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Actualización en tratamiento de VIH - 2009
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Actualización en tratamiento de VIH - 2009

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  • 1. Actualización VIH 2009 Luis Jiménez – R3 junio 2009
  • 2. GENERALIDADES Y ACTUALIDAD VIH 1.283 nuevos casos de VIH en España en 2008 80 % menos casos diagnosticados respecto a 1996 77% hombres, edad media 41 años 0,5% pediátricos 77.231 casos acumulados desde el inicio Tuberculosis sigue siendo la enfermedad indicativa más frecuente
  • 3. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN: 1996 2009 UDVP r.Heterosexuales r.Heterosexuales r.Homosexuales r.Homosexuales otras 6% UDVP otras 12% 13% 37% 18% 17% 65% 32% Cambio en el perfil del infectado, etiquetas …?
  • 4. ESTRUCTURA
  • 5. CICLO
  • 6. CICLO
  • 7. CICLO
  • 8. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN (ENFUVIRTIDA) INHIBIDORES DE FUSIÓN CORRECEPOR CCR4 (MARAVIROC) ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS (ZIDOVUDINA, DIDANOSINA, EMTRICITABINA,ESTAVUDINA, LAMIVUDINA, ABACAVIR); ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS (TENOFOVIR) NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS (NEVIRAPINA, EFAVIRENZ) INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (RALTEGRAVIR) FÁRMACOS
  • 9. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA (AMPRENAVIR, ATAZANAVIR, DARUNAVIR, FOSAMPRENAVIR, INDINAVIR, LOPINAVIR, NELFINAVIR, RITONAVIR, SAQUINAVIR, TIPRANAVIR)
  • 10. CATEGORÍAS CLÍNICAS Categorías inmunológicas A B C 1. > 500 CD4 A1 B1 C1 2. 200 – 500 CD4 A2 B2 C2 A3 * B3 * C3 3. < 200 CD4 A: Infección primaria, con o sin síntomas B: Enfermedad actual o pasada relacionada con VIH C: Enfermedad relacionada con SIDA, quedando excluidas otras causas. * Considerado “SIDA” en EE.UU.
  • 11. EVALUACIÓN INICIAL Detección anticuerpos VIH Recuento CD4 Carga Viral Perfil hematológico completo Mantoux, Liberación de gamma-IFN (Placa de tórax), Toxoplasma, Hepatitis A, B y C. Chlamydia trachomatis , Neisseria gonorrhoeae : si relación de riesgo Papanicolaou en mujeres Sistemático de bioquímica (glucosa, lípidos, …) Test de Resistencias pre-tratamiento: Copias RNA VIH > 1000  Hacer test Copias RNA VIH 500-1000  Considerar test (aunque la detección no sea buena) Si la terapia se retrasa, volver a realizar test cuando inicie
  • 12. Controles de laboratorio, antes y después del inicio del tratamiento
  • 13. TEST DE RESISTENCIAS: Al inicio de tratamiento Genotípico en naïve Ante cambio de tto en fallo virológico Si descenso de CV no es óptimo Mujeres embarazadas al inicio del tratamiento Análisis Genotípicos: en genes virales relevantes Análisis Fenotípicos: habilidad mutágena virus ante ≠ niveles de AR RECUENTO DE CD4: Tratamientos consolidados, 2-3 años, buena adherencia hasta cada 6 meses Factores de distorsión: Total leucocitos  % CD4 variación interindividual e intraindividual mejor parámetro de la función inmunológica
  • 14. CARGAS VIRALES: Al inicio del tratamiento, y tras 2-4 semanas repetir cada 4-8 semanas hasta CV indetectables Pacientes que logran supresión viral, si cambio tto (simplificar, toxicidad) 2-8 semanas tras cambiar tratamiento Pacientes estables: cada 3-4 meses, hasta 6 meses si estabilidad de 2-3 años ENSAYO DE TROPISMO CXCR4: Antes: peor sensibilidad, fallos virológicos al iniciar Inhibidor CCR5 Técnica mejorada, más sensible. 100 % sensibilidad in-vitro. SCREENING HLA-B 5701: Antes de tratamiento con ABACAVIR, evitar RAMs +  No prescribir test no disponible  evitar
