Patologie del ciclo ovarico, del Ginecologo Luigi Langella

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I criteri e i risultati del lavoro dello staff seguito dal dottor Luigi Langella riguardo le complicazioni e le patologie che possono avvenire durante una gravidanza.

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Patologie del ciclo ovarico, del Ginecologo Luigi Langella

  1. 1. LA PATOLOGIA DEL CICLO OVARICO:CORRELAZIONI ENDOCRINO-MORFOLOGICHEL. Di Prisco, G. Casarella, Luigi Langella RIASSUNTOGli autori si propongono di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionaledellendometrio ed i dosaggi ormonali radioimmunologici nelle varie patologie del ciclo ovarico. Le conclusioni delpresente lavoro verificano una buona corrispondenza tra dati clinico-endocrini ed aspetto istomorfologico.Interessante la casistica, specie nel campo della patologia della infertilità.Criteri morfologici di base per una valutazione funzionale dellendometrio vennero individuati daipatologi in epoca antecedente ai primi dosaggi biologici degli ormoni steroidei sessuali.Considerando gli studi di Hitschmann e Adler (1909) solo di importanza storica, come primeosservazioni in assoluto riguardanti i cambiamenti sequenziali dellendometrio, è a Schroeder chedobbiamo il primo vero studio morfologico della patologia endometriale. Egli, nel 1913, in base allasola analisi morfologica, fu in grado di distinguere le varie fasi del ciclo ovulatorio, prima chevenissero individuati gli estrogeni e il progesterone e tantomeno i loro effetti biologici; introdusse,tra laltro, la terminologia tuttora usata: fase rigenerativa, proliferativa, secretiva e mestruale.Con i successivi numerosi studi sulle metrorragie disfunzionali, particolarmente quelle causatedalliperplasia glandulo-cistica, egli realizzò i primi tentativi di correlazione fra sintomatologiaclinica e quadri morfologici. Le importanti ed originali intuizioni che derivarono dalla sua scuola, seda un lato contribuirono alliniziale comprensione dei complessi fenomeni alla base dellariproduzione, dallaltro ne condizionarono per diversi anni lo sviluppo; Schroeder considerò infattilovaio come la causa prima ed unica di ogni situazione disfunzionale.In realtà già nel 1926 Zondek confermò sperimentalmente che la funzione ovarica è regolatadallipofisi anteriore. Negli stessi anni, dal 1928 al 1934, un gruppo di studiosi (Corner, Allen,Doisy§) identificò i principi attivi prima del corpo luteo e successivamente del follicolo, idolandoprogesterone ed estrogeni.Si deve a Novak (1932) la prima organica fusione fra le conoscenze morfologiche e gli studiendocrinologici compiuti fino ad allora. Egli sistematizzò lo studio istologico della mucosa uterinain vista della diagnostica ormonale, definendo questo suo metodo di esplorazione dellattività degliormoni sessuali «biopsia funzionale dellendometrio». Per compiere questi studi inoltre ideò unatecnica per eseguire biopsie endometriali senza anestesia, ancora oggi in uso.In questi anni (Rock, 1937) venne pubblicato anche il primo lavoro relativo alle modificazioni delciclo ovulatorio e dellendometrio in seguito alla somministrazione degli steroidi sessuali appenaisolati. Fin da questi primi studi fu evidente che accanto agli effetti terapeutici si manifestavanoquelli antiovulatori.Si trattava ancora di ormoni di origine animale isolati in piccole quantità con procedimentiestremamente costosi.Nel 1944 però, un chimico americano, Russel Marker, riuscì a preparare il progesterone delladiosgenina, uno steroide vegetale. Rapidamente lindustria si impadronì della scoperta ed inpochissimi anni ne iniziò la produzione su larga scala, fino ad arrivare, nel 1949, alla formazione dicomposti progestinici attivi per via orale.
