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Persistenza del virus HIV nei Pazienti sottoposti a HAART: valutazione delle prospettive di eradicazione
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Persistenza del virus HIV nei Pazienti sottoposti a HAART: valutazione delle prospettive di eradicazione

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traduzione in italiano della presentazione del professor Robert F. Siliciano MD PhD (Johns Hopkins University) fatta alla XVII conferenza internazionale sull'AIDS tenutasi a Città del Messico dal 3 ...

traduzione in italiano della presentazione del professor Robert F. Siliciano MD PhD (Johns Hopkins University) fatta alla XVII conferenza internazionale sull'AIDS tenutasi a Città del Messico dal 3 al 8 agosto 2008

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  • Sono circa 11 anni da quando è stata introdotta la HAART, ossia la Terapia Antiretrovirale Altamente Attiva. L’impressionante riduzione della viremia sperimentata dai pazienti trattati con la HAART ci ha inizialmente portati a sperare che l’eradicazione completa dell’infezione potesse essere raggiunta con 2 o 3 anni di trattamento continuo. Invece, a oggi neanche una persona è stata curata, cioè è guarita, e le speranze iniziali per una cura hanno lasciato spazio a un pessimismo così profondo da rendere l’eradicazione quasi un tabù. Questa presentazione ha lo scopo di osservare obiettivamente i progressi che sono stati realizzati e i passi che sono ancora da fare per curare l’infezione da HIV. ### Good morning…………. I would like to first thank the organizers for the kind invitation to speak……….. It has now been 11 years since the introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy, or HAART, was introduced. The dramatic reductions in viremia experienced by patients on HAART led initially to the hope that eradication of the infection could be achieved with 2-3 years of continuous treatment. However, to date not a single person has been cured, and the initial hopes for a cure have given way to a pessimism so profound that eradication is almost a taboo subject. What I would like to do today is to take an objective look at the steps we need to take in order to cure HIV infection and review the progress that has been made.

Persistenza del virus HIV nei Pazienti sottoposti a HAART: valutazione delle prospettive di eradicazione Presentation Transcript

