Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix
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    Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix Document Transcript

    • IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIANTE ID: 16695HPU24412 PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA Title: Pharmacokinetics of Drug MetabolismProgram Degree: PhD in Public Health, whit Major: Epidemiology School of Social and Human Studies Murcia, Spain January, 2012 ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY HONOLULU, HAWAII 2011
    • 3 INDICE GENERALContenido Pág.I. Introducción……………………………………………………………………………………………..7II. Objetivos………………………………………………………………………………………………..9III.- Descripción del Contenido…………………………………………………………………………11 3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño……………………..11 3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos………………………………...12 A. Las drogas duras…………………………………………………………………..13 3.3.-Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos……………………………15 3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto………………...15 a) Absorción…………………………………………………………………………..15 b) Distribución………………………………………………………………………..15 c) Eliminación………………………………………………………………………..15 3.3.2.-Reacciones Adversas a Medicamentos……………………………………………16 Clasificación de las reacciones adversas…………………………………………...16 A.-Reacciones previsibles de tipo A:…………………………………………………17 B.-RAM por sobredosis o toxicidad………………………………………………….17 C.-RAM por efecto colateral…………………………………………………………17 D.-RAM por efecto secundario : D.1.-Modificaciones farmacocinéticas…………………………………………...17 D.2.-Hipoalbuninemia……………………………………………………………17 D.3.-.-Enfermedad renal……………………………………………..…………...17 D.4.-Enfermedad hepática………………………………………………………..20 D.5.-Enfermedad cardíaca…………………………………………….................20 D.6.-Embarazo……………………………………………………………………20 3.3.3.- Interacciones medicamentosas…………………………………………………..20 3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica……………………………………21 3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas…………………………………………......21 3.3.6.- Reacciones tipo B………………………………………………………………...21 3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia……………………………………………………..22 3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas……………………………………………………22 3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina……………………………………………………22 3.3.10.- Oxidación-hidroxilación……………………………………………………......22 3.3.11.- Acetilación………………………………………………………………………22 3.4.-Alteraciones farmacodinámicas………………………………………………………23_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 3
    • 4 3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia…………………………………………..24 A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer……………………………………………….24 B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia: Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE…………………….24 Tipo II. Reacciones Dependientes de Anticuerpos Citotóxicos………………….25 Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento……………………………...26 Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)…26 C.-Reacciones Pseudoalérgicas……………………………………………………..27 D.-Reacciones tipo C………………………………………………………………..27 E.-Reacciones tipo D………………………………………………………………..27 3.5.-Farmacología…………………………………………………………………………..31 3.5.1.- Disciplinas de la farmacología……………………………………………………32 3.5.2.-Farmacocinética……………………………………………………………………32 Absorción…………………………………………………………………………...34 Factores que influyen en la absorción de Fármacos……………………………...34 Vías de administración de Fármacos………………………………………………34 3.6.-Interacciones de Drogas Antiretrovirales……………………………………………35 3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas ……………………………………………….36 3.6.2.-Interacciones Farmacocinéticas…………………………………………………36 3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales……………………………………………...43 3.6.4.Interacciones Farmacodinámicas………………………………………………....45 3.7.-Farmacia Industrial……………………………………………………………………46 3.7.1.-Investigación y Desarrollo………………………………………………………….46 3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética………………………………………47 3.7.3.-Asuntos Regulatorios……………………………………………………………….47 3.7.4.-Química Analítica…………………………………………………………………..49 3.7.5.-Proceso de Química…………………………………………………………………52 3.7.6.-Tecnología Animal………………………………………………………………….52 3.7.7.-Genética……………………………………………………………………………..54 3.7.8.-Proceso de optimización…………………………………………………………….55 3.7.9.-Control de calidad…………………………………………………………………..55 3.7.10.-Aseguramiento de la Calidad………………………………………………………56 3.8.-Interacciones Farmacocinética…………………………………………………………57 3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 4
    • 5 infectados por el VHI………………………………………………………………...57 3.8.2.-Antirretrovirales……………………………………………………………………..59 3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales……………………………………………60 3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona……………………………………………….64 3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la proteasa (IP) y recomendaciones posológicas……………………………………………………....64 3.9.- Club Drugs: Los viejos Fármacos son las Nuevas Drogas de la fiesta………………66 3.9.1.-Ketamina…………………………………………………………………………….68 3.9.2.-Consumo recreacional………………………………………………………………70 3.9.3.-Efectos Adversos e Intoxicación…………………………………………………….71 3.9.4.-Dextrometorfano…………………………………………………………………….72 3.9.5.-efectos adversos e intoxicación…………………………………………………………….73 3.9.6.-Óxido Nitroso………………………………………………………………………...74 3.9.7.-Gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido)……………………………………….....76 3.10.-La utilidad de la Farmacocinética en la Gestión del Tratamiento Antirretroviral…..80 3.11.-Interacciones Farmacológicas de los Fármacos Antihipertensivos………………….84 3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos………………..87 3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicas………………………….89 3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas……………....91 3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos………………………96 3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos……………………………………98 3.12.1.-Frecuencia de las interacciones………………………………………………….100 3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones………………………………...101 3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas…………………………….109 3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica………………………...110 3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones..112 3.13.-El Metabolismo de Fármacos, Generación de Metabolitos Reactivos y su papel en elorigen de las Reacciones Inmunológicas a Fármacos……………………………………….114 3.13.1.-EL Porqué de la Existencia del metabolismo de xenobióticos…………………..114 3.13.2.-Etapas del Metabolismo y Enzimas Implicadas…………………………………..116 3.13.3.-biotransformación, bioactivación y detoxificación……………………………….120 3.14.-Formación de Aductos Covalentes, Como Consecuencia del Metabolismo y la Bioactivación de Fármacos………………………………………………………….121 3.14.1.-Variabilidad en la Expresión de las Enzimas de Biotransformación y sus posibles Consecuencias…………………………………………………………………..125 3.14.2.-¿Cuán Relevante es el hecho de que un Fármaco forme Aductos covalentes?.128 3.15.-Glosario de Términos………………………………………………………………..131_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 5
    • 6IV.- Análisis General………………………………………………………………………….131V.- Actualización……………………………………………………………………………………..132VI.-Conclusiones……………………………………………………………………………………….134VII.-Bibliografía…………………………………………………………………………._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 6
    • 7 I.-INTRODUCCIÓN La investigación de medicamentos abarca varias disciplinas unidos por unobjetivo común, a saber, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. La búsqueda de nuevos fármacos se pueden dividir funcionalmente en dosetapas: el descubrimiento y el desarrollo. El primero consiste en establecer unahipótesis de trabajo de la enzima de destino o receptor para una enfermedadparticular, el establecimiento de modelos adecuados (O marcadores) paraevaluar la actividad biológica, y detección de las moléculas de nuevosmedicamentos para la in vitro y / o en biológicos in vivo las actividades. 1,2,J.Domenech, J. Martínez Lanao et al 1998 En la etapa de desarrollo, los esfuerzos se centró en la evaluación de latoxicidad y la eficacia de los nuevos medicamentos. Las encuestas recientesindican que la entidad química nueva media llevados al mercado enlos Estados Unidos requiere de 10 a 15 años de investigación y cuesta más de$ 300 millones. Una vez que la enzima diana o receptor se identifica, medicinales químicosutilizan una variedad de empíricos y semiempíricos relaciones estructura-actividad para modificar el estructura química de un compuesto para maximizarsu en actividad in vitro. Sin embargo, la buena actividad in vitro no se puedeextrapolarse a buena actividad in vivo, a menos que un fármaco ha buenabiodisponibilidad y una duración deseable de la acción. Malcolm Rowland et al 3,4,51999 A creciente toma de conciencia de las funciones clave que lafarmacocinética de drogas y el metabolismo de jugar como determinantes de lain vivo acción de los fármacos ha llevado a muchas compañías de drogas paraincluir examen de la farmacocinética y el metabolismo de fármacospropiedades como parte de sus procesos de investigación en el selección decandidatos a fármacos. En consecuencia, la industria científicos metabolismode fármacos han emergido de sus papel tradicional de apoyo en el desarrollode fármacos para proporcionar un valioso apoyo en los esfuerzos dedescubrimiento de fármacos.Para ayudar en un programa de descubrimiento, farmacocinética exacta y losdatos metabólicos deben estar disponibles casi Ya en los resultados de laselección in vitro biológica. La evaluación temprana farmacocinéticas y metabólicas conretroalimentación de información rápida es crucial para obtener óptimospropiedades farmacocinéticas y farmacológicas. Para ser efectiva, la tasa derotación debe ser por lo menos tres de cinco compuestos por semana para elapoyo de cada programa._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 7
    • 8 Debido a limitaciones de tiempo y la disponibilidad de sólo pequeñascantidades de cada compuesto en el descubrimiento etapa, los estudios son amenudo limitadas a uno o dos animales las especies. Por lo tanto, la selecciónde especies animales y el diseño experimental de los estudios son importantespara una predicción fiable de la absorción del fármaco y la eliminación en losseres humanos. Un compuesto de buenos podrían ser excluidossobre la base de los resultados de un animal inadecuado especies o diseño 6,7,8experimental deficiente. Después de un candidato a fármaco es seleccionado para un mayordesarrollo, información detallada sobre los procesos metabólicos y lafarmacocinética de la nueva droga es requerido por la las agenciasreguladoras. La justificación de la regulación requisito se ilustra mejor en elcaso de los activos la formación de metabolitos. Muchos de los actualmentedisponibles drogas psicotrópicas formar uno o más metabolitos que tienen supropia actividad biológica (Baldessarini, 1990). Farmacocinético, los metabolitos activos pueden diferir en la distribución y elaclaramiento de la de los padres de drogas. Farmacológicamente, el padre dedrogas y sus metabolitos pueden actuar por mecanismos similares, dediferentes mecanismos, o incluso por el antagonismo La comprensión de la cinética de la formación de metabolitos activos no esimportante sólo para la predicción de resultados terapéuticos, sino tambiénpara explicar la toxicidad de los fármacos específicos. Convencionalmente, el metabolismo de los medicamentos nuevos en sereshumanos se estudia en vivo con técnicas de radiotrazadores como parte de laabsorción de estudios clínicos y de disposición. Sin embargo, este enfoque amenudo se produce relativamente tarde en el etapa de desarrollo. Idealmente,el metabolismo de los fármacos nuevos debe ser estudiado in vitro antes de lainiciación de la clínica los estudios. Información desde el principio en los procesos metabólicos in vitro en losseres humanos, tales como la identificación de las enzimas responsable delmetabolismo de las drogas y las fuentes de polimorfismo de la enzimapotencial, puede ser útil en el diseño de estudios clínicos, en particular los queexaminan interacciones fármaco-fármaco. También es deseable que elcomparación del metabolismo entre animales y humanos llevar a cabo en laetapa temprana del desarrollo de medicamentos proceso de información parala adecuada selección de especies animales para estudios de toxicidad antesde que estos Los estudios de toxicidad empiezan con el avance de los sistemas de laenzima in vitro utilizados para medicamentos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 8
    • 9 Los estudios de metabolismo (Wrighton y Stevens, 1992; Guillouzo et al,1993;. Berry et al, 1992;. Remmel y Burchell, 1993; Brendel et al, 1990;.Chapman et al, 1993),.junto con la explosión de nuestro conocimiento de losdiversos metabolismo de las drogas incluyendo las enzimas-uridina-difosfatoglucuronosil-transferasa (Cougletrie, 1992), el citocromo P-450s (Henderson yWolf, 1992; González y Nebert, 1990) y carboxilesterasas (Wang, 1994;Hosokawa, 1990), nos permite obtener información rápida en los procesosmetabólicos de los nuevos medicamentos, así antes de los estudios clínicosiniciales.se fortaleció nuestra capacidad para estudiar el metabolismo denuevos fármacos en la etapa de descubrimiento de fármacos a principios(Fenselau, 1992; Baillie y Davis, 1993). Sin embargo, el papel de los científicosdel metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos es más que unsimple examen compuestos in vitro e in vivo. Lo que realmente supone una buena comprensión de los mecanismosbásicos de los eventos involucrados en la absorción, distribución, metabolismoy excreción, la interacción de las sustancias químicas con las enzimas demetabolismo de drogas, en particular, citocromo P-450, fuentes defarmacocinética y farmacodinámica interindividual variabilidad, y lasconsecuencias de la del metabolismo de la toxicidad potencial delmedicamento. El propósito de este trabajo es revisar el papel de farmacocinética ymetabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos y el desarrollodesde una perspectiva industrial. La intención es proporcionar una soluciónamplia, en lugar de visión exhaustiva de la literatura pertinente en el sobre elterreno. Varios artículos de excelente revisión sobre los distintos temas estándisponibles y se remite al lector a la mayoría de los artículos recientes en eltexto. Se espera que con un mejor la comprensión del destino de las drogas, unequilibrio en in vitro / in vivo en el enfoque y una aplicación inteligente deprincipios sólidos en la farmacocinética y la enzimología, científicosmetabolismo del fármaco puede contribuir de manera significativa para el 7,8desarrollo de medicamentos seguros y más eficaces.II.-OBJETIVOS DEL CURSO  Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en el organismo.  Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 9
    • 10  Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.  Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.  Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.  Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las características Farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.  Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general en cuanto al manejo de medicamentos.  Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de medicamentos o Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionización de fármacos.o Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y atrapamiento iónico.o Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.  Conocer los factores que influyen en las diferentes vías de administración de medicamentos. Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados conlos procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en elorganismo. Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de informacióndisponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.  Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos. _____________________________________________________________________________________________________________________________________ PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 10
    • 11  Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.  Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.  Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las características farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.III.- DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO 3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño La historia de la industria farmacéutica muestra que muchos fármacosimportantes han sido descubiertos por una combinación de la casualidad y lasuerte. Esta casualidad es el mejor ejemplificado por el descubrimiento de laisoniazida. Isoniacida sintetizó por primera vez por Meyer y Mally (1912). Suantituberculosos propiedades no se encontraron hasta 40 años después,cuando Robitzek et al. (1952) dio la isoniazida a 92 pacientes con progresivacaseosa-neumónica tuberculosis pulmonar que no había demostrado la mejoradespués de cualquier terapia. Además, tanto la indometacina."Sin esperanza" a los y los compuestos de ibuprofeno se desarrollaron comoagentes antirreumáticos, incluso sin ningún conocimiento de su modo de acción(Shen, 1972;. Adams et al, 1969, 1970). El modo de acción se estableció hace varios años después de las drogasestaban en el mercado cuando Vane (1971) demostraron que estosmedicamentos anti-inflamatorios drogas actuaban inhibiendo la síntesis deprostaglandinas. Otro ejemplo de serendipia es el descubrimiento deansiolíticos. El diazepan, la mayoría de los benzodiazepinas ampliamenteutilizado, se encontró que tenían ansiolíticos actividad en 1958 y secomercializaron en 1960. Esfuerzos para determinar el mecanismo de acción de las benzodiacepinasno se iniciaron hasta después de su introducción en laclínica. No fue sino hasta 1974 que evidencia convincente de comportamiento,electrofisiológicos y bioquímicos experimentos se acumuló para demostrar quelas benzodiacepinas actúan específicamente en las sinapsis en los que g-aminobutírico butírico (GABA) b funciona como un neurotransmisor(Baldessarini, 1990; Haefely et al, 1985;. Williams y Olsen, 1989)._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 11
    • 12 En las últimas décadas, a través de una mejor comprensión de losprocesos de la enfermedad, mecanismo basado en el diseño de fármacos haevolucionado y se producen las drogas que interrumpen específicos víasbioquímicas apuntando a ciertas enzimas o receptores. Este enfoque norequiere un conocimiento del entorno tridimensional en el que actúan losfármacos. Los avances recientes en biología molecular y la química deproteínas han proporcionado proteína pura en cantidad suficiente para permitirque los estudios estructurales que se llevarán a cabo. Visualización de estasestructuras por ordenador sofisticado gráficos ha hecho la estructura basada enel diseño de fármacos posible. Estos enfoques racional de las drogas de diseñohan sido Históricamente, el éxito en los campos de inhibidores de la proteasa(Vacca et al., 1994), hepática hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (Albertset al. 1980) y la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (Patchett et al.,1980). Hoy en día, el diseño de nuevos fármacos sigue siendo recibidos por muchosquímicos medicinales en el sentido de la maximización de la deseada actividadde la droga dentro de ciertos límites estructurales.A veces, sin embargo, los compuestos que muestran alto la actividad in vitropuede resultar más tarde no tener en vivo actividad, o para ser altamentetóxicos en modelos in vivo. En la falta de actividad in vivo se puede atribuir aindeseables farmacocinéticos propiedades y la toxicidad puede serconsecuencia de la a formación de metabolitos reactivos. Por lo tanto, racionalel diseño de fármacos también debe tener tanto farmacocinéticas y lainformación metabólica en cuenta, y el la información debe ser incorporada conbioquímica molecular y los datos farmacológicos para proporcionar wellroundeddrogas de diseño. 3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos Desde los puntos, toxicológicos y farmacológicos de punto de vista, esconveniente diseñar un "seguro" de drogas que se somete a inactivaciónmetabólica predecible o incluso underb Abreviaturas: 3-MC, 3-metilcolantreno,6-TGN, 6-tioguanina nucleótido, la ECA, enzima convertidora de angiotensina,AFB, aflatoxinas B1; Ah, hidrocarburos aromáticos, AUC, área bajo la curva;AZT, zidovudina, BBB, la barrera hematoencefálica; CCKB colecistoquinina;cL, despacho, despacho de CLH hepática, Clint, la depuración intrínseca, SNC,sistema nervioso central, LCR, líquido cefalorraquídeo, DMBA, 7,12-dimetil [ a]antraceno; DMBB, 5 - (1,3-dimetilbutil)-5-etil barbitúrico ácido, EM,metabolizadores extensos, fp, fracción de droga libre en el plasma; pies,fracción libre en el tejido, GABA, ácido g-aminobutírico; GSH, glutation, Ki, laconstante de disociación de un inhibidor; Kinact, tasa de inactivación máximaconstante; Km, constante de Michaelis, Kp, relación entre la concentración delfármaco en el tejido a la del plasma después de la droga administración, L-_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 12
    • 13dopa, levodopa, MPH, metilfenidato, NAT, Nacetyltransferase; AINE,medicamentos anti-inflamatorio; PEG, polietileno glicol, PFDA,perfluorodecanoico ácido; PM, los pobres metabolizadores; PPAR, peroxisomaactivado por proliferador de los receptores; TMT, metiltransferasa tio; TPMT,tiopurina metiltransferasa; UDPGT, uridina transferasa diphosphoglucose, Vd,el volumen de distribución; Vi, la velocidad de una reacción enzimática enpresencia de inhibidor de amplio metabolizadores; Vmax, la velocidad máxima;Vo, la velocidad de una reacción enzimática en ausencia de inhibidor.Papel de Farmacocinética y Metabolismo en la investigación farmacológica 405no va el metabolismo. Varios métodos han sido utilizados para el diseño defármacos más seguros.A. Las drogas duras. El concepto de drogas no metabolizable, o las llamadasdrogas duras, fue propuesto por Ariens (1972) y Ariens y Simonis (1982). Ladroga dura el diseño es bastante atractivo. No sólo resolver el problema de latoxicidad debida a intermedios reactivos o activos metabolitos, pero lafarmacocinética también se han simplificado porque los fármacos se excretanprincipalmente a través de la bilis o los riñones. Si un medicamento se excretaprincipalmente por el riñón, las diferencias en la eliminación de entre especiesde animales y seres humanos dependerá principalmente en la función renal delas especies correspondientes dando perfiles farmacocinéticos muy previsiblecon el enfoque alométrico (Lin, 1995; Mordenti, 1985). Unos pocos ejemplos deéxito de tales drogas duras incluyen los bifosfonatos y ciertos inhibidores de laECA. Los bisfosfonatos son una clase única de drogas. Como clase, que secaracterizan por su farmacológicamente capacidad de inhibir la resorción ósea,mientras que farmacocinéticamente, que se clasifican por su similitud en laabsorción, distribución y eliminación. En la clínica, estos fármacos se utilizan enlos pacientes como agentes antiosteolytic para el tratamiento de una ampliagama de trastornos óseos caracteriza por una excesiva resorción ósea.Estos incluyen hipercalcemia de origen tumoral, la enfermedad metastásicaósea, La enfermedad de Paget y la osteoporosis. El descubrimiento de los bisfosfonatos se basa en principios de Los estudiosde pirofosfato inorgánico por Fleisch y su compañeros de trabajo (Fleisch yotros, 1966, 1968, 1969,. Fleisch y Russell, 1970). Ellos encontraron que elpirofosfato unido muy fuertemente en el fosfato de calcio e inhibe la no sólo laformación de cristales de fosfato de calcio, pero también la disolución decristales in vitro. Sin embargo, el pirofosfato mostraron ningún efecto sobre laresorción ósea in vivo. Este se explica más adelante por la observación de queel pirofosfato se hidroliza antes de llegar al sitio de los huesos resorción. Estoshallazgos llevaron a la búsqueda de análogos que muestra las actividadessimilares a pirofosfato, sino que también resisten a la hidrólisis enzimática._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 13
    • 14 Se encontró que los bifosfonatos, que se caracteriza por un PCP de bonosen lugar de la unión POP del pirofosfato, cumplen estos criterios. Como lasdrogas duras, los bifosfonatos son no se metaboliza en los animales o los sereshumanos, y la única vía de eliminación es la excreción renal (Lin et al, 1991c;.Lin, 1996a). En general, estos compuestos son muy seguros, sin toxicidadsistémica significativa (Fleisch, 1993). Del mismo modo, enalapril y lisinopril se consideran las drogas duras. Estosdos inhibidores de la ECA se someten muy limitado metabolismo y sonexcretados por la exclusiva riñón (Ulm et al, 1982;. Tocco et al, 1982;. Lin et al,, 1988). A diferencia de los inhibidores de la ECA contienen sulfhidrilo, como elcaptopril y sus análogos, ni enalaprilato lisinopril presenta efectos secundariosimportantes (Kelly y OMalley, 1990). Los efectos secundarios más comunesque acompañan el uso clínico de captopril son las erupciones y el gustodisfunción. Efectos secundarios similares se observan con penicilamina, que es unmetal pesado que contienen sulfhidrilo antagonista, utilizado ampliamente en eltratamiento de Wilson enfermedad (Levine, 1975;. Suda et al, 1993). Por lotanto, especuló que interactúa con captopril endógeno sulfidrilo que contienenlas proteínas para formar disulfuros que pueden actuar como haptenos, lo queresulta en la reactividad inmunológica, que pueden ser responsables de estosefectos secundarios (Patchett et al., 1980). Enalaprilato y lisinopril fuerondiseñado para evitar estos efectos secundarios no deseados mediante laeliminación del grupo sulfhidrilo (Patchett et al., 1980). Debido a su lipofilia pobres, los bifosfonatos, enalaprilato y lisinopril, no sonmetabolizados in vivo. Irónicamente, la lipofilia de estos pobres resultados delos compuestos de la absorción oral pobre. Para el bisfosfonato alendronato, elCoeficiente de reparto octanol / buffer partición 0,0017 (Lin, 1996a). Comoresultado de su lipofilicidad pobres, alendronato tiene una biodisponibilidad oralmuy pobre en los seres humanos (, 1%) (Lin, 1996a). A nuestro entender, losbifosfonatos son la única clase de medicamentos que se desarrollan paradosificación oral a pesar de su baja biodisponibilidad (Lin, 1996a). Esto se debea la forma sistémica disponible Los bifosfonatos son en gran parte ocupado porel objetivo (Hueso) los tejidos, donde su eliminación es muy lenta (Lin, 1996a,1992, 1993b). La vida media de alendronato en el hueso Se estima que al 9,10,11menos 10 años en los seres humanos. Al igual que los bifosfonatos, tantoenalapril y lisinopril tienen baja lipofilicidad. El octanol-agua Coeficiente de reparto es de aproximadamente 0,003 paraambos fármacos (Ondetti, , 1988). Curiosamente, enalaprilato, un compuestodiácido con una carga neta negativa, no se absorbe bien (10%), mientras queel lisinopril, un compuesto de iones híbridos, ha aceptable absorción por víaoral (; 30%) (Ulm et al, 1982;. Tocco et al., 1982). En consecuencia,enalaprilato fue desarrollado como su profármaco éster etílico (enalapril) para_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 14
    • 15aumentar su biodisponibilidad, mientras que el enfoque profármaco no se utilizó 13,14de lisinopril. Los bifosfonatos y estos dos carboxyalkyl dipeptide Inhibidores de la ECA nofueron diseñados intencionalmente tan duro drogas. La "dureza" sólo seprodujo como resultado de mejora estructural. Se da la circunstancia de que losnuevos Inhibidores de la ECA, como benazepril, perindopril, y fosinopril,experimenta un metabolismo (Kelly y OMalley, 1990). A pesar de compuestos metabólicamente inertes son altamente candidatosdeseables para el diseño de fármacos, la versatilidad de las enzimasmetabolizadoras de drogas puede ser un reto para lograr este objetivo. Porejemplo, el citocromo P-450s se sabe que catalizan múltiples reaccionesoxidativas participación de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre en miles desoportes con diversas estructuras. Además, el citocromo P-450s son los únicosque metabólicas conmutaciones puede ocurrir cuando el metabolismo primariositio de un compuesto está bloqueado. 3.3.-ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debealcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, elmedio en que interactúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no seobservará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima,el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados. La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es laconsecuencia de los siguientes procesos (fig. 4-1):a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye losprocesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorciónpropiamente dicha.b) Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a lacirculación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármacoalcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesardiversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquidointersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructurasintracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de lafijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libredifunde libremente a los tejidos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 15