  2. 2. Il passo successivo fu la creazione di molecole totalmente sintetiche, cosicché nel 1956 Rock,Garcia e Pincus poterono iniziare la prima sperimentazione clinica su vasta scala deglianticoncezionali orali.Con il grande interesse destato dagli studi ormonali lanalisi funzionale della biopsia endometrialepassò in secondordine. In realtà i criteri di descrizione dei vari quadri morfologici apparivanosovente troppo grossolani e poco riproducibili e mostravano la loro insufficienza quando eranoconfrontati con i primi dosaggi ormonali eseguiti sulle urine e gli apparenti vantaggi terapeutici.Questo, nella pratica quotidiana, portò a sottolineare la linaffidabilità della «biopsia funzionale» eparallelamente a sopravvalutare i vantaggi dei dosaggi e delle terapie ormonali.Ma nel 1950 un gruppo di patologi americani, in particolare Noyers e Latour, nel loro articolo«Dating the endometrial biopsy», codificarono definitivamente i criteri per la datazionemorfologica dellendometrio di un normale ciclo ovulatorio. Essi fornirono una adeguata edobiettiva dimostrazione delle possibilità reali dellanalisi bioptica funzionale dellendometrio, comedimostrano numerosissimi studi successivi di correlazione con dati endocrini.Nel 1960 lFDA americana (Food and Drug Administration) approvò ufficialmente luso di prodottiormonali a scopo contraccettivo; la loro diffusione raggiunse così una dimensione realmentemondiale, come pure gli studi ad essi relativi.Per quanto riguarda la mucosa endometriale, questa vastissima «sperimentazione» ancora unavolta documentò indirettamente luniformità della risposta per ogni razza e latitudine, come avevagià affermato la scuola di Noyes ed Hertig; inoltre la mucosa endometriale dimostrò unastupefacente specificità di risposta dei suoi recettori ad ogni diversa molecola sintetica.Non solo dunque venne ancora una volta dimostrato che è possibile una valutazione ormonaletramite la biopsia endometriale, ma queste osservazioni contribuirono enormemente allacomprensione delle correlazioni ipofisi-ovaio.Nel 1969 Dallenbach-Hellweg, con unampia revisione della letteratura, ha ben codificato lo studiodella morfofunzionalità endometriale, elaborando anche una classificazione istologica che si èdimostrata duttile e di ampia affidabilità per la patologia endometriale spontanea o indotta.Nel 1970, con lintroduzione delle metodiche radioimmunologiche, diventa apparentemente piùsemplice lo studio degli ormoni. In effetti si ha per la prima volta la possibilità di dosaggi moltoprecisi, anche di minime quantità di ormoni circolanti. Questo permette un nuovo inquadramentodi tutta la fisiopatologia endocrinologica ed in particolare, per il ciclo ovulatorio, lidentificazionedegli ormoni neuro-endocrini e dei più fini feed-back.In realtà a 10 anni circa dalla loro introduzione, queste sofisticate metodiche di indagine,considerate anche le loro più recenti modifiche, si son rivelate estremamente costose e di utilitàpratica notevolmente inferiore alle previsioni. Inoltre la vasta gamma di prodotti ormonali adisposizione della clinica non appare ancora idonea ad una terapia razionale e mirata. Nello stessotempo in questi ultimi anni si è ripetuto lo storico errore di non adeguare le vecchie conoscenzedella morfologia alle più recenti acquisizioni biochimiche-endocrine. Pochi sono stati in questi annigli studi di morfologia correlati con i dosaggi radioimmunologici e per lo più sono tendenti averificare il momento ovulatorio e lidoneità della successiva fase secretiva.Scopo di questa ricerca darà quello di verificare la stretta correlazione fra i rapporti serici emorfologici, nelle più svariate situazioni cliniche.MATERIALI E METODI
  3. 3. Sono state studiate 90 pazienti, per un totale di 105 biopsie endometriali ottenute, medianteprelievo dal fondo della cavità uterina con curette di Novaqk. Al termine dellindagine si sono dovuti escludere 25 casi per le seguenti ragioni: a) materiale bioptico inadeguato; b) atrofia endometriale post-menopausa; c) mancanza di dati clinici. Letà era compresa fra i 18 e i 54 anni.Le pazienti erano ricoverate o seguite ambulatorialmente presso la nostra Divisione di Ostetricia eGinecologia in collaborazione con lIstituto si Anatomia Patologica ed il servizio diRadioimmunologia dellOspedale Ascalesi. Lanamnesi ginecologica è stata il più possibile accurata.Le biopsie sono state eseguite nellepoca presumibilmente migliore, tenendo conto della storiamestruale, in base ai criteri suggeriti da Dallenbach-Hellweg.Ogni prelievo è stato immediatamente fissato in Dubosch. Le sezioni, ottenute previa inclusione inparaffina, sono state colorate con ematossilina-eosina e Van Gieson e classificate secondo i criteriprecedentemente riportati (Stoll-Dallenbach, 1968).Ad ogni paziente