Vasculitis anca seminario

Servicio de Reumatología
Hospital Universitario, UANL

Vasculitis ANCA-asociadas
Dr. Mario R. García Pompermayer
Residente 4º. Medicina Interna
Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad
UDEM

Puntos a Tratar
•
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Objetivos
Definición
Introducción
Historia
Epidemiología
Manifestaciones clínicas
Diagnóstico
Criterios de Clasificación
Avances en conocimientos genéticos
Tratamiento
Pronóstico
Conclusiones

Objetivos
• Definir las vasculitis ANCA asociadas, así como su cuadro
clínico, diagnóstico y tratamiento, con enfoque principal en
Granulomatosis con Poliangeítis (GPA) y Poliangeítis
Microscópica (PAM).
• Presentar avances en los conocimientos genéticos en relación
a estas enfermedades.

• Presentar de manera resumida y detallada el tratamiento de
estas entidades, así como su pronóstico.

Definición
• Vasculitis
– Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por
inflamación de la pared de los vasos sanguíneos.

Hoschberg, M. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010

Definición
• ANCA
– Anticuerpos Anti-Citoplasma del Neutrófilo

• Vasculitis ANCA-asociadas
– Son formas de vasculitis que afectan pequeños y medianos
vasos, que comparten características clínicas, patológicas y de
laboratorio.


Introducción
Clasificación de las Vasculitis de acuerdo al tamaño del vaso afectado.

Stone JH. The clasification and epidemiology of systemic vasculitis. Firestein: Kelley´s
textbook of rheumatology,. Chapter 80; 8th edition. 2008.

Clasificación de las Vasculitis de acuerdo al tamaño del vaso afectado.


Introducción
• Granulomatosis con Poliangeítis (de Wegener)
– Puede afectar cualquier órgano o tejido, pero tiene
predilección por el tracto respiratorio superior e inferior y
los riñones.
– Es más comúnmente asociada a ANCA positivos por
inmunofluorescencia (IF) y positividad para el antígeno
proteinasa 3 (PR3).
Falk RJ, Gross W, Guillevin L, et al. Arthritis & rheumatism. 63 (4). 2011.
863–864

Introducción
• Poliangeítis Microscópica (PAM)
– Puede ser distinguida de las otras formas por la ausencia de formación
de granulomas, la ausencia relativa de involucro del aparato
respiratorio superior, y la predominante presencia de tinción
perinuclear ANCA por IF con prueba para antígeno Mieloperoxidasa
positivo.
•

Síndrome de Churg-Strauss (CSS)
– Puede ser distinguido por historia previa de asma o rinitis alérgica de
inicio en el adulto y eosinofilia tisular con vasculitis necrotizante y
formación extravascular de granuloma.

Introducción
• Vasculitis Limitada Renal
– Provoca Glomerulonefritis Rapidamente Progresiva
Necrotizante pauci-inmune.
– Clínicamente indistinguible de la afectación renal de GPA y MPA.


Historia
1866-1908
• Kussmaul, Maier y Dickson
– Describen la Poliarteritis Nodosa Clásica en 1866 y 1908

• Inicia la evolución…
– La identificación de los 3 síndromes primarios asociados a ANCA
evolucionó a partir de estudios subsecuentes, que compararon sus
características anatómicas con las de la clásica poliarteritis nodosa.

Kussmaul A, Maier R. Ueber eine bisher nicht beschriebene eigenthumliche Arterienerkrankung (Periarteritis
nodosa), die mit morbus Brightii und rapid fortschreitender allgemeiner Muskellahmung einhergeht. Deutsches
Archiv fur Klinische Medizin 1866;1:484–518

Dickson WEC. Polyarteritis acuta nodosa and periarteritis nodosa. J Pathol Bacteriol 1908; 12:32–57.

1931
• Kingler, se considera el autor de la primera descripción de lo
que hoy se conoce como Granulomatosis con Poliangeitis (de
Wegener).
• Friedrich Wegener posteriormente escribió que Kingler
describió a un hombre con una forma limítrofe de Poliarteritis
nodosa y cambios nasales severos.

Klinger H. Grenzformen der periarteritis nodosa. Frankfurt
Pathol 1931;42:455

Finales de los 30´s
• Friedrich Wegener, “On Generalized Septic Vessel Diseases”
– Estableció la enfermedad como una entidad distinta.

– Pensó que era por reacción alérgica a una infección.
– Identificó las características principales de la enfermedad.
Socias R, Poznia A. On generalized septic vessel diseases. Translation
of a classic paper by Friedrich Wegener. Thorax 1987;42:918–9.