    • 16c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático opor excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos,este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia tambiéndeberá tenerse en cuenta. La intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación varíacon el tiempo; por este motivo, la cantidad de fármaco que hay en el organismono permanece estática sino que varía con el tiempo. El curso temporal de lacantidad de fármaco que hay en el organismo depende de la influenciaconjunta de los procesos de absorción, distribución y eliminación. El demetabolitos dependerá de los procesos de formación y eliminación (fig. 4-2). En la práctica resulta difícil medir la concentración de los fármacos en sulugar de acción y puesto que en muchos casos el curso temporal de lasconcentraciones tisulares depende de las concentraciones plasmáticas, sueleutilizarse el curso temporal de las concentraciones plasmáticas para predecirlos efectos. Por ejemplo, tras la administración de un fármaco por vía oralaumenta la concentración plasmática, mientras la absorción predomina sobre laeliminación. 3.3.2.-Reacciones adversas a medicamentos Clasificación de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas,atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cincocategorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de lapalabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:A.- previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son lasdesencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco.Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico noestá involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de unmedicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente norevisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.10,11,12,13Dentro de este grupo se encuentran:B.-RAM por sobredosis o toxicidad_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 16
    • 17Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, lahemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o labradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.C.-RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente alblanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puededesencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas aque dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan losantihistamínicos, etc.D.-RAM por efecto secundarioEs una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parteinherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante eltratamiento con determinados diuréticos, etc.Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles dediferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Lascausas de estas RAM son: D.1.-Modificaciones farmacocinéticasProvocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco enlos sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renalo cardiaca. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presenciade algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, enla alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas(insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o pordeficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interaccionescuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ellopuede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción,lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.14,15,16,17 D.2.-Hipoalbuminemia Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínasplasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificacionesfarmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen aproteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es laprincipal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, nounida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 17
    • 18distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene queactuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre alfármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción nounida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndromenefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento nosiempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y tambiénse elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación oque el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces unincremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológicosuperior al esperado. D.3.- Enfermedad renalEl riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y delos metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación dependede la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene lasecreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 18
    • 19 provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual sepuede traducir en un incremento de sus efectos. D.4.- Enfermedad hepática El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de loscasos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros esnecesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. Lacomplejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que laenfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de losfármacos que sufren metabolismo. La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraerfármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), lavelocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol,_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 19
    • 20labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de lacantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidadintrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá unareducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteracionesimportantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión delparénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá másrepercusión en la eliminación del fármaco.Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos quese eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina). D.5.-Enfermedad cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen dedistribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo quetambién puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosagastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal(insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo). D.6.-Embarazo Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazoconducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas,debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y auna eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gastocardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar laadministración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos,una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después deevaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo. 3.3.3.- Interacciones medicamentosas Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de lacapacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad demetabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidosampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos,hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad deisoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, perogeneralmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimasconcretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina, etc._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 20
    • 21 Pero existen otras interacciones que también pueden tener significaciónclínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacosmodificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de laglicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínasplasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal(inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P esuna enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y queactúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal laexpulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luztubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones ensangre de los fármacos implicados. 3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulaciónfarmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en subiodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Porejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administracomo jarabe que en forma de cápsulas. Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentosy conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración detetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. 3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de losreceptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas ofactores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestranmayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchosfármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición,por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayortoxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balancehidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos conhipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. 3.3.6.-Reacciones tipo B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estarrelacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen enindividuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento,incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 21
    • 22aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 porciento de las RAM. En este grupo se encuentran: 3.3.7.-Reacciones por idiosincrasiaSon respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamentediferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismoinmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Estecondicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. 3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticasEste condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesosde metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reaccionesadversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas,como las siguientes: 3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa:en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármacoy la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lodeseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida,de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos enque exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hastatres horas. 3.3.10.-Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida,fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina,debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzimadel citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de estaalteración tiene carácter autosómico recesivo. 3.3.11.-Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladoresrápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilaciónrápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tienecarácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina,dapsona, sulfamidas y procainamida._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 22
    • 23 Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación delos metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de lahepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula elfármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupuseritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidadpor isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir elmedicamento. 3.4.-Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a unamodificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran larespuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos dianaproducen respuestas farmacológicas inesperadas: A.-Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas condeficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el casodel déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puedeinducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina,cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos,cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc. También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o demetahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos ynitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar ahemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas oprimaquina.• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en estaenfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en laque se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzimaaminolevulínico sintetasa.Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermosestá desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran:barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina,hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicosgenerales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómicodominante.• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia poranovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o laagranulocitosis por fenilbutazona._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 23
    • 24 3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima delmedicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedadintercurrente. Hay entidades características: Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantesorales o la vitamina D.A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento deenfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones porespiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantemacutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesionescutáneas previas.  Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.  Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.  Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergiaSon reacciones en las que media un mecanismo inmunológico.Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisiblesson alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con ladosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco ynecesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, paraque se produzca la sensibilización.Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras laadministración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticariageneralizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 24
    • 25o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomasnaso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es elshock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Unareacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conocecomo se inicia no se sabe cuál va a ser su evolución, por lo que la actuaciónmédica debe ser rápida. Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reaccióninmediata, que deben ser conocidos por todos:  Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.  Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.  Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.  Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).  No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicosSe producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenosfarmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de célulassanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complementoproduciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puedeprovocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situaciónde autoinmunidad.Destacan dos tipos de reacciones:a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva,trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre,leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria,proteinuria._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 25
    • 26Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que seforman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo enla circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG yla formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan enlos vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión poractivación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos conliberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de unareacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde uncuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico debenestar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:  Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.  Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.  Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmentecursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si nohay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Seha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas,tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente envarones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vezcon leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG yanemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara lahipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a lahistona.Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación delinfoquinas y la necrosis hística. El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otrasmanifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Escaracterística la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 26
    • 27También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival einfiltración corneal por colirios, etc.C.-Reacciones pseudoalérgicas Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a lasreacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismoinmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histaminadesde basófilos y mastocitos. Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios decontraste y relajantes musculares.D.-Reacciones tipo CLas reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con eltratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan comoreacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles. En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a lautilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitarel síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementarla dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de losfármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias entratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos. Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de losfármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidasen los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son lanefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.E.-Reacciones tipo D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominanretardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reaccióntardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo seponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son lateratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a unaexposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo queocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta ose haya producido mucho tiempo antes._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 27
    • 28Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo decáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentarproblemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúaespecialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentesmodelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios noexcluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento,puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especiesanimales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, esimportante recoger información al respecto después de la comercialización deun fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmentecomo seguras. La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas oinmunológicas. Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificacionesgenéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes,que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificacionesgenéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamientoresponsable, pero también puede transmitirse a su descendencia. Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistemainmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares quepuedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de lasusceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo deprocesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estosmedicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomasen pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes quehan recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedadesautoinmunes que recibían estos tratamientos.Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje deunión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barreraplacentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/oteratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar unainvestigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica decualquier medicamento. Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmenteextrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 28
    • 29observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, unainvestigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, quehace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por eldesconocimiento que existe en relación con este tema.La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividenen cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostradoriesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgodurante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgoteratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeresembarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado unefecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se haconfirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primertrimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectosadversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudioscontrolados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni enanimales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgopara el feto.– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficiode su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco esnecesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la quefármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalíasfetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experienciahumana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramentesupera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o puedenquedarse embarazadas. La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgoligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo conrelativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunquesólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos conriesgo fetal confirmado.En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo.Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que subeneficio en ningún caso supera el riesgo fetal._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 29
    • 30Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:  Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.  Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.  Alteraciones del crecimiento fetal.  Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.  Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva. El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio. Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionalesno visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variableposterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre delembarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantesorales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos,sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precauciónen este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital,benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfatomagnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa untratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se habíainiciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Unejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que sedesencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o elespasmo coronario tras suspender la administración de nitratos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 30
    • 313.5.-FARMACOLOGÍA Ciencia que estudia los fármacos, que son toda aquella sustancia química que administrada en un ser humano produce alguna respuesta biológica o alteraciones en las funciones biológicas. Cuando se utiliza con fines beneficiosos recibe el nombre de MEDICAMENTO. Cuando no cumple ninguna función terapéutica, DROGA. 14,15,16,18 Las áreas que abarca la farmacología son:  historia de los fármacos  origen  propiedades físicas y químicas  efectos bioquímicos  efectos físicos  mecanismos de acción, absorción, distribución y biotransformación  efectos terapéuticos  efectos tóxicos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 31
    • 32 3.5.1.-Disciplinas de la farmacología:  Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco.  Farmacodinámica: Qué efecto bioquímico y mecanismo de acción intrínseco, qué hace el fármaco en el cuerpo.  Farmacoterapia: Utilización de los fármacos en tratamiento y prevención de enfermedades.  Toxicología: Los efectos tóxicos que producen los fármacos.  Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del reino animal y vegetal. 3.5.2.-FARMACOCINÉTICA Movimiento que tiene el fármaco por el organismo una vez administrado. Abarca la absorción, distribución, metabolismo, excreción, efecto máximo y duración.A.-ABSORCIÓN Velocidad con que pasa un fármaco desde su punto de administraciónhasta el punto de actuación. Factores que influyen en la absorción:  vía de administración  alimentos o fluidos  formulación de la dosificación  superficie de absorción, irrigación  acidez del estómago  motilidad gastrointestinal.Vías de administración: Oral, parenteral y tópica. 1. Oral: Acción localizada (sólo hace efecto en el tubo digestivo), acciónsistémica (queremos q el fármaco se absorba para q ejerza su función en otroórgano). A esta vía también se le llama VÍA ENTERAL, por q por anatomía el fármaco, una vez q se absorbe, pasa por el hígado y posteriormente al órgano diana. Una vez que el medicamento llega al intestino, el fármaco tiene que atravesar las barreras celulares de diferentes formas:o Filtración: En este mecanismo los fármacos atraviesan las barreras celulares por unas soluciones de continuidad q hay en las células (canales acuosos), donde está el líquido intersticial. Por ahí pasa el fármaco por un proceso de filtración. Debe ser de bajo peso molecular para poder pasar_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 32
    • 33 esa barrera celular. Normalmente lo emplean sustancias q tengan carga eléctrica.o Difusión pasiva: La utilizan los fármacos liposolubles. Se disuelven en la membrana celular, dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la doble capa lipídica. Características:  Fármaco liposoluble ( si no, no puede pasar)  A favor de gradiente de concentración (de donde hay más, a donde hay menos)  No consume energía La liposolubilidad depende del coeficiente de partición lípido-agua, del estado de ionización.o Difusión facilitada: El fármaco necesita un transportador para atravesar la membrana, ya que no es liposoluble. Pero si existe transportador (específico o inespecífico) se une a él y se hace liposoluble para atravesar la membrana. Una vez dentro, suelta al fármaco y sale fuera para buscar otro. Tiene las mismas características q la difusión pasiva.o Transporte aditivo: Cuando el fármaco no liposoluble no tiene otra forma de atravesar, se une a un transportador q le ayuda a pasar la barrera celular. Lo suelta en el torrente sanguíneo. Lo q lo diferencia del anterior es q va contra gradiente, es decir, necesita energía.La liposolubilidad de un fármaco viene determinada por el estado de ionizacióndel mismo, es decir, cuanto más ionizado, menos liposoluble.Si un fármaco tiene naturaleza de ácido débil, en un medio ácido, predomina lafracción no ionizada (liposoluble). Entonces un fármaco ácido débil ¿dónde seabsorbe mejor? En pH ácido, por la misma regla.Un fármaco base débil en medio básico, predomina la fracción no ionizada(liposoluble), entonces se absorbe bien en medio básico.2. Parenteral: Podemos distinguir:1. Vía sublingual: El medicamento se absorbe bien por los vasos de la lengua (venas raninas) que van directamente a la cava y al corazón, no pasan por el hígado. Ejemplos: Cafinitrina (tratamiento de la angina de pecho), Captopril (antihipertensivo), liotabs (Feldene flash), Alprazolan (Trankimazin, tratamiento agudo de crisis de ansiedad y pánico). También se pueden absorber por las mucosas de la boca (como un caramelo), como por ejemplo el fentanilo.17,182. Vía rectal: El medicamento se absorbe en la mucosa del recto. La administración se realiza por el esfínter anal. A veces esta vía puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 33
