Association mapping using local genealogies
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Association mapping using local genealogies Association mapping using local genealogies Presentation Transcript

  • Association Mapping Through local genealogiesThomas MailundBioinformatics Research Centerhttp://www.birc.au.dk/
  • Gunshot woundsCar accidentsSmoking inducedlung cancer “Genetic” DiseasesCardiovasculardiseaseObesityDiabetes 2AlzheimerSchizophreniaBRCA1breast cancerCystic fibrosisHaemophilia
  • Disease Mapping...Locate disease-affecting polymorphism Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Disease Mapping...Markers are locally correlated Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Disease Mapping...Search for indirect signals Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Association “Tag” markers Unobserved marker Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • Indirect Multi-Marker Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  • The AncestralRecombination Graph Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996
  • Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  • Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  • Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  • Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  • Clustering on a Tree Disease affecting mutation
  • Clustering on a Tree Complete penetrance Incomplete penetrance Spurious disease
  • Clustering on a Tree 25% Case/control clustering is not random on the tree... 75% 40% 60%
  • Using “Perfect Phylogenies” Use the four-gamete test to find regions that can be explained by a tree with no recurrent mutations Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • Using “Perfect Phylogenies” Build trees for each such region Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • Scoring the Clustering Red=cases Green=controlsAre the case chromosomes significantlyover-represented in some clusters?
  • Wild-types Mutation MutantsWe can place “mutations” on the tree edgesand partition chromosomes into “mutants”and “wild-types” and test for differentdistributions of cases and controls
  • Wild-types Mutation MutantsUse average or maximum to score the treeAverage is kosher Bayesian stats; maximumneeds to be corrected for over-fitting.
  • Whole genome breast cancer
  • Localisation Accuracy A single causal mutation Max BF / min p-value used as point estimate
  • Localisation Accuracy Two causal mutations Max BF / min p-value used as point estimate
  • Power to detect association power 100 80Percentage 60 40 20 QBlossoc Students t−test 0 0.05 0.10 0.15 Susceptibility allelle frequency
  • Blossoc(BLOck aSSOCiation)Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Command line and graphical user interface (with limited functionality)
  • Blossoc(BLOck aSSOCiation)Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Fast enough to analyse tens of thousands of individuals in hundred of thousands of markers in a few days on a desktop computer...
  • Thank you! More information athttp://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/