également au centre de la médecine préventive de la femme. Interrogatoire L’interrogatoire doit être long, minutieux et systématique. Antécédents contraceptifs Il doit d’abord permettre de se renseigner minutieusement sur le passé contra­ ceptif éventuel : nature, durée, tolérance, efficacité et motifs éventuels d’inter­ ruption des méthodes contraceptives déjà utilisées. Antécédents gynécologiques Il faudra préciser l’âge des premières règles, la longueur et la régularité des cycles, la durée et l’abondance des règles, les troubles fonctionnels gynéco­ logiques éventuels — dysménorrhée, syndrome prémenstruel, métrorragies, douleurs pelviennes, leucorrhée, mastodynie, dyspareunie. Les réponses obte­ nues évoquent parfois une pathologie à confirmer par l’examen clinique et éventuellement par les examens complémentaires, et orientent déjà le choix d’une méthode de contraception. Les points suivants en sont des exemples. Cycles longs Il s’agit d’une spanioménorrhée, voire, si les cycles sont très longs (à peine quel­ ques cycles par an), d’une oligoménorrhée. Une fois éliminé le diagnostic de défaillance ovarienne débutante, voire d’une (exceptionnelle) insuffisance ovarienne prématurée chez les patientes peu réglées (étude des antécédents familiaux, éventuellement avoir effectué un dosage itératif de la FSH), il faut penser, devant ces cycles longs, généralement irréguliers, à un syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK). Il faut alors rechercher des signes associés évocateurs (obésité, acné, hir­ sutisme) et entreprendre un bilan étiologique, essentiellement : échographie pelvienne, recherche d’une hyperandrogénie et d’un syndrome métabolique (chapitre 13.12) avant d’orienter le choix contraceptif. Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 70 Contraception Les pilules estroprogestatives inhibent fortement la fonction ovarienne, assurant en même temps le traitement et la contraception de cette affection qui nécessite cependant parfois un traitement spécifique (métformine) (chapi­ tre 13.12). Il faut préférer ici les EP minidosés à base de progestatifs soit de 3e génération (du fait de leur bonne tolérance métabolique), soit à base d’acé­ tate de cyprotérone ou d’acétate de chlormadinone ou de drospirénone en cas de signes d’hyperandrogénie discrets ou modérés associés à la dystrophie ovarienne. Dans les dystrophies ovariennes associées à une hyperandrogénie sévère, il faudra préférer l’acétate de cyprotérone à dose antigonadotrope associé à un estrogène naturel (cf. chapitre 13.15), ce qui assurera ici aussi, en même temps, le traitement de l’affection et la contraception. Il faut par ailleurs éviter en cas de spanioménorrhée les méthodes dites natu­ relles de contraception (cf. chapitre 9), car la phase de risque préovulatoire est ici longue et imprévisible, rendant ces méthodes trop astreignantes. Cycles courts En cas de cycles très courts, mieux vaut éviter a priori les dispositifs intra-uté­ rins au cuivre dont la tendance habituelle est d’allonger la durée des règles, et débuter la prise des contraceptifs minidosés, très tôt dans le cycle (idéalement dès le 1er jour). Règles peu abondantes Il faut d’abord envisager une hypoménorrhée organique due à une synéchie endo-utérine du post-partum ou du post-abortum après curetage ou aspiration endo-utérine ou encore après une hystéroscopie opératoire. Ce diagnostic éliminé, il faut penser à une hypoménorrhée fonctionnelle, la plus fréquente, et préférer alors soit une pilule à climat estrogénique dominant (cf. chapitre 17) en tout cas une pilule à 30 mg d’éthinylestradiol plutôt qu’une pilule à 20 mg d’EE, soit un dispositif intra-utérin au cuivre, qui entraîne habi­ tuellement une augmentation de l’abondance du flux menstruel si tel est le désir de la consultante (cf. chapitre 7). Règles abondantes En cas de ménorragies (flux menstruel nécessitant au moins 6 garnitures/ jour), il faut commencer par envisager un fibrome (en particulier après l’âge de 30 ans). Ici, les estroprogestatifs sont permis sous surveillance sauf s’il s’agit de fibromes sous-muqueux qui relèvent d’une prise en charge spécifi­ que. Une contraception progestative appropriée (normodosée discontinue) est également possible. Ce diagnostic éliminé, il peut s’agir de ménorragies fonctionnelles. Il faut alors proposer soit un EP à climat progestatif dominant (cf. chapitre 17) (en tous cas une pilule à 20 mg d’EE plutôt qu’une pilule à 30 mg d’EE), soit, plus ou moins temporairement, une contraception progestative normodosée discontinue (cf. chapitre 6.2), soit, en l’absence de contre-indication, un dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (cf. chapitre 7) dont l’indication est double : contraception et traitement des ménorragies fonctionnelles.
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 71 Règles douloureuses Il faut d’abord penser à une dysménorrhée possiblement en rapport avec une endométriose, même chez les femmes jeunes. La contraception et le traitement de l’endométriose sont envisagés au chapitre 13.11. Il peut s’agir également d’une dysménorrhée fonctionnelle ou essentielle. Les estroprogestatifs en constitueront une excellente thérapeutique (cf. chapitre 6). Le DIU au lévonorgestrel est également tout à fait indiqué si la femme désire un dispositif intra-utérin (cf. chapitre 7). Syndrome prémenstruel Il faut s’assurer de sa réalité et en préciser les caractéristiques, notamment la polarité, mammaire ou pelvienne, l’intensité et les troubles psychiques éventuellement associés. Les estroprogestatifs en constituent un traitement possible, en particulier ceux à base de drospirénone tels que la pilule Yaz approuvée par la FDA (Food and Drug Administration, États-Unis) dans cette indication. Troubles fonctionnels gynécologiques essentiels Il faut d’abord en rechercher l’étiologie. La contraception ne sera envisagée qu’ensuite. Métrorragies C’est le trouble fonctionnel gynécologique le plus important. Il doit d’abord faire rechercher à tout âge un cancer génital. Le diagnostic de cancer étant éliminé, il peut s’agir d’une pathologie bénigne, en particulier du col ou du corps utérin ou des annexes : infection, endométriose, adénomyose, pathologie tumorale bénigne. Il ne faut parler de métrorragies fonctionnelles qu’après avoir éliminé formellement une cause organique. Seule une contraception vaginale (cf. chapitres 8 et 10.2) est autorisée en attendant de connaître l’étiologie de ces métrorragies. Douleurs pelviennes Il faut en préciser les caractéristiques, en particulier le siège et une éventuelle relation avec les différentes phases du cycle, afin d’éliminer d’abord une étio­ logie organique : infection génitale, pathologie tumorale, endométriose, syn­ drome de Masters et Allen (si les douleurs ont débuté après un accouchement), pathologie extragénitale. La contraception hormonale et surtout la contraception intra-utérine par dis­ positif intra-utérin ne sont permises qu’après une explication de ces douleurs. Existence d’un antécédent d’aménorrhée Il faut en préciser les circonstances d’apparition et surtout les signes fonction­ nels associés éventuels, en particulier une galactorrhée (cf. chapitre 4.2.4). Cet antécédent ne contre-indique pas la pilule. Mais, au même titre que les femmes dont les cycles sont longs et irréguliers, il s’agit de femmes classique­ ment considérées à risque d’aménorrhée post-pilule. Il est prudent de les en informer sans les inquiéter.
    • 72 Contraception Mastodynie Il faut commencer par rechercher une éventuelle mastopathie associée (cf. cha­ pitre 13.13), puis exclure en principe les micropilules progestatives pures et, a priori, les méthodes assimilables (implants progestatifs, anneaux vaginaux aux progestatifs) qui n’ont pas d’effet thérapeutique sur la mastodynie qu’elles peu­ vent même aggraver. Il faut préférer ici les estroprogestatifs à climat progestatif dominant (cf. cha­ pitre 17) ou, temporairement, une contraception progestative normodosée dis­ continue (cf. chapitre 6.2). Leucorrhée Il faut en préciser d’abord les circonstances d’apparition, les caractéristiques et éventuellement les signes associés : ■ schématiquement, l’odeur nauséabonde et les brûlures évoquent Trichomonas ou Gardnerella ; ■ le prurit évoque la mycose ; ■ les brûlures et la dysurie évoquent le gonocoque. Il faut également se renseigner sur le partenaire et, surtout s’il s’agit d’une leucorrhée récente et/ou d’un partenaire récent ou occasionnel, rechercher au moindre doute une infection sexuellement transmissible (IST) chez la patiente et son partenaire. Il faut différer la pose d’un dispositif intra-utérin (si elle est demandée par la patiente) jusqu’à guérison de cette leucorrhée en particulier associée à une IST. Dyspareunie Il faut s’en informer systématiquement, en même temps qu’il est indispensable de se renseigner avec tact sur la sexualité de la consultante, facteur ­ ssentiel orientant e beaucoup le choix d’une méthode contraceptive. La dyspareunie ­ rofonde évo­ p que une cause organique (rétroversion fixée et douloureuse, endométriose, infec­ tion, tumeur, etc.). La dyspareunie orificielle pourrait gêner l’utilisation de certains contraceptifs vaginaux (anneaux vaginaux, diaphragmes, capes, éponges). Antécédents obstétricaux Les antécédents suivants sont à connaître : ■ le nombre de grossesses antérieures, l’âge de la patiente lors de la naissance de ses enfants (en particulier l’âge qu’elle avait à la naissance de son premier enfant), le nombre et l’âge actuel des enfants ainsi que leur poids de nais­ sance (un poids supérieur ou égal à 4 kg indique un risque accru de diabète chez la mère), un allaitement maternel éventuel et sa durée ; ■ l’hypertension artérielle (HTA) gravidique, voire la toxémie gravidique, qui ne constituerait pas une contre-indication systématique à la pilule estroprogesta­ tive, mais cet antécédent oblige à la prudence [une HTA gravidique exposerait à un risque accru (faible) d’infarctus du myocarde et de thromboembolie vei­ neuse] (OMS, 2005) et à une surveillance rigoureuse de la pression artérielle (PA) sous pilule. Bien entendu, il n’est permis de prescrire une contraception orale minidosée dans ce cas que si la pression artérielle s’est normalisée après
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 73 l’accouchement. Il faut, de plus, que sous pilule la pression artérielle demeure normale (cf. chapitre 13.7) ; ■ la cholestase gravidique, en particulier récurrente ou le prurit récidivant lors d’une grossesse antérieure, qui font classiquement déconseiller la pilule estro­ progestative. L’OMS ne retient pas cette contre-indication ; ■ le diabète gestationnel, qui entraîne un risque d’intolérance au glucose, voire de diabète franc (cf. chapitre 6.4) au cours du traitement par les estroproges­ tatifs même si le bilan glucidique s’est normalisé en post-partum ; ■ l’herpes gestationis, qu’il est préférable d’appeler pemphigoïde gestationis ( ­ dermatose éruptive polymorphe et bulleuse auto-immune). C’est une affec­ tion très prurigineuse et très rare, particulière à la grossesse, récidivant — mais non systématiquement — à chaque grossesse. Ici, la pilule estroprogestative, qui peut réveiller la dermatose, est déconseillée (mais il n’y a pas de consen­ sus à ce sujet) ; ■ la béance cervico-isthmique connue ou à évoquer dans les cas suivants : accouchement trop rapide ou prématuré ou menace d’accouchement pré­ maturé ou cerclage du col utérin. Si le dispositif intra-utérin est souhaité par la consultante, il faudra dans ce cas choisir un modèle qui, théoriquement, mais théoriquement seulement, s’expulse peu : Multiloads ou Gynelle ou les variétés MonaLisa de ces DIU (cf. chapitre 7) ; ■ les accouchements antérieurs et leurs modalités. Un antécédent de césarienne ne contre-indique pas le DIU, mais il est sage d’observer un délai suffisant entre la césarienne et la pose du dispositif intra-utérin (≥ 4 semaines). Il faut être particulièrement prudent lors de cette pose et choisir un DIU approprié, les femmes qui n’ont accouché que par voie haute ayant souvent un petit col utérin à orifice externe étroit (cf. chapitre 7) : ■ la (les) fausse(s) couche(s) spontanée(s) ou provoquée(s) antérieure(s). Il faut pré­ ciser les techniques médicales ou chirurgicales (aspiration, curetage) utilisées et les complications éventuelles survenues dans les suites de ces fausses couches (infec­ tion, notamment). On peut craindre, lorsqu’il existe des antécédents abortifs, une béance de l’isthme ou une synéchie endo-utérine, d’autant plus fréquentes qu’il s’agissait de fausses couches tardives et qu’il a été fait appel au curetage plutôt qu’à l’aspiration. Ce qu’il faut craindre aussi et surtout, ce sont les séquelles d’une infection génitale haute du post-abortum — rares depuis la loi Veil sur l’IVG et la généralisation des IVG médicamenteuses (cf. chapitre 1) — parfois totalement silencieuse (cf. chapitre 12.3), et leurs conséquences sur la fertilité ultérieure ; ■ l’existence éventuelle d’une grossesse extra-utérine (GEU) antérieure dont il faudra préciser le côté et la nature de l’intervention effectuée (chirurgie conser­ vatrice ou salpingectomie). Cet antécédent fait classiquement déconseiller les dispositifs intra-utérins1. Sont ici également déconseillées les micropilules pro­ gestatives pures et, théoriquement, les méthodes assimilables : implants aux progestatifs et anneaux vaginaux aux progestatifs (lorsqu’ils seront disponibles). Quant à la contraception d’urgence par progestatif (Norlevo, chapitre 11), un antécédent de GEU y figure parmi les précautions d’emploi. 1 L’OMS (Genève, 2009) n’émet cependant aucune réserve quant à l’utilisation du DIU en cas d’antécédent de GEU (cf. chapitre 7).
    • 74 Contraception Autres antécédents Antécédents chirurgicaux Il s’agit de se renseigner en particulier sur les interventions chirurgicales suivan­ tes : ■ chirurgie pelvienne non exceptionnellement compliquée d’adhérences ou d’endométriose ; ■ appendicectomie éventuellement compliquée de péritonite ; ■ chirurgie mammaire ; ■ cholécystectomie éventuelle. Le risque de lithiase biliaire serait doublé chez les utilisatrices d’EP. Encadré 5.1 Contre-indications des pilules estroprogestatives établies et mentionnées par l’Afssaps � Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients � Accidents thromboemboliques artériels (épisode en cours ou antécédent) � Accidents thromboemboliques veineux (épisode en cours ou antécédent) tels que thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire � Prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles1 � Maladie cérébrovasculaire ou coronarienne � Hypertension artérielle � Valvulopathie � Troubles du rythme thrombogènes � Diabète compliqué de micro ou de macroangiopathie � Tumeur maligne connue ou suspectée � Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu’au retour à la normale de la fonction hépatique � Hémorragies génitales non diagnostiquées � Tumeurs hypophysaires � Connectivites � Porphyries2 Source : Anaes, Afssaps, INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes (décembre 2004). 1. Pour la thrombophilie, il s’agit, par exemple pour les thrombophilies congénitales, des déficits en inhibiteurs de la coagulation ou mutations FV (facteur V) Leiden ou FII (facteur II) 20210A, et, pour les thrombophilies acquises, d’un anticoagulant circulant (cf. chapitre 6.5). 2. L’angiœdème héréditaire, maladie rare, dont les mécanismes physiopathologiques et les présentations cliniques polymorphes sont en cours de démembrement devrait, en par­ ticulier dans sa variété « estrogénosensible » ou de type III (Gompel A. Contrôles géniques par l’estradiol, application à l’angiœdème. Revue Française d’Allergologie et d’Immuno­ logie Clinique, 2008) figurer parmi les contre-indications aux pilules estroprogestatives. Pour tout renseignement concernant les angiœdèmes, il est possible de s’adresser au Cen­ tre national de référence des angiœdèmes à bradykinines. Pr A. Gompel, Hôpital Hôteldieu, place du Parvis Notre Dame – 75181 Paris Cedex 04.
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 75 Encadré 5.2 Contre-indications des pilules estroprogestatives retenues par l’OMS en complément de celles de l’Anaes, l’Afssaps et l’INPES � Allaitement (< 6 semaines après l’accouchement ; déconseillé entre 6 semaines et 6 mois). La prescription est (seulement) déconseillée dans les AMM1. � Post-partum (< 21 jours). � Consommation excessive de cigarettes (≥ 15 cigarettes/jour) (si âge > 35 ans). � Hypertension (artérielle) sévère [pression artérielle systolique (PAS) = 160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) = 100 mmHg] ; une HTA bien contrôlée et mesurable et une HTA modérée (PAS =140 mmHg ou PAD = 90 mmHg) sont considérées comme CI relatives. � Chirurgie majeure avec immobilisation prolongée. � Migraine sans symptôme neurologique focal chez une femme d’âge =35 ans ou migraine avec symptômes neurologiques focaux2. � Hyperlipidémie avérée3. � Diabète installé depuis plus de 20 ans. � Cholécystopathie actuelle ou traitée médicalement, antécédents de choles­ tase liée à une utilisation passée de contraception orale (CO). L’OMS recommande également une attention particulière chez les consultantes ayant un antécédent d’hypertension gravidique même avec une pression arté­ rielle actuelle normale. AMM = Autorisation de mise sur le marché ; CI : contre-indication. Source : Anaes, Afssaps, INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes (décembre 2004). 1. Cf. cependant le chapitre 13.3. 2. Les recommandations de l’OMS indiquent qu’il est possible de prescrire une contra­ ception estroprogestative ≤ 35 mg d’éthinylestradiol chez des femmes présentant des céphalées non migraineuses légères ou sévères. Toute céphalée nouvelle ou modifiée doit être évaluée dans la mesure où le risque d’accident vasculaire cérébral augmente avec l’âge, l’hypertension et le tabagisme. Pour les migraineuses avec aura, la contraception estroprogestative est à proscrire. Pour celles sans symptôme neurologique focal avant 35 ans, l’utilisation doit être très prudente. Après 35 ans, la contraception estroprogestative est à proscrire. Le NHS (National Health Service) ajoute que s’il existe un seul facteur de risque supplémentaire chez une femme présentant une migraine sans aura, l’utilisation de la contraception estroprogestative doit être proscrite. 3. Les seuils varient avec le nombre d’autres facteurs de risque. Des recommandations sont en cours d’élaboration par l’Afssaps et l’Anaes, et doivent fournir prochainement des indications sur les seuils d’intervention. Selon les recommandations de l’American College of Physicians de 2003 et de l’ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology), la contraception estroprogestative doit être proscrite si la femme présente une dyslipidémie avec un LDL-cholestérol (Low Density Lipoprotein) ≥1,60 g/L, soit 4,14 mmol/L, ou des tri­ glycérides ≥ 2,50 g/L, soit 2,82 mmol/L (Cf. cependant le chapitre 13.6.) ; une contracep­ tion alternative doit être proposée. Une contraception estroprogestative est possible pour les femmes présentant une dyslipidémie modérée et si un suivi biologique après le début du traitement estroprogestatif peut être réalisé facilement dans les mois qui suivent (cette prescription est possible sans facteur de risque additionnel de type diabète ou obésité).
    • 76 Contraception Encadré 5.3 Pilules estroprogestatives : précautions d’emploi D’après les AMM et en dehors des contre-indications énumérées dans les enca­ drés 5.1 et 5.2, les estroprogestatifs sont également généralement déconseillés dans les situations suivantes : � obésité : lorsque l’indice de masse corporelle (BMI) est supérieur à 30 kg/m2 1 ; � certaines tumeurs bénignes du sein et affections de l’utérus (hyperplasie, fibrome).1 L’existence de varices doit faire discuter une autre méthode contraceptive1. Source : Anaes, Afssaps, INPES/Service des recommandations professionnelles (décembre 2004). 1. D’après l’OMS (Medical Eligibility Criteria for Contraception Use, 4th edition, 2009), ni un BMI ≥ 30 kg/m2, ni aucune mastopathie bénigne, ni un fibrome utérin, ni des varices ne constituent des contre-indications à un contraceptif estroprogestatif. Antécédents médicaux Il faut d’abord rechercher les affections qui contre-indiquent les pilules estropro­ gestatives (encadrés 5.1 et 5.2) et tenir compte avec discernement des précau­ tions d’emploi conseillées dans les AMM (encadré 5.3). Il faut ensuite rechercher certains antécédents familiaux importants à connaître en vue d’une contraception hormonale. Ils sont listés dans l’encadré 5.4. Sont aussi indispensables à rechercher d’éventuels traitements en cours, en particulier les inducteurs enzymatiques : ■ certains anticonvulsivants (pour épilepsie par exemple) ; ■ certains antibiotiques : rifampycine, griséofulvine ; ■ certaines antiprotéases ; ■ le millepertuis, etc. Il faudra naturellement en tenir compte en cas de contraception hormonale. Les troubles visuels ou auditifs éventuels (otosclérose en particulier) sont éga­ lement à préciser. Encadré 5.4 Antécédents familiaux importants à connaître lors de la prescription d’une contraception hormonale � Âge de la ménopause dans la famille. � Antécédents familiaux thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) et veineux (phlébite, embolie pulmonaire), non seulement du premier degré mais aussi du second degré. Se méfier d’autant plus que cet antécédent est survenu avant l’âge de 50 ans sans facteur déclenchant. � Troubles de l’hémostase dans la famille. � Affections cardiovasculaires (coronaropathies, hypertension artérielle) chez un parent (en particulier jeune et/ou proche).
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 77 � Hyperlipidémie familiale (de quel type ?). � Diabète familial (insulinodépendance éventuelle). � Cancer du sein dans la famille (a fortiori dans les deux lignées) en particulier à un jeune âge. � Cancer de l’ovaire dans la famille. � Terrain migraineux ou céphalalgique familial. � Exposition éventuelle au diéthylstilbestrol (Distilbène) in utero chez la mère, antécédent pouvant avoir des conséquences sur la fertilité et sur le choix d’une contraception chez la consultante. � Chloasma dans la famille. Il en est de même d’une exposition éventuelle au Distilbène in utero, dont les conséquences notamment sur la fertilité sont bien connues, et dont il faudra tenir compte lors du choix d’une méthode contraceptive. Il faut enfin rechercher les contre-indications aux dispositifs intra-utérins au cuivre (encadrés 5.5 et 5.6). Pour les contre-indications spécifiques des DIU diffusant des hormones, essentiellement le lévonorgestrel, se reporter au chapitre 7. Comme il a été dit, les contre-indications aux DIU sont discutées dans le cha­ pitre 7 où figurent notamment les contre-indications actualisées et en nombre, nettement plus limité, retenues par l’auteur. Encadré 5.5 DIU au cuivre : contre-indications1 Les monographies du Dictionnaire Vidal sont très hétérogènes s’agissant des CI qu’elles mentionnent. Parmi les CI absolues proscrivant l’adoption d’un DIU au cuivre, démontrées dans la littérature ou faisant l’objet d’un large consensus, l’OMS1 retient : � grossesse suspectée ; � infection puerpérale en post-partum ; � suite immédiate d’un avortement septique ; � toute anomalie utérine congénitale ou acquise entraînant une déformation de la cavité utérine de telle sorte qu’il est impossible d’y insérer le DIU (cer­ taines déformations peuvent néanmoins rester des indications à un DIU sans armature tel que le GynéFix) ; � saignements vaginaux/génitaux inexpliqués (suspicion de pathologie grave) ; � maladie trophoblastique gestationnelle maligne (risque accru de perforation compte tenu de l’exigence des curetages) ; � cancer du col utérin ; � cancer de l’endomètre ; � fibromes utérins avec déformation de la cavité utérine ; � infection génitale haute en cours ou datant de moins de 3 mois ; � tuberculose génito-urinaire avérée ;
    • 78 Contraception � infection sexuellement transmissible en cours ou datant de moins de 3 mois. L’OMS1 indique également que le DIU n’est habituellement pas recommandé dans les cas suivants, à moins que des méthodes plus indiquées ne soient pas disponibles ou acceptables (équivalent à une CI « relative ») : � entre 48 heures et 4 semaines post-partum [c’est-à-dire le plus souvent avant 4 semaines en pratique française (risque d’expulsion accru dans ces 48 heures)] ; � maladie trophoblastique gestationnelle bénigne ; � cancer de l’ovaire (DIU vraisemblablement à retirer au moment du traitement) ; � risque accru d’IST (par exemple, partenaires multiples ou partenaire ayant des partenaires multiples) dont haut risque d’infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine), sérologie VIH positive et sida. L’OMS rappelle par ailleurs que les DIU n’offrent aucune protection contre les IST/VIH. Parmi les autres CI absolues non abordées ou non retenues par l’OMS, le groupe de travail retient : � polypes endo-utérins ; � hypersensibilité à l’un des composants du dispositif en particulier hypersen­ sibilité au cuivre (l’absorption de cuivre à partir du DIU est décrite comme inférieure à la dose quotidienne apportée par l’alimentation, cet argument indirect amenant à ne pas contre-indiquer la maladie de Wilson vis-à-vis du DIU1). En complément de CI absolues ou relatives, le groupe de travail souligne la prudence à adopter, et le suivi à adapter en cas de : � traitements anti-inflammatoires au long cours (non étayé par la littérature, le risque de moindre efficacité du DIU n’est pas démontré, mais il existe des risques infectieux et hémorragiques potentiels)1 ; � traitements immunosuppresseurs (non étayé par la littérature ; il existe des risques infectieux potentiels)1 ; � dysménorrhée sévère, ménorragies, anémie (catégorie 2 d’après l’OMS ; un DIU au LNG peut être préféré au DIU au cuivre dans ces cas) ; � coagulopathie, traitements anticoagulants (catégorie 1 d’après l’OMS mais exposent à un risque de saignement ou de règles plus abondantes) ; � haut risque d’infection génitale haute (dont IGH [infections génitales hautes] récurrentes) ; � utérus cicatriciel secondaire à d’autres causes qu’une césarienne ; � valvulopathies à risque d’endocardite (prévoir une prophylaxie antibiotique des cardiopathies) (catégorie 2 d’après l’OMS, quelques cas possibles ont été exceptionnellement décrits). Le groupe de travail souhaite également mentionner d’autres facteurs de nature à faire repousser la mise en place du DIU tels que vaginites, cervicites, diabète non équilibré, dysplasie cervicale. Source : Anaes, Afssaps, INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes (décembre 2004). 1. Plusieurs de ces contre-indications ne sont plus d’actualité. Il faut se reporter au chapi­ tre 7 où les contre-indications des DIU au cuivre sont discutées et actualisées en particulier en fonction des nouveaux Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th edition, OMS, 2009.
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 79 Encadré 5.6 DIU chez la nullipare/nulligeste : est-ce une contreindication1? Certaines monographies du Vidal 2004 (Gynelle 375 et Nova T) considèrent respec­ tivement la nulliparité/nulligravidité comme une « CI relative » à l’utilisation du DIU ou comme une indication ne relevant pas de l’utilisation d’un DIU en 1re intention. Malgré le risque d’expulsion plus important et des risques de maladie sexuel­ lement transmissibles dus au comportement de certaines femmes d’âges plus jeunes, l’utilisation du DIU chez la nullipare est classée dans la catégorie 2 de l’OMS, c’est-à-dire qu’elle correspond à une méthode utilisable d’une manière générale, « les bénéfices du DIU l’emportant généralement sur les risques théo­ riques ou avérés ». Les recommandations du NHS suivent celles de l’OMS. Les recommandations de l’American Academy of Pediatrics sont de proposer cette méthode aux adolescentes ayant une sexualité à risque réduit et qui ne peuvent pas utiliser une autre méthode contraceptive. Source : Anaes, Afssaps, INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes (décembre 2004). 1. La place actuelle du DIU chez les nullipares, en particulier adolescentes ou adultes jeunes, est discutée aux chapitres 7 et 13.1. Examen clinique Cet examen se fait sur la femme de préférence nue, mais vêtue d’une blouse, vessie évacuée. L’âge, le poids, la taille (poids et taille permettent de calculer l’indice de masse corporelle en divisant le poids par la taille au carré : normale = 20 à 25 kg/m2), le tabagisme (durée, nombre de cigarettes par jour) sont indispensables à préciser d’emblée. Inspection, palpation, examen clinique général Dès l’inspection, il faut noter : ■ un éventuel hirsutisme dont il faudra faire préciser le caractère ethnique ou non et noter l’intensité, la topographie ainsi que l’association éventuelle à d’autres signes de virilisme (hypertrophie clitoridienne, voix rauque, golfs temporaux). Cet hirsutisme, s’il est important et a fortiori s’il n’est pas ethnique et s’il est associé à d’autres symptômes évocateurs, sera d’abord exploré. Une contraception orale à base d’acétate de cyprotérone trouvera dans ce cas une de ses indications (cf. chapitre 13.15) ; ■ une éventuelle acné qui relèvera, outre de soins dermatologiques appropriés (cf. chapitre 13-14) : • soit d’une pilule EP, à base de progestatifs dits de 3e génération à faible activité androgénique (désogestrel, gestodène, norgestimate) — seules deux pilules triphasiques au norgéstimate, Triafemi et Tricilest, ont actuellement une AMM en contraception et dans le traitement de l’acné en France — ou de progesta­ tifs récemment commercialisés : drospirénome, acétate de chlormadinone, • soit d’une pilule à base d’acétate de cyprotérone2 ; 2 Les pilules EP contenant de l’acétate de cyprotérone n’ont pas d’AMM en contracep­ tion. Elles ont une AMM dans le traitement de l’acné.
    • 80 Contraception • une éventuelle obésité, en particulier du type androïde (tour de taille > 80 cm) et notamment si elle est associée à un acanthosis nigricans évoquant un syndrome des ovaires polymicrokystiques (cf. chapitre 13.12) ; ■ l’existence éventuelle de varices ainsi que leur importance car elles prédispo­ sent aux thromboses veineuses. La pilule estroprogestative augmente égale­ ment (légèrement) ce risque. Par ailleurs, la pilule, surtout si elle est fortement dosée en estrogènes, aggrave souvent la symptomatologie des variqueuses. Enfin, il faut le rappeler, les varices ne sont pas une contre-indication aux contraceptifs estroprogestatifs. Quant à la sclérose des varices, elle est forte­ ment déconseillée sous pilule EP. L’examen se poursuit, par : ■ l’inspection et la palpation des seins dans des positions différentes ; ■ la palpation des aires ganglionnaires et la recherche systématique d’une galactorrhée (le contraceptif oral choisi, si ce mode de contraception est sou­ haité, dépendra beaucoup de l’état clinique des seins) ; ■ une auscultation cardiaque, à la recherche d’une contre-indication cardiologique éventuelle aux estroprogestatifs ou aux dispositifs intra-utérins (cf. chapitre 13.7) ; ■ la mesure de la pression artérielle après quelques minutes de repos ; ■ l’examen des artères périphériques et la recherche d’un dépôt lipidique extra­ vasculaire : xanthomes plans ou tubéreux (tendineux par exemple), géron­ toxon (arc cornéen), xanthélasma ; ■ la palpation de l’hypocondre droit à la recherche d’une affection hépatique. Les estroprogestatifs oraux sont concentrés dans la veine porte et métabolisés préférentiellement au niveau des hépatocytes ; les rapports entre foie et pilule sont étroits (cf. chapitre 6.9). Examen génital L’examen génital proprement dit (qu’il faut savoir différer s’il s’agit d’une primoconsultation pour contraception d’une adolescente ou d’une jeune adulte ; cf. chapitre 13.1) commence par l’inspection minutieuse de la vulve et se poursuit par l’examen du col utérin, après la mise en place d’un spéculum. L’examen du col doit permettre de noter : ■ la taille du col, son orientation et surtout l’état de l’orifice cervical. Le degré d’ouverture du col (qui influencera le choix du modèle et de la taille du disposi­ tif intra-utérin, si ce moyen de contraception est choisi) dépend essentiellement de la phase du cycle, de l’équilibre hormonal de la patiente et de sa parité ; ■ l’abondance, la filance et la limpidité du mucus cervical, excellent reflet de l’imprégnation estrogénique de la patiente. Il faudra ensuite pratiquer des frottis de dépistage conformément aux bonnes pratiques cliniques. Il faudra surtout noter d’éventuelles lésions du col utérin : banales comme un ectropion ou une cervicite, à surveiller comme une leuco­ plasie, ou éventuellement à biopser sous colposcopie, comme une ulcération ou un bourgeon. L’examen du col pourra être complété par un test au lugol (test de Schiller) et, lorsque cela est nécessaire, par une colposcopie. Une inspection minutieuse des parois vaginales est entreprise à la recherche d’une lésion vaginale ou d’une vaginite, au moment du retrait des valves du
    • 5. Examen clinique d’une femme consultant pour contraception 81 spéculum. En cas de leucorrhée, son aspect, s’il est typique, est évocateur de son étiologie que seul confirmera un examen microbiologique. Le toucher vaginal aura pour but de préciser : ■ la position de l’utérus, sa taille, sa consistance et sa déviation par rapport à la ligne médiane. Tous ces éléments entrent en jeu dans le choix du modèle et de la taille d’un dispositif intra-utérin, si ce type de contraception est demandé, et guident en particulier la technique de pose de ce dispositif ; ■ le caractère éventuellement douloureux de la mobilisation de l’utérus, l’état des culs-de-sac vaginaux (souples et indolores ou sensibles, voire empâtés), le volume, la consistance, la régularité et la sensibilité des ovaires. Le toucher rectal pourra compléter utilement le toucher vaginal en confir­ mant une éventuelle rétroversion, en précisant la nature utérine ou ovarienne d’une masse pelvienne ou en permettant la perception d’un nodule d’endo­ métriose. Au cours de cet examen gynécologique, on n’omettra pas de rechercher un prolapsus génital pouvant contre-indiquer certains contraceptifs vaginaux (anneaux vaginaux, diaphragmes, éponges vaginales, certains spermicides). Au terme de cet examen, il faut choisir une méthode de contraception conforme dans la mesure du possible au désir de la consultante et adaptée à son terrain (cf. chapitre 17). Il faut alors informer la patiente (sans la submerger d’informa­ tions) des principaux bénéfices et risques ainsi que des effets secondaires essen­ tiels de la méthode anticonceptionnelle choisie et lui expliquer en quelques mots le mode d’emploi de cette méthode et quelle doit en être la surveillance. Cela conditionnera en grande partie l’observance de sa contraception. Pour être de qualité, cette consultation de demande de contraception doit, de plus, être l’occasion : ■ de prescrire un contraceptif provisoire immédiatement utilisable (préservatif par exemple), en attendant la prise de la pilule ou la pose d’un dispositif intrautérin si l’une de ces deux méthodes a été retenue et si l’on ne souhaite pas utiliser la méthode « Quick-Start » (chapitre 17), ce qui permettrait de prescrire déjà un contraceptif définitif dès une primo-consultation pour contraception ; ■ d’informer enfin, en quelques mots, la consultante des possibilités et des limites de la contraception postcoïtale dite d’urgence et que l’on pourrait qualifier « de rattrapage » (cf. chapitre 11) dont elle pourrait avoir besoin un jour, et de prescrire systématiquement cette contraception d’urgence ; ■ ainsi que de la prophylaxie individuelle des infections sexuellement trans­ missibles (cf. chapitre 12), qui fait intégralement partie de toute prescription contraceptive. Bibliographie Afssaps, Anaes, INPES. Service des recommandations professionnelles, décembre 2004. Guillebaud J. Contraception Today. Informa Healthcare, Londres, 2007. Hatcher RA, Trussel J, Stewart F, Nelson AL. Contraceptive Technology, 18th Revised Edition. New York: Ardent Media INC; 2004. International planned parenthood federation (ippf). Déclaration de l’imap sur la contraception orale stéroïde. Bulletin médical de l’ippf 1995;29:1–6. WHO. Family Planning: A global Handbbok for Providers, 2007. WHO. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Geneva, 4th edition, 2009.
    • 6 Contraception hormonale 6.1 Contraception hormonale estroprogestative Pilules estroprogestatives D. Serfaty, R. Gabriel Mode d’action, efficacité La contraception estroprogestative est basée sur l’administration d’un estrogène et d’un progestatif de synthèse qui exercent un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire  : les sécrétions de FSH et LH sont inhibées, empêchant la croissance folliculaire et l’ovulation. Depuis l’avènement de la contraception moderne qui remonte à plus d’un demi-siècle, les contraceptifs oraux estroprogestatifs communément appelés « la pilule » représentent une méthode essentielle de contrôle des naissances. C’est la deuxième méthode réversible de contraception à l’échelon mondial (tableau 6.1) après le dispositif intra-utérin [1] et, de loin, la première méthode contraceptive en France. En plus de ces propriétés contraceptives, la pilule procure un confort de vie et a un effet global bénéfique pour la santé. La pilule est une des méthodes les plus efficaces de contraception (indice de Pearl1 compris entre 0 et 0,77 % selon l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES [2]) lorsqu’elle est parfaitement utilisée. Cette efficacité est en rapport avec le mécanisme d’action des estroprogestatifs (EP) contraceptifs (« triple verrou contraceptif ») : ■ inhibition de l’ovulation ; ■ modification du mucus cervical empêchant les spermatozoïdes de franchir le col utérin ; ■ modification de l’endomètre qui devient impropre à la nidation. Il faut cependant tenir compte que l’efficacité des EP contraceptifs en utilisation courante n’est pas toujours parfaite : taux de grossesse après la première année d’utilisation estimé à 8 % par l’OMS [3] citant Trussel [4] en raison des oublis fréquents, notamment après la semaine d’arrêt ou de comprimés placebo (la pilule étant en effet prescrite habituellement en cycles de 28 jours qui simulent le cycle menstruel normal : 21 à 24 comprimés actifs, suivis respectivement de 4 à 7 jours d’arrêt pendant lesquels survient une hémorragie de privation). Dans l’étude Coraliance, 18 % des femmes oublient régulièrement de reprendre la pilule  le jour prévu [5]. Or, l’inhibition de l’axe gonadotrope étant levée, un r ­ ecrutement folliculaire a lieu pendant la semaine d’arrêt, et tout retard dans 1 Indice de Pearl =  nombre de grossesses pour cent femmes traitées pendant un an (cf. chapitre 1). Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 6. Contraception hormonale 83 Tableau 6.1 Utilisation des méthodes contraceptives (%) par les femmes d’âge reproductif mariées ou vivant maritalement (d’après les Nations Unies, World Contraceptive Use 2007 [1]) France Stérilisation féminine Stérilisation masculine 5,5 Europe Monde Pays développés Pays en voie de développement 4,7 19,7 8,6 21,5 2,9 2,7 4,5 2,5 Dispositif intra-utérin 14,1 15,5 9,4 16,5 Pilule 43,8 18,6 8,5 16,5 7,2 Préservatif 4,7 11,2 5,7 13,9 4,4 Injectables et implants 0,0 0,2 3,4 1,0 3,7 Autres1 5,8 15,7 7,5 15,6 6,5 Aucune méthode 1 21,9 18,2 32,5 36,9 32,6 37,6 A  utres : barrières vaginales, autres méthodes modernes, méthodes rythmiques, retrait, autres méthodes traditionnelles. la reprise augmente le risque d’ovulation. Améliorer l’observance de la pilule, en particulier chez les adolescentes, est un objectif important de santé publique pour réduire le taux d’IVG qui ne parvient pas à diminuer depuis plus de 20 ans (cf. chapitre 1). Ceci a probablement justifié la mise au point de nouveaux contraceptifs EP améliorant l’observance  : en particulier pilules à prise continue dans lesquelles la semaine d’arrêt est remplacée par des comprimés placébo, patch EP (cf. « Dispositif contraceptif transdermique hebdomadaire à la norelgestromine » chapitre 6.1) et anneau vaginal EP (cf. « Anneau vaginal contraceptif estroprogestatif à l’étonogestrel », chapitre 6.1). Place de la pilule en France La pilule est utilisée par 46 % des femmes de 18 à 44 ans, c’est-à-dire par près de 60 % des femmes qui utilisent une contraception (cf. tableau 1.3). Dans la tranche d’âge 18-24 ans, elle représente à elle seule plus de 90 % des méthodes contraceptives. Après 30 ans, âge moyen de la première grossesse, sa place diminue au profit du dispositif intra-utérin, mais elle reste utilisée par plus d’un quart des femmes de 40 ans. La popularité de la pilule est liée, pour une grande part, au confort qu’elle procure. Les cycles sont réguliers et les hémorragies de privation moins abondantes que les règles naturelles. La pathologie gynécologique fonctionnelle, si fréquente et gênante dans la vie des femmes, est fortement atténuée  : dysménorrhée, irrégularités menstruelles, kystes ovariens fonctionnels, dystrophie ovarienne, ménorragies fonctionnelles, troubles hormonaux de la quarantaine, etc. Constituants des pilules estroprogestatives Estrogènes Jusqu’à très récemment le seul estrogène utilisé en contraception EP était l’éthinylestradiol (EE), estrogène de synthèse dérivé du 17b-estradiol par adjonction
    • 84 Contraception Figure 6.1 Estrogènes : 17b-estradiol et éthinylestradiol. d’un radical éthinyl en C17 (figure 6.1). Les avantages de l’éthinylestradiol par rapport au 17b-estradiol sont une meilleure biodisponibilité et une puissance biologique près de 100 fois supérieure. En revanche, cette puissance biologique et la forte affinité de l’éthinylestradiol pour le foie sont responsables d’effets secondaires métaboliques et vasculaires plus importants. Un des principaux objectifs de la recherche pharmaceutique a donc été de réduire progressivement le dosage des estroprogestatifs en EE sans pour autant diminuer leur efficacité contraceptive et ce, grâce à l’introduction de progestatifs plus fortement antigonadotropes et/ou une modulation du dosage de l’EE au cours de la plaquette de pilule. En 2009 est apparue la première pilule à l’estradiol, Qlaira, à base de valérate d’estradiol (figure 6.2). Elle sera très prochainement suivie par la pilule « NOMAC/E2 » à base d’acétate de nomégestrol et d’estradiol (cf. chapitre 18). Progestatifs Treize molécules entrent dans la composition des estroprogestatifs oraux actuellement disponibles en France (tableau 6.2 ; figures 6.3 à 6.8). Toutes sont des progestatifs de synthèse dotés d’une activité antigonadotrope très supérieure à celle de la progestérone naturelle. Figure 6.2 Valérate d’estradiol. 1,3,5 [10]-Estratriène-3, 17 β-diol-17-valérate.
    • 6. Contraception hormonale 85 Tableau 6.2 Classification des progestatifs de synthèse utilisés dans les estroprogestatifs Dérivés de la nortestostérone 1re 2e 3e génération génération génération Noréthistérone Norgestriénone Lynestrénol Norgestrel Lévonorgestrel Désogestrel Gestodène Norgestimate 1Bientôt Dérivés de la 17-hydroxyprogestérone Dérivé de la spironolactone Progestatif hybride Dérivé norprégnane Acétate de chlormadinone Acétate de cyprotérone Drospirénone Diénogest Acétate de nomé­ gestrol1 disponible en association avec E2 (cf. chapitre 18). Huit progestatifs sont des dérivés de la nortestostérone (figures 6.3 et 6.4). Ils se comportent comme des androgènes faibles. Les pilules à base de ces progestatifs peuvent avoir une activité androgénique pouvant participer aux effets secondaires de la contraception. Un autre objectif de la recherche pharmaceutique a donc été de mettre au point des progestatifs de moins en moins androgéniques, de deuxième puis de troisième génération. L’acétate de cyprotérone (figure 6.5) est un dérivé de la 17-hydroxyprogestérone doté d’une activité antiandrogène par inhibition compétitive de la liaison de la dihydrotestostérone au récepteur des androgènes. Cette propriété lui confère un intérêt dans le traitement des manifestations cliniques de l’hyperandrogénie, qu’il soit utilisé seul à fortes doses (Androcur) ou à faibles doses en association avec l’éthinylestradiol (Diane 35, Evépar, Holgyème, etc.). En revanche, ce produit n’a pas l’autorisation de mise sur le marché en contraception. Dans les mentions légales, l’inhibition de l’ovulation n’est qu’un effet secondaire. Figure 6.3 Progestatifs : les dérivés estranes (13-méthyl).
    • 86 Contraception Figure 6.4 Progestatifs : les dérivés gonanes (13-éthyl). Figure 6.5 Acétate de cyprotérone. La drospirénone (figure 6.6), introduite sur le marché en 2002, est une molécule dérivée de la spironolactone. Elle se caractérise par une affinité relativement importante pour le récepteur minéralocorticoïde, une affinité plus faible pour le récepteur à la progestérone, et aucune affinité pour le récepteur aux androgènes. Elle possède un rôle inhibiteur des gonadostimulines. La drospirénone inhibe l’ovulation à la dose de 3 mg/jour. Elle est associée à 30 mg d’EE (Jasmine), ou à 20 mg d’EE (Jasminelle, Jasminelle continu et Yaz). Ces pilules peuvent avoir des effets antiminéralocorticoïdes et antiandrogéniques. L’acétate de chlormadinone (figure 6.7) est un autre dérivé de la 17-hydroxyprogestérone. Une pilule associant 2 mg d’acétate de chlormadinone et 30 mg d’éthinylestradiol (Belara) est disponible en France. Elle possède également des effets antiandrogéniques. Le diénogest (figure 6.8), introduit en 2009 en France, est un progestatif hybride ayant les propriétés des progestatifs norstéroïdes et celles de la progestérone.
    • 6. Contraception hormonale 87 Figure 6.6 Drospirénone. Le diénogest entre dans la composition de la pilule quadriphasique au valérate d’estradiol Qlaira à la dose de 2 à 3 mg selon les phases de cette pilule. Le d ­ iénogest a un tropisme endométrial marqué avec un effet sélectif sur la transformation de l’endomètre qui réduit la fréquence des saignements indésirables. L’acétate de nomégestrol (figure 6.9) est un progestatif norprégnane. Une pilule EP à base d’acétate de nomégestrol (2,5 mg) et d’estradiol (1,5 mg) sera très prochainement disponible en France. Elle sera monophasique (cf. chapitre 18). Classification des estroprogestatifs oraux La première pilule (Gregory Pincus, 1956), appelée Enovid, contenait 150 mg de mestranol (précurseur inactif de l’éthinylestradiol) et 9,58 mg de noréthynodrel. Elle a été une étape révolutionnaire dans la vie des femmes, mais sa tolérance était médiocre en raison de la dose des stéroïdes utilisée et de l’effet androgénique des progestatifs de première génération : prise de poids Figure 6.7 Acétate de chlormadinone.
    • 88 Contraception Figure 6.8 Diénogest. importante, acné, problème veineux, etc. Pour améliorer la tolérance, on a eu l’idée, dans les années soixante, de produire des EP séquentiels. Ils comportaient l’administration successive de l’estrogène seul pendant une huitaine de jours, puis d’une association estroprogestative, reproduisant la séquence physiologique du cycle menstruel. Cependant, l’absence de progestatif en début de plaquette ne permettait pas de réduire le dosage de l’estrogène en dessous de 50 mg, et des cas d’hyperplasie de l’endomètre ont été rapportés après utilisation prolongée. Ces données ont entraîné la disparition de ces pilules. En 1961, fut rapporté le premier cas d’accident thromboembolique sous pilule, mais il fallut une dizaine d’années pour que les études épidémiologiques démontrent un risque accru d’accident thromboembolique, expliqué essentiellement par l’action de l’EE sur les facteurs de la coagulation. Dès lors, un objectif constant de la recherche a été de réduire le dosage en EE. C’est l’utilisation de nouveaux progestatifs, très antigonadotropes, qui a permis cette évolution. Dans les années quatre-vingt, une autre stratégie a été évaluée : la modulation du dosage en hormones au cours de la plaquette Figure 6.9 Acétate de nomégestrol.
    • 6. Contraception hormonale 89 pour réduire la dose cumulée. Les pilules commercialisées à cette époque sont souvent biphasiques ou triphasiques. Cette stratégie n’a pas démontré d’avantages (ou d’inconvénients) et a été quasiment abandonnée dans les années quatre-vingt-dix2. La classification des EP (tableau 6.3) repose sur la nature du progestatif et le dosage en EE. Pilules de première génération Trois pilules de ce type sont encore commercialisées en France. Elles contiennent 30 à 40 mg EE et un progestatif de première génération, la noréthisthérone, qui a une activité androgénique significative. Pilules de deuxième génération Stédiril, pilule monophasique à 50 mg d’EE (dite normodosée), correspond au standard des années soixante-dix. Sa prescription est devenue marginale en raison de ce dosage élevé, mais elle garde un intérêt ponctuel en tant que traitement (de courte durée) dans certaines pathologies fonctionnelles (dysménorrhée, dystrophie ovarienne macropolykystique3. saignements indésirables sous minipilules EP, etc.) lorsque les pilules usuelles n’entraînent pas d’amélioration et dans certains cas de mauvaise observance de pilules faiblement dosées du fait d’oublis trop fréquents et d’impossibilité d’utiliser d’autres méthodes contraceptives. Les autres pilules de deuxième génération, apparues à la fin des années soixante-dix, contiennent 30 à 40 mg d’EE. À l’époque, elles étaient dites « minidosées », par opposition aux pilules plus anciennes, dosées à 50 mg EE, mais ce terme n’est plus justifié. Sur les huit pilules de ce type encore disponibles en France en 2010 (en incluant les génériques), six sont biphasiques ou triphasiques. Ces pilules restent les plus prescrites en France car elles sont peu chères, remboursées, et globalement bien tolérées. Pilules de troisième génération C’est le groupe le plus varié, et celui qui a déclenché le plus de controverses. Le dosage en EE est compris entre 15 et 35 mg, mais il faut probablement distinguer les pilules à 30-35 mg et celles à 15-20 mg. Bien que les progestatifs de troisième génération soient moins androgéniques et qu’ils entraînent une moindre perturbation des paramètres biologiques, ils ont montré une légère augmentation du risque thromboembolique veineux par rapport aux progestatifs de 1re ou de 2e génération. En revanche, les progestatifs de troisième génération étant fortement antigonadotropes, ils ont permis une nouvelle réduction du dosage en EE et l’apparition, dans les 2 Le multiphasisme vient cependant de «  renaître  » à l’occasion de la première pilule à base d’un estrogène «  naturel  », Qlaira. 3 Selon l’ACOG, les contraceptifs oraux combinés ne devraient pas cependant être utilisés pour traiter les kystes fonctionnels de l’ovaire (Contraceptive Technology Update, May 2010).