    • 34 comportarse como entérica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y pasa al hígado. Es una vía de absorción muy rápida, pero no se sabe cuánto fármaco se absorbe. No se usa mucho. Ejemplos: Enema de corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa, Diazepan que presenta absorción inmediata en las crisis convulsivas epilépticas y febriles.3. Intramuscular: El medicamento se administra en un plano muscular y a través de los vasos linfáticos y los capilares se absorbe en 30 minutos. Los planos musculares adecuados son el glúteo, deltoides, cuadriceps. Inconvenientes:  Más de 10 ml no se deben administrar porque podemos producir necrosis ulcerosa por compresión.  Puede producir abscesos por mala maniobra aséptica.  Fármacos muy irritativos o muy continuos pueden formar quistes. Consejos:  Importante desinfectar la zona.  Mejor con la nalga relajada.  Aspirar, porque si metes la medicación en un capilar puede producir sobredosis.4. Intradérmica: Su aplicación es en la dermis, para la buena administración se tiene que producir un habón en la superficie de la piel. Como ejemplo de esta vía podemos mencionar al Mantoux (prueba de la tuberculosa).5. Intraarterial: Directamente a la luz arterial. No se utiliza mucho en terapéutica, sí en diagnóstico (contraste), estén, cateterismo.6. Subcutánea: El medicamento se inyecta en el espacio subcutáneo y tarda en hacer efecto de 15-30 min. Ejemplo: Insulina.7. Intravenosa: Administramos el fármaco en el sistema venoso. La velocidad (tiempo) de absorción es cero. Inconvenientes: Formación de abscesos, flebitis, que puede derivar en trombosis, provocando una embolia a distancia. La flebitis se forma por la utilización repetida de la vía. En caso de alergia al medicamento, si es por vía oral nos da tiempo a atajarlo porque el fármaco se absorbe poco a poco y las manifestaciones son más suaves, a medida que llegan a la sangre se hace más severa. En la vía intravenosa, la reacción alérgica puede ser más grave, más seria y provocar un shock anafiláctico en cuestión de minutos y es de aparición brusca._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 34
    • 35 Otro inconveniente es que el medicamento hay que administrarlo de formalenta (1 ml/ min.), ya que si lo hacemos más rápido podemos provocarhipotensión brusca, q se denomina shock de velocidad. Al notar elmedicamento, el organismo cree que hay una subida de tensión arterial,entonces, de forma defensiva, la baja provocando una hipotensión brusca. Otro inconveniente es si el paciente tiene insuficiencia cardiaca, quepodemos provocar sobrecarga cardiaca. Por esta vía y dependiendo delmedicamento podemos provocar cambios en el equilibrio electrolítico. 3.6.-INTERACCIONES DE DROGAS ANTIRETROVIRALES En los últimos meses, se han producido importantes avances en eltratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)derivados de un mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad, de lautilización de la carga viral como factor pronóstico y de monitorización deltratamiento, y de la aparición de nuevos agentes antirretrovirales utilizados enterapias combinadas que incluyen dos, tres o más fármacos 1,2. Con todo ello,se ha logrado un incremento de la supervivencia de los pacientes infectados yun descenso en la velocidad de progresión de la enfermedad y en la mortalidadCAESAR, Hammer SM, et al 1997 3,4. Sin embargo, la utilización de terapias combinadas y, sobre todo, laincorporación de los nuevos antirretrovirales del grupo de los inhibidores de laproteasa (IP) han complicado enormemente el tratamiento, aumentando elriesgo de que se produzcan interacciones farmacológicas. Este riesgo esparticularmente elevado en los pacientes en fases avanzadas de laenfermedad, sometidos también a otros tratamientos para prevenir o controlarcomplicaciones de su proceso de base. A noviembre de 1997, se encuentran registrados en España ocho fármacosantirretrovirales, pertenecientes a dos grupos terapéuticos: análogos de losnucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) e IP. En concreto, sedispone de cinco ANITI: zidovudina (AZT, ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina(ddC), estavudina (d4T) y lamivudina (3TC), así como de tres IP: indinavir(IDV), saquinavir (SQV) y ritonavir (RTV). Comercializado en EE.UU. y enevaluación por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos seencuentra un cuarto IP, el nelfinavir (NFV). Nuevos IP, como el amprenavir ylos IP de segunda generación (ABT-538) están investigándose activamente. Lanevirapina (NVP), autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) enjunio del 1996, es el primer fármaco de un nuevo grupo de agentesantirretrovirales denominados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasainversa (INNTI). Otros fármacos INNTI son delavirdina (DLV), autorizadarecientemente por la FDA, y lovirida, atevirdina y efavirenz, en fase deinvestigación*._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 35
    • 36 La lista de posibles interacciones que afectan a los fármacos antirretroviraleses muy extensa y abruma a cualquier profesional sanitario que afronta elseguimiento de estos pacientes. En este trabajo, se ha tratado de recopilar yproporcionar al clínico una información esquemática y práctica que le facilite elmanejo de estos fármacos. 3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas En general, el término interacciones farmacológicas se utiliza para designarlos efectos adversos o las alteraciones en la efectividad de un fármaco quederivan de la administración previa o simultánea de otro fármaco o alimento,Jankel CA et al 5. Según el mecanismo predominante que intervenga en lainteracción, se distingue entre interacciones de tipo farmacocinético y de tipofarmacodinámico. En las interacciones farmacocinéticas, el agente desencadenante modifica laabsorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco afectado,reduciendo sus concentraciones y, en consecuencia, su efectividad, o bienaumentando sus concentraciones y el riesgo de toxicidad. En las interacciones farmacodinámicas, los agentes implicados interactúansobre receptores, órganos o sistemas fisiológicos, siendo las más frecuenteslas que se producen al utilizar conjuntamente fármacos con perfiles similaresde toxicidad. Siguiendo esta clasificación, a continuación se describen lasinteracciones de los fármacos antirretrovirales de mayor trascendencia clínica,que se recogen de forma esquemática en el anexo Carpenter CCJ et .al 199719 . 3.6.2.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICASAbsorción Tienen gran importancia las posibles interacciones de los antirretroviralescon los alimentos, especialmente para el ddI y el grupo de IP. La absorción deestos fármacos puede modificarse dependiendo de su administración con o sinalimentos, y se compromete en algunos casos la eficacia del tratamiento. Paraevitar estas interacciones y mejorar o asegurar la absorción, se deberá instruira los pacientes sobre el momento en que deben tomarlos y sobre lascondiciones en que deben hacerlo. La figura 1 recoge un ejemplo de hoja deadministración que puede entregarse junto con la prescripción al paciente,insistiéndole sobre el momento más adecuado para que tome la medicaciónrespecto a su horario de comidas._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 36
    • 37 La ZDV debe tomarse con el estómago vacío, ya que las comidas,especialmente si son ricas en grasas, originan un retraso en la absorción y unamenor concentración máxima (Cmáx) Acosta EP, et al 1996 24. Además, debetomarse con abundante agua para evitar irritaciones o ulceraciones esofágicas. La absorción del ddI se reduce significativamente a pH ácido, por lo quedebe administrarse siempre con el estómago vacío, ya que la presencia dealimentos en el estómago estimula la secreción ácida gástrica. Así, se haobservado que la biodisponibilidad de este fármaco disminuye un 50% cuandose administra con las comidas, Perry CM et al 1996 25. La administración de ddC, 3TC y d4T se debe efectuar preferentemente conel estómago vacío, porque los alimentos disminuyen la velocidad de absorciónde estos fármacos, aunque no se observen diferencias con repercusión clínicaen la cantidad total de fármaco absorbido, Shelton MJ, et al 1993, Epivir 26-30. El perfil cinético del SQV está caracterizado por una baja biodisponibilidad,que mejora cuando se administra en las 2 h siguientes a una comida copiosa ygrasa; de esta manera, se absorbe un 4-5% de la dosis, lo que supone unaabsorción 18 veces mayor que en ayunas, Noble S, et al 1996 31. Estas cifrasreflejan que en este caso la «interacción» del SQV con alimentos esbeneficiosa y es condición imprescindible para utilizar este fármaco. La bajabiodisponibilidad del SQV se debe a la combinación de una absorción limitada(de un 30%) y un extenso metabolismo de primer paso. La isoenzima CYP3A4del citocromo P-450 es la responsable de más del 90% del metabolismohepático del SQV, por lo que cabe mencionar, como curiosidad, que suabsorción mejora cuando se ingiere con zumo de pomelo, que inhibe laisoenzima CYP3A4 y que, por tanto, reduce el efecto de primer paso, Invirase32 . Como se describirá más adelante, en el apartado de interacciones queafectan al metabolismo, los fármacos que son inductores enzimáticos, comorifampicina y rifabutina, disminuyen la biodisponibilidad del SQV, mientras quelos inhibidores de la CYP3A4 pueden aumentar sus concentracionesplasmáticas; este último es el comportamiento observado con otros IP, comoRTV y NFV, y con la DLV, que son inhibidores potentes de la CYP3A4 y soncapaces de incrementar significativamente la biodisponibilidad del SQV, 47. Estacapacidad está siendo estudiada con vistas a las posibles terapias decombinación de dos IP (RTV + SQV o NFV + SQV), o bien en terapias queasocian IP e INNTI. Así, en estudios preliminares en los que se hanadministrado combinados RTV y SQV, se ha observado un aumento de 50-100veces en las concentraciones del SQV por efecto del RTV, Merry C, et al 199746. Los otros fármacos del grupo de IP presentan una mejor biodisponibilidadoral. Respecto a su administración en relación a las comidas, se aconseja queel RTV se tome preferentemente con alimentos17, aunque el efecto de éstos no_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 37
    • 38sea significativo. El NFV se debe tomar con las comidas, ya que su absorciónes 2-3 veces mayor que cuando se administra en ayunas, Perry CM, et al 199718 . Por el contrario, el IDV, agente que precisa un pH gástrico ácido paraabsorberse, debe tomarse con el estómago vacío o con alimentación baja engrasas, Crixiván (indinavir) et al 1997 36.La absorción de los INNTI, NVP y DLV, no se modifica significativamente porsu administración junto con las comidas, por lo que pueden ser administradosindistintamente con o sin alimentos, Viramune et al 1996, Drug evaluationmonograph of delavirdine 37,38. Entre las interacciones fármaco-fármaco de los agentes antirretrovirales enla absorción, cabe citar la que se puede producir entre claritromicina y ZDVcuando se administran simultáneamente. La claritromicina interfiere en laabsorción de la ZDV, disminuyendo su biodisponibilidad hasta un 25% y, enconsecuencia, sus concentraciones séricas, Polis MA, 1997 39. Se recomiendaseparar la toma de ambos fármacos un mínimo de 2 h, Vance E, et al 199540. Hay que destacar por su importancia las interacciones que puede producir elexcipiente de la formulación del ddI. Este fármaco es lábil a pH ácido, por loque se formula en comprimidos tamponados que contienen antiácidos(carbonato cálcico e hidróxido de aluminio), y para asegurar que los pacientesreciben una cantidad suficiente de antiácido, en cada administración debentomar al menos dos comprimidos juntos, disueltos en agua y nunca en zumos,con el fin de evitar la acidez, Videx (didanosina, ddI) 24. La capacidadneutralizante del buffer antiácido hace que se reduzca la absorción defármacos que precisan un pH ácido para absorberse, como los azolesantifúngicos ketoconazol e itraconazol que necesitan un pH < 3, Perry CM, etal 1996 7; en estos casos, se recomienda emplear el fluconazol, siempre quesea posible, cuya absorción no es pH dependiente. También se han descrito episodios de neumonía por Pneumocystis carinii enlos pacientes en tratamiento profiláctico con dapsona que se han atribuido auna disminución en su absorción, como consecuencia del aumento del pHgástrico causado por la formulación oral del ddI 24. Así mismo, la absorción delos antirretrovirales IDV, DLV y atevirdina, todos ellos solubles al pH ácidogástrico habitual, se ve afectada por el antiácido, siendo necesario separar suadministración de la toma del ddI, Piscitelli SC,et al 1996 25. Todos estosfármacos que precisan un pH ácido para disolverse se deben administrarpreferentemente antes del ddI, ya que la duración del efecto neutralizante de laformulación del ddI es variable. Por otra parte, la absorción de ciprofloxacino yla de las tetraciclinas se reduce significativamente cuando se administran juntocon ddI, debido a la formación de complejos insolubles con los cationes di ytrivalentes de magnesio y aluminio del buffer antiácido._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 38
    • 39 La combinación de ganciclovir oral y ddI, administrados simultáneamente ocon un intervalo de separación de 2 h, incrementa las concentraciones de ddI,aumentando la incidencia de manifestaciones tóxicas (neuropatía, diarrea ypancreatitis). También se ha observado con ganciclovir i.v., aunque en menormagnitud 45. Se desconoce el mecanismo responsable de la interacción, perose sospecha que sea en la absorción (aunque en este caso no se asocie alexcipiente del ddI), ya que no se han observado cambios en el aclaramientorenal de ambos fármacos, Piscitelli SC, et al 1996 42. Se recomienda controlaren los pacientes la aparición de síntomas de neuropatía por ddI, reduciendo ladosis en caso necesario. La absorción de la DLV se reduce con la administración conjunta deantiácidos, antagonistas H2 y omeprazol 38, por lo que la administración de losantiácidos se debe separar un mínimo de 2 h y se deben evitar los antagonistasH2 y omeprazol. Finalmente, es importante recordar que los pacientes con infección por elVIH presentan una serie de complicaciones a nivel gastrointestinal,especialmente en las fases avanzadas de la enfermedad, como son lahipoclorhidria 46, la frecuente malabsorción por enteropatía por el VIH, lasinfecciones intestinales 47 y el aumento de la motilidad intestinal, que dificultanla absorción de algunos fármacos e incrementan la magnitud de lasinteracciones a este nivel. Así, la existencia de hipoclorhidria dificulta de por síla absorción de los azoles y contribuirá a que el efecto de la formulación oraldel ddI sea más perceptible.Distribución Los análogos de los nucleósidos son fármacos que se unen poco a lasproteínas plasmáticas, Dudley MN, et al 1995, Taburet AM 9,28, por lo que esimprobable que se produzcan interacciones a este nivel. Sin embargo, algunosIP, como SQV, RTV y NFV, se unen en más de un 98% a las proteínasplasmáticas, principalmente a la alfa-1-glucoproteína ácida, lo que hacesuponer que se puedan producir interacciones por desplazamiento. Estasinteracciones tendrían repercusión clínica cuando el metabolismo del fármacodesplazado se viera también inhibido, ya que aumentaría la fracción defármaco libre y ésta se acumularía en el organismo, situación que podríaproducirse, por ejemplo, tras la administración conjunta de RTV y SQV, dadoque el RTV podría desplazar al SQV de la fijación a proteínas e inhibir sumetabolismo, Barry M, 1997 48.Metabolismo Las interacciones metabólicas son poco importantes para los ANITI, exceptopara la ZDV, dadas sus características de eliminación. Por el contrario, lasinteracciones a este nivel tienen gran repercusión clínica para el grupo de IP ypara los INNTI, ya que son fármacos que se eliminan del organismo_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 39
    • 40mayoritariamente por biotransformación hepática por el citocromo P-450 y,además, tienen un efecto inhibidor o inductor sobre diversas isoenzimas deeste citocromo. De hecho, con la incorporación de los IP a la terapia de lainfección por el VIH, las interacciones medicamentosas han pasado a ocuparun primer plano dentro de los problemas del tratamiento. Por lo que respecta a la ZDV, se ha observado que varios fármacos soncapaces de inhibir su glucuronidación, aunque sólo se haya demostrado que seproducen alteraciones con posible trascendencia clínica con la metadona, ácidovalproico, fluconazol e interferón-beta, fármacos que pueden causar unincremento significativo de las concentraciones de ZDV, con el consiguienteriesgo de toxicidad, Dudley MN, et al 1995, Lertora JJL, Sahai J, et al199416,47,50 . Es conveniente vigilar la aparición de síntomas y reducir la dosis de ZDVsi se presentan. La rifampicina, por el contrario, induce la glucuronidación ydisminuye significativamente las concentraciones de ZDV, mientras que larifabutina parece no producir modificaciones significativas, Acosta EP, 199623 . Los IP están sometidos a un extenso metabolismo hepático mediado por elcitocromo P-450. La principal isoenzima involucrada en el mismo es la CYP3A,aunque también intervienen secundariamente la CYP2D6, así como laCYP2C19 y la CYP2C9, Noble S, et al 1996, Perry CM, et al Burlet RA, LeaAP, 1996 20,25,35,41,42. Como consecuencia, su eliminación puede verseincrementada por fármacos inductores de la CYP3A y reducida por fármacosinhibidores de dicha isoenzima. Fármacos bien conocidos por su capacidad inductora de la isoenzimaCYP3A, prescritos habitualmente en los pacientes con infección por el VIH,incluyen las rifamicinas (rifampicina y rifabutina), los antiepilépticos (fenitoína,fenobarbital y carbamacepina) y la dexametasona, Bertz RJ, et al 1997 53. Estos fármacos pueden aumentar el aclaramiento hepático y disminuir labiodisponibilidad oral de los IP, reduciendo sus concentraciones plasmáticas.Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas subterapéuticas de IPconducen a la aparición de resistencias virales a estos fármacos 54,55. Elproceso de inducción metabólica se desarrolla generalmente en días osemanas y persiste durante un período similar después de la retirada delagente inductor. Una de las interacciones por inducción más importante es laque se produce con la rifampicina. Este fármaco disminuye el área bajo lacurva (AUC) del SQV, el IDV, el RTV y el NFV en un 80, un 90, un 35 y un82%, respectivamente, por lo que en la actualidad está desaconsejada ocontraindicada explícitamente su utilización conjunta, Invirase (saquinavir).1996 31,34,36,46. La rifabutina reduce también las concentraciones plasmáticas delos IP, aunque en menor medida, debido a que su potencia como inductora dela CYP3A es menor, Bertz RJ, 1997 53. En el anexo 1, se recogen lasprincipales interacciones que afectan a cada uno de los IP._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 40
    • 41 Por otra parte, el metabolismo de los IP puede verse reducido y subiodisponibilidad incrementada, por efecto de la administración de fármacosque inhiban la actividad enzimática, y se observa un aumento de la incidencia yla gravedad de sus efectos adversos. El fenómeno de inhibición enzimática seproduce muchas veces por un mecanismo de competición de sustratos, que esun proceso de instauración rápida. Es importante destacar que un fármacopuede inhibir a una isoenzima, aunque no sea sustrato de la misma. Entre losfármacos que pueden actuar como inhibidores enzimáticos de la CYP3A deutilización frecuente en los pacientes con infección por el VIH, se encuentranlos azoles (ketoconazol e itraconazol), la cimetidina y los antibióticosmacrólidos (claritromicina y eritromicina) Bertz RJ, et al 53 Los IP, además de sustratos, son también inhibidores de la CYP3A, por loque pueden, a su vez, aumentar las concentraciones de otros fármacosadministrados conjuntamente, dando lugar a manifestaciones tóxicas. Laintensidad de estas interacciones está determinada por su potencia inhibidorarelativa sobre la CYP3A. En este sentido, el RTV es un inhibidor potente de laCYP3A 42, el IDV y el NFV tienen una potencia inhibidora moderada 35,41 y elSQV tiene un efecto inhibidor débil 30. Además, el RTV es también un inhibidormoderado de la CYP2D6 y débil de las CYP2C9 y CYP2C19, y se comportacomo un inductor de la CYP1A2 y de la glucuronil-transferasa (GT), Lea AP,Drugdex® 52,57. Por ello, el potencial de interacciones es mucho más elevadopara el RTV que para los otros IP. El NFV también induce la GT, aunque enmenor grado que el RTV, Perry CM 52. El IDV, el NFV y especialmente el RTV inhiben el metabolismo de larifabutina, aumentando el riesgo de efectos adversos de la misma, comoartralgias, uveítis y leucopenia 51,56,57. Su utilización está contraindicada en lospacientes en tratamiento con RTV y se debe administrar a la mitad de la dosishabitual cuando sea necesario su uso concomitante con IDV o NFV. Los antihistamínicos no sedantes astemizol y terfenadina estáncontraindicados con todos los IP, ya que al encontrarse inhibido sumetabolismo se acumulan y pueden producir cardiotoxicidad, desde aumentodel QT a arritmias graves 31,34,36,56. Los pacientes con enfermedad cardíacaprevia están especialmente predispuestos a presentar estos efectos adversos. El metabolismo de la loratadina, aunque en menor proporción, también seinhibe por el RTV 35. En opinión de los autores, como alternativa se podríautilizar la cetirizina que, a diferencia de otros antihistamínicos no sedantes, seelimina en un 60-70% por vía renal, Bertz RJ, et al 1997 56. La administraciónde cisaprida está también contraindicada con los IP, por el riesgo decardiotoxicidad. Los IP aumentan las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinasmetabolizadas por la CYP3A y del zolpidem, con el riesgo de sedaciónexcesiva y de depresión respiratoria, Burlet RA, et al 1997, Lea AP, 1996_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 41
    • 42Viracept 51,52,56 por lo que se recomienda utilizar benzodiacepinas eliminadas porglucuronidación, como oxazepam o lorazepam. Se ha descrito que IDV y RTVinhiben la biotransformación de la metadona; por consiguiente, debecontrolarse la posible aparición de manifestaciones tóxicas de este fármaco encaso de administración conjunta, Burlet RA, et al 1997, Drugdex® 1997 51,57. La lista de interacciones del RTV, derivadas de su potente efecto inhibidorenzimático, es sin duda mucho más larga que para los demás IP. Inhibe elmetabolismo de la claritromicina, cuya dosis en este caso no debe ser mayorde 1 g/día. Está contraindicada su administración con meperidina ydextropropoxifeno, piroxicam, clozapina, antiarrítmicos como amiodarona,flecainida y quinidina, etc. 51. En el anexo 1, se recogen dichas interacciones yse señalan aquellos fármacos cuya administración conjunta estáespecíficamente contraindicada. Por otra parte, el efecto inductor del RTV sobre la GT es responsable de laposible pérdida de eficacia del ácido valproico, lamotrigina, morfina y codeína40.Además, la inducción del RTV y del NFV sobre la GT puede dar lugar a unfracaso de los anticonceptivos orales, por lo que se recomienda recurrir a otrométodo anticonceptivo, Norvir, Viracept, FDA Summary Basis of Approval,1997. 34,56. Así mismo, el efecto inductor del RTV sobre la CYP1A2 puedereducir las concentraciones séricas y la eficacia broncodilatadora de la teofilina40 . Hay que mencionar, finalmente, que la solución oral del RTV tiene un altocontenido de alcohol (43%), por lo que no puede asociarse a fármacos comodisulfiram o metronidazol, Norvir (ritonavir) 34. El potente efecto inhibidor del RTV puede dar lugar también a interaccionesbeneficiosas. Ya se ha comentado el aumento en la biodisponibilidad del SQVcuando se asocia a este fármaco. Además, la asociación de RTV con dapsonay cotrimoxazol reduce la toxicidad causada por los metabolitos de estosfármacos, Barry M, et al 1997 48 El RTV inhibe la CYP2C9 y la CYP3A,isoenzimas involucradas en la degradación de la dapsona y del sulfametoxazola metabolitos hidroxilamina, a los que se atribuyen en gran medida los efectosadversos de estos agentes. La administración de RTV previsiblementedisminuye la formación de estos metabolitos y, con ello, el riego de aparición detoxicidad.Los INNTI se eliminan también del organismo casi en su totalidad porbiotransformación hepática mediada por la subfamilia de isoenzimas CYP3A ytambién parece contribuir la CYP2D6, Viramune, 1996, Drug evaluationmonograph of delavirdine 37,38. Por ello, al igual que los IP, pueden sersusceptibles de interacciones con inductores o con inhibidores enzimáticos. Así, se conoce que la rifampicina disminuye también significativamente susconcentraciones, y se observa una reducción en el AUC del 37% para la NVP ydel 95% para la DLV; se recomienda evitar su administración conjunta con NVPy está contraindicada con DLV. Aunque los ensayos clínicos sobre_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 42
    • 43interacciones de estos antirretrovirales son escasos, se ha observado que lacimetidina puede inhibir significativamente el metabolismo de la NVP, y elketoconazol y la claritromicina el de la DLV.La NVP, a diferencia de los IP y de la DLV, es un inductor enzimático, por loque puede dar lugar a interacciones que cursen con pérdida del efectofarmacológico. La utilización de anticonceptivos orales está desaconsejada enlos pacientes en tratamiento con NVP, FDA Summary Basis of Approval, 199634 .La DLV, al igual que los IP, es un inhibidor enzimático de la isoenzima CYP3A,y también parece actuar sobre la CYP2C9 y la CYP2C 36,38. Por ello, esteagente puede incrementar la toxicidad de antihistamínicos no sedantes,cisaprida, benzodiacepinas, antagonistas del calcio, antiarrítmicos y derivadosdel ergot, Drug evaluation monograph of delavirdine, 1997 38. 3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales El comportamiento farmacocinético de los antirretrovirales del grupo deANITI no se modifica significativamente cuando se asocian entre ellos, nicuando se asocian a otros antiretrovirales de los grupos de IP o de INNTI,puesto que las vías metabólicas difieren 37,38. Es decir, no cabe esperarinteracciones farmacocinéticas de trascendencia clínica en las terapiasmúltiples antirretrovirales utilizadas actualmente que combinan uno o dosfármacos ANITI con un IP o con un INNTI 18. Sin embargo, debido a que algunos pacientes han fracasado con las terapiasactuales que incluyen un solo IP, o bien no toleran los ANITI disponibles, seestán ensayando combinaciones que incluyen dos IP, así como combinacionesde IP con INNTI. En estos casos, es previsible que se produzcan importantesinteracciones en la metabolización, con repercusión en la práctica clínica.Cuando se asocian dos IP, sustratos e inhibidores de la isoenzima CYP3A4, laeliminación de uno o de ambos puede verse reducida y la biodisponibilidadincrementada 48. En este sentido, se han asociado dos IP, con distinto perfil deresistencias, con el objetivo de aumentar la concentración de uno de ellos,especialmente del SQV, por efecto de otro IP de mayor potencia inhibidora dela isoenzima citada. Se ha evaluado la combinación de SQV y RTV 16,contemplada en las últimas recomendaciones del tratamiento de la infecciónpor el VIH1, y se están estudiando otras combinaciones como NFV y SQV, RTVy NFV y RTV e IDV. En la tabla 1, se recogen los resultados de estudiosllevados a cabo con combinaciones de IP e INNTI 32,52,56,58,59. Por lo que serefiere a las combinaciones de IP con INNTI, se han estudiado en ensayosreducidos y se necesitan estudios más amplios 32. Es previsible que cuando seasocie la NVP a un IP, aumente el aclaramiento del IP, por el efecto inductorenzimático de la NVP 37. Así, al asociar NVP e IDV, se observó una reducción_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 43