inoltre è stato fatto un prelievo ematico per il dosaggio di estrogeni, progesteronee gonadotropine, o più prelievi in giornate successive a seconda delle indicazioni. Qualora ritenutinecessari sono stati valutati anche gli androgeni.Gli ormoni sono stati dosati col metodo radioimmunologico.Importanti sono anche le modalità di prelievo: lanticoagulante deve essere contenuto in quantitàadeguate, non in eccesso, potendo interferire col dosaggio radioimmunologico. La centrifugazionecon separazione tra plasma e parte corpuscolata deve essere effettuata il più presto possibile, poi ildiero o il plasma possono essere conservati a -20°C per alcuni mesi senza sensibili alterazioni.Lo studio morfologico è stato eseguito in un primo tempo sulla sola base delle notizie anamnesticocliniche, successivamente è stato correlato ai dati ormonali.RISULTATI Al termine dello studio le 65 pazienti sono state suddivise nel modo seguente: a) In base alla «storia clinica»:- perdite ematiche in climaterio, 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 42 e i 54 anni, etàmedia 47,7 anni);- stillicidio ematico 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 24 e i 39 anni, età media 30,9anni);- oligomenorrea, 17,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 22 e i 37 anni, età media 30 anni);- menometrorragie, 14% dei casi (pazienti di età compresa tra i 21 e i 33 anni, età media 28,5 anni);- ipomenorrea, 11% dei casi (pazienti di età compresa tra i 19 e i 39 anni, età media 31,3 anni);- infertilità, 6,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 26 e i 37 anni, età media 29,5 anni);
  4. 4. b) In base al «quadro morfologico»:- endometrio da insufficiente stimolo secretivo, presente nel 23,5% dei casi (età media dellepazienti 31,6 anni);- endometrio da insufficiente stimolo proliferativo, presente nel 23,4% dei casi (età media dellepazienti 35,6 anni);- endometrio da irregolare stimolo proliferativo, presente nel 29,6% dei casi (età media dellepazienti 33,2 anni).Il 7% dei casi è costituito da pazienti che presentano cicli lunghi (per una fase follicolare dilunghezza superiore alla media); il 9,2% delle pazienti, pur avendo una sintomatologia specifica,non mostrano alcuna alterazione della struttura endometriale, ma hanno una fase secretivaperfettamente coordinata, senza alcun segno morfologico di alterazioni ormonali da riferirsi allafase proliferativa o a quella secretiva in atto.Nel 4,5% dei casi si ha un quadro di iperplasia ghiandolare cistica dellendometrio. La distribuzionedegli aspetti morfologici in base ai diversi quadri clinici è schematizzata nella tabella 2. Questi casi, pur non costituendo un riferimento assoluto, dato il relativamente basso valorenumerico, possono essere comunque considerati significativi, quindi possono essere fatte alcuneconsiderazioni: durante il climaterio è evidente la predominanza delle alterazioni follicolari, inrapporto alla sporadicità dellovulazione, troviamo infatti pressoché esclusivamente aspetti diinsufficienza o di persistenza follicolari: in rapporto alla sporadicità dellovulazione troviamo infattiluteo associato sia insufficiente. Secondo alcuni AA. (Korenmann, 1975) i corpi lutei della pre-menopausa sono insufficienti in quanto caratterizzati o da una vita breve, o da una insufficientesecrezione estrogenica.Altre volte la perdita ematica in climaterio consegue ad un quadro di iperplasia ghiandolare-cistica.Gli stillicidi ematici sono prevalentemente associati a cicli lunghi, si trovano inoltre persistenzafollicolare (withdrawal bleeding), iperplasia ghiandolare-cistica, altre volte non si trovano causeendocrine apparenti.Loligomenorrea è essenzialmente associata a insufficienza e persistenza follicolare.La sterilità è nella maggior parte dei casi provocata da insufficienza secretoria, frequentementetroviamo persistenza follicolare ed anche cicli lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominanolinsufficienza secretiva e la persistenza follicolare ed anche ciclo lunghi.Anche nelle meno-metrorragie predominano linsufficienza secretiva e e la persistenza follicolare,vi sono anche casi in cui lendometrio è normale, o presenta una iperplasia ghiandolare-cistica.Lipomenorrea mostra spesso quadri endometriali normali, in altri casi possiamo trovareinsufficienza proliferativa o secretiva.Linfertilità è maggiormente associata ad insufficienza proliferativa o secretiva.Il presente studio si è proposto di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologicamorfo-funzionale dellendometrio e i dosaggi radioimmunologici degli ormoni, per le variecondizioni di patologia del ciclo ovulatorio. Alla conclusione esso ha permesso di osservarelesistenza di una buona corrispondenza tra i dati clinico-endocrini e aspetto morfologicodellendometrio.
