Síndrome PFAPA
e outras
Síndromes Febris Periódicas
Annie Mafra Oliveira
Estagiária do Serviço de Alergia e
Imunologia Ped...
PFAPA
• Síndrome de Marshall (1987)
• Síndrome da febre periódica, estomatite aftosa, faringite
e adenopatia.
• Crianças d...
PFAPA
• Não hereditária?
• Etiologia desconhecida

doença infecciosa ou
disfunção imunológica?

• Distúrbio da resposta im...
PFAPA
• Para o diagnóstico da síndrome, 2 características são
consideradas fundamentais:
1 - Periodicidade dos episódios, ...
PFAPA
Critérios definidos por Marshall et al:
a) Apresentar febres recorrentes que começaram antes dos
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PFAPA
Diagnóstico diferencial
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Doença de Crohn;
Artrite Reumatóide Juvenil;
Deficiência de imunoglobulinas...
PFAPA
Tratamento:
• A administração de antibióticos não tem efeito benéfico;
• A maioria dos pacientes que recebe 1 ou 2 d...
PFAPA
Tratamento:
• A resposta acentuada à corticoterapia é única na
síndrome PFAPA e pode ser usada como um critério
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Outras Síndromes Febris Periódicas
Febre Familiar do Mediterrâneo
• O primeiro paciente foi descrito em 1908, por Janeway e
Mosenthal, e a primeira série de ...
Febre Familiar do Mediterrâneo
• Febre alta recorrente com duração de 1–3 dias, que
desaparece espontaneamente.
• Dor abdo...
Febre Familiar do Mediterrâneo
Tratamento:
• AINES.
• Colchicina:
▫ Adultos: 1 mg/dia.
▫ Crianças < 5 anos: ≤ 0,5 mg/dia
▫...
Neutropenia Cíclica
• Doença autossômica dominante;
• Mutação no gene ELA2, 19p13.3;
• Febres regulares de 3-5 dias, ocorr...
Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• Descrita pela primeira vez em 1984 em 6 pacientes com
história de febre reco...
Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• Crises agudas podem durar de 4-6 dias e retornar após 3 a 6
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Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• IgD elevada (>100 U/mL);
• Níveis elevados de IgA no soro e de ácido mevalôn...
TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
Doença multissistêmica autoinflamatória;
Autossômica dominante;
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TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
• Febre - sem periodicidade regular, 21 dias, em média;
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TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
• Os níveis do receptor solúvel de TNF são baixos, tanto
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Criopirinopatias
• Doenças caracterizadas por inflamação recorrente,
episódios de febre, artralgias, erupções cutâneas, al...
Síndrome autoinflamatória familiar ao
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• Rara - 20 famílias afetadas relatados desde quando foi
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Síndrome de Muckle-Wells
• Início - infância;
• Episódios recorrentes de febre baixa (38ºC), com
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CINCA / NOMID
• Rara (100 casos), fenótipo mais grave;
• Período neonatal ou primeira infância;
• Febre e exantema urticar...
CINCA / NOMID
• Deformidades dos joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos
(50%);
• Meningite asséptica crônica, perda progr...
CINCA / NOMID
• Boa resposta à injeções diárias de Anakinra (1 mg/kg /dia,
SC) em pacientes com e sem mutações em ​CIAS1
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Síndrome de Blau
• Doença autoinflamatória autossômica dominante, familial
ou esporádica (1985);
• Mutação no domínio NACH...
Síndrome PAPA
• Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma
gangrenoso e acne.
• Mutações no gene CD2BP1 ou PSTPIP1,...
Síndrome de Majeed
• Osteomiletite Recorrente Crônica Multifocal;
• Mutações no gene LPIN2, cromossomo 18 p11.31;
• Febre,...
Síndrome de Majeed
Tratamento

▫ AINEs e esteróides orais - controle dos sintomas;
▫ Esplenectomia e transfusões de sangue...