    • 44significativa de las concentraciones plasmáticas de IDV, siendo necesarioaumentar la dosis de IDV de 800 a 1.000 mg, tres veces al día 15. Por otra parte,la DLV se ha asociado a IDV y SQV, y se ha observado un incremento de dosveces en las concentraciones plasmáticas de IDV y de hasta cinco veces en lasde SQV. Se ha propuesto que en caso de estas asociaciones se reduzca ladosis de IDV a 400-600 mg/8 h y se vigilen los síntomas de posible toxicidad;no es necesario modificar la dosis para el SQV, Gallant J. et al 1997 32.Excreción Las interacciones a este nivel sólo tienen importancia para aquellosfármacos en los que la excreción renal constituya una vía mayoritaria deeliminación. En este sentido, todos los antirretrovirales mencionados seeliminan fundamentalmente por metabolización hepática, a excepción del ddC ydel 3TC que se eliminan por vía renal, por mecanismos de filtración glomerulary de secreción tubular activa, en un 75% en el caso del ddC y en un 70% en eldel 3TC 8,43. También cabría considerar al d4T que se elimina en un 40% por víarenal 61. Cuando en los pacientes tratados con estos antirretrovirales seapreciso administrar fármacos nefrotóxicos que puedan alterar el funcionalismorenal, como anfotericina B, aminoglucósidos y foscarnet, conviene efectuarfrecuentes controles clínicos y de laboratorio, ajustándose convenientemente ladosis ante cualquier cambio significativo de la función renal. En el caso del 3TC, hay que considerar la posibilidad de interacción confármacos que se eliminen principalmente por secreción tubular activa. Laadministración de dosis profilácticas de cotrimoxazol da lugar a un aumento deun 43% en el AUC del 3TC, debido a que el trimetoprim compite por lasecreción tubular. Este incremento no precisa ajuste de dosis, dado elfavorable perfil de seguridad del 3TC, Moore KHP, 1996 45. Sin embargo, sedebe evitar su administración con las dosis altas de cotrimoxazol utilizadas enel tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii, Epivir (lamivudina).12 . El probenecid es un agente uricosúrico, utilizado en la actualidad en laterapia con cidofovir para minimizar su nefrotoxidad, que sufre glucuronidacióny también inhibe la secreción tubular de los ácidos orgánicos. Este agentereduce significativamente la secreción tubular del ddC, aumentando el riesgode toxicidad, por lo que en caso de administración concurrente se recomiendavigilar los síntomas de toxicidad del ddC y reducir la dosis en caso necesarioAbate M, et al,1997 46. Cabe esperar el mismo efecto con el 3TC, si bien esta posible interacciónno se ha estudiado. Así mismo, se ha comprobado que el probenecid reduce la eliminación de laZDV, aumentando sus concentraciones séricas y las manifestaciones detoxicidad, por inhibir tanto la glucuronidación de la ZDV como en menor_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 44
    • 45proporción la secreción tubular 6. Se aconseja interrumpir la administración dela ZDV o reducir la dosis un 50% los días en que se administre la terapiacidofovir/probenecid, manteniendo la dosis habitual de ZDV el resto de los días47 . 3.6.4.-INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS El riesgo de que se produzcan interacciones por aumento o potenciación dela toxicidad es alto para los ANITI, ya que son fármacos con elevada toxicidadintrínseca y el tipo de manifestaciones tóxicas que producen las puedenproducir también otros fármacos de utilización habitual en los pacientes coninfección por el VIH48. Por el contrario, los IP no están asociados ainteracciones farmacodinámicas de interés. Respecto a los nuevos INNTI, elefecto adverso más significativo detectado es el exantema y, puesto que laexperiencia con estos agentes es limitada, se ignora si su incidencia ogravedad aumentará en los pacientes tratados a la vez con cotrimoxazol uotros fármacos implicados en la aparición de estas reacciones dehipersensibilidad en los pacientes con infección por el VIH. Los efectos adversos más graves de la ZDV son hematológicos (anemia,neutropenia y leucopenia) y se acentúan con dosis altas y en estadiosavanzados de la infección por el VIH. El tratamiento simultáneo con fármacoshematotóxicos, como interferón-alfa, dapsona, citostáticos (doxorubicina,vincristina y vinblastina), anfotericina B y pentamidina sistémica puedeexacerbar estos efectos, por lo que debe evitarse o realizar hemogramasperiódicos, reduciendo la dosis de ZDV en caso necesario. Estarecomendación debe extremarse cuando se asocie cotrimoxazol a dosis altas 48.Cabe destacar la asociación de ZDV con ganciclovir, que conlleva unaincidencia superior al 80% de efectos adversos hematológicos 49, por lo que serecomienda evitar y recurrir al foscarnet, fármaco que además parece tenerefectos sinérgicos con la ZDV 45; si se emplea el ganciclovir es preciso reducirla dosis de ZDV a 300 mg/día y realizar hemogramas con frecuencia. Todos los ANITI, excepto la ZDV y en menor grado el 3TC, pueden producircomo efecto adverso neuropatía periférica, Simpson DM, Cupler EJ, et al 199550,51 . Por este motivo, debe controlarse la aparición de síntomas neurológicosen los pacientes tratados con ddI, ddC o d4T que precisen recibirconcomitantemente otros fármacos neurotóxicos como isoniazida, talidomida,vincristina, dapsona y metronidazol, Piscitelli SC, et al 1996 25. De los agentes antirretrovirales, el ddI es el que con más frecuencia produceeste efecto adverso; otro fármaco descrito como tóxico pancreático es el ddC,así como el 3TC en la población infantil 7,8,43. En aquellos pacientes que esténsiendo tratados con estos antirretrovirales, se recomienda evitar el alcohol y losfármacos que pueden producir pancreatitis, como los corticoides, el ácidovalproico y las sulfamidas, así como estrechar la vigilancia en los pacientes queprecisen furosemida y diuréticos tiazídicos. Así mismo, cuando sea preciso_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 45
    • 46administrar fármacos definitivamente asociados con la aparición depancreatitis, como son la pentamidina sistémica o el cotrimoxazol a dosiselevadas, se aconseja interrumpir el tratamiento con ddI o ddC 69.3.7.- Farmacia IndustrialEn 2008, las compañías farmacéuticas en el Reino Unido gastado más de £ 4mil millones en investigación farmacéutica y desarrollo - eso es una inversiónde ir a por £ 11 millones cada día. Los medicamentos que están disponiblespara los médicos a prescribir se hacen, y la mayoría de ellos fuerondescubiertos, por las compañías farmacéuticas. Así como proporcionar nuevas medicinas para muchas enfermedades, laindustria farmacéutica hace una contribución sustancial a la economíabritánica, con inversiones de ingresos, empleo y mayores. Las ganancias de lasexportaciones de medicamentos superaron a las importaciones de £ 4,3 milmillones en 2006 y la industria ha sido una fuente de ingresos netos para elReino Unido en todos los de los últimos 30 años. La industria en el Reino Unido emplea a unas 68.000 personas, incluyendo26.000 altamente calificados científicos y médicos. Además, la industria generaalrededor de otros 250.000 puestos de trabajo en industrias relacionadas.La industria farmacéutica lleva a cabo investigación, con mucho, más quecualquier otro sector industrial en el Reino Unido, con lo que los principalesbeneficios de salud a los pacientes en Gran Bretaña y en todo el mundo.Hay una amplia gama de áreas en las que para seguir una carrera de farmacia. 3.7.1.-Investigación y DesarrolloInvestigación y Desarrollo (I + D) se refiere a la búsqueda inicial de unamolécula para el tratamiento de la enfermedad, hasta contar con un productolisto para el mercado.El esfuerzo científico para encontrar nuevas pistas en medicamentosinnovadores nunca ha sido más eficiente ni más rápido. El proceso esemocionante y estimulante a pesar de frecuencia que llevan años. Puede serfrustrante a veces, pero cuando ese compuesto que podría eventualmentellegar a cabo en el mercado se descubre, la satisfacción es increíble.La mayor parte de este trabajo se lleva a cabo por los científicos, biólogos yquímicos, principalmente, con una variedad de títulos de especialista, porejemplo: • metabolismo de fármacos y farmacocinética_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 46
    • 47 • Asuntos Regulatorios • química analítica • Imágenes • estadísticas • El proceso de la química • Tecnología Animal • Genética • química medicinal 3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética Los científicos que trabajan en DMPK será parte de un equipo de trabajo,incluyendo los químicos, farmacólogos y otros especialistas en cienciasbiológicas. La primera etapa de investigación determina las característicasfarmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos a partir de laidentificación de objetivos, a través de la identificación de plomo y, finalmente,la selección del fármaco candidato. El compuesto seleccionado se pondrá aprueba de toxicidad a las células y en animales y ensayos para el compuestoen fluidos biológicos se desarrolló para permitir su absorción, distribución,metabolismo y excreción (ADME) el perfil que se determine. La predicción de las características probables de una molécula en la formaen que se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta es vital para evitar unagran cantidad de tiempo y dinero que se gasta en compuestos que puedan sertóxicos en el hombre. Modelos de computadora por lo tanto precisa de laspropiedades probablemente de un compuesto es cada vez más importante.Bioquímicos que contribuyen a la comprensión de cómo el compuesto sedescompone en el cuerpo. Un medicamento con éxito tendrá que llegar a laparte derecha del cuerpo para actuar, y tendrá que permanecer en el cuerpodurante el tiempo suficiente que las dosis no tienen que ser tomadas conmucha frecuencia. Cuando se trata de compuestos que han sido seleccionados para eldesarrollo, los científicos que trabajan en DMPK mirada en profundidad en elcomplejo propuesto, para confirmar los datos anteriores, y también para apoyarlas presentaciones regulatorias. Los datos generados también puede ir aayudar a explicar los problemas toxicológicos o de la eficacia y la planificaciónde la ayuda de la interacción fármaco-fármaco y la fase 1 de pruebas clínicas.Los científicos que trabajan en DMPK será parte de un equipo de trabajo,incluyendo 3.7.3.-Asuntos Regulatorios_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 47
    • 48 La satisfacción de saber que, debido a su trabajo, un medicamento que nopodría ser mejor es enorme. Y la variedad de desafíos que lo hace único.Asuntos Regulatorios es la salvaguarda real de la industria farmacéutica. Dadala gran cantidad de leyes que garanticen que un nuevo tratamiento es taneficaz y libre de riesgos como sea posible, una carrera aquí le permite ayudar aimpulsar el proceso de desarrollo hacia delante, de modo que un medicamentollegue al mercado con rapidez. Y ofreciendo consejos que podrían ayudar areducir el mal uso y los efectos secundarios peligrosos, puede ser como muchode un salvavidas como la propia medicina. La participación comienza tan pronto como un nuevo medicamento esdescubierto y continúa mucho después de que el producto final llegue a losestantes de la farmacia local. Hay estrictos requisitos de las pruebasestablecidas por los gobiernos de todo el mundo en todas las etapas de esteproceso, que debe cumplir la información completa y precisa en la partesuperior de análisis convincente y resultados. Así que antes de ladocumentación requerida por los organismos reguladores (a veces hasta50.000 páginas) puede ser presentado, que está abajo a la gente en asuntosde regulación para realizar un seguimiento de los cambios en la legislación ypara asegurarse de que las pruebas de la derecha se han realizado, en elmomento adecuado, con la correcta interpretación de los resultados.Todos los medicamentos a la venta en el Reino Unido ha concedido unalicencia de producto, ya sea a través de los Medicamentos del Reino Unido y laAgencia Reguladora de la Salud (MHRA), oa través de la Unión Europea deEvaluación de Medicamentos (EMEA), que concede una licencia para elconjunto de la UE.Incluso cuando una licencia para vender un nuevo tratamiento ha sidoconcedida, el trabajo no termina ahí. Es una gran responsabilidad paraasegurarse de que el envase del medicamento es precisa y permite al pacientesaber acerca de las posibles desventajas, así como los beneficios que puedenesperar. Y, una vez que está a la venta, los eventos adversos deben sermonitoreados, y las variaciones de la licencia solicitada. Una gran ventaja de una carrera en esta área es que se obtiene una visiónintegral del desarrollo de un medicamento. Y mediante contactos con personasmuy diferentes, de los equipos de desarrollo de fármacos a través de la gentede marketing y asuntos legales, así como las autoridades externas de la salud,que sirven como un pasador Lynch - la celebración de toda la operación enconjunto. Las personas que trabajan en Asuntos Regulatorios Porque el sercapaz de entender y construir argumentos científicos es una parte crucial decualquier papel regulador, una formación en ciencias es un requisito previo. Devez en cuando la gente se une a la industria directamente de la escuela y eltrabajo de su manera para arriba de una función administrativa, pero la granmayoría de los nuevos reclutas provienen de la universidad. Un doctor puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 48
    • 49ser útil, en términos de la experiencia y la autoridad que le da al argumentar odefender un punto, pero es de ninguna manera esencial. Hay un montón de papeles y un montón de variedad en los diferentessectores de la industria. Por lo general los graduados podría entrar en un papelcomo oficial de asuntos regulatorios / Científico / Ejecutivo. Esto podría ser encualquier número de ámbitos como la investigación clínica (obtener el permisopara llevar a cabo ensayos clínicos), fabricación o ventas y marketing. A continuación, puede pasar a campos diferentes especialidades que ustedelija. Para empezar, el trabajo que realiza a menudo está diseñado para quese familiarice con la gama de productos de su empresa y la legislación. Podríaimplicar la preparación de documentación para la renovación de licencias(mirando el mercado para ver si los cambios deben hacerse a la informaciónnormativa acerca del medicamento) o ayudar con la información de la fichatécnica del producto. Usted puede esperar a recoger las cosas de forma rápiday no debe tener miedo de la responsabilidad. Pero con el entrenamiento que esampliamente la oferta, tanto interna como externamente, puede desarrollar sushabilidades a un ritmo para que coincida con todo lo que se exige de usted.Si usted es el tipo de persona que está interesada en la ciencia esta podría serla zona para usted. Para tener éxito se necesita un montón de habilidadesdiferentes, ninguno más importante que la capacidad de comunicarse cara acara y en papel. El tacto y la diplomacia son también esenciales al desafiar lasideas y los métodos para argumentar un caso. 3.7.4.-Química Analítica Los químicos analíticos de trabajo en cada etapa del desarrollo de unmedicamento. Los químicos analíticos de trabajo en cada etapa del desarrollode un medicamento, desde la identificación de la estructura de un compuestoque se ha realizado por primera vez, para verificar la pureza de un lote demedicamento que está a punto de ser lanzado a la venta. Cada lote del compuesto que se hace en todas las etapas de desarrollo dela medicina se debe comprobar la pureza. Una serie de técnicas de análisis seutilizará, una de las más comunes es la cromatografía líquida de alta presión(HPLC) vinculado a un espectrómetro de masas (MS). Mediante la vinculaciónde las dos máquinas que hace que sea más fácil de identificar todas lasimpurezas en el compuesto que se está probando.Las pruebas se llevan a cabo en el compuesto químico real que es elmedicamento activo (el ingrediente farmacéutico activo - API) y en la medicinauna vez que se ha formado en la forma de dosificación - tal como una tableta,cápsula o pomada._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 49
    • 50ImágenesImágenes se está convirtiendo en una herramienta esencial para lainvestigación y el desarrollo de nuevos medicamentos. Las técnicas de imagen incluyen imágenes por resonancia magnética (MRI),tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía por emisión de fotónúnico (SPECT), ultrasonido y de imágenes ópticas. Estas técnicas a menudopuede ser utilizado en animales como en humanos, por lo que la informaciónde los estudios clínicos se puede traducir directamente para validar modelosanimales de enfermedad y, viceversa, las imágenes de los animales puede daruna idea de la condición humana y los efectos del tratamiento. Imagen esimportante para la reducción, refinamiento y reemplazo (las 3 R) de las técnicasen la investigación animal. MRI produce imágenes en 3 dimensiones de todos los sistemas del cuerpode manera no invasiva. Se puede utilizar para comprender los procesos deenfermedad, controlar el progreso de una enfermedad y su respuesta altratamiento en una etapa temprana. La RM es especialmente útil para lainvestigación de la función cerebral en la enfermedad psiquiátrica yneurológica. Las imágenes de PET procesos químicos de órganos humanosutilizando trazadores radioactivos y los ligandos que se unen a los receptoresen el cerebro, el corazón y los pulmones, proporcionando información sobre loscambios a nivel molecular. Por lo tanto los datos cuantitativos pueden serrecogidos en la distribución y el impacto de un nuevo medicamento, en unestudio en animales o en un ensayo clínico. Los datos se procesan utilizando el especialista en sistemas informáticos y desoftware para proporcionar mediciones cuantitativas. Así, el despliegue de latecnología de imagen y la adquisición de los datos de imagen a menudo sonsólo la primera etapa de un proceso de análisis complejos.Además de proporcionar los primeros datos sobre la respuesta al tratamiento,la imagen puede acelerar el desarrollo de fármacos. Con alrededor de £ 550 millones gastados en cada medicamento que llegaal mercado, un ahorro sustancial se puede hacer si el plazo puede serreducido. El desarrollo de técnicas para ayudar a identificar posiblesmedicamentos que no van a ser efectivos es tan valioso como el apoyo a loscompuestos activos. Imagen pueden proporcionar los métodos más sensiblespara medir la actividad compuestos: mediante el uso de cada sujeto como supropio control, el aumento resultante en el poder estadístico y científicosignifica el tamaño del grupo y los tiempos de prueba puede ser reducido encomparación con los métodos convencionales._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 50
    • 51 Imagen por lo tanto, puede ahorrar enormes cantidades de dinero si elcompuesto puede ser rechazada en una etapa temprana antes de grandesensayos multicéntricos se inician. Las personas que trabajan en las imágenes médicas, por lo tanto, tienenexperiencia en biología, la medicina, la informática o las ciencias físicas, laobtención de formación general en laboratorios especializados de imagenacadémica como parte de su maestría, o doctorado MRes estudios. Prácticasen la industria durante los primeros grados, y becas de doctorado CASOpremio puede dar una idea de cómo la industria farmacéutica hace uso deestas técnicas, ya sea en centros de in-house o por medio de colaboracionesexternas académicas.EstadísticaEstadísticos farmacéuticas están estrechamente relacionados con todas lasetapas de la producción de drogas. La industria farmacéutica está tratando continuamente de desarrollar nuevosmedicamentos para enfermedades que actualmente no tienen cura. Laindustria también busca mejorar los medicamentos existentes paraproporcionar más seguro o más tratamientos eficaces. Todo este trabajo deinvestigación y desarrollo consiste en experimentos cuidadosamente diseñadosy los ensayos clínicos. Estos se rigen por las autoridades reguladoras, quetambién establecen que los juicios de diversa índole debe llevarse a cabo. El experto en estadística farmacéutica diseños de los experimentos yensayos, análisis de los datos e interpreta los resultados para queprofesionales de la salud puede tener la información necesaria a su alcancecuando lo necesiten. Estadísticos del Trabajo (y programadores de estadística) en la industriafarmacéutica no son ciertamente sólo "desmenuzadoras de número", sino queson actores clave en todas las áreas de desarrollo de fármacos, desde lainvestigación inicial y el derecho al desarrollo hasta la fabricación de productosfarmacéuticos. Ellos pasan mucho tiempo trabajando con personas dediferentes disciplinas, incluyendo médicos, científicos, gerentes de producción yequipos de marketing. Ellos trabajan en diferentes lugares geográficos,incluyendo el trabajo con las agencias gubernamentales de todo el mundo, todoel mundo. Las personas que trabajan en las estadísticasEstadísticos farmacéuticas llevar a cabo una amplia gama de actividades.Estos a menudo comienzan con el diseño de los experimentos científicos desonido, seguido de ayudar a diseñar métodos de recogida de los datos.El estadístico entonces tiene la responsabilidad primaria para el análisis de los_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 51
    • 52datos recogidos que tienen que hacer en todas las etapas del desarrollo de unmedicamento. La última tarea es velar por la correcta interpretación de losanálisis de datos, redacción de resúmenes de la documentación formal, ypresentar los resultados a los altos directivos y las autoridades reguladorassegún sea necesario. Desarrollo de un medicamento nuevo o mejorado por lo general pasa pormuchas etapas, desde el trabajo de laboratorio a través de ensayos en sereshumanos (ensayos clínicos) y, finalmente, a la fabricación y comercialización. Estadísticos farmacéuticas están estrechamente relacionados con todas lasetapas de la producción de drogas. La industria farmacéutica ha llegado a darse cuenta de lo importante son losestadísticos. Como resultado de ello, están surgiendo otras oportunidades todoel tiempo. Por ejemplo, los estadísticos son el apoyo a áreas como lafarmacología y, más recientemente, han sido fundamentales en el modelado decosto-efectividad. 3.7.5.-Proceso de QuímicaQuímicos proceso de mejorar el método utilizado para la fabricación delcompuesto químico activo para que pueda realizarse de forma fiable encantidades kilogramo.Un compuesto que muestra una actividad muy buena para el tratamiento deuna enfermedad en particular puede ser seleccionado para un mayordesarrollo.Una vez que una molécula candidato ha sido seleccionado para el desarrollo,los químicos proceso de ampliar y mejorar la vía de síntesis para producir elcompuesto en una escala mucho más grande - de varios kilogramos a la vez.El compuesto se utiliza en más pruebas, por ejemplo para comprobar que noes probable que sea dañino.Rutas sintéticas alternativas serán investigadas hasta que un método seguro,eficaz y fiable se encuentra. 3.7.6.-Tecnología AnimalEn las primeras etapas del desarrollo de una medicina, la investigación conanimales es de vital importancia. La fase en la vida de estudios proporciona a los científicos con información_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 52
    • 53esencial para ayudar a entender cómo el compuesto químico que funciona ypara estimar la cantidad segura que se dará a los seres humanos. A lo largo de este tiempo, el bienestar de los animales involucrados esfundamental. Regulada por el Instituto de Tecnología Animal, técnicos de losanimales tienen claramente definidos un conjunto de valores. Ellos deben estarconvencidos de que hay un propósito adecuado a los estudios - el alivio delsufrimiento humano o animal. Por lo tanto debe haber un equilibrio entre eldeseo de cuidar a los animales y la aceptación de su uso para la investigaciónfarmacéutica. Técnicos de los animales puede trabajar con una amplia gama deprofesionales, entre ellos expertos en el metabolismo de fármacos yfarmacocinética, toxicología, patólogos, farmacólogos, expertos en laformulación, los estadísticos y los veterinarios. Cada uno tendrá un papelespecial que desempeñar en la realización de estudios con animales o laevaluación de las muestras tomadas para determinar la seguridad delmedicamento en la prueba. Reglamento es muy importante, por lo que lostécnicos en animales también se pondrá en contacto con los inspectores delMinisterio del Interior y de la salud y profesionales de la seguridad. Muchos técnicos de los animales son los principales involucrados en elcuidado de los animales, dándoles un ambiente seguro y enriquecido. Algunostambién están involucrados en la realización de estudios. Esto puede implicarla administración de medicamentos y la recopilación y registro de datos que escrucial para apoyar el programa de desarrollo.Las personas que trabajan en Tecnología AnimalLas personas que trabajan en esta área de la industria se caracteriza por undeseo de trabajar y cuidar de los animales. Básicamente, son el fundamentodel sistema de cuidado de los animales.La gran cosa acerca de esta área de productos farmacéuticos es que se puedecomenzar una carrera bastante pronto. Siempre y cuando haya GCSE o suequivalente (sobre todo en Inglés, Matemáticas y ciencia) y me gustaríacontinuar con sus estudios, usted puede comenzar a trabajar. La tecnología delos animales es un tema práctico y por lo tanto inicial en el puesto de trabajo secentrará en dar a las habilidades prácticas que necesitan para hacer el trabajo.Como parte de un aprendizaje con una compañía farmacéutica, que está encondiciones de estudio para las titulaciones como BTECs o NVQ.Los siguientes requisitos son otorgados por el Instituto de Tecnología de losanimales:_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 53
    • 54• First Certificate in Tecnología Animal (Nivel 2)• Diploma Nacional de Tecnología Animal (Nivel 2)• Certificado Nacional de Tecnología Animal (Nivel 3)• Diploma de Becas• Licenciado en Tecnología Animal (actualmente en discusión con laUniversidad de Middlesex)La mayoría de las empresas alentará y apoyará a lo largo de este tiempo,proporcionando la semilibertad y la asistencia financiera con los honorarios ylos viajes. A continuación, puede ir a estudiar una carrera. 3.7.7.-GenéticaLa comprensión del papel que desempeñan los genes en la enfermedad es unade las áreas de mayor crecimiento de la ciencia.El Proyecto del Genoma Humano (PGH) ha creado el campo de la genómica -la comprensión y el uso de la información genética. El conocimiento, losrecursos y las tecnologías derivadas de la PGH nos permite entender cómo losgenes contribuyen a la salud humana y las enfermedades. La genética juegaun papel cada vez más importante en el diagnóstico, seguimiento y tratamientode enfermedades.El objetivo final es utilizar la información sobre cómo los genes causan ocontribuyen a la enfermedad, para desarrollar nuevas formas de tratar, curar oprevenir las miles de enfermedades que las personas que sufren. Sin embargo,conseguir el punto en el que se identifica un gen en tener un papel en unaenfermedad, a tratamientos efectivos es largo y difícil, tarea.La terapia génica ha sido, y sigue siendo, considerado por enfermedades comola fibrosis quística causada por un gen defectuoso. El diseño de fármacostambién se ha revolucionado, ya que los investigadores crean nuevas clases demedicamentos basados en la información sobre la estructura y función deproteínas, en lugar de los métodos de la "prueba y error" que se utilizaron en elpasado. Los medicamentos dirigidos a sitios específicos en el cuerpo, ymedicina personalizada - el uso de medicamentos se adapte a sus genes -prometen tener menos efectos secundarios que muchos de los medicamentosde hoy en día.Entonces, ¿qué tipo de persona trabaja en la genética en la industriafarmacéutica?Los biólogos moleculares • identificar las secciones de ADN que codifican paraproteínas que pueden ser objetivos de interacción farmacológica, la elaboraciónde sus secuencias de ADN._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 54
    • 55• Los ingenieros de la proteína crear y modificar las secciones de ADN / ARNpara fabricar proteínas de la elección, como receptores o enzimas• Las personas que trabajan en el cultivo celular, la creación y crecimiento delas células con el ADN modificado para su uso en sistemas de prueba para lasinteracciones medicamento / receptor. Si las pruebas muestran que un nuevocompuesto funciona en células aisladas en recipientes de plástico, quecomenzará a trabajar en sistemas más complejos• Investigación genómica investigar las subpoblaciones de las personas, paraidentificar las secciones específicas de los genes que pueden estar implicadasen la enfermedad, o que puede conducir a efectos secundarios• Los biólogos computacionales y bioinformáticos utilizan modeloscomputacionales para predecir la droga / receptor de las interacciones, analizare interpretar secuencias de ADN Medicinal ChemistryUn químico que trabaja en química orgánica de síntesis química / medicinal,hace que nuevos productos químicos que, con suerte, tienen la actividadbiológica necesaria. Químicos orgánicos sintéticos (también conocidos como químicosmedicinales) que los compuestos químicos de las pruebas biológicas. El químico utiliza sus conocimientos de la química, la bioquímica y lafisiología para diseñar una molécula que es probable que funcione como untratamiento para una enfermedad particular. Compuestos muy parecidos a los que han sido identificados como actividadútil se realizan a pequeña escala -, posiblemente, sólo una-de 200 mg a la vez -para las pruebas biológicas en las pantallas. Los resultados de las pruebas seutilizan para realizar más cambios en la molécula para mejorar la actividad quetiene contra la enfermedad. 3.7.8.-Proceso de optimización. Una vez que la actividad se ha optimizado el compuesto se hará a mayorescala para realizar pruebas complementarias. El químico médico desarrollauna ruta para que el compuesto que utiliza reacciones bien conocidas que sepuede confiar en que hacen que la molécula en las pequeñas cantidadesnecesarias, una vez más grandes cantidades de compuesto puro se requiereuna ruta sintética que tenga que ser desarrollada. 3.7.9.-Control de calidad_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 55