  • 15. METAS DEL TRATAMIENTO: ↓ Morbilidad, mejorar la supervivencia Mejorar la calidad de vida Restaurar y mantener la función inmunológica Suprimir la carga viral al máximo, el mayor tiempo posible Evitar la transmisión vertical ÉXITO VIROLÓGICO: Tto antirretroviral alta potencia (TARGA) Buena adherencia ↓viremia ↑CD4 Rápida reducción de la viremia tras inicio del tto. ESTRATEGIAS: Selección del régimen inicial Test de resistencias pre-tratamiento Mejorar adherencia (sencillez, factores del paciente)
  • 16. ¿CUÁNDO EMPEZAR? Enfermedad relacionada con SIDA o CD4< 350 mm3 (200-350) Estudio NA-ACCORD: inicio <500 mejor supervivencia tto secuencial si tuberculosis Independientemente de CD4 en: Mujeres embarazadas Pacientes con nefropatía asociada a VIH Considerar tratamiento en pacientes con CD4 > 350 ¿hay infección oportunista? Valorar adherencia previamente del paciente
  • 17. REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Factores: Comorbilidad Efectos adversos potenciales Interacciones potenciales Embarazo o posibilidad Resistencia genotípica CD4 pre-tratamiento (¿Nevirapina?) Test HLA- B 5701 Potencial de adherencia del paciente
  • 18. REGIMENES COMBINADOS INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: básicamente 2 opciones NO ANALOGOS: 1 NO ANALOGO + Efavirenz Nevirapina 2 ANALOGOS Tenofovir + Emtricitabina Abacavir + Lamivudina Didanosina + Lamivudina Zidovudina + Lamivudina INH. PROTEASA: IP (+ RITONAVIR) Atazanavir + r (x1) Darunavir + r (x1) Fosamprenavir + r (x2) Lopinavir+r (x1 ó x2) Atazanavir sin r (x1) Fosamprenavir (x2) + r (x1) Saquinavir + r (x2) + 2 ANALOGOS Tenofovir + Emtricitabina Abacavir + Lamivudina Didanosina + Lamivudina Zidovudina + Lamivudina
  • 19. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI):
  • 20. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Regímenes basados en NO ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI): Fáciles de tomar, interacciones menos relevantes Especialmente la formulación de EFAVIRENZ / TENOFOVIR / EMTRICITABINA + EFAVIRENZ de elección: ¿¿¿¿Embarazo????? RAMs Sistema Nervioso Interacciones NEVIRAPINA  CD4 pre-tratamiento: mujeres >250 y hombres >400 : más RAMs Control enzimas hepáticos y rash primeros meses Delavirdina: menos evidencia, menos actividad. No de inicio
  • 21. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Mayor actividad Menor posibilidad de resistencia Peor tolerancia, nuevos?
  • 22. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: ¿Distintos “perfiles metabólicos”? ATAZANAVIR + r : absorción necesita ↓pH gástrico RAMs: Hiperbilirrubinemia , Nefrolitiasis ¿mejor perfil lipídico que LPV/r? LOPINAVIR + r: esquema IP preferente en mujeres embarazadas (nunca x1) Regímenes IP sin RITONAVIR?? Altas dosis de IP: 900 mg ATAZANAVIR? DARUNAVIR?
  • 23. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE:
  • 24. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Regímenes basados en DOS ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA (Dual-NRTI): ABACAVIR / LAMIVUDINA: de NRTI preferentes a NRTI alternativos. Estudio “D:A:D” : Análisis de Infarto de Miocardio (IAM) Mayor riesgo en pacientes con factores de riesgo. Estudio secundario al estudio SMART: Abacavir se asocia con un incremento del riesgo de IAM comparados con otros análogos Otros estudios con datos contradictorios CONCLUSION: Abacavir/Lamivudina : alternativo Usar con precaución en pacientes con > 100.000 copias o/y alto riesgo de enfermedades cardiovasculares.