1948
• Davson, Ball, and Platt. ‘‘The Kidney in Periarteritis Nodosa’’

– Sugieren la separación de la Periarteritis clásica de
poliarteritis microscópica.
• Zeek et al, también sugirieron dos tipos de periarteritis:
– Angitis por hipersensibilidad con glomerulonefritis y una periarteritis
verdadera.
Davson J, Ball J, Platt R. The kidney in polyarteritis nodosa. Quart J Med NewSeries 1948;17:175–205.
Zeek PM, Smith CC, Weeter JC. Studies on periarteritis nodosa. The differentiation between the
vascular lesions of periarteritis nodosa and of hypersensitivity. Am J Pathol 1948;24:889–917.

1951
Dr. Jacob Churg

Dr. Lotte Strauss

– Describieron la triada de Asma, Periarteritis y Eosinofilia en su artículo
titulado: “Granulomatosis Alérgica, Angitis Alérgica y Periarteritis
Nodosa.”
– Concluyeron que había válidas razones clínicas y anatómicas para definir
sus síntomas como “angeítis alérgica y granulomatosis alérgica”.
Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa.
Am J Pathol 1951;27:277–301.

1982
La Era ANCA
• Davies DJ, et al.
– Realizan el descubrimiento de los ANCA,
– Se descubren en forma accidental en el curso de un estudio
pormenorizado de anticuerpos antinucleares (ANA) por técnica
de IF indirecta en la que se utilizaron leucocitos de donantes
normales como sustrato celular.
– Serie de 8 pacientes con vasculitis necrotizante sistémica y GN
necrotizante segmentaria.
Davies DJ, Moran JE, Niall JF, Ryan GB. Segmental necrotising glomerulonephritis with
antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology? Br Med J 1982; 285: 606.

1985
• Savage et al, describen la presentación, patología y pronóstico
de lo que ellos llamaron “Poliarteritis Microscópica”, basado
en estudios en 34 pacientes.
– Requería evidencia Clínica o Histológica de vasculitis en
pequeños vasos asociada a Glomerulonefritis Necrotizante
Segmentaria Focal.

• Compararon la PAM con la GPA (WG), PAN y CSS,
estableciendo convincentemente su singularidad.
Savage COS, Winearls CG, Evans DJ. Microscopic polyarteritis: presentation,
pathology and prognosis. Q J Med 1985;220:467–83.

1988
• Falk y Jennette
– Concluyeron que ANCA eran encontrados en pacientes con GPA y
PAM, y que había al menos 2 tipos de anticuerpos.
• Unos producían un patrón Perinuclear que reaccionaba a la
mieloperoxidasa (pANCA).
• Otros un patrón difuso Citoplásmico no debido a mieloperoxidasa
(cANCA).
Falk RJ, Jennette JC. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients
with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 1988;
318:1651–7.

1999
• Guillevin et al, miembros del Grupo Francés para el Estudio de
las Vasculitis (FVSG) publican un análisis de las características
clínicas y de laboratorio de 85 pacientes con PAM, de los
cuales 81 tenían biopsia.

• Encontraron ANCA en 38 de 51 pacientes; 33 con p-ANCA, 5
con c-ANCA; 4 con PR3-ANCA, y 31 con MPO-ANCA.
Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and
laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999; 42(3):421–30

Patofisiología
• El rol de ANCA´s en la patofisiología de las vasculitis no esta bien
entendido.
• Las observaciones muestran que ANCA´s no son detectables en una
porción considerable de pacientes con vasculitis documentada.
• Sin embargo, la evidencia sugiere que los ANCA´s pueden inducir o
aumentar la inflamación.
• Observaciones in vitro favorecen un rol patogénico de los ANCA´s
en vasculitis.
Calabrese LH. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Firestein: Kelley´s Textbook of
Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

Patofisiología
• Evidencia en GPA de expresión de PR3 de superficie en neutrófilos
circulantes y liberación de MPO en lesiones renales.
• La unión de PR3-ANCA, MPO-ANCA, y otros ANCA´s a su objetivo en
neutrófilos, aumenta funciones activadoras neutrofílicas (degranulación,
producción de NO, quimiotaxis, expresión de moléculas de adhesión, y
unión a células endoteliales).

• Colectivamente estos eventos contribuyen al daño vascular.
• La actividad de ANCA´s ha sido demostrada en vivo en modelos animales.
• Estudios han reportado correlación entre ANCA´s, magnitud de ANCA´s y
una variedad de manifestaciones de la enfermedad.
Calabrese LH. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Firestein: Kelley´s Textbook of
Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

Epidemiología

GPA
•
•
•
•
•
•

Incidencia 8.5 casos/millón (estudio en país caucásico)
Hombres y mujeres con misma frecuencia;
Respiratorio más frecuente en Mujeres.
Predomina en países caucásicos del norte de Europa.
4ª – 5ª década al diagnóstico.
15% casos inician en la infancia.

Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010.
Reinhold-Keller E, Herlyn K, Wagner-Bastmeyer R, et al. Stable incidence of primary systemic vasculitides over five
years: results from the German vasculitis register. Arthritis Rheum 2005;53:93-99.