    • 56 Asegurarse de que todos los medicamentos es del más alto nivel posible. Elcontrol de calidad incluye el muestreo, el establecimiento de especificaciones ypruebas de las materias primas, productos intermedios y productos terminados.Todos los suministros que entran en la fábrica tienen que ser cuidadosamentecontrolado. Las materias primas deberán cumplir con las especificacionesestablecidas por la empresa, y todos los lotes son probados en contra de estaespecificación.Para garantizar la calidad y la eficacia de los medicamentos que se producen,los equipos de análisis químicos, microbiólogos, expertos en medio ambiente yexpertos en seguridad en el trabajo en estrecha colaboración con colegas defabricación para ver que todos los medicamentos que se produce es del másalto nivel posible. También verifican que los productos bi-de que el proceso noafecte negativamente al medio ambiente local. 3.7.10.-Aseguramiento de la CalidadLos fabricantes han de disponer de sistemas de calidad para el diseño,fabricación, envasado, etiquetado y almacenamiento de los medicamentos. La medicina tiene que ser hecho por un proceso de registro a unaespecificación muy apretado para garantizar que cada lote sea lo más puraposible y que no contiene impurezas inesperadas. Para lograr esto, el procesotiene que ser documentado en todas las etapas y todos los procesos debenllevarse a cabo de acuerdo con procedimientos operativos estándar (SOP) quese han desarrollado. Este es el papel de los administradores deDocumentación.Auditorías de calidad farmacéutica desempeña un papel importante en lagestión de la calidad. El auditor debe tener una mezcla de habilidades técnicasy personales con el fin de facilitar un sentido común y un enfoque flexible paramuchas de fabricación farmacéutica y diferentes situaciones de control. Losauditores capacitados realizan auditorías de proveedores, y de los fabricantespor contrato y las operaciones de envasado. Las inspecciones son llevadas acabo regularmente por las agencias gubernamentales, tales como la Food andDrug Administration (FDA), se efectúan regularmente inspecciones internas dela empresa. Auditores capacitados también asegurar que los sistemas semantienen.Un conocimiento profundo de las disposiciones legales y administrativas de lasnormas comunitarias y directivas y demás disposiciones reglamentarias comola FDA, es probable que sean una prioridad en las necesidades de gestión decalidad.Gerentes de aseguramiento de calidad de trabajo en estrecha colaboración con_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 56
    • 57los gerentes de operaciones para asegurarse de que existe un control total dela fabricación y envasado de los productos. Entrenadores GMP son papeles importantes dentro de cualquierorganización. A menudo tienen que facilitar la formación en todos los niveles dela organización de la Alta Dirección a nivel de piso del operador / Shop. Ellosmanejan los programas de capacitación y evaluaciones de la competencia y lanecesidad de ser capaces de preparar y realizar presentaciones de formación,lo que los interactivas e interesa 3.8.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICA 3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes infectados por VHI Según los datos del V Congreso Nacional sobre Sida, en España el 70% delos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son adictos adrogas por vía parenteral (ADVP), y muchos de ellos están en tratamientoconcomitante con antirretrovirales y otros fármacos (antibióticos,psicofármacos, etc.) debido a infecciones oportunistas o a problemaspsicológicos derivados, Ayuso JL, et al 1994 1. Las posibles interaccionesrelacionadas con estas asociaciones pueden ser importantes, encontrándoseunas más documentadas que otras en la bibliografía. Un grupo importante deestos pacientes son los que están en tratamiento de deshabituación conmetadona, y es en este grupo donde las interacciones son menos conocidas,Newman R, 1990 2. El arsenal terapéutico del tratamiento del VIH es cada vez más amplio, y portanto las posibles interacciones entre antirretrovirales y metadona pueden sermás frecuentes de lo esperado, constituyendo uno de los motivos de falta deadherencia al tratamiento antirretroviral o de abandono del programa dedeshabituación. Dos estudios independientes entre sí observaron el mayorretraso en la aceptación del tratamiento con zidovudina en la cohorte depacientes ADVP, Broers B, et al 1994, Ferrando SJ, et al 1996 3,4. La evolución del tratamiento antirretroviral ha pasado de la monoterapia a lamonoterapia secuencial y de ésta a la terapia combinada actual. Los problemasderivados de esta combinación están siendo estudiados y documentados en labibliografía según se van modificando las pautas o van apareciendo nuevosantirretrovirales. Debido a los constantes problemas que comportan los efectos adversos delos antirretrovirales, se plantea realizar una revisión bibliográfica de laspotenciales interacciones farmacocinéticas con el objetivo de alertar de las_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 57
    • 58posibles consecuencias a los profesionales sanitarios, informar adecuadamentea los pacientes y poder establecer unas recomendaciones de modificaciónposológica en caso de interacción. Se han obtenido casos comunicados de interacciones con algunosantirretrovirales, pero no hay ningún estudio bastante amplio que recopile lasposibles interacciones de todos ellos con la metadona. En los pacientes que siguen un tratamiento de deshabituación conmetadona, serían necesarios estudios que valorasen íntegramente lasinteracciones metadona-antirretrovirales, sirviendo de guía para poderdiferenciar en la práctica clínica lo que es un efecto adverso o una interacción yrealizar las modificaciones oportunas. Hemos considerado toda la informaciónrelacionada con la interacción, así como las características farmacocinéticas yfarmacodinámicas de los fármacos revisadosMetadona La metadona es un agonista opiáceo indicado en el tratamiento del dolorintenso y en los programas de deshabituación a opiáceos. Las característicasfarmacocinéticas se encuentran resumidas en la tabla 1. La posología habitual en la deshabituación es cada 24 h, aunque en ladesintoxicación pueden haber intervalos de 6-8 h, debiendo tenerse siempre encuenta que la administración de metadona en intervalos menores de 24 hpuede producir acumulación y toxicidad. Las dosis habituales en los programasde deshabituación a opiáceos dependen en gran medida del paciente,pudiéndose llegar a dosis elevadas en cortos espacios de tiempo. Presenta unaabsorción rápida, y es a las 4 h de la toma cuando se alcanza la concentraciónplasmática máxima (Cmáx). Concentracionesadecuadas para la terapia de mantenimiento, pudiendo ser letales valores de (0,02-0,45 mg/dl) Drugdex, 2001 5. Estas cifras son orientativas, yaque la concentración plasmática alcanzada depende de la variabilidadindividual. La metadona sufre metabolización hepática mediante procesos de N-desmetilación, formándose dos metabolitos conocidos, sólo uno de los cualeses activo, el denominad EDDP (2-etilidina-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina)8. Laenzima implicada en este proceso es el citocromo P450, grupo de enzimas(hemoproteínas) localizadas en la membrana del retículo endoplásmico celular,principalmente en el hígado e intestino delgado. La subfamilia CYP3A es lamás abundante, representando el 30% del total en el hígado y el 70% del totalen la pared intestinal. La CYP3A, Ferrando SJ, et al 1996 4, la más importantedesde el punto de vista clínico, representa el 60% del total en hígado 9. Es estaisoenzima CYP3A4 la que realiza los procesos de biotransformación de la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 58
    • 59metadona10-12, con posible implicación también de las isoenzimas CYP2C8,2C18, 2D6 5. El denominado síndrome de abstinencia puede aparecer si la concentraciónplasmática de la metadona disminuye lo suficiente debido a una elevadametabolización, y en consecuencia los receptores opioides no están totalmenteocupados. Este síndrome presenta un cuadro clínico caracterizado por insomnio, dolorgeneralizado, ausencia de apetito, sudación, vómitos, diarrea, dilataciónpupilar, ansiedad, angustia e irritabilidad, siendo estos tres últimos los quedisminuyen en intensidad a los tres o 4 días. Es importante para el clínicoreconocer esta sintomatología a fin de diferenciarla de las posibles reaccionesadversas (depresión respiratoria, edemas generalizados, ginecomastia,disfunción sexual, hepatotoxicidad, trastornos menstruales, náuseas, vómitos,síntomas gripales, mareos) o de las interacciones medicamentosas que sepuedan producir en este tipo de pacientes.La determinación de la duración de la acción de la metadona se podría realizarobservando la contracción pupilar. Fuente: Pérez Pons J.C, et al. Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana 3.8.2.-Antirretrovirales_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 59
    • 60 Son un grupo de fármacos que han demostrado su efectividad en eltratamiento del VIH al disminuir el número de copias del virus y aumentar elnúmero de CD4 de los pacientes. Actualmente existen 15 antirretrovirales comercializados en el mundo, 14 deellos en España, incluidos en tres grupos: los análogos de nucleósidosinhibidores de la transcriptasa inversa (NITI), los no nucleósidos inhibidores dela transcriptasa inversa (NNITI) y los inhibidores de la proteasa.Sus características farmacocinéticas se encuentran resumidas en la tabla 2. Los tratamientos actuales derivan hacia la politerapia, que se denominaterapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), siendo la más utilizada latriterapia14. Estas combinaciones no se encuentran exentas de riesgos ni de efectosadversos, por lo que es importante un seguimiento del paciente15. Se observaque aproximadamente el 70% de los pacientes se encuentran con triterapia,mientras que existe una tendencia a la baja de la biterapia, al mismo tiempoque aumenta la tetraterapia. Sus efectos adversos están bien documentados,existiendo una amplia variabilidad de dosificación y posología. 3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales Las interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos son unproblema particular en los pacientes con infección por el VIH. Estos pacientesestán además en tratamiento concomitante con otro tipo de fármacossusceptibles de interaccionar entre sí. Estas interacciones pueden presentarsignificación clínica o no, dependiendo de la gravedad con que se manifieste lainteracción, por lo que se debería considerar el perfil de efectos secundariosy/o el índice terapéutico de un fármaco cuando se busca el posible significadoclínico de una interacción. En ausencia de datos específicos, las característicasmetabólicas de los fármacos pueden ser útiles en la predicción de posiblesinteracciones (tablas En la revisión de la farmacocinética de los antirretrovirales y de la metadonaaparece el citocromo P450 y la glucuronidación como principales mecanismosde biotransformación de estos fármacos. La mayoría de estudios con citocromoP450 se han realizado in vitro, aunque in vivo pueden dar resultadoscompletamente diferentes. Se conoce que la metadona es sustrato y autoinhibidora de la CYP3A4,enzima que también utilizan los NNITI y los inhibidores de la proteasa. Aunqueno sufre procesos de glucuronidación, tiene capacidad inhibitoria sobre ella,siendo esta vía la utilizada en la metabolización de los NITI. Así pues, la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 60
    • 61potencial interacción en ambos casos sería en el metabolismo: la inducción oinhibición de la isoenzima CYP3A4 puede provocar un síndrome de abstinenciao una toxicidad con la administración de metadona, mientras que la inducción oinhibición de la glucuronidación puede dar lugar a toxicidad o disminución delos títulos plasmáticos de los antirretrovirales afectados, respectivamente. La CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P450 implicada mayoritariamenteen el metabolismo de muchos otros fármacos, entre los que se encuentran lospsicofármacos y la rifampicina, Schlatter J, 1999 18. La metadona interacciona con numerosos medicamentos; sin embargo,debido a que los programas de deshabituación a opiáceos han demostrado sueficacia, no está contraindicada la asociación de ésta con los antirretrovirales,Touzeau D, 1999 19. Las reacciones adversas entre antirretrovirales han sido motivo de variosestudios y publicaciones en los últimos años 13,15,16, pero existen pocos consuficientes pacientes que incluyan la interacción antirretrovirales-metadona.Viendo la proporción de pacientes que toman concomitantemente estosfármacos, es de esperar que en el futuro aparezcan más estudios, Beauverie P,et al 1999, Rainey PM, et al 2000. 20,21. En las tablas 3-5 se exponen las interacciones documentadas en labibliografía y las recomendaciones a seguir en cada caso._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 61
    • 62 Fuente: Pérez Pons J.C, et al. Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humanaTABLA 4 Características de la interacción metadona-análogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNITI) y recomendaciones posológicas5,17,26-30 Fuente: Pérez Pons J.C, et al. Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Análogo de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa- metadona.Abacavir, estavudina, zalcitabina y zidovudina se metabolizan principalmentepor mecanismos de glucuronidación, mientras que la lamivudina sufre pocametabolización hepática, siendo ésta por mecanismos de transsulfoxidación.La vía metabólica de la didanosina no está bien evaluada en humanos. Si bien la metadona no sufre metabolización por mecanismos deglucuronidación, se conoce su capacidad inhibitoria sobre esta vía. Con esto,cabría esperar teóricamente una interacción de la metadona con los NITI,esperando un aumento de las concentraciones plasmáticas de losantirretrovirales implicados, con el consiguiente riesgo de toxicidad. Pero en realidad lo que se observa in vivo es que la lamivudina no sufreningún tipo de interacción con la metadona, mientras que en el caso dezalcitabina no existen referencias bibliográficas de esta interacción. Abacavirproduce un aumento del aclaramiento de la metadona en un 22%, previendo enteoría una disminución de los valores plasmáticos de la metadona, pero no seencuentra descrito ningún caso de interacción hasta el momento. La didanosinay estavudina no han presentado problemas de interacción con la metadona,aunque en teoría existe esta posibilidad; Rainey et al, Rainey PM, 2000 22hicieron referencia a la disminución de la concentración plasmática y del áreabajo la curva (AUC) de ambos antirretrovirales, pudiendo presentar_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 62
    • 63concentraciones plasmáticas poco eficaces que favorecen la aparición deresistencias. Sin embargo, parece tener mayor relevancia clínica la interacción con ladidanosina. La zidovudina es el NITI con más referencias encontradas en labibliografía, debido a que fue uno de los primeros antirretroviralescomercializados. McCance-Katz et al McCance-Katz EF, 23 concluyeron en su estudio que lainteracción se manifestaba en un aumento del AUC de la zidovudina del 41%,en una disminución del 21% de su aclaramiento y en un aumento del 14% desu concentración máxima (Cmáx), recomendando una posible reducción de ladosis de zidovudina. Trapnell et al, Trapnell CB, 24 llegaron en otro estudio a lamisma conclusión, pero en este caso consideraron que la concentraciónplasmática de metadona para producir el 50% de inhibición de la zidovudinatenía que ser del orden de 8 g/ml. Teniendo en cuenta las reacciones adversas hematológicas que presenta lazidovudina y que éstas pueden ser agravadas por la metadona, Pacifici R, et al1992 25, se recomienda una disminución de la dosis de zidovudina, porejemplo, de 300 mg/12 h a 250 mg/12 h. Análogos no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa-metadona.Delavirdina, efavirenz y nevirapina sufren metabolización hepática mediada porel citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP3A4, aunque puedehaber otras isoenzimas implicadas, como en el caso de la delavirdina, quesufre también metabolización por el CYP2D6, Voorman RL, et al 26. La delavirdina es substrato de la CYP3A4, de la CYP2D6 y autoinhibidora dela CYP3A4, por lo que en teoría podría producir interacciones con la metadona;sin embargo, no hay datos que avalen esta posible interacción. Se prevé quepueda producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona. El efavirenz es el más nuevo del grupo, por lo que aún no existen muchosdatos sobre la posible interacción. Se conoce que es inductor, autoinductor einhibidor del CYP3A4 y se sospecha que puede producir síndrome deabstinencia al disminuir la concentración plasmática de metadona en un 60-80%, Marzolini C, 2000, Pinzani V, et al 2000 27,28. Según datos del laboratoriofabricante (Du Pont Pharma), ya existen casos descritos de deprivaciónopiácea, por lo que se recomienda un seguimiento de estos pacientes y/ovalorar el aumento de la dosis diaria de metadona. La nevirapina es el NNITI más estudiado, se conoce que es inductora,autoinductora y sustrato del CYP3A4, siendo éste el mecanismo causante de lareducción en un 60% de la concentración plasmática de metadona, lo que_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 63
    • 64provoca la aparición de un síndrome de abstinencia. La interacción se produceen los primeros días del inicio del tratamiento, siendo su capacidad inductoramáxima a las dos o tres semanas de haberlo iniciado, durante el cual serecomienda un especial seguimiento del paciente. Altice et al 1999 29 en unestudio con pacientes comprobaron dicha interacción a los 7-8 días del iniciodel tratamiento con nevirapina y aumentaron la dosis de metadona de formaempírica basándose en la determinación de las concentraciones plasmáticasde ésta. En otros estudios, Otero MJ, 1999, Baño Rodrigo MD, et al 2000 30-32se obtuvieron los mismos resultados. Clarkes et al. Clarkes S, 2000 33 comentaron que tanto la nevirapina como elefavirenz, cuando se añadieron a los regímenes de mantenimiento conmetadona, redujeron el AUC de ésta en un 60%. En su estudio con 19pacientes observaron que 17 de ellos se quejaron de pérdida de eficacia de lametadona, pero sólo fue necesario un incremento moderado de la dosis(mediana 22%) para controlar los síntomas. 3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona.En este grupo se encuentran el amprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir,ritonavir y saquinavir. Todos ellos son metabolizados mayoritariamente por elcitocromo P450, isoenzima CYP3A4, y actúa como sustratos e inhibidores deesta isoenzima. La clasificación de mayor a menor potencia inhibitoria es lasiguiente: ritonavir > indinavir > nelfinavir > saquinavir, siendo el ritonavir elmás potente inhibidor del CYP3A4 y en el que mayor significación clínica tienesu interacción con la metadona; el nelfinavir y ritonavir son además inductoresde la glucuroniltransferasa, Iribarne C, 1998 34. Este papel inhibidor prevé unainteracción con la metadona con resultados de aumento de los valoresplasmáticos de ésta; sin embargo, el comportamiento in vivo difiere de estapredicción inicial. Beauverie et al, Rainey PM, 21 comprobaron en un estudiocon 10 pacientes que el ritonavir y nelfinavir producen una disminución de laconcentración de metadona en estado estacionario del 40-50%, mientras que elindinavir y saquinavir no demuestran esta interacción. Touzou et al20 llegaronen otro estudio a la misma conclusión. Hsyu et al 2000 35, por su parte,expusieron que el nelfinavir reduce las concentraciones de metadona en elenantiómero negativo un 47% y en el enantiómero positivo un 39%; noobstante, no fue necesario realizar ajuste de dosis de metadona y lasconcentraciones de nelfinavir no se vieron afectadas. En este estudio sólo seadministró nelfinavir durante 8 días, lo que hace aconsejable ampliarlo hastalos 14 días, tiempo necesario para alcanzar la inducción del citocromo P450.TABLA 5 3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 64
    • 65 5,17,34-40 proteasa (IP) y recomendaciones posológicas Fuente: Pérez Pons J.C, et al. Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana El nelfinavir aparece en estudios como inhibidor del citocromo P450, pero lasexperiencias dan como resultado el posible papel inductor de esta enzima.McCance-Katz et al McCance-Katz EF, et al 2000 36, en la descripción de uncaso clínico con un paciente en tratamiento concomitante con metadona y losantirretrovirales indinavir, zalcitabina, estavudina y nelfinavir, observaron laaparición de un síndrome de abstinencia atribuido al nelfinavir, que fuecontrarrestado aumentando la dosis de metadona. Se realizó un seguimiento durante 5 días (tiempo mínimo necesario pararevertir el efecto de la inducción hepática) y se le pautó una dosis de 125mg/día de metadona, 25 mg más de lo prescrito inicialmente. No se observaronaparentemente problemas de interacción con indinavir, estavudina yzalcitabina. El amprenavir junto con el lopinavir son los antirretrovirales másrecientemente comercializados de este grupo, por lo que no existen aúnsuficientes datos para valorar la posible interacción con la metadona; sinembargo, in vitro se ha observado que producen una disminución de susvalores plasmáticos, Lin-in Tseng A, Decker CJ, 1998 17,37, por lo queteóricamente serían candidatos a producir síndrome de abstinencia, Hendrix C,38. Según los expertos, se recomienda aumentar progresivamente la dosis demetadona cuando se administra concomitantemente con amprenavir olopinavir, realizando una estrecha monitorización._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 65
    • 66 Saquinavir no parece tener efectos significativos sobre la concentración demetadona, aunque por su efecto inhibidor sobre el CYP3A4 y debido a que noexisten datos suficientes, no se puede descartar la posible interacción, RaineyPM, 21. El indinavir, como inhibidor del CYP3A4, debería presentar teóricamente unainteracción con la metadona aumentando sus valores plasmáticos. Guibert etal, Guibert A, 1997 39, en un estudio y a la vista de los resultados, sugirieronque el AUC para la metadona podría incrementarse el doble cuando seadministra con ritonavir y un 30% cuando se da con indinavir. Cantinela et al,40 , en un estudio aleatorizado cruzado, ciego con dosis múltiples y de dosperíodos con 12 pacientes, observaron que la interacción del indinavir con lametadona no era indicativa de que fuera clínicamente significativa, por lo queprobablemente no se necesitaría un ajuste de la dosis de ninguno de los dosfármacos implicados. El ritonavir in vitro se presenta como el más potente inhibidor del CYP3A4 detodos los inhibidores de la proteasa; además, es inductor de laglucuroniltransferasa y parece que también se encuentra implicada en sumetabolización la isoenzima CYP2D6, Hsu A, et al 41. Con estos datos sepreveía un aumento de las concentraciones de metadona en un 100-200%; sinembargo in vivo se comprobó que su comportamiento era totalmente contrario,disminuyendo los valores plasmáticos de metadona en un 40% ydesencadenando un síndrome de abstinencia en las primeras semanas detratamiento, Lin-in Tseng A, 1999, Geletko SM, Jiménez Lerma JM 1999, 17,42,43. En la ficha técnica del producto se advierte, dependiendo de la respuesta delpaciente, que puede ser necesario un aumento de la dosis de metadonacuando se administra conjuntamente con ritonavir. 3.9.-CLUB DRUGS: LOS VIEJOS FÁRMACOS SON LAS NUEVAS DROGAS DE LA FIESTA En los últimos años se ha utilizado el término club drugs para definir a ungrupo heterogéneo de sustancias químicas que se consumen con ánimorecreativo y que está en permanente evolución. Estas sustancias han sidoutilizadas por gran cantidad de usuarios, primero en la cultura rave yposteriormente por la denominada cultura de club. Estas culturas sonmovimientos caracterizados por la búsqueda de amplificación de sensaciones,mediante la combinación de música electrónica, baile maratoniano y consumode sustancias._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 66
    • 67Tras unos años en los que predominaba el consumo de anfetaminas de diseñoy derivados en estos colectivos, parece que aumenta el uso de otro tipo desustancias de efectos fundamentalmente alucinógenos.En esta revisión se discuten la farmacología, consumo recreacional, efectosadversos y la intoxicación por 4 de estas sustancias; la ketamina, eldextrometorfano, el óxido nitroso y el gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido).Estas sustancias tienen en común ser a la vez drogas de abuso y fármacos omedicamentos con indicaciones concretas en terapéutica, y un aumentoimportante de su consumo en los últimos años. Además se realiza unadescripción de las culturas rave y de club. En los últimos años se ha utilizado el término club drugs para definir a ungrupo heterogéneo de sustancias químicas consumidas con ánimo recreativoDrug Enforcement Administration, 2000 117. En este grupo se suele incluir a la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o«éxtasis ») y sus derivados, el gammahidroxibutirato (GHB, «éxtasis líquido»),la metanfetamina (speed), la ketamina, el flunitrazepam, el dextrometorfano, elóxido nitroso, la lisergida (LSD) o los hongos tipo Psylocibe. En realidad abarcaa múltiples sustancias de diferente índole, que frecuentemente se consumen deforma simultánea en lo que se denominaba la cultura rave, Lenton S, et al 1997118 . Ésta se caracteriza por fiestas clandestinas, música electrónica y uso dedrogas de abuso, con una filosofía en consonancia con el fenómeno hippy de ladécada de los sesenta, pero con el nivel de sofisticación de la nueva era. Eleslogan «PLUR» (peace, love, unity and respect) ha sido utilizado para definirlos valores de este movimiento, nutrido en buena parte de personas integradasplenamente en la sociedad, que nada tienen que ver con el estereotipo de«drogadicto» de décadas pasadas, Weir E. Raves, et al 2000 119. Para intentar entender el auge del consumo de estas sustancias esnecesario conocer este fenómeno sociocultural. En España, al igual que enotros países, este fenómeno se ha transformado en parte en lo que sedenomina la «cultura de club», o coloquialmente, «la fiesta». Si bien durantemuchos años el consumo de estas sustancias lo realizaban grupos reducidosde personas en ceremonias o fiestas de culto (fenómeno rave), la prohibiciónde estas fiestas clandestinas y el gran negocio, tanto legal como ilegal, quesupone esta forma de ocio trasladó el fenómeno a las pistas de baile de lasdiscotecas o clubs de todo el mundo (cultura de club) Jansen KL, et al 2000 120. Este fenómeno se caracteriza por la búsqueda de amplificación desensaciones, de un estado trascendente de euforia, mediante la combinaciónde música electrónica, baile maratoniano y consumo de sustancias, AbanadesS, 2003 121. Durante las sesiones de baile, que se pueden prolongar a lo largode todo un fin de semana, se consumen de forma simultánea o encadenada_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 67