  5. 5. TABELLA 2 Fase proliferativa Insufficiente Irregolare stimolo Fase secretiva Insufficiente Iperplasia lunga (cicli lunghi) stimolo proliferativo (fase normale stimolo secretivo ghiandolare ovulatori proliferativo (fase follicolare cistica follicolare prolungata, cicli % % % insufficiente) anovulatori) % % %Perdita ematica in 41,7 33,3 16,7 8,3climaterioStillicidio ematico 41,7 25 8,3 16,7 8,3Oligomenorrea 45,5 45,5Sterilità 11,1 33,3 55,6Meno- 11,2 11,1 11,1metrorragiaIpomenorrea 28,6 42,8 28,6Infertilità 40 20 40FASE PROLIFERATIVAOgni volta che si è fatta diagnosi di fase proliferativa (corretta, insufficiente o irregolare) non eramai presente progesterone. Per quanto riguarda invece le variazioni degli estrogeni, largomentomerita una analisi più approfondita.I ranges di variabilità degli estrogeni nei cicli normali sono compresi tra i 18 e i 214 pg/ml in fasefollicolare, per la metodica citata; la morfologia non ha permesso di valutare il tipo di rangeesistente nelle varie fasi della fase proliferativa (come invece è possibile fare nella secretiva),daltronde con lematossilina-eosina non è possibile una datazione giorno per giornodellendometrio della prima età del ciclo.Alcuni casi, quasi tutti esclusi dalla presente trattazione (curata dal Ginecologo Luigi Langella edalla sua equipe)in quanto la biopsia è stata eseguita in unepoca non opportuna ai fini di unacorretta valutazione morfo-funzionale, dimostrano una istologia in fase proliferativa intermedia oavanzata, mentre gli esami ormonali sono già caratterizzati dal picco LH. Ma è noto che ogniendometrio perfettamente coordinato per il periodo corrispondente ad una fase proliferativaintermedio-avanzata, è espressione di quel corretto bilancio ormonale che, in ogni momento, puòfar scattare lovulazione; inoltre è noto che il picco LH precede di circa 36 h la rottura del follicolo.Quindi nel nostro caso specifico, non essendosi fatti prelievi ripetuti (spikes), ma avendo unamisurazione unica, possiamo pensare che essa sia stata eseguita allinizio del picco LH (la cui durataè di 23 h). E infine altrettanto vero ed era già noto fin dai tempi di Noyes, che i primi segni
  6. 6. dellovulazione sono apprezzabili morfologicamente solo 24-36 h dopo la deiscenza del follicolo.Pertanto nel periodo ovulatorio può esistere un silenzio endometriale di 2-3 giorni, nei quali lamucosa uterina rimane in fase proliferativa.Poiché i piccoli vacuoli sottonucleari di glicogeno, che sono riconoscibili nel primo giorno dopolovulazione, non sono morfologicamente distinguibili da secrezione abortive, per evitare errori imorfologi non classificano il primo giorno dopo levoluzione.Da quanto detto, si deduce che assolutamente non si devono fare biopsie endometriali né in faseproliferativa, né quando i dosaggi dellLH e del progesterone dimostrano che lovulazione è appenaavvenuta.Per quanto concerne lo studio delle fasi proliferative normali o patologiche, per correlarle piùstrettamente ai valori dellestradiolo e delle gonadotropine e valutare i possibili ranges per il ciclofisiologico e per i cicli anovulatori da follicolo-insufficienza o da follicolo-persistenza, sononecessari studi molto più complessi, con dosaggi ormonali giornalieri. Daltro canto la letteraturanon offre dati confortanti in proposito. Esistono solo dati relativi agli stati iperplastici della pre- epost-menopausa, il periodo più studiato nellambito della patologia disfunzionale ginecologica.Lanalisi di tali dati ancora non chiarisce quale sia il profilo ormonale steroideo in quelle pazienti.Da sempre questi studi hanno urtato contro una realtà di fatto: pochi casi indagati, dosaggiormonali in genere mal eseguiti, morfologia non idonea. Al proposito, si deve comunque tenerpresente che lo studio di queste pazienti è particolarmente difficile, in quanto non sempre lapatologia per la quale si presentano al ginecologo è tanto grave o fastidiosa da far loro accettareindagini senzaltro lunghe come quelle necessarie a questi studi.Nella nostra indagine, per quanto