PAM
•
•
•
•

Mayoría de datos de incidencia y prevalencia provienen de Europa.
La incidencia anual: 5/millón.
Pico edad inicio: entre 65 y 74 años.
Más común en hombres : mujeres; muy raro en infancia.

• ¿Patrón cíclico de aparición? cada 3 - 4 años, ¿etiología infecciosa?
• Exposiciones asociadas: (fenotipo similar a PAM)
– Sílice, cuarzo, arenisca, hidralazina, propiltiouracilo, alopurinol,
penicilamina y sulfazalacina.
Hoschberg, Poliarteristis Nodosa and Microscopic Polyangitis. Section
11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010
Watts RA, Scott DGI. Epidemiology of vasculitis. In: Ball GV, Bridges SL, eds.
Vasculitis, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008:7-22.

Manifestaciones Clínicas


GPA/PAM
• Síntomas constitucionales
–
–
–
–

Fiebre, artralgias migratorias
Malestar general
Anorexia, Perdida de peso
Sx. Prodrómicos:
• Semanas a meses
• Sin evidencia de daño a órgano blanco

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)
and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM
• Oído/Nariz/Faringe
– Más frecuente en GPA (90%) que PAM (35%)
•
•
•
•
•

Lesiones nasales con formación de costra/cicatriz
Sinusitis / Otitis Media /Otalgia / Otorrea
Descarga nasal purulenta o sanguinolenta
Ulceras orales o nasales
Nariz en silla de montar

• Perdida auditiva neurosensorial
• Masas orbitarias / Vía respiratoria superior
• Policondritis
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and
microscopic polyangiitis. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM
• Pulmón/Vías aéreas
– Involucro en ambas entidades
•
•
•
•
•
•

Disfonía, tos, disnea, estridor, sibilancias
Hemoptisis, estenosis traqueal subglótica
Dolor pleurítico, derrame pleural, consolidación pulmonar
Hemorragia alveolar difusa
Fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar
Puede haber masas extrapulmonares (mama, riñón)
Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol.
2009;23(3):445.
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM
• Renal (hasta 85% a dos años)
– Característica común en vasculitis ANCA-asociadas
• Falla Renal Aguda con sedimento urinario activo, hematuria,
proteinuria (usualmente rango subnefrótico).
• Biopsia: Glomerulonefritis Focal Necrotizante, pauci-inmune
(pocos o nada de depósitos inmunes) en microscopia
electrónica + inmunofluorescencia.
• Semilunas frecuentes
• GNRP + Semilunas + pauci-inmune hasta 96% son ANCA
positivos.

GPA/PAM
• Renal (continuación…)
• Cambios granulomatosos
– GPA: presentes: difíciles de observar
– PAM: no están presentes.
• Infiltrado tubulointesticial mononuclear


GPA/PAM
• Piel
– 50% de los pacientes
• Angeítis leucocitoclástica: hallazgo más común
• Purpura en Extrems. Inferiores, ulceras, necrosis focal.
• Urticaria, Livedo reticularis, nódulos dolorosos.

Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)
and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM
• Ocular
– Conjuntivitis, ulceración corneal

– Episcleritis/escleritis
– Neuropatía óptica
– Obstrucción conducto nasolagrimal
– Proptosis, diplopía
– Vasculitis retiniana, uveítis
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and
microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM
• Sistema Nervioso
– Mononeuritis múltiple
– Afectación de pares craneales
– Masas en SNC
– Oftalmoplejía externa
– Perdida de audición
2009;23(3):445.

GPA/PAM
• Otros sistemas
– Menos frecuentes
• Gastrointestinal: diarrea, dolor abdominal, sangrado.
• Cardiovascular: Pericarditis, miocarditis, anormalidades
de conducción.
• Urinario
• Parótidas, Tiroides, Hígado, Glándulas mamarias.
• Alta incidencia de Trombosis Venosa
anticuerpos anti-plasminógeno circulantes.

Profunda:


Diagnóstico
• Importancia de Dx temprano = Mayor Sobrevida, Mayor
respeto a órganos.
• Labs:
– BH: Hb ↓ N –N, Leu ↑ , PTL ↑
–
–
–
–

↑ Eos (5000-9000/µL o >10%) = CSS
VSG ↑, PCR ↑
EGO: Eri ↑, Prot ↑
TFG/MDRD: ↓

Útiles para excluir otras
patologías:
• ANA
• C3,C4, CH50
• Crioglobulinas
• HBV, HCV
• HIV
• PFH

Talmadge E. King. Clinical features and diagnosis of Churg-Strauss syndrome (allergic
granulomatosis and angiitis) Uptodate. Last updated: oct, 2012

ANCA
• Realizar en todo paciente sugestivo de vasculitis
• Dos tipos de ensayos ANCA actualmente usados:
– IF Indirecta (↑ Se) (por tanto “screenig”)
– ELISA (↑ Sp, ↑ VPP ) (confirmatoria)
– Cuidado: No estandarización = variación de resultados entre labs.