    • 90 Contraception Tableau 6.3 Principales pilules estroprogestatives disponibles en France en 20101 Classes de pilules 1G 30-40 mg EE Nom commercial Monophasiques Orthonovum Dosage EE (mg/jour) Progestatif Dosage (mg/jour) 35 Noréthistérone 1 Biphasiques Triphasiques 2G 50 mg EE Miniphase Triella 30-40 35 Monophasique Stédiril 50 Norgestrel 1-2 0,500,75-1 0,5 Minidril, Ludéal (G) 30 Lévonorgestrel 0,15 Lévonorgestrel 0,15-0,20 Lévonorgestrel 0,050,0750,125 Norgestimate 0,250 Désogestrel 0,15 Désogestrel 0,15 30 mg EE 30-40 mg EE Biphasiques Adépal, Pacilia 30-40 (G) Trinordiol, 30-40-30 Daily (G), Amarance (G), Evanecia (G) Monophasiques Cilest, Effiprev 35 Triphasiques 3G 30-35 mg EE Varnoline, Var- 30 noline continu, Cycléane 30 Désobel Gé 30 30 (G) Belara 30 Triphasiques Diane, Evépar, Holgyème, Lumalia Jasmine Minulet, Moneva, Carlin 75 mg/30 mg (G), Efezial 30 (G) Felixita 75 mg/30 mg (G) Phaeva, Tri-Minulet, Perléane (G) Triafémi, Tricilest 35 35 Ac. chlormadi- 2 none Ac. cyprotérone 2 30 30 Drospirénone Gestodène 3 0,075 30 Gestodène 0,075 30-40-30 Gestodène 0,05-0,070,1 35 Norgestimate 0,180,215-0,25
    • 6. Contraception hormonale 91 Tableau 6.3 (Suite) Classes de pilules 15-20 mg EE E2 2 mg VE Nom commercial Monophasiques Mercillon, Cycléane 20, Désobel Gé 20 (G) Harmonet, Méliane, Carlin 75 µg/20 µg (G), Efezial 20 (G) Felixita 75 µg/30 µg (G) Jasminelle, Jasminelle continu, Yaz Leeloo Gé, Lovavulo Gé Mélodia, Minesse Voies non Evra (patch) orales Nuvaring (anneau vaginal) Quadriphasique Qlaira Dosage EE (mg/jour) Progestatif Dosage (mg/jour) 20 Désogestrel 0,15 20 Gestodène 0,075 20 Gestodène 0,075 20 Drospirénone 3 20 Lévonorgestrel 0,10 15 Gestodène 0,06 20 Norelgestromine Étonogestrel 0,150 15 3 à 1 mg VE Diénogest 0,120 2 à 3 mg (G) : génériques ; 1G : première génération ; 2G : deuxième génération ; 3G : troisième génération ; E2 : estradiol ; VE : valérate d’estradiol. Les pilules remboursées par la sécurité sociale sont en gras. Diane, Evépar, Holgyème et Lumalia n’ont pas d’AMM en tant que contraceptifs. 1Dans ce tableau figurent également le patch et l’anneau vaginal estroprogestatifs. années quatre-vingt-dix, de pilules à 15 ou 20 mg EE. Or, il est démontré que le passage de 30 à 20 mg EE s’accompagne d’une diminution du risque thromboembolique (cf. infra). Le patch Evra et l’anneau vaginal Nuvaring, bien que n’étant pas des estroprogestatifs oraux, peuvent être rangés dans cette catégorie. Leur intérêt est plus d’améliorer l’observance par une galénique originale que d’être associés à une meilleure tolérance métabolique et vasculaire : ■ le patch Evra (un patch par semaine, 3 semaines sur 4) délivre 20 mg d’EE et 150 mg de norelgestromine (métabolite actif du norgestimate) par 24 heures. Une diminution de son efficacité contraceptive a été rapportée chez les femmes obèses (cf. infra, p. 111) ; ■ l’anneau vaginal Nuvaring (un anneau laissé en place pendant 3 semaines puis une semaine d’intervalle libre entre deux anneaux) délivre par 24 heures
    • 92 Contraception 15 mg d’EE et 120 mg d’étonogestrel, métabolite actif du désogestrel (cf. infra, p. 104). Pilules à l’estradiol Depuis de nombreuses années, la recherche essaie de remplacer l’éthinyl­ estradiol par l’estradiol pour améliorer la tolérance métabolique et vasculaire de la pilule. Cependant, les pilules expérimentales basées sur ce concept ont longtemps donné un taux inacceptable de spottings. C’est l’introduction de nouveaux progestatifs qui a permis d’atteindre cet objectif. Pilule au valérate d’estradiol et diénogest (Qlaira) Elle comporte 2 mg de valérate d’estradiol (E2V), un ester du 17 β-estradiol (ce qui, après transformation, équivaut à 1,52 mg de 17 β-estradiol micronisé). Les effets biologiques de 2 mg de valérate d’estradiol sont comparables ou inférieurs à ceux de 20 mg d’EE, en particulier sur la synthèse des protéines hépatiques où 2 mg E2V équivalent à 10 mg d’EE. Qlaira est une pilule quadriphasique : l’estradiol est dominant en première moitié de cycle, ce qui permet la prolifération de l’endomètre ; le diénogest est délivré de J3 à J 24, à la dose de 2 puis 3 mg ; la prise est continue sur 28 jours avec 26 comprimés actifs et 2 comprimés inactifs. Les données actuelles suggèrent que les paramètres biologiques métaboliques et hémostatiques varient moins qu’avec les pilules habituelles et restent dans les normes. Pilule au 17b-estradiol et nomégestrol acétate Cette pilule est en cours d’enregistrement et pourrait voir le jour en France en 2011. C’est une pilule monophasique administrée en continu selon un schéma 24 jours sur 28, comportant 1,5 mg de 17 β-estradiol et 2,5 mg de nomégestrol acétate (cf. chapitre 18). Pilules à « cycle étendu » ou à « régime continu » (se reporter également au chapitre 18) Ce n’est pas une cinquième classe de pilules, mais un autre mode d’administration visant à réduire la fréquence des hémorragies de privation. Le cycle traditionnel de la pilule a été créé initialement pour simuler le cycle menstruel naturel, mais il n’a aucun fondement biologique. Dans les pays économiquement développés, les règles sont de plus en plus vécues comme une contrainte. Les enquêtes montrent que 50 à 70 % des femmes souhaiteraient un espacement des règles, et que 10 à 40 % seraient favorables à une aménorrhée si celle-ci n’a pas d’effet délétère sur la santé et la fertilité ultérieure [6]. Aux États-Unis, il existe depuis plusieurs années des préparations commerciales spécifiques : ■ Seasonale, apparue en 2003, se présente en boîtier de 91 comprimés, dont 84 comprimés actifs suivis de 7 comprimés placebo. Les règles surviennent donc tous les 3 mois (une fois par saison). La composition des comprimés actifs (30 mg EE et 150 mg de lévonorgestrel) est identique à celle de la pilule Minidril. Seasonique, commercialisée en 2006, se distingue
    • 6. Contraception hormonale 93 de Seasonale par le fait que les 7 comprimés placebo ont été remplacés chacun par 10 mg EE ; ■ Lybrel, apparue en 2007, est une pilule à prise continue. Le traitement annuel comporte 365 comprimés actifs, dosés à 20 mg EE et 90 mg de lévonorgestrel. Sa commercialisation en France sous le nom d’Anya n’est pas d’actualité à notre connaissance. Les saignements imprévus sont assez fréquents en début de traitement et représentent une cause importante d’arrêt dans la première année. Avec Seasonale, les spottings diminuent rapidement. Passé le 1er trimestre, 80 % des utilisatrices ont moins de 6 jours de saignements imprévus par trimestre [7]. Les spottings sont plus fréquents avec Lybrel. Après un an d’utilisation, moins de 60 % des femmes sont en aménorrhée totale [8]. Les pilules à cycle étendu ou à régime continu ont une meilleure efficacité contraceptive que les pilules à cycle de 28 jours [8]. En effet, avec ces dernières, un recrutement folliculaire est initié pendant les 7 jours d’arrêt, d’où un risque d’ovulation, majoré par les oublis. La suppression de l’intervalle libre permet à la fois une meilleure inhibition de l’axe gonadotrope et, en théorie, une meilleure observance. Avec Seasonale, la dose cumulée d’hormones est 25 % plus élevée qu’avec une pilule identique en cycle de 28 jours. À ce jour, il n’a pas été observé de surcroît d’accidents vasculaires chez les utilisatrices de cette pilule, alors que, depuis 2003, Seasonale est utilisée régulièrement par plus d’un demimillion de femmes aux États-Unis. Influence de la pilule sur la santé des femmes Accidents cardiovasculaires Accident thromboembolique veineux L’incidence naturelle des accidents thromboemboliques veineux (TEV) chez les femmes de 15 à 44 ans est de 5 à 10 cas pour 100 000 femmes et par an. La pilule multiplie ce risque par 4 à 5, ce qui — comme le souligne l’Afssaps — représente encore un risque inférieur à celui de la grossesse [2]. Cet effet de la pilule était attribué classiquement à l’action des estrogènes sur les facteurs de la coagulation, mais on sait aujourd’hui que les progestatifs y contribuent également. Le risque est maximal dans les premiers mois d’utilisation de la pilule [9]. Ces TEV précoces, d’autant plus préoccupantes qu’elles surviennent souvent chez des adolescentes, sont en rapport avec une thrombophilie familiale qui doit être dépistée par un interrogatoire minutieux. Des antécédents familiaux répétés ou survenus avant 50 ans doivent faire préférer un autre mode de contraception, au moins dans l’attente d’un avis hématologique (se reporter au chapitre 5). Comme en l’absence de pilule, le risque TEV augmente avec l’âge, l’obésité, en cas d’immobilisation prolongée ou de certaines interventions chirurgicales, et dans le post-partum. Le risque TEV diminue avec la réduction du dosage en EE. Ce fait avait été prouvé dans les années soixante-dix lorsqu’on était passé de pilules très fortement dosées (100-150 mg EE) à des pilules à 50 mg, mais n’était que présumé pour les pilules plus récentes. Une étude néerlandaise vient d’en faire la
    • 94 Contraception démonstration [10]. Pour un même progestatif, le risque TEV diminue lorsqu’on passe de 50 à 30, puis de 30 à 20 mg EE (tableau 6.4). L’influence des progestatifs de synthèse a fait l’objet de vives polémiques dans les années quatre-vingt-dix, quand plusieurs études ont rapporté un risque TEV deux fois plus élevé chez les femmes utilisant une pilule 3G (contenant un progestatif de troisième génération), par rapport aux femmes utilisant une pilule 2G. Une nouvelle analyse des données a montré que les biais d’inclusion avaient été nombreux, avec prescription de pilules 3G à des femmes plus à risque vasculaire. En 2001, deux méta-analyses ont à la fois confirmé une augmentation du risque TEV avec les pilules 3G, et ramené le risque relatif à 1,7 en comparaison avec les pilules 2G [10, 11]. L’Agence européenne du médicament (EMEA = European Medecines Evaluation Agency) concluait qu’il existait une légère augmentation du risque thromboembolique avec les pilules contenant un progestatif de troisième génération, mais que la balance bénéfice/risque restait en faveur de l’utilisation des contraceptifs et ne justifiait pas l’arrêt du traitement. Depuis lors, plusieurs études ont confirmé cet effet indésirable des progestatifs de troisième génération, et incriminé également d’autres progestatifs. Dans la récente étude cas/ contrôle néerlandaise, le risque relatif TEV, par rapport aux femmes sans pilule, a été estimé à 3,6 avec le lévonorgestrel, 5,6 avec le gestodène, 7,3 avec le désogestrel, 6,8 avec l’acétate de cyprotérone, et 6,3 avec la drospirénone [9]4. Infarctus du myocarde En 1997, une étude de l’Organisation mondiale de la santé rapportait un risque relatif d’infarctus du myocarde de 5,56 (IC 95 % 2,43-12,7) avec les pilules à 50 mg EE et de 1,36 (IC 95 % 0,60-3,07) (donc non significatif) pour les pilules avec un dosage inférieur à 50 mg d’EE [14]. L’étude soulignait que la plupart des cas étaient survenus chez des femmes ayant des facteurs de risque, notamment des fumeuses de plus de 35 ans. Dans une autre étude, la mortalité cardiovasculaire imputable à la contraception EP (donc non liée uniquement aux infarctus du myocarde) a été estimée [15] à : Tableau 6.4 Risque relatif (IC 95 %) d’accident thromboembolique veineux en fonction du dosage en EE, pour un même progestatif, d’après [9] Dosage EE (mg) Lévonorgestrel Gestodène Désogestrel 20 1,1 (0,4-3,1) 0,3 (0,2-0,7) 0,7 (0,4-1,2) 30 1 1 1 50 2,2 (1,3-3,7) Le risque 1 est défini pour un dosage de 30 mg d’EE. 4 Les conclusions de cette étude néerlandaise et d’une autre étude récente danoise (de cohorte) [12], relative elle aussi au risque TEV des EP, ont été longuement discutées récemment [13] et comporteraient plusieurs biais.
    • 6. Contraception hormonale 95 ■ 0,06/100 000 chez les femmes non fumeuses de moins de 35 ans ; chez les femmes non fumeuses de plus de 35 ans ; ■ 1,73/100 000 chez les femmes fumeuses de moins de 35 ans ; ■ 19,4/100 000 chez les femmes fumeuses de plus de 35 ans. Ces chiffres montrent bien l’effet très délétère de l’association « âge >35 ans + tabac + pilule ». Par ailleurs, bien que les résultats ne soient pas significatifs, il est intéressant de noter que plusieurs études suggèrent un moindre risque d’infarctus du myocarde avec les pilules 3G, en comparaison avec les pilules 2G [14, 16, 17]. ■ 3,0/100 000 Accident vasculaire cérébral Une méta-analyse [18] portant sur 17 études a estimé le risque relatif d’accident vasculaire cérébral ischémique sous pilule à 2,75 (IC 95 % 2,24-3,38). Dans cette publication, le risque est influencé par le dosage en EE, le tabagisme et l’hypertension artérielle, mais pas par la nature du progestatif. Une autre étude sur les accidents thromboemboliques cérébraux (veineux et artériels) rapporte au contraire un risque relatif non significatif de 1,4 (IC 95 % 0,7-2,7) avec les pilules 3G, contre 2,1 (IC 95 % 1,4-3) avec les pilules 2G [19]. Au total L’augmentation du risque cardiovasculaire sous pilule est pondérée par l’extrême rareté de ces accidents. De plus, une partie de ces accidents est évitable par le respect des contre-indications. D’autre part, les différences entre pilules 2G et 3G doivent également être relativisées. En termes de santé publique, les différentes pilules disponibles en 2010 ont probablement des impacts assez comparables sur le risque cardiovasculaire. Cancers (se reporter également au chapitre 6.8) La pilule modifie légèrement le risque de cancer, en l’augmentant au niveau de certains sites : seins, col, foie, et en le réduisant en d’autres : endomètre, ovaire, côlon et rectum. L’incidence estimée de ces cancers chez les femmes de moins de 44 ans en France, au cours des années quatre-vingt – quatre-vingt-dix, est indiquée dans le tableau 6.5. Cancer du sein Les très nombreuses études épidémiologiques ont donné des résultats contradictoires, et il faut rappeler que des études majeures, comme la Nurse’s Health Study, menée chez les infirmières américaines, n’ont pas rapporté de risque accru de cancer du sein sous pilule [21]. Néanmoins, depuis la méta-analyse du Collaborative Group and Hormonal Factors in Breast Cancer, parue dans le Lancet en 1996 [22], l’idée que la pilule augmente le risque de cancer du sein est admise. Cette méta-analyse regroupe 54 études incluant
    • 96 Contraception Tableau 6.5 Cancers chez les femmes de moins de 44 ans en France, d’après [20] Site Nombre de nouveaux cas par an Sein 5320 Col 1263 Foie 33 Ovaire 1746 Endomètre 130 Côlon/Rectum 450 au total plus de 150 000 femmes dont 53 000 atteintes de cancer du sein. Le risque relatif de cancer du sein des femmes ayant pris la pilule à un moment de leur vie était discrètement augmenté à 1,07. Pour les femmes en cours d’utilisation, le risque relatif était de 1,24 (IC 95 % 1,15-1,33) et cette augmentation apparaissait transitoire, décroissant après l’arrêt de la pilule et disparaissant après 10 ans d’arrêt. Il faut retenir aussi un risque plus important en cas de début de prise avant 20 ans (RR  : 1,22) et une tendance à une augmentation de risque avec la durée d’utilisation (RR à 1,16 pour 10 à 14 ans d’utilisation). Enfin, les cancers du sein chez les femmes ayant utilisé la pilule ont été plus souvent découverts à un stade local : RR = 0,88 (IC 95 % 0,81-0,95) et le taux de métastases apparaissait moindre (RR  : 0,70), pro­ bablement parce que les femmes sous pilule bénéficient d’une surveillance médicale plus étroite. La majoration du risque en cours d’utilisation et sa réduction après son arrêt sont en faveur d’un effet promoteur d’une tumeur déjà initiée (comme au cours d’une grossesse) et non pas d’un effet carcinogène, initiateur de tumeur. Cette hypothèse est à rapprocher du fait que les quelques études ayant considéré les femmes porteuses d’un gène de prédisposition au cancer du sein, BRCA1 ou 2, n’ont généralement pas rapporté un surcroît de risque chez ces patientes par rapport aux autres utilisatrices [23, 24]. D’autre part, même si l’incidence du cancer du sein paraît augmentée sous pilule, la mortalité par cancer du sein, elle, n’est pas modifiée [25, 26], sans doute grâce à un dépistage plus précoce. Cancer du col utérin La pilule est associée à une légère augmentation du risque de lésion de haut grade et de cancer infiltrant du col utérin. Dans la méta-analyse la plus récente [27], qui regroupe 28 études et 12 531 femmes, le risque relatif de cancer du col est de 1,1 (IC 95 % 1,1-1,2) pour moins de 5 ans de prise, 1,6 (IC 95 % 1,4-1,7) pour 5 à 9 ans, et 2,2 (IC 95 % 1,9-2,4) pour 10 ans et plus. Le risque se normalise après 8 ans sans pilule. Cette augmentation est attribuée en partie à des biais de comportement (activité sexuelle plus intense et pratique plus élevée du dépistage), mais aussi à un rôle promoteur des hormones, les estrogènes favorisant l’expression du génome viral.
    • 6. Contraception hormonale 97 Cancer du foie La principale méta-analyse [28] regroupe sept études entre 1986 et 1993 et retient un OR (l’Odds Ratio) à 1,91 à 4 ans de prise de pilule, 3,06 à 8 ans et 4,12 à 12 ans. Rappelons cependant que ce cancer redoutable est très rare, touchant moins de 40 femmes par an en France dans la tranche des 15-44 ans. Cancer épithélial de l’ovaire La protection conférée par la pilule contre le cancer épithélial de l’ovaire est l’un des faits les plus anciennement et les mieux établis. La réduction du risque est de l’ordre de 5 à 7 % par année d’utilisation, elle atteint en moyenne 50 %, et persiste plus de 15 ans après l’arrêt de la pilule [29-31]. Cette protection s’exprime également chez les femmes ayant une histoire familiale de cancer de l’ovaire et/ou porteuses du gène BRCA1 ou 2 [29, 32]. Dans l’étude CASH, Gross et Schlesselman montraient que les femmes qui avaient une histoire familiale de cancer de l’ovaire et qui utilisaient la pilule pendant 10 ans pouvaient réduire leur niveau de risque en dessous de celui des femmes sans histoire familiale et qui n’utilisaient pas la pilule. Cet effet protecteur serait directement en rapport avec l’inhibition de l’ovulation induite par la pilule. En effet, l’hypothèse étiologique dominante dans la genèse du cancer de l’ovaire est le traumatisme épithélial répété engendré par les ovulations. De plus, la pilule diminue les sécrétions de testostérone et d’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), connues pour stimuler l’épithélium ovarien. Cancer de l’endomètre Le cancer de l’endomètre survient dans 10 % des cas avant la ménopause et est associé à un contexte d’hyperestrogénie relative (obésité, dystrophie ovarienne). Plusieurs études convergentes et une méta-analyse [33] indiquent que le risque de cancer de l’endomètre diminue d’environ 50 % sous pilule, et que l’effet protecteur persiste 10 à 20 ans après l’arrêt de la contraception. Cancer colorectal La méta-analyse de Fernandez [34] publiée en 2001, colligeant 8 études castémoins et 4 études de cohortes, retrouve une réduction significative du risque de cancer colorectal chez les patientes sous pilule, le risque relatif étant estimé à 0,82 (IC 95 % 0,30-0,71). Les études épidémiologiques récentes ont confirmé cet effet protecteur, avec un risque relatif de 0,6 dans l’étude du RCGP (Royal College of General Practitioners) en 2005 [35]. L’effet protecteur serait expliqué par une diminution de la concentration en acides biliaires dans la bile et donc, indirectement, dans le côlon5. 5 Cf. en annexe, en fin de ce chapitre, la position des sociétés savantes et des structures gynécologiques françaises sur l’interprétation des effets de la pilule sur les cancers.
    • 98 Contraception Autres complications de la pilule Modifications métaboliques glucidolipidiques La pilule entraîne une insulinorésistance avec augmentation des glycémies sous stimulation. Cette action est discrète et ne contre-indique pas la pilule en cas de diabète bien équilibré et non compliqué. L’éthinylestradiol tend à augmenter les taux plasmatiques des triglycérides et du HDL-cholestérol et à diminuer ceux du LDL-cholestérol. Les progestatifs ont l’effet inverse et cet effet est d’autant plus marqué que le progestatif est androgénique. L’effet global varie selon les pilules (cf. chapitres 6.3 et 6.4). Hypertension artérielle La mesure de la pression artérielle est systématique avant la première prescription et à chaque renouvellement de pilule. Une HTA apparaît chez 1 à 2 % des utilisatrices. Le principal responsable est l’estrogène qui augmente la synthèse hépatique de l’angiotensinogène et stimule le système rénine-angiotensinealdostérone (cf. chapitres 6.7 et 13.7). Actions hépatobiliaires Des modifications mineures de la biologie hépatique sont fréquentes. Une cholestase vraie traduit un terrain génétique, avec risque de cholestase gravidique pendant la grossesse. La pilule augmente l’incidence des lithiases et de la cholécystite. Elle favorise la croissance des tumeurs bénignes à type d’adénome ou d’hyperplasie nodulaire focale. Ces tumeurs très vascularisées peuvent se compliquer d’hémopéritoine et contre-indiquent formellement la pilule (cf. chapitre 6.9). Inconvénients mineurs ou rares Ils sont importants à connaître, car ils conditionnent souvent la poursuite ou l’arrêt de la contraception orale. Les plus fréquemment rapportés par les patientes sont : ■ prise de poids. D’installation rapide ou progressive lorsqu’elle existe, elle est due à l’estrogène (rétention hydrosodée) et au progestatif (effet anabolisant) ; elle semble moins fréquente avec les pilules minidosées et, apparemment, avec celles contenant les nouveaux progestatifs à faible activité androgénique ou ayant des propriétés antiandrogéniques ou antiminéralocorticoïdes. Une récente revue de la Cochrane database [38] a conclu à l’absence d’association significative entre le surpoids et la prise d’estroprogestatifs combinés. Cependant, un BMI supérieur à 30 kg/m2 fait généralement recommander (= précaution d’emploi pour l’Afssaps, 2004) un autre mode de contraception en raison de la présence fréquente d’autres facteurs de risques vasculaires chez ces femmes. Cependant, pour l’OMS [3], un BMI ≥30 kg/m2 n’est pas une contre-indication à une contraception estroprogestative. Enfin, certaines données suggèrent une diminution de l’efficacité du patch contraceptif EP en cas de poids supérieur à 90 kg ;
    • ■ métrorragies. 6. Contraception hormonale 99 Des métrorragies de faible abondance (spotting) sont banales pendant les premiers cycles, surtout avec les pilules très faiblement dosées. Dans tous les autres cas, elles imposent la recherche préalable d’une infection génitale ou d’une lésion génitale organique avant de penser à une atrophie de l’endomètre, et, éventuellement, de prescrire momentanément une pilule plus dosée en estrogène, voire d’ajouter pendant une courte période une faible dose d’estrogène ; ■ douleurs pelviennes. Rares, elles font d’abord rechercher une pathologie intercurrente, notamment infectieuse. En son absence, elles peuvent être le témoin d’une dystrophie ovarienne en rapport avec un effet antigonadotrope insuffisant (possible chez certaines femmes utilisant des EP minidosés) ; ■ mastodynies. En l’absence de mastopathie sous-jacente, elles pourraient être le témoin d’un état d’hyperestrogénie relative provoquée parfois par les EP minidosés ou par les EP fortement dosés en estrogène ou à climat estrogénique dominant (cf. chapitres 13.13 et 17) ; ■ aménorrhées sous pilule. Elles sont exceptionnelles avec les EP normodosés mais sont possibles avec les autres EP. Il faut d’abord éliminer une grossesse accidentelle (oubli, prise irrégulière, vomissements ou diarrhée après la prise, interférence médicamenteuse) avant de penser à une atrophie importante de l’endomètre ; ■ céphalées. Si elles sont intenses, rebelles, récidivantes et de topographie fixe, il faut certainement les prendre en considération. Elles pourraient être le signe prémonitoire d’un accident vasculaire cérébral (AVC) surtout en cas de haut risque vasculaire personnel ou familial et notamment d’antécédent familial d’AVC. Il faut particulièrement se méfier des migraines avec aura (troubles neurologiques focaux) qui sont une contre-indication aux EP (OMS, 2009). La migraine ophtalmique est à considérer comme une migraine avec aura (G. Bousser, hôpital Lariboisière, Paris) ; ■ troubles veineux, jambes lourdes. Peu fréquents avec les EP minidosés, ils surviennent surtout chez les femmes prédisposées. Ils nécessitent la prescription d’un tonique veineux et feront préférer les pilules faiblement dosées en stéroïdes et surtout en estrogène. Selon l’Anaes, l’Afssaps et l’INPES (2004), les varices figurent parmi les précautions d’emploi des EP. Il faut rappeler par ailleurs que la sclérose des varices sous pilule est fortement déconseillée ; ■ modifications psychologiques ou sexuelles. Elles concernent volontiers les femmes déjà sujettes à des variations prémenstruelles ou menstruelles de l’humeur avant toute contraception orale, ou celles qui ont ressenti ces modifications lors du post-partum immédiat. Les EP peuvent, chez certaines patientes, être associés à une altération de la libido, mais tous les auteurs s’accordent pour dire que généralement la pilule ne rend pas frigide. En réalité, les EP sont probablement, dans la majorité des cas, le révélateur d’un trouble sexuel préexistant à la prise de pilule. Cependant, on peut être amené à changer de pilule dans certains cas de dysfonction sexuelle (se reporter aux chapitres 14 et 18) ;
    • 100 Contraception ■ complications ophtalmologiques. Ces complications sont très rares sous pilule. Cependant, chez une patiente sous contraception hormonale, il faut demander une consultation urgente en cas de : diplopie, hémianopsie ou sensation d’altération du champ visuel, brouillards visuels, amaurose transitoire, apparition ou aggravation de migraines notamment ophtalmiques, sensation de baisse visuelle. Préalablement à toute contraception orale, il faut demander une consultation ophtalmologique dans les cas suivants : pathologie vasculaire oculaire, chez les diabétiques, les myopes fortes, les glaucomateuses, les migraineuses en particulier ophtalmiques et les monophtalmes (VillatteCathelineau [36]) ; ■ complications ORL. La prudence impose de renoncer à la contraception orale en cas d’atteinte de l’oreille interne ou d’otospongiose (Basset, 1992 [37]). Sous pilule, il faut repérer et traiter en urgence une surdité d’installation brutale (car elle risque de persister définitivement) et, dans ce cas, renoncer de façon absolue à cette contraception. Les troubles ORL sous pilule sont rares et généralement mineurs et, mise à part la rhinite vasomotrice, ne doivent pas influer sur l’usage de cette contraception. Effets bénéfiques de la contraception estroprogestative Cette longue énumération d’effets indésirables ne doit pas faire oublier que les vraies complications sont rares ou exceptionnelles et que la pilule estroprogestative a également des effets bénéfiques et thérapeutiques importants (tableau 6.6). En informer les utilisatrices ne peut être que favorable au plan de l’observance. Effet global : une mortalité diminuée sous pilule En 1997, une analyse du registre danois des cancers estimait que l’utilisation prolongée de la pilule permettrait d’éviter chaque année 700 cancers de l’ovaire et de l’endomètre pour une augmentation attendue de 135 cancers du sein et du col [43], suggérant ainsi un effet bénéfique global de la pilule. Cette hypothèse, défendue depuis des années par l’OMS, a été spectaculairement confirmée par une récente publication du Royal College of General Practitioners dans une cohorte de plus de 46  000 femmes, suivies depuis 1968 [44]. L’étude a comparé un groupe de femmes n’ayant jamais pris la pilule, représentant 378  000 années-femmes, à un groupe ayant utilisé la pilule, totalisant 879  000 années-femmes. Il y a eu 1747 décès chez les non-utilisatrices et 2864 chez les utilisatrices. Il en résulte que le risque de décès précoce est significativement moindre chez les utilisatrices avec un risque relatif de 0,88 (IC 95 % 0,82-0,93). Au total, l’estimation des vies épargnées est de 52 pour 100 000 années-femmes. Il y a en particulier une diminution des cancers gynécologiques, des ovaires et du corps utérin, mais aussi du côlon et du rectum.
    • 6. Contraception hormonale 101 Tableau 6.6 Effets bénéfiques des estroprogestatifs contraceptifs oraux Mécanisme Effets bénéfiques Remarques Effet antigonadotrope et antiovulatoire cyclique ↓ Grossesses non désirées et leurs complications • La pilule est très efficace si elle est utilisée correctement. La qualité de vie, en particulier sexuelle, qui en découle est évidente. ↓ Grossesses extrautérines • La GEU met en jeu le pronostic vital en particulier si une prise en charge chirurgicale immédiate n’est pas possible. ↓ Irrégularités menstruelles • Précieux en cas de cycles irréguliers (augmente le confort, diminue les inconvénients des phases folliculiniques prolongées). ↓ Dysménorrhée • Beaucoup plus fréquente lors des cycles ovulatoires. ↓ Syndrome prémenstruel • Beaucoup plus fréquent lors des cycles ovulatoires. ↓ Kystes fonctionnels de l’ovaire • Beaucoup moins de chirurgie pour pathologie ovarienne depuis la pilule. ↓ Acné • Inhibition des androgènes ovariens et ↑ de la SHBG. • Les pilules à base de progestatifs antiandrogéniques (acétate de cyprotérone, drospirénone, diénogest, acétate de chlormadinone) et celles de 3e génération sont en théorie plus efficaces dans cette indication. ↓ Cancer épithélial de l’ovaire (RR ≈ 0,5) [29-31] • La protection commence dès le début de la prise de pilule, dépend de la durée d’utilisation et demeure longtemps (20 ans ?) après l’arrêt. Serait due à la suppression de l’état d’ovulation incessante. ↓ Abondance et durée des règles ↓ Anémie ferriprive ↓ Saignements i ­ntermenstruels ↓ Hyperplasie endométriale •↑des réserves en fer précieuses chez les femmes ménorragiques. ↓ Cancer (adénocarcinome) de l’endomètre (RR ≈ 0,5) [33] • La protection demeure longtemps (20 ans ?) après l’arrêt de la pilule. ↓ Mastopathies bénignes • La protection contre la maladie fibrokystique mammaire apparaîtrait 2 ans environ après le début de prise de pilule (avec effet durée et effet dose du progestatif ?). Effet antiestrogénique du pro­ gestatif sur l’endomètre sur les glandes mammaires
    • 102 Contraception Tableau 6.6 (Suite) Mécanisme Effets bénéfiques Remarques ↓ Endométrites (?) et ↓ infections génitales hautes • La protection n’est pas encore démontrée pour les salpingites à Chlamydia. Cette protection entraîne une diminution du risque de stérilité tubaire et de GEU. Effet de l’estrogène ↑ Densité minérale osseuse si utilisation prolongée ou en périménopause des EP ? • Publications discordantes (en majorité en faveur de cet effet bénéfique). Effet de l’estrogène et du progestatif ↓ du cancer colorectal (RR ≈ 0,6 à 0,8) [34, 35] • Modification de la synthèse et de la sécrétion des acides biliaires réduisant leur concentration dans la bile et, indirectement, dans le côlon ? Action directe des estrogènes sur les cellules épithéliales coliques ? Mécanisme immunologique ? (effet des stéroïdes sexuels sur le système immun ?) ↓ de la polyarthrite rhumatoïde ? • Publications discordantes « la majorité des études montrent que la contraception estroprogestative a un effet neutre voire protecteur en diminuant l’incidence et la gravité de la polyarthrite rhumatoïde » [39]. ↓ de la sclérose en plaques ??? • Publications discordantes [40-42]. • EP non contre-indiqués mais effet p ­ rotecteur non documenté pour le moment. Effet antiestrogénique du progestatif sur le mucus cervical De manière moins attendue, il n’y a pas eu dans cette étude d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire sous pilule. On peut, bien sûr, penser qu’il y a là un biais de recrutement et que l’on a peu ou pas utilisé la pilule chez les patientes les plus à risque. Mais ce fait est, justement, très significatif. Il confirme la position répétée de l’OMS vis-à-vis de la pilule, à savoir que les bénéfices sont largement supérieurs aux risques à condition de procéder à un interrogatoire de qualité et de respecter les contre-indications. Conclusion La France est un des pays les plus riches en estroprogestatifs anticonceptionnels oraux. Les risques de la pilule estroprogestative sont dominés par le risque cardiovasculaire dont la prophylaxie consiste d’abord à sélectionner rigoureusement les utilisatrices, en évitant à tout âge et particulièrement après 35 ans l’association pilule et tabac, à les surveiller correctement et à choisir préférentiellement des EP faiblement dosés en stéroïdes et bien tolérés cliniquement et métaboliquement en espérant que toutes les pilules deviennent remboursables.
    • 6. Contraception hormonale 103 Depuis 2004, la contraception estroprogestative comprend, d’une part, les contraceptifs oraux EP, d’autre part, le dispositif EP transdermique (ou patch) (cf. infra «  Dispositif contraceptif transdermique hebdomadaire à la norelgestromine », p. 110) ainsi que l’anneau vaginal contraceptif EP (cf. infra « Anneau vaginal contraceptif estroprogestatif à l’étonogestrel », p. 103). Ces deux contraceptifs EP non oraux imposent au médecin de compléter l’information donnée aux contraceptrices en particulier celles adeptes de la pilule estroprogestative, ce qui leur permettra, si elles le souhaitent, d’élargir leur choix contraceptif. En 2010, la balance bénéfices/risques de la pilule estroprogestative, convenablement choisie et surveillée, penche toujours nettement en faveur des bénéfices. Annexe—Le Centre international de recherche contre le cancer (CIRC), la pilule, le CNGOF, la FNCGM et la SFG Le CIRC a déclenché en été 2005 [1] une vive émotion en annonçant que les pilules contraceptives estroprogestatives devaient être officiellement considérées comme des substances cancérogènes. Les représentants du Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF), de la Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale (FNCGM) et de la Société française de gynécologie (SFG), craignant une lecture caricaturale des données scientifiques rappelées par le CIRC, tiennent à faire la déclaration suivante : Face à l’augmentation des cancers du sein sous pilule relevée par les travaux du CIRC, les responsables du CNGOF, de la FNCGM et de la SFG précisent que celle-ci est faible et que ce risque disparaît 10 ans après la fin de l’utilisation de cette contraception. Il faut, par ailleurs, souligner que le risque d’avoir un cancer du sein est plus important si l’on vit dans un pays à haut niveau économique comme le nôtre et, probablement, si l’on n’a pas d’enfant ou si l’on a des enfants après 30 ans. S’agissant de l’augmentation du risque du cancer du col de l’utérus, les responsables du CNGOF, de la FNCGM et de la SFG rappellent que ce dernier est surtout un cancer lié à la présence de certains papillomavirus humains sexuellement transmissibles potentiellement cancérogènes même si les hormones peuvent jouer un rôle de promotion dans son évolution. Ils insistent enfin sur le fait que la vie sexuelle, le nombre de partenaires et le tabagisme sont des facteurs directement à l’origine d’une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus, une augmentation significativement plus importante que celle pouvant être associée à la prise de pilule. Les responsables du CNGOF, de la FNCGM et de la SFG estiment que les risques cancérogènes des pilules, certes réels mais assez faibles, doivent être mis en balance avec les avantages de la contraception orale : diminution de moitié du taux de cancer de l’endomètre (qui est en fréquence le troisième cancer génital chez la femme, soit environ 4800 nouveaux cas en France en 2000), diminution de moitié du taux de cancer de l’ovaire (4488 nouveaux cas en France en 2000), peut-être diminution du cancer colorectal, espacement des naissances et donc des pathologies liées à la grossesse et à l’accouchement (hypertension, diabète, hémorragies, accidents thromboemboliques, etc.).
    • 104 Contraception Cet avantage est d’autant plus précieux dans les pays en développement que 8 femmes sur 1000 y meurent en donnant la vie. Il faut encore compter avec la diminution des grossesses extra-utérines, des fausses couches, des interruptions volontaires de grossesse et de leurs conséquences… Enfin, le fait d’arrêter la pilule priverait les femmes de plusieurs avantages (espacement des naissances, examens systématiques et dépistages faits à l’occasion de la prescription d’une contraception, etc.). Pour conclure, le CNGOF, la FNCGM et la SFG font leur la déclaration de l’OMS datant du 21 septembre 2005 : « Il est important de noter que le CIRC, dans sa déclaration de juin 2005, n’a pas évalué le profil global des bénéfices et des risques des contraceptifs oraux en matière de santé publique. Comme l’a souligné le CIRC, les contraceptifs oraux modifient légèrement le risque de cancer, ce risque augmentant au niveau de certains sites (sein, col utérin, foie) et diminuant au niveau de certains autres (endomètre, ovaire). Différentes équipes de l’OMS évaluent régulièrement la sécurité et la balance bénéfices/risques des contraceptifs oraux. Elles ont conclu que pour la plupart des femmes, les bénéfices pour la santé excèdent clairement les risques » (WHO, Family Planning Home, Evidence-based Guidance, 21 septembre 2005). Pour le CNGOF, pour la FNCGM et pour la SFG, la pilule a été et est bien plus qu’un dispositif médical. Les bénéfices acquis par la pilule concernent la société tout entière. Évitons donc tout alarmisme injustifié. Références 1. Cogliano V, Grosse Y, Baan R, et al. WHO International Agency for Research on Cancer. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005 ; 6 (8) : 552-3. (http ://oncology.thelancet.com) Références des chiffres cités : Remontet L et al. Évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à 2000. Institut de Veille Sanitaire, août 2003. www.invs.sante.fr Anneau vaginal contraceptif estroprogestatif à l’étonogestrel (Nuvaring) D. Serfaty L’anneau vaginal contraceptif estroprogestatif Nuvaring est le seul anneau contraceptif disponible actuellement en France. Description (figure 6.10) Nuvaring est un anneau contraceptif souple, transparent, en copolymère d’éthylène d’acétate de vinyle (Evatane), de 54 mm de diamètre externe et de 4 mm de diamètre de section. Placé dans le vagin, cet anneau libère, en moyenne, quotidiennement pendant 3 semaines consécutives 15 mg/jour d’éthinylestradiol et 120 mg/jour d’étonogestrel, métabolite actif du désogestrel6. 6 Selon une étude randomisée [47] comparant la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol sous Nuvaring, sous patch contraceptif EVRA (20 mg EE/jour) (voir page 110) ou sous pilule à 30 mg EE, l’exposition à l’EE a été significativement moindre (et moins variable) avec cet anneau vaginal qu’avec le patch ou le contraceptif oral.
    • 6. Contraception hormonale 105 Figure 6.10 Anneau vaginal estroprogestatif à l’étonogestrel Nuvaring. Le vagin est une voie d’administration de médicaments, et en particulier de contraceptifs hormonaux, intéressante : taux sanguins de stéroïdes stables évitant les fluctuations plasmatiques quotidiennes de la voie orale (ce qui est favorable au plan du contrôle du cycle) ; utilisation de très faibles doses d’hormones et administration mensuelle versus quotidienne, ce qui est le cas lorsqu’on utilise la voie orale [45]. De même, les éventuels troubles digestifs (vomissements, diarrhée) n’affectent pas l’efficacité de la méthode. Nuvaring a une action systémique permettant une inhibition de l’ovulation (Résumés des caractéristiques du produit : RCP [46]). La posologie de Nuvaring est simple : l’anneau est mis en place dans le vagin le 1 er jour du cycle (Dictionnaire Vidal, 2010)7 pour une durée de 3 semaines sans interruption, puis retiré, au terme de ces 21 jours, pendant une semaine. Les hémorragies de privation surviennent pendant l’intervalle de temps sans anneau habituellement 2 à 3 jours après le retrait de l’anneau. La mise en place et le retrait de cet anneau se font le même jour de la semaine (se reporter à l’encadré 6.1 pour les conseils pratiques d’utilisation de ce contraceptif). Efficacité et observance [48, 49] Deux études ont été réalisées pour évaluer l’efficacité, la tolérance, le contrôle du cycle, l’observance et l’acceptabilité de ce contraceptif : l’une en Europe et l’autre en Amérique du Nord. La méthodologie des deux études était similaire, ce qui a permis une analyse combinée des données. L’observance (adhésion au schéma thérapeutique défini par le protocole) a été considérée comme élevée dans les deux études, avec cependant des différences. Les résultats ont été meilleurs en Europe : 90,8 % des 12 109 cycles de 7 D’après la Faculty of Family Planning and Reproduction Health Care (Royaume-Uni) (cf. chapitre 17), les estroprogestatifs contraceptifs peuvent être débutés entre le 1er et le 5e jour du cycle sans nécessiter de précautions contraceptives additionnelles.
    • 106 Contraception Tableau 6.7 Anneau vaginal à l’étonogestrel : indice de Pearl [47, 48] Critère Indice de Pearl IC 95 % Nombre de cycles ITT (= erreurs des utilisatrices + échecs de la méthode) 0,6 0,24-1,4 12 109 PP (= échecs de la méthode) 0,4 0,08-1,2   9880 ITT (= erreurs des utilisatrices + échecs de la méthode) 1,7 0,98-2,9 11 188 PP (= échecs de la méthode) 1,3 0,51-2,6   7169 Europe États-Unis ITT = intention de traiter ; PP = per protocole. l’étude européenne ont été considérés comme conformes au protocole d’étude, versus 79,9 % des 11 188 cycles de l’étude nord-américaine. Lorsque les données des deux études ont été combinées, l’observance globale de ce contraceptif est restée élevée, soit 85,6 % des 23 298 cycles conformes au schéma d’administration. L’efficacité contraceptive a été mesurée par l’indice de Pearl (nombre de grossesses susceptibles de se produire pour 100 femmes utilisant une méthode contraceptive pendant un an). Cette efficacité figure dans le tableau 6.7. Dans l’étude européenne, l’indice de Pearl de Nuvaring est comparable à celui des contraceptifs oraux estroprogestatifs minidosés. Cet anneau vaginal est destiné aux femmes en âge de procréer. Cependant, la sécurité et l’efficacité n’ont été établies que chez les femmes âgées de 18 à 40 ans (Dictionnaire Vidal, 2010). Contrôle du cycle et tolérance [46, 50] Concernant le contrôle du cycle, les données européennes et américaines ont montré que la grande majorité des femmes utilisant Nuvaring ont eu les hémorragies de privation prévues (98,5 % des cycles) et une faible incidence des spottings et des saignements irréguliers (en moyenne 5,5 % des cycles). De même, une étude comparative de Nuvaring versus un contraceptif oral contenant 30 mg d’éthinylestradiol/150 mg de lévonorgestrel, évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles, a montré une faible incidence de spottings ou de saignements intermenstruels chez les utilisatrices de Nuvaring (2,0-6,4 %). Par ailleurs, l’analyse combinée des deux études, américaine et européenne, a montré la bonne tolérance de ce contraceptif vaginal. Dans ces études, les effets spécifiques liés à la présence de l’anneau (sensation de corps étranger, problè­ mes lors des rapports sexuels, expulsion de l’anneau) ainsi que l’inconfort vaginal considérés comme pouvant être liés au traitement sont peu fréquents, respectivement de 4,4 et 2,4 %. Les autres effets indésirables sont : céphalées (5,8 %), vaginites (5,6 %), leucorrhées (4,8 %), prise de poids (4 %), nausées (3,2 %), irritabilité (2,8 %), mastodynies (2,6 %), dysménorrhées (2,6 %), acné (2 %). D’autre part, cet anneau vaginal contraceptif n’induit pas un risque accru d’anomalies cervicales [48].
    • 6. Contraception hormonale 107 Par ailleurs, l’incidence des vaginites rapportées lors de l’utilisation de Nuvaring semble comparable à celle observée dans la population générale. Quant au métabolisme glucidolipidique et aux paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse, ils peuvent être influencés par l’utilisation des stéroïdes contraceptifs quelle que soit la voie d’administration, y compris vaginale. Les modifications restent en général dans les valeurs normales8. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n’a été constaté chez des femmes ayant utilisé pendant 2 ans Nuvaring (qui ne diffuse que 15 mg d’éthinylestradiol par jour). Acceptabilité de Nuvaring par les utilisatrices et leurs partenaires Cette acceptabilité est résumée dans la figure 6.11. Elle semble très satisfaisante [48]9. Indications, contre-indications Cet anneau vaginal convient particulièrement aux femmes qui ont besoin d’une contraception hormonale estroprogestative faiblement dosée, efficace et bien tolérée et qui souhaitent une administration mensuelle et une utilisation simple. Ce contraceptif ne doit pas être prescrit chez les femmes présentant une contre-indication aux estroprogestatifs (cf. chapitre 5) et chez les femmes Figure 6.11 Acceptabilité de l’anneau vaginal à l’étonogestrel par les utilisatrices et leurs partenaires. 8 Le changement de la pilule par Nuvaring pourrait avoir un effet favorable sur les facteurs d’hémostase impliqués dans le risque thromboembolique veineux chez les utilisatrices d’après une étude récente [52]. Cette notion nécessite d’être confirmée. 9 L’importance et l’effet pharmacologique possible de l’exposition des partenaires sexuels masculins à l’éthinylestradiol et à l’étonogestrel (libérés par cet anneau) par absorption éventuelle par le pénis pendant les rapports sexuels n’ont pas été étudiés.
    • 108 Contraception présentant une hypersensibilité à l’un des composants de Nuvaring. De plus, certaines mises en garde sont spécifiques à cet anneau vaginal : en cas de prolapsus du col utérin, de cystocèle et/ou de rectocèle, ou encore de constipation grave ou chronique, il est possible que la femme ne parvienne pas à placer correctement l’anneau et qu’elle le perde [46]. Une étude ouverte a montré que le retour à des cycles normaux à la fin de l’utilisation de Nuvaring est rapide [51]. Conseils d’utilisation Les questions le plus fréquemment posées par les utilisatrices de l’anneau vaginal contraceptif à l’étonogestrel, et les réponses qu’on peut y apporter sont énumérées dans l’encadré 6.1. Encadré 6.1 Nuvaring en pratique : questions/réponses Qu’est-ce que Nuvaring ? Il s’agit d’une contraception systémique par voie vaginale, d’administration mensuelle. C’est un anneau flexible, transparent, libérant quotidiennement en moyenne 120 mg d’étonogestrel et 15 mg d’éthinylestradiol pendant 3 semaines. Comment utiliser ce contraceptif ? La femme utilise un anneau par cycle. L’anneau est introduit et laissé en place dans le vagin sans interruption pendant 3 semaines. À la fin de la 3e semaine, l’utilisatrice retire l’anneau et observe une semaine d’interruption du traitement pendant laquelle se produit une hémorragie de privation (« règles »). À l’issue de la semaine sans anneau, un nouvel anneau est mis en place ; la nouvelle insertion a lieu le même jour de la semaine. Comment placer et retirer cet anneau vaginal ? Pour placer Nuvaring, la femme choisit la position qui lui convient le mieux (debout, une jambe relevée, accroupie ou couchée, etc.). Elle pince l’anneau et l’insère dans le vagin (comme un tampon). Pour retirer l’anneau, la femme le crochète avec un doigt ou le pince entre l’index et le majeur. L’effet contraceptif est-il assuré quelle que soit la position du dispositif dans le vagin ? Oui. Ce contraceptif est efficace quelle que soit sa position dans le vagin car la muqueuse vaginale est très vascularisée, ce qui facilite l’absorption systématique des hormones libérées par ce dispositif. Doit-on prendre certaines précautions de conservation ? Oui. Avant délivrance à l’utilisatrice, Nuvaring doit être conservé chez les grossistes-répartiteurs et chez les pharmaciens à une température comprise entre +2 et +8 °C. Au moment de la vente, le pharmacien doit inscrire la date de la délivrance et la date limite d’utilisation. Le produit doit être utilisé dans les 4 mois suivant
    • 6. Contraception hormonale 109 la délivrance et avant la date de péremption. Il pourra être conservé par la patiente pendant 4 mois à température ambiante (n’excédant pas +30 °C). Nuvaring doit être conservé dans son conditionnement d’origine. La femme ressent-elle Nuvaring ? Non. Si l’anneau est correctement placé dans la partie supérieure du vagin, pauvre en récepteurs nociceptifs, l’utilisatrice ne doit pas le ressentir. Nuvaring peut-il tomber ? Non sauf cas particulier, s’il est correctement placé  ; en effet, la partie supérieure du vagin est presque horizontale et les muscles du plancher pelvien le maintiennent en place. L’utilisatrice de cet anneau peut-elle utiliser des tampons ou des traitements vaginaux ? Oui. Les données pharmacocinétiques montrent que l’utilisation de tampons n’a aucun effet sur l’absorption systémique des hormones libérées par Nuvaring. Dans de rares cas, cet anneau peut être expulsé lors du retrait du tampon. La femme peut aussi utiliser des spermicides ou des antimycosiques par voie vaginale. Il n’existe aucun élément indiquant que l’efficacité de ce contraceptif est affectée par le traitement des vaginites. Comment débuter un traitement par Nuvaring ? En relais d’un contraceptif hormonal combiné : la femme devra insérer Nuvaring au plus tard le jour suivant l’intervalle habituel sans comprimé ou sans patch, ou le jour suivant le dernier comprimé placebo du contraceptif hormonal combiné. Pour tous les autres cas, procéder comme l’initialisation d’une pilule estroprogestative1. Que faire en cas d’intervalle libre sans anneau supérieur à 7 jours ? Il faut mettre en place immédiatement un nouvel anneau et utiliser une méthode contraceptive supplémentaire pendant les 7 jours suivants. La possibilité d’une grossesse doit être évoquée s’il y a eu des rapports sexuels pendant l’intervalle sans anneau. Que faire en cas d’utilisation prolongée du même anneau ? Si la durée totale d’utilisation du même anneau est inférieure à 4 semaines, il faut respecter une semaine d’interruption, puis placer un nouvel anneau. Si cette durée est supérieure à 4 semaines, l’efficacité contraceptive peut être réduite et il faut exclure une grossesse avant la mise en place d’un nouvel anneau. Que faire si l’anneau est accidentellement expulsé et laissé en dehors du vagin pendant moins de 3 heures ? L’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme devra remettre en place l’anneau dès que possible mais au plus tard dans un délai de 3 heures. Que faire si l’anneau est accidentellement expulsé et laissé en dehors du vagin pendant plus de 3 heures ? L’efficacité contraceptive peut être réduite.
    • 110 Contraception � Si l’anneau est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures lors de la 1re ou la 2e semaine du cycle, la femme devra remettre en place l’anneau dès qu’elle s’en rend compte. Une méthode contraceptive complémentaire, comme le préservatif, devra être utilisée simultanément pendant 7 jours consécutifs. Le risque de grossesse est d’autant plus élevé que la période pendant laquelle Nuvaring est laissé en dehors du vagin est longue et proche de l’intervalle habituel sans anneau. � Si Nuvaring est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures lors de la 3e semaine du cycle, la femme devra jeter cet anneau et insérer un nouvel anneau immédiatement. Remarque : l’insertion du nouvel anneau marquera le début de la période suivante de 3 semaines d’utilisation. La femme peut ne pas avoir les règles correspondant à son précédent cycle. Cependant, des spottings ou des saignements peuvent apparaître. L’utilisatrice de cet anneau peut-elle retarder ses règles ? Oui. Elle peut mettre en place un nouvel anneau à la suite du précédent sans respecter la semaine habituelle sans anneau. L’anneau suivant peut alors être utilisé pendant 3 semaines puis retiré. Elle pourrait même utiliser Nuvaring avec «  extension  » (cf. chapitre 18), c’est-à-dire utiliser 2 ou 3 ou 4 (voire plus) anneaux, l’un après l’autre sans intervalle libre entre les anneaux pour espacer ses «  règles  ». Des saignements ou des spottings peuvent alors apparaître [53, 54]. Les utilisatrices de Nuvaring avec « extension » voire en continu (cf. chapitre 18) pourront changer leur anneau tous les 1er du mois si cela est plus commode pour elles [55]. 1. Comme pour la pilule ou le patch, Nuvaring peut être débuté selon la méthode du «  Quick Start  », c’est-à-dire un jour quelconque du cycle au-delà du 5e jour, toute grossesse étant exclue et à condition d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire (préservatifs) pendant 7 jours consécutifs. Conclusion Pour les adeptes de la contraception hormonale estroprogestative, l’anneau vaginal EP Nuvaring constitue une nouvelle méthode attractive pour les principales raisons suivantes : très faibles doses d’hormones (en particulier d’éthinylestradiol), efficacité, contrôle du cycle, tolérance et acceptabilité satisfaisants et surtout utilisation mensuelle et non plus quotidienne, ce qui est le cas de la pilule. Nuvaring est un contraceptif estroprogestatif moderne de moyenne durée (mensuelle). Cette méthode ne peut être que bénéfique au plan de l’observance. Pour le moment, seul Nuvaring est disponible en France où il se vend environ 1 million d’unités par an (cf. tableau 1.5 page 4). D’autres anneaux vaginaux diffusant soit des estroprogestatifs tels que l’anneau à la nestorone, soit des progestatifs seuls, soit d’autres stéroïdes, sont en cours de développement non seulement en contraception mais également en hormonothérapie (cf. chapitre 18).
    • 6. Contraception hormonale Dispositif contraceptif transdermique hebdomadaire à la norelgestromine (Evra) 111 D. Serfaty Le dispositif estroprogestatif transdermique Evra est le seul patch contraceptif disponible actuellement en France. Il s’agit d’un contraceptif hormonal combiné estroprogestatif dont l’intérêt peut se résumer en trois points : ■ une amélioration de l’observance dont on connaît les conséquences sur les grossesses non désirées ; ■ une bonne inhibition de l’activité folliculaire ; ■ et une sécurité contraceptive de 48 heures en cas d’oubli de changement de patch. Description (figure 6.12) Ce patch contraceptif de type matriciel très mince, de couleur beige, de 4,5 cm sur 4,5 cm contient un progestatif, la norelgestromine, métabolite actif du norgestimate, et un estrogène, l’éthinylestradiol. Ce dispositif transdermique délivre une dose quotidienne de 150 mg de norelgestromine et de 20 mg d’éthinylestradiol pendant une semaine. Spécificité de la voie transdermique Les profils pharmacocinétiques des EP transdermiques et des EP oraux sont différents et une comparaison directe des paramètres de pharmacocinétique doit être faite avec prudence. Dans une étude citée dans le Dictionnaire Vidal 2010 [56] comparant Evra à un contraceptif oral contenant du norgestimate (NGTM) 250 mg et de l’éthinylestradiol 35 mg, les valeurs de Cmax de NGTM et d’EE étaient deux fois plus élevées chez les utilisatrices du contraceptif oral que sous Evra alors que Figure 6.12 Dispositif contraceptif estroprogestatif transdermique hebdomadaire à la norelgestromine (Evra).