riguarda le fasi proliferative, abbiamo avuto limpressione che ilparametro morfologico più importante per valutare il tasso estrogenico sia quello delle mitosi. Ovepresenti, anche in ghiandole molto piccole, apparentemente ipotrofiche, esse possono dimostrarei rari casi in cui cè dissociazione fra livelli di ormoni circolanti e recettività endometriale spontaneao indotta nella terapia.Nelle irregolarità proliferative, espressione di follicolo-persistenza climaterica, i tassi estrogenicinon sembrano trovarsi entro ranges definiti e, attualmente, non ci sono parametri morfologici cheindichino quale sia il tasso estrogenico. Cioè quando ci troviamo di fronte ad un endometrio dairregolare stimolo proliferativo, lesame morfologico, attualmente, non è in gradi di dire se lapersistenza estrogenica sia bassa, media, alta e/o se lendometrio sottoposto a tale stimolo sia infase di crescita, di staticità o di declino. Per arrivare ad una comprensione morfologica del quadro,bisognerebbe dosare continuativamente gli estrogeni e contemporaneamente ripetere 3-4 biopsieendometriali nello spazio di 2-3 mesi.Nella nostra casistica compare sovente lassociazione di tale quadro morfologico, per donne ingiovane età (30-35 anni), con anamnesi di sterilità, con valori di LH tendenzialmente alti; in effettiancora oggi non sappiamo quali siano statisticamente i più importanti aspetti morfologici nelleforme di Stein-Leventhal, poiché non sono mai state correttamente studiate.Un accenno particolare meritano i cicli lunghi da lunghezza abnorme della fase proliferativa. Comeabbiamo visto, essi si associano soprattutto a stillicidio ematico, poi a sterilità. Ciò è moltoimportante, perché spesso possono condurre il medico a diagnosi e terapie errate, infatti possonoessere interpretati come come cicli anovulatori (visto anche che a volte queste pazienti mostranouna certa difficoltà nel concepimento), mentre si tratta più spesso di break-through bleeding, cioèemorragie focali della mucosa uterina conseguenti ad una stimolazione estrogenica più lunga delnormale, ma che verrà poi seguita da una ovulazione.FASE SECRETIVA
  7. 7. Nel nostro studio tale fase è apparsa sovente regolare. Compare con una frequenza del 9,2%,confermando ancora una volta che, nelle più svariate situazioni patologiche, non sempre la causa èda ricercare nello stato endocrino della paziente. E probabile che a parte quelle situazioni in cuiesistono fini alterazioni endocrine, non documentabili morfologicamente e la cui diagnosirichiederebbe indagini molto sofisticate, la maggior parte di questi casi sia da imputare ad una noncorretta anamnesi sessuologica e ginecologica.Questi cicli ovulatori regolari hanno mostrato sempre una buona correlazione col dosaggioormonale; il loro studio comunque è da farsi sempre nel momento della maggiore azione del corpoluteo, cioè 10-11 giorni dopo lovulazione, non al settimo giorno, come ritenevano Novak e Noyes;infatti in questo modo si può fare diagnosi solo di avvenuta ovulazione, mentre a noi interessa piùche altro stabilire se il livello di progesterone raggiunge valori adeguati, e, per renderci conto diquesto morfologicamente dobbiamo vedere la predecidualizzazione perivascolare dello stroma,che compare appunto in 10-11ª giornata.Linsufficienza del corpo luteo è stata dimostrata molto spesso in pazienti con sterilità, infertilità emono-metrorragie e molto più raramente nelle altre patologie. Essa si ritrova nel 55% dellepazienti sterili e infertili da noi studiate. Ciò è in contrasto con quanto affermato da alcuni AA.