• Dos antígenos relevantes:
– Proteínasa 3 (PR3)
– Mieloperoxidasa (MPO)

Localización de ambos:
• Neutrófilos: Granulos azurofilicos
• Monocitos: Lisosomas-peroxidasa (+)

2009;23(3):445.
Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies.
Uptodate. Last updated: oct, 2012

ANCA
• Dos patrones principales en IF:
• C-ANCA
• P-ANCA
• Patrones atípicos
• Otras condiciones inmunológicamente mediadas:
• Enf. Tej. Conectivo, EII, hepatitis autoinmune, etc)
• Pueden ser confundidos con patrones P-ANCA.

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last
updated: oct, 2012

C-ANCA
PR3
• Patrón citoplasmático
• Tinción difusa en el citoplasma
• Ac vs PR3 (mayoría casos)

P-ANCA
MPO
• Patrón perinuclear
• Tinción alrededor del núcleo
• Ac vs MPO (mayoría de casos)

ANCA
ANCA en GPA
• (+) ~ 90% (activa)
• Formas limitadas (ej. Pulmonar): (-)
~ 40%
• PR3-ANCA (Se: varia con actividad
y severidad)
– 80-90% (+)

ANCA en CSS
• ANCA (+) ~ 50%
• PR3 y MPO (+) varia
dependiendo de actividad.
• Mayoría MPO (+) ~ 40%

ANCA en PAM
• (+) 70%
• MPO-ANCA (+) 50-70%
• Útiles para distinguirla de la PAN

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last updated: oct, 2012
Wiik, A. Autoantibodies in ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 36. 2010. 479–489

ANCA
• ANCA asociados a fármacos:
– (+) ~90% MPO-ANCA
– Elastasa, Lactoferrina
– (+) ~15% PR3-ANCA
• Mxs. anti-Tiroideos:
– Propiltiouracilo, metimazol, carbamizol (OR:11.8 , IC95%, 1.593.3).
• Otros:
Hidralazina,
Minociclina,
penicilina,
alopurinol,
procainamida, fenitoina, isoniazida, indometacina, rifampicina, etc.
Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last
updated: oct, 2012
Wiik, A. Autoantibodies in ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 36. 2010. 479–489

Otros estudios diagnósticos
• Radiografía de Tórax y Tomografía Computada
– Realizar en todos los pacientes con síntomas pulmonares y
sospecha de vasculitis ANCA-asociada.
– TC = lesiones no vistas en rx-tórax


• Estudio Histopatológico:
– Biopsia de sitio afectado
– Piel → generalmente: vasculitis leucocitoclástica “no-específica”,
con poco o nada de Complemento e Ig´s en IF.
– Renal → usualmente px con ↓ TFG o Sed. Urinario Activo.
• Glomerulonefritis Necrotizante Segmentaria +++/- Semilunas
• Pauci-inmune en IF o ME


• Biopsia Nasal → Limitada: alta tasa de Falsos (-)
– Inflamación aguda/crónica, +/- capilaritis o granulomas (GPA)

• Biopsia Pulmonar → Si involucro renal (-), puede hacer Dx.
– A menudo: Biopsia pulmonar abierta o Toracoscopía.
– < 10% Transbronquial hace Dx. Si es (-) no excluye el Dx.
– Asociaciones más frecuentes:
• GPA = Vasculitis Granulomatosa
• PAM = Capilaritis pulmonar

– Todas → +/- Capilaritis/Hemorragia alveolar.
– Puede excluir la necesidad de Biopsia Renal.
Talmadge E. King. Epidemiology, pathogenesis, and pathology of Churg-Strauss syndrome
(allergic granulomatosis and angiitis). Uptodate. Last updated: Oct, 2012

Granuloma pulmonar en GPA

Capilaritis pulmonar en PAM

Granuloma eosinofílico pulmonar en CSS

Criterios de Clasificación

• American College of Rheumatology (ACR)
• Chapel Hill Consensus Conference (CHCC)
• European Medicines Agency Algorithm (EMAA)

ACR (1990)
•
•
•

Sólo definen GPA y no separan GPA de PAM
No discriminan GPA de PAM, u otras enfermedades no vasculíticas que
simulen GPA.
El ACR los propuso para facilitar la estandarización de pacientes en los
estudios.
– Inflamación nasal u oral (úlceras dolorosas o no dolorosas, o descarga nasal
purulenta o sanguinolenta).
– Rx Tórax anormal que muestra nódulos, infiltrados mixtos o cavitaciones.
– Sedimento urinario anormal (hematuria microscópica +/- cilindros
eritrocitarios)
– Inflamación granulomatosa en biopsia de una arteria o área perivascular.