    • 68diversas sustancias buscando sus propiedades euforizantes o alucinógenas.Hoy día es muy difícil encontrar consumidores puros de una sustancia, y sonmúltiples los estudios epidemiológicos que demuestran la frecuente asociaciónde varias de ellas 122,123 Si bien la MDMA o sus derivados han sido objeto denumerosas investigaciones y publicaciones, existen otras sustanciasenglobadas dentro de este fenómeno de club de las que se dispone de un nivelmenor de conocimiento, pero que han experimentado un auge tanto en suconsumo como en el número de casos atendidos en los servicios de urgenciasde los hospitales. Esta revisión se centrará en el estudio de 4 de estas sustancias: la ketamina,el dextrometorfano, el óxido nitroso y el GHB. Los 3 primeros producen durantela intoxicación los llamados efectos disociativos, es decir, un estado deanalgesia profunda y amnesia con conservación de la conciencia y de losreflejos protectores. Además, aparecen efectos psicomiméticos intensos consensación de separación entre cuerpo y mente (en inglés, out of bodyexperience). Es decir, se produce una disociación entre el sujeto y el entornoque recuerda a un estado catatónico. Los ojos permanecen abiertos mientras elsujeto se mantiene consciente pero aislado del mundo externo por unaintegración anómala de los estímulos. Es capaz, de esta manera, de experimentar ensoñaciones y «viajes» o trips,que son, a la vez, el objetivo bus cado por los usuarios durante la intoxicación ylos efectos adversos más temidos cuando se utilizan en la clínica diaria, JansenKL, et al 2000 - Reboso Morales JA, et al 1999 120,125. Por último se revisará elGHB, sustancia que ha pasado inadvertida durante décadas y que haregistrado uno de los incrementos más espectaculares en su consumo en losúltimos años, lo que ha generado un aumento importante de casos deintoxicación en los servicios de urgencias de nuestro país, Espinosa G, et al2001126. Estas 4 sustancias, además de consumirse en ocasiones de formasimultánea o encadenada por esta cultura de club durante las sesiones debaile, se emplean en otro tipo de ambientes y situaciones, con otras finalidadesque veremos más adelante. Además, tal como se recoge en el título de estarevisión, tienen en común el ser a la vez drogas de abuso y fármacos omedicamentos con indicaciones concretas en terapéutica. Ya Paracelso decíaque la dosis hacía el veneno. Así, serán la dosis, la vía de administración, lafrecuencia y, sobre todo, el objetivo de la administración lo que diferenciará lafrágil frontera entre droga de abuso y medicamento. 3.9.1.-KETAMINA_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 68
    • 69La ketamina es un anestésico general comercializado en nuestro país tantopara su uso en humanos como en animales. Se introdujo en el mercadodurante la década de los sesenta como una alternativa de menor toxicidad a lafenciclidina. Durante su uso clínico se observó que se asociaba, al igual que lafenciclidina, a ensoñaciones desagradables, delirios, alucinaciones ysensaciones de despersonalización durante el despertar de la anestesia(reacciones de emergencia), Reboso Morales JA, et al 9. Su uso clínico haquedado restringido a situaciones como la anestesia en el choquehemodinámico, la sedación intramuscular de pacientes no cooperantes (comola población pediátrica), distintos procedimientos de corta duración en cuidadosintensivos o intervenciones extremadamente dolorosas como los cambios deapósitos en los quemados, Kohrs R, et al 1998 127. En el Tercer Mundo se sigue utilizando como anestésico dado su buen perfilde seguridad. También se emplea en el tratamiento del dolor crónico, HockingG, et al 2003 128. Además, es un modelo experimental de psicosis inducida alproducir algunos de los típicos síntomas positivos y negativos de laesquizofrenia, Lahti AC, et al 2001- Vollenweider FX, 2000 129,131.Farmacología La ketamina es un antagonista no competitivo del receptor glutamatérgicodel tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Estructuralmente es unaarilciclohexilamina en estrecha relación con la fenciclidina. Se presentacomercialmente como una mezcla racémica al 50% de 2 isómeros ópticos oenantiómeros, la S(+)-ketamina y la R(–)-ketamina, la primera de las cuales es4 veces más potente que la segunda. En estudios de tomografía por emisión depositrones se ha visto que la magnitud de la unión de la S(+)-ketamina a susreceptores específicos es directamente proporcional a los efectospsicodislépticos que produce, Hartvig P, 1995 16. Además de su acción comoantagonista del receptor NMDA, interactúa también con receptores opioideskappa y, en menor medida, receptores colinérgicos, Hustveit O, et al 1995 133. También estimula la liberación de noradrenalina, dopamina y serotonina, einhibe la recaptación de las 3 monoaminas antes citadas por acción sobre lostransportadores de membrana, Tso MM, et al 2004 134. Estas acciones justificanen parte la estimulación simpática que se produce tras su administración y sucapacidad de producir abuso y dependencia, con liberación de dopamina en elnúcleo accumbens al igual que otras drogas de abuso, Smith GS, et al 1998 135. La ketamina tiene una buena disponibilidad tras inyección intramuscular ydespués de su inhalación intranasal. Se absorbe peor por vía oral al sufrir unimportante fenómeno de primer paso. Presenta un volumen de distribución de 3l/kg, se une a las proteínas plasmáticas en un 50%, se metaboliza en el hígado_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 69
    • 70y su principal metabolito, la norketamina, es mucho menos activo. Tiene unasemivida de eliminación (t1/2) de 2-3 h, con una excreción de hasta el 70% porvía renal, White PF, et al 1982 136. Es un anestésico eficaz con propiedades analgésicas muy importantes. Adosis bajas produce estimulación simpática con aumento de la frecuenciacardíaca, el gasto cardíaco y la presión arterial. A las dosis habituales no tieneefecto depresor sobre la ventilación, Reboso Morales JA 125. 3.9.2.-Consumo recreacional La utilización de la ketamina como droga de abuso comienza en la décadade los ochenta en EE.UU. Llega a Europa posteriormente y a España, comomuchas otras drogas, a través de la isla de Ibiza, donde en los años noventa seinicia su consumo en las salas de bailes o clubs junto a la MDMA, GHB y restode club drugs. A la ketamina se la denomina K, keta, vit K, kit-kat, cat valium,super K o special K. Se introdujo en el mercado en forma de comprimidos y losprimeros consumos fueron accidentales en usuarios que pensaban que enrealidad se trataba de MDMA, lo que generó efectos desagradables noesperados y cierta mala fama 4. Hoy día, el consumo más importante se daasociado al resto de club drugs durante las sesiones de baile en las discotecas. Se presenta como polvo blanco similar a la cocaína y se administra por víanasal. Esto ha sido clave para el aumento de su uso en los últimos años, yaque ha llevado a que un gran número de usuarios la haya probado pensandoque consumían cocaína o metanfetamina (speed) durante las sesiones de baileDalgarno PJ., et al 1996 21. Además existe un consumo más controlado porparte de los que podrían denominarse «buscadores de nuevas sensaciones» o«psiconautas», que la utilizan en un ambiente relajado buscando suspropiedades alucinógenas, normalmente por vía intramuscular, Hidalgo E, et al2002 138. En una encuesta del año 1999 en el Reino Unido, con datos posiblementeextrapolables a nuestro medio, entre los seguidores de la música tecno el 25%la había probado alguna vez, por encima del GHB o de la heroína, WinstockAR, et al 2001 139. La ketamina del mercado ilegal procede de la distribucióntanto para uso médico en humanos como, de forma preferente, para uso enveterinaria, donde se utiliza en cirugía menor en animales como perros y gatos.Este uso veterinario ha hecho que a menudo se la denomine «anestésico odroga para caballos». La ketamina se suele extraer del contenido de lasampollas del producto comercial. Mediante calentamiento se evapora el líquido(en el argot, «se cocina ») y el sobrante del secado se procesa para presentarlacomo polvo blanco apto para su uso recreacional. No todos los preparadoscomerciales contienen el mismo tipo de excipientes, lo que puede implicardiferentes efectos, Hidalgo E, et al 2002 138._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 70
    • 71 La dosis depende de la vía de administración y los efectos son dependientesde la dosis. Comienzan 2-4 min después de una inyección intramuscular, 5-10min tras su consumo intranasal y 10-30 min después de su ingesta oral. Laduración de sus efectos varía también con la vía de administración. El efecto más importante es la sensación de disociación del cuerpo, conpérdida de la coordinación y del equilibrio. A dosis bajas produce un ciertobienestar que se acompaña de la sensación de estar flotando. Incrementos dela dosis se siguen de cambios en la corporalidad y las percepciones, consensación de fragmentación y desprendimiento del cuerpo o la percepción deque el organismo está compuesto de mate-riales extraños como madera ometal. A menudo se habla de varios estadios en la intoxicación por estasustancia, en los que se vive una auténtica experiencia alucinatoria que puededesembocar en la sensación de separase del organismo, en verse mientras lamente flota en el espacio (out of body experiences) o en entrar en lo que sedenomina el «K- hole» y conducir a las llamadas «experiencias cercanas a lamuerte». Este fenómeno lo han explicado en numerosas ocasiones personas que hanestado a punto de morir o han despertado de un estado comatoso. Describen lapercepción de que la conciencia ha abandonado por completo el cuerpo en unviaje a través de un túnel en el que se tiene la sensación de salir a la luz, congran claridad de pensamiento y visiones de figuras místicas o religiosas. Se haintentado explicar este fenómeno, en el que un gran estrés celulardesencadenaría una corriente excitatoria de glutamato que podría provocarmuerte neuronal. El organismo se defendería mediante el bloqueo de losreceptores NMDA mediante antagonistas endógenos. El bloqueo de estosreceptores durante estas situaciones sería causal de estas peculiares visiones,como ocurre tras la administración de ketamina. 3.9.3.-EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN La dosis máxima que se utiliza en indicaciones médicas es de unos 13mg/kg en inyección intramuscular, mientras que las dosis psicodélicas deketamina rara vez sobrepasan los 2 mg/kg por vía intramuscular. Se podríadecir que a estas dosis es una sustancia relativamente segura, aunque se hanpublicado casos de intoxicación grave. La ketamina produce frecuentementedisociación del entorno, dificultad para el lenguaje, visión borrosa, insomnio ydescoordinación motora en usuarios habituales de la sustancia26. Además deproducir deterioro cognitivo durante la intoxicación, algunos estudiosdemuestran déficit de atención, de memoria y flashbacks hasta 3 días despuésdel consumo, Curran HV, et al 2000-2001 143,144. A pesar de estos efectosdisplicentes, algunas personas desarrollan comportamientos compulsivos que_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 71
    • 72pueden desembocar en períodos de gran consumo e indiferencia respecto alentorno. Así, cuando se consume de forma repetida durante un período prolongado,sus efectos recuerdan más a los de la cocaína, heroína o alcohol, con unadisminución de los efectos psicodélicos a medida que se desarrolla unimportante fenómeno de tolerancia 4. El caso tipo de intoxicación es el de un joven que presenta taquicardia,alteración de la conciencia, discurso desorganizado, alucinaciones y nistagmo.Con las medidas de soporte habituales se resuelve la mayoría de los casos. Siexiste agitación es conveniente disminuir la estimulación sensorial y ubicar alpaciente en un ambiente tranquilo, y se puede utilizar benzodiacepinas deacción corta. Es recomendable el aporte de fluidos intravenosos hastadescartar analíticamente la posible rabdomiólisis derivada del consumo y dejaral paciente en observación hasta la normalización clínica, Weiner AL, et al 200029 . 3.9.4.-DEXTROMETORFANO Es un fármaco antitusígeno que lleva más de 30 años comercializado y queno requiere receta para su dispensación. Está contenido en muchas especialidades farmacéuticas como principioactivo único o en combinación para el tratamiento de los síntomas del resfriadoo la gripe. A las dosis recomendadas como antitusígeno (30 mg cada 6-8 h enadultos) es un medicamento eficaz y seguro. El dextrometorfano tiene laventaja con respecto a la codeína de producir menos efectos adversosgastrointestinales y menor potencial de abuso. En algunos países se utilizacomo coadyuvante de la morfina en el tratamiento del dolor, Caruso FS, 2000146FARMACOLOGÍA No se conoce de forma cierta el mecanismo de su acción antitusiva, pero sesabe que no actúa sobre receptores opioides porque la naloxona no reviertesus efectos. El dextrometorfano está desprovisto de los típicos efectos de losopiáceos, como miosis, estreñimiento o depresión respiratoria. Es un antagonista del receptor NMDA, pero en este caso es su metabolitodextrorfano el que tiene un efecto más importante y posiblemente elresponsable de la mayoría de los efectos de carácter disociativo, Nicholson KL147 Tras su administración oral se absorbe fácilmente y se metaboliza a travésdel citocromo P450 2D6 a dextrorfano, que es la molécula activa_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 72
    • 73farmacológicamente. Esta transformación lo ha hecho de referencia parafenotipificar a los individuos como metabolizadores rápidos y lentos de estaisoenzima, Kronbach T, Schmid B, et al 1985 32-34. Se conoce que existe un 5-10% de metabolizadores lentos en la población caucásica, con una deficienciade metabolitos, y alrededor de un 5% de metabolizadores ultrarrápidos enquienes existiría un gran incremento de los metabolitos. Los metabolizadoreslentos no presentan efecto antitusígeno. La semivida de eliminación es de 1,4-3,9 h para el dextrometorfano y algo mayor para su principal metabolito, eldextrorfano, Silvasti M,1984, Hollander D, 1994 151,152 y presentan unaeliminación fundamentalmente renal.CONSUMO RECREACIONALEl consumo como droga de abuso se inicia en los años 1960-1970 y su uso seha ido extendiendo, Helfer J, 1990 153. En nuestro medio su consumo fuera dela prescripción médica se ha asociado a grupos de ideología punki en lasdécadas de los setenta y ochenta y ha pasado casi inadvertido durante años. En la actualidad este consuno recreacional se expande entre los llamadosbuscadores de nuevas sensaciones, que aprovechan sus potentes efectosalucinógenos a dosis altas para explorar nuevas dimensiones o «viajar»(psiconáutica). Su popularidad ha ido en aumento gracias a su fácil obtención, a sus rápidosefectos y a una fama de sustancia «segura», a pesar de que en ocasiones seconsume en preparaciones donde aparece asociada a otros principios activosque pueden incrementar su toxicidad de forma importante. En Internet existen diversos sitios web con información para la extracción,preparado y uso de la sustancia como droga de abuso, con listas demedicamentos desde donde obtenerlo, principalmente jarabes contra la tos,The Third Plateau, et al 2001 154. Se consume directamente desde los jarabes anititusígenos buscando suspotentes efectos alucinógenos, que se parecen a los producidos por laketamina. La dosis alucinógena por vía oral es de al menos 300 mg, pero sehan recomendado incluso dosis mucho mayores (de 1.500 a 2.400 mg). Los consumidores recreacionales, al igual que con la ketamina, refieren laexistencia de una serie de «mesetas» durante las cuales se pasa por variasfases en las que progresivamente van apareciendo los efectos psicodélicos oalucinógenos que pueden ser tan intensos como los de la LSD. 3.9.5.-EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 73
    • 74 A las dosis recomendadas prácticamente no tiene efectos adversos. En casode intoxicación (deliberada o no), pueden aparecer inestabilidad cefálica,astenia, náuseas y vómitos y ataxia. También se han descrito euforia,nistagmo, midriasis o incluso coma, en preparados en combinación con otrassustancias, Roberge RJ, et al 1999 155, y casos de psicosis, distonía y síndromeserotoninérgico, Price LH, et al 2000, Graudins A, et al 1996 156,157. En caso de intoxicación se recomiendan medidas de soporte y puede estarindicada la determinación de concentraciones plasmáticas de paracetamol o deantihistamínicos si se sospecha el consumo de la sustancia en preparados decombinaciones de varias sustancias. La mayoría de los casos se resuelven sinsecuelas tras unas horas de medidas de soporte y observación, Bem JL, et al1993 158. Recientemente se ha descrito la muerte de varias personas tras el probableconsumo de falsos comprimidos de MDMA que, en realidad, contenían altasdosis de dextrometorfano, Boyer EW, et al 2001 159. 3.9.6.-ÓXIDO NITROSO El óxido nitroso (N2O) es un gas incoloro que se ha utilizado durante añoscomo coadyuvante para la sedación y para el mantenimiento de la anestesia.Fue descubierto a finales del siglo XVIII por el sacerdote y científico inglés J.Priestly. Sin embargo, fue el dentista norteamericano Horacio Wells quien constatópor primera vez sus propiedades analgésicas tras observar cómo un individuo,tras el consumo de la sustancia y en pleno ataque de risa, sufría un importantetraumatismo sin mostrar ninguna señal de dolor. En los años siguientes, laproducción de euforia, sensación de bienestar y de risa, junto a la rapidez conla que se revierten sus efectos, hizo que se utilizara en espectáculos itinerantesalrededor del mundo, conocido como «gas de la risa» o «gas hilarante »160.Posteriormente se demostraron científicamente sus propiedades comoanestésico y se ha empleado durante años fundamentalmente en odontología.FARMACOLOGÍA No se conoce exactamente su mecanismo de acción anestésico yanalgésico; por este motivo se ha descrito en ocasiones como inespecífico. Noparece que posea acción sobre receptores del ácido gammaaminobutírico(GABA-A). Recientemente se ha demostrado que es un antagonista del receptor NMDAy anestésico disociativo, al igual que la ketamina y el dextrometorfano 161.También parece interaccionar con el sistema opioide con activación micra einhibición kappa, 162._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 74
    • 75 El principal efecto clínico que produce es la depresión del nivel deconciencia, a partir normalmente de concentraciones superiores al 40% deoxígeno. A concentraciones del 5% prácticamente no produce efectossubjetivos. Al incrementar a concentraciones del 10-20% comienza a aparecercierto grado de excitación e hilaridad. Al 30-40% produce inestabilidad cefálica,dificultad para la concentración, pérdida de memoria, descoordinación motora ysensación de bienestar y euforia, que son los efectos buscados por losusuarios durante la intoxicación, Fagan D, et al 1994 - Armstrong PJ, 1995163,164 . A dosis más altas induce sedación y anestesia, y puede produciralucinaciones visuales y auditivas. En anestesia se utiliza en concentracionessuperiores al 40% pero sin superar el 70% para evitar la hipoxia por nitrógeno. El óxido nitroso se elimina fundamentalmente por vía pulmonar y renal y susefectos se revierten en pocos minutos. Además de su uso como anestésicoinhalado, se ha probado para el tratamiento de la dependencia de opioides yalcohol con resultados controvertidos.CONSUMO RECREACIONAL Durante el siglo XX se fue popularizando como droga de abuso, y hayalgunas comunicaciones de abuso de esta sustancia principalmente entreodontólogos y anestesistas, Rosenberg H, 1979 165. Sin embargo, diversos estudios realizados para tratar de caracterizar supotencial de abuso en humanos a dosis subanestésicas han dado lugar aresultados dispares. Parece que la sustancia produce sensaciones placenterasy de refuerzo tan sólo entre usuarios de otras drogas de abuso, Dohrn CS, et al166 , principalmente el cannabis, Yajnik S, et al 167, y, según algunos autores, lacapacidad de generar abuso estaría muy limitada en la población general y sedaría principalmente entre estudiantes universitarios que utilizan la sustanciade forma esporádica, Gillman MA, et al 1992 168. Recientemente se ha publicado que, entre una serie de estudiantesuniversitarios neozelandeses, un 12% lo había usado recreacionalmentealguna vez, y un 1% lo consumía al menos mensualmente 169. Parece, por lotanto, que hasta ahora predomina un consumo esporádico de forma compulsivasobre todo entre estudiantes de ciencias médicas y que no origina grandesproblemas. Para su consumo recreacional se presenta en forma de cartuchos metálicoscilíndricos llamados Wippets® o poppers conectados normalmente a un globoque funciona como reservorio desde donde se inhala el producto. Por logeneral se inhala una mezcla del 65% de oxígeno y del 35% de óxido nitroso.Su acción se inicia a los pocos segundos tras una única administración, seprolonga unos 30 min y sus efectos desaparecen rápidamente si no se realizannuevas inhalaciones._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 75
    • 76 EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN Los efectos adversos suelen aparecer a dosis altas y son,fundamentalmente, náuseas, vómitos, depresión respiratoria, hipoxia y apneas.Se han descrito casos de hipertermia maligna y delirium, Sterman AB, et al1983. 170 En consumidores crónicos se produce una oxidación de lacianocobalamina (vitamina B12) que puede ocasionar anemia megaloblástica,leucopenia y, secundariamente, una mielopatía subaguda e incluso neuropatíacrónica, Flippo TS, et al 1993- Beltramello A, et 1998 171,172. 3.9.7.-GAMMAHIDROXIBUTIRATO («ÉXTASIS» LÍQUIDO) Al GHB también se le llama ácido gammahidroxibutírico u oxibato sódico.Erróneamente se lo denomina «éxtasis líquido » cuando en realidad es unasustancia sin ninguna relación con la MDMA o «éxtasis». Fue desarrollado enla década de los sesenta como derivado del GABA, frente al que presentacomo ventaja el hecho de que atraviesa la barrera hematoencefálica. Laprimera indicación médica fue como anestésico, campo en el que se usódurante algunos años y que persiste en algunos países. Fue cayendo endesuso tras la publicación de algunos estudios en animales en los que se lorelacionaba con la aparición de actividad proconvulsiva, Godschalk M, et al1977 173. Su venta estuvo permitida hasta 1991 en EE.UU. como suplemento dietético,usado principalmente por los llamados «culturistas», que buscaban lossupuestos efectos anabolizantes derivados de la estimulación de la secreciónde la hormona del crecimiento, Chin MY, 1992 174. Fue retirado del mercado porla aparición de numerosos casos de intoxicación, Dyer JE, 1991 175. En la actualidad está comercializado como especialidad farmacéutica envarios países europeos: en Austria y Alemania como anestésico y en Italia parael tratamiento de la deshabituación alcohólica. En el año 2002, la Food andDrug Administration lo aprobó para el tratamiento de las crisis catapléjicas de lanarcolepsia, U.S. Xyrem® Multicenter Study Group 176.FARMACOLOGÍA El GHB es un ácido graso de cadena corta de estructura similar al GABAque cumple criterios como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Seencuentra en el tejido neuronal de los mamíferos con funciones fisiológicas aúnno completamente dilucidadas, Maitre M, 2000 177. Se sintetiza en el tejido neuronal por la succinato semialdehído reductasa apartir de succinato semialdehído (SSA). Éste proviene a su vez de la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 76
    • 77transformación del GABA por la GABA aminotransferasa. A la inversa, puedemetabolizarse de nuevo a succinato semialdehído por la GHB deshidrogenasa. El succinato semialdehído puede pasar posteriormente al ciclo de Krebs trasla transformación por la succinato semialdehído deshidrogenasa (SSADH) asuccinato, o volver a convertirse en GABA (fig. 1) Maitre M, et al 1997 177. Encasos de deficiencia de SSADH en humanos, las concentraciones de GHB yGABA están elevadas de forma patológica. La deficiencia de SSADH es un rarotrastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo que cursaclínicamente con hipotonía, ataxia, convulsiones, retraso del lenguaje,problemas de comportamiento (hiperactividad y agresividad) y aciduriagammahidroxibutírica, Gibson KM, 2003 174. EL GHB además puede sintetizarse en el tejido periférico, desde 2precursores, la butirolactona y el butanediol. El mecanismo de acción es complejo y comprende varias vías. Según lasúltimas evidencias, parece que el GHB actúa de forma fisiológica (GHBendógeno) a través del receptor de GHB (acoplado a proteína G). Cuando seadministra de forma exógena (GHB exógeno), actúa además sobre otrosreceptores, fundamentalmente los de tipo GABA-B, Wong CG, 2004 - Carai MA2001 181,182. Esta interacción con el principal sistema inhibidor cerebral GABAtiene importantes implicaciones durante la intoxicación por la sustancia y esresponsable de las manifestaciones centrales (principalmente la depresión delnivel de conciencia). Además, también interacciona con vías dopaminérgicas, donde parece quetiene un efecto global inhibidor, Wong CG, et al 2003 67, y los sistemas opioidey colinérgico. Se absorbe rápidamente tras su administración por vía oral, alcanza un picoplasmático a los 20-45 min (tmáx) y presenta una semivida de eliminaciónplasmática (t1/2) de 20-50 min. Parece presentar una cinética no lineal a dosisaltas que podría estar implicada en la prolongación de los efectos en caso deintoxicación, Palatini P, et al 1993 183. Los principales efectos farmacológicos son la sedación y la hipnosis,produciendo sueño fisiológico con conservación del sueño profundo. Esademás un débil analgésico, ansiolítico, estimulante de la secreción de lahormona del crecimiento y se dice que estimulante sexual posiblemente através de mecanismos de desinhibición, Okun MS, et al 2001- NicholsonKL,2001 184,185.CONSUMO RECREACIONAL_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 77
    • 78 Como droga de abuso, tal como se aventuró de forma muy acertada hacealgunos años en nuestro medio, Dueñas A, et al 1998 186, su consumo y elnúmero de casos de intoxicación en los últimos años han crecido de formaexponencial. En la ciudad de Barcelona se ha producido un gran aumento delnúmero de visitas a los servicios de urgencias hospitalarios, y durante algunosmeses el GHB es la droga de abuso con mayor número de episodios, Miró O,2002, 187. Se presenta para su consumo en unos frascos de cristal o «botes, potes obiberones» (fig. 2) desde donde se bebe directamente o se mezcla con otrasbebidas. La butirolactona y el butanediol se transforman en el organismo enGHB. El GHB se usa principalmente por su capacidad para producir euforia,desinhibición y sensación de bienestar. Al igual que pasa con otros sedantescomo el alcohol, al aumentar la dosis estos efectos dejan paso a las típicasmanifestaciones secundarias a la depresión del sistema nervioso central.EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓNSe han descrito numerosos casos de intoxicación por esta sustancia, AbanadesS, Espinosa G, et al 2001 188,189, principalmente por disminución del nivel deconciencia, y podríamos estar sólo ante la punta del iceberg. El conocimiento por parte de los usuarios de la reversión espontánea delcoma en la mayoría de las ocasión hace que cada vez sean menos los casosde intoxicación que son llevados a los servicios de urgencias. Entre sus efectos indeseables destacan somnolencia, amnesia, hipnosis,náuseas y vómitos, bradicardia, depresión respiratoria y apnea, ataxia ynistagmo, y movimientos musculares clónicos, Degenhardt L,2002 190. El GHBpuede producir dependencia y síndrome de abstinencia tras administraciónprolongada76. Se ha comunicado su uso como droga facilitadora de agresionessexuales o rape drug, al producir hipnosis y amnesia anterógrada, ElSohly MA,et al 1999 192 Si bien no existen evidencias científicas, basadas en ensayos clínicoscontrolados, para justificar su uso de forma sistemática, Traub SJ, et al 196, suempleo en estos pacientes seleccionados que presentan disminución del nivelde conciencia y bradipnea puede evitar la intubación endotraqueal_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 78
    • 79 ._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 79
    • 80 3.10.-La utilidad de la farmacocinética en la gestión del tratamiento antirretroviral La evolución del tratamiento contra la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) ha pasado de la monoterapia (estrategiaterapéutica poco eficaz) a una terapia combinada, llamada tratamientoantirretroviral de gran actividad (TARGA), con el cual se puede conseguir elcontrol más o menos duradero de la replicación viral. Este nuevo enfoque deltratamiento antirretroviral, junto al descubrimiento de nuevos fármacos, han«transformado» el curso natural de la infección por el VIH, que ha pasado deser una enfermedad mortal a ser considerada como una «infección crónica»con un tratamiento que debe ser mantenido durante toda la vida, Palella FJ,1998 199. Hoy, el problema principal al que se enfrenta el infectólogo en el pacientecon infección por el VIH son los efectos derivados del uso «crónico» delTARGA: por una parte debe utilizar y combinar con la mayor eficacia posible_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 80