  • 1. Persistenza del virus HIV nei Pazienti sottoposti a HAART: valutazione delle prospettive di eradicazione Robert F. Siliciano MD PhD Johns Hopkins University School of Medicine Howard Hughes Medical Institute Traduzione non ufficiale né rivista dall’autore. Il file originale in inglese è su www.aids2008.org/Pag/ppt/WEPL0101.ppt
  • 2. Cosa ci serve per curare l’infezione da HIV?
    • Fermare la replicazione virale in corso
    • Identificare tutti i depositi stabili del virus (cd. reservoir )
    • Trovare un modo per eliminare ciascuno di questi depositi
  • 3. Evoluzione del virus nei Pazienti trattati con HAART 0 100 200 300 Tempo di trattamento con HAART (giorni) Eradicazione in da 2 a 3 anni 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) Limite di individuabilità (50 copie/ml) t 1/2 < 1 giorno t 1/2 ~ 14 giorni Avvio HAART
  • 4. Evoluzione del virus nei Pazienti trattati con HAART 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 0 100 200 300 Plasma HIV RNA (copie/ml) Tempo di trattamento con HAART (giorni) Al di sotto del limite di identificabilità Limite di individuabilità (50 copie/ml) t 1/2 < 1 giorno t 1/2 ~ 14 giorni Avvio HAART
  • 5. Fisiologia delle cellule CD4+ T quiescenti e attivate Na ϊ ve Memory
  • 6. Formazione della memoria immunologica Memory Ag † † † † † † Ag † † † † † † Na ϊ ve
  • 7. Infezione da HIV delle cellule CD4 + T attivate e quiescenti Memory Ag † HIV Ag † HIV HIV Na ϊ ve
  • 8. Costituzione dei reservoir latenti nelle cellule CD4 + T quiescenti Memory Ag † † † † † † HIV Na ϊ ve
  • 9. I siti del fattore NF- K B negli LTR* del virus HIV U 3 R U 5 Modulatory region Enhancer Core DNA cellulare AP1 NFAT1 USF1 Ets1 LEF NF  B NFAT Sp1 TBP LBP1 Nabel and Baltimore, Nature, 1987 Tong-Starksen et al., PNAS, 1987 Bohnlein et al. Cell, 1988, Duh et al, PNAS, 1989 *LTR: long terminal repeats sequenze estreme del genoma del virus HIV, contenenti gli elementi regolatori dell'espressione genica
  • 10. Costituzione dei reservoir latenti nelle cellule CD4 + T quiescenti Na ϊ ve Memory Ag † † † † † † HIV Ag †
  • 11. Lenta decadenza dei reservoir latenti nelle cellule CD4 + T 0.0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo di trattamento con HAART (anni) frequenza (per 10 6 cellule) Tempo all’eradicazione > 73,4 anni 0.00001 Chun et al., Nature Med., 1995 Chun et al., Nature, 1997 Finzi et al., Science, 1997 Wong et al. Science, 1997 Chun et al., PNAS, 1997 Finzi et al., Nature Med., 1999 Siliciano et al., Nature Med., 2003 -
  • 12. La HAART riduce la viremia a meno di 50 copie/ml… … ma l’HIV persiste nei reservoir nelle cellule T quiescenti … e i Pazienti in HAART presentano una viremia residuale Dornadula et al., JAMA, 1999 Palmer et al., PNAS, 2008 HAART < 50 copie/ml Ag † HAART < 50 copie/ml
  • 13. Viremia residua durante HAART Limite di individuabilità (50 c/ml) Start HAART Replicazione in corso 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) † † † 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 14. Un’ipotesi alternativa 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) Limite di individuabilità (50 c/ml) Avvio HAART 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 15. Viremia residua durante HAART PREVISIONE 1 I virus nel plasma dovrebbero essere simili a quelli nei reservoir Limite di individuabilità (50 c/ml) Avvio HAART 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 16. HXB2 SF2 JRFL 300 400 Plasma virus Resting CD4 + T cells 0 100 Monocytes Activated CD4 + T cells PBMC 600 Time post entry (d) Hermankova, JAMA, 2001 Persaud, JV, 2003 Kieffer, JID, 2004 Nettles et al, JAMA, 2005 Bailey et al, J Virol, 2006
  • 17. Viremia residua durante HAART Avvio HAART PREVISIONE 2 Viremia residua in assenza di evoluzione virale R Limite di individuabilità (50 c/ml) 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 18. HXB2 SF2 JRFL 300 400 Plasma virus Resting CD4 + T cells 0 100 Monocytes Activated CD4 + T cells PBMC 600 Time post entry (d) Hermankova, JAMA, 2001 Persaud, JV, 2003 Kieffer, JID, 2004 Nettles et al, JAMA, 2005 Bailey et al, J Virol, 2006
    • Nessuna evidenza di evoluzione o di nuove resistenze nel virus plasmatico
  • 19. Nessuna nuova resistenza durante i “blip” Nettles et al, JAMA, 2005 Avvio HAART Limite di individuabilità (50 c/ml) 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) Blip 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 20. Viremia residua durante HAART PREVISIONE 3 l’intensificazione della HAART non dovrebbe ridurre la viremia Avvio HAART Limite di individuabilità (50 c/ml) 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Plasma HIV RNA (copie/ml) 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 21. Viremia residua durante HAART 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 PREVISIONE 3 l’intensificazione della HAART non dovrebbe ridurre la viremia Intensità HAART Avvio HAART Plasma HIV RNA (copie/ml) Limite di individuabilità (50 c/ml) 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 22. Effetto dell’intensificazione Aggiunta ATV/r HIV RNA plasmatico medio (copie/ml) Tempo nello studio (settimane) 0,1 1 10 100 1000 Limite di identificabilità (50 c/ml) 8 6 2 10 4 16 14 12 Limite di Identificabilità (1 c/ml)