•

≥ 2 de 4 = Se 88% y Sp 92%.
Leavitt RY, Fauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1101

CHCC (1994)
• Provee definiciones de la enfermedad, pero no criterios de clasificación.
• Gran aceptación para definir vasculititis por patología, incluyendo tamaño
del vaso afectado o el órgano o sistema afectado.
• GPA, PAM y CSS fueron distinguidos de otras vasculitis sistémicas de
pequeños vasos por la ausencia de depósitos inmunes.
• PAM fue distinguida de GPA y CSS, por la ausencia de formación de
granulomas y la presencia de vasculitis necrotizante.
• El valor potencial de los ANCA´s se hizo notar, pero no se incluyó como
criterio diagnóstico.
Jennette JC, Falk RJ, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an
international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187.

CHCC (1994)
• Granulomatosis de Wegener (GPA)
– Inflamación granulomatosa que involucra el tracto respiratorio y vasculitis
necrotizante afectando pequeños a medianos vasos, ej. Capilares, vénulas,
arteriolas y arterias. La glomerulonefritis necrotizante es común.

• PAM
– Vasculitis necrotizante con nada o pocos depósitos inmunes afectando pequeños
vasos, ej. Capilares, vénulas o arteriolas. Arteritis necrotizante afectando pequeñas
y medianas arterias puede estar presente. Glomerulonefritis necrotizante es muy
común. La capilaritis pulmonar a menudo ocurre.

• CSS
– Inflamación granulomatosa y rica en eosinófilos involucrando el tracto respiratorio
y vasculitis necrotizante afectando pequeños y medianos vasos y asociada con asma
y eosinofília sanguínea.
Jennette J, Falk R. The role of pathology in the diagnosis of systemic vasculitis; Clinical and Experimental
Rheumatology; 2007; 25 (1Supp 44):S52-6.
Jennette JC, Falk RJ, Churg J, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus
conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187

EMAA (2007)
•

Se sugiere que los siguientes marcadores pueden permitir el dx de GPA en
ausencia de biopsia:
– Vías aéreas inferiores: Evidencia en rx-Tórax: Infiltrados pulmonares fijos,
nódulos o cavitaciones por más de 1 mes, o estenosis bronquial.

– Vías respiratorias superiores: Descarga sanguinolenta y escaras por más de 1
mes o ulceración nasal; sinusitis crónica, otitis media o mastoiditis por más de
3 meses; masa retro-orbitaria en área con inflamación; estenosis subglótica;
deformidad nasal en silla de montar/enfermedad sinonasal destructiva.
– Glomerulonefritis: hematuria asociada con cilindros celulares o >10 eritrocitos
dismórficos; o 2+ hematuria, o 2+ proteinuria en tira reactiva.
– ANCA positivo en un paciente con marcadores para GPA permiten el
diagnóstico de GPA sin una biopsia.
Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCAassociated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222.
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic
polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

EMAA (2007)
•

Combina de manera escalonada los criterios ACR y las definiciones CHSS para
GPA.

•

El diagnóstico de PAM se realiza solo después de excluir GPA y CSS.

•

Los infiltrados pulmonares presentes en una rx-Tórax por más de 1 mes resulta
en clasificación de GPA aún sabiendo que los infiltrados son más probablemente
causados por capilaritis pulmonar en la histopatología.

•

El uso de este algoritmo permite la clasificación de los pacientes con una
correlación interobservador de 91.5% [kappa = 0.886], y resulta en menos
pacientes sin clasificar que los criterios ACR o las definiciones CHCC.

•

Sin embargo la mayoría de los pacientes con PAM serán excluidos.
Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated
vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222.
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic
polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

DCVAS
Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study
• Estudio probado por ACR/EULAR para desarrollar criterios diagnósticos
y de clasificación para vasculitis sistémicas primarias.

• Objetivo: Reclutar 3500 pacientes de 78 centros internacionales
• Inició: Enero 2011
•
• Fecha estimada de término: Diciembre 2013

Raashid A Luqmani, et al. ACR/EULAR Endorsed Study to Develop New Diagnostic and Classification
Criteria for Primary Systemic Vasculitis. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01066208

Subconjuntos genéticamente distintos dentro de
las vasculitis ANCA-asociadas

• ¿Subconjuntos Genéticos? ¿Polimorfismos de Nucleótido
Simple?
• Estudio amplio de asociación del genoma en vasculitis ANCAasociadas para identificar los factores de riesgo genéticos y
evaluar si existe una base genética común o distinta para la GPA
y PAM.
Lyons PA, Rayner TF, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N
Engl J Med 2012;367:214-23.

• Existe evidencia de contribución genética importante en vasculitis ANCAasociadas.
• Asociación más convincente con Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC), especialmente locus HLA DPB1*0401.

• Asociación sugerida con gen serpina (SERPINA1) alelo Z (codifica α1antitripsina [inhibidor de proteínasa de serina para la cual la Proteinasa 3
actúa como substrato]).
• Debate: ¿GPA y PAM = diferentes entidades? o ¿parte del espectro de
misma enfermedad?
Engl J Med 2012;367:214-23.