    • 112 Contraception l’exposition totale était comparable dans les deux groupes. Par ailleurs, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques après utilisation de ce patch est plus importante comparée à celle déterminée pour les contraceptifs oraux. L’intérêt de la voie transdermique est de minimiser les « pics » et les « nadirs » de concentration hormonale qui sont fréquemment associés à l’administration orale. Cette voie d’administration permet d’obtenir des concentrations en norelgestromine et en éthinylestradiol stables au cours du temps comme l’attestent plusieurs études de pharmacocinétique [in 57]. Une des conséquences de cette pharmacocinétique est la sécurité contraceptive de 2 jours en cas d’oubli. En effet, ce patch diffuse une quantité suffisant d’hormones pour assurer une contraception efficace jusqu’à 9 jours d’application [58]. Si la patiente oublie de changer le patch le jour prévu, une protection adéquate est assurée pendant 48 heures supplémentaires. Une autre conséquence est l’inhibition de l’activité folliculaire. Une étude a comparé l’impact d’un oubli de contraception pendant 3 jours sur la reprise de l’ovulation chez 124 femmes utilisant soit le patch contraceptif, soit une contraception orale triphasique de 2e génération, soit une contraception orale triphasique de 3e génération. Après des erreurs de prise, la reprise d’une ovulation est significativement plus faible (p < 0,05) avec le patch contraceptif (2 %) qu’avec les trois différents contraceptifs oraux (respectivement 19, 20 et 13 % de cycles ovulatoires dans ces conditions expérimentales) [59]. La voie transdermique permet également une administration hebdomadaire, ce qui simplifie le schéma contraceptif, avec pour conséquence une amélioration de l’observance contraceptive. L’observance du patch contraceptif a été évaluée lors de trois essais cliniques multicentriques portant sur plus de 3300 femmes : deux études comparatives versus contraception orale et une étude non comparative. Ces essais montrent une observance parfaite dans plus de 90 % des cycles avec le patch contraceptif Evra. L’observance est toujours plus élevée avec le patch contraceptif qu’avec la contraception orale pour tous les groupes d’âge (p < 0,001), mais surtout chez les femmes jeunes, ce qui est particulièrement précieux. Efficacité et tolérance [60–64] L’efficacité et la tolérance du patch contraceptif sont comparables à celles des contraceptifs oraux estroprogestatifs minidosés, comme l’attestent les trois études internationales multicentriques déjà mentionnées, sur une durée de 6 à 13 cycles : une étude comparative Evra (861 femmes) versus Mercilon (EE 20 mg + désogestrel 150 mg ; 656 femmes), une étude comparative Evra (812 femmes) versus Trinordiol (pilule EP triphasique au lévonorgestrel ; 605 femmes) et une étude non comparative (1672 femmes). L’analyse de l’ensemble des données (3319 femmes, 22 160 cycles contraceptifs) donne un indice de Pearl de 0,72. La proportion de grossesses a été plus élevée chez les femmes pesant plus de 90 kg (environ 3 % de la population de l’étude). Les principaux effets indésirables observés ont été les suivants : symptômes mammaires, céphalées, réactions cutanées et nausées. Les études cliniques démontrent que ces effets indésirables diminuent à partir du 3e cycle chez la
    • 6. Contraception hormonale 113 plupart de femmes. Globalement, moins de 2 % des femmes ont arrêté le traitement pour chacun des effets indésirables précités. En ce qui concerne le poids, la majorité des femmes (89,2 %) ont conservé leur poids initial ou en ont perdu avec ce patch contraceptif. Les modifications du métabolisme des lipides et des facteurs de l’hémostase sont du même ordre de grandeur que celles observées sous contraception orale estroprogestative minidosée. Des données issues d’une étude de cohorte rétrospective (citée dans le Diction­ naire Vidal, 2010 [56]), chez des femmes âgées de 15 à 44 ans ont suggéré que l’incidence des thromboembolies veineuses chez les utilisatrices de ce patch est augmentée par rapport aux femmes utilisant un contraceptif oral à base de lévonorgestrel, progestatif de 2e génération (cf. début du chapitre 6.1). Les contre-indications de ce patch contraceptif EP sont, bien entendu, exactement les mêmes que celles des contraceptifs oraux estroprogestatifs. Ce patch est destiné aux femmes en âge de procréer. Cependant, l’efficacité contraceptive et la sécurité n’ont été établies que chez les femmes âgées de 18 à 40 ans [56]. Adhésivité du patch contraceptif EP [65] Lors des essais cliniques, le patch contraceptif a fait preuve d’un pouvoir adhésif très satisfaisant. Sur plus de 70 000 patchs mis en place, 4,7 % seulement ont été remplacés en raison d’un décollement partiel ou complet. L’adhésivité a été également étudiée dans des conditions de sport (jogging, piscine, sauna, jacuzzi, etc.) et chez des femmes vivant sous des climats chauds et humides. Même dans ces circonstances, le taux d’adhésivité était uniforme et le taux de décollement, inférieur à 5 % quelles que soient les conditions climatiques ou l’activité physique des utilisatrices. En cas de décollement depuis moins de 24 heures, la patiente réapplique de patch (ou le remplace par un nouveau patch s’il n’adhère plus) et aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire. Le «  jour du changement de patch » reste identique. Pour les conseils pratiques d’utilisation de ce patch contraceptif, on peut se reporter à l’encadré 6.2. Encadré 6.2 Patch contraceptif Evra : conseils pratiques d’utilisation � Pour garantir une bonne adhésivité, il est important de bien expliquer la technique de pose, notamment le fait d’appuyer fermement sur le patch pendant au moins 10 secondes (comme une colle thermique à pression) et de vérifier que les bords adhèrent correctement. L’utilisatrice doit ouvrir la pochette contenant le patch avec précautions et éviter tout contact avec la surface adhésive après avoir décollé le film protecteur transparent. Le patch contraceptif doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine, intacte et sans pilosité, sur la fesse, l’abdomen, la face externe du bras ou la partie supérieure du torse à un endroit où il ne subira aucune friction due à des vêtements serrés (figure 6.13). À chaque changement de patch, il convient d’alterner le site d’application (par exemple fesse gauche, puis fesse droite).
    • 114 Contraception � Le patch ne doit pas être appliqué sur une peau irritée ou blessée, ou sur les seins, et il ne faut pas appliquer de maquillage, crème, lotion, poudre ou autre produit topique sur la zone cutanée où sera posé le patch. �  ’il s’agit d’une première contraception ou d’une femme utilisant une contracepS tion orale estroprogestative, qui souhaite changer de contraception, le premier patch sera posé le premier jour des règles1. Dans ce cas, aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire. � S’il s’agit d’une femme utilisant une contraception progestative (par exemple après l’allaitement), le premier patch sera posé dès l’arrêt de la méthode et elle devra associer une contraception additionnelle (préservatif) pendant une semaine. � Le schéma thérapeutique est simple : un patch par semaine pendant 3 semaines, puis une semaine sans patch pendant laquelle vont survenir les règles. Le « jour de changement de patch » est toujours le même dans le cadre d’une utilisation conforme. Dans le cadre d’utilisation non conforme, c’est-à-dire au-delà de 48 heures en cas d’oubli de changement de patch ou au-delà de 24 heures en cas de décollement, un nouveau cycle contraceptif de 4 semaines doit immédiatement être débuté en appliquant un nouveau patch, et l’utilisatrice doit associer une contraception additionnelle pendant la 1re semaine. Le « jour du changement du patch » est alors modifié. D’après D. Serfaty [57]. 1. D’après la FFPRHC (Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care, RoyaumeUni ; cf. chapitre 17), les estroprogestatifs contraceptifs peuvent être débutés entre le 1er et le 5e jour du cycle sans nécessiter de précautions contraceptives additionnelles. Indications du patch contraceptif EP Ce patch convient particulièrement aux oublieuses de pilules (elles ne sont pas rares, en particulier parmi les adolescentes et les adultes jeunes), mais il peut convenir aussi à toutes les utilisatrices de plus de 18 ans qui préfèrent une contraception Figure 6.13 Exemple de site d’application du patch (bras).
    • 6. Contraception hormonale 115 hebdomadaire à la pilule quotidienne pour se « simplifier la vie ». D’après le Dictionnaire Vidal 2010 [56], Evra n’est pas recommandé chez les moins de 18 ans, compte tenu de l’insuffisance de données de sécurité et d’efficacité à cet âge. Conclusion Le patch contraceptif norelgestromine – éthinylestradiol est une méthode contraceptive innovante, permettant la diffusion constante et stable de faibles doses d’hormones. Ce patch délivre suffisamment d’hormones pour couvrir les sept jours prévus et assure en fait des taux plasmatiques de stéroïdes contraceptifs suffisants pour inhiber l’ovulation pendant 9 jours. Les études cliniques ont montré que la voie transdermique constitue une nouvelle option pour les femmes souhaitant une contraception fiable et efficace. Outre une très bonne adhésivité, ce dispositif de moyenne durée d’action (hebdomadaire) est associé à un meilleur profil d’observance, en particulier chez les jeunes. Pour la première fois depuis bientôt 50 ans, les femmes ayant choisi la pilule estroprogestative pour leur contraception (elles sont plus de 5 millions en France où la pilule est la méthode contraceptive la plus utilisée) ont la possibilité de choisir une autre voie d’administration que la voie orale10. Seul le patch estroprogestatif Evra est actuellement disponible en France où il se vend près de 420 000 unités par an (cf. tableau 1.5 page 4). D’autres systèmes contraceptifs transdermiques sont à l’étude (cf. chapitre 18). Ils libèrent soit un progestatif + un estrogène (par exemple : lévonorgestrel + éthinylestradiol ou gestodène + éthinylestradiol [66]), soit un progestatif seul (par exemple nestorone [67]). La voie transdermique, utilisée fréquemment en hormonothérapie substitutive de la ménopause, n’en est qu’à ses débuts en contraception. Références   [1]  World Contraceptive Use 2007. United Nations. Population Division.   [2]  Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. Afssaps, Anaes, INPES. (décembre 2004).   [3]  WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th edition 2009, Geneva.   [4]  Trussel J. Contraceptive efficacy. In : Hatcher RA, Trussel J, Stewart F, editors. Contraceptive Technology. New York : Ardent Media ; 2007.   [5]  Aubeny E, Buhler M, Colau JC et al. The Coraliance study : non-compliant behaviour. Résults after a 6-month follow-up of patients on oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004 ; 9 : 267–77.   [6]  Glasier AF, Smith KB, van der Spuy ZM et al. Amenorrhea associated with contraception-an international study on acceptability. Contraception 2003 ; 67 : 1–8.   [7]  Anderson FD, Hait H. A multicenter, randomized study of an extended cycle oral contraceptive. Contraception 2003 ; 68 : 89–96.   [8]  Archer DF, Jensen JT, Johnson JV et al. Evaluation of a continuous regimen of levonorgestrel/ethinyl estradiol : phase 3 study results. Contraception 2006 ; 74 : 439–45.   [9]  Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke LP et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type : results of the MEGA case-control study. BMJ 2009 ; 339 : b2921. [10]  ennessy S, Berlin JA, Kinrnan JL et al. Risk of venous thromboembolism from oral contraH ceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel : a meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception 2001 ; 64 : 125–33. 10 L’autre voie d’administration innovante des estroprogestatifs contraceptifs est la voie vaginale (cf. supra «  Anneau vaginal contraceptif estroprogestatif à l’étonogestrel  »).
    • 116 Contraception [11]  emmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of K venous thrombosis : meta-analysis. BMJ 2001 ; 323 : 1–9. [12]  idegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of L venous thromboembolism : national follow-up study. BMJ 2009 ; 339 : b2890. [13]  hapiro S, Dinger J. Risk of VTE among users of oral contraceptives. J Fam Plann Reprod S Health Care 2010 ; 36(1) : 33–8. [14]  HO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. W Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives : results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997 ; 349 : 1202–9. [15]  chwingl PJ, Ory HW, Visness CM. Estimates of the risk of cardiovascular death attributable to S low-dose oral contraceptives in the United States. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 241–9. [16]  ewis MA, Spitzer WO, Heinemann LAJ et al. Lowered risk of dying of heart attack with L third generation pill may offset risk of dying of thromboembolism [lettre]. BMJ 1997 ; 315 : 679–80. [17]  anis BC, van den Bosch MAAJ, Kemmeren JM et al. Oral contraceptives and the risk of T myocardial infarction. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1787–93. [18]  illum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemie stroke risk with oral contraceptives. A G meta-analysis. JAMA 2000 ; 284 : 72–8. [19]  idegaard O, Kreiner S. Contraceptives and cerebral thrombosis : a five-year national caseL control study. Contraception 2002 ; 65 : 197–205. [20]  emontet L, Esteve J, Bouvier AM et al. Cancer incidence and mortality in France over the R period 1978-2000. Rev Epidemiol Sante Publique 2003 ; 51 : 3–30. [21]  ankinson SE, Colditz GA, Manson JE et al. A prospective study of oral contraceptive use and H risk of breast cancer (Nurse’s Health Study, United states). Cancer Causes Control 1997 ; 8 : 65–72. [22] ollaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal C contraceptives : further results. Contraception 1996 ; 54(suppl.) : 1s–106s. [23]  arod SA, Dube MP, Klijn J et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 N and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 : 1373–9. [24]  ilne RL, Knight JA, John EM et al. Oral contraceptive use and risk of early-onset breast M cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ; 14 : 350–6. [25]  eral V, Hermon C, Kay C et al. Mortality associated with oral contraceptive use : 25 year B follow-up of cohort of 46 000 women. From Royal College of General Practitioners oral contraception study. BMJ 1999 ; 318 : 96–100. [26]  essey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette V smoking. Lancet 2003 ; 362 : 185–91. [27]  mith JS, Green J, Bernigton de Gonzalez A et al. Cervical cancer and use of hormonal S contraceptives : a systematic review. Lancet 2003 ; 361 : 1159–67. [28]  chlesselman JJ. Net effect of oral contraceptive use of the risk of cancer in women in the S United States. Obstet Gynecol 1995 ; 85 : 793–801. [29]  ross TP, Schlesselman JJ. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative G risk of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994 ; 83 : 419–24. [30]  essey MP, Painter R. Endometrial and ovarian cancer and oral contraceptives - findings in V a large cohort study. Br J Cancer 1995 ; 71 : 1340–2. [31]  osetti C, Negri E, Trichopoulos D et al. Long-terrn effects of oral contraceptives on ovarian B cancer risk. Int J Cancer 2002 ; 102 : 262–5. [32]  hittemore AS, Balise RR, Pharoah PD et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk W among carriers of BRCA 1 or BRCA2 mutations. Br J Cancer 2004 ; 91 : 1911–5. [33]  chlesselman JJ. Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptiS ves. A practitioner’s guide to rneta-analysis. Hum Reprod 1997 ; 12 : 1851–63. [34]  ernandez E, La Vecchia C, Balducci A et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk : F a meta-analysis. Br J Cancer 2001 ; 84 : 722–7. [35]  annaford P, Elliott A. Use of exogenous hormones by women and colorectal cancer : H evidence from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Srudy. Contraception 2005 ; 71 : 95–8.
    • 6. Contraception hormonale 117 [36]  illatte-Cathelineau, in La contraception. Paris : Serfaty D. Doin ; 1986. V [37] Basset, in La contraception. Paris : Serfaty D. Doin ; 1992. [38]  allo MF, Lopez LM, Grimes DA et al. Combination contraceptives ; effects on weight. G Cochrane Database Syst Rev 2008 ; 4 : CD003987. [39]  absi S. La polyarthrite rhumatoïde et contraception. Mémoire pour le Diplôme InterG universitaire de Contraception. Universités Paris VI et Paris VII, septembre 2007. [40]  horogood M, Hannaford PC. The influence of oral contraceptives and the risk of multiple T sclerosis. Br J Obstet Gynaecol 1998 ; 105 : 1296–9. [41]  lonso A, Jick SS, Olek MJ et al. Recent use of oral contraceptives and the risk of multiple A sclerosis. Arch Neurol 2005 ; 62 : 1362–5. [42]  olmqvist P, Hammar M, Landtblom AM, Brynhildsen J. Symptoms of multiple sclerosis in H women in relation to cyclical hormone changes. Eur J Contracep Reprod Health Care 2009 ; 14(5) : 365–70. [43]  inther JF, Dreyer L, Tryggvadottir L. Avoidable cancers in the Nordic countries. Exogenous W hormones. APMIS Suppl. 1997 ; 76 : 132–40. [44]  annaford PC, Iversen L, Macfarlane TV et al. Mortality among contraceptive pill users : H cohort evidence from Royal College of General Practitioners’Oral Contraception Study. BMJ 2010 ; 340 : c927. [45]  lexander NJ, Baker E, Kaptein M et al. Why consider vaginal drug administration? Fertil A Steril 2004 ; 82 : 1–12. [46] Nuvaring. Résumé des caractéristiques du produit (RCP). [47]  an Den Heuvel MW, Van Bragt AJ, Alnabawy AKM, Kaptein MCJ. Comparison of ethinylesV tradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive methods : the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive. Contraception 2005 ; 72 : 168–74. [48]  ieben TOM, Roumen FJ, Apter FD. Efficacy, cycle control and user acceptability of a novel D combined contraceptive vaginal ring. Obstet Gynecol 2002 ; 100 : 583–93. [49]  oumen FJ, Apter FD, Mulders TMT, Dieben TOM. Efficacy, tolerability and acceptability R of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonogestrel and ethinylestradiol. Human Reproduction 2001 ; 16 : 469–75. [50]  erhoeven CHJ. An open label, randomized, group comparative, multi-center trial to evaluate V the vaginal bleeding characteristics of Nuvaring vs an oral contraceptive in healthy female volunteers. Janvier2004. Dossier d’AMM variation type II protocole 34229, vol 1/2. [51]  ulders MT, Dieben TO, Coeling Bennink HJ. Ovarian function with a novel combined M contraceptive vaginal ring. Human Reproduction 2002 ; 17 : 2594–9. [52] ensen JT, Burke AE, Barnhart KT et al. Effects of switching from oral to transdermal or transJ vaginal contraception on markers of thrombosis. Contraception 2008 ; 78 : 451–8. [53]  iller L, Verhoeven C, Hout J. Extended regimens of the contraceptive vaginal ring : a M randomized trial. Obstet Gynecol 2005 ; 106 : 473–82. [54]  uazzelli CA, Barreiros FA, Barbosa R et al. Extended regimens after vaginal contraceptive G ring : cycle control. Contraception 2009 ; 80 : 430–5. [55]  atcher R. How to make Nuvaring an option for patients? Contraceptive Technology H Update 2010 ; 5–6. [56] Dictionnaire Vidal, 2010 : 762–4. [57]  erfaty D. La contraception estroprogestative en patch. Le Concours Médical 2005 ; 8 : S 22–4. [58]  brams LS, Skee DM, Wong FA et al. Pharmacokinetics of norelgestromin and ethinylesA tradiol from two consecutive contraceptive patches. J Clin Parmacol 2001 ; 41 : 1232–7. [59]  ierson RA, Archer DF, Moreau M et al. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives : follicuP lar development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error. Fertil steril 2003 ; 80 : 34–42. [60]  udet MC, Moreau M, Koltun WD et al. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle A control of a transdermal contraceptive patch versus an oral contraceptive. JAMA 2001 ; 285 : 2347–54. [61]  edon B, Helmerrhost FM, Cronje HS et al. Comparison of efficacy, cycle control, H compliance and safety in users of contraceptive patch versus an oral contraceptive. Int J Gynecol Obstet 2000 ; 70–8.
    • 118 Contraception [62]  ibai BM, Odlind V, Meador ML et al. A comparative and pooled analysis of the safety and S tolerability of the contraceptive patch. Fertil Steril 2002 ; 77 : S19–26. [63]  mallwood GH, Meador ML, Lenihan JP et al. Efficacy and safety of a transdermal contraS ceptive system. Obstet Gynecol 2001 ; 98 : 799–805. [64]  ieman M, Guillebaud J, Weisberg E et al. Contraceptive efficacy and cycle control with Z the Ortho Evra/Evra transdermal system : the analysis of pooled data. Fertil Steril 2002 ; 77 : S13–8. [65]  acur HA, Hedon B, Mansour D et al. Integrated summary of Ortho Evra/Evra contraceptive Z patch adhesion in varied climates and conditions. Fertil Steril 2002 ; 77 : S32–5. [66]  erfaty D. Du nouveau en contraception transdermique : le patch au gestodène. Genesis S 2005 ; 102 : 5–6. [67]  itruk-Ware R, Small M, Kumar N et al. Nestorone : clinical applications for contraception S and HRT. Steroids 2003 ; 68 : 907–13. 6.2 Contraception progestative Contraception progestative orale et injectable R. Sitruk-Ware, D. Serfaty Les propriétés contraceptives des progestatifs sont plurifocales et concernent non seulement leur action antigonadotrope, mais aussi les modifications périphériques de l’appareil génital qui peuvent être obtenues même à des doses faibles. Il s’agit essentiellement de modification du mucus cervical dont la composition varie et qui devient inhospitalier aux spermatozoïdes, du ralentissement de la mobilité tubaire et de modification de la muqueuse endométriale qui devient impropre à la nidation. La contraception progestative inclut : ■ les progestatifs administrés par voie orale ; ■ les progestatifs injectables ; ■ les progestatifs administrés par de nouvelles voies : • voie sous-cutanée à l’aide d’implants sous-cutanés : seul celui à l’étonogestrel est actuellement disponible en France (cf. infra « Implant contraceptif à l’étonogestrel », p. 126), • voie intra-utérine à l’aide de dispositifs (ou systèmes) intra-utérins : seul celui au lévonorgestrel est actuellement disponible en France (cf. chapitre 7), • voie vaginale à l’aide d’anneaux vaginaux contenant un progestatif seul, la nestorone par exemple [1]. Ces anneaux ne sont pas encore disponibles en France (cf. chapitre 18), • voie transdermique, sous forme de patch, de gel ou de spray actuellement en cours de développement [1] (cf. chapitre 18). La contraception progestative inclut également la contraception d’urgence par progestatif seul, comme celle au lévonorgestrel et aux antiprogestérones (ou mieux aux PRM) [2] (cf. chapitre 11). Seuls seront traités dans ce chapitre les progestatifs administrés par voie orale et les progestatifs injectables.
    • 6. Contraception hormonale 119 Progestatifs administrés par voie orale Administration continue de faibles doses de progestatifs Mécanismes d’action : effets périphériques, inhibition de l’ovulation Les progestatifs seuls microdosés en continu ayant actuellement une AMM en contraception en France et figurant dans le Dictionnaire Vidal 2009 sont au nombre de trois : ■ le désogestrel (DSG) à la dose de 75 mg/jour (Cerazette) ; ■ l’acétate de noréthistérone à la dose de 600 mg/jour (Milligynon) ; ■ le lévonorgestrel avec seulement 30 mg/jour (Microval). De ces trois micropilules progestatives pures (MPP), seule, pour le moment, la 30 mg LNG est remboursée par la sécurité sociale. Ces MPP administrées sans interruption permettent d’assurer une contraception essentiellement par leurs effets périphériques, telles la coagulation de la glaire cervicale et les modifications de l’endomètre variables selon les MPP. Par ailleurs, l’inhibition de l’ovulation avec ce type de contraceptif dépend de la dose et du progestatif utilisé, et n’a été décrite que pour certaines pilules progestatives microdosées [3]. La fréquence de l’inhibition de l’ovulation a pu être établie par Rice et al. [4], lors de l’utilisation des deux MPP les plus utilisées en France : 75 mg DSG = 97 % d’anovulation à 12 mois (cette pilule pourrait donc être considérée comme microprogestative et antiovulatoire) et 30 mg LNG = 50 % d’anovulation à 12 mois. Les progestatifs faiblement dosés en continu exercent dans certains cas une inhibition gonadotrope partielle. Le pic ovulatoire peut être supprimé, mais la sécrétion basale de LH et de FSH persiste, permettant une maturation folliculaire partielle. En raison de ces modifications hormonales, on observe fréquemment des irrégularités menstruelles. L’atrophie endométriale qui survient en cas d’inhibition gonadotrope plus complète se manifeste par une aménorrhée totale ou parfois des spottings. Sous micropilules progestatives 75 mg DSG et 30 mg LNG par exemple, l’inhibition de la fonction ovarienne n’est effectivement pas complète. Il persiste en effet un certain degré de développement folliculaire (atteignant parfois 25 % de follicules ovariens > 30 mm de diamètre) et des taux résiduels d’estrogènes comparables à ceux observés en début de phase folliculaire normale. Dans l’étude comparative rapportée en Rice et al. [4], les taux moyens d’estradiol sont compris entre 300 et 500 pmol/L environ et les taux maximaux sont compris entre 500 et 1400  pmol/L environ. Ces taux sont suffisants pour prévenir une éventuelle perte osseuse. Contrôle du cycle sous micropilules progestatives pures Les pilules estroprogestatives sont généralement administrées pendant 21, 24 ou 26 jours consécutifs en ménageant une fenêtre thérapeutique de 7, 4 ou 2 jours respectivement. L’arrêt du traitement hormonal entraîne des saignements de privation correspondant à des règles artificielles. Le profil de saignement est donc régulier. Dans le cas de la contraception progestative continue, il n’existe pas de privation hormonale, de sorte qu’il n’y a pas de saignement prévisible. Le profil de saignement sous contraception progestative continue est en conséquence moins régulier que sous estroprogestatifs.
    • 120 Contraception Ces saignements irréguliers constituent l’effet indésirable le plus fréquemment signalé sous micropilules progestatives et le motif le plus fréquemment invoqué d’arrêt prématuré du traitement (22,5 % sous 75 mg DSG et 18 % sous 30 mg LNG dans l’étude de Rice  : Collaborative Study Group on DSG-­ containing progesterone-only pills [5]). L’influence d’un bon contrôle du cycle sous contraception orale sur l’observance et le taux de continuation est un fait bien établi [6]. Les saignements irréguliers constituent en effet la première r ­ aison de changement d’une contraception orale selon une enquête rapportée en 1998 [7]. De plus, la probabilité d’arrêt prématuré d’un contraceptif oral du fait des troubles du cycle est particulièrement élevée chez les adolescentes [8], ce qui nécessite, particulièrement chez elles, un counselling adéquat lors de l’éventuelle prescription des micropilules progestatives pures. Changer une MPP pour une autre ou doubler la posologie (2 MPP/jour) n’est pas une solution prioritaire pour résoudre ces saignements sous microprogestatifs donnés en continu selon la FSRH (Faculty of Sexual and Reproductive Health Care) (Royaume-Uni) [9]. Mais on peut toujours essayer. Un PRM (modulateur du récepteur de la progestérone) (ORG 31710) en association avec Cerazette (75 mg DSG) a été également proposé pour améliorer le profil des saignements de cette contraception [10, 11]. Efficacité des micropilules progestatives pures L’indice de Pearl des trois micropilules progestatives mentionnées dans le Dictionnaire Vidal 2009 est compris entre 1 (30 mg LNG) et 0,52 (75 mg DSG). Ces contraceptifs peuvent donc être classés comme le fait l’OMS [12] parmi les méthodes « très efficaces » lorsqu’ils sont utilisés de manière optimale mais seulement « efficaces » dans leur emploi courant. Une utilisation optimale signifie une prise continue quotidienne à la même heure avec une tolérance à l’oubli de 3 heures. Cette tolérance à l’oubli est cependant, comme celle des pilules estroprogestatives, de 12 heures pour la MPP 75 mg de désogestrel du fait de son mécanisme d’action (essentiellement anovulation) [13]. Il faut de plus s’abstenir de rapports sexuels ou avoir recours à une contraception additionnelle de 7 jours11 après un oubli excédant cette tolérance à l’oubli, et éviter tout médicament inducteur enzymatique. Le non-respect de ces impératifs peut avoir pour conséquence un échappement et la survenue d’une grossesse qui peut être extra-utérine du fait du ralentissement du transit tubaire induit par le progestatif. En outre, le diagnostic en sera plus difficile du fait des irrégularités menstruelles iatrogènes. C’est au prix d’une telle discipline que l’efficacité des MPP est satisfaisante. Contre-indications des micropilules progestatives pures Les contre-indications et les non-contre-indications des MPP, selon l’OMS [12], très voisines mais non identiques à celles, plus restrictives, retenues par l’Afssaps [3] figurent aux encadrés 6.3 et 6.4. 11 La durée de cette contraception complémentaire dans ce contexte est seulement de 48 heures pour l’OMS qui estime qu’il faut 48 heures d’utilisation des MPP pour obtenir l’effet contraceptif sur la glaire cervicale [14].
    • 6. Contraception hormonale 121 Encadré 6.3 Contre-indications des micropilules progestatives pures selon l’OMS � Post-partum avec allaitement <6 semaines1 � Accidents thromboemboliques veineux évolutifs (TVP, EP) (sauf si sous anticoagulants) � Cardiopathie ischémique2 � Accident vasculaire cérébral2 � Migraines avec aura à tout âge2 � Cancer du sein � Hépatite virale en évolution � Cirrhoses décompensées � Adénomes hépatiques � Hépatomes malins � Inducteurs enzymatiques Source : WHO. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use ; fourth edition, 2009, Geneva [12]. TVP = thrombose veineuse profonde ; EP = embolie pulmonaire 1. Principe de précaution pour l’OMS (pas d’études sur l’effet des progestatifs via le lait maternel sur le développement du cerveau et du foie du nouveau-né). 2. Seule la continuation des MPP est contre-indiquée dans ces cas. Encadré 6.4 Non-contre-indications des micropilules progestatives pures selon l’OMS � Grossesse extra-utérine antérieure � Multiples facteurs de risque cardiovasculaires (âge + tabagisme + diabète + HTA, etc.) � Fibromes utérins � Mastopathies bénignes � Thrombophilies � Tumeurs bénignes et kystes de l’ovaire Source  : WHO. Medical Eligibility Criteria for Contracepive Use  ; fourth edition, 2009, Geneva [12, 29]. Indications des micropilules progestatives pures « … Bien que la pratique ait jusqu’alors essentiellement réservé la prescription des micropilules progestatives pures aux femmes pour qui l’éthinylestradiol… est contre-indiqué, l’indication de l’AMM est : contraception orale » [3]. En fait, l’intérêt indéniable des microprogestatifs en contraception orale est leur indication chez les femmes ayant des contre-indications aux estrogènes ou dans les situations à haut risque cardiovasculaire ou dans le post-partum. Ceci
    • 122 Contraception du fait que ces microprogestatifs sont associés à une bonne tolérance métabolique (glucidique, lipidique et hémostatique) et parce qu’ils ne contiennent pas d’éthinylestradiol dont il est admis de dire que sa puissante action estrogénique au niveau du foie serait la cause essentielle de la morbidité cardiovasculaire liée à la contraception orale estroprogestative. Pour les femmes ayant des contre-indications aux estrogènes (contre-indications qui seront peut-être à actualiser si la substitution de l’éthinylestradiol par les estrogènes naturels démontrait une meilleure tolérance cardiovasculaire  ; cf. chapitre 18), et souhaitant une contraception hormonale orale, les micropilules progestatives sont parfaitement indiquées. L’autre seule option pour ces femmes est une contraception progestative macrodosée discontinue, prégnane ou norprégnane, hors AMM en France en contraception. Il est nécessaire dans ces cas d’informer minutieusement les utilisatrices de micropilules progestatives sur le mode d’emploi ainsi que sur les effets indésirables et le contrôle imparfait du cycle possibles avec cette contraception. Il en est de même pour les femmes qui refusent, en particulier du fait de leur âge ou de leur tabagisme, les estrogènes ou qui ne les tolèrent pas quel qu’en soit le dosage ou dont le médecin ne souhaite pas prescrire des estrogènes pour les mêmes ou d’autres raisons. Pour les femmes n’ayant pas de contre-indication aux estrogènes et désirant une contraception hormonale orale, il semble préférable dans l’état actuel de nos connaissances de continuer de recommander en première intention les contraceptifs oraux estroprogestatifs minidosés en estrogènes. Il n’est toutefois pas interdit de leur prescrire des micropilules progestatives si elles le souhaitent et si elles sont prêtes à en accepter les inconvénients potentiels. Si l’on se réfère au marché de la contraception en France (cf. tableau 1.5 page 4), l’utilisation des micropilules progestatives pures augmente régulière­ ment : 5,3 millions de plaquettes par an en 2005 ; 7,2 millions en 2009, soit plus de 12 % du marché des contraceptifs oraux. Administration discontinue de fortes doses Cette méthode contraceptive utilisant les propriétés antigonadotropes de certains progestatifs n’est pas approuvée par les autorités de santé dans l’indication spécifique de « contraception » sauf pour certains d’entre eux tels que le lynestrénol (Orgamétril) qui n’est d’ailleurs plus mentionné dans le Dictionnaire Vidal 2010. Ceci du fait qu’il n’existe pas d’études cliniques à grande échelle permettant d’établir un indice de Pearl de cette méthode. De plus larges études d’efficacité et d’acceptabilité sont donc nécessaires avant que l’utilisation de ces molécules en tant que contraceptifs soit approuvée pour une large diffusion. Dérivés de la 19-nortestostérone Les dérivés de la 19-nortestostérone dotés d’une puissante action antigonadotrope sont capables de bloquer totalement FSH, LH et donc la maturation folliculaire et l’ovulation, à des doses de l’ordre de 10 mg/24 h. C’est à partir de 1978 que ce type de contraception a été proposé en France, plus particulièrement chez les femmes ayant des contre-indications d’ordre cellulaire aux estrogènes. De fait, l’existence de pathologies bénignes mammaires ou
    • 6. Contraception hormonale 123 utérines induites par une insuffisance progestéronique bénéficie de la prescription à fortes doses de progestatifs pour leur traitement. Quant à la contraception, elle est assurée par l’action antiestrogénique et antigonadotrope de ces molécules. Le principal reproche adressé dès 1980 à ces progestatifs concerne leur effet sur les lipoprotéines de haute densité. Ce sont les dérivés de la 19-nortestostérone (qui ont une activité androgénique partielle) qui abaissent le taux de cholestérol lié au HDL. Or ces lipoprotéines, et particulièrement la fraction HDL2, ont un rôle d’épuration du cholestérol tissulaire et on leur reconnaît un rôle protecteur en matière de risque vasculaire. Du fait de ces actions indésirables, la prescription de ces molécules est réservée aux femmes non obèses, non diabétiques, non hypertendues et non hypercholestérolémiques. Dérivés de la 19-norprogestérone et certains dérivés de la 17-OH-progestérone Les dérivés de la 19-norprogestérone et certains dérivés de la 17-OH-progestérone sont dénués d’inconvénients métaboliques. Ces molécules sont également utilisées pour leur pouvoir antigonadotrope. Il a été montré qu’une action antigonadotrope pouvait être obtenue avec 10 mg/24 h d’acétate de chlormadinone, dérivé de la 17-OH-progestérone (Lutéran) dans de petits groupes de patientes à risque. L’acétate de nomégestrol, dérivé de la 19-norprogestérone (Lutényl) [15, 16] est également utilisé pour ses propriétés antigonadotropes puissantes. Il a été démontré par Couzinet que cette molécule non androgénique était capable de diminuer la pulsatilité des gonadotrophines de façon significative et que cette action passait probablement par la liaison de l’hormone au récepteur de la progestérone et non à celle au récepteur androgénique. La structure 19-norprogestérone confère au stéroïde une action progestative sélective et une liaison aux récepteurs progestéroniques supérieure à celle des autres progestatifs. Par ailleurs, ces dérivés ne se lient à aucun autre récepteur stéroïdien que celui de la progestérone et ne possèdent aucune action estrogénique ou androgénique néfaste. La dose de 5 mg/jour administrée du 5e au 25e jour du cycle paraît assurer un freinage complet de l’ovulation. La tolérance est bonne tant sur le plan métabolique que gynécologique. La promégestone (Surgestone) administrée du 5e (ou 6e) au 25e jour du cycle à la dose de 0,500 mg/jour en une seule prise quotidienne supprime également le pic ovulatoire des gonadotrophines et la sécrétion de progestérone. Conduite pratique La contraception des femmes de plus de 40 ans, chez qui les estroprogestatifs normo et minidosés s’accompagnent d’un risque cardiovasculaire, cérébrovasculaire et cancéreux accru (cf. chapitres 6.1 et 13.2), pourrait être assurée par certains progestatifs en particulier microdosés. Les microprogestatifs représentent un mode de contraception des femmes cardiaques, diabétiques, hyperlipidémiques, fumeuses (en particulier après 35 ans) ou, d’une manière générale, à haut risque vasculaire. Il faut insister sur la nécessité de respecter l’horaire de la prise quotidienne, de ne pas ingérer d’autres médicaments capables d’induction enzymatique qui annulerait leur effet, et savoir surveiller ces patientes souvent en aménorrhée, chez qui il faut penser à la possibilité d’une grossesse extra-utérine. Cette contraception hormonale est donc à réserver à des indications bien précises, il faut le répéter.
    • 124 Contraception En présence d’une pathologie nécessitant un freinage hypophysaire et afin d’éviter toute conséquence métabolique liée à l’action androgénique de certains 19-norstéroïdes, on peut avoir recours d’emblée aux progestatifs non androgéniques, du groupe prégnane dérivés de la 19-norprogestérone ou de la 17-OH-progestérone : ■ l’acétate de nomégestrol (Lutényl) à la dose de 5 mg/24 h prescrit du 5e au 25e jour du cycle (ou 21 jours sur 28) assure un blocage de l’ovulation et une coagulation de la glaire cervicale bien documentés ; ■ la promégestone (Surgestone) à la dose de 0,5 mg/24 h prescrite du 5e au 25e jour du cycle (ou 21 jours sur 28) supprime aussi le pic ovulatoire des gonadotrophines ; ■ l’acétate de chlormadinone (Lutéran) prescrit du 5e au 25e jour du cycle (ou 21 jours sur 28) à la dose de 10 mg/24 h semble assurer un blocage ovulatoire satisfaisant doublé d’une action locale de coagulation de la glaire cervicale ; ■ l’acétate de cyprotérone (Androcur) à la dose de 50 mg/24 h, essentiellement antiandrogène, et utilisé pour le traitement de l’hirsutisme et de l’acné sévère, exerce un effet antigonadotrope puissant lorsqu’il est prescrit 20 jours par cycle. Il induit à cette dose une hypoestrogénie majeure nécessitant l’adjonction de petites doses substitutives d’estrogènes. Il est important de souligner que la plupart de ces dérivés progestatifs ont été développés dans une optique de traitement substitutif et pour des indications bien précises d’insuffisance progestéronique. Cependant, l’activité antigonadotrope, bien documentée pour certains d’entre eux, a été utilisée dans des indications de contraception progestative isolée chez les femmes ayant un risque métabolique contre-indiquant la contraception orale estroprogestative classique. Leur efficacité contraceptive réelle n’a cependant pas été documentée par de larges études permettant d’établir un indice de Pearl. Cette indication n’est donc pas approuvée officiellement et ne figure pas parmi les méthodes contraceptives retenues par l’OMS qui ne reconnaît comme contraceptifs oraux progestatifs purs que les microprogestatifs administrés en continu [12]. Les avantages et les inconvénients de la contraception progestative macrodosée — largement (peut-être un peu trop) utilisée en France12 — sont résumés au tableau 6.8. Progestatifs administrés par injection Les premiers essais de contraception injectable par progestatifs seuls ont été initiés dans les années soixante. Il s’agissait alors de l’utilisation de progestatifs injectables efficaces pendant au moins 3 mois après une injection unique. Un dérivé de la 17-hydroxyprogestérone, le dépo-médroxyprogestérone acétate (DMPA) à la dose de 150 mg tous les 3 mois (Dépo-Provéra), a fait l’objet de plus de 1000 publications, et son utilisation en tant que contraceptif a été estimée à plus de 1,7 million d’années-femmes. Un autre progestatif, l’énanthate de noréthistérone (NET-EN), a été largement étudié comme contraceptif injectable prescrit à raison de 200 mg tous les 3 mois. Il n’est plus mentionné dans le Dictionnaire Vidal 2009. 12 Selon une enquête observationnelle récente [17], 5  % des femmes âgées de 40 ans et plus utiliseraient les macroprogestatifs seuls comme contraceptifs en France.
    • 6. Contraception hormonale 125 Tableau 6.8 Place de la contraception progestative orale macrodosée en France 19-Norstéroïdes Norprégnanes 17-Hydroprogestérone Produits commercialisés – Lynestrénol (Orgamétril) : 10 mg/24 h 21 jours/28 – Acétate de noréthistérone (PrimolutNor) : 10 mg/24 h 21 jours/28 – Acétate de nomégestrol (Lutényl) : 5 mg/24 h 21 jours/28 – Promégestone (Surgestone) : 0,500 mg/24 h 21 jours/28 – Acétate de chlormadinone (Lutéran) : 10 mg/24 h 21 jours/28 – Acétate de cyprotérone (Androcur) : 50 mg/24 h 21 jours/28 Inconvénients et contre-indications – Effets secondaires androgéniques – Augmentation de la PA – Altérations métaboliques glucidolipidiques – Contrôle imparfait du cycle – Pas d’AMM en contraception – Contrôle imparfait du cycle – Pas d’AMM en contraception – Contrôle imparfait du cycle Avantages et indications – Traitement « médico-contraceptif » efficace en cas de pathologie utérine, mammaire, ovarienne – AMM en contraception (mais ne figurent plus dans le Dictionnaire Vidal 2010) – Idem 19-norstéroïdes mais bonne tolérance clinique et métabolique – Précieux si contreindications métaboliques aux EP et/ou aux 19-norstéroïdes – Précieux en cas de pathologie génitale ou mammaire associée – Bonne tolérance clinique et métabolique – Acétate de chlormadinone : précieux si contreindications métaboliques ou cardiovasculaires aux EP – Acétate de cyprotérone : habituellement réservé à la contraception des hyperandrogénies sévères Trois avantages majeurs de cette méthode contraceptive sont à l’origine de sa grande diffusion dans le monde : sa simplicité d’administration, sa durée d’action prolongée et l’absence théorique de risques vasculaires imputés aux estrogènes de synthèse. Toutefois, les inconvénients ne sont pas nuls. Des modifications du métabolisme lipidique et hydrocarboné ont été signalées, et surtout la survenue d’aménorrhée ou d’irrégularités menstruelles rencontre un accueil défavorable chez certaines utilisatrices. Les autres inconvénients de cette contraception sont un retour retardé à la fertilité (après arrêt) et une ostéopénie. Concernant la contraception progestative, le DMPA en particulier, et le métabolisme osseux, voici ce que dit l’OMS [18]  : «  Les contraceptifs progestatifs minidosés (micropilules progestatives pures, implants, DIU au lévonorgestrel) ne semblent pas avoir un effet sur la densité osseuse. Le DMPA induit une hypoestrogénie et une diminution de la densité minérale osseuse selon certaines études. Il ne devrait pas y avoir cependant de restriction chez les femmes de 18 à 45 ans éligibles par ailleurs pour cette méthode. Chez les adolescentes
    • 126 Contraception et les femmes de plus de 45 ans, les avantages de cette méthode dépassent généralement les inconvénients théoriques quant au risque fracturaire. Dans cette tranche d’âge, le risque d’une utilisation à long terme de cette méthode devrait être évalué en fonction de chaque cas particulier ». En 1981, sous l’égide de l’OMS, une revue générale des effets observés après 15 ans d’utilisation du DMPA et du NET-EN en contraception a conclu à la bonne acceptabilité de cette méthode dont les effets secondaires sont nettement inférieurs à ceux observés avec d’autres méthodes de contraception hormonale. En 2006, l’OMS est toujours favorable à cette méthode très utile dans de nombreux pays. En France, la contraception progestative injectable est très peu utilisée (moins de 30 000 unités par an) (cf. tableau 1.5 page 4), alors qu’aux ÉtatsUnis le DMPA est utilisé par 2  millions environ de femmes et représente la 3e méthode de contraception réversible après la pilule et le préservatif, et bien avant le DIU [19]. La nouvelle DMPA (DMPA SC104) moins dosée, auto-injectable et sous-cutanée sera probablement associée à une meilleure observance que le Dépo-Provéra actuel (cf. chapitre 18). Implant contraceptif à l’étonogestrel Implanon13 D. Serfaty, P. Madelénat, J.-C. Colau Le premier implant contraceptif sous-cutané diffusant un progestatif disponible en France est l’Implanon. D’autres implants contraceptifs non encore disponibles en France sont mentionnés au chapitre 18. Figure 6.14 Implanon. 13 Les auteurs de ce chapitre remercient P. Faucher (Hôpital Bichat, Paris) pour sa contribution.
    • 6. Contraception hormonale 127 Structure Cet implant se présente sous forme d’un bâtonnet cylindrique, flexible, non biodégradable, de 4 cm de long et de 2 mm de diamètre (figure 6.14). Il comprend un noyau et une membrane. Le noyau est composé de cristaux d’étonogestrel dispersés dans une matrice d’ éthylène acétate de vinyle (EVA), un copolymère inerte. La membrane, constituée d’EVA, assure une libération contrôlée du principe actif. L’implant contient 68 mg d’étonogestrel (3-cétodésogestrel). L’étonogestrel est le métabolite biologiquement actif du désogestrel, progestatif déjà utilisé en contraception orale depuis de nombreuses années. Mécanismes d’action L’effet contraceptif de cet implant repose principalement sur l’inhibition de l’ovulation par le biais d’un écrêtement du pic de LH [19]. Son efficacité est renforcée par des modifications du mucus cervical s’opposant au passage des spermatozoïdes. Données cinétiques Après l’insertion d’Implanon, le taux de libération de l’étonogestrel est de 60-70 mg/jour après 5 à 6 semaines, puis diminue pour atteindre environ 35-45 mg/ jour à la fin de la 1re année, 30-40 mg/jour à la fin de la 2e année et 25-30 mg/ jour à la fin de la 3e année. Ces taux de libération restent supérieurs ou égaux pendant toute la durée d’utilisation prévue de l’implant (3 ans) au taux seuil de 25-30 mg/jour nécessaire pour obtenir une concentration sérique suffisante pour inhiber l’ovulation chez la majorité des femmes [20]. Grâce à ce profil de libération, cet implant permet d’obtenir des concentrations sériques d’étonogestrel qui restent toujours supérieures à la concentration seuil d’inhibition de l’ovulation, établie à 90 pg/mL. En raison de l’absence de premier passage hépatique, les concentrations sériques d’étonogestrel augmentent rapidement après l’insertion de l’implant et atteignent des niveaux suffisants pour inhiber l’ovulation dans un délai de 24 heures. Les concentrations sériques maximales (813  pg/mL ; extrêmes 472-1270  pg/mL) sont atteintes en 4 jours (extrêmes : 1-13 jours). Les concentrations sériques d’étonogestrel décroissent ensuite jusqu’à 196  pg/mL (150-261  pg/mL) à la fin de la 1re année, puis diminuent jusqu’à 156  pg/mL (111-202  pg/mL) à la fin de la 3e année. La durée d’utilisation de ce contraceptif selon l’AMM est de 3 ans. Il est cependant recommandé, par prudence, de remplacer l’implant plus tôt14 (comme cela est conseillé pour les utilisatrices de Norplant ou de Jadelle)15 chez les femmes présentant un surpoids. Les femmes pesant plus de 70 kg ont en effet les concentrations d’étonogestrel les plus basses. 14 Cependant, selon le NICE guideline (National Institute for health and Clinical Excellence, [42]) on long acting reversible contraception (www.nice.org.uk, octobre 2005, Royaume-Uni), Implanon est une méthode efficace pour les femmes de plus de 70 kg. 15 Concernant l’implant au lévonorgestrel, Norplant (chapitre 18), l’OMS en 2005 recommande de ne le porter que 4 ans (au lieu de, habituellement, 5 à 7 ans) chez les femmes de plus de 80 kg. Concernant l’implant au LNG Jadelle, l’OMS conseille de ne le porter que 4 ans (au lieu de 5 ans) chez les femmes de plus de 80 kg. En fait, l’obésité influencet-elle l’efficacité de ces implants en fin de durée ? L’OMS n’a pas de réponse définitive.
    • 128 Contraception Tableau 6.9 Indice de Pearl : données issues de 13 études [20] Patientes N = 1716 jusqu’à 1 an N = 1510 de 1 à 2 ans N = 1226 de 2 à 3 ans N = 526 après 3 ans Cycles 53 530 Années-femmes 4103 Grossesses 0 Indice de Pearl 0 (IC 95 % 0,00-0,09) Profil d’inhibition de l’ovulation au cours du temps L’inhibition de l’ovulation a été évaluée chez 62 femmes dans quatre études [20]. Aucune ovulation n’a été détectée (par dosage de la progestérone plasmatique et par échographie ovarienne) au cours des 2 premières années d’utilisation d’Implanon. Au cours de la 3e année, de rares ovulations ont été notées au-delà de 30 mois chez deux patientes sur 46 (4 %) : une patiente a ovulé au 30e mois, l’autre aux 30e, 33e et 36e mois. Efficacité contraceptive L’indice de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femmes) sous Implanon a été calculé en utilisant des données issues de 13 études regroupant 1716 femmes âgées de 18 à 40 ans (tableau 6.9). Ce dispositif fait preuve d’une efficacité contraceptive élevée, comme l’atteste l’indice de Pearl égal à 0 (intervalle de confiance à 95 % : 0,00-0,08) obtenu au décours de 59 800 cycles sur trois ans. En pratique clinique, des grossesses sous Implanon peuvent néanmoins survenir, principalement pour non-insertion de l’implant ou grossesse méconnue au moment de l’insertion ou induction enzymatique… La sécurité et l’efficacité de cet implant ont été établies chez les femmes entre 18 et 40 ans [21]. Profil des saignements sous implant à l’étonogestrel Comme avec toute contraception progestative pure, le profil des saignements est modifié sous Implanon. Ce profil a été analysé d’après les 13 études ayant établi l’efficacité contraceptive du produit, à partir de calendriers journaliers des saignements tenus par les participantes [22]. Conformément aux recommandations de l’OMS, une période de référence (PR) autre que le cycle menstruel de 28 jours a été utilisée et fixée à 90 jours. Les principaux résultats portent sur les observations faites au cours des périodes de référence 2 à 6 (correspondant à une durée d’utilisation de l’implant de 6 à 18 mois). Chez près de 50 % des utilisatrices de l’implant à l’étonogestrel, le nombre d ­ ’épisodes de saignement-spotting par PR de 90 jours a été compris entre 3 et 5
    • 6. Contraception hormonale 129 Tableau 6.10 Profil des saignements sous implant à l’étonogestrel [22] Type de saignement Taux d’utilisatrices d’Implanon ( %) Saignement-spotting de fréquence normale (3-5/90 jours) 47,3 Aménorrhée (0/90 jours) 18,6 Saignements peu fréquents (< 2/90 jours) 26,9 Saignements fréquents (> 6/90 jours) 7,2 Saignements prolongés (plus d’un épisode >14 jours/90 jours) 15,1 Six études ; n = 215 ; n PR (périodes de référence de 90 jours) = 897. (tableau 6.10) (six études, n = 215, n PR = 897). Des aménorrhées et des saignements peu fréquents sont survenus chez 18,6 et 26,9 % des patientes respectivement. Des épisodes de saignements fréquents ont été observés avec une incidence de 7,2 %. Par ailleurs, des épisodes de saignements prolongés (> 14 jours) ont été rapportés par 15,1 % des utilisatrices. L’analyse de l’évolution du profil des saignements montre qu’en dehors de l’aménorrhée, qui augmente après la première période de référence, tous les autres troubles du cycle observés sous Implanon ont tendance à diminuer avec le temps [22, 23]. Il semble, par ailleurs, que les femmes en aménorrhée ou avec des saignements peu fréquents au début de l’utilisation ont un risque faible de voir survenir ultérieurement des saignements fréquents ou prolongés. Acceptabilité Plus de 80 % des utilisatrices d’implants contraceptifs continuent cette méthode à 2 ans [24]. Les troubles du cycle sont la cause la plus fréquente d’arrêt d’utilisation de cet implant, mais les taux d’arrêt pour ce motif varient beaucoup en fonction des régions géographiques où les études ont été effectuées (allant de 1,8 % en Asie du Sud-Est et au Chili à 23 % en Europe et au Canada), probablement en raison de facteurs socioculturels. Par ailleurs, des études ont démontré que le degré d’acceptabilité du profil de saignements de ce contraceptif est amélioré par une bonne information préalable des utilisatrices (et la tenue d’un calendrier des saignements). Dans tous les cas, l’évaluation des saignements génitaux doit être faite au cas par cas et inclure un examen visant à éliminer une pathologie gynécologique associée ou une grossesse. Une analyse intermédiaire d’une étude de cohorte française sous Implanon a montré un taux prématuré de retrait inférieur à celui observé dans les essais cliniques internationaux [25]. Différents traitements médicaux ont été proposés pour traiter les saignements sous implants progestatifs contraceptifs (anti-inflammatoires non stéroïdiens, estroprogestatifs minidosés ou normodosés, estrogènes, RU 486 (50 mg par mois), seul ou + EE, doxycycline, vitamine E, etc.). Ces traitements ont une ­ fficacité e
    • 130 Contraception généralement modeste mais ils méritent d’être tentés en l’absence de contreindication. Cependant les publications concernant ces diverses options thérapeutiques [26–29] sont en nombre limité et leur niveau d’évidence est faible. Le traitement médical des métrorragies sous implants ne me semble en tout cas envisageable que sur une courte durée. En fait, le traitement médical des saignements sous implants (et d’une manière générale sous contraception progestative pure) ne sera efficace que lorsqu’il sera basé sur la pathogénie de ces saignements actuellement imparfaitement connue. Tolérance Dysménorrhée Dans des études portant sur Implanon, 40 % des patientes se sont plaintes de dysménorrhée avant l’insertion et 9 % au moment du retrait de l’implant [30]. Dans 82 % des cas, la dysménorrhée a disparu ou diminué d’intensité après la pose de l’implant. Dans 2 % des cas, la dysménorrhée s’est aggravée. Parmi les 60 % de femmes qui ne présentaient pas de dysménorrhée avant l’insertion, 4 % ont signalé l’apparition d’une dysménorrhée de novo sous implant. Poids Une discrète augmentation (progressive) du poids corporel de l’ordre de 1,5 à 2 % par an a été observée avec l’utilisation de cet implant progestatif [31]. Acné Lors de l’utilisation de l’implant à l’étonogestrel, dans plus de la moitié des cas, les femmes qui présentaient une acné à l’inclusion ont vu une amélioration (59 %) (n = 184 ; durée 2 à 3 ans) [31]. Une acné est apparue de novo chez 14 % des patientes. Une acné préexistante s’est aggravée dans 10 % des cas. Globalement, la fréquence de l’acné a été similaire avant l’insertion (24 %) et au moment du retrait (21 %). Pression artérielle La pression artérielle a été étudiée chez 1 710 femmes utilisant Implanon 3 à 6 mois après la pose, puis tous les 6 mois [31]. Une augmentation de la pression artérielle cliniquement significative a été observée dans de rares cas  : 7 cas (0,4 %) pour la pression systolique, 12 cas (0,7 %) pour la pression diastolique. Les pressions systolique et diastolique médianes sont restées inchangées. Autres données de tolérance clinique Les effets indésirables pouvant se produire avec une fréquence supérieure à 5 % sont les suivants  : maux de tête, seins sensibles ou douloureux, acné, prise de poids. Les effets indésirables se manifestant avec une fréquence supérieure à 2,5 % et inférieure ou égale à 5 % sont les suivants : alopécie, humeur dépressive, instabilité émotionnelle, modification de la libido, douleur abdominale, dysménorrhée. Sous Implanon comme avec toute contraception hormonale faiblement dosée, le développement folliculaire persiste et des follicules hypertrophiés peuvent exister. Souvent asymptomatiques, ils peuvent être associés à des douleurs abdominopelviennes. En général, ils disparaissent spontanément.