  • 25. REGIMENES INICIALES EN PACIENTES NAÏVE: Regímenes basados únicamente en ANALOGOS DE RETROTRANSCRIPTASA INVERSA: ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA: Inferiores virológicamente a regímenes EFAVIRENZ ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR: No pueden ser recomendados, no hay datos comparativos CUADRUPLE: ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA + ABACAVIR + TENOFOVIR Otras opciones en INVESTIGACIÓN: reg. RALTEGRAVIR: estudios lo comparan con EFV, + TDF y LAMIVUDINA eficacia similar, menos RAMs, datos insuficientes reg. MARAVIROC: est. “MERIT”, comparan con EFV, + ZDV y LAMIVUDINA mejor eficacia virológica EFV, no significativa más pacientes abandonan MARAVIROC por falta de eficacia (48 sem)
  • 26. ANTIRRETROVIRALES ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA (TRIZIVIR® )(BI) ¿ POR QUÉ NO SE RECOMIENDA EN EL INICIO DE TRATAMIENTO ? EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR ABACAVIR (ZIAGEN® )+ DIDANOSINA (VIDEX® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE ABACAVIR (ZIAGEN® ) + TENOFOVIR (VIREAD® , TRUVADA® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE DARUNAVIR (PREZISTA® ) SIN R DELAVIRDINA (RESCRIPTOR® ) (BII) DIDANOSINA (VIDEX® ) + TENOFOVIR (VIREAD® , TRUVADA® ) (BII) NO ESTUDIADO EL USO SIN RITONAVIR EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR INCONVENIENCIA DE DOSIS 3 VECES AL DÍA ALTA TASA DE FALLO VIROLÓGICO PREMATURO RÁPIDA SELECCIÓN DE MUTANTES RESISTENTES POTENCIAL DISMINUCIÓN O AUSENCIA DE RESPUESTA VIROLÓGICA ENFUVIRTIDA (FUZEON® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE 2 “PINCHAZOS” DIARIOS ETRAVIRINA (INTELENCE® ) (BIII) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE INDINAVIR (CRIXIVAN® ) SIN R (BIII) MALA DOSIFICACIÓN, 3 VECES/DÍA; REQUERIMIENTO LÍQUIDOS INDINAVIR (CRIXIVAN® ) CON R (BIII) ALTA INCIDENCIA DE NEFROLITIASIS MARAVIROC (CELSENTRI® )(BIII) NELFINAVIR (VIRACEPT® ) (BI) RALTEGRAVIR (ISENTRESS® )(BIII) RITONAVIR (NORVIR®) COMO ÚNICO IP(BIII) SAQUINAVIR (INVIRASE®) SIN R (BI) ESTAVUDINA (ZERIT®)+ LAMIVUDINA (ZEFFIX®) (BI) TIPRANAVIR (APTIVUS® ) CON R (BI) DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR DATOS INSUFICIENTES EN PACIENTES NAÏVE GRAN NÚMERO DE CÁPSULAS, MALA TOLERANCIA GASTROINTESTINAL EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR TOXICIDAD SIGNIFICATIVA : LIPODISTROFIA, NEUROPATÍA PERIFÉRICA, ↑ÁC.LÁCTICO, GRAVE ACIDOSIS LÁCTICA, ESTEATOSIS HEPÁTICA Y PANCREATITIS EFICACIA VIROLÓGICA INFERIOR
  • 27. COMBINACIONES QUE NO SE DEBEN USAR o DEBEN USARSE CON PRECAUCIÓN: REGIMENES NO RECOMENDADOS: MONOTERAPIA CON ANALOGOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida REGIMENES DE DOS ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS: No demuestran potencia ni actividad mantenida REGIMENES DE TRES ANALOGOS: Excepto ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA y posiblemente ZIDOVUDINA/LAMIVUDINA + TENOFOVIR ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS: ATAZANAVIR + INDINAVIR: HIPERBILIRRUBINEMIA DIDANOSINA + ESTAVUDINA: NEUROPATIA, PANCREATITIS, ACIDOSIS LÁCTICA 2 NO ANALOGOS EFAVIRENZ EN PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO O EN POTENCIAL EMBARAZO EMTRICITABINA + LAMIVUDINA: similar perfil de resistencia. ETRAVIRINA + IP sin ritonavir: E induce metabolismo ETRAVIRINA + ATAZANAVIR ó FOSAMPRENAVIR con ritonavir: E altera concentración de estos IP ETRAVIRINA + TIPRANAVIR con ritonavir: se reduce concentración de E. NEVIRAPINA: ojo! CD4 DARUNAVIR, SAQUINAVIR, TIPRANAVIR sin ritonavir. ESTAVUDINA + ZIDOVUDINA: antagonismo
  • 28. MANEJO DEL PACIENTE EXPERIMENTADO: Simplificar tratamiento, mejorar adherencia Si hay fallo, evaluar análisis de resistencias  tratamiento orientado Fallo: CV > 400 tras 24 sem CV > 50 tras 48 sem de tto establecido Fallo inmunológico no bien establecido ETRAVIRINA ensayo clínico fase II, menor actividad virológica que IP en pacientes pretratados resistentes a No Análogos. No usar E + 2 ANALOGOS, sin otros agentes activos
  • 29. SIMPLIFICACIÓN DE TRATAMIENTO: Nueva sección Reducir “pastillas” y número de tomas Mejorar tolerancia Disminuir condicionantes de alimentos y líquidos Candidatos: Reciben tratamientos NO recomendados, no preferentes  cambio Régimen iniciado con incertidumbre  información nueva  cambio Nuevas opciones más fáciles o de mejor tolerancia Pacientes sin sospecha de resistencia  simplificación  ↓fallo tto Pacientes con resistencias  análisis, historial,…  mejor?