Metodología
• Cohorte de descubrimiento (CD) n=1233 (U.K.) vasculitis ANCA-asociada.
– n= 5884 controles
• Cohorte de Replicación (CR) n= 1454 (Europa del Norte)
– n= 1666 controles.
• Control de calidad, estratificación de población, genotipificación, análisis
estadístico fueron realizados de acuerdo a criterios estandarizados.

Engl J Med 2012;367:214-23.

Subconjuntos genéticamente distintos dentro de las vasculitis
ANCA-asociadas
Resultados
• Encontraron asociaciones entre locus MHC y locus no-MHC.

•

GPA y PAM son genéticamente distintas.

•

Las asociaciones genéticas más fuertes fueron con
antigenicidad específica para ANCA, no con el síndrome
clínico.

•

Los anticuerpos anti-Proteinasa 3 ANCA fueron asociados
con HLA-DP (p = 6.2×10−89) y con los genes que codifican la
α1- antitripsina (SERPINA1) (p = 5.6×10−12 )y la proteinasa 3
(PRTN3) (p = 2.6×10−7).

•

Anticuerpos anti-MPO ANCA se asociaron con HLA-DQ
(p=2.1x10-8)
Lyons PA, Rayner TF, et al. Genetically distinct subsets within ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23.

Conclusiones:
• Confirma un componente genético en la patogénesis de las vasculitis
ANCA- asociadas.
• Muestra distinciones genéticas entre la GPA y la PAM, asociadas a
especificidad ANCA.
• Sugiere que la respuesta contra el auto-antígeno de la proteinasa-3 es una
característica central de las vasculitis asociadas a PR3-ANCA.

• Estos datos soportan el concepto de que las vasculitis asociadas a PR3ANCA u MPO-ANCA son síndromes autoinmunes distintos.
Lyons PA, Rayner TF, et al. Genetically distinct subsets within ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23.

¿Nuevos caminos de investigación?

¿Nuevos conocimientos en la Patofisiología?

Metanálisis de Polimorfismos Genéticos en GPA revelan locus
de susceptibilidad compartidos con la Artritis Reumatoide.
Objetivo:
•

Examinar la asociación entre los locus
previamente identificados para susceptibilidad
a enfermedades autoinmunes con la GPA

•

Determinar si los perfiles de susceptibilidad
genética de otras enfermedades autoinmunes
están asociadas con los de la GPA.

.

Chung SA, et al. Meta-analysis of genetic polymorphisms in Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener’s)
reveals shared susceptibility loci with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2012; 64(10):3463–71

Metanálisis de Polimorfismos Genéticos en GPA revelan locus
de susceptibilidad compartidos con la Artritis Reumatoide.
Métodos:
• Metanálisis de los datos genéticos de 2 cohortes.

• 168 SNP´s (previamente ligados a susceptibilidad a
enfermedades autoinmunes) fueron buscados en
n=880 (GPA) y 1,969 (controles).
• Regresión logística, puntuaciones de riesgo
genético
basados
en
susceptibilidad
a
determinadas enf. autoinmunes (Crohn, DM1, SLE,
AR, UC, Enf. celiaca), ajustes para subestructuras
de la población


• Resultados
– Polimorfismos genéticos en el gen CTLA4
fueron significativamente asociados con
GPA (OR 0.79, IC95% 0.70-0-89, p= 9.8 x 10
-5)
– La puntuación de riesgo genético para
marcadores de susceptibilidad a AR fue
significativamente asociada con GPA (OR
1.05, IC95% 1.02-1.08, p= 5.1 x10-5)

• Conclusión
– GPA y AR pueden surgir de una
predisposición genética similar.

¿Futuros esquemas de clasificación
basado en conocimientos genéticos?

Tratamiento
Principios generales
Valoración de Actividad de Enfermedad
Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) (BVAS/GPA)
• Síntomas generales (artralgia, artritis, fiebre).
• Involucro de 8 órganos principales. (piel, membranas mucosas,
oido/nariz/faringe, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal,
renal, S. Nervioso).

• Síntomas o manifestaciones persistentes = 1 pt.
• Síntomas nuevos o empeoramiento = 2 pts.
• Rango: 0 (remisión completa) a 68.
Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.
Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ . Treatment response and relapse in antineutrophil
cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol.
1996;7(1):33

Principios generales
• Remisión completa: Ausencia de actividad de enfermedad.
• Inducción a la remisión completa es el objetivo del tx
inmunosupresor.

• Distintos criterios de remisión (NIH, UNC, BVAS)
• BVAS: Los mas completos
– Remisión completa = 0 pts
– En términos de involucro Renal = hematuria u cilindros eritroc.
= signo de actividad
Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with
polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.
Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ . Treatment response and relapse in antineutrophil
cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis.J Am Soc
Nephrol. 1996;7(1):33

Terapia Inicial
• GPA y PAM
–
–
–
–

Ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides (GCC).
Rituximab (RTX) = pacientes que no pueden o rechazan el uso de CFM.
MTX = rol en enfermedad leve
Plasmaféresis = beneficio en pxs seleccionados con enfermedad
severa.