  • 23. Viremia residua durante HAART 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Rilascio dai reservoir Avvio HAART Plasma HIV RNA (copie/ml) Limite di individuabilità (50 c/ml) Replicazione in corso 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 24. Come può la HAART fermare completamente la replicazione? 0 20 40 60 80 100 0,01 0,1 1 10 100 Concentrazione/IC 50 f a /f u = (D/IC 50 ) m f a = frazione influenzata f u = frazione non influenzata D = [farmaco] IC 50 = concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio m = parametro di inclinazione Frazione non inibita (%) Shen et al., Nat. Med., 2008 m = 1 m = 1 , 5 m = 2 m = 3 m = 5
  • 25. Curva di risposta log-log C min 0.00001 0.0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 0,01 0,1 1 10 100 Concentrazione/IC 50 m = 1 m = 1 . 5 m = 2 m = 3 m = 5 IC 50 Shen et al., Nat. Med., 2008 Frazione non inibita (%) C max
  • 26. Valori del parametro m di inclinazione m N R TI II FI PI NN R TI EFV NV P T20 T1249 Classi di farmaci 3TC ABC AZ T d4 T ddI FTC TDF APV A TV D R V IDV LPV NFV SQV TPV L870812 RA L D L V TMC125 TMC278 GS9137 L240 L525 5 4 3 2 1 Shen et al., Nat. Med., 2008
  • 27. Potenziale inibitorio istantaneo Shen et al., Nat. Med., 2008 Concentrazione/IC 50 Frazione non inibita (%) IIP = 2 C max C min 0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 0,01 0,1 1 10 100 IC 50 m = 1 m = 3 IIP = 6
  • 28. L’IIP alla concentrazione C max varia di oltre 10 grandezze logaritmiche TPV EFV NV P T20 T1249 Classi di farmaci 3TC ABC AZ T d4 T ddI FTC TDF APV A TV D R V IDV LPV NFV SQV L870812 RA L D L V TMC125 TMC278 GS9137 L240 L525
    • I migliori inibitori della proteasi (PI) possono causare una riduzione di 10log in un ciclo di infezione!
    • L’analisi di inclinazione ( m ) e IIP aiuta a spiegare perché i regimi HAART più efficaci includano un NNRTI o un PI
    NRTI II FI PI NNRTI 2 10 8 6 4 0 IIP a C max 10 miliardi di volte! Shen et al., Nat. Med., 2008
  • 29. Viremia residua durante HAART 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 Rilascio dai reservoir Avvio HAART HIV RNA plasmatico (copie/ml) Limite di individuabilità (50 c/ml) 0 1 2 3 Tempo di trattamento con HAART (anni)
  • 30. Tobin et al., J. Virol., 2005 Bailey et al, J. Virol., 2006
    • Nella metà dei pazienti studiati, la viremia residua è dominata da un ristretto numero di cloni
    • Questi cloni non mostrano segni di evoluzione delle sequenze
    • Questi cloni non si trovano nelle cellule CD4+ T quiescenti
    300 400 Plasma virus Resting CD4 + T cells 0 100 Monocytes Activated CD4 + T cells PBMC 600 Time post entry (d) 0,01 HXB2 SF2 JRFL
  • 31. Eliminare i reservoir del virus Tempesta di citochine pro infiammatorie † Chun and Fauci, 1999 Brooks et al. 2003 Wang et al. 2005 IL2 anti-CD3 prostratina
  • 32. Analisi alla ricerca di composti che riattivino il virus HIV latente attivazione Cellule CD4+ T primarie quiescienti conversione con bcl-2 attivazione infezione Coltura coltura screening Brooks et al., Nat. Med., 2001 Sahu, Virol., 2006 Burke et al, J. Virol., 2007 0 20 40 60 80 % di controllo 100 Hit
  • 33. Cosa ci serve per curare l’infezione da HIV?
    • Fermare la replicazione virale in corso
    • Identificare tutti i depositi stabili del virus (cd. reservoir )
    • Trovare un modo per eliminare ciascuno di questi depositi
  • 34. 0.0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 0 1 2 3 4 5 6 7 Time on therapy (years) Frequency (per 10 6 cells) Slow decay of latently infected CD4 + T cells Time to eradication > 73.4 years 0.00001 Janet Siliciano Diana Finzi -
  • 35. Mean Plasma HIV RNA (copies/ml) Time in study (weeks) Effect of intensification 0,1 1 10 100 1000 Limit of Detection (50 c/ml) 8 6 2 10 4 16 14 12 Frank Maldarelli Sara Palmer John Coffin John Mellors Add ATV/r
  • 36. Values for the slope parameter m value N R TI II FI PI NN R TI EFV NV P T20 T1249 Drug Class 3TC ABC AZ T d4 T ddI FTC TDF APV A TV D R V IDV LPV NFV SQV TPV L870812 RA L D L V TMC125 TMC278 GS9137 L240 L525 5 4 3 2 1 Lin Shen Moira McMahon Susan Peterson Haili Zhang Ben Jilek Marc Callender
  • 37. Tim Brennan Justin Bailey Ahmad Sedaghat Rick Nettles Tara Kieffer
    • In half of patients studied, residual viremia is dominated by a small number of clones
    0,01
    • These clones are do not show evidence of sequence evolution.
    300 400 Plasma virus Resting CD4 + T cells 0 100 Monocytes Activated CD4 + T cells PBMC 600 Time post entry (d)
  • 38. Assay for compounds that reactivate latent HIV Activate Primary resting CD4+ T cells Transduce with bcl-2 Activate Infect Culture Culture Screen Andrew Yang Yan Zhou Sifei Xing 0 20 40 60 80 % of control 100 Hit