    • 6. Contraception hormonale 131 Bien que cet implant inhibe l’ovulation de façon régulière, une grossesse ectopique doit être envisagée au cours d’un diagnostic différentiel si la femme présente une aménorrhée ou des douleurs abdominales [21]. Masse osseuse Au cours de l’utilisation de cet implant, la sécrétion endogène de FSH est maintenue à un niveau similaire à celui observé en phase folliculaire [19]. De ce fait, il persiste une production d’estrogènes endogène avec des concentrations sériques moyennes de 17 -estradiol supérieures à celles observées en phase folliculaire précoce (200-350 pmol/L) [20]. Il n’y a donc pas de carence estrogénique16. Dans une étude clinique (durée 2 ans), la densité minérale osseuse (DMO) des utilisatrices de cet implant a été comparée à celle d’un groupe témoin utilisant un dispositif intra-utérin au cuivre (n = 73, dont 44 sous Implanon) [32]. Les variations de la DMO ont été équivalentes dans les deux groupes, sans modification significative par rapport à l’inclusion, témoignant du maintien de la masse osseuse sous Implanon après 2 ans d’utilisation. Hémostase Les effets de cet implant à l’étonogestrel sur l’hémostase ont été étudiés dans une étude randomisée, ouverte versus Norplant (cf. chapitre 18) chez 86 femmes [33]. Les facteurs de la coagulation, la fibrinolyse et l’anti-fibrinolyse ont été analysés sur 6 mois. Les effets d’Implanon sur l’hémostase ont été globalement faibles, avec maintien d’un équilibre correct entre la coagulation, la fibrinolyse et leurs systèmes antagonistes. Néanmoins, par mesure de précaution, ce contraceptif devra être retiré en cas de survenue d’une thrombose voire17 d’une immobilisation de longue durée. Fonction hépatique Dans la même étude, les concentrations sériques de bilirubine totale et deg-glutamyl transférase, bien que discrètement augmentées par rapport à leurs valeurs initiales, sont restées dans les limites de la normale [33]. Une diminution significative des ASAT (aspartate-aminotransférases) et des ALAT (alanine-aminotransférases) a été observée ; les valeurs sont toutefois restées dans les limites de la normale. Tolérance métabolique Les effets de cet implant sur le métabolisme lipidique ont été étudiés dans une étude ouverte, randomisée comparative versus Norplant. Les variations du cholestérol total, du HDL-cholestérol, du LDL-cholestérol et des triglycérides ont été légères et cliniquement non significatives [36]. 16 L’imprégnation estrogénique sous Implanon a été récemment illustrée chez une femme sous DMPA se plaignant d’une sécheresse vaginale, dyspareunie et perte de la libido. Ces effets secondaires ont été réversibles peu de mois après remplacement du DMPA par Implanon [34]. 17 D’après les Medical Eligibility Criteria for Contraception Use WHO, 2009 [29], une TVP (thrombose veineuse profonde) ou une EP (embolie pulmonaire) sous anticoagulants n’est plus une contre-indication à l’utilisation d’un Implanon.
    • 132 Contraception Dans le cas d’Implanon comme dans celui du Norplant, la glycémie est toujours restée dans des valeurs normales [37]. Les femmes diabétiques devront néanmoins être surveillées pendant les premiers mois d’utilisation de cet implant à l’étonogestrel. L’utilisation d’un contraceptif contenant un progestatif peut effectivement avoir un effet sur la sensibilité périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose. Contre-indications Cet implant dont l’indication actuelle est : « contraception » [21]18 est contre-­ indiqué en cas d’hypersensibilité à l’un des composants, d’accident thromboem­ bolique veineux évolutif 17, de tumeurs malignes, connues ou suspectées, sensibles aux stéroïdes sexuels, d’hémorragies génitales non diagnostiquées, de présence ou d’antécédent d’affection hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés, et de grossesse connue ou suspectée. Pour l’OMS (2009), le cancer du sein est une contre-indication aux implants progestatifs contraceptifs [29]. Fertilité après retrait d’Implanon Le retour à un cycle menstruel normal est rapide après le retrait de cet implant. Les concentrations sériques d’étonogestrel sont indétectables dans la semaine suivant le retrait de l’implant, et la grande majorité des femmes ont des cycles ovulatoires dans les 3 semaines suivantes. Le retour à des cycles ovulatoires après retrait d’Implanon a été évalué par échographie et/ou dosages des concentrations sériques de progestérone dans quatre études, au cours d’une période de 3 mois après le retrait de l’implant [20]. Dans ce laps de temps, des concentrations sériques de progestérone et/ou des examens échographiques compatibles avec une ovulation ont été observés chez 94 % (44/47) des femmes étudiées, généralement dans les 3 semaines après le retrait. Compte tenu de ce retour rapide de la fertilité, il est recommandé aux femmes souhaitant poursuivre une contraception d’utiliser immédiatement après le retrait d’Implanon un nouvel implant ou une autre méthode contraceptive. En pratique Insertion et retrait L’insertion et le retrait d’Implanon sont réalisés sous anesthésie locale en consultation, par un praticien familiarisé avec les techniques d’insertion et de retrait. Cet implant est préchargé dans un applicateur jetable facilitant son insertion (figure 6.15). Pour minimiser le risque de lésion nerveuse ou vasculaire19, cet implant devra être inséré à la face interne du bras non dominant à environ 8 à 10 cm au-dessus de l’épitrochlée (pour la description précise de la technique de pose d’Implanon, se référer au RCP du produit Implanon récemment mis à jour : 10 août 2009). Il est 18  es cas d’endométriose pelvienne symptomatique sévère traités avec succès par D Implanon ont été rapportés [35]. 19  es troubles neurologiques exceptionnels au niveau du bras où a été inséré l’Implanon D ont été rapportés [41]. Une maigreur favoriserait ce type de complications.
    • 6. Contraception hormonale 133 Figure 6.15 Applicateur d’Implanon et ses composants. recommandé de palper l’implant dès après la pose pour s’assurer de sa présence et de revoir la patiente 3 mois après la pose pour un contrôle médical. Pour le retrait, après réalisation d’une incision de 2 mm à l’extrémité distale de l’implant, le bâtonnet est poussé doucement jusqu’à ce que son extrémité soit visible, puis ôté à la pince (pour la description détaillée de la technique de retrait, se reporter au RCP de ce produit). Temps nécessaire à l’insertion et au retrait Les procédures d’insertion et de retrait d’Implanon sont simples. Les durées moyennes de pose et de retrait sont respectivement de 1,5 et 3,6 minutes, hors anesthésie [38]. Le but n’est cependant pas de battre les records de vitesse en particulier lors de la pose, qui doit être bien sous-cutanée. Les difficultés de retrait sont en effet essentiellement en rapport avec une pose défectueuse  : implant trop profond [39], migration (très rare) de l’implant [40], etc. Il ne faut pas en tous les cas procéder au retrait d’un implant non localisé auparavant cliniquement ou, éventuellement, par échographie voire par IRM ou par dosage plasmatique de l’étonogestrel. Les difficultés de localisation seront sûrement moindres lorsque l’Implanon sera radio-opaque comme cela est prévu dans la nouvelle version d’Implanon (= Nexplanon) (chapitre 18). Les complica­ tions lors de l’insertion et du retrait (hématomes et douleurs) sont rares : elles ont été de 0,6 % pour 1716 insertions, et de 3 % pour 1616 retraits. Tolérance locale de l’implant Les anomalies au site d’insertion sont peu fréquentes (tableau 6.11).
    • 134 Contraception Tableau 6.11 Complications au site d’insertion [38] Complication N % Aucune anomalie 1678 97,8 Expulsion 0 0,0 Hématome 4 0,2 Rougeur 6 0,3 Gonflement 8 0,5 Douleur 32 1,9 Treize études ; n = 1716 ; durée 2 à 3 ans. Quand insérer/retirer l’Implanon ? Le moment d’insertion de cet implant dépend de la contraception antérieure et des circonstances (se reporter au tableau 6.12). La durée d’utilisation maximale de cet implant à l’étonogestrel est de 3 ans. Toutefois, si nécessaire, le retrait peut être réalisé à tout moment (désir de grossesse, effet indésirable, etc.). Chez les femmes présentant un surpoids, il est recommandé d’envisager de remplacer l’implant plus tôt, cela a déjà été dit mais se reporter cependant aux notes de bas de page 126 n° 14 et 15 de ce chapitre. Tableau 6.12 Calendrier d’insertion d’Implanon Circonstance Moment d’insertion Absence de contraception hormonale préalable Entre le 1er et le 5e jour du cycle. Relais d’un contraceptif oral combiné ou d’un anneau vaginal estroprogestatif ou d’un patch estroprogestatif De préférence, le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (ou le jour de retrait de l’anneau vaginal ou du patch transdermique) ou le 1er jour de l’hémorragie de privation, mais au plus tard, le jour suivant l’intervalle habituel sans comprimé (ou sans anneau vaginal ou sans patch) ou suivant le dernier comprimé placebo. Relais d’une méthode uniquement progestative Relais de pilule microprogestative : à tout moment. Relais d’un autre implantou d’un DIU au lévonorgestrel : le jour du retrait. Relais d’un progestatif injectable : au moment où devrait avoir lieu l’injection suivante. Après un avortement au 1er trimestre Immédiatement : dans ce cas, des mesures contraceptives complémentaires ne sont pas nécessaires. Après un avortement du 2e trimestre ou une naissance Entre le 21e et le 28e jour après l’accouchement ou l’avortement. En cas d’insertion plus tardive, il est conseillé d’utiliser en plus une méthode mécanique (préservatif) pendant les 7 premiers jours suivant l’insertion, toute grossesse étant exclue. Dans tous les cas s’assurer de l’absence de grossesse avant l’insertion de l’implant.
    • 6. Contraception hormonale 135 Consultation préalable à la pose d’Implanon : informations et conseils Comme pour toute contraception au long cours, il est souhaitable de procéder, avant la pose de cet implant, à une consultation d’information sur le dispositif, ses avantages et ses inconvénients. Il est notamment nécessaire d’informer les patientes sur la possibilité de modifications du profil des saignements. Ce counselling et la tenue d’un calendrier des saignements peuvent améliorer le degré d’acceptabilité de ces saignements irréguliers. Il faut aussi informer les femmes de la possibilité de survenue d’une aménorrhée. Si l’on se réfère au marché de la contraception réversible en France (cf. tableau 1.5 page 4), il s’est vendu environ 140 000 Implanon en 2009 environ. La France serait le 3e pays utilisateur de ce contraceptif au monde, le 1er pays étant le Royaume-Uni20,21. Références   [1]  itruk-Ware R, Small M, Kumar N et al. Nestorone : clinical applications for contraception S and HRT. Steroids 2003 ; 68 : 907–13.   [2]  erfaty D. L’Ulipristal acetate (Ellaone). Un réel progrès en contraception d’urgence mais…. S Génésis 2009 ; 143 : 27–8.   [3]  fssaps, Anaes, INPES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. A Service des recommandations professionnelles de l’Anaes, décembre 2004.   [4]  ice CF, Killick SR, Dieben T. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by deso­ R gestrel 75 m mg and levonorgestrel 30 mg daily. Hum Reprod 1999 ; 14 : 982–5.   [5]  ollaborative Study Group on the Desogestrel-containing progesterone-only pill. A douC ble-blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progestogen-only pills containing desogestrel 75 mg/day or levonorgestrel 30 mg/day. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998 ; 3 : 169–78.   [6]  osenberg MJ, Waugh MS, Long S. Unintended pregnancies and use, misuse and discontiR nuation of oral contraceptives. J Reprod Med 1995 ; 40 : 355–60.   [7]  aunitz AM. Oral Contraceptive Estrogen Dose Considerations. Contraception 1998 ; 58 : K 15S–21S.   [8] Weisberg E. Prescribing oral contraceptives. Drugs 1995 ; 49 : 224–31.   [9]  SRH (Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare). Clinical Guidance. Management of F Unscheduled Bleeding in Women Using Hormonal Contraception, May 2009. [10]  emzell-Danielsson K, Van Heusden AM, Killick SR et al. Improving cycle control in progesG togen-only contraceptive pill users by intermittent treatment with a new anti-progestogen. Hum Reprod 2002 ; 17 : 2588–93. [11]  ilkens J, Critchley H. Progesterone receptor modulators in gynaecological practice. J Fam W Plann Reprod Health Care 2010 ; 36(2) : 87–92. [12]  HO. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Fourth edtion. Geneva : WHO ; W 2009. [13]  erfaty D. La tolérance à l’oubli des micropilules progestatives pures : du nouveau. Genesis S 2004 ; 99 : 41–2. [14] Organisation mondiale de la santé. Une sélection de recommandations pratiques relatives à l’utilisation des méthodes contraceptives. 2e édition, 2005 (actualisation en 2008), OMS, Genève. 20 Implanon coûte 124,68 €. Il est remboursé par la sécurité sociale à 65  %. 21  es instructions détaillées concernant l’insertion et le retrait d’Implanon sont disponiD bles sur demande adressée aux Laboratoires Schering-Plough, 34 avenue Léonard de Vinci, 92400 Courbevoie, Tél.  : 01 80 46 40 40.
    • 136 Contraception [15]  asdevant A, Pelissier C, Conard J et al. Effect of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, B metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women. Contraception 1991 ; 44 : 599–605. [16]  ouzinet B, Young J, Brailly S et al. The anti-gonadotropic activity of progestins (19-norC testosterone and 19-norprogesterone derivatives) is not mediated through the androgen receptors. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 4218–23. [17]  erfaty D, Salvat J. Évaluation des choix et motivations au changement d’une contracepS tion orale (ANGEL) : fréquence, contexte et motifs liés aux choix. Enquête épidémiologique observationnelle menée en gynécologie médicale. La Revue du Praticien Gynécologie Obstétrique 2006 ; 15. [18]  ’Arcangues C. WHO Statement on Hormonal Contraception and Bone Health. Contrad ception 2006 ; 73 : 443–4. [19]  avies GC, Feng LX, Newton JR et al. Release characteristics, ovarian activity and mensD trual bleeding pattern with a single contraceptive implant releasing 3-ketodesogestrel. Contraception 1993 ; 47 : 251–61. [20]  roxatto HB, Mäkäräinen L. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon ; an overC view of the data. Contraception Supplement 1998 ; 58 : 91S–7S. [21] Dictionnaire Vidal, 2010. [22]  ffandi B. An integrated analysis of vaginal bleeding patterns in clinical trials of Implanon. A Contraception Supplement 1998 ; 58:99S–107S. [23]  dwards JE, Moore A. Implanon, a review of clinical studies. Br J Fam Plann 1999 ; 24 : E 3–16. [24]  ower J, French R, Cowan F. Subdermal implantable contraceptives versus other forms of P reversible contraceptives or other implants as effective methods for preventing pregnancy (Review). Cochrane Database Syst Rev 2007 ; (Issue 3) : CD001326. [25]  raesslin O, Hoffet M, Barjot P et al. Le suivi à long terme d’une cohorte de femmes G porteuses d’un implant contraceptif (Implanon) : analyse intermédiaire des données de l’observatoire OPNI. Gynécologie Obstétrique et Fertilité 2005 ; 33 : 315–21. [26]  eisberg E, Hickey M, Palmer D et al. A pilot study to assess the effect of three short-term W treatments on frequent and/or prolonged bleeding compared to placebo in women using Implanon. Hum Reprod 2006 ; 21(1) : 295–302. [27]  SRH (Faculty of Sexual and Reproductive Health Care) (UK) Clinical Guidance. Clinical F effectiveness Unit (CEU), may 2009. [28]  rganisation mondiale de la santé. Une sélection de recommandations pratiques relatives O à l’utilisation de méthodes contraceptives. 2e édition, 2005 (actualisation en 2008), OMS, Genève. [29]  HO. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Fourth edition. Geneva : WHO ; 2009. W [30]  olau JC, Madelenat P, Serfaty D. Implant sous-cutané à l’étonogestrel : une nouvelle C méthode de contraception. La Lettre du Gynécologue 2002 ; 268 : 29–54. [31]  rbanczek J. An integrated analysis of non-menstrual adverse events with Implanon. U Contraception (Supplement) 1998 ; 58 : 109S–15S. [32]  eerthuizen R, van Beek A, Massai R et al. Bone mineral density during long-term use of B the progestogen contraceptive implant Implanon compared to a nonhormonal method of contraception. Human Reproduction 2000 ; 15 : 118–22. [33]  gberg N, van Beek A, Gunnervik C et al. Effects on the hemostatic system and liver funcE tion in relation to Implanon and Norplant. A prospective randomized trial. Contraception 1998 ; 58 : 93–8. [34]  gbonmwan S, Briggs P, Amu O. The œstrogen sparing effect of Implanon : a case report O and review. Eur J Contra Reprod Health Care 2006 ; 11 : 109–11. [35] Serfaty D. Génésis 2006 ; 118. [36]  uherman SK, Affandi B, Korver T. The effects of Implanon on lipid metabolism in compaS rison with Norplant. Contraception 1999 ; 60 : 281–7. [37]  iswas A, Viegas O, Coelingh Bennink HJT et al. Implanon contraceptive implants : effects B on carbohydrate metabolism. Contraception 2001 ; 63 : 137–41. [38]  ascarenhas L. Insertion and removal of Implanon. Contraception Supplement 1998 ; 58 : M 79S–83S.
    • 6. Contraception hormonale 137 [39]  avani M, Robinson C. Clinical challenge with Implanon removal : a case report. J Flam N Plann Reprod Health Care 2005 ; 31 : 161–2. [40]  vans R, Holman R, Lindsay E. Migration of Implanon : two case reports. J Flam Plann E Reprod Health Care 2005 ; 31 : 71–2. [41]  sman N, Mirlesse V. Une nouvelle complication de l’implant hormonal contraceptif : O l’atteinte du nerf ulnaire au bras, à propos de deux cas. Gynécologie, obstétrique et fertilité 2005 ; 33 : 322–5. [42]  HS (UK) National Institute for Health and Clinical Excellence Long-Acting Reversible N Contraception. Clinical Guideline 30 ; October 2005. 6.3 Modifications des lipides plasmatiques et contraception hormonale L. Foubert De nombreuses études ont permis de connaître les effets respectifs des estrogènes et des progestatifs sur les paramètres lipoprotéiques et lipidiques. L’effet global d’une contraception hormonale dépendra des molécules utilisées, de leurs doses, de leurs associations et de la sensibilité individuelle. Effets des estrogènes Les effets des estrogènes dépendent de la voie d’administration, de la dose utilisée et de leur type. L’éthinylestradiol a été longtemps le seul utilisé en contraception le plus souvent par voie orale mais aussi plus récemment en patch (Evra) et par anneau vaginal (Nuvaring) qui délivrent respectivement l’équivalent de 20 et 15  mg/jour. Récemment le valérate d’estradiol, estradiol similaire au 17bestradiol naturel, a été utilisé dans une contraception estroprogestative orale. On note essentiellement [1–4] : ■ une élévation des triglycérides par augmentation de synthèse des particules VLDL (Very Low Density Lipoproteins) et diminution de l’activité de la lipoprotéine-lipase. Cette augmentation, dépendante de la dose d’estrogènes, est d’environ 20 % pour une dose faible de 20 à 30 mg d’EE  ; ■ une élévation du HDL-cholestérol, surtout HDL2, par diminution de l’activité de la lipase hépatique, et augmentation de la synthèse hépatique des apolipoprotéines A1 et A2 ; ■ un effet variable sur le LDL-cholestérol résultant de l’augmentation de la synthèse des VLDL en amont mais aussi de l’augmentation de la captation par les récepteurs hépatiques aux LDL avec globalement plutôt une tendance à l’élévation à dose élevée d’EE alors que le taux de LDL-C s’abaisse avec la dose d’estrogènes utilisée dans la substitution de la ménopause ; ■ peu de modifications du rapport cholestérol total/HDL-C ; ■ et enfin une baisse modérée de la Lp (a) : lipoprotéine (a).
    • 138 Contraception Tableau 6.13 Effets respectifs sur les lipides des estrogènes et des progestatifs TG CT HDL-C LDL-C CT/HDL-C Éthinylestradiol Valérate d’estradiol ↑ ↑ ↑ ±↑ 0 Progestatifs de 2e génération ↓ 0 ↓ ↑ ↑ ↓ 0 0 0 0 Drospirénone, diénogest 0 0 0 0 0 Progestatifs à noyau prégnane 0 0 0 0 0 Progestatifs de 3e génération TG : triglycérides ; CT : cholestérol total ; HDL-C : cholestérol High Density Lipoproteins ; LDL-C : cholestérol Low Density Lipoproteins. Dans l’ensemble, ces variations lipidiques ne conduisent pas à un profil clairement athérogène (tableau 6.13). Il faut par contre rappeler que les estrogènes à dose pharmacologique augmentent le risque de thrombose artérielle et veineuse [5–7], même si l’utilisation de doses de plus en plus faibles a diminué ce risque. Effets des progestatifs La grande diversité des progestatifs utilisés rend complexe l’analyse de leurs effets sur le métabolisme lipidique [1–4]. Leurs différences résident essentiellement dans leur pouvoir androgénique (tableau 6.13). La progestérone naturelle et son dérivé proche, la dydrogestérone, ne sont pas androgéniques. Les progestatifs de synthèse sont schématiquement séparables en progestatifs à noyau prégnane ayant des effets androgéniques nuls ou faibles (dérivés de la 17-OHprogestérone, dérivés de la 17-méthylprogestérone, dérivés de la 19-norprogestérone) et en norstéroïdes dérivés de la 19-nortestostérone ayant des effets androgéniques plus importants. Les progestatifs de synthèse les plus récents (drospirénone, diénogest) ont des propriétés antiandrogéniques. La contraception estroprogestative fait le plus souvent appel aux progestatifs norstéroïdes ayant un effet androgénique important bien qu’atténué pour ceux de deuxième génération (norgestrel et lévonorgestrel) et surtout ceux de troisième génération (désogestrel, gestodène et norgestimate). Leurs effets sur les paramètres lipidiques sont proportionnels à leur pouvoir androgénique et sont opposés aux effets des estrogènes. En particulier, ils abaissent le HDL-cholestérol, altérant le rapport CT/HDL-C, et ils abaissent les triglycérides par diminution des VLDL. L’abaissement de la Lp (a) est par contre renforcé. La drospirénone et le diénogest avec un profil plus proche de la progestérone n’ont pas d’action significative sur les paramètres lipidiques. La contraception progestative par implant fait appel au lévonorgestrel (Norplant, non disponible en France) et à l’étonogestrel (Implanon) avec une libération plasmatique qui diminue dans le temps sur 3 ans avec des taux d’environ 50 % de la voie orale d’une contraception estroprogestative au début et des
    • 6. Contraception hormonale 139 taux comparables à la contraception microprogestative à la fin [8]. Les effets sur les paramètres lipidiques observés sont ceux que l’on peut attendre de l’utilisation d’un progestatif plus ou moins androgénique utilisé seul et donc une absence de modification du cholestérol total, une tendance à la diminution des triglycérides et à l’abaissement du HDL-cholestérol surtout les 6 premiers mois en restant habituellement dans les zones normales et sans signification clinique certaine. De façon comparable, la contraception microprogestative orale utilise aussi des progestatifs norstéroïdes à faibles doses permettant une absence d’effets métaboliques significatifs. Dans cette contraception progestative, malgré l’absence d’effets francs sur le métabolisme lipidique, il faut garder en mémoire les effets potentiellement délétères des progestatifs androgéniques sur d’autres paramètres (sous-fractions lipidiques, paroi vasculaire, hémostase) non contrebalancés par un estrogène. Les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel délivrent une faible quantité légèrement inférieure à la contraception microprogestative orale. La contraception macroprogestative pure faisant appel aux progestatifs à noyau prégnane (bien que ne disposant pas de l’AMM pour la voie orale mais seulement pour la forme injectable Dépo-Provéra) semble intéressante en raison d’effets androgéniques nuls ou faibles et donc d’une quasi-absence d’effets métaboliques en particulier lipidiques. Effets sur les paramètres lipidiques des associations estroprogestatives Les effets nets des associations estroprogestatives varient donc en fonction de la dose d’EE ou de valérate d’estradiol, et surtout du type de progestatif utilisé et de la sensibilité individuelle [1–4]. Dans les études il est retrouvé globalement chez les utilisatrices une élévation faible de 5 à 10 % du cholestérol total par augmentation de la fraction VLDL et parfois LDL (les associations les plus récentes sont susceptibles de ne pas élever le LDL-C). L’effet est variable sur le HDL-C en fonction du progestatif utilisé avec des variations allant de – 15 à +15 %. L’effet le plus constant est l’augmentation des triglycérides de 20 à 40 % en restant toutefois le plus souvent dans les zones normales. Avec les associations les plus récentes utilisant 15 à 30 mg d’EE ou 2  mg de valérate d’estradiol et comme progestatif une troisième génération ou la drospirénone et le diénogest, il est rapporté une élévation comparable des TG (triglycérides) et du CT, le HDL-C augmente de 10 à 15 % avec une élévation peut être plus franche sous drospirénone et aussi une diminution du LDL-C d’environ 5 à 10 % avec donc globalement un profil lipidique plus favorable. Attitude pratique Au plan individuel, la prévision de l’effet est difficile, ce qui justifie le contrôle du cholestérol total et des triglycérides après 3 mois de contraception (avec détermination du HDL-cholestérol et calcul du LDL-cholestérol en cas d’anomalie) (cf. chapitre 13.6).
    • 140 Contraception À l’heure actuelle, le choix d’une CEP doit faire appel à un dosage faible d’EE (15 à 35 mg) sauf cas particulier, et à un progestatif le moins androgénique possible. La CEP par voie transdermique ou vaginale est équivalente au plan lipidique à une CEP orale. Les dérivés norstéroïdes de troisième génération qui sont intéressants au plan lipidique en raison de leur pouvoir androgénique plus faible et l’absence de modifications franches des paramètres lipidiques lors de leur utilisation en CEP n’ont pas actuellement démontré leur intérêt global en raison d’un risque thrombotique veineux potentiellement renforcé. La contraception progestative pure, en particulier celle faisant appel aux progestatifs à noyau prégnane, peut offrir une alternative intéressante notamment en cas de contre-indication aux estrogènes. Références [1] Foubert L. Hyperlipidémies et pilule contraceptive. STV 1999 ; 11 : 761–5. [2]  odsland IF. Biology : risk factor modification by OCs and HRT lipids and lipoproteins. G Maturitas 2004 ; 47 : 299–303. [3] Mishell DR. Contraception. N Eng J Med 1989 ; 320 : 777–87. [4] Yildizhan R. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 30 mg combined with either gestodene or drospirenone on hemostatic parameters, lipids profiles and blood pressure. Arch Gynecol Obstet 2009 ; 280 : 255–61. [5] Crook D. Oral contraceptives and heart disease. In : Julian DG, Wenger NK, editors. Women and heart disease. London : Martin Dunitz ; 1997. p. 265–77. [6]  HO collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. W Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives : results of an international multicentre case-control study. Lancet 1995 ; 346 : 1575–82. [7]  HO collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. W Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives : results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997 ; 349 : 1202–9. [8]  orflinger LJ. Metabolic effects of implantable steroid contraceptives for women. ContraD ception 2002 ; 65 : 47–62. 6.4 Métabolisme glucidique et contraception hormonale P. Vexiau Les estrogènes de synthèse, mais aussi les progestatifs, modifient la tolérance glucidique. Dans quelle mesure ces molécules peuvent-elles induire l’apparition d’un diabète ou d’une intolérance au glucose ? Peut-on les utiliser chez une patiente diabétique avérée ? Les effets métaboliques sont fonction des molécules et des doses utilisées. Estrogènes de synthèse et métabolisme glucidique L’hyperinsulinisme induit par les estrogènes de synthèse pourrait être secondaire à l’augmentation du rapport insuline/glucagon dans la veine porte, à la diminution de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse, et donc à l’augmentation hépatique
    • 6. Contraception hormonale 141 du glycogène. Un effet direct des estrogènes pourrait exister au niveau des cellules b. Les augmentations de la sécrétion de l’hormone de croissance (hGH), du cortisol total, peut-être du cortisol libre, pourraient être responsables de l’effet antiinsulinique, et donc de certains effets délétères des estrogènes de synthèse. Progestatifs et métabolisme glucidique Les études avec les progestatifs ont montré une baisse de la tolérance au glucose et l’existence d’un hyperinsulinisme avec insulinorésistance. Une diminution du nombre et de l’affinité des récepteurs à l’insuline au niveau des hépatocytes, ainsi qu’une diminution du nombre et de l’affinité des récepteurs sur les tissus périphériques (adipeux et musculaires) expliquent une diminution de l’efficacité insulinique au niveau du foie et des tissus périphériques. Ces modifications apparaissent avec les progestatifs utilisés à fortes doses. Il n’est pas certain qu’aux doses contenues dans les associations estroprogestatives, ces effets puissent être impliqués dans les modifications de la tolérance glucidique. Les effets des androgènes et des progestatifs de synthèse sont proches. Ces derniers ont des effets métaboliques délétères d’autant plus importants qu’ils ont une forte activité androgénique. Ceci explique que des molécules à activité androgénique minimale ont été recherchées. Les effets des estrogènes et des progestatifs sont agonistes ou antagonistes selon les tissus. Sur le plan hépatique, les deux types de stéroïdes ont un effet positif favorisant la glycogénogenèse, ce qui améliore la tolérance glucidique. Au niveau des tissus périphériques adipeux et musculaires, les estrogènes auraient un effet positif, les progestatifs auraient un effet négatif diminuant l’efficacité de l’insuline par une action au niveau des récepteurs ou plus vraisemblablement par un effet post-récepteur. Effets des estroprogestatifs normodosés (50 mg d’EE) ou minidosées (15 à 35 mg d’EE) La glycémie à jeun est abaissée chez les patientes sous EP. Elle est accompagnée le plus souvent par un hyperinsulinisme. Les glycémies après charge orale en glucose augmentent ?  ; cette élévation glycémique est perceptible dès les premiers mois. Elle peut se poursuivre ou disparaître dans les 12 mois suivant le début de la prescription. Ainsi, à l’arrêt, ces modifications sont réversibles chez la majorité des patientes. Cependant, il faut souligner l’hétérogénéité des réponses. Les capacités d’adaptation métabolique sont variables, ce qui nécessite, lors de la prescription, de détecter les sujets à risque de développer des troubles métaboliques secondaires. Ainsi, la fréquence d’apparition d’un diabète est de 44 % dans une population de patientes ayant présenté antérieurement un diabète gestationnel. Ce risque est de 30 % en dehors de toute contraception. Il est à rapprocher du risque corrélé au surpoids et à l’obésité qui touche plus de 45 % de la population en France en 2009 (enquête ObéPi). Dans les EP minidosés, les progestatifs le plus souvent utilisés sont le nor­ gestrel et la noréthistérone. Sous norgestrel, il apparaît soit une augmentation de la glycémie, soit, au minimum, un hyperinsulinisme. Dans les préparations
    • 142 Contraception contenant de la noréthistérone, dérivé estrane, le plus souvent il n’apparaît pas de modification significative de la glycémie et des insulinémies. Seules les préparations contenant de fortes doses de noréthistérone ont entraîné des modifications de la tolérance glucidique. La réduction des doses d’estrogènes de 50 à 15 mg/jour s’accompagne d’une diminution des risques vasculaires, en particulier du risque veineux de phlébothrombose et d’embolie pulmonaire. Ces modifications sont probablement aussi associées à une diminution du risque artériel, ce qui restera extrêmement difficile à démontrer compte tenu de la faible incidence de ces accidents. Malgré la réduction des doses d’estrogènes, la persistance d’effets métaboliques et la description d’accidents imputables à des pilules microprogestatives ont permis de mettre en évidence le rôle des progestatifs sur les troubles du métabolisme glucidique. Il existe différents types de progestatifs utilisés en contraception : ■ les estranes, représentés essentiellement par leur chef de file, seul actif, la noréthistérone. Leurs effets métaboliques sont modérés ?  ; cependant, de fortes doses sont nécessaires pour être antigonadotropes ; ■ les gonanes, représentés par le norgestrel, et son dextro-isomère, le lévonorgestrel, sont particulièrement actifs et, à doses égales, ils sont responsables de modifications métaboliques plus importantes que les dérivés estranes. Cependant, leur efficacité est telle qu’ils peuvent être utilisés à plus faibles doses, avec des effets métaboliques comparables. L’utilisation récente de nouveaux dérivés du norgestrel, en particulier le desogestrel, le norgestimate et le gestodène, beaucoup moins androgéniques, a diminué de façon notable les effets secondaires liés aux progestatifs [9]. Leurs effets antigonadotropes et progestatifs sont tout à fait remarquables à faibles doses. L’administration de désogestrel oral associé à 20 ou 30 mg d’EE entraîne une diminution de la sensibilité à l’insuline. L’utilisation de l’anneau vaginal diffusant 15 mg d’EE et 120 mg d’étonogestrel (métabolite du désogestrel) par jour n’entraîne pas de modification de l’insulinosensibilité [2]. Les nouveaux progestatifs comme la drospirénone anti-minéralocorticoïde ou le diénogest, tous deux antiandrogéniques, présentent peu d’effets sur le métabolisme glucidique. Enfin, l’utilisation de ces nouveaux progestatifs dans les pilules triphasiques devrait être une solution approchant au mieux les effets recherchés avec une diminution des effets secondaires. On peut dire que les altérations du métabolisme glucidique de ces nouvelles molécules progestatives sont comparables et sans signification clinique, chez les femmes non prédisposées au diabète ; ■ le troisième groupe est celui des dérivés prégnanes, dérivés de la 17-hydroxyprogestérone. Ces produits ont beaucoup moins d’effets délétères, très proches de la progestérone naturelle. Actuellement seul l’acétate de cyprotérone est utilisé dans des associations estroprogestatives à effet contraceptif22. 22  es pilules estroprogestatives contenant des estrogènes naturels semblent avoir une L tolérance glucido-lipidique satisfaisante. C’est en particulier le cas de Qlaira à base de valérate d’estradiol et de diénogest (dossier d’AMM de Qlaira  ; rapports de l’étude A33022 et de l’étude A38220) et de la pilule à base d’estradiol et d’acétate de nomégestrol très bientôt disponible [3].
    • 6. Contraception hormonale 143 Effets des contraceptifs progestatifs purs Effets des contraceptifs oraux progestatifs purs Il peut s’agit de préparations dites microdosées contenant seulement un progestatif à faible dose, ou de contraceptifs utilisant des progestatifs à des doses beaucoup plus élevées. Cependant, dans ce dernier cas, on utilise des molécules dont l’indication en contraception n’est généralement pas reconnue (absence d’AMM en contraception). Effets des pilules progestatives microdosées Il existe peu d’études sur les effets métaboliques glucidiques de ces pilules microprogestatives utilisent le plus souvent des progestatifs identiques aux pilules minidosées, mais à moindre dose. Cette contraception est prise en continu. Les préparations contenant du norgestrel sont habituellement dosées entre 30 et 75 mg par comprimé. Toutes les études ont montré l’existence de modification de la tolérance au glucose avec augmentation des glycémies et des insulinémies. De même, les préparations contenant de la noréthistérone à des doses de 350 mg/ jour entraînent des modifications du métabolisme glucidique, mais généralement un peu moins importantes qu’avec les dérivés gonanes. L’utilisation plus récente de 75 mg/jour de désogestrel (Cérazette), très antigonadotrope, confère une sécurité avec un indice de Pearl proche des associations EP avec des effets métaboliques moindres que 30 mg de lévonorgestrel. Effets des progestatifs macrodosés Deux études récentes, l’une utilisant l’acétate de chormadinone (Lutéran) à la dose de 10  mg/jour et une autre utilisant l’acétate de cyprotérone (Androcur) à la dose de 50  mg/jour, associé à des estrogènes naturels donnés par voie per cutanée ou orale, ont montré sur un an l’absence d’effet délétère sur le métabolisme glucidique. Cependant, ces préparations sont plus difficiles à utiliser en raison des effets secondaires gynécologiques. Ces dérivés prégnanes semblent beaucoup plus dénués d’effets métaboliques que les dérivés estranes ou gonanes. Implants progestatifs Ils ont peu d’effets sur le métabolisme glucidique, comparables à ceux de 30 mg/jour de lévonorgestrel [4]. Patchs contraceptifs et anneaux vaginaux Le patch Evra est intéressant par sa composition  : norelgestromine 6 mg (150 mg/24 h), éthinylestradiol 0,6  mg (20  mg/24 h). L’anneau vaginal Nuvaring délivre de l’étonogestrel et 15 mg/24 h d’éthinylestradiol. Dans les deux cas, il faut noter l’absence de premier passage hépatique, ce qui devrait, en théorie, conduire à limiter les effets métaboliques de l’EE délivré par ces deux nouveaux contraceptifs. Mais l’absence d’effets métaboliques, en particulier sur le métabolisme glucidi­ que, liés à l’éthinylestradiol délivré par voie transdermique ou vaginale, reste en
    • 144 Contraception fait à démontrer. On ne peut donc affirmer l’absence d’effets délétères du patch EP ou de l’anneau vaginal EP chez la patiente diabétique mais une absence d’effet métabolique délétère a été démontrée chez les sujets sains. Attitude pratique « Il est difficile de déterminer si une détérioration de la tolérance au glucose, qui est associée à la prise au long court d’une contraception orale, représente vraiment un danger quelconque pour la santé, particulièrement pour le système vasculaire ». Cette affirmation de Runnebaum [1] doit conduire à la prudence. L’existence d’autres facteurs de risque (hypertension artérielle, hyperlipidémie, tabagisme [>10 cigarettes/jour] en particulier chez les patientes âgées de plus de 30 ans ou en cas de forte consommation de tabac quel que soit l’âge de la patiente) doit inciter à utiliser d’autres moyens de contraception que la méthode orale. Dans tous les cas, une exploration du métabolisme glucidique comprenant au minimum une glycémie à jeun doit être réalisée. Si celle-ci est inférieure à 7 mmol/L (1,26 g/L) et s’il existe des facteurs de risque de diabète, on peut discuter de la nécessité de faire une hyperglycémie provoquée par voie orale avec 75 g de glucose et mesure de la glycémie à la 2e heure pour vérifier l’absence d’intolérance au glucose, associée ou non à une hyperglycémie à jeun voire à un diabète (tableau 6.14) [5]. Un contrôle à 6 mois et un an sous contraception orale reste justifié pour vérifier l’absence d’effets délétères de l’association EP utilisée. En cas de diabète patent, phénomène rare, la contraception orale devient contre-indiquée. Devant l’apparition d’une hyperglycémie à jeun, il est justifié soit d’arrêter la contraception orale, soit au minimum de refaire un contrôle au 12e mois, en sachant que fréquemment ces anomalies disparaissent. La surveillance, dans tous les cas, doit rester très attentive. Enfin, en cas de normalité des examens, en l’absence de faits nouveaux, l’HAS recommande une surveillance biologique tous les 5 ans23. Tableau 6.14 Troubles du métabolisme glucidique : critères de l’OMS (1997) [5] Classification Diabète sucré Hyperglycémie à jeun Intolérance au glucose Normal Glycémie1 à jeun ≥ 1,26 g/L ≥ 1,10 et < 1,26 g/L < 1,26 g/L < 1,10 g/L ≥ 7 mmol/L ≥ 6,1 et < 7 mmol/L < 7 mmol/L < 6,1 mmol/L et/ou 2 et ≥ 2,00 g/L ≥ 1,40 et < 2,00 g/L < 1,40 g/L à 2 heures2 1 et Glycémie 1 ≥ 11 mmol/L ≥ 7,8 et < 11 mmol/L < 7,8 mmol/L Dosée sur plasma veineux. Hyperglycémie provoquée par voie orale avec 75 g de glucose. 23  a surveillance biologique des utilisatrices de contraceptifs EP est également détaillée L dans le chapitre 17.
    • 6. Contraception hormonale 145 En conclusion, les améliorations portant sur les contraceptifs ont certainement beaucoup contribué à la diminution du risque réel vasculaire de ces associations. Individuellement, il faut tenir compte des facteurs de risque associés et des antécédents personnels et familiaux. Cette sélection rigoureuse des patientes, excluant de la contraception hormonale les patientes à haut risque vasculaire, contribue également à la diminution de ce risque. Le respect de ces règles rend minime le risque en particulier diabétogène de la contraception orale. Références [1] Runnebaum B, Rabe T. New progestogens in oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1987 ; 157 : 1059–63. [2] Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A et al. Route of administration of contraceptives containing desogestrel/etonogestrel and insulin sensitivity : a prospective randomized study. Contraception 2009 ; 80 : 34–9. [3] Agren et al. Eur J Contr & Reprod Health Care 2010 ; in press. [4] Kahn HS, Curtis KM, Marchbanks PA. Effects of injectable or implantable progestin-only contraceptives on insulin-glucose metabolism and diabetes risk. Diabetes Care 2003 ; 26 : 216–25. [5] The Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997 ; 20 : 1183–96. 6.5 Hémostase, thrombose veineuse et contraception hormonale J. Conard Les premiers cas d’accidents thromboemboliques sous contraceptifs oraux ont été rapportés dans les années soixante. Le premier cas de déficit congénital en antithrombine (AT) associé à une prédisposition aux thromboses veineuses a été décrit en 1965. Un déficit acquis a ensuite été rapporté chez les femmes sous contraception orale [1, 2] et d’autres anomalies de l’hémostase prédisposant aux thromboses veineuses décrites plus tard sont également présentes sous CO [3]. Cette association d’anomalies biologiques ou de l’hémostase et de thrombose est particulière aux thromboses veineuses et n’est pas retrouvée aussi nettement pour la prédisposition aux thromboses artérielles, en dehors de l’hyperhomocystéinémie sévère. La dose d’éthinylestradiol et la nature du progestatif ont été impliquées dans le risque de thrombose veineuse et la survenue d’anomalies de l’hémostase. De plus, la thrombose étant généralement multifactorielle, des facteurs de risque de thrombose veineuse peuvent être associés aux CO. Nous aborderons ici le risque veineux et les anomalies de l’hémostase o ­ bservés dans les différents types de contraception  : estroprogestative ou
    • 146 Contraception progestative, puis nous proposerons une attitude pratique chez les femmes à risque veineux. Contraception estroprogestative La contraception combinée estroprogestative est administrée par voie orale ou non orale (patch, anneau vaginal) et comporte soit de l’éthinylestradiol, soit de l’estradiol. Risque de thrombose veineuse Contraception orale combinée contenant de l’éthinylestradiol et un progestatif Différentes études ont montré que le risque de thrombose veineuse était augmenté et 2 études ont été publiées récemment [4, 5] (tableau 6.15). Il s’agit le plus souvent de thrombose veineuse des membres inférieurs ou d’embolie pulmonaire, parfois d’autres localisations  : thrombose veineuse cérébrale par exemple. Le risque est globalement multiplié par 4 à 5. Le risque est associé à la dose d’éthinylestradiol. Les CO contenant plus de 50 mg étaient associées à une incidence plus élevée de thromboses (10/10 000 femmes-années) que celles qui contenaient 50 mg (7/10 000) ou moins de 50 mg d’EE (4,2/10 000) [9]. Les doses de 20 mg entraînent moins de thromboses que les doses de 30 ou 40 mg [4, 5]. Les progestatifs ont aussi un rôle : ceux de 3e génération (désogestrel, gestodène) sont associés à un risque plus élevé que ceux de 2e génération (lévonorgestrel) associés à la même dose d’EE. Dans une méta-analyse, l’OR ajusté sur des facteurs de confusion est de 1,7 (IC 95 % 1,4-2,0) [10]. Bien entendu, il ne faut pas oublier que les estroprogestatifs contenant un progestatif de 2e génération comportent néanmoins aussi une augmentation du risque veineux. La différence observée serait liée à un climat estrogénique plus élevé avec les progestatifs de 3e génération opposés à une dose donnée d’EE, comme le montrent les taux également plus élevés de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) [11]. Le dosage de SHBG, marqueur d’estrogénicité, dont les augmentations sont parallèles au risque veineux, a donc été proposé par l’EMEA comme marqueur du risque veineux pour évaluer le risque de nouvelles contraceptions avant de disposer des résultats des études épidémiologiques (tableau 6.16). Tableau 6.15 Risque de thrombose veineuse sous contraception orale estroprogestative Auteur Année Référence Cas/témoins OR (IC 95 %) WHO Europe 1995 [6] 101/146 4,1 (2,5-6,9) Spitzer 1996 [7] 313/744 4,0 (3,1-5,3) Bloemenkamp 1999 [8] 102/163 3,9 (2,6-5,7) Van Hylckama Vlieg 2009 [5] 1524/1760 5,0 (4,2-5,8)
    • 6. Contraception hormonale 147 Tableau 6.16 SHBG, marqueur d’estrogénicité, sous contraception hormonale, d’après [11–13] Contraception hormonale Augmentation de la SHBG CO contenant éthinylestradiol : + lévonorgestrel + désogestrel ou gestodène + acétate de cyprotérone + drospirénone + 50 % + 200-300 % + 300-400 % + 250-300 % Anneau vaginal éthinylestradiol + étonorgestrel + 150 % Progestatif seul par voie orale Pas d’augmentation Les associations d’EE et d’acétate de cyprotérone [4, 5, 14, 15] ou de drospirénone [4, 5] semblent induire un risque de thrombose et des taux de SHBG plus élevés que les progestatifs de 2e génération. Ces résultats sont controversés dans une autre étude [16]. Contraception combinée contenant de l’éthinylestradiol et un progestatif par voie non orale Avec l’association EE-progestatif en patch ou anneau vaginal, le risque veineux (multiplié par 3 à 4) et les augmentations de SHBG (+ 150 à 200 %) sont similaires à la voie orale [12, 13, 17, 18] (tableau 6.16). Contraception orale combinée avec de l’estradiol et un progestatif Une pilule contenant du valérate d’estradiol est maintenant disponible. Comme il s’agit d’un estrogène naturel, le risque de thrombose est probablement plus faible qu’avec l’EE, comme le suggèrent les premiers résultats de l’hémostase [19]. Toutefois, la voie orale laisse prévoir une augmentation modérée du risque de thrombose et l’administration de cette nouvelle contraception est donc actuellement contre-indiquée chez les femmes à risque. Anomalies de l’hémostase La contraception estroprogestative induite des modifications de la coagulation et de la fibrinolyse allant dans le sens d’une hypercoagulabilité : augmentation de différents facteurs de coagulation (fibrinogène, facteurs II, VII, X, VIII par exemple), diminution d’inhibiteurs physiologiques (antithrombine, protéine S), résistance acquise à la protéine C activée. La génération de thrombine et les marqueurs d’activation de la coagulation (fragment 1 + 2 de la prothrombine, fibrinopeptide A et D-dimères) sont augmentés [3, 20, 21]. Par ailleurs, il existe une hyperfibrinolyse avec diminution de l’inhibiteur physiologique, le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor) en particulier. Les progestatifs de 3e génération induisent des modifications plus importantes que ceux de 2e génération associés à la même dose d’EE [3, 20]. Les différences les plus marquées sont observées pour le test de résistance à la protéine C (PC) activée et les taux de protéine S (PS).
    • 148 Contraception Chez la majorité des femmes, il pourrait exister un équilibre entre l’hypercoagulabilité qui favorise la formation de fibrine (potentiellement délétère) et l’hyperfibrinolyse qui favorise la dissolution de la fibrine (potentiellement favorable). En revanche, en cas d’anomalie acquise ou congénitale favorisant les thromboses veineuses (c’est-à-dire thrombophilie), préexistant à la prise de CO, il pourrait se produire un déséquilibre aboutissant à une thrombose. Ainsi, la diminution de l’antithrombine ou la résistance acquise à la PC activée observées sous CO pourraient majorer le risque de thrombose chez des femmes ayant un déficit congénital en AT ou une résistance à la PC activée associée à la mutation FV Leiden. Facteurs pouvant majorer le risque de la contraception combinée Le risque veineux sous CO est plus élevé la première année du traitement  : risque relatif RR = 4,17 (IC 95 % 3,73-4,66) [4], et même les 3 premiers mois : OR = 12,6 ; IC 95 % 7,1-22,4 [5]. La thrombose veineuse étant multifactorielle, d’autres facteurs de risque veineux peuvent être associés à la contraception (encadré 6.5). Ainsi, le risque augmente : ■ avec l’âge : relativement faible avant 30 ans, significatif après 30 et surtout 40 ans [4] ; ■ avec le surpoids et surtout l’obésité [22, 23] ; ■ pendant les 6 semaines du post-partum [24]. Encadré 6.5 Facteurs de risque de thrombose veineuse parfois associés à une contraception � Âge > 35-40 ans � Obésité � Groupe sanguin non-O � Immobilisation : alitement, plâtre, ordinateur, télévision � Long voyage en avion, voiture, bus � Chirurgie � Thrombophilie héréditaire (déficit en AT, PC, PS, FV Leiden, FII G20210A) � Syndrome des antiphospholipides � Syndrome myéloprolifératif (polyglobulie, thrombocythémie essentielle) � Post-partum, surtout après césarienne en urgence � Sclérothérapie Ces différents facteurs de risque, ainsi que d’autres (longs voyages en avion ou voiture, immobilisations prolongées, interventions, plâtre, etc.) peuvent être présents chez une même femme et majorer le risque de la contraception c ­ ombinée. Les femmes ayant une anomalie acquise (syndrome des antiphospholipides avec anticoagulant circulant et/ou augmentation des anticorps anticardiolipine),
    • 6. Contraception hormonale 149 Tableau 6.17 Risque de thrombose veineuse sous CO combinée et thrombophilie  : métaanalyse à partir de 7 études, d’après [25] Thrombophilie OR IC 95 % FV Leiden 15,6 8,6-28,1 AT (antithrombine) 12,6 1,3-115,7 PC (protéine C) 6,3 1,6-23,8 PS (protéine S) 4,8 1,3-17,1 Facteur VIII élevé 8,8 4,1-18,7 génétique (thrombophilies héréditaires : FV Leiden, FII G20210A, déficit en AT, PC, PS) ou d’origine incertaine (augmentation du facteur VIII) sont à risque veineux et ont un risque plus élevé sous CO [25] (tableau 6.17). Contraception progestative Le progestatif peut être administré par voie orale, dispositif intra-utérin ou implant. Risque de thrombose veineuse Le risque de thrombose veineuse (TV) n’est pas augmenté après administration de progestatif par voie orale [4–6]. Dans une étude réalisée à l’Hôtel-Dieu chez 204 femmes à risque de TV en raison d’antécédents personnels et/ou de thrombophilie, il n’a pas non plus été observé d’augmentation du risque de thrombose chez les 102 femmes ayant reçu de l’acétate de chlormadinone (Lutéran) par rapport aux 102 femmes sans CO [26]. L’acétate de cyprotérone a été proposé chez les femmes ayant un syndrome des antiphospholipides [27]. Avec les progestatifs utilisés sous forme d’implant ou comme contraception d’urgence ou les DIU à base de progestatif (Mirena), il n’a pas été rapporté d’augmentation du risque veineux [4]. Hémostase et SHBG sous progestatif Le taux de SHBG n’est pas modifié (cf. tableau 6.16) et il n’a pas été observé de modification des paramètres de la coagulation (AT, PS, génération de thrombine, test de résistance à la PC activée) au cours des traitements par l’acétate de chlormadinone [20, 28], le lévonorgestrel, le désogestrel [3, 29]. Attitude pratique Compte tenu de l’augmentation du risque veineux sous estroprogestatif, des anomalies de l’hémostase observées et du risque plus élevé chez les femmes qui ont une thrombophilie, la question de la détection systématique de thrombophilie avant la première prescription de contraception a été posée, en prenant aussi en compte le rapport coût/efficacité. Par ailleurs, le choix de la contraception chez les femmes à risque veineux est important. Des recommandations sont disponibles [30].