  • 30. Tipos de simplificación: SIN CAMBIO DE CLASE: No agotamos otras clases, asociaciones, intentando mejorar adherencia, tolerancia… SUSTITUCIONES DE ANALOGOS: Tenofovir o Abacavir, mejor posología, menos RAMs SUSTITUCIONES DE NO ANALOGOS SUSTITUCIONES DE IP: Mejor dosificación, menos “necesidad” de ritonavir CON CAMBIO DE CLASE: estudio “NEFA”: fallo virológico tto IP  EFAVIRENZ, NEVIRAPINA (abacavir menos eficaz) Nuevos agentes MARAVIROC ¿diagnosticar tropismo en pacientes con supresión virológica? ETRAVIRINA Sustitución de ENFUVIRTIDA REDUCIR NÚMERO DE FÁRMACOS ACTIVOS: ↑riesgo de fallo virológico CONTROL TRAS CAMBIO DE TRATAMIENTO: 2-6 semanas tras cambio: CV , CD4, función renal, perfil hepático <3 meses: perfil lipídico
  • 31. MONITORIZACIÓN DE ANTIRRETROVIRALES: No recomendado como rutina: limitación: variabilidad intra-paciente, márgenes establecidos? disponibilidad Elegir mejor tratamiento, para cada paciente
  • 32. ANTIRRETROVIRALES EN COINFECTADOS: HEPATITIS B Si se trata VIH, pero no HBV (parte del régimen, pero nunca solos) TENOFOVIR/EMTRICITABINA TENOFOVIR + LAMIVUDINA Si VIH y HBV, usar tratamiento que contenga ANALOGO ACTIVO frente a ambos TENOFOVIR/EMTRICITABINA TENOFOVIR + LAMIVUDINA SI solo se trata HBV: peg-IFN  no provoca resistencias VIH ADEFOVIR 10 mg, no activo frente VIH, resistencia
  • 33. NOVEDADES: TEST RÁPIDO VIH: Detección anticuerpos, en saliva y fluido gingivocrevicular 4 test rápidos aprobados por FDA, sensibilidad entre 99,3-99,8% Ámbito ambulatorio, economías menos desarrolladas Clásico  diagnostico precoz, posible en seroconversión Ideal: rápido + clásico
  • 34. NUEVOS FÁRMACOS: KP-1461: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa. Administración oral. Profármaco de KP-1212. Incrementa sensibilidad del virus a ZIDOVUDINA. Fase II. Racivir (RCV): Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa. Mezcla 50:50 EMTRICITABINA y su enantiómero +. Menos potente pero más selectivo con ciertas mutaciones de linfocitos CD4. Administración oral. Fase I/III. Fosalvudina: Análogo de nucleósidos. Inhibidor de Transcriptasa Inversa. Pro fármaco de ALOVUDINA. Fase II.
  • 35. AMD-070: Inhibidor de entrada y fusión. Fase I/II Inhibidor específico y reversible de CCXR4. Administración vía oral. Conservación en frío. PRO-140: Anticuerpo humanizado frente a CCR5. Fase I Administración IV y subcutánea. Actividad no depende de la resistencia del virus. Ibalizumab ó TNX-355: Inhibidor de la entrada y fusión. Fase II. Anticuerpo frente a receptor especifico de Linfocitos CD4, selectivamente, sin presentar efectos inmunosupresores. Infusión IV. Nuevos Inhibidores del Citocromo P450: Sequoia Pharm; Gilead, etc.… Mejor tolerancia? Nula actividad farmacológica? “Quad”: Birtegravir + Tenofovir + Emtricitabina + Inh. Citocromo (G59350)
  • 36. “The Show Must Go On” Brian May para Freddy Mercury

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