    • 81los fármacos disponibles evitando la aparición de cepas de VIH resistentes yprolongando el beneficio inmunológico y, por otra, debe evitar la aparición deefectos adversos, Dieleman JP, et al 2002- Meng Q, 2002 200,201. Los esquemas posológicos utilizados hoy en día son idénticos para todos losindividuos, independientemente del potencial patógeno de la cepa de VIH, dela concentración de fármaco necesaria para erradicar la cepa viral, de lascaracterísticas farmacocinético/farmacodinámicas de cada fármaco en unhuésped específico y de las posibles interacciones entre los fármacos que seasumen contemporáneamente 202. Si se presupone que hay una relación entre la concentración plasmática deun determinado fármaco antirretroviral, eficacia y toxicidad, las diferenciasinterindividuales respecto a la concentración plasmática de estos fármacospueden relacionarse con el diferente riesgo de desarrollar efectos adversos o ala pérdida de eficacia virológica de un régimen terapéutico. El control de laconcentración plasmática de los fármacos antirretrovirales y laadecuación/personalización de la dosis que asume el paciente con el objetivode mantener la concentración del fármaco dentro del intervalo terapéutico (conun mínimo ligado a la eficacia y un máximo para evitar la toxicidad) podríanevitar o disminuir los problemas a los que hoy se enfrentan tanto losespecialistas como los pacientes en el campo de la infección por el VIH, BaxterJD, et al 2002 204. El control terapéutico del fármaco (CTF), también denominado en laterminología anglosajona TDM (therapeutic drug monitoring) se utilizaactualmente en diferentes situaciones clínicas con el objetivo de evaluar laconcentración plasmática alcanzada por un determinado fármaco, aunque laevidencia científica acumulada hasta hoy demuestra una mayor utilidad delCTF en la prevención de los efectos adversos que en el aumento de su eficacia(p. ej., vancomicina, aminoglucósidos, anticoagulantes, entre otros),Schumacher GE, et al 1998 206. El empleo del CTF en el tratamiento de la infección por el VIH puedefundamentarse principalmente atendiendo a que la resistencia farmacológicaconferida por determinadas mutaciones genéticas surgidas durante el procesoreplicativo del VIH bajo condiciones subóptimas de un determinado fármacopodría ser superada con el aumento de la concentración de dicho fármaco. Portanto, las motivaciones para el empleo del CTF en el tratamiento antirretroviralincluyen: identificar y «ajustar» concentraciones plasmáticas inadecuadas (hasido demostrada una cierta variabilidad interpaciente en la concentraciónplasmática después de la asunción de una dosis estándar de un determinadofármaco), prevenir la resistencia en general, superar «ligeras» resistenciasmediante el aumento de la dosis, valorar las interacciones farmacológicas(regímenes terapéuticos a veces muy complejos), identificar la falta de_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 81
    • 82adhesión al tratamiento y prevenir o mitigar los efectos adversos debidos a unaconcentración excesiva del fármaco, Back D, et al 2002, Yasuda J, 2004 205,209. A pesar de las razones apenas mencionadas que inducen a aconsejar laintroducción del CTF en la práctica clínica, no debemos olvidar las limitacionesque presenta: la adhesión al tratamiento puede confundir el resultado del CTF,no permite diferenciar entre fármaco libre y fármaco ligado a proteínas, lapresencia de metabolitos activos en algunos casos hace difícil la interpretacióndel resultado, las concentraciones ideales no han sido evaluadassuficientemente en estudios clínicos, no se dispone de datos que permitandeterminar el modo en que se debe variar la posología del fármaco en caso deconcentraciones alteradas y finalmente la tecnología necesaria no ha sidoestandarizada y su utilización queda limitada a pocos centros especializadosBack D, et al 20021- Antinori A, 2004 205,210. Además, debemos tener en cuentaque hay una gran variabilidad inter/ intrapaciente en la concentraciónplasmática de los antirretrovirales y que ésta no siempre tiene una relacióndirecta con los efectos adversos y/o la eficacia virológica. Un problema adicional a la hora de evaluar el CTF consiste en que nosiempre la concentración plasmática de los fármacos antirretrovirales (tantopertenecientes a la clase de los inhibidores nucleosídicos/nucleotídicos de latranscriptasa inversa como a la clase de los inhibidores de la proteasa) nosiempre se corresponde con el nivel intracelular de fármaco activo.Actualmente, no hay datos definitivos que permitan introducir el uso cotidianodel TDF en la práctica clínica. Los estudios VIRADAPT y CPCRA 46, Baxter JD, 2002- Durant J, et al 2000205,211 han demostrado una correlación entre la concentración plasmática defármaco y la probabilidad de suprimir completamente la replicación viral. Paratratar de demostrar la utilidad de esta nueva prueba en el enfoque clínico de lainfección por el VIH y determinar tanto el intervalo terapéutico como el detolerabili-dad, se han llevado a cabo diferentes estudios clínicos prospectivos,pero los resultados no han aclarado la situación. Los resultados del estudio ATHENA sugieren que el empleo del CTF puedemejorar la eficacia y disminuir los efectos tóxicos de un tratamientoantirretroviral que incluye fármacos inhibidores de la proteasa (concretamentenelfinavir o indinavir), aunque en este estudio no son claros ni el modo con elcual ha sido calculada la potencia estadística ni la proporción de pacientes quemodificaron la dosis del fármaco como consecuencia de la concentraciónplasmática inadecuada 211. Por el contrario, los estudios PharmAdapt y GENOPHAR, Clevenbergh P,Possi P, 2002 212,214 no han podido demostrar que el empleo del CTF aumentesignificativamente la eficacia del tratamiento antirretroviral de rescate. Ambos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 82
    • 83estudios presentan como limitación la utilización del CTF una sola vez en elcurso del régimen terapéutico (después de 4 semanas desde el inicio deltratamiento antirretroviral) y las concentraciones plasmáticas identificadascomo «ideales» actualmente se consideran demasiado bajas. Además, hoyparece probable que las concentraciones de fármaco «biológicamente»eficaces sean diferentes en los pacientes que nunca han asumido eltratamiento respecto a los que ya han experimentado algún régimenterapéutico. Recientemente, hemos realizado un estudio aleatorizado con el objetivo deevaluar si el empleo precoz y regular del CTF (después de 1 semana detratamiento) y (después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento) puede mejorarla eficacia de un tratamiento de rescate elegido según los resultados de un testgenotipificado de resistencia, o de un test fenotipificado (fenotipo virtual).Aunque la potencia del estudio es baja fundamentalmente debido al limitadonúmero de pacientes que presentaron una concentración plasmáticainadecuada, tampoco hemos encontrado una diferencia significativa entre losgrupos de pacientes que ajustaban la dosis del fármaco si era necesariorespecto a los que no lo habían hecho. No obstante, se ha confirmado unamayor proporción de pacientes (10%) con respuesta virológica óptima en elgrupo con CTF, Torti C, et al 2005 215. Mientras hoy hay numerosas dudas sobre la utilidad en la práctica clínica delCTF según la relación coste/beneficio, las guías de tratamiento antirretroviralen Francia aconsejan su uso en determinadas circunstancias: cuando haysospecha de interacciones farmacológicas, en poblaciones particulares depacientes (mujeres embarazadas, pacientes con cirrosis hepática, nefropatía,etc.) y en ausencia de respuesta virológica o toxicidad, Rapport 2002, sous ladirection du Professeur Delfraissy, 2002. Hasta el momento, las guíasfrancesas son las únicas que han establecido un intervalo terapéutico, aunqueen caso de cepas virales resistentes no ha sido todavía determinado elintervalo terapéutico válido. El concepto de cociente inhibitorio, que integra la concentración plasmáticade los antirretrovirales y el resultado del test de resistencia, parece prometedor,como se ha evidenciado en varios estudios retrospectivos, Burger DM, et al2001 217,218. El futuro de la gestión del tratamiento antirretroviral probablemente sebasará no sólo en el estudio de nuevos fármacos con diferentes mecanismosde acción, sino también en el desarrollo de pruebas de laboratorioestandarizadas, fáciles de realizar y con un coste adecuado, los cualespermitan establecer la concentración plasmática idónea que debe alcanzar undeterminado fármaco basándose en la sensibilidad genotipificada yfenotipificada de la cepa viral de un paciente determinado y evitar así laaparición de efectos adversos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 83
    • 84 3.11.-INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa ocualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesivade otro. Los pacientes con hipertensión arterial, sobre todo los ancianos,presentan con frecuencia enfermedades concomitantes que requieren laadministración conjunta de varios medicamentos, lo cual facilita la aparición deinteracciones medicamentosas. Por lo que la falta de eficacia del tratamientoantihipertensivo es un hecho relativamente frecuente ya que en ocasiones, sedebe a las interacciones de fármacos antihipertensivos con otros tratamientosconcomitantes que muchas veces ponen en riesgo la vida y la salud delpaciente de la tercera edad, debido también a la polimedicación administradapor el actual sistema terapéuticos de la sanidad. Entre las incidencias de estas interacciones es difícil de determinar, pero serelaciona con el número de fármacos administrados conjuntamente. Entre el 37y el 60% de los pacientes que ingresan en un hospital están tratados conasociaciones de medicamentos potencialmente peligrosas y hasta un 6% deacontecimientos mortales son debidos a esta circunstancia. Entre los fármacos antihipertensivos, los diuréticos y los inhibidores de laenzima conversiva de la angiotensina (IECA) son los menos afectados por lasinteracciones. Los bloqueadores beta adrenérgicos liposolubles puedenpresentar algunas con interés clínico, mientras que el grupo de los antagonistas del calcio, en especial los no dihidropiridínicos, es el más implicado eninteracciones farmacocinéticas que pueden tener importancia clínica. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) presentandiferencias entre ellos que deberían ser tenidas en cuenta al administrarlos a pacientes que reciben otros medicamentos. Aunque para el médico práctico es imposible recordar todas lasinteracciones de interés clínico, tenerlas presentes y considerar los posiblesmecanismos de producción puede ayudar a identificarlas y contribuir a suprevención. Las interacciones que con mayor frecuencia causan problemas son las detipo farmacocinético, sobre todo las relacionadas con el metabolismo a travésdel sistema del citocromo P450 o el aclaramiento presistémico por medio de laP-glucoproteína. El hecho de que algunas isoformas del citocromo puedanpresentar polimorfismos explican las diferencias interindividuales en larespuesta a algunos fármacos o en la presentación de interaccion_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 84
    • 85 La selección de fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial sedebe basar en las condiciones particulares de cada paciente. Los pacientescon hipertensión presentan con frecuencia enfermedades o factores de riesgoconcomitantes que requieren tratamiento farmacológico, y más del 50% de lospacientes necesitan asociar 2 o más antihipertensivos para controlar sus cifrasde presión arterial, Chobanian AV, et al 2003 219. Además, un elevadoporcentaje de hipertensos son de edad avanzada, lo que hace que lapolimedicación sea habitual y es bien conocido que la administraciónsimultánea de varios medicamentos puede dar lugar a interaccionesfarmacológicas.Por otra parte, la falta de eficacia del tratamiento antihipertensivo es un hechorelativamente frecuente; se estima que entre el 40 y el 60% de los pacientestratados no logran alcanzar las cifras tensionales esperadas. Aunque estefenómeno puede obedecer a una inadecuada selección del tratamiento o a lafalta de cumplimiento, en otras ocasiones puede deberse a interacciones entrelos antihipertensivos y otros fármacos que reducen su eficacia, Chobanian AV,Unger T, 2003 219,220.Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa ocualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesivade otro. La incidencia de las interacciones fluctúa entre el 3% para los pacientes quetoman pocos fármacos y más del 20% para los que reciben entre 10 y 20principios activos, Nies AS, et al 2001221. Diferentes estudios demuestran quemás del 10% de los pacientes polimedicados reciben asociaciones de fármacosque presentan riesgo de interactuar, y un porcentaje similar de los ingresoshospitalarios por reacciones adversas a medicamentos (RAM) se debe ainteracciones, Martin MT, et al 2002 222. Un estudio reciente muestra que del 37al 60% de los pacientes que ingresan en un hospital pueden estar tratados concombinaciones de fármacos potencialmente peligrosas, Egger SS, 2003 223, yotro cifra en el 6% el porcentaje de acontecimientos mortales debidos ainteracciones, Kelly WN, 2001 224. La posibilidad de que se produzcan aumentacon el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismopaciente, con la edad y la gravedad de la enfermedad que padece, WeidemanRA, 2001 225. Las interacciones farmacológicas se pueden clasificar según diferentescriterios. Por el resultado, hablamos de sinergia cuando se produce unaumento del efecto, y de antagonismo en caso contrario. Por el mecanismo deproducción, diferenciamos las interacciones farmacocinéticas de lasfarmacodinámicas, y por sus consecuencias, las que son de utilidadterapéutica, como puede ser el caso de las asociaciones de antihipertensivos, o_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 85
    • 86responsables de efectos adversos, como podría ser la que se da entre losantagonistas del calcio y la ciclosporina. En los últimos tiempos, las interacciones han sido causa de la retirada delmercado o de la modificación de las condiciones de uso de algunosmedicamentos (astemizol, cerivastatina, cisaprida, mibefradil, terfenadina...), loque ha incrementado el interés por su estudio. Aunque desde el punto de vistateórico pueden ser muy numerosas, la aparición de interacciones conrepercusiones clínicas es, afortunadamente, poco frecuente. Se considerainteracción clínicamente relevante la que ocurre entre 2 fármacos utilizados deforma correcta y que obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o aotro tipo de intervención médica, European Agency for the evaluation ofmedicinal products, 1997 226. Los fármacos más frecuentemente implicados en interaccionesfarmacológicas son los que tienen alguna de las siguientes características: sebiotransforman por una ruta metabólica única, sufren un elevado aclaramientopresistémico, poseen una ventana terapéutica estrecha con concentracionesplasmáticas terapéuticas y tóxicas muy próximas o los fármacos cuyasreacciones adversas son dependientes de la dosis. Aunque para el médico práctico es imposible recordar todas lasinteracciones farmacológicas de interés clínico, tenerlas presentes y considerarlos posibles mecanismos de producción, así como conocer la farmacología delos medicamentos más frecuentemente prescritos puede ayudar a identificarlas.No obstante, las diferencias interindividuales respecto a las interacciones obligaal médico a tener una actitud siempre cautelosa ante la prescripción conjuntade medicamentos que teóricamente puedan interactuar; cabe recordar ademásque las interacciones que con mayor frecuencia dan lugar a problemas son lasrelacionadas con el metabolismo a través del citocromo P450 (CYP450) o conel aclaramiento presistémico a cargo de la glucoproteína P (Pgp), FlockhartDA, et al 2002-Yu DK, et al 1999 227,228. En el caso de los fármacos antihipertensivos, las interacciones mejorconocidas son las de tipo farmacodinámico, que dan lugar a efectos sinérgicosy que permiten el tratamiento de la hipertensión mediante el uso conjunto de 2o más fármacos. La asociación de antihipertensivos es un ejemplo práctico de interaccionescon efecto beneficioso e interés terapéutico. No obstante, algunos fármacospueden presentar, por sus características, interacciones responsables dereacciones adversas. Si tenemos en cuenta la elevada prevalencia de lahipertensión, el progresivo envejecimiento de la población y la frecuencia de lapolimedicación en pacientes hipertensos, es fácil comprender la necesidad de_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 86
    • 87una actitud vigilante ante la posible aparición de interacciones en estospacientes. En general, los fármacos antihipertensivos son bien tolerados, pero suadministración conjunta con otros fármacos puede producir modificaciones enla respuesta terapéutica debido a interacciones. Sirva como ejemplo lamodificación de la cinética de la digoxina producida por el verapamilo, PaolettiR, 2002 229 o la retirada del mercado de un antagonista del calcio, el mibefradil,por interactuar con las estatinas y favorecer sus reacciones adversas,Schenkman JB, et al 2000 230. Además, algunos fármacos antihipertensivossufren procesos metabólicos que facilitan su excreción. La mayor parte de lasreacciones metabólicas se producen en el hígado por acción del CYP4509, unconjunto de enzimas que actúa sobre numerosos fármacos. 3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos Los fármacos se metabolizan para transformarse en compuestoshidrosolubles, más fácilmente excretables por la orina. Hay dos tipos dereacciones metabólicas, las de fase I son de oxidación, reducción o hidrólisis ydan lugar a metabolitos activos o inactivos, mientras que las de fase IIproducen compuestos conjugados inactivos. Muchas reacciones de fase I se producen por acción de las enzimas delsistema CYP450 que se encuentran principalmente en los hepatocitos, aunquetambién en las células del intestino delgado y en menor proporción en las delriñón, el pulmón, el cerebro y otros órganos. El CYP450 está formado porhemoproteínas, en su mayor parte monooxigenasas, con un gran número deisoformas diferentes que catalizan reacciones metabólicas de sustanciasendógenas y exógenas. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vezsobre distintos fármacos, alimentos u otras sustancias, Ingelman-Sundberg M,2004 231.La nomenclatura para las isoformas del CYP450 es la siguiente:CYP seguido de un número que indica la familia, una letra que indica lasubfamilia y un número para el gen que la codifica. La secuenciación delgenoma humano ha demostrado la existencia de 107 genes para el CYP450,un número mucho menor que el encontrado en organismos inferiores 232. Las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos sonfundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Todas menos elCYP3A4 pueden presentar polimorfismos. Según un estudio reciente, más de la mitad de los fármacos citados enestudios sobre RAM sufren reacciones metabólicas de fase I mediadas por_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 87
    • 88enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% lo son por el CYP450. En contraste,sólo el 20% de los fármacos que aparecen en este tipo de estudios sonsustrato para enzimas no polimórficas, Phillips KA, et al 2001 232. Las enzimas polimórficas se encargan del 40% de las reacciones demetabolización mediadas por CYP450, lo que explica las diferenciasinterindividuales en la respuesta y el aclaramiento de algunos fármacos. Sedistinguen 4 grupos de individuos según su capacidad metabólica:metabolizadores pobres (MP), que carecen de actividad enzimática;metabolizadores intermedios (MI), que son heterocigotos para un alelodeficiente o portan dos alelos con actividad deficiente; metabolizadores rápidos(extensive metabolizers [EM]), que portan dos alelos normales, ymetabolizadores ultrarrápidos (MU), que tienen varias copias del gen, un rasgohereditario dominante. La capacidad para metabolizar un fármaco puede variar1.000 veces de un individuo a otro; por tanto, la dosis requerida para obtenerlas mismas concentraciones plasmáticas será también muy diferente. En Europa puede haber de 35 a 50 millones de individuos portadores depolimorfismos para CYP2D6 que necesitarían un ajuste individual de la dosisde los fármacos metabolizados por éste, Ingelman-Sundberg M, 2004 233. El CYP3A4, la isoforma más importante en humanos, constituye el 25% delCYP hepático y es responsable de la oxidación de más del 50% de losfármacos de uso clínico. Es altamente inducible por sustancias químicas y suexpresión varía hasta 40-50 veces de unos sujetos a otros, Ozdemir V, et al2000 234, aunque no se han descrito polimorfismos; se expresa también enintestino delgado, Zhang QY, et al 1999 235. Los genes del CYP450 y de la Pgp se encuentran en el mismo lugar delcromosoma 719 y puede haber una corregulación entre ambos sistemas, queson los más importantes en la eliminación de xenobióticos del organismo. Al sitio activo del CYP3A4 pueden unirse 2 moléculas (del mismo odiferentes compuestos), lo que puede dar lugar a influencias mutuas y dificultala interpretación de las interacciones en esta zona, Harlow GR, et al 1998237. Esta isoforma determina la duración de la acción de distintos fármacos 21 yde otros productos como bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas y aditivosalimentarios, Guengerich FP, et al 1999 239 y puede ser inhibida o inducida porfármacos, Pelkonen O, 2001 238 y alimentos, como el zumo de pomelo, Furh U.1998 240, que actúa como inhibidor o hierbas como el hipérico (hierba de SanJuan), Markowitz JS,2003 241 que actúa como inductor (tabla 1). La isoforma CYP3A5 se expresa mucho menos que la CYP3A4 con la quecomparte sustratos y parece más importante en los afroamericanos que en losblancos, Westlind-Johnsson A, et al 2003 242. La isoforma CYP3A7 es muy_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 88
    • 89abundante en el hígado fetal pero va disminuyendo hasta hacerse indetectableen el hígado adulto, De Wildt SN, et al 1999 243. Los polimorfismos más importantes desde el punto de vista clínico son los delas isoformas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 y dan lugar a diferentescapacidades metabólicas. Así, en ausencia o mutaciones del gen se produceuna abolición de la misma, Oscarson M, 1997 244, mientras que se han descritoaumentos en sujetos con varias copias del gen para CYP2D6, Johansson I, etal 1993 245 y CYP 2A6, Rao Y, et al 2000 246.MORALES-OLIVAS FJ, ET AL. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS Morales-Olivas fj, et al. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos 33 med clin (barc). 2005;124(20):782-9Fig. 1. Interacciones en el proceso de biotransformación por la isoforma 3A4 delcitocromo P450. A) La enzima es responsable de la formación de metabolitos. B) Cuando actúa un inhibidor disminuye la formación de metabolitos, se incrementanlas concentraciones del fármaco y puede aparecer aumento del efecto farmacológico ydel riesgo de reacciones adversas. RAM: reacciones adversas medicamentosas. 3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicasCuando 2 sustancias, fármacos o no, utilizan la misma isoforma del CYP450para biotransformarse, puede producirse entre ellos una interacción. Una de lassustancias se comportará como un sustrato para la enzima, mientras que laotra actuará como inductor o como inhibidor de la misma._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 89
    • 90En la interacción hay siempre 3 elementos: enzima, sustrato y modificador de la enzima (fig. 1).Fuente: Morales-Olivas fj, et al. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos 33 med clin (barc). 2005;124(20):782-9 Si actúa un inductor, aumenta la actividad del sistema enzimático y lavelocidad de formación de metabolitos, reduciéndose la concentración delfármaco en condiciones de actuar, lo que puede producir una pérdida del efectoterapéutico. Este proceso suele ser lento. Por el contrario, si la sustancia que interactúase comporta como inhibidor, se reduce la actividad enzimática y disminuye lavelocidad de formación de metabolitos; como consecuencia de ello, seproduce un aumento de la concentración del fármaco (sustrato) disponible paraproducir efecto, lo que puede dar lugar a toxicidad. Este proceso puedeproducirse en un período muy corto. La inhibición puede darse también comoconsecuencia de la simple competencia entre 2 sustratos por la misma enzima,lo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas y, por tanto, delos efectos farmacológicos de uno de los fármacos, el que tenga menor afinidadpor el CYP._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 90
    • 91 Como se ha mencionado, la actividad del CYP450 varía de unos individuos aotros. Estas diferencias pueden incrementar la sensibilidad a interacciones enmetabolizadores pobres o intermedios para una determinada isoforma. Estopodría ayudar a explicar por qué la misma combinación de fármacos puede sertóxica para unos pacientes y no para otros 237. 3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas El aclaramiento presistémico es el proceso por medio del cual parte delfármaco administrado se elimina antes de pasar a la circulación general; resultadeterminante en la magnitud de la biodisponibilidad. Este aclaramiento seproduce gracias a los sistemas de transporte presentes en las célulasintestinales, en los cuales pueden producirse interacciones. El mejor estudiado es el de la Pgp; pero hay otros, como el de la familia detransportadores de aniones orgánicos cuya relevancia a la hora de producirinteracciones es todavía desconocida. La Pgp está en células del intestino, del túbulo renal, de los canalículosbiliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la Pgp bombea lassustancias exógenas desde el interior del enterocito a la luz intestinal y limita laabsorción 238. Cuando 2 sustancias compiten por la Pgp pueden producirse modificacionesen la absorción de alguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitidoexplicar interacciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no estabaclaro, como algunas en las que participa la ciclosporina 32 (fig. 2). Debe quedar claro que la Pgp no interviene sólo en la absorción; en elsistema nervioso central (SNC) puede disminuir la entrada de fármacos allíquido cefalorraquídeo (LCR) y por tanto modificar la distribución 32, y en eltúbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación deeste transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco encondiciones de actuar 239. En la tabla 2 se indican los fármacos que son sustrato para la Pgp y quepueden verse implicados en interacciones, pero debe tenerse en cuenta quese trata de un listado permanentemente abierto y que la mayor parte de lassustancias que son sustrato para la Pgp lo son también para el CYP3A4. Aunque dentro de las interacciones farmacocinéticas se incluyen las que seproducen durante la absorción, distribución, metabolismo o excreción, acontinuación nos referiremos mas exclusivamente a las que tienen lugar en losprocesos de biotransformación o de aclaramiento presistémico, que son las_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 91
    • 92únicas que tienen alguna relevancia clínica para los fármacos antihipertensivos(tabla 3). Los diuréticos tiazídicos no se metabolizan, por lo que no hay riesgo deinteracciones por este mecanismo. Sí que se han descrito otras, comoconsecuencia del mecanismo de acción de los diuréticos, que se detallan en elapartado correspondiente. La mayor parte de los bloqueadores beta son sustrato para el CYP450 ypueden afectarse por inductores e inhibidores. La afinidad por la enzima está en función de la lipofilia de cada molécula; porello, los hidrosolubles como el sotalol, nadolol y atenolol tienen menos riesgode interactuar 9. La metabolización se produce a través del CYP2D6 y, aunquehay pocos casos publicados, cuando se administran bloqueadores beta juntocon otras sustancias inhibidoras de la enzima debe vigilarse al paciente, ya quehay un riesgo aumentado de hipotensión o bradicardia excesivas 2. Losmetabolizadores pobres de CYP2D6 presentan una incidencia de reaccionesadversas cinco veces mayor a metoprolol 34. Las concentraciones de digoxinase incrementan cuando se administra conjuntamente con bloqueadores beta,en particular con carvedilol, que puede hacer necesaria la reducción de dosis35 . El mecanismo no está claro, pero podría relacionarse con la Pgp. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos, como el nifedipino, elamlodipino y otros, son sustratos para el CYP3A4 y pueden comportarse comoinhibidores de esta isoenzima. Cuando se administran conjuntamente con otros inhibidores, comoantifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos (no azitromicina), cimetidina ozumo de pomelo, pueden darse interacciones con incremento del efectoantihipertensivo.. Pueden incrementar el efecto de anticonvulsivantes, como la fenitoína y elvalproato, y de la teofilina; en presencia de estos fármacos debería ajustarse ladosis de uno o de los 2 fármacos, Rosenthal T, et al 1995 254. Diltiazem yverapamilo presentan propiedades semejantes e incrementan el efecto detriazolam y midazolan cuando se utilizan conjuntamente con ellos, Varhe A, etal 1996- Ahonen J, et al 1996 255,256. Todos los antagonistas del calcio, pero en especial los no dihidropiridínicos,pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de digoxina; estainteracción puede deberse a la competencia por la Pgp2,11. Algo semejanteocurre con la ciclosporina. De hecho, la hipertensión producida por ciclosporinase trata con antagonistas del calcio, lo que permite además la reducción de ladosis de ésta40. Éste es un buen ejemplo de cómo una interacción que enprincipio produce efectos adversos puede ser utilizada de forma positiva y_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 92