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Síndrome pfapa e outras síndromes febris periódicas

  1. 1. Síndrome PFAPA e outras Síndromes Febris Periódicas Annie Mafra Oliveira Estagiária do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica do HBDF Dezembro/2013
  2. 2. PFAPA • Síndrome de Marshall (1987) • Síndrome da febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenopatia. • Crianças de 4-5 anos de idade, cujos sintomas podem começar nos primeiros meses de vida e durar até os 12 anos. • Síndromes de febres recorrentes - episódios reincidentes de inflamação generalizada aos quais nenhum agente infeccioso ou causa imunológica podem ser associados.
  3. 3. PFAPA • Não hereditária? • Etiologia desconhecida doença infecciosa ou disfunção imunológica? • Distúrbio da resposta imune, com ativação contínua de citocinas pró-inflamatórias e resposta antiinflamatória reduzida tanto durante como no intervalo dos episódios febris. • Exames complementares - leucocitose moderada, imunoglobulina D aumentada (em 66% dos pacientes).
  4. 4. PFAPA • Para o diagnóstico da síndrome, 2 características são consideradas fundamentais: 1 - Periodicidade dos episódios, com intervalos de 3-4 semanas, com febre alta, aparecimento súbito e persistência de 4-6 dias. 2 - Boa saúde da criança entre os episódios.
  5. 5. PFAPA Critérios definidos por Marshall et al: a) Apresentar febres recorrentes que começaram antes dos 5 anos de idade; b) Ter pelo menos um dos seguintes sinais: estomatite aftosa, linfoadenopatia cervical, faringite; c) Exclusão dos diagnósticos de neutropenia cíclica e síndrome da hiperimunoglobulinemia D (HIDS); d) Ausência de sintomas entre os episódios; e) Desenvolvimento normal.
  6. 6. PFAPA Diagnóstico diferencial • • • • • • • • Doença de Crohn; Artrite Reumatóide Juvenil; Deficiência de imunoglobulinas totais ou de IgG; Disfunção ou deficiência de linfócitos T; Neutropenia cíclica; Infecção pelo HIV; Febre Familiar do Mediterrâneo; Síndrome de Hiperimunoglobulinemia D, etc.
  7. 7. PFAPA Tratamento: • A administração de antibióticos não tem efeito benéfico; • A maioria dos pacientes que recebe 1 ou 2 doses de corticosteróides apresenta resolução significativa da febre; • A maioria das crises é interrompida na fase inicial com dose única de prednisona oral de 2 mg/kg; • Cimetidina; • Amigdalectomia.
  8. 8. PFAPA Tratamento: • A resposta acentuada à corticoterapia é única na síndrome PFAPA e pode ser usada como um critério diagnóstico; • A síndrome PFAPA não está associada a sequelas a longo prazo. • Se forem persistentes, os sintomas poderão requerer terapia imunossupressora de longo prazo.
  9. 9. Outras Síndromes Febris Periódicas
  10. 10. Febre Familiar do Mediterrâneo • O primeiro paciente foi descrito em 1908, por Janeway e Mosenthal, e a primeira série de casos foi relatada em 1945, por Siegal; • Autossômica recessiva; • Prevalente entre árabes, turcos, armênios e judeus sefárdicos; • Predominância no sexo masculino; • Mutações no gene MEFV (M694V, M680I e V726A), localizado no braço curto do cromossoma 16 (16p13.3); • M694V - curso da doença mais grave e amiloidose; • Inicio dos sintomas após 5 anos.
  11. 11. Febre Familiar do Mediterrâneo • Febre alta recorrente com duração de 1–3 dias, que desaparece espontaneamente. • Dor abdominal (95%), rigidez dos músculos abdominais, prisão de ventre e diarreia; simula abdome agudo. • Comprometimento pleural, dor torácica, dispneia. • Mialgia, artrite e/ou artralgia. • Amiloidose renal é a complicação mais significativa. • Ausência de faringite e aftas orais. • Causas: estresse, ciclo menstrual, exercício e infecções subclínicas.
  12. 12. Febre Familiar do Mediterrâneo Tratamento: • AINES. • Colchicina: ▫ Adultos: 1 mg/dia. ▫ Crianças < 5 anos: ≤ 0,5 mg/dia ▫ Crianças de 5 -10 anos: 1 mg/dia ▫ Crianças > 10 anos: 1,5 mg/dia ▫ Dose máxima: 2 mg/dia. • Sintomas não melhoram com dose única de corticóide.