– Uso de tx agresivo inicial = justificado por alta mortalidad en
enfermedad geneneralizada (hasta 90% a 2 años en GPA)

– La mortalidad disminuyó marcadamente con la introducción de la
terapia inicial con CFM y GCC.

Régimen CFM
GPA y PAM
• CFM Oral diaria (CFM-O)
• CFM Intravenosa mensual (CFM-IV)

• Ambos inducen remisión a una tasa similar
• La dosis oral tiene la ventaja de menor tasa de recaídas y la desventaja de
mayor leucopenia y posibilidad de infección.


• CFM-O diaria y GCC
– Preferida por muchos médicos para el tx inicial
– Estudios reportan:
• Sobrevida 80% (media seguimiento: 8 años)
• Mejoría significativa 90%

• Remisión completa 75% (sostenida mayor a 5 años en 50%)
– Entre 2 – 6 meses

Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann
Intern Med. 1992;116(6):488.
Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. Wegener's
Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group N Engl J Med.
2005;352(4):351.

Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in
granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis
Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann
Intern Med. 1992;116(6):488.
Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. Wegener's
Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group N Engl J Med.
2005;352(4):351.

Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in
granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis
Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Régimen GCC
• Desacuerdo entre expertos:
– Iniciar en todos lo pacientes vs sólo aquellos con GN necrotizante +/semilunas o enfermedad respiratoria severa.
– Iniciar con pulsos de Metilprednisolona (MPD) (7-15 mg/kg, max 5001000 mg/día x 3 días

• GCC-O
–
–
–
–
–

Desde el Día 1 ó Día 4 (si pulsos MPD)
Prednisona (PDN) 1 mg/kg/día, max 60-80 mg/día. [o equivalentes]
Destetar dosis inicial: generalmente 2-4 sem.
Duración: 6-9 meses, si respuesta.
Más 6 meses = mas infecciones, no reduce recaídas.
Glucocorticoids and relapse and infection rates in anti-neutrophil cytoplasmic antibody disease. McGregor
JG, Hogan SL, Hu Y, Jennette CE, Falk RJ, Nachman PH Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Feb;7(2):240-7.

Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Régimen CFM-IV
• Intenta disminuir la dosis acumulativa de CFM
• Estudios: CFM IV mensual vs Oral diaria: tasa de inducción a remisión =
equivalente
• CFM-IV mensual
– ventaja: menos exposición y menor tasa de Neutropenia e Infección.
– Desventaja = mayor tasa de recaídas
– Otras: No diferencia en mortalidad, No diferencia en incidencia de Enf.
Renal Etapa Terminal.

de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. EUVAS. Ann Intern Med. 2009;150(10):670.

Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)
and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Regímenes alternativos

• RTX
• MTX
• Plasmaféresis

Mukhtyar C, Guillevin L, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and
medium vessel vasculitis. European Vasculitis Study Group. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):310.

• RTX
– Estudios aleatorizados sugieren: Alternativa efectiva a CFM para tx inicial de pxs
con enfermedad recién diagnosticada o con recaída post-tx con CFM u otro tx
inmunosupresor.

RITUXVAS

RAVE Trial

•

MPD pulsos seguido de MPD oral +
RTX 375mg/m2/sem por 4 sems + 2
pulsos CFM-IV.

•

RTX 375mg/m2/sem por 4 sems +
MPD pulsos seguido de prednisona
oral.

•

Vs MPD pulsos seguido de MPD oral
+ CFM x 6 meses + AZA

•

RTX no fue inferior a CFM en
inducción a la remisión a 6 meses.

•

RTX no mostró diferencia a 12 meses
en la tasa de remisión sostenida (
definida como ausencia de actividad
de la enfermedad por al menos 6
meses).

•

RTX fue SUPERIOR a CFM en
inducción a remisión EN PACIENTES
CON RECAÍDAS.

•

No diferencia entre los grupos en tasa
de eventos adversos.
Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.
European Vasculitis Study Group N Engl J Med. 2010;363(3):211

• RTX
– Misma eficacia (RTX = CFM) para manejo inicial o recaídas de GPA y
PAM
– Ambos estudios limitados por la duración del seguimiento.
– Se sigue prefiriendo CFM hasta que más datos estén disponibles.
– RTX puede ser una alternativa para pxs que rechazan o no toleran
CFM.

Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.
European Vasculitis Study Group N Engl J Med. 2010;363(3):211

MTX
• Los mejores resultados provienen del estudio NORAM (MTX vs CFM en pxs
sin involucro renal significativo, Cr media 1.0 mg/dl).
– MTX (20-25mg/sem) Oral VS CFM (2mg/kg/día) Oral (todos recibieron
PDLN)
– MTX = CFM (misma eficacia) para inducción a la remisión en enf. leve.
– MTX mayor tasa de recaídas
– MTX mayor incidencia de PFH alteradas

• EULAR 2008: lo recomienda en pacientes con vasculitis ANCA sin daño
que amenace a órgano o la vida.

De Groot K, Rasmussen N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for
induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
Arthritis & Rheum. 2005;52(8):2461


• Plasmaféresis
– No beneficio general, con excepción de pacientes con uno o más de
los siguientes:
• Enfermedad renal severa
• Anticuerpos anti-GBM concurrente
• Hemorragia pulmonar severa.

• Enfermedad Renal Severa
– MEPEX
• Altas dosis de MPD vs Plasmaféresis
• Pxs aleatoriamente asignados
• 7 sesiones Plasmaféresis en primeras 2 sem después de Dx
• Vs MPD pulsos x 3 días, seguidos de PDLN (1mg/kg) x 6 meses.
• CFM (2.5mg/kg/día x 3 meses) seguida de AZA para
mantenimiento de remisión.
Jayne DR, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy
for severe renal vasculitis. European Vasculitis Study Group. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180.

• MEPEX Resultados principales
– Plasmaféresis asociada con mayor probabilidad de sobrevida y función
renal independiente a 3 meses.
– Reducción significativa del riesgo de progresión a ESRD a un año.
– Tasa mortalidad fue alta en ambos grupos, principalmente por infecciones.
– Los resultados apoyan la noción: Adición de Plasmaféresis a CFM y GCC,
mejoran la recuperación en pacientes con disfunción renal severa (Cr
arriba 5.7 mg/dl) en la fase aguda de la enfermedad.

• Hemorragia pulmonar
– Estudios aleatorizados no se han realizado
– Estudios retrospectivos muestran beneficios de la Plasmaféresis.
– Se sugieren 7 sesiones en 2 semanas (60ml/kg cada sesión)

Jayne DR, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as
adjunctive therapy for severe renal vasculitis. European Vasculitis Study Group. J Am Soc
Nephrol. 2007;18(7):2180.

Terapia de Mantenimiento (TxM)
• Se inicia después de descontinuar CFM (al alcanzar la remisión
completa, la cual ocurre usualmente en 3 a 6 meses).
• Debe ser iniciada hasta que LEU > 4000 cel/microL, y NEU > 1500
cel/microL.
• Si se usó CFM-O = iniciar la TxM en el lapso de días.
• Si se usó CFM-IV = iniciar la TxM en 2-4 sems después de ultima
dosis mensual (tiempo nadir LEU).

Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2012. Last updated: Oct 2012
A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic
autoantibodies. Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

Terapia de Mantenimiento (TxM)
• Inicio: MTX o AZA para sostener remisión.
• AZA (2mg/kg/día) sugerida para TxM inicial en px con TGF menor 50
ml/min.
• MTX (0.3mg/Kg x sem, [max: 15mg/sem]), aumento progresivo: 2.5
mg/sem hasta dosis máxima 25mg/sem.
• TxM debe ser continuada por 12-18 meses; tiempo mayor en
pacientes con recaídas.
• Tx con GCC (PDN) concurrente, para controlar síntomas extra-renales.
Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2012. Last updated: Oct 2012

A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic
autoantibodies. Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

Pronóstico
• GPA
– Mortalidad relacionada a GPA o su tratamiento: 12-13%
– 86% morbilidad relacionada con enfermedad permanente, incluyendo
ERC (42%).
– Infecciones serias en 26 - 46%.
– Profilaxis vs Pneumocystis jiroveci es un componente esencial del
tratamiento.

• PAM
– Sobrevida a 1 año = 84%, y a 5 años = 76%.
– Menor sobrevida a mayor creatinina.
– Hemorragia pulmonar es el peor predictor (RR = 8.0)
Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th
Edition; 2010
Ognibene FP, et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a major complication of immunosuppressive
therapy in patients with Wegener's granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(3 Pt 1):795

Conclusiones
• Las vasculitis asociadas a ANCA (GPA, PAM, CSS) son enfermedades que
comparten características clínicas y de laboratorio, así como
histopatológicas similares ( ej. Glomerulonefritis pauci-inmune,
necrotizante, focal, +/- semilunas).
• Los ANCA están presentes a todas estas vasculitis.
• Existen diferentes clasificaciones, las cuales aún tienen importantes
limitaciones.
• El diagnóstico temprano es importante para iniciar el tratamiento, para
mejorar el pronóstico y salvar el órgano afectado.

• Los avances en los conocimientos genéticos de estas enfermedades
prometen en un futuro determinar con precisión la fisiopatología de cada
una de estas enfermedades.

“La mejor manera de predecir el futuro es
creándolo”.
Abraham Lincoln

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