(Israel, 1950 e Dallenback, 1968) secondo cui un tale reperto lo si ha rispettivamente nel 3,5% e nel20% delle donne sterili. Questa differenza la possiamo spiegare da una parte tenendo presente chesi tratta di pazienti ricoverate in un centro specializzato di fertilità e sterilità, quindi lincidenza diuna certa patologia sarà sicuramente maggiore che in una normale clinica ostetrico-ginecologica,come quelle dove sono state eseguite le ricerche a cui si è fatto riferimento; dallaltra che i criterida noi seguiti nella classificazione delle insufficienze secretive ricalcano quelli proposti da Gigon eDallenback (1968), in base ai quali esaminando attentamente le correlazioni morfologico-cliniche,si dimostra che lesistenza di cicli lunghi e corti in fase luteale è quasi sempre in coincidenza conuna insufficienza secretiva e che comunque per discriminarli è sempre necessario avere la datadella mestruazione successiva alla biopsia. Infatti si può affermare che un ciclo è lungo solo se lamestruazione successiva interviene in un tempo adeguato dopo il picco LH o la datazionemorfologica endometriale. Diverse infatti sono le implicazioni a seconda che la lunghezza del ciclodipenda dalla fase proliferativa o dalla secretiva: mentre è fisiologica una maggior lunghezza obrevità della fase proliferativa, altrettanto non si può dire per quanto riguarda la secretiva. Edinfatti con le correlazioni ormonali abbiamo visto che in questi ultimi casi i livelli di progesteronesono sempre bassi (5-7 ng/ml).Morfologicamente in base alle osservazioni di Gigon, si possono distinguere tre ordini di cause allabase della insufficienza secretiva (tab. 3): 1) centrale, con deficiente stimolazione del corpo luteo; 2) ovarica, con insufficienza del corpo luteo; 3) da prevalenza degli estrogeni endogeni.In realtà lo studio endocrinologico fino ad ora è stato in grado di distinguere solo insufficienzesecretive dovute ad inadeguata produzione di estrogeni e progesterone in fase luteale e diestrogeni pre-ovulatori.Si dovrebbe allora cercare di correlare meglio, mediante una attenta anamnesi e molti prelieviquotidiani, i dati morfologici con quelli clinici. Infatti, oltre ad avere conoscenze molto scarse sulle
  8. 8. cause dellinsufficienza secretiva, non si sa nulla sui limiti di idoneità della mucosa uterina perlannidamento delluovo fecondato. TABELLA 3 Gruppo T.B. L.H. P Ovulazione Sviluppo del Endometrio Causa corpo luteo 1 Monofasica Variabile Normale Ritardata Normale Apparentemente Centrale (deficiente ritardato, stimolazione del maturazione corpo luteo) coordinata di ghiandole e stroma 2 Bifasica Basso Basso Momento Secrezione Realmente ritardato, Ovarica adeguato deficiente maturazione (insufficienza del coordinata di corpo luteo) ghiandole e stroma 3 Spesso Variabile Alto Variabile normale Maturazione ritardata Prevalenza degli monofasica e dissociata delle estrogeni endogeni ghiandole e dello stroma; spesso polipi.CASISTICA Endometrio da insufficiente stimolo secretivo 1) D.D.I., 37 anni, menarca 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente è stata ricoverata presso il nostro Servizio per un problema di infertilità (ha avuto un aborto spontaneo al 3° mese di gravidanza e, successivamente, morte endouterina del feto al 7° mese). Isterosalpingorgafia e insufflazione utero-tubarica: normali; la cromocelioscopia ha mostrato un modesto ristagno del mezzo di contrasto nellinfundibolo delle tube. 2) L.A., 32 anni, menarca a 15 anni, cicli di 28 giorni. La paziente è stata ricoverata per unindagine sulla sterilità. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate normali. 3) M.G., 31 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28-30 giorni. La paziente è stata ricoverata nel nostro servizio per un problema di sterilità. Isterosalpingografia e cromocelioscopia: normali. 4) C.G., 21 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28 giorni.
  9. 9. La paziente presenta da qualche tempo mestruazioni a carattere emorragico. 5) R.L., 31 anni, menarca a 11 anni, cicli di 28 giorni. La paziente si è rivolta al nostro servizio per risolvere un problema di sterilità. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate nella norma. 6) R.A.M., 27 anni, menarca a 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente riferisce che, da circa un anno, la mestruazione è preceduta da un o stillicidioematico della durata di alcuni giorni, inoltre presenta un problema di sterilità.

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