Association mapping using local genealogies

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Association mapping using local genealogies

  1. 1. Association Mapping Through local genealogiesThomas MailundBioinformatics Research Centerhttp://www.birc.au.dk/
  2. 2. Gunshot woundsCar accidentsSmoking inducedlung cancer “Genetic” DiseasesCardiovasculardiseaseObesityDiabetes 2AlzheimerSchizophreniaBRCA1breast cancerCystic fibrosisHaemophilia
  3. 3. Disease Mapping...Locate disease-affecting polymorphism Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  4. 4. Disease Mapping...Markers are locally correlated Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  5. 5. Disease Mapping...Search for indirect signals Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  6. 6. Indirect Association “Tag” markers Unobserved marker Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  7. 7. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  8. 8. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  9. 9. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  10. 10. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  11. 11. Indirect Multi-Marker Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----Controls (unaffected)
  12. 12. The AncestralRecombination Graph Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996
  13. 13. Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  14. 14. Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  15. 15. Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  16. 16. Local PhylogeniesFor each “point” on the chromosome, the ARGdetermines a (local) tree:
  17. 17. Clustering on a Tree Disease affecting mutation
  18. 18. Clustering on a Tree Complete penetrance Incomplete penetrance Spurious disease
  19. 19. Clustering on a Tree 25% Case/control clustering is not random on the tree... 75% 40% 60%
  20. 20. Using “Perfect Phylogenies” Use the four-gamete test to find regions that can be explained by a tree with no recurrent mutations Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  21. 21. Using “Perfect Phylogenies” Build trees for each such region Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  22. 22. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  23. 23. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  24. 24. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  25. 25. Scoring the Clustering Red=cases Green=controlsAre the case chromosomes significantlyover-represented in some clusters?
  26. 26. Wild-types Mutation MutantsWe can place “mutations” on the tree edgesand partition chromosomes into “mutants”and “wild-types” and test for differentdistributions of cases and controls
  27. 27. Wild-types Mutation MutantsUse average or maximum to score the treeAverage is kosher Bayesian stats; maximumneeds to be corrected for over-fitting.
  28. 28. Whole genome breast cancer
  29. 29. Localisation Accuracy A single causal mutation Max BF / min p-value used as point estimate
  30. 30. Localisation Accuracy Two causal mutations Max BF / min p-value used as point estimate
  31. 31. Power to detect association power 100 80Percentage 60 40 20 QBlossoc Students t−test 0 0.05 0.10 0.15 Susceptibility allelle frequency
  32. 32. Blossoc(BLOck aSSOCiation)Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Command line and graphical user interface (with limited functionality)
  33. 33. Blossoc(BLOck aSSOCiation)Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Fast enough to analyse tens of thousands of individuals in hundred of thousands of markers in a few days on a desktop computer...
  34. 34. Thank you! More information athttp://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/

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