    • 150 Contraception Étude de l’hémostase La recherche de thrombophilie n’est pas justifiée à titre systématique avant contraception orale. En revanche, elle est conseillée chez les femmes qui ont des antécédents personnels ou familiaux de thrombose veineuse avant l’âge de 50 ans environ [31, 32]. Un interrogatoire orienté doit toujours précéder la prescription des examens, même s’il peut être un peu difficile chez les très jeunes femmes. Seules les thromboses documentées par un moyen objectif (échographie Doppler, scintigraphie, angioscanner spiralé par exemple) sont à prendre en compte. L’existence de séquelles peut aussi permettre d’affirmer l’existence d’antécédents. L’étude de l’hémostase comporte les tests suivants : temps de Quick, temps de céphaline-activateur, dosages d’AT, PC, PS, test de résistance à la PC activée, recherche de la mutation FII G20210A. Si le test de résistance à la PC activée est anormal, la recherche de mutation FV Leiden est indispensable pour affirmer la présence de la mutation et déterminer son caractère hétérozygote ou homozygote. La recherche des mutations nécessite l’information de la patiente et la signature d’une fiche de consentement. Si la patiente a des antécédents personnels, un hémogramme, une recherche d’anticoagulant circulant et le dosage des anticorps anticardiolipine et anti-bêta2GP1 ainsi que le dosage d’homocystéine sont ajoutés aux tests précédents. En cas d’anomalie, un contrôle sur un nouveau prélèvement de sang, réalisé de préférence dans un laboratoire spécialisé, est nécessaire afin de délivrer un certificat attestant de l’anomalie. La patiente doit être informée des précautions à prendre en cas de situation à risque veineux élevé (intervention chirurgicale, immobilisation, longs voyages, grossesse par exemple) et des contraceptions possibles chez elle. Si l’existence d’antécédents est découverte alors que la patiente a déjà un traitement par estroprogestatif, le taux de PS peut être abaissé en raison de ce traitement et non pas d’un déficit congénital. Il est alors conseillé d’interrompre la contraception combinée, de la remplacer par une contraception par progestatif et de refaire le dosage de la PS. En effet, en l’absence d’EE, les progestatifs ne modifient pas le taux de PS. Les tests précédents permettent de détecter des femmes à risque de thrombose veineuse en raison d’anomalies préexistant à la contraception, mais aucun test ne permet actuellement de prévoir la survenue d’une thrombose chez une femme donnée. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des examens de coagulation pendant la contraception. Contraception des femmes à risque veineux Une femme est considérée comme étant à risque veineux dans les situations suivantes : ■ si elle a un antécédent personnel de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse de site inhabituel (thrombose veineuse cérébrale, mésentérique, portale) ; ■ si elle est porteuse d’une thrombophilie héréditaire (déficit en AT, PC, PS, FV Leiden ou FII 20210A) ;
    • 6. Contraception hormonale 151 ■ si elle a un syndrome des antiphospholipides avec anticoagulant circulant. On ajoute parfois à cette liste les femmes ayant un antécédent familial de thrombose sévère, éventuellement fatal chez un parent proche. Chez les femmes à risque veineux, les contraceptions à base d’EE par voie orale, en patch ou par anneau vaginal sont contre-indiquées [30, 33], car elles exposent à un risque de récidive élevé [34]. En revanche, il n’a pas été observé d’augmentation du risque veineux avec les contraceptions par progestatif par voie orale, implant ou DIU. Si la tolérance de la contraception progestative n’est pas satisfaisante, l’addition d’estradiol par voie extradigestive, en gel de préférence, est parfois discutée. Conclusion Un certain nombre de facteurs de risque de thrombose veineuse sont spécifiques à la femme, et leur connaissance permet d’instituer une prévention efficace. Bien que le risque absolu ne soit pas très élevé, le risque relatif de thrombose sous contraception combinée contenant de l’EE et un progestatif est significatif. L’estrogène synthétique, l’EE, est souvent en cause et les progestatifs qui lui sont associés peuvent augmenter le risque veineux en raison d’une majoration du climat estrogénique. D’autres facteurs de risque sont fréquemment retrouvés chez les patientes ayant une thrombose sous CO (âge supérieur à 35 ans, obésité, long voyage, immobilisation, chirurgie, thrombophilie). La détection des thrombophilies est donc importante et elle est justifiée chez les femmes ayant des antécédents personnels ou familiaux de thrombose veineuse avant 50 ans. Une contraception par progestatif seul est possible chez ces femmes à risque. La décision multidisciplinaire est souhaitable pour les cas difficiles. Des informations complémentaires seraient très utiles. En effet, le type de thrombose antérieure (embolie pulmonaire/thrombose veineuse proximale ou thrombose veineuse surale) devrait probablement être pris en compte pour décider des contre-indications et des contraceptions les plus appropriées. De plus, toutes les thrombophilies héréditaires ne sont pas associées au même risque. Ces informations pourraient permettre une contraception « sur mesure ». Enfin, le risque associé à la contraception combinée comprenant de l’estradiol naturel par voie orale doit être évalué, de même que celui des contraceptions estroprogestatives avec extension (cf. chapitre 18). Références   [1]  on Kaulla E, Droegemueller W, Aoki N, Von Kaulla KN. Atithrombin III depression and V thrombin generation acceleration in women taking oral contraceptives. Am J Obstet Gynec 1971 ; 109 : 868.   [2]  onard J, Samama M, Salomon Y. Antithrombin III and oestrogen content of combined C estroprogestogen contraceptives. Lancet 1972 ; 2 : 1148–9.   [3]  emmeren JM, Algra A, Meijers JCM et al. Effect of second- and third-generation oral K contraceptives on the protein C system in the absence or presence of the factor V Leiden mutation : a randomized trial. Blood 2004 ; 103 : 927–33.   [4]  idegaard O, Lokkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of L venous thromboembolism : national follow-up study. BMJ 2009 ; 339 : b2890.   [5]  an Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP et al. The venous thrombotic V risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type : results of the MEGA case-control study. BMJ 2009 ; 339 : b2921.
    • 152 Contraception   [6]  HO. Effect of different progestagens in low estrogen oral contraceptives on venous thromW boembolic disease. Lancet 1995 ; 346 : 1582–8.   [7]  pitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous S thromboembolic disorders : an international case-control study. Br Med J 1996 ; 312 : 83–8.   [8]  loemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Venous thromboemB bolism and oral contraceptives. Lancet 1999 ; 354 : 1469–70.   [9]  erstman BB, Piper JM, Tomita DK et al. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of G deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991 ; 133 : 32–7. [10]  emmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of K venous thrombosis : meta-analysis. Brit Med J 2001 ; 323 : 119–20. [11]  dlind V, Milsom I, Persson I, Victor A. Can changes in sex hormone binding globulin O predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol scand 2002 ; 81 : 482–90. [12]  ad M, Kluft C, Ménard J et al. Comparative effects of a contraceptive vaginal ring deliR vering a nonandrogenic progestin and continuous ethinyl estradiol and a combined oral contraceptive containing levonorgestrel on hemostasis variables. Am J Obstet Gynecol 2006 ; 195 : 72–7. [13]  ole JA, Norman H, Doherty M et al. Venous thromboembolism, myocardial infarction, C and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet Gynecol 2007 ; 109 : 339–46. [14]  asilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levoV norgestrel contraceptives. Lancet 2001 ; 358 : 1427–9. [15]  eaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women presS cribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol : a nested cohort analysis and case-control study. Human Reprod 2003 ; 18 : 522–6. [16]  inger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral D contraceptive : final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women/years of observation. Contraception 2007 ; 75 : 344–54. [17] ick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism in women J using a contraceptive transdermal patch and oral contraceptives containing norgestimate and 35 mg of ethinylestradiol. Contraception 2006 ; 73 : 223–8. [18]  itruk-Ware R, Plu-Bureau G, Menard J et al. Effects of oral and transvaginal ethinyl estradiol S on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92 : 2074–9. [19]  arke SMU, Junge W. Metabolic effects of an oral contraceptive based on natural estradiol P (estradiol valerate/dienogest). 11th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility, 2008, Paris. [20]  lhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S et al. Impact of progestagens on activated A protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives. J Thromb Haemost 2004 ; 2 : 1594–600. [21]  luft C, Meijer P, LaGuardia KD, Fisher AC. Comparison of a transdermal contraceptive K patch vs oral contraceptives on hemostatic variables. Contraception 2008 ; 77 : 77–83. [22]  bdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity : risk of venous thrombosis and the interA action with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003 ; 89 : 493–8. [23]  omp ER, le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis : obesity and its P joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007 ; 139 : 289–96. [24]  acklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetric and gynecology : the M Scottish experience. Scott Med J 1996 ; 41 : 83–6. [25]  u O, Robertson L, Langhorne P et al. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, W thrombophilias and risk of venous thromboembolism : a systematic review. The thrombosis risk and economic assessment of thrombophilia screening (TREATS) Study. Br J Haematol 2005 ; 131 : 80–90. [26]  onard J, Plu-Bureau G, Bahi N et al. Progestogen-only contraception in women at high C risk of venous thromboembolism. Contraception 2004 ; 70 : 437–41.
    • 6. Contraception hormonale 153 [27]  ompel A, Carpentier S, Frances C, Piette JC. Risk of venous thromboembolism and oral G contraceptives. Lancet 2002 ; 359 : 134. [28]  elissier C, Basdevant A, Conard J et al. Contraception progestative par l’acétate de chlorP madinone chez les femmes à risque vasculaire (étude gynéco-endocrinienne, métabolique et vasculaire). Contracept Fertil Sex (Paris) 1987 ; 15 : 45–54. [29]  inkler UH, Howie II, Buhler K et al. A randomized controlled double blind study of the W effect on hemostasis of two progestogen-only pills containing 75 microgram desogestrel or 30 microgram levogestrel. Contraception 1998 ; 57 : 385–92. [30]  fssaps, Anaes, INPES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. A Recommandations 2004. [31]  ouault-Heilmann M, Ajzenberg N, Alhenc-Gelas M et al. Recommandations pour une juste G prescription des examens d’hémostase en pratique médicale courante. STV 2006 ; 18 : 29–42. [32]  ernod G, Biron-Andreani C, Morange PE et al. Recommandations pour la recherche de s P facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse. J Mal Vasc 2009 ; 34 : 156–203. [33]  lu-Bureau G, Horellou MH, Gompel A, Conard J. Contraception orale et risque thromP boembolique veineux : quand demander une étude de l’hémostase ? Et laquelle ? Gynecol Obstet Fertil 2008 ; 36 : 448–54. [34]  hristiansen SC, Cannegieter SC, Koster T et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurC rent venous thrombotic events. JAMA 2005 ; 293 : 2352–61. 6.6 Tabac et contraceptions C. Jamin-Paris Le tabagisme féminin est au centre des préoccupations de l’OMS. Aux ÉtatsUnis, la mortalité par cancer du poumon chez la femme dépasse celle due au cancer du sein. Même si en 2008 le tabagisme est en recul chez les hommes comme chez les femmes (40,2 à 25 % de fumeuses quotidiennes) en France, 48 % des adolescentes sont fumeuses dont 13 % présentent des signes de forte dépendance (plus de 20 cigarettes/jour avec la première cigarette au réveil). Le coût mensuel du tabagisme chez les fumeuses est élevé, 10 € pour les fumeuses occasionnelles et 80 € pour les fumeuses quotidiennes. La liste des méfaits du tabagisme ne cesse de s’allonger et en moyenne la durée de vie est inférieure de 10 ans chez les fumeuses comparées aux nonfumeuses [1]. Chez la femme, le tabagisme a les mêmes conséquences que chez l’homme avec en plus une toxicité spécifique des organes reproductifs (col de l’utérus, sein), une altération esthétique (acné, hirsutisme, hidradénite, vieillissement cutané, rides, ostéopénie, etc.) et une interaction néfaste avec la fertilité [1], la grossesse et la contraception ainsi que la ménopause qui surviendrait plus précocement chez les fumeuses. Il faut ajouter aux conséquences spécifiques un retentissement sur le fœtus. Or à tout cela vient s’opposer la réalité des chiffres  : les femmes qui prennent la pilule fument plus que les autres [2] ! Le tabac et la contraception ont de multiples interactions et sont en synergie néfastes pour la santé.
    • 154 Contraception Influence du tabagisme sur le métabolisme de l’éthinylestradiol Il a été démontré que les utilisatrices de pilules ont un taux d’estradiol endogène plus faible lorsqu’elles fument que lorsqu’elles ne fument pas [3]. Une importante étude ouverte incluant 3000 femmes sous contraceptifs oraux trouve une plus grande fréquence de spotting et de saignements chez les fumeuses [4]. Ceci se produit au cours des six cycles suivant l’introduction de la pilule, avec bien évidemment un nombre plus important de troubles lors du premier cycle. Parmi les fumeuses, la fréquence des saignements est plus importante chez les femmes fumant plus de 15 cigarettes/jour. Ceci est probablement dû au fait que le tabagisme modifie le métabolisme de l’estradiol et de l’éthinylestradiol en augmentant la 2-hydroxylation hépatique de l’estradiol. Ce risque pourrait être augmenté lors de l’utilisation d’estradiol naturel dans les contraceptifs. Cette augmentation des saignements chez les tabagiques est un facteur de mauvaise observance, ce qui compromet l’efficacité de la contraception. Ceci n’est pas la seule cause mais participe au fait que les fumeuses ont davantage recours aux IVG que les non-fumeuses. Tabac, contraception et maladies circulatoires Les risques cardiovasculaires lors de l’association pilule et tabac sont connus de longue date et sont les plus médiatisés. Infarctus du myocarde (IDM) Trois publications consécutives de Man en 1975 et en 1976 concernant des études cas contrôles britanniques ont mis en évidence une augmentation du nombre d’infarctus mortels ou non sous estroprogestatifs. L’association de la contraception orale à d’autres facteurs de risque que l’âge a une très grande influence sur le risque. Parmi ces autres facteurs de risque, le tabagisme arrive loin devant. La composition des pilules joue aussi probablement un rôle dans ce risque. La diminution de la dose d’éthinylestradiol de 100-150 mg/jour à 30 mg s’est accompagnée d’une baisse de 80 % du risque d’IDM. Certaines études montrent même une disparition du sur-risque d’infarctus du myocarde chez les utilisatrices de pilule faiblement dosées en EE. Cependant il faut tenir compte du fait que simultanément les leçons ont été tirées des publications antérieures et la prescription d’estroprogestatifs chez les femmes à risque, en particulier les fumeuses de plus de 35 ans, a considérablement diminué [5]. De plus il est possible, à la lumière des publications les plus récentes, que l’utilisation de progestatifs moins androgéniques ait participé à cette décroissance du risque d’IDM. Cependant il ne faudrait pas conclure hâtivement et dire que l’association de ces dernières pilules avec le tabagisme ne présente plus de risque coronarien. À ce jour il est admis que le tabagisme augmente les risques d’infarctus de manière dosedépendante pour le tabac et la pilule mais aussi âge-dépendante. Ainsi plus la contraception est fortement dosée, plus le nombre cigarettes fumées est
    • 6. Contraception hormonale 155 élevé, plus l’âge de la femme avance, plus le risque est élevé (supérieur à 30 au minimum). Ainsi sur le plan coronarien une pilule faiblement dosée chez une femme jeune et non fumeuse n’augmente pas le risque. Il s’agit d’une équation à trois variables qui atteint un seuil plus ou moins acceptable à mettre en balance avec le risque de grossesse en l’absence de contraception ou avec le port d’un dispositif intra-utérin en particulier chez les femmes non monogames sachant que le tabagisme augmente le risque infectieux pelvien. Il n’y a pas de seuil de risque mais une relation linéaire avec le nombre de cigarettes fumées. Le tabagisme passif suivant son intensité est inclus dans cette relation dose/effet. L’arrêt du tabagisme s’accompagne rapidement d’une diminution puis d’une disparition du risque, ce qui n’est pas le cas si la femme arrête la contraception œstroprogestative en poursuivant le tabagisme [6, revue dans 7]24. Accident vasculaire cérébral Les accidents vasculaires cérébraux représentent avec les infarctus du myocarde le deuxième grand risque lié à l’utilisation de la contraception orale. Avec les pilules à 50 mg d’EE et davantage le risque relatif est de 5, ce qui représente un excès de risque de 37 pour 100 000 femmes par an. Cinq à dix pour cent de ces accidents vasculaires cérébraux sont mortels. Le risque est beaucoup plus élevé s’il existe d’autres facteurs de risque (HTA, tabac, migraines en particulier avec aura). Si l’effet de l’âge est mal évalué, c’est surtout l’association à une hypertension artérielle qui est dangereuse. Là encore, les publications les plus récentes montrent que la prise en compte des facteurs de risque et l’utilisation de pilules à 30 mg ou moins d’éthinyl­ estradiol ont permis de minimiser très fortement le risque. L’utilisation concomitante de tabac et de contraceptifs estroprogestatifs, si elle n’augmente pas le risque d’accident cérébral ischémique, est responsable d’une augmentation persistante des accidents hémorragiques. Comme pour l’infarctus du myocarde, le risque est proportionnel à l’age, à la dose d’éthinylestradiol et au nombre de cigarettes par jour [revue dans 7]. Ainsi au vu de ce qui vient d’être exposé, la règle selon laquelle toute contraception estroprogestative doit être interrompue après 35 ans chez les fumeuses est plus que jamais à respecter. La voie d’administration de l’estroprogestatif (pilule, anneau ou patch) ne change pas cette mise en garde. Les contraceptifs progestatifs microdosés bénéficient d’un a priori plus favorable au vu de leur innocuité métabolique, a priori qui ne s’applique pas aux progestatifs macrodosés du fait en particulier de l’insulinorésistance qu’ils induisent et donc du risque thrombotique artériel. 24  ’après la FFPRHC (Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care) [J Fam D Plann Reprod Health Care 2005  : 31 (1)], les femmes d’âge supérieur ou égal à 35 ans, sans autre facteur de risque cardiovasculaire, qui ont arrêté de fumer depuis plus d’un an peuvent utiliser une contraception estroprogestative. L’excès de risque d’infarctus du myocarde associé à la pilule chute en effet significativement un an après arrêt du tabac et disparaît 3 à 4 ans après, indépendamment du niveau du tabagisme.
    • 156 Contraception Il faut souligner que l’ensemble des statistiques repose sur le rapport bénéfice/risque contraception estroprogestative + tabagisme versus absence de contraception estroprogestative + tabagisme. Cette équation devient défavorable au-delà de 35 ans ; avant cet âge, il est préférable de prescrire une contraception estroprogestative plutôt que de risquer une grossesse et ainsi d’induire un risque lié à une IVG ou une grossesse menée à terme. Chez la femme tabagique ayant une sexualité stable, il est probable que la contraception par estroprogestatifs doive être remplacée par un système intra-utérin (SIU) quel que soit l’âge. Chez la femme ayant une vie sexuelle instable, le port d’un SIU n’est pas recommandé. Du fait des incertitudes liées à l’utilisation des macroprogestatifs et de la faible efficacité des microprogestatifs de première génération, le choix s’orientait jusqu’à récemment vers les contraceptions estroprogestatives. L’apparition sur le marché de contraceptions microprogestatives efficaces (Cerazette, Implanon, par exemple) peut avoir changé la donne et devrait peut-être nous les faire choisir en première intention chez les fumeuses quel que soit l’âge. Cependant reste à démonter que ce choix logique n’aurait pas des résultats altérés par des problèmes d’observance liés aux aménorrhées et/ou aux saignements/ spotting induits. Phlébites Les travaux récents confirment l’augmentation du risque de phlébite sous contraception orale, tant chez les non-fumeuses (RR = 4 ; IC 95 % 2,8-5,8) que chez les fumeuses (RR = 5,5 ; IC 95 % 3,6-8,6), sans que la différence soit significative selon le tabagisme. Cependant certains travaux restent en faveur d’un modeste effet synergique du tabagisme et des estroprogestatifs sur le risque de thrombose veineuse. Le tabagisme en dehors de la contraception n’augmente pas le risque de thrombose veineuse non plus : RR = 1,2 (IC 95 % 0,8-1,8) [8]. Autres pathologies circulatoires Les accidents artériels principalement favorisés par l’association pilule/tabac ne semblent pas être en rapport avec un phénomène d’athérome mais de thrombose artérielle. Le tabac lui-même favorise l’athérome alors que la pilule s’oppose à sa survenue. La pilule augmente le fibrinogène et le fibrinopeptide A et décroît l’activité antithrombine. L’association pilule/tabac augmente le PAI. Ces variations sont d’autant plus marquées que les doses d’éthinyl­ estradiol sont élevées et que les femmes sont fumeuses [9, 10]. L’apparition de contraceptifs contenant de l’œstradiol ne devrait pas fondamentalement changer la donne ; en effet le mécanisme invoqué dans le risque vasculaire artériel induit par l’association estroprogestatif-tabac est que l’administration de l’estrogène favorise la fissuration de plaques d’athéromes ou même de stries lipidiques et que le tabac en association avec le progestatif favorise la thrombose et son extension. Or l’administration orale d’œstradiol favorise aussi la fissuration des plaques en augmentant les enzymes protéolytiques que sont les matrix metalloproteinases.
    • 6. Contraception hormonale 157 Autres pathologies, tabac et contraception Cancer du col utérin Il n’existe pas à ce jour d’argument en faveur d’un effet synergique de la contraception orale et du tabagisme sur le risque de cancer épidermoïde ou de l’adénocarcinome du col qui, on le sait, sont liés à une infection par HPV, même si chacun d’entre eux est accusé individuellement d’augmenter le risque. Les effets pourraient n’être qu’additifs ce qui est déjà préoccupant en soi [11]. Infections pelviennes Il est connu que la pilule diminue le risque d’infection pelvienne et que le tabac et les SIU l’augmentent, mais en revanche l’interaction pilule/tabac sur ce paramètre n’a pas été étudiée. Lithiases biliaires Les fumeuses développent plus volontiers une lithiase biliaire symptomatique (RR = 1,06) et le risque augmente avec le nombre de cigarettes fumées par jour. Cette relation est plus évidente chez les femmes n’ayant jamais utilisé la pilule, bien qu’elle persiste de façon très modeste chez les utilisatrices actuelles [12]. Maladie de Crohn Le tabagisme augmente le risque de maladie de Crohn et l’association avec la contraception estroprogestative majorerait le risque. Quelle prise charge proposer ? La consultation de gynécologie est une très bonne occasion d’aborder le problème du tabagisme. Le fait même d’en parler est en soi un facteur d’arrêt. Le simple fait de poser la question «  fumez-vous ?  » multiplie par deux les chances d’arrêt à long terme. Le gynécologue est tout à fait apte à proposer une aide médicamenteuse ou psychologique pour aider à l’arrêt du tabagisme. Les consultations de contraception, de dépistage des cancers du col ou du sein comme celle préconceptionnelle ou de début de grossesse sont des moments privilégiés pour une prise de conscience de la femme visà-vis du tabagisme, prise de conscience qui doit être suscitée par le médecin [13, 14]. Conclusion Le tabagisme interagit avec la contraception orale principalement en modifiant le métabolisme des composants de la pilule et de l’estradiol endogène, ce qui augmente le risque de saignements, et en potentialisant les effets délétères des contraceptifs oraux sur les maladies cardio-vasculaires ; le tabac, augmentant l’athérogenèse, favorise les spasmes et la pilule favorise la thrombose. Le tabagisme est le responsable essentiel de l’accroissement de la mortalité observée
    • 158 Contraception sous contraception estroprogestative [15]25 et c’est lui qui doit être combattu et non la contraception lorsque l’on parle de la santé des femmes. Les critères d’éligibilité des différentes méthodes contraceptives (à l’exclusion des méthodes vaginales et naturelles) en fonction du tabagisme selon l’OMS figurent en annexe. Références   [1]  oll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’observaD tions on male British doctors. BMJ 2004 ; 328(7455):1519.   [2]  harpe CR. Smoking among oral contraceptive users in Quebec. J Clin Epidemiol 1994 ; S 47: 313–23.   [3]  asu J, Mikhail MS, Palan PR et al. Endogenous estradiol and progesterone contraceptions B in smokers on oral contraceptives. Gynecol Obstet Invest 1992 ; 33:224–7.   [4]  osenberg MJ, Waugh MS, Stevens CM. Smoking and cycle control among oral contracepR tive users. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 174: 628–32.   [5]  argolis KL, Adami HO, Luo J, Ye W, Weiderpass E. A prospective study of oral contracepM tive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertil Steril 2007 ; 88: 310–6.   [6]  arley TM, Meirik O, Chang CL, Poulter NR. Combined oral contraceptives, smoking, and F cardiovascular risk. J Epidemiol Community Health 1998 ; 52:775–85.   [7]  elcroix M, Jacquemont ML. Tabagisme et pilule œstroprogestative. Gynéco Pratique 2005 ; D 173:3–4.   [8]  ightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL. The effects of age, body mass index, smoking N and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracep Reprod Health 2000 ; 5:265–74.   [9]  ruzzetti F, Ricci C, Fioretti P. Haemostasis profile in smoking and non smoking women F taking low doses oral contraceptives. Contraception 1994 ; 49:579–92. [10] epersen J, Gram J. Increased fibrin formation in blood in women above age of 30 who are J both oral contraceptive users and smokers. Fibrinolysis 1996 ; 10:9–13. [11]  litalo N, Sorensen P, Josefsson A et al. Smoking and oral contraceptives as risk factors for Y cervical carcinoma in situ. Int J Caner 1999 ; 81:357–65. [12]  urray FE, Logan RF, Hannaford PC, Kay CR. Cigarette smoking and parity as risk factors M for the development of symptomatic gall bladder disease in women: result of the Royal College of General Practioners’oral contraception study. Gut 1994 ; 35:107–11. [13]  elcroix M, Jacquemont ML. Intoxication tabagique chez la femme. Prise en charge gynéD cologique des femmes fumeuses. 2003 Encycl Med Chir, ed Elsevier Paris, 39-L20, 10p. [14] Leroy F. Femmes et cigarettes: quelle prise en charge proposer? Gyn Obs 2003 ; 472:13–9.  [15]  essey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to contraceptive use and cigarette V smoking. Lancet 2003 ; 362:185–91. Adresses utiles L’assurance-maladie et le CFES (Comité français d’éducation pour la santé) éditent un guide d’aide à l’arrêt du tabac disponible auprès de « Tabac Info Service » (Tél. : 0803 309310. www.tabac-info.net) ou auprès des centres de sécurité sociale. On peut également s’adresser à la Société française de tabacologie : www.csft2008.fr. Capital souffle : www.capitalsouffle.fr. Par ailleurs, le ministère de la Santé et l’INPES ont mis au point une aide à l’arrêt du tabac. On peut accéder à ce service par téléphone au 3989 ou sur internet : www.tabac-info-service.fr. 25  a contraception orale estroprogestative n’est pas associée à un surcroît de risque de L mortalité d’après les résultats d’une importante étude de cohorte du Royal College of General Practioners très récente [Hannaford P. et al. BMJ, 2010  ; 340  : C 927].
    • 6. Contraception hormonale 159 Annexe — Tabagisme et critères d’éligibilité des méthodes de contraception selon l’OMS Tabagisme COC CIC P/R POP DMPA ETG Implants DIU-Cu DIU-LNG • Âge <35 ans 2 2 2 1 1 1 1 1 <15 cigarettes/jour 3 2 3 1 1 1 1 1 ≥15 cigarettes/jour 4 3 4 1 1 1 1 1 • Âge ≥35 ans COC : contraceptifs oraux estroprogestatifs ; CIC : contraceptifs estroprogestatif injec­ tables mensuels ; P : patch estroprogestatif ; R : anneau vaginal estroprogestatif ; POP : micropilules progestatives pures continues ; DMPA : acétate de médroxyprogestérone ; ETG implants : implants à l’étonogestrel ; DIU-Cu : dispositifs intra-utérins au cuivre ; DIU-LNG : dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel. 1 = indication ; 2 = en principe indication ; 3 = en principe contre-indication ; 4 = contre-indication. Source : Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th edition, 2009, World Health Organisation, Genève. 6.7 Accidents cardiovasculaires et contraception hormonale orale B. Chanu Introduite en thérapeutique par Pincus, il y a maintenant plus de 40 ans, la «  pilule  » est rapidement devenue le principal mode contraceptif, particulièrement chez les femmes de moins de 25 ans. Dès les premières années de leur utilisation, les contraceptifs oraux ont été incriminés dans la survenue de complications cardiovasculaires artérielles et veineuses. Pourtant, le rôle des contraceptifs oraux dans l’étiologie des maladies cardiovasculaires (MCV) de la femme jeune a fait l’objet de nombreuses controverses. Ces complications sont en effet numériquement peu fréquentes en regard du nombre d’utilisatrices, de sorte qu’il a été parfois difficile d’apporter la preuve d’une relation de cause à effet. Depuis 1979, plusieurs publications sont venues contester la méthodologie tant des études cas/témoins que des études de cohortes, et ont remis en cause certaines de leurs conclusions. Plus récemment, de nouvelles études épidémiologiques ont mis en doute l’innocuité des pilules de 3e génération. Complications thromboemboliques veineuses de la pilule Études épidémiologiques Depuis la première publication d’embolie pulmonaire sous contraception orale, de nombreuses études cas/témoins [1] ont permis d’établir de façon claire
    • 160 Contraception Tableau 6.18 Risque relatif de thrombose veineuse associée à l’utilisation d’une contraception orale estroprogestative Étude (année) Odds ratio Non-utilisatrice (NU) 1,0 Oxford Family Planning (1968) Sartwell (1969) Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1973) Stolley (1975) Royal College of General Practitionner’s (1978) Walnnut Creek (1978) Maguire (1979) 10,0 4,4 11,0 7,2 4,2 7,6 4,7 OMS (1995) Progestatifs de 1re génération vs NU Progestatifs de 2e génération vs NU Progestatifs de 3e génération vs NU Progestatifs de 3e génération vs lévonorgestrel (P. 2e G.) 4,0 3,4 3,5 9,1 2,6 Transnational Research Group on oral contraceptives (1996) Progestatifs de 1re génération vs NU Progestatifs de 2e génération vs NU Progestatifs de 3e génération vs NU Progestatifs de 3e génération vs lévonorgestrel (P. 2e G.) 2,0 3,0 4,4 1,5 P. 2e G. = progestatif de 2e génération. l’existence d’une relation entre les maladies thromboemboliques veineuses et l’utilisation de la CO (tableau 6.18). Le risque thromboembolique veineux chez les utilisatrices de pilules traditionnelles (dites de 1re génération), dosées à 50 mg ou plus d’éthinylestradiol, est multiplié par 3 à 11 selon les études, la réalité se situant vraisemblablement entre 4 et 5. L’incidence de la thrombose veineuse profonde a été estimée à environ 50 à 100/100 000 années-femmes, la majorité des cas (75 %) seraient directement imputables à l’utilisation des contraceptifs oraux (l’incidence en l’absence de contraception estroprogestative est comprise entre 6 et 28/100 000 années-femmes selon les études). Le risque de thrombose veineuse superficielle est multiplié par 3 [2]. La diminution de la posologie en estroprogestatifs et la modification de la nature des progestatifs utilisés justifiaient la réalisation de nouvelles études d’évaluation du risque. Trois études cas/témoins publiées entre 1995 et 1997 ont confirmé les données antérieures. Le risque thromboembolique veineux est, dans ces études, multiplié par 3 à 4 chez les utilisatrices de pilules minidosées (dites de 2e génération). Mais de façon surprenante, ces études mettent en évidence une multiplication par 2 à 3 du risque thromboembolique des contraceptifs oraux contenant un progestatif de 3e génération (désogestrel, gestodène ou norgestimate) comparativement aux pilules de 2e génération (tableau 6.19). Cette observation a été à l’origine de débats et de polémiques, certains auteurs ayant fait valoir l’existence de biais méthodologiques [3]. En effet, ces contraceptifs de 3e génération étaient à cette époque les plus ­argement l
    • 6. Contraception hormonale 161 Tableau 6.19 Études comparant le risque d’ETV dans les études portant sur les CO de 2e génération, d’après [2] Odds ratio (IC 95 %) Source Type d’étude EP de 3e vs 2e génération1 Désogestrel vs lévonorgestrel Gestodène vs lévonorgestrel Études dans lesquelles les événements TEV sont objectivement confirmés dans tous les cas inclus Bloemenkamp et al. (LETS), 1995 Cas/contrôles 2,2 (0,9-5,4) NA NA Spitzer et al. (Transnational), 1996 Cas/contrôles 1,5 (1,1-2,1) 1,5 (1,1-2,2) 1,5 (1,0-2,2) Bloemenkamp et al., 1999 Cas/contrôles 1,9 (0,8-4,5) NA NA Jick et al. (UKGPRO), 2000 Cas/contrôles 2,3 (1,3-3,9) NA NA Études dans lesquelles les événements TEV sont objectivement confirmés dans seulement une partie des cas inclus2 Farley et al. (WHO), 1995 Cas/contrôles 2,7 (1,6-4,6) 2,4 (1,3-4,6) 3,1 (1,6-5,9) Jick et al. (UKGPRO), 1995 Cohortes/Cas/ contrôles 2,2 (1,0-4,7)3 2,2 (1,1-4,4) 2,1 (1,0-4,4) Lidegaard et al., 1995 Cas/contrôles 1,44 (0,83-2,5) NA NA Andersen et al., 1998 Cas/contrôles 9,7 (0,4-259,6) NA NA Heinemann et al., 2002 Cas/contrôles 1,7 (0,9-3)4 NA NA 0,9 (0,6-1,4)5 IC : intervalle de confiance ; LETS : Leiden Thrombophilia Study ; NA : non applicable ; CO : contraceptifs oraux ; UK-GPRD : United Kingdom General Practice Research Database ; ETV : événements thromboemboliques veineux. 1 Le norgestimate est considéré comme un progestatif de 2e génération dans certaines études. 2 Le taux d’ETV objectivement diagnostiqué est compris entre 42 et 88 % des cas selon les études. 3 Basé uniquement sur les cas d’ETV confirmés. 4 Analyse restreinte aux patientes (cas et contrôles) hospitalisés. 5 Analyse de tous les cas et contrôles. prescrits lors de l’initiation d’un traitement contraceptif hormonal. En ­ aison r d’une plus grande innocuité supposée de ces traitements, la sélection des patientes a pu être moins rigoureuse. Par ailleurs, les accidents thromboemboliques veineux, qui surviendraient essentiellement au cours de la première année du traitement, ont concerné les nouvelles utilisatrices, plus souvent traitées par un contraceptif de 3e génération. Or, une seule étude a
    • 162 Contraception Tableau 6.20 Incidence des thromboses veineuses et utilisation des contraceptifs oraux combinés avant et après octobre 1995, d’après [4] Période 1 : janvier 1993 – octobre 1995 Population observée âgée de 15-49 ans (milliers annéesfemmes) 1 677 260,9 258,8 Nombre de cas de thrombose veineuse (TV) 90 97 Contraception orale annuelle pour 100 années-femmes 17,2 15,4 % de contraceptifs contenant du gestodène ou du désogestrel 53,4 14,0 Nombre de TV pour 100 000 années-femmes exposées1 † 1516 Population exposée âgée de 15-49 ans (milliers annéesfemmes) 1 Période 2 : novembre 1995 – décembre 1998 34,5 37,5 (35,9†) Exposées aux contraceptifs oraux combinés Taux standardisé selon la distribution de l’âge durant la période 1. pris en compte l’ancienneté de la prise des estroprogestatifs. Enfin, certains facteurs de risque favorisants associés n’ont pas été pris en compte dans l’analyse. Cependant, il a été montré qu’en dépit d’une forte diminution de la prescription des pilules de 3e génération depuis 1996, l’incidence des complications thromboemboliques veineuses chez les femmes de 15 à 49 ans n’a pas varié (tableau 6.20) [4]. Si les pilules de 3e génération avaient réellement doublé le risque de TVP, le nombre de cas observé aurait dû diminuer d’un tiers. En 1999, le Medicines Control Agency après une nouvelle analyse des données estimait à 1,7 le risque thromboembolique des pilules de 3e génération comparativement à celles de 2e génération. Depuis 1995, 15 études ont été publiées et 13 d’entre elles retrouvent une augmentation du risque thromboembolique avec les pilules de 3e génération comparativement à celles dites de 2e génération, mais la différence n’est pas toujours significative [2]. Il faut noter que les critères de regroupement des progestatifs entre générations varient selon les études. En effet, comme le norgestimate est métabolisé partiellement en lévonorgestrel, plusieurs études l’ont classé parmi les EP de 2e génération. Quelques études indiquent que le risque lié au norgestimate est comparable à celui du lévonorgestrel et plus faible que celui du désogestrel et du gestodène. Deux méta-analyses concluent que le risque thromboembolique est faiblement mais significativement augmenté avec les EP de 3e génération comparativement à ceux de 2e génération [5, 6].
    • 6. Contraception hormonale 163 Facteurs favorisants Certaines données [1] ont très tôt permis de suspecter le rôle de la composition estroprogestative et plus particulièrement de la posologie en estrogène de synthèse. Le risque des pilules dosées à 100 mg d’EE est multiplié par 2,5 par rapport à celui des pilules dosées à 50 mg. Dans l’étude de Leiden [7], le risque de MTE (maladie thromboembolique) passe de 3,8/100 000 années-femmes en l’absence de contraception à 16/100 000 avec les pilules de 2e génération et 29/100 000 avec les pilules de 3e génération, soit un risque relatif compris entre 4 et 7, com­ arable à celui observé avec les pilules dosées à 50 mg. Cependant, des donp nées plus récentes montrent que le risque thromboembolique a encore diminué avec l’arrivée des pilules dosées à 35 mg et que les EP contenant 30 mg et plus d’EE confèrent un risque plus élevé que ceux dosés à 20 mg d’EE [8, 9]. Les données concernant les EP multiphasiques sont limitées et suggèrent actuellement que leur risque thromboembolique est comparable à celui des EP monophasiques [2]. Huit études cas/contrôles ont porté sur les contraceptifs progestatifs utilisés seuls et n’ont pas montré d’augmentation significative du risque thromboembolique [2]. Le risque de maladies thromboemboliques veineuses évolue de façon synchrone à l’utilisation des estroprogestatifs. Il est apparent dès le 4e mois, persiste pendant toute la durée du traitement et disparaît dans les 3 mois qui suivent l’arrêt, les anciennes utilisatrices retrouvant un niveau de risque comparable à celui des non-utilisatrices. Cette évolution suggère un rôle direct des estroprogestatifs sur les facteurs d’hémostase. L’incidence des TV est plus importante chez les utilisatrices âgées de 40-49ans ou de 45-49 ans que chez les femmes plus jeunes, traduisant une augmentation âge-dépendante du risque absolu. Le risque thromboembolique veineux chez les femmes atteintes d’affections médicales, chirurgicales ou traumatiques, est multiplié par 2. Il ne dépend ni de l’âge des utilisatrices, ni de la parité, ni du niveau socio-économique. Il n’est pas aggravé par une intoxication tabagique. En revanche, le rôle aggravant de l’excès pondéral suspecté dans certaines études est confirmé dans la première enquête de l’OMS (WHO 1995) qui montre, chez les femmes européennes ayant un index de masse corporelle (IMC) supérieur à 25 kg/m2, un risque deux fois plus important que chez celles dont l’IMC est inférieur à 25 kg/m2. Une étude prospective de cohorte retrouve un doublement mais non significatif du risque thromboembolique postopératoire chez les patientes utilisatrices d’EP durant le mois précédant une intervention comparativement aux femmes ayant interrompu le traitement un mois avant l’intervention [2]. Plusieurs études ont montré que les femmes présentant une résistance à la protéine C activée étaient à haut risque d’accident thromboembolique veineux sous contraceptifs oraux. Il est établi que les EP, en particulier les pilules de 3e génération, induisaient une résistance acquise à la protéine C activée [10]. La sensibilité à la protéine C activée des femmes sous estroprogestatifs de 3e génération est proche de celle des femmes porteuses de la mutation Leiden hétérozygote. Chez les femmes hétérozygotes, la prise d’estroprogestatif induit une résistance à la protéine C activée comparable à celle observée chez les homozygotes (figure 6.16). Le risque de complications TEV chez les femmes
    • 164 Contraception Figure 6.16 Rapports de sensibilité à la protéine C activée individuels (cercles) et moyens (ligne horizontale) des hommes, des femmes ne prenant pas de contraception orale (no OC), des femmes prenant une contraception orale de deuxième génération monophasique (MP-2), triphasique (TP), de troisième génération monophasique (MP-3), et porteuses d’une mutation hétérozygote du facteur V Leiden en l’absence de contraception (FV-Leiden). D’après Rosing J et al. Br J Haematol 1997 ; 97 : 236. porteuses du facteur V Leiden sous EP est multiplié par 33 à 99, et il est multiplié par 16 chez celles ayant la mutation G202104 de la prothrombine [2]. En pratique, bien qu’il n’existe aucun test prédictif de la survenue de c ­ omplications thromboemboliques veineuses sous contraceptifs oraux, il convient d’écarter les patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de thrombose veineuse (cf. cependant chapitre 6.5), un excès pondéral i ­mportant26 et certaines anomalies acquises ou congénitales de la coagulation, en particulier une résistance à la protéine C activée. Accidents cardio-artériels Mortalité cardiovasculaire Les données de deux enquêtes de cohortes britanniques concordantes [1] ont montré que le risque de mortalité par cardiopathies non rhumatismales est multiplié par 4 chez les utilisatrices de contraceptifs oraux après ajustement pour 26  our l’OMS cependant, l’obésité isolée (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2) n’est P pas une contre-indication absolue à la contraception orale estroprogestative (Medical eligibility criteria for contraception use. OMS, 3e édition, Genève, 2004).
    • 6. Contraception hormonale 165 l’âge, la parité, la catégorie socioprofessionnelle et l’usage du tabac. La relation est plus faible pour la mortalité cérébrovasculaire. L’incidence annuelle de surmortalité est, dans l’étude du RCGP, d’un cas pour 4300 utilisatrices. Cette surmortalité est due presque exclusivement aux maladies cardiovasculaires et concerne essentiellement les femmes âgées de plus de 35 ans. Cependant, l’analyse des données concernant la mortalité cardiovasculaire dans 21 pays ne confirme pas cette association. Plus récemment, les données de la Nurses’ Health Study réalisée chez des femmes utilisant des contraceptifs oraux dosés à moins de 50 mg d’EE n’ont pas retrouvé d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les utilisatrices (RR = 0,99 ; IC 95 % 0,62-1,60). Il existe une tendance à la diminution du risque de mortalité par cardiopathie ischémique et une augmentation non significative du risque d’accident vasculaire cérébral. La mortalité par hémorragie sous-arachnoïdienne est accrue de façon non significative (RR = 1,89, IC 95 % 0,77-4,65). À noter que le risque de mortalité cardiovasculaire est significativement augmenté après 10 ans et plus d’utilisation, ceci après ajustement pour le tabagisme et l’index de masse corporelle (RR = 1,60 ; IC 95 % 1,10-2,33). La prise en compte des autres facteurs de risque vasculaire réduit ce RR à 1,43 (IC 95 % 0,98-2,09). La moitié des décès est liée à un accident vasculaire cérébral. Morbidité Si les premières enquêtes britanniques [1] montraient que le risque d’infarctus du myocarde chez les utilisatrices de contraceptifs oraux (tableau 6.21) était multiplié par 4, les données plus récentes de l’étude du RCGP ont remis en question cette responsabilité, l’odds ratio étant respectivement de 1,3 chez les ex-utilisatrices et de 1,8 chez les utilisatrices (IC 95 % 0,9-3,6). En fait, ce rapport montre que le risque n’est augmenté que chez les utilisatrices de contraceptifs oraux fumant au moins 15 cigarettes/jour (OR = 4,3 ; IC 95 % 2,6-6,9). Le risque n’est pas augmenté chez les non-fumeuses. L’étude de l’OMS montre que le risque d’infarctus du myocarde chez les utili­ satrices de contraceptifs oraux de deuxième génération est multiplié par 3 com­ parativement aux non-utilisatrices (OR = 3,1 ; IC 95 % 1,5-6,3) alors qu’il n’est pas augmenté avec les pilules de troisième génération (OR = 1,1 ; IC 95 % 0,43,4). Le risque propre lié au tabac est lui, multiplié par 10,1 (IC 95 % 5,7-17,9). Une analyse des publications faite en langue anglaise entre 1985 et 1998 [11] a permis de confirmer la réduction du risque d’infarctus du myocarde avec les pilules de troisième génération, puisque comparativement aux pilules de deuxième génération, le risque serait compris entre 0,26 et 0,70. De même, l’étude britannique MICA, qui a concerné des femmes de 16 à 44 ans ayant souffert d’un infarctus du myocarde entre octobre 1993 et octobre 1995, a montré que le risque d’infarctus n’est pas augmenté chez les femmes utilisatrices d’une CO comparativement aux non-utilisatrices [12]. Le risque ne varie pas selon la composition en progestatif. Quatre-vingt-huit pour cent des infarctus constatés sont survenus chez des femmes ayant des facteurs de risque traditionnels : 80 % étaient fumeuses et 87 % ne prenaient pas de CO. Le risque est multiplié par 12,5 (IC 95 % 7,29-21,5) chez les femmes fumant plus de 20 cigarettes/jour.
    • 166 Contraception Tableau 6.21 Risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral associé à la contraception orale estroprogestative Étude (année) RR ou OR d’IDM RR ou OR d’AVC Non-utilisatrices (NU) 1,0   1,0 Shapiro (1979) 4,0 Slone (1981) 3,5 Mann (1975) 4,5 Pettiti (1979) 0,8 Royal College (1989) 1,8 Non-fumeuses 1,0 Fumeuses (> 15 cigarettes/jour) 4,3 Royal College (1994) 1,5 Non-fumeuses 1,0 Fumeuses (> 15 cigarettes/jour) 2,5 OMS (1996) Progestatifs de 2e génération vs NU Progestatifs de 3e génération vs NU 3,1 1,1 OMS (1996) Pays européens   3,0 Pays en voie de développement   2,9 Antécédent d’HTA (Europe) 10,7 Antécédent d’HTA (non-Europe) 14,5 EE <50  mg (Europe)   1,5 EE >50 mg (Europe)   5,3 EE <50  mg (non-Europe)   3,3 EE >50 mg (non-Europe)   2,7 Pettiti (1996)   1,2 Utilisatrices et fumeuses vs NU Transnational Research Group on oral contraceptives (1996)   3,6 3,1 Étude de cohorte Nurses’Health Study Research Group (1994) 0,8   1,1 RR = risque relatif (études de cohorte) ; OR = Odds Ratio (études cas/témoins) ; IDM : infarctus du myocarde ; AVC : accident vasculaire cérébral.
    • 6. Contraception hormonale 167 Le risque d’accidents vasculaires cérébraux retrouvé dans les premières enquêtes cas témoins [1] a été confirmé par des études ultérieures. Les données à 22 ans du RCGP montrent, après ajustement pour le tabagisme notamment, un odds ratio de 1,5 (IC 95 % 1,1-4,4). Le risque est 2 fois plus important chez les utilisatrices actuelles que chez les ex-utilisatrices. Dans l’étude de l’OMS, le risque d’accident ischémique cérébral est multiplié par 3. Il est moins élevé chez les femmes les plus jeunes et chez les non-fumeuses. Il est particulièrement haut en cas d’antécédent d’hypertension artérielle et, pour ce qui concerne les Européennes, il est moins élevé chez les utilisatrices de CO faiblement dosés (moins de 50 mg d’EE) que chez les utilisatrices de CO contenant plus de 50 mg d’EE (OR = 1,53 vs 5,3). Il ne semble pas exister de différence de risque entre CO de deuxième et de troisième génération. Alors qu’une méta-analyse retrouvait un doublement du risque [13] d’AVC ischémiques sous EP faiblement dosés, une autre méta-analyse plus récente [14] indique que les CO n’augmentent pas le risque d’AVC ischémiques et hémorragiques confondus (OR = 0,95 ; IC 95 % 0,51-0,78). Cependant, lorsque l’analyse est limitée aux seuls AVC ischémiques chez les utilisatrices d’EP faiblement dosés, le risque est augmenté de 174 % contre 93 % dans la première méta-analyse [15]. Dans ces deux méta-analyses, le risque absolu d’AVC ischémique est très faible, particulièrement en regard du risque de grossesse et d’avortement. Cependant, le risque de récidive est très élevé en cas d’antécédent d’AVC. La situation est plus complexe pour les accidents hémorragiques dont le risque dans l’étude de l’OMS est augmenté chez les non-Européennes (OR = 1,76 ; IC 95 % 1,34-2,30) mais non chez les Européennes (OR = 1,38 ; IC 95 % 0,84-2,25). Le risque n’est pas majoré chez les femmes âgées de moins de 35 ans alors qu’il est multiplié par plus de 2 après 35 ans. Comme pour les accidents ischémiques, le risque d’accident hémorragique est multiplié par 10 à 15 en cas d’antécédent d’hypertension artérielle et par 3 chez les fumeuses. Le risque n’est pas majoré chez les ex-utilisatrices et la composition en estroprogestatifs ne le modifie pas. Globalement, le risque d’AVC est faible chez les femmes de moins de 35 ans n’ayant pas d’autre facteur de risque. Chez les Européennes, l’excès de risque est estimé à 2 cas/100 000 années-femmes avec les préparations faiblement dosées contre 8/100 000 avec les préparations plus fortement dosées. Une autre étude ne montre pas de majoration du risque (tant pour les accidents ischémiques que pour les accidents hémorragiques [16]) et ne retrouve une augmentation du risque que chez les fumeuses (OR = 3,65 ; IC 95 % 0,95-13,87). Pathogénie L’accroissement du risque d’accidents ischémiques lors de la contraception orale peut être lié aux modifications de l’hémostase induites par les agents hormonaux. Les estrogènes sont également susceptibles de créer des lésions pariétales artérielles. L’hypothèse d’un mécanisme immunologique (apparition d’anticorps anti-EE) n’a pas été confirmée à ce jour. La possibilité d’une action athérogène a été évoquée sur des considérations d’ordre physiopathologique et épidémiologique : les plaques d’athérome favo­ isent la r thrombose, les contraceptifs oraux peuvent induire des anomalies ­ thérogènes a (dyslipidémie, intolérance aux hydrates de carbone, hypertension artérielle).
    • 168 Contraception Cependant, les données chronologiques, angiographiques et anatomopathologiques vont contre cette hypothèse : ■ les accidents artériels sont souvent précoces ; ■ les coronarographies réalisées dans les suites d’un infarctus du myocarde révèlent dans la majorité des cas une thrombose récente développée au niveau d’un réseau coronarien normal ; ■ les études anatomiques réalisées chez les femmes ayant suivi une contraception orale ne mettent pas en évidence de lésions d’athérome. En revanche, elles montrent un épaississement intimal secondaire à une prolifération des cellules musculaires lisses et endothéliales et une fibrose sous-endothéliale en rapport avec une augmentation de synthèse du collagène. Il est vraisemblable que ces lésions soient induites par les estrogènes de synthèse. Dans certains cas, les contraceptifs oraux pourraient précipiter la survenue d’infarctus du myocarde (ou d’autres accidents artériels) chez les femmes ayant des lésions d’athérosclérose préétablies par le biais d’une thrombose, d’un spasme ou des deux. Cette hypothèse s’accorde avec l’existence d’une fréquence plus grande de ces complications chez les femmes les plus âgées et porteuses d’autres facteurs de risque artériel. Une étude récente indique que l’utilisation d’un CO multiplie par 1,52 (IC 95 % 1,27-1,82) le taux de la CRP (C réactive protéine) [14]. Ce paramètre est, on le sait, fortement corrélé avec le risque cardiovasculaire. En raison de la possibilité de thromboses veineuses des membres inférieurs, on peut également envisager qu’un certain nombre d’accidents thrombotiques soit la conséquence d’une embolie paradoxale liée à un patent foramen ovale. En résumé, les accidents cardiovasculaires sont la principale complication des estroprogestatifs de synthèse. Selon les études cas/témoins et de cohortes, le risque relatif de manifestations cardiovasculaires mortelles est multiplié par 3 à 5 lors de ces traitements. Cette donnée n’a pas été confirmée par les études de population, ce qui pourrait être la conséquence d’une meilleure sélection des patientes soumises à ces traitements. Les complications artérielles et veineuses ont diminué depuis l’utilisation de pilules plus faiblement dosées en estrogènes. En revanche, les progestatifs de troisième génération augmentent sensiblement le risque TEV comparativement aux progestatifs de deuxième génération. Les complications artérielles semblent être en partie la conséquence d’une potentialisation des effets de l’âge et des autres facteurs de risque artériel habituels (tabac et hypertension artérielle en particulier). Cependant, les données chronologiques, angiographiques et anatomiques ne permettent pas de soutenir l’hypothèse d’une athérosclérose anticipée. Attitude pratique Les accidents cardiovasculaires artériels et veineux sont la principale complication des traitements contraceptifs hormonaux. Ces accidents sont en relation d’une part avec la quantité d’estrogène et, à un moindre degré, de progestatif contenu dans la pilule contraceptive, d’autre part avec certains facteurs de risque préexistants ou encore révélés ou aggravés par le traitement estroprogestatif.