  13. 13. Neutropenia Cíclica • Doença autossômica dominante; • Mutação no gene ELA2, 19p13.3; • Febres regulares de 3-5 dias, ocorrendo em intervalos de 21 dias, durante ou logo após o episódio de neutropenia. • Úlceras orais profundas e dolorosas, gengivite, doença periodontal, adenopatia cervical, diarreia. • Tratamento - fator estimulante de colônias de granulócitos - pacientes com complicações infecciosas significativas.
  14. 14. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) • Descrita pela primeira vez em 1984 em 6 pacientes com história de febre recorrente e elevação de IgD no soro. • Doença autossômica recessiva; • Mutação gene MVK, no cromossoma 12q.24; • Codifica a mevalonato quinase (MVK) expressa em peroxissomos, convertendo o ácido mevalônico em ácido 5-fosfomevalônico (precursor essencial de esteróis colesterol, vitamina D, sais biliares e isoprenóides); • Caucasianos Europa ocidental (60% dos casos em Holandeses ou Franceses)
  15. 15. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) • Crises agudas podem durar de 4-6 dias e retornar após 3 a 6 semanas; intervalos variáveis - 1x/semana a 2x/ano; • Causas – estresse, infecção, trauma e vacinação; • Febre associada a linfadenopatia dolorosa, dor abdominal, vômitos (56%) e diarreia aquosa ou sanguinolenta (82%). • Faringite ou úlceras aftosas não encontram-se associados às febres; • Hepatoesplenomegalia, exantema maculopapular(82%), artralgias (80%) e artrite não erosiva de grandes articulações podem estar presentes.
  16. 16. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) • IgD elevada (>100 U/mL); • Níveis elevados de IgA no soro e de ácido mevalônico urinário podem ser encontrados durante a febre. • Reagentes de fase aguda são elevados durante os episódios febris, e leucocitose com predominância de neutrófilos imaturos é vista; • Tratamento – corticóide dose única (1 mg/kg) • Drogas biológicas – Etanercept (inibidor de TNF-α) e Anakinra (inibidor de IL-1).
  17. 17. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) Doença multissistêmica autoinflamatória; Autossômica dominante; Mutações no gene TNFr1A, cromossoma 12p; Diminuição do receptor solúvel de TNF aumento da atividade de TNF; • 80 variantes de TNFr1A, 64 identificadas; • Mutações mais comuns - R92Q e P46L; • • • •
  18. 18. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) • Febre - sem periodicidade regular, 21 dias, em média; • Episódio típico dores musculares em uma extremidade associada a febre de 38-41ºC; • Exantema sobrepõe a área de mialgia; • Edema periorbital doloroso e conjuntivite; • Dor abdominal grave, sintomas articulares, serosite; • Amiloidose renal; • Biópsias de músculos - fasceíte monocítica; • Biópsias de pele - infiltrado intersticial de monócitos e linfócitos, sem vasculite.
  19. 19. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) • Os níveis do receptor solúvel de TNF são baixos, tanto durante como entre os episódios; • Aumento de reagentes de fase aguda, neutrofilia e anemia hipocrômica; • Sintomas não melhoram com dose única de corticóde; • Ideal: corticóide 7-10 dias; • Drogas imunosupressoras – ineficazes; • Etanercept - eficaz na redução dos sintomas, anormalidades laboratoriais e na melhora da síndrome nefrótica secundária à amiloidose renal.
  20. 20. Criopirinopatias • Doenças caracterizadas por inflamação recorrente, episódios de febre, artralgias, erupções cutâneas, além de complicações como amiloidose renal, perda de visão, surdez e danos articulares; • Criopirinas - complexo de proteínas responsável pela ativação das caspases 1 e a secreção de IL-1β; • Três síndromes - mutação no gene CIAS1: ▫ Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS); ▫ Síndrome de Muckle-Wells (MWS), 1962; ▫ Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) ou Síndrome neurológica , cutânea e articular crônica infantil (CINCA),1981.