    • 6. Contraception hormonale 169 Ainsi, la réduction du contenu en estroprogestatif et une meilleure sélection des patientes ont permis de diminuer considérablement la fréquence de ces complications. Les complications thromboemboliques veineuses semblent en grande partie consécutives aux modifications de l’hémostase induites par le traitement hormonal et sont plus fréquentes lorsque la dose d’estrogènes est forte (supérieure à 50 mg/jour) et avec les progestatifs de troisième génération. Ces complications peuvent survenir à n’importe quel moment au cours du traitement et aucune des anomalies constatées lors de ces traitements ne semble constituer un test prédictif de leur survenue. Aussi, il ne peut être envisagé d’utiliser de tels tests comme moyen de dépistage avant l’institution d’une contraception. En revanche, la réalisation d’un bilan d’hémostase en cas de suspicion d’antécédents personnels ou familiaux est impérative (cf. chapitre 6.5). La constatation d’anomalies reconnues comme favorisant la survenue de thrombose (déficit en inhibiteurs de la coagulation, anomalie de la fibrinolyse ou du fibrinogène), ou d’anomalies prédisposant aux thromboses (résistance à la protéine C activée, présence d’anticoagulant circulant, syndromes myéloprolifératifs) contre-indique ce mode de contraception. A fortiori, la notion d’un antécédent personnel thrombotique documenté constitue une contre-indication formelle aux estroprogestatifs. Dans de tels cas, la contraception par un progestatif non androgénique seul semble pouvoir être autorisée en dernier recours, si aucun autre procédé n’est utilisable. Aucun autre facteur n’a été clairement identifié comme prédisposant à la survenue de complications thromboemboliques veineuses (à l’exception peut-être des varices qui semblent augmenter le risque des TV superficielles). Plusieurs facteurs de risque semblent au contraire pouvoir être impliqués dans la survenue des accidents cardio-artériels. Le tabagisme majeur (>15 cigarettes/ jour) et l’âge (au-delà de 35 ans) majorent de façon importante le risque de survenue de ces complications en cas d’utilisation concomitante de la pilule. Ce mode de contraception doit par conséquent être déconseillé dans ces cas (cf. chapitres 6.6 et 13.2). L’hypertension artérielle, le diabète, l’existence d’une dyslipidémie sont des facteurs de risque vasculaire incontestables, mais ils n’ont pas été formellement reconnus comme facteurs majorant le risque propre des estroprogestatifs. Leur préexistence ou leur apparition au cours du traitement constitue cependant une contre-indication au moins relative à sa mise en route ou à sa poursuite. La contraception hormonale s’accompagne constamment d’une élévation tensionnelle chez les femmes traitées et une hypertension artérielle authentique s’installe sous traitement chez 5 % des femmes préalablement normotendues. De ce fait, les pilules estroprogestatives même minidosées et les progestatifs norstéroïdes normodosés en discontinu sont formellement contre-indiqués chez une femme hypertendue traitée ou non traitée et chez une femme ayant présenté une hypertension artérielle gravidique (cf. cependant chapitres 5 et 13.7). La surveillance tensionnelle des femmes traitées doit être permanente et rigoureuse. La constatation d’une élévation tensionnelle confirmée à plusieurs reprises doit conduire à l’arrêt du traitement hormonal. En revanche, les pilules progestatives microdosées peuvent être utilisées chez la femme hypertendue s’il n’existe pas par ailleurs de contre-indication à ce type de contraception.
    • 170 Contraception La contraception hormonale est déconseillée chez la diabétique. Les nouvelles pilules estroprogestatives triphasiques contenant de faibles doses de lévonorgestrel, de nouveaux progestatifs comme le désogestrel ou le gestodène, ou encore dosées à 15 ou 20 mg d’EE, pourraient dans certaines situations être envisagées : femmes jeunes (moins de 30 ans), absence de risque cardiovasculaire associé, diabète récent bien contrôlé, absence de complication dégénérative (cf. chapitre 13.5). Les hyperlipidémies ne sont un facteur de risque que pour les accidents artériels de nature athéromateuse. Aucune étude épidémiologique prospective n’a permis de préciser dans quelle mesure les hyperlipidémies primaires dans leurs différentes variétés et leurs différents degrés aggravaient ou potentialisaient le risque des accidents cardiovasculaires de la pilule. De plus, la fréquence des hyperlipidémies associées aux accidents artériopathiques de la pilule est très diversement appréciée, très élevée pour certains, du même ordre que dans la population générale pour d’autres. Ainsi, une attitude dogmatique de refus d’une contraception hormonale chez la femme hypercholestérolémique n’est pas justifiée. En revanche, l’existence d’une hypertriglycéridémie doit inciter à la prudence. Une attitude souple et pragmatique doit être conseillée. On utilisera de préférence les pilules dites de troisième génération moins susceptibles d’altérer le métabolisme lipidique (cf. chapitres 6.3 et 13.6). Références   [1] Chanu B. In Contraception. Doin 1992.   [2]  omes MPV, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormoG nal contraceptives and hormone replacement therapy. A clinical review. Arch Intern Med 2004 ; 164 : 1965–76.   [3]  pitzer WO. Bias versus causality : interpreting recent evidence of oral contraceptive stuS dies. Am J Obstet Gynecol 1998 ; 179 : S43–50.   [4]  armer RDT, Williams TJ, Simpson EL, Nightingale AL. Effect of 1995 pill scare on rate of F venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives : analysis of General Practice Research Database. BMJ 2000 ; 321 : 477–9.   [5]  emmerren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of K thrombosis : meta-analysis. BMJ 2001 ; 323 : 131–4.   [6]  ennessy S, Berlin JA, Kinman JL et al. Risk of venous thromboembolism from oral contraH ceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception 2001 ; 64 : 125–33.   [7] Helmerhorst FM, Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Vandenbroocke JP. Oral contra ceptives and thrombotic disease : risk of thromboembolism. Thromb Haemost 1997 ; 78 : 327–33.   [8]  loemenkamp KWM, Rosendal FR, Büller HR et al. Risk of venous thrombosis with use of B current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias. Arch Intern Med 1999 ; 159 : 65–70.   [9]  idegaard O, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and and venous thromboembolism : L a five years national case-control study. Contraception 2002 ; 65 : 187–96. [10]  osing J, Tans G, Nicholaes GA et al. Oral contraceptives and venous thrombosis : diffeR rent sensitivities to activated protein C in Women using second- and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 1997 ; 97 : 233–8. [11]  eblanc ES, Laws A. Benefits and risks of third-generation oral contraception. J Gen Intern L Med 1999 ; 14 : 625–32. [12]  unn N, Thorogood M, Faragher B et al. Oral contraceptives and myocardial infarction : D result of the MICA case-control study. BMJ 1999 ; 318 : 1579–83. [13] Gillum LA, Johnston SC. Ischemic stoke risk with oral contraceptives. JAMA 2000 ; 284 : 72–8.
    • 6. Contraception hormonale 171 [14]  illiams MJ, Williams SM, Milne BJ et al. Association between C-reactive protein, metabolic W cardiovascular risk factors, obesity and oral contraceptive use in young adults. Int Obes Relat Metab Disord 2004 ; 28 : 998–1003. [15]  illum LA, Johnston SC. Oral contraceptives and stroke risk : the debate continues. Lancet G Neurology 2004 ; 3 : 453–4. [16]  han WS, Ray J, Wai EK et al. Risk of stroke in women exposed to low-dose contraceptives. C Arch Intern Med2004 ; 164741–7. Annexe Ce chapitre est celui figurant dans la 3e édition de cet ouvrage (2007). Il peut être utile pour le lecteur de la 4e édition de se reporter d’une part aux chapitres suivants figurant dans cette 4e édition : 6.5 « Hémostase, thrombose veineuse et contraception hormonale » et 13.7 « Contraception des cardiaques et des hypertendues » et, d’autre part, au tableau 6.22. Tableau 6.22 Niveaux de risque vasculaire liès à la contraception hormonale estropro­ gestative, d’après Bricaire C, Plu-Bureau G. La Revue du Praticien 2008  ; 58 : 55-64 Pathologie Niveaux de risque Facteurs de risque Risque veineux 2à4 Importance du type de progestatif Risque plus important la 1re année d’utilisation Risque identique quelle que soit la voie d’administration Thrombophilie biologique associée Risque artériel Infarctus du myocarde Accident vasculaire cérébral Artériopathie des membres inférieurs 2 2 4 HTA – tabac – dyslipidémie HTA – tabac – migraine Tabac 6.8 Contraception et cancer M. Espié, A.-S. Hamy, S. Bonfils, B. Tournant, F. Perret La contraception pose plusieurs problèmes aux médecins : augmente-t-elle le risque de développer un cancer ? Quelle contraception peut-on utiliser après avoir eu un cancer ? En effet depuis la fin du xixe siècle, la responsabilité des estrogènes dans la genèse des cancers gynécologiques et plus particulièrement du cancer du sein fut évoquée. Cette hormonodépendance de certains cancers s’exprime par la
    • 172 Contraception présence de récepteurs hormonaux, spécifiques des hormones sexuelles, mis en évidence tant au niveau des tissus sains que des tissus cancéreux. C’est en fait en tant que facteur de croissance ayant un rôle promoteur dans la croissance de cancers infracliniques préexistant que les hormones sexuelles semblent agir et non en tant qu’agents initiateurs de la cancérogenèse. De nombreuses questions restent cependant à élucider en raison des difficultés méthodologiques expérimentales, les données in vitro sur lignées cellulaires ou in vivo chez l’animal étant difficilement extrapolables à l’homme. Les composés estroprogestatifs ou progestatifs utilisés pour la contraception agis­ sent en bloquant la fonction gonadotrope hypophysaire et en supprimant les sécrétions ovariennes. Ces stéroïdes ont une très forte affinité avec les récepteurs hormonaux et une demi-vie plus longue que celle des stéroïdes naturels. Ils ont donc un effet propre différent des stéroïdes naturels nécessitant des études spécifiques. C’est donc actuellement vers les travaux épidémiologiques que nous nous retournons pour tenter d’étayer nos connaissances. Eux aussi ne sont cependant pas univoques en raison de nombreux biais méthodologiques. La contraception augmente-t-elle le risque de cancer ? Cette interrogation existe essentiellement pour les cancers hormonodépendants de la femme et principalement pour le cancer du sein. Il faut cependant noter que le CIRC a classé les estroprogestatifs parmi les agents carcinogènes en 2007. Nous y reviendrons. Cancer du sein La majorité des études publiées n’ont pas retrouvé globalement d’élévation du risque de cancer du sein liée à la contraception orale. Plusieurs études se sont particulièrement attachées à l’élévation du risque de cancer du sein avant 45 ans. Certaines ont retrouvé une légère élévation du risque pour une durée globale de la prise plus longue et en particulier pour une longue durée avant la première grossesse à terme. En ce qui concerne les femmes plus âgées, aucune élévation du risque avec la contraception orale n’a été retrouvée, certaines études évoquant même une possible réduction du risque. C’est en 1996 qu’une méta-analyse regroupant les principales publications antérieures a été publiée : ■ le Collaborative group on hormonal factors in breast cancer [1] a repris donc 54 études et retrouvé un risque relatif global de 1,07 (± 0,017). Le risque semblait majoré pour les utilisatrices en cours de contraception RR = 1,24 (IC 95 % 1,15-1,33) et pour les 10 ans qui suivaient. Il n’y avait plus d’élévation du risque après 10 ans d’arrêt. Cette méta-analyse n’a pas permis de répondre à la question du risque en fonction de la durée d’utilisation, en fonction du type ou de la dose de la pilule. Le risque semblait plus important en cas de prise avant 20 ans (RR = 1,22 ± 0,04). Les tumeurs survenant sous pilules ont été plus fréquemment à développement local : RR = 0,88 (IC 95 % 0,81-0,95) et s’accompagnaient moins souvent de métastases : RR = 0,70 ;
    • 6. Contraception hormonale 173 ■ cette méta-analyse suggérait un éventuel phénomène promoteur de la contraception orale sur des tumeurs déjà initiées. Elle ne pouvait éliminer les biais des études antérieures colligées et notamment celui d’une surveillance accrue permettant donc une avance au diagnostic qui pourrait également expliquer le stade plus précoce observé des tumeurs survenant sous pilule. La contraception orale pourrait cependant promouvoir des tumeurs moins agressives. Cette méta-analyse évoquait également la possibilité d’un rôle particulier des hormones exogènes pendant l’adolescence, période où le sein est le plus sensible à l’action des carcinogènes ou chez certaines femmes jeunes plus susceptibles et donc éventuellement en cas de mutation de type BRCA1 ou BRCA2. Résultats récents Depuis la méta-analyse de 1996 du Collaborative group, Newcomb [2] a publié une étude cas/témoins regroupant 6751 femmes atteintes de cancer du sein appariées à 9311 témoins. Le risque relatif observé a été de 1,1 (IC 95 % 1,0-1,2), il n’a pas été noté d’augmentation du risque en fonction de la durée, mais le risque de cancer du sein était à nouveau plus élevé chez les femmes de moins de 45 ans en cas d’utilisation récente de la pilule (RR = 2 ; IC 95 % 1,1-3,9). En 1997 Brinton [3] a rapporté les données d’une étude cas témoins concernant les cancers du sein survenus chez 1647 femmes de moins de 45 ans appariées à 1501 témoins. En cas de prise de contraception orale de plus de 6 mois, elle a retrouvé un risque relatif à 1,3 (IC 95 % 1,1-1,5) et pour les cancers du sein survenus avant 35 ans un risque relatif plus élevé de 1,8 (IC 95 % 1,2-2,7). Hankinson [4] a publié les résultats de la Nurses’health study : 3383 cas de cancers du sein ont été observés de 1976 à 1992 (16 ans de suivi) ; il n’a pas été retrouvé d’élévation du risque lié à la prise de la pilule (RR = 1,11 ; IC 95 % 0,94-1,32) y compris en cas de prise de plus de 10 ans. Cette étude n’a pas mis en évidence d’élévation du risque chez les femmes de moins de 45 ans y compris en cas de contraception d’une durée supérieure à 10 ans (RR = 1,07 ; IC 95 % 0,7-1,65) ni pour 5 ans ou plus d’utilisation avant une première grossesse : RR = 0,57 (IC 95 % 0,24-1,31). Aucune différence n’a été retrouvée en fonction de la parité. Une élévation, jugée marginale, a été notée dans les 5 années suivant l’utilisation RR = 1,20 (IC 95 % 1-1,44). Ursin [5] a apparié 744 femmes de moins de 40 ans atteintes d’un cancer du sein à des témoins en tenant compte de leurs âge, parité, lieu de résidence et ethnie. Pour une durée de contraception orale supérieure ou égale à 12 ans, il n’y a pas d’augmentation significative du risque de cancer du sein : RR = 1,4 (IC 95 % 0,8-2,4). Magnusson [6] en 1999 a rapporté les données d’une étude cas/témoins menée en Suède chez des femmes âgées de 50 à 74 ans donc sur les risques à long terme de la pilule, et n’a pas retrouvé d’augmentation du risque : OR = 0,98 (IC 95 % 0,86-1,12) ni en fonction de la durée d’utilisation, ni en fonction de l’âge initial lors de la prise, ou du caractère récent de l’utilisation. Marchbanks [7] en 2002 a rapporté une étude menée chez des femmes de 35 à 64 ans : 4575 femmes atteintes ont été appariées à 4682 témoins, il n’a retrouvé aucune élévation du risqueen cours d’utilisation RR = 1 (IC 95 % 0,81,3), ou après arrêt de la prise de la contraception orale RR = 0,9 (IC 95 % 0,8-1). Il n’a pas retrouvé de lien avec la durée d’utilisation ou les doses
    • 174 Contraception d ­ ’estrogènes, pas de risque accru en cas d’antécédent familial de cancer du sein, ni en cas d’utilisation à un jeune âge. Il existe cependant des résultats discordants et il faut noter le travail de Van Hoften [8] qui a évalué dans une étude cas/témoins le retentissement à long terme de la contraception orale grâce à une cohorte de 12 000 femmes parmi lesquelles 309 cas de cancers du sein sont apparus lors du suivi. Ces cas ont été comparés à 610 témoins. Il a été retrouvé une élévation non significative du risque : RR = 1,31 (IC 95 % 0,96-1,79) et il n’a pas été mis en évidence d’effet durée. Dans un sousgroupe concernant 22 cas (femmes de plus de 55 ans ayant utilisé la CO pendant plus de 10 ans), il a été mis en évidence un RR à 2,1 (IC 95 % 1,1-4). Kumle [9] a également publié en 2002 les résultats d’une étude prospective menée en Norvège et en Suède de 1991-1992 à 1999 : 103 027 femmes avaient rempli un questionnaire et ont été suivies en prospectif, 1008 cancers infiltrants sont apparus au cours de ce suivi avec un risque relatif en cas de prise de pilule à 1,6 (IC 95 % 1,2-2,1). Les risques n’ont pas été différents en fonction des types de pilule : RR = 1,5 (IC 95 % 1-2) pour la CO estroprogestative et RR = 1,6 (IC 95 % 1-2,4) pour la CO progestative. Les auteurs ont mis en évidence un effet durée (p = 0,005). Dumeaux [10] dans la partie norvégienne de cette même étude prospective a retrouvé un risque de 1,25 (IC 95 % 1,05-1,46). Ce risque augmentait avec la durée d’utilisation RR = 1,4 pour 10 ans et plus (p = 0,007), cependant ce risque n’était augmenté que pour les pilules de première et de deuxième génération, et semblait lié à la dose d’estrogènes en mg/mois (p = 0,002). Althuis [11] a rapporté les résultats d’une étude cas/témoins portant sur 3132 femmes de moins de 45 ans et a retrouvé un risque relatif de 1,24 (IC 95 % 1-1,5). Le risque de cancer du sein associé à la CO diminuait avec l’âge et avec la durée de l’arrêt (<35 ans RR = 2,22 [IC 95 % 1,4-3,5] ; 35-44 ans RR = 1,30 |IC 95 % 1-1,8]). Il semblait plus important avec les fortes doses d’éthinyl­ estradiol (>35 mg) et de progestatifs. Vessey [12] sur une étude prospective regroupant 17 032 femmes recrutées entre 1968 et 1974 et suivies jusqu’en 2004 n’a retrouvé aucune augmentation du risque : RR = 1 (IC 95 % 0,8-1,1). En 2006 une nouvelle méta-analyse a concerné les études cas/témoins publiées après 1980. Elle retrouve un risque augmenté avec un OR = 1,19 (IC 95 % 1,09-1,29). Cette élévation semble plus importante chez les nullipares OR = 1,24 (IC 95 % 0,92-1,67), et en cas d’utilisation de la CO pendant plus de 4 ans avant une première grossesse à terme : OR = 1,52 (IC 95 % 1,26-1,82). Il faut noter que sur 60 études cas/témoins recensées, 26 ont été exclues. De même les études prospectives [13] ont été exclues, les auteurs jugeant qu’elles avaient souvent un recul insuffisant ce qui est parfois vrai, mais les études prospectives limitent les biais et curieusement ce sont celles qui le plus souvent ne montrent aucune association entre la pilule et le risque de cancer du sein… Les auteurs ont retenu des OR non ajustés, ce qui peut sembler également surprenant. De plus, il existe des résultats hétérogènes entre les études. Il n’y a pas de données en fonction du type de CO et des doses utilisées. Cependant les auteurs évoquent queles pilules prescrites après 1980 seraient plus à risque car « leur puissance progestative était plus forte » [13].
    • 6. Contraception hormonale 175 Contraception orale et formes particulières de cancer du sein Existe-t-il un lien entre la CO et certains types de cancer du sein ? Newcomer [14] a mené un travail sur le lien qui pourrait être différent entre la pilule et les cancers canalaires ou lobulaires infiltrants. Il s’agit d’une étude cas/témoins menée aux États-Unis  : 493 patientes avec des cancers lobulaires infiltrants ont été comparées à 5510 patientes avec des cancers canalaires infiltrants et à 9311 témoins. Ils ont retrouvé un lien entre pilule et cancers lobulaires avec un RR = 2,6 (IC 95 % 1-7,1) pour les cancers lobulaires, le risque semblant plus net en cas d’utilisation récente (p = 0,017). Ils n’ont pas retrouvé d’association significative avec les cancers canalaires infiltrants : RR = 1,2 (IC 95 % 0,8-1,9). Il faut noter que l’on retrouve les mêmes données avec le THS (traitement hormonal substitutif). Ces recherches ont en fait été menées en raison de l’élévation récente de l’incidence des cancers lobulaires. Claus [15] a voulu vérifier s’il existait une différence quant au rôle de la pilule entre les cancers in situ ou infiltrants. Il a mené aux États-Unis une étude cas/témoins chez 875 femmes atteintes d’un CCIS (carcinome canalaire in situ) appariées à 999 témoins. Il n’a pas retrouvé d’élévation du risque avec un odds ratio à 1 (IC 95 % 0,8-1,2). Il n’a mis en évidence ni d’effet durée ni d’effet dose. Il n’a pas vu de différence en fonction du type d’estrogène ou de progestatif, ni de différence en fonction de l’âge à la première utilisation ou en fonction des antécédents familiaux. Contraception orale et âge au diagnostic Si donc une élévation du risque de cancer du sein a parfois été retrouvée, c’est essentiellement chez des femmes jeunes, Wingo [16] s’est plus particulièrement intéressé à ce sujet. Si le diagnostic du cancer du sein a été porté entre 20-34 ans, il a retrouvé un OR à 1,4 (IC 95 % 1-2,1), entre 35-44 ans à 1 et entre 45-54 ans à 0,9 (0,8-1). Si le diagnostic a été fait entre 45-54 ans et avec plus de 20 ans d’utilisation, il a retrouvé un OR à 0,6 (IC 95 % 0,3-0,8), ce qui évoque donc pour cette tranche d’âge un effet protecteur de la pilule lié à la durée d’utilisation. Le risque est d’autant plus faible que la pilule a été débutée avant 25 ans : RR = 0,5 (IC 95 % 0,3-0,8). Wingo évoque le fait que la pilule pourrait avoir des effets identiques à ceux observés avec la grossesse : effet promoteur à court terme et effet protecteur à long terme. Il a émis l’hypothèse qu’avant 45 ans, la pilule pourrait être responsable de 11 cas de plus/100 000 femmes/an mais qu’après 45 ans, on noterait 17,8 cas de moins/100 000 femmes/an. Magnusson [6] s’était également intéressée à ce rôle éventuellement différent en fonction de l’âge et n’avait pas retrouvé de lien entre la pilule et les cancers du sein qui survenaient après la ménopause. Il s’agissait d’une étude cas/témoins en Suède (3016 cas/3263 témoins) chez des femmes âgées de 50 à 74 ans. Elle n’a pas retrouvé d’élévation du risque avec un OR à 0,98 (IC 95 % 0,86-1,12) ni d’augmentation de celui-ci en fonction de la durée d’utilisation, de l’âge initial lors de la prise, ou du caractère récent de l’utilisation. Pilule et antécédents familiaux de cancer du sein La grande majorité des publications n’ont pas retrouvé de lien entre contraception orale et risque de cancer du sein en fonction des antécédents familiaux.
    • 176 Contraception Tableau 6.23 Contraception orale et risque de cancer du sein en cas de mutation BRCA Études Patientes RR IC 95 % Ursin 1997 [20] 14/36 7,3 1-54,9 Heimdall 2002 [21] 98/1423 2,0 0,36-10,9 Narod 2002 [22] 1311/1311 1,20 BRCA1 0,94 BRCA2 1,02-1,40 0,72-1,24 Milne 2005 [23] 83/1156 0,22 BRCA1 1,02 BRCA2 0,10-0,49 0,34-3,09 Haile 2006 [25] 195/497 128/307 0,77 BRCA1 1,62 BRCA2 0,53-1,12 0,90-2,92 Brohet 2007 [26] 846/1593 1,47 BRCA1/2 1,16-1,87 Murray [17], par exemple, reprenant la cohorte du CASH (Cancer and Steroid Hormone Study), n’a retrouvé aucune augmentation du risque chez des femmes présentant des antécédents familiaux de cancer du sein au premier degré, y compris lorsque les cancers étaient survenus chez des femmes jeunes et ce, quelle que soit la durée de la contraception [17]. Silvera [18] a rapporté les données d’une étude prospective de cohorte canadienne portant sur 27 318 femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein. À 16 ans de suivi, il n’a observé aucune élévation du risque lié à la CO : Hazard Ratio HR = 0,88 (IC 95 % 0,73-1,07) avec un même un effet durée significatif pour la réduction du risque (p = 0,03). Grabrick [19] par contre, en cas de prise de pilule, a retrouvé un risque accru de cancer du sein chez des filles et des sœurs de femmes atteintes d’un cancer du sein survenu dans un contexte de prédisposition familiale (RR = 3,3 IC 95 % 1,6-6,7). Dans ces familles il n’y avait pas d’élévation du risque chez les p ­ etites-filles, les nièces ni chez les femmes qui avaient épousé un membre de la famille. Ursin [20] (tableau 6.23) a publié les premiers résultats chez des femmes présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 authentifiée. Il s’agissait d’une étude portant sur 50 femmes juives originaires d’Europe de l’Est dont 14 présentaient une mutation BRCA1 ou BRCA2 authentifiée. Ces patientes ont été appariées avec 36 témoins. Pour une durée de contraception supérieure à 49 mois, l’odds ratio était de 6,4 mais sans être statistiquement significatif (IC 95 % 0,8-49,4), il le devenait cependant si cette prise de contraception était intervenue avant une première grossesse menée à terme (OR = 7,3  ; IC 95 % 1-54,9). Il faut noter que l’intervalle de confiance est très important, lié au faible nombre de malades pris en compte dans cette étude. Pour l’équipe d’Ursin, ces résultats soulèvent de nombreuses questions : la pilule augmenterait-elle la prolifération cellulaire en cas de mutation BRCA ? Empêcherait-elle l’effet protecteur des cycles anovulatoires de l’adolescence ? Le sein serait-il plus sensible à l’action des carcinogènes entre 10 et 20 ans comme cela a pu être démontré pour les radiations ionisantes ?
    • 6. Contraception hormonale 177 Heimdall [21] en 2002 n’avait au contraire pas retrouvé de lien statistiquement significatif. Il a publié une étude cas/témoins norvégienne portant sur 1 423 femmes avec antécédents familiaux dont 98 avec une mutation de BRCA1. Un RR à 0,9 (IC 95 % 0,68-1,18) a été retrouvé pour l’ensemble des femmes et de 2 (IC 95 % 0,36-10,9) en cas de mutation mais cette élévation n’était pas statistiquement significative. Il concluait donc qu’il n’y avait pas d’interaction évidente entre une mutation BRCA1 ou 2 et la contraception orale et que l’effet était identique à celui observé chez les femmes non mutées. Narod [22] cependant a compilé les données du consortium travaillant sur les patientes qui présentent une mutation. Il a retrouvé une petite élévation du risque en cas de mutation de type BRCA1. Il s’agit d’une étude cas/témoins comparant 1 311 femmes avec mutation authentifiée appariées à 1 311 témoins. En cas de mutation BRCA2, il n’a pas été mis en évidence d’élévation du risque OR = 0,94 (IC 95 % 0,72-1,24) ; il existe par contre en cas de mutation BRCA1 une petite élévation retrouvée OR = 1,2 (IC 95 % 1,02-1,40). En analyse de sous-groupes, une élévation a été retrouvée pour une prise avant 30 ans OR = 1,29 (IC 95 % 1,09-1,52), pour plus de 5 ans de prise OR = 1,33 (IC 95 % 1,11-1,60), en cas de diagnostic avant 40 ans OR = 1,38 (IC 95 % 1,11-1,72) et pour les prises de pilule d’avant 1975 OR = 1,42 (IC 95 % 1,17-1,75). Une différence a été mise en évidence entre les États-Unis et Israël par rapport à l’Europe. En Europe, il n’a pas été observé d’augmentation du risque. Il est par ailleurs surprenant d’avoir mis en évidence une augmentation du risque en cas de mutation de type BRCA1 et pas pour BRCA2 alors que les cancers de type BRCA1 ne sont généralement pas hormonodépendants. Depuis la publication d’Ursin, un travail américano-australien rapporté par Milne [23] n’a pas retrouvé d’élévation mais une diminution du risque en cas de mutation BRCA1 et d’utilisation de la pilule avec un odds ratio à 0,22 (IC 95 % 0,10-0,49), mais pas pour BRCA2 : OR = 1,02 (IC 95 % 0,34-3,09). Aucune augmentation n’a été retrouvée en l’absence de mutation : OR = 0,93 (IC 95 % 0,69-1,24). Jernström [24] a évoqué la possibilité que la majoration du risque observé en cas de prise de CO par des adolescentes qui ont une mutation BRCA1 ou 2 serait liée à l’IGF-1. Haile [25], parmi 497 cas BRCA1 et 307 BRCA2, n’a pas retrouvé de lien en cas de mutation BRCA1 : OR = 0,77 (IC 95 % 0,53-1,12) ni d’effet durée, mais par contre un risque accru en cas de mutation BRCA2 : OR = 1,62 (IC 95 % 0,90-2,92) qui devient significatif pour une utilisation de plus de 5 ans : OR = 2,06 (IC 95 % 1,08-3,94). Brohet [26], en regroupant 1593 femmes mutées (1181 BRCA1, 412 BRCA2) parmi lesquelles 846 cancers du sein sont apparus, a retrouvé un HR = 1,47 (IC 95 % 1,16-1,87). Il n’a pas été noté de différence en fonction du temps depuis l’arrêt, de l’âge lors du début de la prise, ni du statut BRCA1 ou 2. Un risque accru a été retrouvé en cas d’utilisation dépassant 4 ans avant une première grossesse : HR = 1,49 (IC 95 % 1,05-2,11) pour BRCA1 et HR = 2,58 (IC 95 % 1,21-5,49) pour BRCA2. En pratique la contraception orale n’est cependant pas contre-indiquée en cas de mutation BRCA1 ou 2 comme l’a notifié la conférence de consensus publiée en France en 2004 [27], mais il est proposé de ne l’utiliser qu’à visée contraceptive et pas pour traiter l’acné ou les troubles du cycle.
    • 178 Contraception Tableau 6.24 Contraception progestative et cancer du sein Équipes RR RR/âge Progestatifs Skegg [28] 1,1 (0,7-1,5) < 34 ans : 2,3 Lévonorgestrel Noréthistérone Shapiro [32] 0,9 (0,7-1,2) 35-44 ans : 2,3 MPA inj Strom [33] 0,9 (0,7-1,2) Pas d’effet MPA inj, implants NSWLH Kumle [34] 1,6 (1-2,4) NP NP (ni injectables, ni implants) NOWAC Dumeaux [10] 1,14 (0,77-1,70) NP microprogestatifs Contraception progestative (tableau 6.24) Skegg [28] a mené une étude cas/témoins chez des femmes atteintes de cancer du sein qui avaient pris une contraception par lévonorgestrel 0,03 mg ou par noréthistérone (0,35 mg) et a retrouvé globalement un risque relatif non augmenté à 1,1 (IC 95 % 0,73-1,5). Il a observé cependant un risque plus élevé en cas de contraception progestative prise avant 34 ans : RR = 2,3 (IC 95 % 1,2-4,3), le risque semblant lié à la durée (p = 0,06) et en cas d’utilisation dans les 10 années précédant le cancer : RR = 1,6 (IC 95 % 1-2,4). Il était par contre diminué si les progestatifs avaient été utilisés plus de dix ans auparavant (RR = 0,44 ; IC 95 % 0,22-0,90). Il n’a pas retrouvé d’effet protecteur avec la durée d’utilisation. Des résultats similaires avaient été notés avec les progestatifs injectables (dépôt médroxyprogestérone), Paul [28], en effet, avait retrouvé un risque de cancer du sein multiplié par 2 en cas d’utilisation avant l’âge de 34 ans et un risque relatif de 1,7 si les progestatifs avaient été utilisés dans les 5 ans précédant l’apparition du cancer. La WHO (World Health Organisation) [30, 31] avait noté un risque relatif de 2 (IC 95 % 1,5-2,8) en cas de prise avant 35 ans ou d’utilisation dans les 5 dernières années. Là encore, ces études peuvent simplement refléter une surveillance accrue chez ces femmes ou un éventuel effet promoteur sur des cancers infracliniques. Shapiro [32] a rapporté une étude cas/témoins menée en Afrique du Sud (419 femmes atteintes appariées à 1625 témoins avec le DMPA en injectable) ; les conclusions sont identiques : globalement pas d’élévation du risque : RR = 0,9 (IC 95 % 0,7-1,2), pas d’effet de la durée, ni du délai par rapport à la dernière utilisation  ; par contre, en cours d’utilisation il a observé un risque majoré entre 35 et 44 ans : RR = 2,3 (1,3-4,1). Strom en 2004 [33], là encore en s’intéressant à une contraception par DMPA mais également par Norplant et en comparant 4575 cas de cancer du sein diagnostiqués entre 1994 et 1998 appariés à 4682 témoins, n’a pas retrouvé d’élévation du risque : OR = 0,9 (IC 95 % 0,7-1,2) ni en cas d’utilisation en cours : OR = 0,7 (IC 95 % 0,4-1,3) ou d’utilisation dans les 5 ans : OR = 0,9 (IC 95 % 0,5-1,4). Il n’a pas retrouvé de différence en fonction de l’âge. En cas de début de l’utilisation avant 35 ans, l’OR est de 0,9 (IC 95 % 0,6-1,3). Il n’a pas mis d’effet durée en évidence et n’a pas montré d’augmentation du risque avec les progestatifs implantables. Concernant les micropilules progestatives,
    • 6. Contraception hormonale 179 dans la méta-analyse de 1996, on retrouvait 0,8 % d’utilisatrices et il était observé une tendance à une augmentation du risque non significative RR = 1,17 (p = 0,06). Dans la publication de Kumle [34], le sur-risque était identique entre estroprogestatifs et progestatifs, dans celle de Dumeaux [10] aucun sur-risque significatif n’a été mis en évidence. Il n’y a donc pas semble-t-il de risque accru lié à la contraception progestative mais pas non plus d’effet protecteur mis en évidence. Nous n’avons aucune donnée quant à la contraception macroprogestative per os qui est souvent prescrite en France en préménopause. Qu’en est-il du système intra-utérin au lévonorgestrel ? Backman [35] a rapporté une étude portant sur 17 360 femmes utilisatrices en Finlande dont l’incidence de survenue de cancer du sein a été comparée à celle de la population finlandaise par tranche d’âge. Ce type d’étude est possible notamment dans les pays scandinaves où il existe un registre national du cancer et des données détaillées sur les prescriptions médicales. Aucune augmentation significative du risque de développer un cancer du sein n’a été mise en évidence. Contraception et mortalité par cancer du sein Quant à la mortalité par cancer du sein en cas de prise de contraception orale, l’étude prospective de l’Oxford family planning association [36] regroupant 17 032 femmes n’a pas retrouvé de mortalité augmentée avec un risque relatif de 0,9 (0,5-1,4) chez les utilisatrices de pilule ; de même que l’étude des infirmières américaines [37] avec un risque relatif de 1,09 (0,87-1,36). Beral [38] pour le Royal College of General Practionners a étudié la mortalité liée à la contraception orale chez une cohorte de 46 000 femmes avec 25 ans de suivi. Il n’y a eu aucune élévation globale du risque de mortalité (RR = 1 ; IC 95 % 0,9-1,1) et en ce qui concerne le cancer du sein, le risque relatif n’a pas significativement augmenté : RR = 1,1 (IC 95 % 0,8-1,4). Wingo [39] a repris le risque de décès par cancer du sein chez 4292 patientes âgées de 20 à 54 ans au moment du diagnostic en corrélation avec la prise de contraception orale. Il n’a retrouvé aucun risque accru ni avec la durée d’utilisation, ni avec l’âge lors de la première utilisation, ni avec le type de pilule. Si le diagnostic de cancer du sein a été fait en cours d’utilisation, le hazard ratio était de 0,9 (IC 95 % 0,68-1,19). Trivers [40] a mené la même étude sur une population de même tranche d’âge (1264 patientes suivies pendant 8 à 10 ans, 292 décès) et n’a pas retrouvé d’association entre mortalité et utilisation de la pilule sauf en cas d’utilisation de pilule fortement dosée dans les 5 ans précédant le diagnostic : HR = 2,39 (IC 95 % 1,29-4,41), mais ce sous-groupe ne représentait que 14 patientes, ce qui rend toute conclusion fort aléatoire. Ces résultats sont donc globalement rassurants mais il existe cependant des sous-groupes pour lesquels des données supplémentaires sont nécessaires et plus particulièrement chez les femmes jeunes, en cas d’utilisation à un très jeune âge ou en cas de mutation BRCA authentifiée. Cancer de l’ovaire En ce qui concerne le cancer de l’ovaire, les études épidémiologiques dont nous disposons vont toutes dans le sens d’une réduction du risque avec l’utilisation de la contraception orale. Celle-ci est d’environ 40 % et augmente avec la durée
    • 180 Contraception d’utilisation, 50 % pour 4 ans, 60-80 % pour 7 ans. L’étude du CASH [41] a montré que cette réduction est effective dès 3 à 6 mois d’utilisation alors que Weiss [42] et Cramer [43] ne retrouvaient pas de réduction du risque si la durée d’utilisation était inférieure à 3 ans. Cette réduction concernait les adénocarcinomes séreux, mucineux mais également les cancers endométrioïdes et à cellules claires. Elle semblait exister quelle que soit la parité, et quel que soit l’âge au moment de l’utilisation. L’effet persistait 10 à 15 ans après l’arrêt de l’utilisation. Plus récemment, Riman [44] a rapporté les résultats d’une étude cas/témoins (655/3899) suédoise et a montré une réduction significative du risque pour les adénocarcinomes séreux OR = 0,56 (IC 95 % 0,42-0,74), endométrioïdes OR = 0,71 (IC 95 % 0,49-1,03), à cellules claires OR = 0,66 (IC 95 % 0,31-1,43) mais pas pour les mucineux OR = 1,96 (IC 95 % 1,04-3,68). Pour l’ensemble des adénocarcinomes ovariens, on note 23 % de réduction du risque avec un odds ratio à 0, 73 (IC 95 % 0,59-0,90.) La réduction du risque persiste plus de 25 ans après l’arrêt de l’utilisation. Kumle et son équipe [45] ont publié en 2004 les résultats d’une étude de cohorte scandinave portant sur 103 551 femmes âgées de 30 à 49 ans en 1991-1992 et qu’ils ont suivies jusqu’en 2000. Deux cent quatorze cancers de l’ovaire sont apparus au cours du suivi. L’utilisation de la pilule s’est accompagnée d’une réduction de risque de 40 % : RR = 0,6 (IC 95 % 0,5-0,8). Ils ont observé un effet durée (p < 0,0001). L’efficacité a été identique pour les pilules estroprogestatives et pour les progestatifs utilisés à visée contraceptive. L’efficacité a été observée pour les cancers infiltrants et de la même façon pour les tumeurs à malignité atténuée. Modugno [46] s’est intéressée aux femmes atteintes d’endométriose qui sont plus à risque de développer un cancer de l’ovaire et en regroupant quatre études cas/témoins totalisant 2098 femmes atteintes et 2953 témoins ; elle a mis en évidence que la pilule protégeait du cancer de l’ovaire en cas d’endométriose, avec pour une prise de plus de 10 ans un odds ratio à 0,21 (IC 95 % 0,08-0,58). Gross et Schlesselman [47] ont essayé d’estimer la réduction du nombre de cancers de l’ovaire que l’on pouvait espérer en fonction du nombre d’années d’utilisation de la contraception orale et ce, chez différentes catégories de femmes. En cas d’antécédents familiaux, ils estiment que le nombre cumulé de cancers de l’ovaire pour 100 000 femmes à l’âge de 55 ans passerait de 1007 à 377 pour 10 ans d’utilisation, et en l’absence d’antécédent familial de 468 à 174 ; chez les nullipares le nombre de cancers de l’ovaire passerait de 862 à 319 et chez les multipares de 429 à 158. Hartge [48] estime lui aussi que la survenue de plus de trois grossesses permettrait d’obtenir une diminution de l’incidence de 32 %, l’absence d’antécédent familial de 3 % et celle de plus de 4 ans d’utilisation de la pilule de 52 %. Cancer de l’ovaire, pilule et effet dose ? Sanderson [49] s’est demandé si l’effet protecteur persistait avec les pilules contenant moins de 50 mg d’éthinylestradiol ou moins de 80 mg de mestranol et a retrouvé y compris avec ces doses une réduction du risque (OR = 0,6 ; IC 95 %
    • 6. Contraception hormonale 181 0,3-1,1). Ness [50] a mené une étude cas/témoins (767/1367) sur le même thème. Il a retrouvé 40 % de réduction du risque toutes pilules confondues. La réduction du risque a été identique avant 1972, entre 1972-1980 et après 1980. La réduction du risque de cancer de l’ovaire a été retrouvée identique quel que soit le dosage en estrogènes et en progestérone (CO faiblement dosée en estrogènes et progestatifs : OR = 0,5 [IC 95 % 0,3-0,6], pilules fortement dosées : OR = 0,5 [IC 95 % 0,3-0,7]). Schildkraut [51] a repris 390 femmes atteintes appariées à 2865 témoins et a essayé de mettre en évidence une réduction du risque en fonction des doses d’estrogènes et de progestatifs. Les utilisatrices de pilules fortement dosées en estrogènes et en progestérone ont été prises comme référence. Il a été mis en évidence dans cette étude que les femmes qui avaient utilisé des pilules avec de fortes doses de progestatifs étaient celles qui étaient le moins à risque de développer un cancer de l’ovaire. Les auteurs évoquent la possibilité d’un rôle protecteur propre des progestatifs indépendamment de l’effet d’anovulation induit par la contraception orale. Enfin en 2008, une méta-analyse a repris 45 études regroupant 23 257 femmes atteintes comparées à 87 303 témoins. On a observé 7308 utilisatrices de la CO (31 %) parmi les cas et 32 717 (37 %) parmi les témoins avec une durée moyenne d’utilisation de 4,4 ans pour les cas et de 5 ans pour les témoins. Le risque relatif observé a été de 0,73 (IC 95 % 0,70-0,76  ; p< 0,0001). Le risque décroît de 20 % par 5 ans d’utilisation de la pilule avec un risque relatif de 0,42 (IC 95 % 0,30-0,49) pour 15 ans d’utilisation. Cette réduction persiste 30 ans après l’arrêt de l’utilisation mais diminue au fil du temps [52]. Cancer de l’ovaire pilule et antécédents familiaux En raison de la réduction du risque de cancer de l’ovaire observé chez les femmes qui prennent la pilule, il était logique de se demander si celle-ci pouvait avoir un effet protecteur également dans les familles à risque. Walker [53] a mené une étude cas/témoins parmi 767 femmes atteintes dont 33 avec un antécédent au premier degré de cancer de l’ovaire. Il a mis en évidence que le risque décroissait avec la durée d’utilisation de la pilule (p = 0,01), et ce de manière plus importante en cas d’antécédent familial : OR = 0,12 qu’en l’absence d’antécédent : OR = 0,51. Narod [54] a étudié une population de 207 femmes avec mutation (179 BRCA1, 28 BRCA2) appariées à 161 de leurs sœurs comme témoins. En cas de prise de la pilule, il a noté chez ces femmes présentant une mutation une réduction du risque de survenue de cancer de l’ovaire : OR = 0,5 (IC 95 % 0,3-0,8). Le risque était d’autant plus réduit que la durée de la prise était longue (p< 0,001). Il a observé 60 % de réduction pour 6 ans et plus d’utilisation. Cette réduction du risque a été observée en cas de mutation BRCA1 et BRCA2. Modan [55] a repris le même sujet et étudié une cohorte de 840 femmes avec un cancer du sein dont 244 avec une mutation authentifiée (29 %). Il a noté une réduction du risque liée à l’usage de la CO mais qu’il n’a retrouvée que chez les femmes sans mutation (RR = 0,53 pour ≥ 5 ans). Il n’a pas observé de réduction en cas de mutation (RR = 1,07 pour ≥ 5 ans d’utilisation). Whittemore [56] en 2004 a repris 451 femmes avec une mutation BRCA1 ou 2 authentifiée et en menant une étude cas/témoins entre celles qui avaient développé un cancer de l’ovaire et celles qui n’en avaient pas développé, elle a retrouvé une tendance
    • 182 Contraception à une réduction du risque d’être atteinte en cas d’utilisation de la pilule : OR = 0,85 (IC 95 % 0,53-1,36). Elle a rapporté une diminution de 5 % du risque par année d’utilisation (p = 0,001) et pour plus de 6 ans d’utilisation un odds ratio de 0,62 (IC 95 % 0,35-1,09). La même équipe [57], sur une autre population de 36 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avec une mutation appariées à 381 patientes atteintes non mutées et à 568 femmes témoins, a retrouvé une réduction de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisatrices de la pilule : OR = 0,54 (IC 95 % 0,26-1,13) en cas de mutation et OR = 0,55 (IC 95 % 0,41-0,73) en l’absence de mutation. Les auteurs ont noté 13 % de réduction par année d’utilisation en cas de mutation (p = 0,01) et 6 % (p< 0,001) en l’absence de mutation. Il faut noter qu’ils ont également retrouvé une réduction du risque en cas de ligature de trompes et en cas de grossesses multiples. McLaughlin [58] a apparié 799 patientes mutées (670 BRCA1, 128 BRCA2, 1 les deux) à 2424 femmes témoins (2043 BRCA1, 380BRCA2, 1 les deux), il a confirmé la réduction du risque de cancer de l’ovaire grâce à la contraception orale en cas de mutation BRCA : ■ CO et BRCA1 : OR = 0,56 (0,45-0,71 ; p< 0,0001) ; ■ CO et BRCA2 : OR = 0,39 (0,23-0,66 ; p = 0,0004). La pilule réduit donc bien le risque de cancer de l’ovaire y compris en cas de mutation BRCA et pourrait être utilisée en prévention. Pilule et mortalité par cancer de l’ovaire L’étude de cohorte du Royal College of General Practitioners [38] concernant 46 000 femmes suivies pendant 25 ans a retrouvé une réduction du risque de décès par cancer de l’ovaire chez les femmes ayant pris la pilule (RR = 0,6 ; IC 95 % 0,3-1) de même que l’étude de l’Oxford Family Planning Association (RR = 0,4 ; IC 95 % 0,2-0,7) [59] et que celle des infirmières américaines (RR = 0,79 ; IC 95 % 0,54-1,16) [37]. Au total Il semble donc que la contraception orale soit en fait le principal facteur sur lequel on puisse intervenir dans la prévention du cancer de l’ovaire. Il reste à définir quel est le type de contraception orale idéale pour la meilleure prévention de ce cancer. Cancer de l’endomètre La prise de contraception orale réduit le risque de cancer de l’endomètre d’environ 50 % d’après la plupart des études. L’étude du CASH [60] a trouvé une diminution du risque de 50 % en cas d’une prise de pilule de plus de 12 mois. Cet effet persiste au moins 15 ans après l’arrêt de la contraception. Il faut noter par ailleurs une réduction de la mortalité par cancer de l’endomètre depuis ces 20 dernières années probablement liée à l’utilisation de la contraception [61]. Une étude nationale cas/témoins a été menée en Suède parmi des femmes ménopausées de 50 à 74 ans. Elle a regroupé 709 cas appariés à 3368 témoins.
    • 6. Contraception hormonale 183 La prise de la pilule quelle qu’en soit la durée a réduit le risque de cancer de l’endomètre de 30 %. La réduction du risque était plus marquée en cas de pilule progestative pure. L’effet protecteur était plus important en fonction de la durée d’utilisationavec 50 % de réduction du risque pour plus de 3 ans d’utilisation et 80 % pour 10 ans. Cet effet a été observé pour tous les types de cancers de l’endomètre et a persisté pendant au moins 20 ans après l’arrêt de la contraception. La prise ultérieure de traitement hormonal substitutif de la ménopause n’a pas modifié cette réduction du risque [62]. Parslov [63] a publié également une étude cas/témoins nationale au Danemark concernant le cancer de l’endomètre et a retrouvé rue réduction du risque de 80 % pour une utilisation de 1 à 5 ans (OR = 0,2 ; IC 95 % 0,1-0,3). Plus récemment, l’étude européenne EPIC a publié ses résultats. Parmi 30 2618 femmes 1017 cancers de l’endomètre ont été identifiés, on observe une diminution du risque de 35 % en cas d’utilisation de la pilule : HR = 0,65 (IC 95 % 0,56-0,75) avec un effet durée, HR pour 10 ans d’utilisation de 0,58 (IC 95 % 0,42-0,79 ; p< 0,0001) [64]. La réduction du risque de cancer de l’endomètre par la prise de la pilule est donc confirmée. Il faut noter également une réduction de la mortalité avec un risque relatif à 0,2 (IC 95 % 0,0-0,8) dans l’étude de l’Oxford Family Planning Association [59] et à 0,33 (IC 95 % 0,10-1,11) dans l’étude des infirmières nord-américaines. Cancer du col utérin Les résultats concernant le cancer du col de l’utérus sont discordants. Il a été évoqué une élévation du cancer du col de l’utérus liée à une prise de contraception orale pendant une longue durée alors que Schlesselman [65] a retrouvé un effet protecteur. Il faut noter que l’élévation retrouvée par Brinton [66] n’est statistiquement significative que pour les adénocarcinomes. Pike et Spicer [67] ont effectué une méta-analyse de trois études cas/témoins et ont conclu à une augmentation du risque de 3,6 % par année d’utilisation. Zondervan [68] a mis en évidence une élévation du risque plus importante pour les cancers épidermoïdes infiltrants : OR = 4,44 (IC 95 % 1,04-31,6) que pour les cancers in situ OR = 1,73 (IC 95 % 1,00-3,00) et que pour les dysplasies : OR = 1,07 (IC 95 % 0,69-1,66). Une étude italienne a considéré 592 cas de cancers épidermoïdes appariés à 616 témoins et a retrouvé un RR à 1,21 (IC 95 % 0,82-1,74) et un RR à 0,85 après 10 ans d’arrêt de l’utilisation [69]. Il existe en fait de nombreux biais expliquant ces discordances. Tout d’abord, les habitudes sexuelles des utilisatrices sont probablement différentes avec une plus grande fréquence des infections génitales associées chez des patientes n’utilisant pas de protection mécanique ou chimique. D’autre part, les utilisatrices bénéficient d’une surveillance plus importante et de frottis plus fréquents. Cependant la pilule pourrait avoir un rôle favorisant en interagissant avec l’HPV, en effet elle pourrait favoriser la persistance de l’infection et même la favoriser. Moreno [70] a mené une étude cas/témoins chez des femmes HPV positives et a retrouvé une élévation du risque associé à la pilule avec un RR à 1,29 (IC 95 % 0,88-1,91) pour les cancers infiltrants à 2,54 (IC 95 % 0,95-6,78) pour les cancers in situ et à 1,42 (IC 95 % 0,99-2,04) pour l’ensemble de la population.
    • 184 Contraception Un effet durée a été mis en évidence. Il n’a pas été retrouvé d’élévation du risque en l’absence d’HPV. La même année toutefois, Castle [71] a publié une étude prospective portant sur 1812 femmes HPV+ avec un suivi de 10 ans aux ÉtatsUnis et n’a pas trouvé d’association avec l’utilisation de la pilule : RR = 0,61 (IC 95 % 0,32-1,1), la seule association retrouvée a été avec le tabac avec un risque multiplié par 2,9 à 4 en fonction de l’importance de l’intoxication. Tout ceci a amené Jennifer Smith à effectuer une revue de toutes les publications sur le sujet [72]. Elle a repris 28 études regroupant 12 531 femmes atteintes. Elle a retrouvé un effet durée en cours d’utilisation, avec des risques relatifs allant de 1,1 (IC 95 % 1,1-1,2) pour moins de 5 ans d’utilisation à 1,6 (IC 95 % 1,4-1,7) pour 5 à 9 ans et à 2,2 (IC 95 % 1,9-2,4) pour 10 ans et plus d’utilisation. Elle n’a cependant pas pu éliminer les biais inhérents à ces études, notamment quant à l’utilisation ou non de préservatifs, remparts essentiels contre les infections HPV. Une nouvelle analyse de 24 études a été publiée en 2007, 16 573 femmes atteintes ont été comparées à 35 509 femmes témoins pour les utilisatrices en cours, une utilisation d’au moins 5 ans a été associée à un risque relatif augmenté de 1,9 (IC 95 % 1,6-2,13). Le risque diminue à l’arrêt de l’utilisation et revient égal à celui des non-utilisatrices au bout de 10 ans [73]. Une petite élévation du risque a donc été retrouvée dans ces études mais il existe de nombreux cofacteurs pas toujours pris en compte ou pas faciles à prendre en compte : l’infection HPV, le tabac, une sexualité plus active… généralement sans préservatif chez les utilisatrices de CO, des frottis plus fréquents, etc. Pour certains, la CO faciliterait l’infection par l’HPV et/ou son action dans la carcinogenèse. Il faut noter cependant que le risque éventuel est bien moindre que celui lié aux grossesses multiples et très lié au milieu socio-éducatif. Il faut noter que l’étude de cohorte du Royal College of General Practitioners [38] concernant 46 000 femmes suivies pendant 25 ans a retrouvé un excès de mortalité par cancer du col de l’utérus chez les femmes ayant pris la pilule sans que l’on puisse affirmer une causalité (RR = 1,7 ; IC 95 % 0,9-3,2). Cet excès de mortalité a été confirmé par Vessey dans le cadre de l’Oxford Family Planning Association Study [59]. Cancer du côlon Plusieurs études ont mis en évidence une réduction du risque de survenue d’un cancer colique ou d’un cancer rectal sous contraception orale. Fernandez [74] a mené une méta-analyse. Celle-ci a regroupé 8 études cas/témoins et a mis en évidence un RR de 0,81 (IC 95 % 0,69-0,94). Pour les 4 études de cohortes, le RR était de 0,84 (IC 95 % 0,72-0,97) et pour l’ensemble, il était de 0,82 (IC 95 % 0,74-0,92). La réduction du risque a donc été confirmée. Il n’a cependant pas été mis en évidence d’effet durée. La réduction du risque a semblé plus importante en cas d’utilisation de la contraception orale dans les 10 dernières années  : RR = 0,46 (IC 95 % 0,30-0,71). Une nouvelle méta-analyse a été publiée en 2009 [75], 11 études cas/témoins ont été reprises. Une diminution du risque a également été mise en évidence avec un odds ratio de 0,82 (IC 95 % 0,75-0,91). Pour les 7 études prospectives de cohorte, l’odds ratio était de 0,81 (IC 95 % 0,75-0,89) avec globalement un OR de 0,81 (IC 95 % 0,72-0,92).
    • 6. Contraception hormonale 185 Il n’y a pas été mis en évidence de différence entre les cancers du côlon et du rectum. Il n’a pas été vu de différence évidente en fonction de la durée d’utilisation. L’effet était plus important si l’utilisation était récente : OR = 0,70 (IC 95 % 0,53-0,90). Cet effet protecteur soulève de nombreuses questions quant aux mécanismes d’action actuellement non élucidés. L’effet protecteur serait lié à une modification de la sécrétion et de la synthèse des acides biliaires réduisant la concentration des acides biliaires dans le côlon ? Il a été mis en évidence que les estrogènes inhibaient in vitro la croissance des cellules cancéreuses coliques, des récepteurs des estrogènes existent au niveau des cellules épithéliales coliques normales et cancéreuses et le gène du récepteur d’E2 pourrait être un gène suppressif de tumeur. Par ailleurs, les estrogènes peuvent réduire au niveau colique les taux d’IGF-1 considéré comme un facteur de stimulation des cellules cancéreuses. Il faut noter que l’étude de cohorte du Royal College of General Practitioners [38] concernant 46 000 femmes suivies pendant 25 ans a retrouvé une réduction du risque de décès par cancer colorectal chez celles ayant pris la pilule (RR = 0,6 ; IC 95 % 0,4-0,9). Mélanome L’hormonodépendance éventuelle du mélanome a été évoquée en raison de l’élévation de son incidence jusqu’à 50 ans. Par ailleurs, les estrogènes peuvent augmenter le nombre de mélanocytes. Les études épidémiologiques n’avaient pas montré de lien évident entre contraception orale et mélanome. Cependant en 1999, l’étude des infirmières nord-américaines [76] a mis en évidence une élévation du risque relatif (RR = 2 ; IC 95 % 1,2-3,4). Ce risque a été retrouvé majoré en cas de prise de plus de 10 ans : RR = 3,4 (IC 95 % 1,7-7). Ce risque n’a été observé cependant que chez les utilisatrices en cours et non en cas d’utilisation antérieure, y compris de longue durée. Vessey [77] par contre, également dans une étude de cohorte en Grande-Bretagne, n’a retrouvé aucun lien entre pilule et mélanome comme la majorité des études antérieures [78, 79]. Karagas [80] a donc mené une métaanalyse regroupant 10 études cas/témoins et comparant 239 cas appariés à 3199 témoins. Il n’a pas mis en évidence d’excès de risque : OR = 0,86 (IC 95 % 0,74-1,01) ni de lien avec la durée d’utilisation ou avec l’âge lors de l’utilisation. Ces études ne mettent donc pas de lien en évidence. Hépatocarcinomes La Multicenter international Liver Study a regroupé 293 cas dont 148 ont rapporté une utilisation de la pilule avec un risque relatif de 0,8 (IC 95 % 0,5-1) sans effet durée manifeste : RR = 0,8 (IC 95 % 0,5-1,3) pour 1 à 2 ans d’utilisation, RR = 0,6 (IC 95 % 0,3-1,1) pour 3 à 5 ans d’utilisation RR = 0,8 (IC 95 % 0,5-1,1) pour 6 ans et plus. Cependant en ne prenant en compte que les patientes sans antécédent personnel d’hépatite virale et de cirrhose (51 patientes), il a été observé un risque accru avec un effet durée : RR = 1,3 (IC 95 % 0,4-4) pour 1 à 2 ans d’utilisation, RR = 1,8 (0,5-6) pour 3 à 5 ans d’utilisation, RR = 2,8 (IC 95 % 1,3-6,3) pour 6 ans et plus. C’est à partir de cette série qu’il a été conclu à
    • 186 Contraception un lien entre la contraception orale et l’hépatocarcinome… En 2007, 12 études regroupant 739 cas et 5223 témoins a été publiée. Elle a retrouvé un odds ratio à 1,57 (IC 95 % 0,96-2,54 ; p = 0,07). Il faut noter qu’il existe une hétérogénéité entre les études et qu’il n’y a pas eu d’association démontrée pour une utilisation de moins de 5 ans. Certaines études montraient une association avec les longues durées d’utilisation [81]. Cancers de la thyroïde La Vecchia [82] a effectué une analyse de 10 études concernant l’association et a retrouvé un odds ratio de 1,3 (IC 95 % 1,0-1,4) et de 1,5 (IC 95 % 1,0-2,1) en cours d’utilisation qui s’abaissait à 1,1 après 10 ans d’arrêt. Plusieurs études ont été publiées depuis qui, majoritairement, n’ont retrouvé aucun lien et même pour la plus importante menée aux États-Unis une tendance à un risque moindre avec un odds ratio à 0,7 (IC 95 % 0,5-1,0). Concernant les autres cancers, il n’a jamais été montré de lien entre la prise de contraception hormonale et une éventuelle augmentation de leur incidence et leur contraception sera choisie habituellement selon les critères habituels. Il reste par contre un lien probable mais à confirmer pour les maladies trophoblastiques gestationnelles [83]. Quelle contraception peut-on utiliser après avoir eu un cancer ? Là encore, l’essentiel du problème va concerner le cancer du sein. La contraception sera en effet inutile chez une patiente traitée pour un cancer de l’ovaire ou de l’utérus qui aura généralement nécessité une chirurgie suppressive. Ce n’est qu’en cas de cancer de l’ovaire de stade Ia, traité par une annexectomie unilatérale qu’une pilule estroprogestative pourra être utilisée en attendant un désir de grossesse. Quant au cancer du col utérin in situ ou aux cas de dysplasies traitées, ce ne sont pas des contre-indications à la pilule estroprogestative. Une étude a comparé 650 utilisatrices de CO avec des lésions HPV ou CIN à 670 femmes avec les mêmes lésions mais n’utilisant pas la CO traitées par vaporisation laser ou électrocoagulation ou conisation. Le suivi était de 5 ans. Le taux de rechute a été identique dans les deux bras (10,4 % vs 10,9 %). Il n’a été mis aucun rôle en évidence de la CO, et le conseil des auteurs a été de la poursuivre [84]. Contraception après cancer du sein La question de la contraception doit être abordée par principe chez toute femme non ménopausée suivie pour un cancer du sein. La survenue d’une grossesse après cancer du sein ne semble pas selon les données actuelles modifier l’évolution de la maladie [85]. La grossesse sera donc souvent possible et la contraception se doit d’être parfaitement réversible. Modalités Le choix d’une méthode sera fait avec la patiente et en fonction de son âge, de ses antécédents : parité, antécédents pathologiques dépistant une ­ ontre-indication c
    • 6. Contraception hormonale 187 à l’une des méthodes envisagées, des données de son examen clinique, gynécologique et général, des relations du couple et de la fréquence des rapports sexuels. La sexualité est fréquemment perturbée par la maladie mais souvent de façon temporaire. La prescription contraceptive est donc nécessaire, et constitue généralement un bon moyen pour permettre à la femme d’aborder des problèmes sexuels ou conjugaux. Le choix dépendra également du psychisme de la patiente, de ses préférences et de sa capacité à la bonne observance de la contraception (se reporter également au chapitre 13.13). Méthodes locales On dispose actuellement d’un vaste choix de crèmes et d’ovules spermicides, associés ou non à un diaphragme ou d’éponges imprégnées de crème. S’y ajoutent les préservatifs masculins et même les préservatifs féminins. Ces méthodes sont théoriquement séduisantes chez les femmes atteintes d’un cancer du sein car totalement inoffensives et sans aucune interaction avec la maladie ni avec son traitement. Leurs inconvénients sont réels : l’astreinte d’utilisation est parfois mal acceptée par les femmes ; l’efficacité n’est pas suffisante en particulier dans ce contexte ; elles sont souvent onéreuses et non remboursées par la sécurité sociale. On les choisira à condition de bien en expliquer l’utilisation (utilisation systématique, règles d’hygiène, etc.), si la femme les réclame, si les rapports sexuels sont peu fréquents, si la femme a plus de 40 ans et surtout si les autres méthodes sont contre-indiquées. Dispositif intra-utérin Les dispositifs intra-utérins en cuivre sont, à notre avis, la contraception en règle la plus adaptée aux femmes atteintes d’un cancer du sein. Leur utilisation est en effet facile et généralement bien tolérée, sans répercussion en théorie sur le cycle hormonal pour les DIU au cuivre et sans interaction avec les traitements proposés. Le risque infectieux qui lui est propre est à peser chez les femmes recevant une chimiothérapie intensive leucopéniante et/ou entraînant une thrombopénie importante (< 50 000 plaquettes). Concernant le cancer du sein, il est plus prudent d’éviter le DIU au lévonorgestrel même si nous n’avons aucune donnée de certitude sur le sujet. Une petite étude rétrospective a cependant été menée en Belgique sur le sujet : 79 patientes utilisant ce DIU ont été appariées à 120 patientes ne l’utilisant pas. Deux sousgroupes ont été analysés : des patientes qui ont continué à utiliser ce DIU après le diagnostic et des patientes qui ont commencé à l’utiliser après avoir été traitées. Le suivi moyen a été de 2,8 ans. Le taux de rechute chez les utilisatrices a été de 21,5 % (17/79) et chez les non-utilisatrices (20/120) de 16,6 % avec donc un HR = 1,86 (IC 95 % 0,86-4,00) Une analyse de sous-groupes a été effectuée a posteriori : les utilisatrices au moment du diagnostic et ayant poursuivi l’utilisation (38 patientes) ont eu un risque accru de rechute : HR = 3,39 (IC 95 % 1,01-11,35). Pour les utilisatrices après le diagnostic (41 patientes), il n’a pas été mis en évidence de sur-risque : HR = 1,48 (IC 95 % 0,62-3,49 ; NS). Dans un sens comme dans l’autre, il est impossible de tirer des conclusions formelles de cette étude trop faible numériquement et comportant de nombreux biais. C’est donc
    • 188 Contraception le principe de précaution qui nous incitera à ne pas poser de DIU au lévonorgestrel après un cancer du sein (cf. également chapitre 7). Contraception hormonale Contraceptifs estroprogestatifs combinés Ils restent contre-indiqués après cancer du sein même si la preuve de leur nocivité n’a jamais été démontrée. Contraception par progestatifs purs Micropilules Les progestatifs microdosés en continu écrêtent les sécrétions gonadotropes sans inhiber totalement l’ovaire, provoquant même parfois une hyperestrogénie qui n’est probablement pas recommandée dans cette indication. Progestatifs macrodosés Ils sont administrés 3 semaines sur 4 à dose antigonadotrope. L’action des progestatifs sur l’épithélium mammaire reste controversée [86]. On peut proposer dans cette indication d’utiliser des norstéroïdes ou des dérivés norprégnanes. Leur utilisation semble possible en l’absence d’effet délétère démontré. Il convient certainement de rester vigilant concernant les résultats publiés car nous n’avons actuellement aucune donnée sur leur innocuité. Il en est de même pour les progestatifs injectables ou les implants27. Analogues LH-RH Ils entraînent une castration médicale réversible et sont utilisés dans le traitement du cancer du sein métastasé, mais ne sont pas recommandés à but contraceptif en raison de leurs effets indésirables au long cours (ostéoporose brutale, bouffées vasomotrices, diminution de la libido, action cardiovasculaire, etc.). Stérilisation La stérilisation peut être envisagée chez une patiente ayant eu un cancer du sein comme chez les autres femmes. Une période de réflexion est conseillée et on choisira actuellement de manière préférentielle la méthode Essure. En conclusion La contraception chez les femmes atteintes de cancer du sein est toujours nécessaire et doit être réversible car actuellement la grossesse n’est pas contreindiquée après avoir eu un cancer du sein. En effet, toutes les études montrent qu’elle n’augmente pas le risque voire qu’elle le diminue. On préférera conseiller d’attendre 3 ans après la fin des traitements pour laisser passer le pic des rechutes précoces qui surviennent dans ces trois premières années. Pour les cancers du sein de bon pronostic, aucun délai n’est justifié. À l’heure actuelle, les répercussions exactes de la contraception hormonale sur le cancer du sein restent mal connues. On préférera donc une contraception 27 Pour l’OMS, toutes les méthodes hormonales de contraception sont contre-indiquées en cas de cancer de sein (Médical Eligibilité Criteria for Contraceptive Use, 4th edition, 2009, WHO).
    • 6. Contraception hormonale 189 mécanique  : DIU au cuivre en l’absence de contre-indications, contraceptifs locaux en prenant le temps d’en expliquer l’utilisation qui doit être parfaite pour une efficacité acceptable. Références   [1]  ollaborative Group on Hormonal Factors in Breast CancerBreast cancer and hormonal C contraceptives : further results. Contraception 1996 ; 54(Suppl.) : 1S–106S.   [2]  ewcomb PA, Longnecker MP, Storer BE et al. Recent oral contraceptive use and risk of N breast cancer (United States). Cancer Causes Control 1996 ; 7 : 525–32.   [3]  rinton LA, Gammon MD, Malone KE et al. Modification of oral contraceptive relationships B on breast cancer risk by selected factors among younger women. Contraception 1997 ; 55 : 197–203.   [4]  ankinson SE, Colditz GA, Manson JE et al. A prospective study of oral contraceptive use H and risk of breast cancer (Nurses’ Health Study, United States). Cancer Causes Control 1997 ; 8 : 65–72.   [5]  rsin G, Ross RK, Sullivan-Halley J et al. Use of oral contraceptives and risk of breast cancer U in young women. Breast Cancer Res Treat 1998 ; 50 : 175–84.   [6]  agnusson CM, Persson IR, Baron JA et al. The role of reproductive factors and use of oral M contraceptives in the aetiology of breast cancer in women aged 50 to 74 years. Int J Cancer 1999 ; 80 : 231–6.   [7]  archbanks PA, McDonald JA, Wilson HG et al. Oral contraceptives and the risk of breast M cancer. N Engl J Med 2002 ; 346(26) : 2025–32.   [8]  an Hoften C, Burger H, Peeters PH et al. Long-term oral contraceptives use increases v breast cancer risk in women over 55 years of age : the DOM cohort. Int J Cancer 2000 ; 87(4) : 591–4.   [9]  umle M, Weiderpass E, Braaten T et al. Use of oral contraceptives and breast cancer risk : K The Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11(11) : 1375–81. [10]  umeaux V, Alsaker E, Lund E. Breast cancer and specific types of oral contraceptives : a D large Norwegian cohort study. Int J Cancer 2003 ; 105(6) : 844–50. [11]  lthuis MD, Brogan DR, Coates RJ et al. Hormonal content and potency of oral contracepA tives and breast cancer risk among young women. Br J Cancer 2003 ; 88(1) : 50–7. [12]  essey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, V 1968-2004. Br J Cancer 2006 ; 95(3) : 385–9. [13]  ahlenborn C, Modugno F, Potter DM, Severs WB. Oral contraceptive use as a risk factor for K premenopausal breast cancer : a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2006 ; 81(10) : 1290–302. [14]  ewcomer LM, Newcomb PA, Trentham-Dietz A et al. Oral contraceptive use and risk of N breast cancer by histologic type. Int J Cancer 2003 ; 106(6) : 961–4. [15]  laus EB, Stowe M, Carter D. Oral contraceptives and the risk of ductal breast carcinoma C in situ. Breast Cancer Res Treat 2003 ; 81(2) : 129–36. [16]  ingo PA, Lee NC, Ory HW et al. Age-specific differences in the relationship between oral W contraceptive use and breast cancer. Cancer 1993 ; 15(71, 4 Suppl) : 1506–17. [17]  urray PP, Stadel BV, Schlesselman JJ. Oral contraceptive use in women with a family M history of breast cancer. Obstet Gynecol 1989 ; 73 : 977–83. [18]  ilvera SA, Miller AB, Rohan TE. Oral contraceptive use and risk of breast cancer among S women with a family history of breast cancer : a prospective cohort study. Cancer Causes Control 2005 ; 16(9) : 1059–63. [19]  rabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive G use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000 ; 284(14) : 1791–8. [20]  rsin G, Henderson B, Haile RW et al. Does oral contraceptive use increase the risk of U breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? Cancer Research 1997 ; 57 : 3678–81. [21]  eimdal K, Skovlund E, Moller P. Oral contraceptives and risk of familial breast cancer. H Cancer Detect Prev 2002 ; 26(1) : 23–7.
    • 190 Contraception [22]  arod SA, Dube MP, Klijn J et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 N and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94(23) : 1773–9. [23]  ilne RL, Knight JA, John EM et al. Oral contraceptive use and risk of early-onset breast M cancer in carriers and noncarrier of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ; 14(2) : 350–6. [24] ernstrom H, Sandberg T, Bageman E et al. Insulin-like growth factor-1 (IGF1) genotype J predicts breast volume after pregnanc and hormonal contraception and is associated with circulating IGF-1 levels : implications for risk of early-onset breast cancer in young women from hereditary breast cancer families. Br J Cancer 2005 ; 14(92, 5) : 857–66. [25]  aile RW, Thomas DC, McGuire V et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, oral contraH ceptive use, and breast cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ; 15(10) : 1863–70. [26]  rohet RM, Goldgar DE, Easton DF et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the B international BRCA1/2 carrier cohort study : a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Clin Oncol 2007 ; 25(25) : 3831–6. [27] Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification and management of hereditary  predisposition to cancer of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer 2004 ; 91(3) : 219–37. [28]  kegg DCG, Paul C, Spears GFS, Williams SM. Progestogen-only oral contraceptives and S risk of breast cancer in New Zeland. Cancer Causes Control 1996 ; 7 : 513–5. [29]  aul C, Skegg DCG, Spears GFS. Depot medroxyprogesterone (Depo-Provera) and risk of P breast cancer. Br Med J 1989 ; 299 : 759–62. [30]  he WHO collaborative study of neoplasia and steroid contraceptivesBreast cancer and T combined oral contraceptives : results from a multinational study. Br J Cancer 1990 ; 61 : 110–9. [31]  HO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and W depot-medroxyprogesterone acetate : a multinational study. Lancet 1993 ; 338 : 833–8. [32]  hapiro S, Rosenberg L, Hoffman M et al. Risk of breast cancer in relation to the use of S injectable progetogen contraceptives and combined estrogen/rogestogen contraceptives. Am J Epidemiol 2000 ; 151(4) : 396–403. [33]  trom BL, Berlin JA, Weber AL et al. Absence of an effect of injectable and implantable S progestin-only contraceptives on subsequent risk of breast cancer. Contraception 2004 ; 69(5) : 353–60. [34]  umle M, Weiderpass E, Braaten T et al. Use of oral contraceptives and breast cancer risk : K The Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11(11) : 1375–81. [35]  ackman T, Rauramo I, Jaakkola K et al. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine B system and breast cancer. Obstet Gynecol 2005 ; 106(4) : 813–7. [36]  essey MP, Villard-Mackintosh V, McPherson K, Yeates D. Mortality among oral contraV ceptive users : 20 year follow up of women in a cohort study. Br Med J 1989 ; 299 : 1487–91. [37]  olditz GA. Oral contraceptive use and mortality during 12 years of follow-up : the Nurse’s C health study. Ann Intern Med 1994 ; 120 : 821–6. [38]  eral V, Hermon C, Kay C et al. Mortality associated with oral contraceptive use : 25 year B follow up of cohort of 46000 women from royal college of general practitiioners’ oral contraception study. Br Med J 1999 ; 318 : 96–100. [39]  ingo PA, Austin H, Marchbanks PA et al. Oral contraceptives and the risk of death from W breast cancer. Obstet Gynecol 2007 ; 110(4) : 793–800. [40]  rivers KF, Gammon MD, Abrahamson PE et al. Oral contraceptives and survival in breast T cancer patients aged 20 to 54 years. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007 ; 16(9) : 1822–7. [41]  he Cancer and Steroid hormone Study of the Centers for Disease Control and the National T Institute of Child Health and Human DevelopmentThe reduction in risk of ovarian cancer associated with oral-contraceptive use. N Eng J Med 1987 ; 316 : 650–7. [42]  eiss NS, Lyon JL, Liff JM et al. Incidence of ovarian cancer in relation to the use of oral W contraceptives. Int J Cancer 1981 ; 28 : 669–71.
    • 6. Contraception hormonale 191 [43]  ramer DW, Hutchinson GB, Welch WR. Factors affecting the association of oral contracepC tives and ovarian cancer. N Engl J Med 1982 ; 307 : 1047–51. [44]  iman T, Dickman PW, Nilsson S et al. Risk factors for invasive epithelial ovarian cancer : R results from a Swedish case-control study. Am J Epidemiol 2002 ; 156(4) : 363–73. [45]  umle M, Weiderpass E, Braaten T et al. Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health K Cohort Study. Risk for invasive and borderline epithelial ovarian neoplasias following use of hormonal contraceptives : the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Br J Cancer 2004 ; 90(7) : 1386–91. [46]  odugno F, Ness RB, Allen GO et al. Oral contraceptive use, reproductive history, and M risk of epithelial ovarian cancer in women with and without endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2004 ; 191(3) : 733–40. [47]  ross TP, Schlesselman JJ. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative G risk of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994 ; 83 : 419–24. [48]  artge P, Whittemore AS, Itnyre J. The Collaborative Ovarian Cancer groupRates and risks of H ovarian cancer in subgroups of white women in the United States. Obstet Gynecol 1994 ; 84(5) : 760–4. [49]  anderson M, Williams MA, Weiss NS et al. Oral contraceptives and epithelial ovarian S cancer. Does dose matter? J Reprod Med 2000 ; 45(9) : 720–6. [50]  ess RB, Grisso JA, Klapper J et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and proN gestin dose and use characteristics of oral contraceptives. SHARE Study Group. Steroid Hormones and Reproductions. Am J Epidemiol 2000 ; 152(3) : 233–41. [51]  childkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA et al. Impact of progestin and estrogen potency S in oral contraceptives on ovarian cancer risk. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94(1) : 32–8. [52]  eral V, Doll R, Hermon C et al. Ovarian cancer and oral contraceptives : collaborative B reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008 ; 371(9609) : 303–14. [53]  alker GR, Schlesselman JJ, Ness RB. Family history of cancer, oral contraceptive use, and W ovarian cancer risk. Am J Obstet Gynecol 2002 ; 186(1) : 8–14. [54]  arod SA, Risch H, Moslehi R et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary N ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998 ; 339(7) : 424–8. [55]  odan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of M ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001 ; 345(4) : 235–40. [56]  hittemore AS, Balise RR, Pharoah PD et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk W among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Br J Cancer 2004 ; 91(11) : 1911–5. [57]  cGuire V, Felberg A, Mills M et al. Relation of contraceptive and reproductive history to M ovarian cancer risk in carriers and noncarriers of BRCA1 gene mutations. Am J Epidemiol 2004 ; 7 : 613–8. [58]  cLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer M in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations : a case-control study. Lancet Oncol 2007 ; 8(1) : 26–34. [59]  essey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette V smoking. Lancet 2003 ; 362(9379) : 185–91. [60]  he Cancer and Steroid Hormone Study of the centers for disease control and the National T Institute of Child Health and Human DevelopmentCombination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. JAMA 1987 ; 257 : 796–800. [61]  illard L, Murphy M. Endometrial cancer trends in England and Wales : a possible protecV tive effect of oral contraception. Int J Epidemiol 1990 ; 19 : 255–8. [62]  eiderpass E, Adami HO, Baron JA et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer W risk (Sweden). Cancer Causes Control 1999 ; 10(4) : 277–84. [63]  arslov M, Lidegaard O, Klintorp S et al. Risk factors among young women with endomeP trial cancer : a Danish case-control study. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 : 23–9. [64]  ossus L, Allen N, Kaaks R et al. Reproductive risk factors and endometrial cancer : The D European prospective investigation into cancer and nutrition. Int J Cancer 2010 ; 127(2) : 442–51.
    • 192 Contraception [65]  chlesselman JJ. Cancer of the breast and reproductive tract in relation to use of oral S contraceptives. Contraception 1989 ; 40 : 1–38. [66]  rinton L, Reeves WC, Brenes M. Oral contraceptives and cervical cancer risk. Int J EpideB miol 1990 ; 19 : 4–11. [67]  ike MC, Spicer DV. Oral contraceptives and cancer. In : Shoupe D, Haseltine F, editors. P Contraception. New-York : Springer-Verlag ; 1993. p. 67–84. [68]  ondervan KT, Carpenter LM, Painter R, Vessey MP. Oral contraceptives and cervical canZ cer–further findings from the Oxford Family. Br J Cancer 1996 ; 73(10) : 1291–7. [69]  arazzini F, Chatenoud L, La Vecchia C et al. Time since last use of oral contraceptives and P risk of invasive cervical cancer. Eur J Cancer 1998 ; 34(6) : 884–8. [70]  oreno V, Bosch FX, Munoz N et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer M in women with human papillomavirus infection : the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002 ; 359(9312) : 1085–92. [71]  astle PE, Wacholder S, Lorincz AT et al. A prospective study of high-grade cervical C neoplasia risk among human papillomavirus-infected women. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94(18) : 1406–14. [72]  mith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A et al. Cervical cancer and use of hormonal S contraceptives : a systematic review. Lancet 2003 ; 361(9364) : 1159–67. [73]  ppleby P, Beral V, Berrington de Gonzalez A et al. Cervical cancer and hormonal contraA ceptives : collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007 ; 370(9599) : 1609–21. [74]  ernandez E, La Vecchia C, Balducci A et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk : F a meta-analysis. Br J Cancer 2001 ; 84(5) : 722–7. [75]  osetti C, Bravi F, Negri E, La Vecchia C. Oral contraceptives and colorectal cancer risk : a B systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009 ; 15(5) : 489–98. [76]  eskanich D, Hunter DJ, Willett WC et al. Oral contraceptive use and risk of melanoma in F premenopausal women. Br J Cancer 1999 ; 8(5) : 918–23. [77]  essey MP, Painter R, Powell J. Skin disorders in relation to oral contraception and other V factors, including age, social class, smoking and body mass index. Findings in a large cohort study. Br J Dermatol 2000 ; 143(4) : 815–20. [78]  fahlberg A, Hassan K, Wille L et al. Systemic review of case-control studies : oral contracepP tives show no effect on melanoma risks. Public Health Rev 1997 ; 25 : 309–15. [79]  mith MA, Fine JA, Barnhill RL, Berwick M. Hormonal and reproductive influences and risk S of melanoma in women. Int J Epidemiol 1998 ; 27 : 751–7. [80]  aragas MR, Stukel TA, Dykes J et al. A pooled analysis of 10 case-control studies of melaK noma and oral contraceptive use. Br J Cancer 2002 ; 86(7) : 1085–92. [81]  aheshwari S, Sarraj A, Kramer J, El-Serag HB. Oral contraception and the risk of hepatoM cellular carcinoma. J Hepatol 2007 ; 47(4) : 506–13. [82]  a Vecchia C, Ron E, Franceschi S et al. A pooled analysis of case-control studies of thyroid L cancer. III. Oral contraceptives, menopausal replacement therapy and other female hormones. Cancer Causes Control 1999 ; 10(2) : 157–66. [83]  almer JR, Driscoll SG, Rosenberg L et al. Oral contraceptive use and risk of gestational P trophoblastic tumors. J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 : 635–40. [84]  rega A, Scardamaglia P, Piazze J et al. Oral contraceptives and clinical recurrence of F human papillomavirus lesions and cervical intraepithelial neoplasia following treatment. Int J Gynaecol Obstet 2008 ; 100(2) : 175–8. [85]  Mignot L. Grossesse et cancer du sein. In : Espié M, Gorins A, editors. Le Sein. Paris : ESKA ; 1995. p. 528–33. [86]  aidlaw IJ, Clarke RB, Howell A. The proliferation of normal human breast tissue implanted L into athymic nude mice is stimulated by estrogen but not progesterone. Endocrinology 1995 ; 136 : 164–71.
    • 6. Contraception hormonale 193 6.9 Foie, intestins et pilule J. Belaisch Foie et pilule Le foie est influencé par les stéroïdes sexuels de multiples façons tant fonctionnelles que morphologiques. Il est inévitablement affecté lorsque les stéroïdes sont administrés par voie orale et tout spécialement par le puissant estrogène qu’est l’éthinylestradiol. Les effets cytologiques des pilules combinées ont été décrits au niveau submicroscopique. Ils ont été principalement observés dans les cellules endothéliales sinusoïdales. Ces effets sont en grande partie, avec les altérations des cellules des canalicules biliaires, le substratum des altérations de la fonction hépatique qui semblent de plus en plus rares avec les pilules faiblement dosées (PFD). Troubles de la fonction biliaire Il est manifeste, si l’on prend en compte la très vaste population de femmes sous contraception orale, que la pilule — a fortiori la PFD — n’a généralement aucun effet notable sur la fonction biliaire. D’autant plus que les contre-indications hépatiques, assez bien définies, sont aujourd’hui respectées. Il était contre-indiqué de prescrire la pilule chez les femmes ayant souffert d’ictère cholestatique idiopathique gravidique, ou chez lesquelles l’interrogatoire orienté avait découvert que de proches parentes en ont souffert, car l’éthinylestradiol provoque une altération de l’excrétion biliaire. Il en était de même du prurit gravidique qui semble en être une forme dégradée. Mais aujourd’hui, les très faibles doses d’estrogènes des PFD incitent seulement à avertir ces patientes du risque d’une intolérance et à surveiller leurs fonctions hépatiques durant les mois qui suivent la mise en œuvre d’une CO [1]. Il est sage de leur demander de signaler la survenue d’un prurit et dans ce cas de faire doser les transaminases, les phosphatases alcalines, la bilirubine libre et conjuguée et la gamma-GT (glutamyltransférase). Contre-indication également classique, l’existence d’un déficit génétique du métabolisme de la bilirubine — femmes souffrant de syndromes de Dubin Johnson ou de Rotor —, car la prise de stéroïdes sexuels peut alors altérer l’excrétion biliaire et provoquer un prurit, une anorexie, des nausées et ensuite un ictère dans les premiers mois de la contraception orale, les troubles disparaissant avec l’arrêt de la pilule. L’augmentation de fréquence de la lithiase biliaire a été décrite sous contraception orale. Elle pourrait n’exister que pendant les 3 premières années. Il n’est pas certain qu’elle persiste avec les PFD et surtout, rien n’est venu prouver que la pilule augmente la fréquence de complications liées à la lithiase. Cependant, l’existence d’une lithiase vésiculaire chez une jeune femme entreprenant une CO doit être prise en compte. C’est le seul cas où une cholécystectomie sous cœlioscopie pour lithiase asymptomatique a pu être envisagée voire des traitements moins ­ gressifs a de la lithiase. Il est néanmoins préférable de se contenter de lui suggérer de consulter en cas de survenue de complications en rapport avec cette lithiase.
    • 194 Contraception Pilules et hépatites Il est généralement conseillé d’interrompre la CO pendant la durée de l’ictère et de la reprendre après sa disparition et de préférence après que les enzymes hépatiques aient marqué une franche décroissance. En cas d’hépatopathies chroniques (C ou B), la pilule est autorisée sous surveillance clinique et biologique à effectuer après 3 mois puis tous les 6 à 12 mois, ce qui est de toute façon le délai de surveillance biologique des patients ayant une hépatopathie chronique. Pilules et tumeurs du foie Les hémangiomes sont d’une grande fréquence : 2 à 3 % de la population générale. Ils semblent n’avoir aucune relation avec la contraception orale. Lorsque le diagnostic en a été porté par l’IRM, la pilule n’est pas contre-indiquée : mais il est préférable de surveiller par une échographie annuelle la stabilité du volume de l’angiome [1]. L’hyperplasie nodulaire focale est une sorte de malformation  : pédicule vasculaire entouré de tissu fibreux d’où partent des cloisons en étoile encadrant des hépatocytes. Aucune relation étroite ne lie, pour la plupart des auteurs, l’hyperplasie et la prise de contraceptif oral. Néanmoins, de très rares auteurs considèrent préférable de ne pas poursuivre la contraception orale, si la lésion a été découverte chez une femme prenant la pilule, par l’échographie ou grâce à l’IRM. Après arrêt des stéroïdes, une régression spontanée a été observée [2] ou seulement une stabilisation [3, 4]. L’adénome hépatocellulaire est fait de travées d’hépatocytes. Des hémorragies intrapéritonéales ou intratumorales peuvent faire suite à leur nécrose. Une très forte corrélation entre la prise de contraceptifs oraux fortement dosés et la survenue d’adénome a été observée : risque multiplié par 2,5 après 5 ans et par 25 après plus de 9 ans d’utilisation de pilules à 50 mg. Selon Braendle [5], les PFD n’augmenteraient plus ce risque. De l’avis général, la découverte d’un adénome — symptomatique ou asymptomatique — doit faire interrompre la contraception orale. L’association de l’échographie, du scanner avec cliché précoce et de l’IRM en permet habituellement le diagnostic. Une régression est possible ; elle est lente. Il semble que l’indication chirurgicale soit préférable. Seuls les petits adénomes peuvent être conservés en cas de terrain déficient et sous surveillance étroite. Même après exérèse de l’adénome, la contre-indication aux contraceptifs oraux demeure formelle. Cependant, il faut rappeler qu’aucun cas de complication hémorragique n’a été retrouvé dans deux études anglaises totalisant plus de 450 000 femmes. Complications vasculaires Le syndrome de Budd Chiari provoqué par la thrombose des veines sus-­ épatiques h était indéniablement augmenté de fréquence par les premières pilules. Les publications concernant les PFD paraissent très rares. Mais la contre-indication demeure formelle. La péliose — hépatomégalie liée à la présence de cavités remplies de sang —, les dilatations des sinusoïdes périphériques ainsi que la nécrose hémorragique focale, très rares affections, en pratique connues des seuls hépatologues, sont
    • 6. Contraception hormonale 195 parfois liées à la CO. Les patientes souffrant de maladies hépatiques doivent obligatoirement leur être adressées et leur CO interrompue si ces diagnostics sont posés. De même, une dilatation sinusoïde aiguë caractérisée par une douleur brutale de l’hypocondre droit et la découverte d’un gros foie exige l’arrêt de la contraception orale. En conclusion L’on peut raisonnablement conclure que la palpation du foie doit faire partie de gestes obligatoires que le médecin, généraliste comme gynécologue, doit effectuer lors de la surveillance d’une femme qui a recours à la contraception orale. Néanmoins les complications hépatiques de la CO sont désormais rarissimes. Mais elles sont mal connues et exigent donc une grande compétence en hépa­ ologie. L’utilisation de pilules très faiblement dosées en estrogènes est t particulière­ ent conseillée chez les femmes ayant des antécédents d’hépatom pathie. Celles-ci doivent être informées des risques de récidives et surveillées correctement  ; sous cette réserve et en rappelant que les adénomes sont la complication très rare mais sérieuse de la CO, la majorité des femmes ayant de tels antécédents peuvent l’utiliser. Il n’est pas inutile d’ajouter qu’en 1997, Hannaford et al. ont rapporté deux vastes études sur deux populations de femmes suivies en Angleterre pendant des périodes allant jusqu’à 27 ans montrant que l’incidence des affections hépatiques sous pilule était faible et qu’il n’existait aucune preuve en faveur d’une augmentation du risque de maladies sérieuses chez les utilisatrices et ex-utilisatrices [6]. Enfin le modeste accroissement des maladies bénignes du foie avait été observé sous pilules contenant plus de 50 mcg d’estrogènes. La contraception orale normoprogestative peut-elle être conseillée dans les cas ? La littérature internationale est muette sur ce point. Il est très probable que les molécules dépourvues de radical alkyle en 17 sont parfaitement tolérées. Néanmoins rappelons que plusieurs hépatites cholestatiques ont été rapportées avec le progestatif de première génération la noréthistérone. Pour les autres progestatifs méthylés en 13 ou avec un 17-hydroxyle, les hépatites sont exceptionnelles. Intestins et pilules Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) posent quelques problèmes aux gynécologues. Le sujet a été abordé de façon pratique et intelligible dans un document d’origine britannique très récent [7]. Ces affections sont essentiellement la maladie de Crohn, qui affecte la totalité du tube digestif et peut altérer l’intégralité de l’épaisseur de la paroi, et la colite ulcéreuse (ou rectocolite hémorragique : RCH) qui se limite à la muqueuse du rectum et du côlon. Elles sont le plus souvent diagnostiquées entre 10 et 40 ans. La fertilité ne semble pas être affectée par ces maladies. Elles exigent donc une contraception. Il ne semble pas non plus que leur traitement ait des c ­ onséquences indésirables sur leur efficacité. Cependant, on doit conseiller aux femmes atteintes de ne rechercher une grossesse que lors des périodes de rémission. C’est alors qu’elles doivent corriger toute déficience ­ itaminique v
    • 196 Contraception ou alimentaire en particulier après traitement par le méthotrexate, avant d ­ ’interrompre leur contraception. La pilule combinée pourrait favoriser la survenue de maladie inflammatoire de l’intestin, principalement la RCH [8]. Il se pourrait que la RCH soit un des effets indésirables des patchs contraceptifs sans qu’une relation causale ait été identifiée. Il n’est donc pas aisé de décider d’une contraception chez une patiente souffrant de l’une de ces affections ; on peut néanmoins retenir que de façon générale la pilule est efficace sauf sévère malabsorption, vomissements ou diarrhées28 et que les dispositifs intra-utérins ne sont pas contre-indiqués. Le choix d’une méthode contraceptive dépendra donc de tous les facteurs habituels et des désirs de la patiente en prenant particulièrement en compte la plus grande fréquence de thromboses veineuses dans les MII [9]. La recherche d’une thrombophilie devra donc être attentive. Et il faudra faire savoir à la patiente qu’en cas de décision d’une intervention sur l’appareil digestif, la pilule contraceptive doit être interrompue 4 semaines avant la date prévue. Il reste à rappeler que les cures d’antibiotiques, à large spectre, fréquemment prescrites dans ces affections, peuvent réduire l’efficacité de la contraception orale et qu’une méthode complémentaire s’impose alors. Mais la solidité des préservatifs peut être altérée par les thérapeutiques rectales ! Les progestatifs injectables étant susceptibles de favoriser une ostéoporose, autre point de fragilité des maladies inflammatoires de l’intestin, il est justifié de surveiller régulièrement l’état osseux des patientes et vérifier l’absence d’autres facteurs de risques. Enfin, chez ces femmes souffrant de l’abdomen ou du pelvis, il ne faut jamais méconnaître l’éventualité d’une GEU, cause de mortalité parce que trop facilement ignorée chez ces femmes qui ont l’habitude de souffrir de douleurs abdominopelviennes. Dernier point concernant les intestins, positif cette fois, la contraception orale diminue le risque de cancer colorectal tout comme elle le fait pour le cancer endométrial [5] et ovarien (cf. chapitre 6.8). Références   [1]  enhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. Paris : Flammarion MedeB cine Sciences ; 1995.   [2]  app N, Curtis KM. Hormonal contraceptive use among women with liver tumors : a K systematic review. Contraception 2009 ; 80(4) : 387–90.   [3]  raendle W, Kuhl H, Mueck A et al. Does hormonal contraception increase the risk for B tumors? Ther Umsch 2009 ; 66(2) : 129–35.   [4]  SRH guidance (june 2009). Sexual and Reproductive health for individuals with Inflammatory F Bowel Disease. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare Clinical Effectiveness Unit.   [5]  ornish JA, Tan E, Simillis C et al. The risk of oral contraceptives in the etiology of inflammaC tory bowel disease : a meta analysis. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 : 2394–400.   [6]  olem CA, Loftus EV, Tremaine MD, Sandborn MD. Venous thromboembolism in inflammaS tory bowel disease. Am J Gastroenterol 2004 ; 99 : 97–101. 28 D’après le Dictionnaire Vidal 2009, l’efficacité du contraceptif d’urgence Norlevo (lévonorgestrel 1,5 mg) peut être diminuée dans les syndromes de malabsorption sévère, par exemple une maladie de Crohn.
    • 6. Contraception hormonale 197 Bioulac-Sage P, Laumonier H, Laurent C, Zucman-Rossi J, Balabaud C. Hepatocellular adenoma : what is new in 2008. Hepatol Int. 2008 Sep ; 2(3) : 316–21. Lindgren A, Olsson R. Liver damage from low dose oral contraceptives. Journ of Inter Medicine 1993 ; 234 : 287–92. Maheshwari S, Sarraj A, Kramer J, El-Serag HB. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007 Oct ; 47(4) : 506–13. van Gulik TM. Diagnosis and treatment of hepatocellular adenoma in the Netherlands : national agreement is desired. Ned Tijdschr Geneeskd 2007 Jun 16 ; 151(24) : 1325. van der Windt DJ, Kok NF, de Man RA, Ijzermans JN. Diagnosis and treatment of hepatocellular adenoma in the Netherlands : similarities and differences. Ned Tijdschr Geneeskd 2007 Jun 16 ; 151(24) : 1345–51. 6.10 Interférences médicamenteuses et contraceptifs oraux N. Chabbert-Buffet L’éthinylestradiol et les différents progestatifs synthétiques qui composent les contraceptifs oraux ont une biodisponibilité très variable d’un individu à l’autre. Pour chacun de ces stéroïdes, les concentrations plasmatiques maximales et minimales et les aires sous la courbe peuvent varier dans une proportion de 1 à 5 chez des individus en bonne santé de même âge [1]. La prise simultanée de certains médicaments peut perturber l’absorption intestinale, le cycle entérohépatique ou le métabolisme hépatique (figure 6.17) de l’EE et/ou du progestatif administré. Elle peut donc amplifier les variations Figure 6.17 Schéma du métabolisme des médicaments par le foie. Les enzymes de phase I comportent les cytochromes P450 dont la fonction est l’adjonction de radicaux fonctionnels aux substrats xénobiotiques, aboutissant à des métabolites. Les enzymes de phase II sont responsables de la détoxication avant élimination (urinaire et fécale) des métabolites qui sont alors conjugués. Ils comportent par exemple la N-acétyl-transférase, la glutathion-S-transférase.
    • 198 Contraception pharmacocinétiques inter et intra-individuelles, augmenter sensiblement les doses nécessaires à l’efficacité contraceptive et plus souvent modifier celles indispensables à la tolérance clinique. À l’inverse, chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, le métabolisme de certains médicaments peut être sensiblement modifié, ce qui peut avoir des conséquences sur l’efficacité ou les effets secondaires des posologies usuelles. De manière générale les associations estroprogestatives à 50 mg d’EE, aujourd’hui peu utilisées, voire 30 mg d’EE, restent a priori efficaces dans la majorité des cas d’interférence. Elles pourraient être proposées en relais d’une association moins fortement dosée en dehors des contre-indications absolues et sous réserve de la validation de l’efficacité antigonadotrope, en particulier par dosage des taux d’estradiol plasmatique. Il n’existe aucune recommandation officielle sur ce sujet, et l’on peut par exemple proposer de doser l’estradiol au 21e jour du premier cycle de traitement puis aux 1er et 21e jours du troisième cycle, la valeur attendue pour un bon blocage étant inférieure à 20 pg/mL. En cas d’échec, une augmentation de posologie contraceptive peut être discutée sous surveillance métabolique et tensionnelle notamment. Cependant cette attitude est utilisée par certains spécialistes, elle ne fait pas l’objet de recommandations spécifiques des autorités de santé. Pour certains encore, les composés à 50 mg d’EE sont efficaces et ne nécessitent pas de monitorage des taux d’estradiol. Enfin, une modification des hémorragies de privation chez une femme qui tolérait bien jusque-là sa contraception doit faire rechercher un élément nouveau, notamment l’existence d’une interférence médicamenteuse. Globalement, les données publiées faisant défaut, la Haute autorité de santé recommande l’utilisation systématique d’une contraception mécanique associée dans la plupart des cas (tableau 6.25). Dans le domaine de la contraception progestative pure, les microprogestatifs sont en général contre-indiqués car inefficaces dans les cas d’interférence accélérant le catabolisme29. Les composés macrodosés, parfois utilisés hors AMM dans l’indication contraception, doivent être évalués au cas par cas. Ils ne sont pas spécifiquement détaillés par la Haute autorité de santé, n’ayant pas d’AMM dans cette indication. De nombreux composés capables d’interférence avec les contraceptifs n’imposent en fait aucune précaution particulière. Ils seront discutés au fil du texte. Seules les molécules imposant des mesures spécifiques sont signalées dans les tableaux récapitulatifs. Enfin, le millepertuis est actuellement reconnu comme contre-indication en association avec les contraceptifs oraux. Il est utile de rappeler qu’il est largement utilisé, y compris sans prescription. Médicaments pouvant diminuer la biodisponibilité des contraceptifs oraux Les inducteurs enzymatiques [2] sont récapitulés tableau 6.25. Ils induisent en particulier le cytochrome P450 3A4 majoritaire chez l’Homme, qui catalyse la 2-hydroxylation de l’EE. Ils accélèrent donc le métabolisme de l’EE et diminuent 29  Il en est de même des implants progestatifs contraceptifs.
    • 6. Contraception hormonale 199 Tableau 6.25 Médicaments imposant une attitude spécifique vis-à-vis de la contraception orale, d’après l’Afssaps [6] Composés Conduite à tenir concernant la contraception Anticonvulsivants1 1re génération Association généralement déconseillée. Utilisation d’une contraception mécanique associée. 2e et 3e générations Association généralement utilisable. Traitement de l’hypersomnie Modafinil Association généralement déconseillée. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Antibiotiques Rifabutine Rifampicine Association généralement déconseillée. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Antifongiques Griséofulvine Précaution d’emploi. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Association généralement utilisable. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Précaution d’emploi. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Inhibiteurs de protéases boostés par le ritonavir Association généralement déconseillée. Utilisation d’une contraception mécanique associée de préférence. Traitement de l’HTAP Bosentan Précaution d’emploi. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Autres Alcool en prise aiguë Tabac Association généralement déconseillée. Utilisation d’une contraception mécanique associée. Millepertuis Contre-indication. HTAP : hypertension artérielle pulmonaire. 1 Cf. également le tableau de l’OMS situé après la fin de ce chapitre (tableau 6.29) notamment pour les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques. sa bioactivité. Parmi ces inducteurs, on retrouve certains anticonvulsivants [3] (phénobarbital, phénytoïne, pirimidone, topiramate, carbamazépine). Par contre, l’acide valproïque, l’éthosuximide et le prograbide sont des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques. Certains antifongiques (griséofulvine) sont inducteurs alors que d’autres (éconazole, miconazole) ne le sont pas.
    • 200 Contraception Certains antibiotiques (rifabutine, rifampicine) sont inducteurs alors que d’autres (modifiant la flore intestinale responsable de l’hydrolyse des stéroïdes conjugués nécessaire à leur cycle entérohépatique) peuvent altérer la tolérance clinique des contraceptifs. Les antirétroviraux ont un mécanisme d’interaction avec les contraceptifs mal élucidé. Néanmoins en cas de coprescription de contraceptifs oraux et d’inhibiteurs de protéases boostés par le ritonavir, une contraception mécanique doit être associée [4]. Celle-ci est d’ailleurs souvent déjà utilisée par les femmes en prévention de la transmission virale. Les antiacnéiques rétinoïques pourraient diminuer l’efficacité des microprogestatifs par modification du cycle entérohépatique mais ne modifient pas l’efficacité des estroprogestatifs. La cholestyramine (résine échangeuse hypolipémiante) n’a pas d’impact sur la contraception, de même que les topiques digestifs (antiacides). Le millepertuis [5] (ainsi que, parmi les substances consommées hors prescription, le tabac et l’alcool en prise aiguë) est désormais signalé comme interaction à risque avec les contraceptifs par la Haute autorité de santé. Le millepertuis est un inducteur du cytochrome 3A et il diminue la demi-vie du composé progestatif et de l’EE chez les femmes sous contraception. Il provoque des métrorragies de façon significativement plus fréquente. Les dosages de gonadotrophines et de progestérone ne semblent par contre pas modifiés. L’Afssaps contre-indique actuellement cette association. Médicaments pouvant augmenter la biodisponibilité des contraceptifs La vitamine C et le paracétamol utilisent les mêmes enzymes de sulfatation que l’EE dans la muqueuse intestinale et pourraient interférer avec lui, mais les conséquences cliniques sont inexistantes en pratique. Il en est de même pour les antidépresseurs. Médicaments dont l’activité ou la toxicité peuvent être augmentées par les contraceptifs oraux Un grand nombre de médicaments sont des substrats pour les cytochromes p450 2d6 et 2 C19 (2) dont l’activité peut être modifiée par la prise régulière l’EE. La clairance des certaines benzodiazépines, de la théophylline, de la caféine et de la prednisolone tend à diminuer chez les utilisatrices de contraceptifs. Celle des antalgiques courants (acide acétylsalicylique et paracétamol) augmente. Ces conséquences modérées ne justifient aucune attitude systématique a priori. L’utilisation combinée d’insuline, de metformine, de sulfamides hypoglycémiants, de ciclosporine ou de flunarizine avec les estroprogestatifs nécessite par contre une surveillance et une éventuelle adaptation des doses (tableau 6.26).
    • 6. Contraception hormonale 201 Tableau 6.26 Médicaments dont l’activité ou la toxicité peut être modifiée par les contra­ ceptifs oraux Médicaments dont l’activité ou la toxicité peut être augmentée par les contraceptifs oraux Médicaments dont l’activité peut être diminuée par les contraceptifs oraux Ciclosporine : diminution de l’élimination hépatique augmentation de la concentration sanguine, augmentation de la créatine et des transaminases Flunarizine : galactorrhée Insuline Metformine Sulfamides (hypoglycémiants et antibiotiques) (effet diabétogène des progestatifs) Conclusion La prescription d’un contraceptif chez une femme recevant un traitement parallèle nécessite un contrôle systématique des interactions potentielles car celles-ci sont en permanence remises à jour. Il est également impératif de s’assurer de l’absence de traitement phytothérapeutique (millepertuis) et de limiter au Tableau 6.27 Interactions médicamenteuses et contraception, d’après l’OMS, 2009 [4] Médicaments Antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Inhibiteurs de protréases boostés par le ritonavir Anticonvulsivants Certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, primidone, topiramate, oxcarbazépine) Lamotrigine Antimicrobiens Antibiotiques à large spectre Antifongiques Antiparasitiques Rifampicine ou rifabutine COC/P/R POP DMPA LNG/ETG DIU-Cu Implants DIU-LNG 1 1 1 1 I 2/3 C 2 I 2/3 C 2 2 2 1 2 2/3 2 2/3 2 3 3 1 21 2/3 2 2/3 2 3 3 1 21 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 21 1 1 1 1 1 1 1 1 COC : contraceptifs oraux combinés ; P : patch estroprogestatif ; A : anneau vaginal estroprogestatif ; POP : micropilules progestatives pures en continu ; DMPA : acétate de médroxyprogestérone (Dépo-Provéra) ; LNG : lévonorgestrel ; ETG : étonogestrel ; DIU-Cu = dispositifs intra-utérins au cuivre ; DIU-LNG : systèmes intra-utérins au LNG.1 = indication ; 2 = plutôt indication ; 3 = à considérer comme contre-indication. I = initiation ; C = continuation. 1 Par prudence = 3 comme les POP (ou bien association permise à condition d’utiliser une contraception mécanique en complément des implants pendant ces traitements [Dictionnaire Vidal 2010]).