  21. 21. Síndrome autoinflamatória familiar ao frio • Rara - 20 famílias afetadas relatados desde quando foi descrita, em 1940; • Qualquer idade - picos de febre de curta duração (inferior a 24 horas) associados à urticária, calafrios e artralgia/artrite desencadeados pelo frio. • Início - 30 minutos a 6 horas após a exposição ao frio; • Duração - 12 horas. • Amiloidose - nefropatia. • Tratamento - clima quente, corticosteróides, colchicina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides e anakinra (antagonista de IL-1).
  22. 22. Síndrome de Muckle-Wells • Início - infância; • Episódios recorrentes de febre baixa (38ºC), com resolução espontânea entre 12 e 36 horas, associados à urticária, artrite, mialgias, dor abdominal, úlceras aftosas, e/ou conjuntivite. • Estes episódios não estão associados à exposição ao frio. • Complicações - perda auditiva neurossensorial e amiloidose.
  23. 23. CINCA / NOMID • Rara (100 casos), fenótipo mais grave; • Período neonatal ou primeira infância; • Febre e exantema urticariforme persistente (ao nascimento em 75% dos casos); • “Facies“ típica - proeminência frontal, nariz em sela e hipoplasia facial;
  24. 24. CINCA / NOMID • Deformidades dos joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos (50%); • Meningite asséptica crônica, perda progressiva da audição, dores de cabeça crônicas, retardo mental, epilepsia. • Uveíte anterior, papilite e atrofia do nervo óptico. • Não há remissão espontânea; • Resposta aos corticosteróides e outros medicamentos anti-inflamatórios é minima;
  25. 25. CINCA / NOMID • Boa resposta à injeções diárias de Anakinra (1 mg/kg /dia, SC) em pacientes com e sem mutações em ​CIAS1 identificáveis; • Rilonacept e Canakinumabe – inibidores de IL-1 de longa ação, aprovados pelo FDA recentemente; • Os inibidores de caspase-1 estão sendo estudados como agentes terapêuticos potenciais para a CIAS1.
  26. 26. Síndrome de Blau • Doença autoinflamatória autossômica dominante, familial ou esporádica (1985); • Mutação no domínio NACHT de CARD15 (NOD2), cromossomo 16 q12.1-13; • Início nos primeiros anos de vida; • Lesões granulomatosas não caseosoas que afetam as articulações (poliartrite simétrica), pele e olhos; • 50% - uveíte catarata e glaucoma secundário; • Tratamento - esteróides orais e imunossupressores (metotrexato ou ciclosporina A). • Anti-TNF (infliximabe) e anti-IL1.
  27. 27. Síndrome PAPA • Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma gangrenoso e acne. • Mutações no gene CD2BP1 ou PSTPIP1,15q22-24. • Início na primeira infância; • Artrite destrutiva - articulações não-axiais; • Acne cística e lesões cutâneas ulcerativas. • Culturas de pele e articulações estéreis com um infiltrado neutrofílico; • Boa resposta aos glicocorticóides orais e produtos biológicos, em pacientes esteróide-resistentes.
  28. 28. Síndrome de Majeed • Osteomiletite Recorrente Crônica Multifocal; • Mutações no gene LPIN2, cromossomo 18 p11.31; • Febre, lesões ósseas, dores, anemia congênita e manifestações dermatológicas (psoríase, pustulose, acne, palmoplantar). • Diagnóstico baseado nos seguintes critérios: ▫ 1. ≥ 2 lesões ósseas típicas (osteólise com esclerose circundante em radiografias convencionais); ▫ 2. duração ≥ 6 meses; ▫ 3. histológico típico na biópsia óssea; ▫ 4. idade <18 anos no momento do diagnóstico.
  29. 29. Síndrome de Majeed Tratamento ▫ AINEs e esteróides orais - controle dos sintomas; ▫ Esplenectomia e transfusões de sangue - eficazes no controle de manifestações hematológicas.
  30. 30. Resumindo
  31. 31. Obrigada!

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