    • 202 Contraception maximum la consommation alcoolique et tabagique, non seulement en raison des effets délétères propres, mais aussi des interférences avec la contraception. On peut également se référer au tableau de l’OMS (Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th edition, 2009) concernant les interactions médicamenteuses et la contraception hormonale ou intra-utérine (tableau 6.27). Références   [1]  rme M, Back D. Oral contraceptive steroids--pharmacological issues of interest to the O prescribing physician. Adv Contracept 1991 ; 7 : 325–31.   [2]  fssaps. Référentiel national des interactions médicamenteuses  : Interactions médicamenA teuses et cytochromes, 2005.   [3] ohannessen Landmark C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and J third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother 2010 ; 10 : 119–40.   [4]  MS. Medical eligibility criteria for contraceptive use Fourth edition http: //wwwwhoint/ O reproductivehealth/publications/family_planning/9789241563888/en/indexhtml 2009.   [5]  all SD, Wang Z, Huang S et al. The interaction between St John’s wort and an oral contraH ceptive. Clin Pharmacol Ther 2003 ; 74 : 525–35.   [6]  fssaps. Thésaurus des interactions médicamenteuses. 2005. A
    • 7 Dispositifs intra-utérins D. Serfaty Les dispositifs intra-utérins sont la première méthode de contraception réversible dans le monde (15,5 % des femmes âgées de 15 à 49 ans mariées ou vivant en union) (tableau 7.1 [1]), suivis par la pilule (8,5 %) puis par le préservatif masculin (5,7 %). Par rapport à 2003, on constate, au niveau mondial, une augmentation significative de l’utilisation du DIU et d’une manière générale des méthodes modernes de contraception. En France les DIU viennent en deuxième position : 21,9 % des femmes en âge reproductif selon les Nations-Unies (2007) [1] et 16,1 % des femmes âgées de 18 à 44 ans, après la pilule (45,8 %) selon l’Anaes, l’Afssaps et l’INPES (2004) (tableau 7.2). Le taux d’utilisation est maximal chez les 35-44 ans (27,6 à 29,6 %). Depuis 1988, l’utilisation des DIU au cuivre est en légère diminution en France, probablement du fait de l’élévation rapide de l’âge de la première maternité (les médecins français répugnent toujours à placer un DIU chez une nullipare), de la possibilité de prescrire la pilule chez les femmes de plus de 35 ans et peut-être d’un désintérêt de l’industrie pharmaceutique pour ces dispositifs. Il faut cependant remarquer que les DIU diffusant un progestatif sont, eux, en augmentation sensible en France de 2000 à 2008 (tableau 7.3). Rappel historique C’est Richard Richter qui décrivit pour la première fois en 1909, à Waldeburg en Pologne, un dispositif intra-utérin à usage contraceptif (anneau en boyau de ver à soie). Quatre dates sont à retenir dans l’histoire moderne des DIU : ■ 1960 : découverte du polyéthylène, plastique biologiquement inerte et temporairement déformable ; ■ 1962 : DIU au fil de cuivre. L’adjonction du cuivre a permis d’augmenter l’efficacité des dispositifs intra-utérins tout en diminuant leur taille, d’où une pose plus facile et une tolérance améliorée. De très nombreux modèles de DIU, inertes ou au cuivre, firent ensuite leur apparition. Les dispositifs intra-utérins inertes ne sont plus disponibles en France ; ■ 1976 : DIU diffusant de la progestérone (Progestasert). Ce DIU n’est plus commercialisé du fait de son efficacité insuffisante, du risque élevé de ­ rossesse g ectopique et de sa courte durée d’efficacité. C’était cependant le seul DIU à recommander chez les femmes ménorragiques et/ou anémiques avant l’apparition du dispositif intra-utérin diffusant un progestatif de synthèse ; ■ 1997 : DIU au lévonorgestrel (Mirena) (cf. infra). Contraception © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
    • 204 Contraception Tableau 7.1 Utilisation des méthodes contraceptives (%) par les femmes d’âge reproductif mariées ou vivant en union Monde Europe Pays développés Pays en voie de développement Stérilisation féminine 19,7   4,7   8,6 21,5 Stérilisation masculine   2,7   2,9   4,5   2,5 Dispositif intra-utérin 15,5 14,1   9,4 16,5 Pilule   8,5 18,6 16,5   7,2 Préservatif   5,7 11,2 13,9   4,4 Injectables et implants   3,4   0,2   1,0   3,7 Autres1   7,4 15,7 13,5   6,7 1 Autres : barrières vaginales, autres méthodes modernes, méthodes rythmiques, retrait, autres méthodes traditionnelles. Source : World Contraceptive Use 2007, United Nations, Population division. Tableau 7.2 Méthode contraceptive principale pour 100 femmes de chaque groupe d’âge (%), année 20001 D’après l’Ined (2002) et [2,3] Tranche d’âge (ans) Méthode contraceptive 18-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 18-44 Pilule 53,9 68,3 56,7 43,8 33,2 28,0 45,8 DIU   0,0   0,9   7,5 18,3 27,6 29,6 16,1 Préservatifs   9,2   8,6   7,7   8,0   6,2   6,7   7,5 Retrait   0,0   0,2   3,2   1,4   3,5   2,6   2,1 Contraception vaginale   0,2   0,0   0,1   0,4   0,5   0,9   0,4 Abstinence périodique   0,0   0,8   0,8   0,4   2,9   1,7   1,3 Autres méthodes   0,0   0,4   0,1   0,2   0,7   1,1   0,5 Stérilisation féminine   0,0   0,0   0,3   0,9   5,7 16,3   4,5 Sans méthode contraceptive : 36,7 20,7 23,6 26,7 19,7 13,0 22,0 – stérile   0,0   0,0   0,6   0,5   1,7   4,2   1,4 – grossesse en cours   1,5   1,8   7,1   6,9   3,3   0,4   3,8 – tentative de conception en cours   0,0   1,4   7,0   6,9   4,5   1,9   4,1 – pas de relation en cours 33,3 17,1   6,6   8,4   6,5   3,4 10,0 DIU : dispositif intra-utérin. 1 Résultats issus d’un échantillon de 2863 femmes de l’enquête Cocon, après pondération sur l’âge, le statut marital, l’activité professionnelle et le niveau scolaire atteint. Anaes – Afssaps – INPES/Service des recommandations professionnelles de l’Anaes, décembre 2004.
    • 7. Dispositifs intra-utérins 205 Tableau 7.3 Marché de la contraception intra utérine en France (en unités par an) : évolution depuis 2005 2005 2008 2009 Dispositifs intra-utérins au cuivre 321 309 287 811 280 666 Dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel (Mirena) 296 951 353 532 349 322 Total des dispositifs intra-utérins 618 260 641 343 629 988 Source : industrie pharmaceutique. Dispositifs intra-utérins au cuivre Les dispositifs intra-utérins au cuivre sont habituellement classés en trois catégories : ■ dispositifs intra-utérins de première génération : fil de cuivre de 200 mm2, en forme de « 7 » (Gravigarde) ou de « T » (TCu 200, Gyne T 200). Ces DIU ne sont plus commercialisés en France ; ■ dispositifs intra-utérins de deuxième génération avec plusieurs innovations augmentant leur efficacité et leur durée : surface de cuivre plus grande (Multiload Cu-250 qui n’est plus commercialisé en France), noyau d’argent dans le fil de cuivre (comme dans le Novaplus T380 Ag) ; ■ dispositifs intra-utérins de troisième génération : surface de cuivre encore plus grande (comme dans le Multiload Cu-375 et Novaplus T380 Cu), manchons de cuivre et fil de cuivre (comme dans le TT 380 ou le Mona Lisa Cu 380 A QL), suppression de l’armature en plastique (Gynéfix) (non disponible en France mais commercialisé en particulier en Belgique), etc. Les DIU au cuivre actuellement disponibles en France sont au nombre de 19. Ils sont listés dans le tableau 7.4 et décrits dans le tableau 7.5. Mécanismes d’action Comme le cuivre est toxique pour l’ovule et le spermatozoïde, le dispositif intrautérin au cuivre aurait une action précoce dans le processus de la reproduction en inhibant la fertilisation. De plus, la réaction inflammatoire du DIU-Cu au niveau de l’endomètre peut avoir un effet anti-implantation. Enfin, le cuivre contenu au niveau du mucus cervical inhibe la pénétration des spermatozoïdes dans ce mucus. Le DIU-Cu n’est pas abortif selon la FSRH (Royaume-Uni), 2007 [4] se référant à Grimes, 1998, Segal et al., 1985, Stanford et al., 2002, Jonson et al., 1991, Hagenfeldt et al., 1972, Ortiz et al., 1987 et Sheppard, 1987. On peut également citer l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES 2004 [2] : « Le principe commun de tous les DIU, dans leur utilisation contraceptive la plus commune, est d’agir en provoquant principalement dans l’endomètre une réponse inflammatoire stérile dans la cavité utérine. Cette “réaction à un corps étranger” qui en fait un dispositif bioactif, est toxique pour les gamètes, principalement les spermatozoïdes, et empêche ceux-ci de parvenir aux trompes de Fallope. Le DIU est contraceptif… ».
    • 206 Contraception Le DIU au cuivre peut également être utilisé en tant que contraception d’urgence après un rapport non protégé sous réserve que la pose n’intervienne pas plus de 5 jours après l’ovulation (cf. chapitre 11). Les implications, en particulier éthiques de cette contraception qui fait du DIU une méthode contraceptive et non abortive sont évidentes. Contre-indications En décembre 2004, l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES ont publié (cf. encadré 5.5 page 76), dans leurs Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme [2], les contre-indications des DIU au cuivre qui s’inspirent beaucoup de celles de l’OMS 2009 [5] (tableau 7.6) mais qui ne leur sont pas identiques. Tableau 7.4 DIU au cuivre disponibles en France en 2010 Modèles de DIU-Cu Firme pharmaceutique Ancora 375 Cu Euromédial Copper T 380 A Euromédial Gynelle 375 CCD Mona Lisa Cu 375 HRA Pharma Mona Lisa Cu 375 SL (Short Loop) HRA Pharma Mona Lisa Cu 375A QL (Quick Load) HRA Pharma Mona Lisa NT Cu380 HRA Pharma Multiload Cu-375 (standard) Schering-Plough Multiload Cu-375 SL Schering-Plough Novaplus T 380 Cu (Normal) Euromédial Novaplus T 380 Cu (Mini) Euromédial Novaplus T 380 Ag (Maxi) Euromédial Novaplus T 380 Ag (Normal) Euromédial Novaplus T 380 Ag (Mini) Euromédial NT 380 (Standard) CCD NT 380 (Short) CCD TT 380 CCD UT 380 (Standard) CCD UT 380 (Short) CCD
    • Tableau 7.5 Dispositifs intra utérins disponibles en France Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Ancora 375 Cu Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Ω» Polyéthylène et fil de cuivre 375 3,8 35 20 2 fils en polyéthylène Pousser le DIU à travers le col utérin1 5 ans 65 % du tarif LPPR1 = 30,50 € Copper T 380 A Indications préférentielles : = très longue durée d’efficacité (cf. tableau 7.6) En forme de « T ». Polyéthylène et fil de cuivre et 2 manchons de cuivre 380 3,8 31,8 31,8 2 fils en polyéthylène Pousser le DIU de l’utérus jusqu’à la tige de la canule1 10 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Gynelle 375 Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de « Ω ». Polyéthylène et fil de cuivre 375 (bras en dehors de l’inserteur) 36 18 2 fils de nylon monobrin Pousser le DIU à travers le col utérin puis retrait (pas de mandrin) 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Mona Lisa Cu 375 Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de « Ω ». Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,6 34,8 19,5 2 fils de nylon monobrin Pousser le DIU à travers le col utérin 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Mona Lisa Cu 375 SL Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de « Ω ». Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,6 29,4 19,5 2 fils de nylon monobrin Pousser le DIU à travers le col utérin 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Mona Lisa Cu T 380 A QL Très longue durée d’efficacité Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme 380 de « T » Polyéthylène, fil de cuivre et 2 manchons de cuivre 4,75 35,85 31 2 fils de nylon monobrin Retrait 10 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Mona Lisa NT Cu 380 Convient aux petites cavités utérines et aux nullipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de « T » Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,7 31,9 31,8 2 fils de nylon monobrin Poussée/ Retrait/ Poussée 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Multiload Cu-375 standard et SL Deux tailles : – Standard (hauteurs utérines entre 6 et 9 cm) – Short Loop (SL) (hauteurs utérines = 5 à 8 cm) Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Ω» Polyéthylène et fil de cuivre 375 (bras en dehors de l’inserteur) 18 mm 2 fils de nylon monobrin Pousser le DIU à travers le col utérin puis retrait (pas de mandrin) 5 ans 35 mm 65 % du tarif LPPR = 30,50 € 30 mm
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Novaplus T 380 Cu (standard) Convient aux multipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Y» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 33 31 2 fils en polyéthylène Pousser le DIU à travers le canal du col de l’utérus1 3 à 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Novaplus T 380 Cu (mini) Convient aux nullipares En forme de «Y» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 30,5 24 2 fils en polyéthylène Pousser le DIU à travers le canal du col de l’utérus1 3 à 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Novaplus T 380 Ag (maxi) Convient aux très grandes cavités utérines des multipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Y» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 38 36,5 2 fils en polyéthylène Par expulsion du DIU de la canule à l’utérus grâce au tube d’insertion1 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Novaplus T 380 Ag (standard) Convient aux multipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Y» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 33 31 2 fils en polyéthylène Par expulsion du DIU de la canule à l’utérus grâce au tube d’insertion1 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale Novaplus T 380 Ag (mini) Convient aux petites cavités utérines des nullipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «Y» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 30,5 24 2 fils en polyéthylène Par expulsion du DIU de la canule à l’utérus grâce au tube d’insertion1 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € NT 380 standard et short Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «T» Fil de cuivre à noyau d’argent 380 3,8 32 mm et 28 mm 32 mm et 28 mm 2 fils Poussée/ Retrait/ Poussée 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 €
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Caractéristiques Forme et composition TT 380 Très longue durée d’efficacité Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 UT 380 standard Convient aux cavités utérines dont la hauteur est ≥ 7 cm Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale En forme de 380 «T» Polyéthylène, fil de cuivre et 2 manchons de cuivre 5 34 32 2 fils en polyéthylène Retrait 10 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € En forme de «T» Polyéthylène et fil de cuivre 3,8 36 32 2 fils de nylon monobrin Poussée/ Retrait/ Poussée 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € 380
    • Tableau 7.5 (Suite) Modèles Forme et composition Surface du cuivre (mm2) Diamètre extérieur de la canule d’insertion (mm) Hauteur (mm) Largeur (mm) Fils Techniques de pose Durée d’efficacité Remb. sécurité sociale UT 380 short Convient aux cavités utérines dont la hauteur est < 7 cm et aux nullipares Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 En forme de «T» Polyéthylène et fil de cuivre 380 3,8 28 32 2 fils de nylon monobrin Poussée/ Retrait/ Poussée 5 ans 65 % du tarif LPPR = 30,50 € Mirena 1 Caractéristiques Indications préférentielles : cf. tableau 7.6 Taux de diffusion du lévonorgestrel : 20 mg/24 h Forme analogue au NT 380 Réservoir = polydiméthylsiloxane + 52 mg de lévonorgestrel Corps : polyéthylène Pas de cuivre 4,8 32 32 2 fils en polyéthylène et oxyde de fer Poussée/ Retrait/ Poussée 5 ans Prix de vente : 125,37 Taux de remboursement = 65 % Les techniques de pose des DIU Euromédial figurant dans ce tableau sont celles recommandées par la firme Euromédial. Il s’agit de nouveaux DIU dont l’auteur n’a pas l’expérience. Les techniques de pose de tous les DIU sont détaillées dans les notices d’information incluses dans leur emballage.
    • 216 Contraception Tableau 7.6 Contre indications des DIU selon l’OMS, 2009 [5] DIU-Cu DIU-LNG Grossesse 4 4 Post-partum : 48 heures à < 4 semaines 3 3 Infection puerpérale 4 4 Immédiatement après un avortement septique 4 4 TVP/EP en cours 1 3 TVP/EP en cours sous anticoagulants 1 2 Cardiopathie ischémique en cours et antécédent de cardiopathie ischémique 1 Adoption = 2 Continuation = 3 – Anticorps antiphospholipides positifs (ou inconnus) Adoption = 1 Continuation = 1 3 – Thrombocytopénie sévère Adoption = 3 Continuation = 2 2 Migraine avec aura (quel que soit l’âge) 1 3 Saignements vaginaux inexpliqués Adoption = 4 Continuation = 2 Adoption = 4 Continuation = 2 Maladie trophoblastique avec taux de b-hCG indétectable ou en régression 3 3 Maladie trophoblastique maligne ou avec persistance d’un taux de b-hCG élevé 4 4 Cancer du col utérin (avant traitement) Adoption = 4 Continuation = 2 Adoption = 4 Continuation = 2 Cancer du sein en cours 1 4 Cancer du sein en rémission depuis 5 ans 1 3 Cancer de l’endomètre (avant traitement) Adoption = 4 Continuation = 2 Adoption = 4 Continuation = 2 Cancer de l’ovaire (avant traitement) Adoption = 3 Continuation = 2 Adoption = 3 Continuation = 2 Fibromes utérins avec déformation de la cavité utérine 4 4 Anomalies anatomiques de la cavité utérine congénitales ou acquises rendant impossible toute insertion de DIU 4 4 Maladie inflammatoire pelvienne en cours Adoption = 4 Continuation = 2 Adoption = 4 Continuation = 2 – Avec grossesse ultérieure 1 1 – Sans grossesse ultérieure 2 2 Lupus érythémateux systémique Antécédent de maladie inflammatoire pelvienne (sans facteur de risque actuel d’IST) :
    • 7. Dispositifs intra-utérins 217 Tableau 7.6 (Suite) DIU-Cu DIU-LNG Cervicite purulente en cours ou infection à Chlamydia ou gonococcie en cours Adoption = 4 Continuation = 2 Adoption = 4 Continuation = 2 Autre IST (à l’exclusion du VIH et de l’hépatite A) 2 2 Vaginite (y compris Trichomonas vaginalis et vaginose bactérienne) 2 2 Risque accru d’IST Adoption = 2/3 Continuation = 2 Adoption = 2/3 Continuation = 2 – Risque élevé de VIH 2 2 – Infection à VIH 2 2 – Sida Adoption = 3 Continuation = 2 Adoption = 3 Continuation = 2 – État clinique satisfaisant sous traitement antirétroviral 2 2 – Non pelvienne 1 1 – Pelvienne Adoption = 4 Continuation = 3 Adoption = 4 Continuation = 3 Hépatite virale : – Évolutive – Chez le sujet porteur 1 1 3 1 Cirrhose : – Légère (compensée) – Grave (décompensée) 1 1 1 3 Tumeurs hépatiques : – Bénignes • Hyperplasie nodulaire focale • Adénome hépatocellulaire – Malignes (hépaomes) 1 1 1 2 3 3 Adoption = 2/3 Continuation = 2 Adoption = 2/3 Continuation = 2 IST VIH/sida Tuberculose Traitement antirétroviral 1 = indication sans réserve ; 2 = en principe, indication ; 3 = en principe, contre-indication ; 4 = contre-indication. Les états pathologiques et les caractéristiques des patientes ne figurant pas dans ce tableau ne sont pas des contre-indications aux DIU pour l’OMS. Concernant les nullipares et les nulligestes, voici ce que disent l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES (décembre 2004) : « Malgré le risque d’expulsion plus important et des risques de maladies sexuellement transmissibles dues au comportement de certaines femmes d’âges plus jeunes, l’utilisation du DIU
    • 218 Contraception chez la nullipare est classée dans la catégorie 2 de l’OMS, c’est-à-dire qu’elle correspond à une méthode utilisable d’une manière générale, “les bénéfices du DIU l’emportant généralement sur les risques théoriques ou avérés”. Les recommandations du NHS (Royaume-Uni) suivent celles de l’OMS. Les recommandations de l’American Academy of Pediatrics sont de proposer cette méthode aux adolescentes ayant une sexualité à risque réduit et qui ne peuvent pas utiliser une autre méthode contraceptive… ». On peut se reporter également au chapitre 13.1. Quant aux contre-indications des DIU-Cu retenues par l’auteur, elles figurent dans l’encadré 7.1. Encadré 7.1 Contre indications des DIU au cuivre (d’après D. Serfaty) Contre-indications absolues � Grossesse � Post-partum < 1 mois � Infection pelvienne aiguë en évolution, récente ou récidivante � sida (pas de consensus) � Antécédent de grossesse extra-utérine (pas de consensus) � Malformations utérines importantes � Fibromes sous-muqueux � Polypes endo-utérins � Hémorragies génitales non diagnostiquées � Cancer génital (ou suspicion) � Maladie trophoblastique � Valvulopathies cardiaques à risque d’endocardite � Traitements immunosuppresseurs � Maladie de Wilson (si DIU au cuivre) � Hypersensibilité au cuivre (si DIU au cuivre) (pas de consensus) Contre-indications relatives � Haut risque de salpingite (pas de consensus) � Antécédent de salpingite (pas de consensus) � Haut risque d’IST (pas de consensus) � Sténose cervicale � Dysménorrhée, ménorragies, anémie si DIU au cuivre � Coagulopathies, traitements anticoagulants Contre-indications transitoires (jusqu’à guérison) � Vaginites � Cervicites (a fortiori à chlamydia ou à gonocoque) � Dysplasies cervicales � Diabète non équilibré
    • 7. Dispositifs intra-utérins 219 Tableau 7.7 Choix des DIU dans les cas particuliers Contre-indication au cuivre, ménorragies, anémie, dysménorrhée, endométriose, adénomyose, préménopause Mirena Expulsion antérieure de DIU Gynelle1, Multiloads1, Mona Lisa Cu 375, Ancora 375 Cu ou selon morphologie2 Antécédent d’intolérance de DIU Selon morphologie2,3 Isthme utérin droit UT, NT, Mona Lisa NT 380 Béance cervico-isthmique Multiloads, Gynelle*, Mona Lisa Cu 375, Ancora 375 Cu Hauteurs utérines courtes (< 7 cm) UT Short, NT Short, Multiloads SL, Mona Lisa Cu 375 SL, Novaplus T380 Cu Mini, Novaplus T380 Ag Mini Nullipares NT Short, UT Short, Multiloads SL, Mona Lisa NT Cu 380, Mona Lisa Cu 375 SL, Novaplus T380 Cu Mini, Novaplus T380 Ag Mini Très longue durée d’efficacité (10 ans) TT380, Mona Lisa Cu 380 A QL, Copper T380 A Depuis septembre 2006, quatre nouveaux DIU-Cu sont disponibles en France : Mona Lisa CU 375 ; Mona Lisa Cu 375 SL (ces 2 DIU-Cu s’apparentent aux Multiloads et à Gynelle) ; Mona Lisa Cu T380 A QL (qui s’apparente au TT380) ; Mona Lisa NT380 (qui s’apparente au NT 380 Standard). Depuis mars 2010, sept nouveaux DIU-Cu ont fait leur apparition en France : Copper T380 A (qui s’apparente au TT380), Ancora 375 Cu (qui s’apparente aux Multiloads), Novaplus T 380 Cu dans ses 2 variétés (normale = standard, et mini) (qui s’apparente aux NT, aux UT et au Mona Lisa NT Cu 380) et Novaplus T 380 Ag en 3 variétés (maxi, standard et mini) et dont le fil de cuivre comporte un noyau en argent. 1 Cependant, d’après l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES, une réduction du risque d’expulsion selon le modèle du DIU n’a pas été démontrée. D’autre part, un antécédent d’expulsion de DIU semble être un facteur de risque d’échec des DIU si l’on se réfère à l’étude de Thonneau et al. 2006 [6]. Dans ces cas, une surveillance post-insertion des DIU particulièrement étroite, clinique et échographique, est indispensable. 2 Échographie pelvienne préalable conseillée dans ces cas. 3 En cas d’intolérance de plusieurs DIU, il est judicieux d’en rechercher une étiologie (au minimum à l’aide d’une échographie pelvienne) avant de procéder à une nouvelle insertion. Critères de choix Schématiquement, il faut considérer deux situations : ■ il s’agit d’un cas particulier : le tableau 7.7 peut aider à choisir le DIU en théorie le plus approprié ; ■ il ne s’agit pas d’un cas particulier : il vaut mieux choisir le DIU que l’on connaît bien et que l’on a l’habitude de poser. C’est avec ce DIU que les meilleurs résultats seront obtenus. Pose Elle peut se faire n’importe quel jour du cycle, même s’il semble préférable de procéder à cette pose juste après la fin des règles (tableau 7.8). On peut être amené à poser un DIU en urgence, comme contraceptif postcoïtal (= contraception d’urgence), dans les 5 jours suivant le rapport sexuel non
    • 220 Contraception Tableau 7.8 Pose des DIU-Cu Contraception additionnelle J1 à J121 Rien Autre moment du cycle (si grossesse exclue)1 Rien1 Post-partum avec ou sans allaitement (y compris après césarienne) ≥ 4 semaines post-partum avec aménorrhée (si grossesse exclue) Rien ≥ 4 semaines post-partum avec règles. Idem cas 1 Rien 3 Post-abortum IVG 1er trimestre, immédiatement après l’IVG2 Rien 4 Contraception d’urgence ≤ 5 jours après le rapport sexuel3 Rien 1 2 Cycles réguliers En partie d’après l’OMS : Une sélection de recommandations pratiques relatives à l’utilisation de méthodes contraceptives, 2e édition, 2005 (actualisation en 2008). 1 En cas de DIU-LNG et si > J7, il faut une contraception additionnelle pendant 7 jours. 2 Le DIU-LNG n’est habituellement pas recommandé immédiatement après une IVG médicamenteuse. 3 Le DIU-LNG n’est pas recommandé en contraception d’urgence. protégé. En outre, lorsqu’il est possible d’estimer le moment de l’ovulation, on peut poser un DIU au cuivre au-delà de 5 jours après le rapport sexuel non protégé à condition que la pose n’intervienne pas plus de 5 jours après l’ovulation (OMS, 2005 [7]). L’efficacité du DIU postcoïtal est excellente et supérieure à celle de toutes les autres méthodes de contraception d’urgence (cf. chapitre 11). Aucune médication n’est obligatoire en vue de la pose d’un DIU. Une bonne relation de confiance vaut mieux que toutes les prémédications. Mais il n’est pas interdit de prescrire un analgésique antispasmodique, voire un anxiolytique ou de l’atropine chez les patientes particulièrement sensibles, nerveuses, anxieuses ou vagotoniques. L’insertion des DIU est précédée par une désinfection soigneuse du col utérin et du vagin (en tenant compte cependant que l’effet de ce « nettoyage » sur le risque infectieux des DIU n’a jamais été évalué), puis d’une hystérométrie qui est le temps essentiel de la pose des DIU. Elle permet de vérifier la perméabilité du canal cervical, d’apprécier la hauteur ou profondeur utérine et de vérifier la direction de l’utérus. La technique de pose elle-même est variable selon les modèles (cf. tableau 7.4). Elle doit être parfaitement maîtrisée. Dans tous les cas, le DIU doit être placé au fond de la cavité utérine et sa tige verticale ne doit pas descendre dans le canal cervical au-dessous de l’isthme. Efficacité et acceptabilité Selon des études anciennes, l’efficacité (taux de grossesses accidentelles = 0,1 à 3,1 pour 100 femmes à un an), les incidents (douleurs pelviennes, saignements utérins irréguliers, expulsions), et le taux de continuation (70,8 à 95,2 % à un an) des DIU sont précisés dans le tableau 7.9.
    • Tableau 7.9 Performances des dispositifs intra utérins (en partie d’après Population Reports, cité par D. Serfaty, 1998) Taux de retrait pour 100 femmes après 12 mois1 d’utilisation pour Dispositifs intra-utérins Nombre de femmes Grossesse accidentelle Expulsion Douleurs/ saignements Infection Auteurs Cole et al., 1985 MLCu-375    740 0,8 4,1 3,6 1,1 Kozuh et al., 1986 Nova T    410 1,0 2,0 6,0 0,2 0,2 89,4 Luukkainen et al., 1983 Nova T    918 0,8 5,8 11,9 2,5 0,9 76,1 380 A2 Autre raison médicale Taux de continuation % 88,7 TCu   679 1 1,0 7,1 14,2 3,0 Sivin et al., 1987 DIU-LNG      124 1 0,2 6,0 10,9 1,0 3,4 73,5 Thiery et al., 1980 MLCu 375    664 0,5 1,2 2,3 0,1 ? 94,4 Wilson, 1986 Nova T    509 1,7 3,6 9,8 2,1 2,2 77,2 Wilson, 1986 MLCu-375    475 1,5 2,2 6,2 1,2 0,7 80,4 Van Kets et al., 1996 Gynefix   039 1 0,1 0,4 1,5 — 0,1 95,2 1 Taux 69,7 cumulés selon la méthode de la life-table. 2 T Cu 380 A : DIU de référence aux États-Unis ; il n’existe pas en France. Ce dispositif intra-utérin est très voisin du TT 380 disponible en France. La seule différence est l’emplacement des manchons de cuivre sur les bras horizontaux. Ils sont distaux dans le TT 380 et au milieu des bras dans le T Cu 380A. 7. Dispositifs intra-utérins Sivin et Stern, 1979 221
    • 222 Contraception Tableau 7.10 Efficacité des méthodes contraceptives (= grossesses non désirées pour 100 femmes à 1 an), d’après [5,8] En pratique courante En utilisation optimale Taux de continuation à 1 an (%) EP 8 0,3 68 DIU-LNG 0,1 0,1 84 DIU-Cu 0,8 0,6 78 Implants-LNG 0,05 0,05 84 2 53 Préservatif masculin 16 EP : estroprogestatifs ; DIU : dispositif intra-utérin ; LNG : lévonorgestrel ; Cu : cuivre. Trussel, en 2004 [8], a actualisé l’efficacité et le taux de continuation de cette méthode (tableau 7.10) : taux de grossesse à 1 an = 0,6 à 0,8 pour 100 femmes utilisant le Paragard (ou T Cu 380 A) (équivalent du Copper T 380 A ou du Mona Lisa Cu-375 QL ou du TT 380 en France) et un taux de continuation à 1 an de 78 %. Selon une récente revue systématique d’études randomisées et contrôlées [9], ce DIU (TCu 380 A) semble plus efficace que les autres DIU au cuivre. Complications Grossesse intra-utérine Son incidence est donc inférieure à 1 pour 100 femmes par an avec les DIU à forte teneur en cuivre. Elle devrait imposer le retrait du DIU tant que le(s) fil(s) du dispositif intra-utérin est (sont) encore facilement accessible(s). Il est probable en effet qu’un retrait très précoce du DIU, en tout début de grossesse, est moins risqué que son maintien pendant la grossesse. Si l’on se réfère à une étude rétrospective récente [10] relative à 98 patientes avec DIU maintenu pendant la grossesse et 194 patientes ayant eu un retrait de DIU en début de grossesse, les grossesses sous DIU semblent être dans tous les cas des grossesses à risque, notamment de rupture prématurée des membranes, d’accouchement prématuré et de chorioamniotite. Même lorsque le DIU peut être retiré en début de grossesse, les complications périnatales semblent plus fréquentes qu’en l’absence de DIU (tableau 7.11). Grossesse extra-utérine Le DIU protège contre la grossesse extra-utérine. La GEU est en effet très rare chez les utilisatrices de DIU (de l’ordre de 0,02 pour 100 femmes par an alors qu’elle varie de 0,3 à 0,5 pour 100 femmes n’utilisant aucune contraception, selon l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES [2]), étant donné la grande efficacité des DIU modernes. Toutefois, lorsqu’une femme est enceinte sous DIU, la probabilité relative d’une GEU est augmentée. La grossesse extra-utérine chez les femmes porteuses de DIU est dominée par trois notions essentielles :
    • 7. Dispositifs intra-utérins 223 Tableau 7.11 Issue des grossesses sous DIU : complications obstétricales et néonatales Complication DIU en place n = 98 DIU retiré n = 194 Pas de DIU p Présentation dystocique 8,2  % 8,8  % 4,9  % 0,008 RPM 10,2  % 7,7  % 5,7  % 0,021 HRP 4,1  % 2,1  % 0,7  % < 0,01 AG moyen (SA) 38,2 38,6 39,2 < 0,001 Prématurité < 37 SA 18,4  % 14,4  % 7,3  % < 0,001 Césarienne 31,6  % 20,6  % 12,8  % < 0,001 Apgar < 7 à 5 min 3,1  % 0  % 0,5  % 0,02 Poids de naissance (kg) 3,0 3,1 3,2 0,003 Malformations 10,2  % 5,7  % 5,1  % 0,041 Chorioamniotite 7,1  % 4,1  % 0,7  % < 0,001 RPM : rupture prématurée des membranes ; HRP : hématome rétroplacentaire ; AG : âge gestationnel ; SA : semaines d’aménorrhée. Graner H et al. Am J Onstet Gynecol 2009 ; 201 : 381. e 1-5. ■ éviter de poser de DIU en cas de haut risque de GEU (grossesse ectopique antérieure, antécédent de plastie tubaire ou de salpingite, endométriose, exposition au diéthylstilbestrol in utero). Cependant l’OMS, en 2005 et 2009 [5], n’émet aucune réserve quant à l’indication du DIU en cas de GEU antérieure ; ■ informer systématiquement toutes les utilisatrices du risque de grossesse extra-utérine ; ■ penser constamment au risque de grossesse extra-utérine chez les utilisatrices de DIU en cas de grossesse ou de métrorragies ou de douleurs pelviennes (intérêt du dosage de b-hCG plasmatique et de l’échographie pelvienne). Expulsion Le risque d’expulsion des DIU (0,4 à 7,1 pour 100 femmes à un an d’utilisation) (cf. tableau 7.6) surviendrait chez une femme sur 20 selon le FSRH [4], surtout pendant la première année et tout particulièrement pendant les 3 premiers mois. Il faut en informer les utilisatrices et surveiller étroitement celles qui ont eu une expulsion antérieure de DIU. Elles seraient exposées à un risque plus élevé d’échec de cette méthode selon Thonneau et al. [6]. Ceci a déjà été évoqué au tableau 7.6 D’autre part, il semble, d’après l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES [2], qu’une éventuelle réduction du risque d’expulsion selon le modèle de DIU n’a pas encore été clairement démontrée.
    • 224 Contraception Perforation utérine C’est un accident redouté, mais très rare, de cette contraception (0,62 à 3,37 pour 1000 poses pour les DIU au cuivre). Ce taux est de 0 à 2,3 pour 1000 insertions selon la FSRH, 2007 [4]. Survenant pendant l’insertion ou immédiatement après, ou encore secondairement à distance de la pose, par migration transpariétale utérine du DIU, la perforation a des facteurs favorisants : inexpérience ou maladresse du médecin, sténoses cervicales, déviations utérines accentuées, utérus fragiles (hypoplasie, césarienne ou myomectomie antérieure, post-partum). La prophylaxie de ces perforations utérines est possible : il faut choisir le DIU en fonction de chaque cas particulier, respecter la technique de pose et pratiquer cette pose avec douceur, sans jamais forcer, ni au moment de l’hystérométrie, ni au moment de l’insertion du DIU. Complications infectieuses Les infections (endométrites, salpingites, pelvipéritonites, voire, très exceptionnellement, endocardites) représentent la complication la plus préoccupante de la contraception intra-utérine. De toutes les méthodes de contraception, c’est le DIU qui s’accompagne du risque infectieux pelvien le plus élevé. Le taux de retrait des DIU pour infection pelvienne après 12 mois d’utilisation varie de 0,1 à 2,5 pour 100 femmes (cf. tableau 7.8). Ce risque semble moindre avec le DIU au lévonorgestrel (Mirena). Ce taux vient d’être réévalué par la FSRH [4]. Il serait de 1,6 pour 1000 années-femmes (22 908 insertions de DIU, 51 399 années-femmes de suivi). Ce risque est davantage lié au mode de vie sexuelle de l’utilisatrice qu’au DIU lui-même. Il ne semble pas plus élevé chez les nullipares. Il est néanmoins à prendre en considération surtout chez les jeunes, généralement plus exposées que les adultes aux infections sexuellement transmissibles et dont on doit tout particulièrement préserver la fertilité ultérieure. C’est la raison pour laquelle le DIU devrait être utilisé avec une grande prudence (ce qui ne veut pas dire systématiquement évité) chez les nullipares, surtout jeunes. Cependant, il faut le répéter, l’OMS [5] n’émet aucune réserve quant à l’indication des DIU chez la nullipare quel que soit son âge. Pour l’Afssaps, l’Anaes et l’INPES (2004) [2] également, la nulliparité ne doit plus être considérée comme une contre-indication aux DIU. Les femmes à partenaires multiples, celles sous traitement immunosuppresseur, ou atteintes d’affections les prédisposant aux infections (lupus, etc.) sont également à haut risque infectieux pelvien. En revanche, le DIU est une méthode contraceptive de choix pour les couples mutuellement monogames. On peut limiter ce risque infectieux et ses conséquences (stérilité tubaire, grossesse extra-utérine, douleurs pelviennes, etc.) en procédant à une détection systématique de Chlamydia trachomatis (ou de gonocoque ou d’autres IST selon leur prévalence) chez les femmes à haut risque d’IST notamment chez les moins de 25 ans, en prescrivant lorsque cela est nécessaire une antibioprophylaxie lors de l’insertion des DIU, en respectant scrupuleusement les contre-indications à cette méthode, en s’assurant d’une asepsie rigoureuse des voies génitales basses au moment de la pose et en surveillant correctement les femmes porteuses de DIU. Il faut également les informer de la nécessité de consulter rapidement en
    • 7. Dispositifs intra-utérins 225 cas de leucorrhée purulente et/ou malodorante, de métrorragies ou de douleurs pelviennes. Enfin, il faut éviter de changer les DIU trop fréquemment, le risque infectieux pelvien du DIU semble en effet limité aux trois premières semaines (20 premiers jours suivant la pose du DIU pour Farley [11] : ascension des microorganismes provenant du vagin ou du col utérin vers la cavité utérine ?) La durée d’efficacité de tous les DIU actuellement disponibles en France est de 5 ans sauf pour le TT380, le Mona Lisa Cu T 380 A QL et le Copper T 380 A où il est de 10 ans. Il faut savoir dépasser largement ce délai de 5 ans en particulier après l’âge de 40 ans. L’auteur ne change plus quant à lui les DIU au cuivre fortement chargés (375/380 mm2 de Cu) après l’âge de 45 ans lorsqu’ils sont bien tolérés. Bien plus, la FSRH (Royaume-Uni) [4] recommande de ne plus changer les DIU à forte teneur en cuivre après l’âge de 40 ans quelle que soit leur ancienneté et de les laisser en place (sauf intolérance) jusqu’à la ménopause1. Retrait des DIU Il est préférable de retirer les DIU pendant les règles ou juste après. Ce retrait peut s’opérer n’importe quel autre jour du cycle à condition d’utiliser une méthode de contraception additionnelle ou de s’abstenir de rapports sexuels pendant au moins les 7 jours précédents, ceci dans le cas de non-souhait de grossesse après retrait du DIU. En cas de désir de grossesse, le retrait du DIU peut naturellement s’effectuer n’importe quand. Ce retrait est généralement indolore sauf avec les DIU Multiload ou Gynelle ou Ancora où il peut être ressenti douloureusement. Il est simple si les fils sont visibles. Il suffit de les saisir avec une pince portecoton le plus près possible de l’orifice externe du col et de les tirer vers soi avec douceur tout en exerçant une traction du col utérin à l’aide d’une pince de Pozzi placée sur le col, redressant ainsi l’axe utérin. En cas d’absence de fils témoins, il faut s’assurer de la présence du DIU à l’aide d’une échographie pelvienne. Il faut ensuite se servir d’instruments appropriés (sonde de Novak, pince de Terrhun, extracteur de Rozenbaum, Retrievette). L’auteur se sert surtout de la sonde de Novak. On peut néanmoins être amené à retirer les DIU sans fils sous hystéroscopie. 1 La conduite à tenir en cas de présence d’organismes Actinomyces-like dans les frottis cervicaux de dépistage chez une femme porteuse de DIU pourrait être la suivante. Les actinomycètes sont des germes commensaux de la flore vaginale. Leur présence sur un frottis ne signifie pas qu’il existe une infection. S’il n’y a pas de symptômes associés, si l’examen clinique est normal, si l’échographie pelvienne (systématique dans ce contexte) à la recherche en particulier d’un abcès ovarien infraclinique est normale (Judlin recommande de plus un examen microbiologique génital dans ce contexte), il n’y a pas de raison de retirer le DIU. Il faut néanmoins bien informer la patiente des signes d’alerte infectieuse. En cas de symptômes associés, le retrait et le traitement antibiotique doivent être systématiques. Chez les patientes totalement asymptomatiques, on peut donc laisser le dispositif en place sous surveillance. La décision dépend également de l’âge de la femme, de sa parité et de son désir d’enfants. Cette conduite à tenir [12] est similaire à celle préconisée par la FSRH [4]. Cependant, de nombreux gynécologue-chirurgiens, tenant compte de la gravité des infections génitales hautes à Actinomyces, continuent de préconiser le retrait systématique du DIU dans ce contexte, même chez les femmes totalement asymptomatiques.
    • 226 Contraception Conclusion sur les DIU au cuivre Les DIU au cuivre modernes représentent une méthode de contraception peu coûteuse, non astreignante, très efficace, associée à un bon contrôle du cycle, ne posant pas de problèmes d’observance, généralement bien tolérée et rapidement réversible. Le taux de femmes enceintes après retrait du DIU au cuivre est d’environ 51 % à un an et de 93 % à 3 ans selon Vessey cité en [2] chez les primi/multipares (tableau 7.12). Tableau 7.12 Taux de grossesse (%) en fonction du temps écoulé après retrait des DIU Nullipares [13] Primi/multipares [14] 12 mois 39 51 24 mois 77 89 36 mois 84 93 60 mois 92 – Source Anaes, Afssaps, INPES. Décembre 2004. Il est nécessaire de respecter rigoureusement les contre-indications de cette méthode, de choisir pour chaque femme le DIU le plus approprié, de le poser correctement et de bien le surveiller (cf. chapitre 17). Au cours de cette surveillance, deux notions doivent rester présentes à l’esprit : ■ le risque de grossesse, surtout extra-utérine ; ■ le risque d’infection utéro-annexielle, parfois totalement silencieuse qui impose de prendre en charge systématiquement la prévention individuelle des infections sexuellement transmissibles chez toutes les utilisatrices de cette contraception. Dispositifs intra-utérins diffusant des hormones Parmi les dispositifs intra-utérins disponibles en France, un seul diffuse une hormone, le Mirena diffusant du lévonorgestrel. L’utilisation de ce DIU hormonal (de plus en plus fréquemment appelé « système intra-utérin au lévonorgestrel [SIU-LNG] » dans les publications) en contraception, ou comme agent thérapeutique en dehors de toute contraception, en particulier dans les ménorragies fonctionnelles, a fait l’objet de nombreuses publications dont certaines vont être rappelées et discutées. Cette utilisation thérapeutique ne peut évidemment s’envisager qu’après un bilan étiologique approprié en tenant compte des autres modalités thérapeutiques possibles. Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel : Mirena Description Mirena® est constitué d’un support en plastique en forme de T et d’un réservoir stéroïdien situé autour de la tige verticale (cf. tableau 7.4). Ce réservoir
    • 7. Dispositifs intra-utérins 227 a la forme d’un cylindre contenant un mélange homogène de lévonorgestrel (52 mg au total) et de polydiméthylsiloxane. Le réservoir est recouvert d’une membrane en polydiméthylsiloxane qui régule la libération intra-utérine de LNG au taux initial de 20 mg/24 h environ. Mirena mesure 32 mm en largeur et en hauteur. Le diamètre extérieur de son inserteur est de 4,8 mm. Ce DIU-LNG est efficace contraceptivement pendant 5 ans. Mécanismes d’action La libération intra-utérine du LNG inhibe la croissance de l’endomètre. Ce phénomène est sûrement dû aux fortes concentrations de LNG au niveau des récepteurs estrogéniques de l’endomètre. Le DIU au LNG a plusieurs mécanismes d’action. À côté de l’atrophie importante de l’endomètre, il existe un épaississement du mucus cervical et des effets systémiques du LNG variables associés à des taux plasmatiques du LNG faibles (compris entre 100 et 200 pg/mL) et une sécrétion endogène d’estradiol conservée (150 à 100 pg/mL) [in 16]. Enfin, ce DIU-LNG inhibe l’ovulation chez certaines femmes. À ces mécanismes d’action s’ajoute une réaction inflammatoire au niveau de l’endomètre comme avec tous les dispositifs intra-utérins. Contre-indications Les contre-indications du DIU-LNG selon l’OMS [5] figurent au tableau 7.5. Par rapport aux DIU-Cu, le DIU-LNG a, en plus, les contre-indications suivantes liées au lévonorgestrel : ■ thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire en cours. Cependant, en cas de traitement anticoagulant, le DIU-LNG est permis dans ces cas selon l’OMS (2009) ; ■ migraines avec symptômes neurologiques ; ■ hépatite virale active ; ■ tumeurs hépatiques ; ■ cancer du sein actuel ou en rémission depuis 5 ans. Il faut noter cependant que le cancer du sein ne figure que dans les mises en garde et précautions d’emploi et non parmi les contre-indications au DIU-LNG dans le dictionnaire Vidal 2010. Par ailleurs, selon Backman et al. [16], l’incidence du cancer du sein en Finlande évaluée chez 17 360 femmes âgées de 30 à 54 ans est la même chez les utilisatrices de DIU-LNG que chez les non-utilisatrices. Mais il s’agit d’une simple étude de suivi post-marketing, ne tenant pas compte de facteurs confondants connus (antécédents familiaux, antécédents de reproduction, etc.). Elle nécessite d’être confirmée [17]. Selon une étude de cohorte rétrospective (dont la méthodologie peut elle aussi se discuter) réalisée récemment en Belgique, le risque de récidive de cancer du sein semble significativement augmenté si le SIU-LNG est laissé en place au moment du diagnostic [18].
    • 228 Contraception Très récemment, Dinger et al. [19] ont rapporté les résultats d’une étude cas/ contrôle germano-finlandaise relative à 5 113 cas de cancers du sein. Selon ces auteurs, les utilisatrices de SIU-LNG ont un risque de cancer du sein équivalent à celui des utilisatrices des DIU au cuivre. Citons pour conclure Boutet [17] « À la question de savoir si une femme avec un antécédent personnel de cancer du sein peut porter un DIU au lévonorgestrel, les recommandations officielles prescrivent le retrait de ce dispositif dès la suspicion ou le diagnostic de cancer du sein et contre-indiquent sa pose en cas de cancer du sein ». Aucune interférence médicamenteuse pouvant conduire à une diminution de l’effet contraceptif de ce DIU hormonal n’est retenue ni en France dans l’AMM du DIU-LNG [2] ni au Royaume-Uni par la FFPRHC [20]. Aspects contraceptifs Les performances du DIU-LNG en contraception, ses avantages, ses inconvénients, ses complications propres et ses indications actuelles et potentielles sont rappelés au tableau 7.13. Remarques sur le dispositif (ou système) intra-utérin au lévonorgestrel Mirena en contraception : ■ ce dispositif est à classer parmi les méthodes de contraception réversibles les plus efficaces (cf. tableau 7.9) ; ■ cette efficacité est en rapport avec les divers mécanismes d’action de ce DIU ; ■ ce système est associé à une réduction du flux menstruel (figure 7.1) ; ■ comme les autres DIU, il ne pose pas de problème d’observance ; ■ parmi ses effets indésirables (tableau 7.14), il faut surtout noter l’acné (ou d’autres problèmes cutanés) ; ■ sa tolérance pondérale, métabolique [22], tensionnelle et « osseuse » [23] est satisfaisante ; ■ son taux de continuation à un an est parmi les plus élevés des méthodes contraceptives, ce qui traduit une bonne acceptabilité globale de ce DIU (cf. tableau 7.9) ; ■ il nécessite cependant un counselling approprié avant son insertion expliquant aux utilisatrices potentielles les particularités du contrôle du cycle de ce DIU (figure 7.2) ; ■ il vaut mieux éviter de le poser chez les femmes qui ont des problèmes de peau (en particulier de l’acné) ou une dystrophie kystique des ovaires ou des seins ainsi que chez les femmes n’acceptant pas l’aménorrhée et les spottings et/ou saignements des 3 à 6 premiers mois (période d’adaptation) pouvant être associés à ce système ; ■ la fréquence d’utilisation de ce dispositif en particulier en France (cf. tableau 7.2) témoigne de l’intérêt du corps médical et des utilisatrices pour ce système endo-utérin ; ■ si l’on se base sur l’évolution du marché global des DIU, on peut prévoir que l’on posera probablement chaque année en France plus de DIU-LNG que la totalité des DIU-Cu disponibles.
    • 7. Dispositifs intra-utérins 229 Tableau 7.13 Dispositif intra utérin au lévonorgestrel (Mirena) en contraception Durée d’efficacité 5 ans1 Mécanismes d’action principaux Atrophie endométriale Épaississement du mucus cervical Inhibition de l’ovulation possible Résultats à un an pour 100 femmes : • Grossesse intra-utérine 0 à 0,22 • Grossesse extra-utérine 0,023 • Expulsion 3,4 • Taux de retrait pour : – saignements et douleurs4 1,5 – effets secondaires hormonaux 2,3 • Infection pelvienne 0,3 • Taux de continuation 866 Inconvénients Effets systémiques hormonaux possibles Taux d’aménorrhée normo-hormonale non négligeable Spotting, métrorragies, pendant les premiers mois (période d’adaptation) Irrégularités menstruelles Diamètre de l’inserteur large (cf. tableau 7.4) Avantages Efficacité Indications thérapeutiques Indications 1 7,4 – aménorrhée5 1 - Contraception intra-utérine (en général et en particulier chez les femmes ayant une dysménorrhée7, une anémie ou des règles ménorragiques) 2 - Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables) Cette durée pourrait être prolongée à 7 ans après l’âge de 45 ans. Taux cumulé de grossesse sur 5 ans = 0,5 à 1,1 (Dictionnaire Vidal). 3 Le taux de GEU sous Mirena est significativement inférieur à celui des femmes sans contraception, et inférieur à celui des DIU-Cu (0,06 à 0,25 p. 100 années-femmes) (Dictionnaire Vidal). 4 Sous Mirena, l’atrésie du follicule ovarien est quelquefois retardée et la folliculogenèse peut se poursuivre. Des follicules augmentés de taille difficiles à distinguer de kystes ovariens cliniquement sont observés chez environ 12 % des utilisatrices. Certains peuvent s’accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie. Dans la majorité des cas, ils disparaissent spontanément en 2 ou 3 mois. 5 La fréquence de l’aménorrhée varie beaucoup selon les publications, les méthodologies et les durées d’observation : 13,5 à 44 % à 6 mois ; 16,8 à 50 % à 1 an ; 48 à 50 % à 2 ans ; 56 % à 3 ans. 6 84 % pour Trussel [8]. 7 Dans l’étude française de Dubuisson et al. [21], la dysménorrhée préexistante à la pose du DIU-LNG (39,4 %) a été très significativement améliorée un an après la pose (3,9 %). 2
    • 230 Contraception Figure 7.1 DIU-LNG Mirena : modifications du volume des saignements. Source : Scholten et al. Dossier d’AMM Tableau 7.14 DIU au lévonorgestrel : effets indésirables Étude multicentrique européenne : % de femmes rapportant un effet indésirable au cours des 3 premiers mois et après 5 ans d’utilisation de Mirena (n = 1 821) [24]. Effets indésirables 3 mois 5 ans Douleur abdominale basse 10,5 2,1 Acné ou autre problème de peau 3,5 1,2 Douleur dorsale 3,1 1,0 Tension mammaire 3,1 1,0 Céphalée 2,8 1,6 Pertes vaginales 2,7 < 1 Changements de l’humeur 2,5 < 1 Nausées 2,4 < 1 Œdèmes 1,1 < 1 Aspects thérapeutiques du dispositif (ou système) intra-utérin au lévonorgestrel Mirena En France, le DIU Mirena bénéficie de deux indications : ■ contraception intra-utérine ; ■ ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables).
    • 7. Dispositifs intra-utérins 231 Figure 7.2 Spottings et saignements sous DIU-LNG Mirena. Source : Dubuisson JB et al., 2002 [21]. Utilisation du DIU au lévonorgestrel dans les ménorragies fonctionnelles Grâce à la diminution progressive de l’épaisseur et de la vascularisation de l’endomètre, une réduction des saignements menstruels survient chez la plupart des femmes porteuses de Mirena, quelle que soit l’abondance de leurs règles avant l’insertion du DIU-LNG (cf. figure 7.1). Mais sa signification thérapeutique est bien plus importante chez les femmes dont les règles sont abondantes. On estime les pertes sanguines menstruelles à 20-60 mL par menstruation et on parle de ménorragies lorsque le flux menstruel atteint ou dépasse 80 mL par menstruation. Une déficience en fer est constatée chez la plupart des patientes à partir de 80 mL de pertes sanguines par menstruation. Le DIU-LNG augmente la concentration de la ferritine sérique (indicateur très sensible de la balance martiale) chez les femmes à règles normales [in 25]. Mirena et ménorragies : publication de Andersson et Rybo, 1990 [25] Chez 20 patientes ayant un flux menstruel dépassant 80 mL par menstruation, le DIU-LNG a entraîné une diminution de l’abondance des règles de 86 % après 3 mois d’utilisation de ce DIU-LNG et de 97 % après 12 mois. Le DIU-LNG a également entraîné une augmentation significative de la ferritine sérique chez ces femmes ménorragiques. Le lévonorgestrel diffusé localement par le DIU-LNG n’est pas métabolisé par l’endomètre aussi rapidement que la progestérone et a des effets locaux plus
    • 232 Contraception uniformes et plus prononcés que la progestérone. Ceci explique que chez les femmes ménorragiques, le DIU Mirena soit plus efficace que l’ancien DIU à la progestérone Progestasert sur les ménorragies. D’après Andersson, la réduction du flux menstruel en cas de ménorragies serait de 50 % après contraceptifs oraux estroprogestatifs ou après agents antifibrinolytiques. Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent également réduire le flux menstruel de 30 à 47 %, et le naproxène réduirait le flux menstruel de 24 à 46 % selon les doses. Le danazol réduirait le flux menstruel de 86 % chez les femmes ménorragiques, mais ses effets secondaires androgéniques en limitent l’utilisation. Si l’hystérectomie est parfois nécessaire en cas de ménorragies résistant à tous les traitements médicaux, elle est inappropriée chez les femmes jeunes et peut ne pas être nécessaire chez les femmes en préménopause. Le DIU au lévonorgestrel peut ainsi représenter une alternative intéressante aux traitements médicaux et surtout chirurgicaux (radicaux ou non) des ­ énorragies. Dans cette situation, les saignements intermenstruels et les m s ­ pottings (cf. figure 7.2) survenant les premiers mois suivant l’insertion de ce DIU en constituent le principal inconvénient. DIU-LNG et ménorragies : publication de Barrington et al., 1997 [26] Le DIU-LNG a été inséré chez 50 femmes ayant des ménorragies résistant à tout traitement médical et figurant sur une liste d’attente en vue soit d’une hystérectomie, soit d’une résection hystéroscopique de l’endomètre. Quarante et une patientes (dont 4 devinrent aménorrhéiques) sur les 50 incluses ont annulé leur intervention du fait de la réduction significative du flux menstruel, 3 à 9 mois après la mise en place du DIU-LNG. DIU-LNG et ménorragies : publication de Lahteenmäki et al., 1998 [27] Cinquante-six patientes âgées de 33 à 49 ans ayant des ménorragies et programmées pour une hystérectomie ont été randomisées en deux groupes : groupe DIU-LNG et groupe contrôle (traitement médical habituel des ménorragies). À 6 mois, 64 % des patientes du groupe DIU-LNG et 14,3 % du groupe contrôle ont annulé leur décision de subir une hystérectomie. Les auteurs recommandent qu’avant toute hystérectomie pour ménorragies, l’utilisation du DIU au lévonorgestrel soit d’abord systématiquement discutée. DIU-LNG et ménorragies : publication de Kittelsen et al., 199