    • 93demuestra la necesidad de conocer bien las características de los fármacosque se prescriben. No obstante, en la actualidad se duda de que losantagonistas del calcio sean el único grupo de antihipertensivos a utilizar enestos pacientes, Baroletti SA, et al 2003 258. Los IECA no son sustrato para el CYP450. Aunque algunos trabajos in vitrohan relacionado al citocromo con la toxicidad de captopril o enalapril, Jurima-Romet M, et al 1993 42, no hay casos con relevancia clínica publicados. Se hadescrito que captopril puede incrementar las concentraciones de digoxina enpacientes con insuficiencia cardíaca, pero sin que este efecto tengarepercusión clínica, Kirimli O, et al 2001 260.Fig. 2. Aclaramiento presistémico. El fármaco administrado por vía oral llega a la luz intestinal desde donde pasa al enterocito,previamente puede ser metabolizado por el CYP450 de la mucosa intestinal (en un 70% CYP3A4) que puede dar lugar a metabolitosactivos o inactivos. La P-glucoproteína (P-gp) es un transportador capaz de expulsar de nuevo a la luz intestinal las sustancias quepreviamente han llegado al interior de la célula intestinal. El fármaco que pasa a plasma irá al hígado donde puede ser metabolizado. Encualquiera de los lugares citados pueden producirse interacciones farmacológicas.TABLA 3Interacciones farmacocinéticas de los antihipertensivos que pueden tener relevancia clínica_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 93
    • 94 Entre los ARA II, el losartán se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C9; esteúltimo es el responsable de la formación del metabolito activo EXP3174. Esteproceso puede inhibirse por la administración conjunta de cimetidina yantifúngicos azólicos. En concreto, el fluconazol puede retrasar la formación de metabolito activo ydisminuir la eficacia antihipertensiva, efecto que sin embargo no se producecon itraconazol, Kaukonen KM, Kazierad DJ, 1997 261,262. La administración conjunta de losartán y fluvastatina da lugar a unareducción del 20% del aclaramiento presistémico de losartán, con incrementode sus concentraciones plasmáticas, aunque este efecto no parece tenerrepercusión clínica, Scripture CD, 2001 263. También se ha descrito interaccióncon ciclosporina con disminución de la excreción de ésta, por lo que sudosificación debería vigilarse en pacientes tratados con losartán, Lill J, et al264 . El zumo de pomelo retrasa la absorción del antihipertensivo y la formacióndel metabolito activo, lo que puede conllevar un menor efecto farmacológico. Por el contrario, cuando se administra conjuntamente con rifampicina,Williamson KM, et al 1998 265 o fenobarbital, Goldberg MR, et al 1996 266 seproduce un fenómeno de inducción enzimática que puede acortar la duracióndel efecto y requerir un incremento de la dosis para conseguir un controltensional, especialmente en el caso de la rifampicina._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 94
    • 95 El irbesartán se metaboliza por medio del CYP2C9; este proceso se inhibe invitro con warfarina, tolbutamida y nifedipino, sustancias que, sin embargo, noson modificadas por irbesartán, Bourrie M, 1999 267. Algo semejante puedeocurrir con fluconazol.Estos efectos no parecen influir en el efecto antihipertensivo de irbesartán, queen todo caso podría incrementarse, Marino MR, 2001 268.Como el CYP2C9 presenta polimorfismos, se ha propuesto que ladeterminación del genotipo para esta isoforma podría predecir la respuesta airbesartán 263. El candesartán es mínimamente metabolizado por el CYP2C9. Con esteARA II se han descrito variaciones interindividuales en su metabolismo debidoa la presencia de polimorfismos para CYP2C9, con un incremento del efectoantihipertensivo en los metabolizadores pobres, Uchida S, et al 2003 270. El valsartán presenta una débil actividad inhibidora de CYP2C9, lo quepodría dar lugar a interacciones. Por ejemplo, la administración conjunta confurosemida conlleva una disminución de la biodisponibilidad y la concentraciónmáxima del diurético, pero de momento se considera que ninguna de lasinteracciones descritas para este ARA II tiene significación clínica. Se hapublicado un caso de intoxicación por litio al administrar éste conjuntamentecon valsartán, cuyo mecanismo es desconocido, Leung M, 2000 271. El telmisartán no es sustrato para el CYP450 y no existe riesgo deinteracciones farmacocinéticas por esta vía. No obstante se ha observado unaumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina administradaconjuntamente con telmisartán. Aunque no hay indicaciones de modificación de dosis en estas condiciones, parece aconsejable la vigilancia.cuidadosa de pacientes tratados con digoxina cuando reciban telmisartán porprimera vez, Kirch W, 2001 272; también puede disminuir las concentracionesplasmáticas de warfarina, Stangier J, 2000 273._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 95
    • 96 El eprosartán y el olmesartán no son tampoco sustrato para el CYP450Olivas FJ, et al. 274. En el momento actual se puede afirmar que éstos son losúnicos ARA II para los que no se ha descrito riesgo de interaccionesfarmacocinéticas, lo cual puede representar una ventaja a la hora de serutilizados en pacientes polimedicados. En los últimos tiempos se están describiendo interacciones entre losantirretrovirales inhibidores de la proteasa como nelfinavir, ritonavir osaquinavir, que se comportan como inhibidores del CYP3A4, y distintosfármacos. Si se administran conjuntamente con antihipertensivos puedendisminuir el metabolismo y, por tanto, incrementar el efecto antihipertensivo debloqueadores beta, antagonistas del calcio y losartán. Se ha observado también este efecto para los antagonistas del calcioadministrados junto con inhibidores de la transcriptasa inversa comodelavirdina. Dada la frecuencia de uso de los antirretrovirales, los pacienteshipertensos tratados con ellos deben ser especialmente vigilados en cuanto ala presentación de interacciones. Al valorar las interacciones, no sólo hay que considerar la administraciónconcomitante de fármacos sino también la de hierbas medicinales, alimentos ybebidas. En concreto, el zumo de pomelo, que inhibe el CYP3A4 de la mucosaintestinal, puede elevar las concentraciones plasmáticas de los antagonistasdel calcio, tanto del verapamilo y el diltiazem como de los dihidropiridínicos, yretrasar la transformación de losartán en su metabolito activo. La interacción seproduce exclusivamente con el pomelo, no con otros cítricos como la naranja oel limón 22. También el hipérico (hierba de San Juan) es inductor del CYP3A4 yprobablemente de la Pgp, lo que puede dar lugar a interacciones.En la tabla 4 se recogen los antihipertensivos que se metabolizan por lasdistintas isoformas del CYP450. 3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos Algunos fármacos utilizados para el tratamiento de otras enfermedadespueden afectar a los valores de presión arterial como consecuencia de sumecanismo de acción y efectos farmacológicos. Hay sustancias que puedenproducir per se la caída de la presión arterial (anestésicos, antipsicóticos,ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos) y, por ello, aumentar considerablementeel riesgo de hipotensión en pacientes que reciben fármacos antihipertensivos.Por el contrario, otros medicamentos como los anticonceptivos hormonales, losglucocorticoides, la ciclosporina, los vasoconstrictores o los antiinflamatorios noesteroides (AINE), pueden inducir incremento de la presión arterial y disminuirel efecto de los antihipertensivos61 (tabla 5)._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 96
    • 97 Los AINE pueden incrementar las cifras tensionales y disminuir el efecto delos antihipertensivos provocando un mal control tensional. Este efecto se haatribuido a la disminución del flujo renal y de la filtración glomerular y a laretención de sodio que producen los AINE 62. Hay diferencias para los distintosfármacos del grupo cuyo mecanismo no está claro. Se han descritointeracciones con AINE para los diuréticos, los bloqueadores beta y los IECA;no parecen afectar a los antagonistas del calcio. Hay información contradictoriarespecto a los ARA II. Y, aunque algunos AINE pueden reducir el efecto delosartán, otros fármacos del grupo parecen libres de la interacción 63. Se haobservado también una disminución del efecto de algunos antihipertensivoscon la administración conjunta de aspirina, incluso a dosis antiagregante 64. Lainteracción entre AINE y antihipertensivos es de tipo farmacodinámico, ya quesu producción está relacionada con el mecanismo de acción y no con lascaracterísticas farmacocinéticas. Los diuréticos tiazídicos pueden producir hipocaliemia; lógicamente laadministración conjunta de otros fármacos que también puedan producirlacomo glucocorticoides anfotericina66 o itraconazol incrementa el riesgo deRAM en estos pacientes. También la administración conjunta con litio puede dar lugar a incremento detoxicidad de éste, porque compite con el sodio por el lugar de excreciónrenal68. Por el contrario, puede producirse una interacción beneficiosa cuandose administran con otros fármacos que tienden a elevar el potasio sérico comolos diuréticos ahorradores de potasio o los IECA1. La administración conjunta de diuréticos ahorradores de potasio, IECA oARA II, fármacos que también disminuyen la eliminación de este ión, puedeproducir incremenincremento de las concentraciones plasmáticas de potasio. Los bloqueadores beta pueden enmascarar las manifestaciones clínicas dela hipoglucemia e incluso prolongar su duración, por lo que se debe vigilar suadministración conjunta con hipoglucemiantes orales. Con los IECA se han publicado casos de incremento del efectohipoglucemiante de los antidiabéticos orales que puede estar relacionado conla disminución de la resistencia a la insulina, pero esta interacción no parece derelevancia clínica. También se ha dado algún caso de toxicidad del litioadministrado conjuntamente con IECA. El mecanismo no es bien conocido peroobliga a un cuidadoso control de estos pacientes, sobre todo si son de edadavanzada.TABLA 5Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos que pueden tener relevancia clínica_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 97
    • 98En cuanto a los ARA II, el único dato sobre interacciones no metabólicas,excepción hecha de las genéricas para todos los grupos, es la descrita paralosartán, el cual incrementa la eliminación urinaria de ácido úrico y puedepotenciar el efecto del alopurinol favoreciendo la presentación de cálculos deácido úrico. 3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectosSe denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa ocualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea osucesiva de otro. La polimedicación facilita la aparición de interacciones cuyoresultado puede ser una reacción adversa o la pérdida de efecto terapéutico. La incidencia es difícil de determinar, pero se relaciona fundamentalmentecon el número de fármacos administrados conjuntamente al mismo paciente. Aunque es imposible recordar todas las interacciones de interés clínico,conocer su existencia y mecanismos de producción ayuda a identificarlas yprevenirlas. Las que con mayor frecuencia causan problemas son las de tipofarmacocinético, sobre todo las relacionadas con el metabolismo a través delsistema del citocromo P450 o el aclaramiento presistémico por la glucoproteínaP u otros transportadores.Las interacciones entre fármacos y zumo de pomelo o hierba de San Juan soncada vez mejor conocidas y deben tenerse en cuenta en la práctica diaria. Se entiende por interacción farmacológica la modificación cuantitativa ocualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea osucesiva de otro fármaco, una hierba medicinal, un alimento o incluso unagente ambiental, Nies AS, et al 2001 296. Las interacciones pueden tener_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 98
    • 99consecuencias favorables o desfavorables para el paciente, siendo estasúltimas las más importantes desde el punto de vista clínico. En los últimos años existe un especial interés por las interacciones, lo cualpuede deberse en parte a que éstas han sido el motivo de la retirada delmercado de algunos medicamentos, pero también a que ha mejorado elconocimiento de sus mecanismos íntimos de producción. Las publicaciones sobre interacciones farmacológicas se han multiplicado y los médicos tienennecesidad de información clara sobre este tema. Existe cierta confusión sobre el propio concepto de interacción y confrecuencia se considera que el mero hecho de que 2 fármacos estén incluidosen un listado es suficiente para que aquélla exista, olvidando que para quepueda hablarse propiamente de interacción deben aparecer manifestacionesclínicas que evidencien que la respuesta de uno de los fármacos se hamodificado. Es importante distinguir entre interacción potencial, que es la que puedeproducirse debido a las características farmacológicas de los fármacos que seadministran conjuntamente, e interacción clínicamente relevante, que según laAgencia Europea del Medicamento es la que ocurre entre 2 fármacosutilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosificación de alguno de elloso a otro tipo de intervención médica, European Agency for the evaluation ofmedicinal products 297. Las interacciones se producen en algunos pacientes quereciben más de un fármaco, pero no todos los pacientes que reciben unamisma combinación de fármacos presentan manifestaciones clínicas deinteracción. Las circunstancias relacionadas con el tratamiento y con lascaracterísticas, incluso genéticas, del paciente condicionan que aparezca o no.Aunque muchas de las interacciones descritas se refieren a casos individualesrelacionados con la idiosincrasia del paciente, existen determinadosmedicamentos, afortunadamente pocos, cuya asociación debería evitarseporque el riesgo de interacción es elevado. Es imposible recordar todas las interacciones farmacológicas de interésclínico, por lo que el médico debe mantener una actitud cautelosa ante laprescripción conjunta de medicamentos que teóricamente puedan interactuar.Existe un perfil de paciente de riesgo para presentar interacciones. El riesgoaumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente almismo paciente, con la edad de éste y con la gravedad de la enfermedad quepadece, Weideman RA, et al 1998 298. Además, los fármacos que interactúanmás frecuentemente tienen también características bien definidas:biotransformación por una ruta metabólica única, elevada aclaraciónpresistémica, ventana terapéutica estrecha con concentraciones plasmáticasterapéuticas y tóxicas muy próximas o reacciones adversas dependientes de ladosis. Las interacciones no tienen manifestaciones clínicas específicas, pero se_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 99
    • 10 0debe pensar en ellas cuando un paciente polimedicado presenta una reacciónadversa o fracaso terapéutico, Morales-Olivas FJ, et al 2005 299 (tabla 1).TABLA 1Características que aumentan el riesgo de interacción Farmacológica Fuente de Morales-Olivas FJ, et al 2005 4 (tabla 1). 3.12.1.-Frecuencia de las interacciones Es difícil establecer la incidencia de las interacciones. Estudios en distintospaíses obtienen valores entre el 1 y el 52% de los pacientes que reciben 2 omás fármacos. Esta discrepancia puede deberse al método usado para recogerlos datos, a los períodos de estudio, a la población analizada e incluso alconcepto de interacción utilizado. Janchawee et al 2005 300, que estudiaron lasinteracciones ocurridas a lo largo de un año en pacientes de consultas externasde un hospital tailandés, encontraron un 57,8% de interacciones potenciales,pero sólo un 2,6% de interacciones con significación clínica. Diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de los pacientespolimedicados reciben asociaciones de fármacos que presentan riesgo deinteractuar, Janchawee B, et al 2005 - Martín MT, et al 2002 300,301, y se hadescrito que el 10% de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas amedicamentos se debe a interacciones6; otro estudio cifra en un 6% el porcentaje de acontecimientos mortales debidos ainteracciones, Kelly WN, et al 2001 303 . La posibilidad de que se produzcan interacciones aumenta con el númerode medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente y puedefluctuar entre un 3% para los pacientes que toman pocos fármacos y más del20% para los que reciben entre 10 y 20 principios activos 1.Janchawee et al5 han cuantificado el riesgo: encuentran una odds ratio de2,831 (intervalo de confianza del 95%, 2,427-3,301) por cada medicamentoañadido al mismo paciente; el riesgo es próximo al 100% de los pacientestratados con más de 8 medicamentos. También el incremento de la edadaumenta el riesgo, con una odds ratio de 1,029 (intervalo de confianza [IC] del_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 100
    • 10 195%, 1,021-1,037) por cada año de vida o de 1,786 por cada 20 años,oscilando el riesgo de interacción entre el 1,5 y el 64,2% a lo largo de la vida,resultado que podría estar influido por un factor de confusión como es el hechode que los pacientes de edad más avanzada reciben mayor número demedicamentos; el mismo argumento podría utilizarse para la gravedad de laenfermedad.Desde un punto de vista práctico no se puede ignorar que la polimedicación esuna realidad en la clínica diaria. Diversos estudios muestran queaproximadamente la mitad de los pacientes tratados con medicamentos recibenmás de uno, Morales-Olivas FJ, et al 2004-Encuesta Nacional de Salud 2003304,305 y que sobre todo los de edad avanzada reciben como media más de 3simultáneamente, López-Torres Hidalgo J, et al 1997 306, aunque el númeropuede ser mayor si se consideran los llamados remedios naturales, Gri E, et al1999 12. 3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones Por el mecanismo de acción se pueden distinguir interacciones de tipofarmacocinético y farmacodinámico. Las de tipo farmacocinético son las que seproducen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera laabsorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación del fármaco afectado.La consecuencia será un aumento o una disminución de las concentracionesplasmáticas de uno o de los 2 fármacos, lo que puede dar lugar a reaccionesadversas o a fracaso terapéutico. Las de tipo farmacodinámico se producen poruna modificación de la respuesta del órgano efector o receptor, o de losprocesos moleculares subsiguientes; como consecuencia aparecen fenómenosde sinergia o antagonismo con aumento o disminución del efectofarmacológico. Interacciones farmacocinéticas. Los mecanismos clásicos de producción de interacciones farmacocinéticas(como la influencia del pH digestivo en la absorción, la competencia por eltransporte a cargo de las proteínas plasmáticas en la distribución, la inhibicióno la inducción de las enzimas microsómicas hepáticas en la biotransformacióny la influencia del pH de la orina en la excreción), son bien conocidos y estándescritos en los tratados de farmacología, Nies AS, et al 2001- De Cos MA,2003- Terleira A, 308,309.Como consecuencia de la aplicación de técnicas de biología molecular a losprocesos farmacológicos y de los avances en genética humana, han surgidonuevos conocimientos que ayudan a explicar los mecanismos de producción delas interacciones y a comprender cómo se producen algunas, como la existenteentre el verapamilo y la digoxina, de consecuencias bien conocidas, pero cuyo_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 101
    • 10 2mecanismo se ignoraba hasta hace pocos años, Verschraagen M, et al 1999310. En todo caso, es importante recordar que el riesgo de interacción es mayorpara sustancias con ruta metabólica única o elevado metabolismo de primerpaso (tabla 2). Se comentan a continuación algunos de los aspectos relacionados con losmecanismos de producción de interacciones sobre los que existe informaciónreciente; en particular, el papel de la genética en la biotransformación de losfármacos a través del citocromo P450 (CYP450) y la importancia de lossistemas de transporte tanto en la absorción como en la excreción, conespecial mención a la glucoproteína P y a los transportadores de anionesorgánicos (OAT) y de péptidos (PEPT). Citocromo P450 e interacciones farmacocinéticas. En la mayoría de lasreacciones de biotransformación intervienen las enzimas del sistema delCYP450, que es un grupo de hemoproteínas, en su mayor partemonooxigenasas, de las cuales se han caracterizado más de 150 isoformasdiferentes y que constituyen una superfamilia genética encargada de catalizargran número de reacciones metabólicas y capaz de actuar sobre numerososxenobióticos. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vez sobrefármacos, alimentos u otro tipo de sustancias, Schenkman JB, et al 2000, 311.Aunque el CYP450 se encuentra principalmente en los hepatocitos, tambiénestá presente en los enterocitos del intestino delgado y, en menor proporción,en células renales, pulmonares, cerebrales y de otros órganos. Las isoenzimasimplicadas en el metabolismo de fármacos son fundamentalmente CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, Michalets EL, et al 1998 312. El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la enzima.Cuando se produce una interacción, otro agente actúa como inductor o comoinhibidor de la enzima responsable de la biotransformación, aunque enocasiones basta con la simple competencia de 2 sustratos por la mismaisoenzima, Morales-Olivas FJ, et al 2005 304. Los inhibidores reducen laactividad de la enzima y dan lugar a un aumento de la concentración delfármaco, lo que puede facilitar la aparición de reacciones adversas. Losinductores aumentan la actividad del sistema enzimático, reducen laconcentración del fármaco activo y su eficacia. Sin embargo, algunosmedicamentos administrados como profármacos utilizan el sistema CYP450 delos enterocitos para convertirse en el metabolito activo responsable del efectofarmacológico. Si la interacción se produce en este paso, los inhibidoresimpedirán la formación de metabolitos activos y disminuirán el efectofarmacológico, mientras que los inductores tendrán efecto contrario._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 102
    • 10 3Algunos fármacos como la simvastatina son sustrato de la isoforma CYP3A4tanto entérica, que da lugar a metabolitos activos, como hepática, responsablede la degradación. En estos casos, el resultado de una posible interacción esdifícil de prever, ya que sería la combinación de acciones contrapuestas cuyaconsecuencia depende de en qué grado se haya afectado cada uno de losprocesos, Martin J, et al 2003, 313. Otros, como la atorvastatina, sufrenmetabolización entérica con pérdida de efecto (efecto de primer paso), yademás se convierten en metabolitos activos en el hígado, donde también sedegradan. Por ello, de nuevo, las posibles interacciones tienen resultadosimprevisibles, ya que éstos están en función de la participación relativa de cadauno de los procesos, Malhotra HS, et al 2001 314. El CYP450 es responsable del metabolismo de sustancias endógenas yexógenas; algunas de las isoformas, especialmente CYP2C9, CYP2C19 yCYP2D6, presentan frecuentes polimorfismos, lo que produce diferenciasinterindividuales en la velocidad de metabolización y, por tanto, en la respuesta,Ingelman-Sundberg M, et al 2001 315,316. Se ha descrito que más de la mitad de los fármacos citados en estudiossobre reacciones adversas a medicamentos sufren reacciones metabólicas defase I mediadas por enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% por el CYP450. En contraste, sólo el 20% de los fármacos que son sustrato para enzimas nopolimórficas aparecen en las comunicaciones de reacciones adversas amedicamentos, Zhang QY, et al 1999 317. El CYP3A4 es la isoforma más importante en humanos y es responsable dela oxidación metabólica de más del 50% de los fármacos de uso clínico. Esaltamente inducible por sustancias químicas y presenta grandes diferenciasinterindividuales. Se expresa también en el intestino (el 70% del CYP presente),especialmente en el duodeno y yeyuno, y en menor proporción en el íleon23.La mayoría de las interacciones farmacológicas se producen entre fármacosque se metabolizan por esta vía, como la ciclosporina, los inhibidores de laproteasa, los macrólidos, las dihidropiridinas, algunas estatinas, losantihistamínicos no sedantes, las benzodiacepinas y la carbamacepina,además de otros productos como bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas yaditivos alimentarios 319. El CYP3A4 puede ser inhibido por sustancias como antifúngicos azólicos,macrólidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina, Furh U, et al 1998 319._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 103
    • 10 4 Un alimento, el zumo de pomelo, puede inhibir el CYP3A4 intestinal, lo quedisminuye la eliminación presistémica de numerosos fármacos cuyasconcentraciones plasmáticas aumentan dando lugar a reacciones adversas,Markowitz JS, et al 2003 320. Entre los inductores se encuentran algunos antibióticos macrólidos, larifampicina, los glucocorticoides, la carbamacepina y una hierba medicinal deuso frecuente, el hipérico o hierba de San Juan, Carrillo JA, et al 2005, 321. La inhibición por fármacos del CYP3A4 es reversible en 2 o 3 días tras laretirada del tratamiento, pero algunos fármacos como el diltiazem, losmacrólidos y la delavirdina tienen efecto inhibidor más prolongado debido a quese produce una destrucción de la isoenzima que debe sintetizarse de nuevo. La isoforma D6 supone sólo el 2% del CYP hepático, pero se encarga de labiotransformación de casi un 25% de los fármacos metabolizados por esta vía,algunos de ellos de uso tan frecuente como los antidepresivos tanto tricíclicoscomo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; antiarrítmicoscomo flecainida o propafenona; antipsicóticos como haloperidol, risperidona,olanzapina o clorpromacina; bloqueadores betaadrenérgicos, codeína, tramadolo metoclopramida. Sobre esta enzima pueden actuar como inhibidores laamiodarona, el bupropión, el celecoxib, la metadona, la ranitidina, el ritonavir, lasertralina o la terbinafina.No se han descrito sustancias que actúen como inductores, Ingelman-Sundberg M. et al 2004- Hartshorn EA, et al 2005, Kiang TK, et al 2005,316,322,323. El gen que codifica esta isoforma es muy polimórfico y se han identificadomás de 80 alelos diferentes que permiten la clasificación de la población enmetabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos; son losmetabolizadores lentos los que presentan mayor riesgo de sufrir interacciones,puesto que con la misma dosis consiguen concentraciones plasmáticas máselevadas que los individuos que metabolizan más rápido, Ingelman-SundbergM. 2001, 315 La isoforma CYP2C9 se encarga de la biotransformación deaproximadamente el 20% de los fármacos que son sustrato para el CYP450,como algunos antiinflamatorios no esteroideos, la warfarina, el acenocumarol,la fluvastatina, la glibenclamida, la glimepiridina, la rosiglitazona y la fenitoína. Puede ser inhibida o inducida por las mismas sustancias y presentapolimorfismos que son importantes para el efecto anticoagulante de lawarfarina y que pueden explicar grandes diferencias en las respuestasfarmacológicas a los diferentes compuestos, Ingelman-Sundberg M. 2001 315.Aunque clásicamente las interacciones con anticoagulantes orales se han_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 104
    • 10 5explicado por interferencia en la unión a proteínas plasmáticas, hoy se aceptaque la inhibición de su metabolismo por CYP2C9 y las diferenciasinterindividuales son mucho más importantes.Algunos fármacos metabolizados por esta isoforma tienen un margenterapéutico estrecho, lo que facilita la aparición de interacciones poradministración conjunta con inhibidores, Hartshorn EA, et al 322. La isoforma CYP2C19 biotransforma fármacos como los inhibidores de larecaptación de serotonina, el ketoconazol, el omeprazol y el sildenafilo. Aunquepuede ser inhibido o inducido, hay pocos casos descritos de interaccionesclínicamente relevantes que impliquen a esta isoforma. Glucuronoconjugación e interacciones farmacocinéticas. Algunos fármacosse metabolizan mediante la conjugación con diferentes radicales por acción deenzimas denominadas transferasas, que se encargan de reducir la reactividad química e incrementar la hidrosolubilidad de los sustratos. Estas enzimas se expresan de forma preferente en el hígado. La UDP-glucuroniltransferasa (UGT) es la enzima que cataliza la conjugación desustancias endógenas (como la bilirrubina) y de fármacos con glucurónico; enhumanos existen al menos 2 familias y 3 subfamilias de esta enzima cuyaexpresión individual está sujeta a polimorfismos, por lo que la capacidadmetabólica puede tener grandes diferencias interindividuales. La UGT puedesufrir inhibición o inducción enzimática potencialmente responsables deinteracciones farmacológicas, Hartshorn EA, et al 2005, 322.La mayoría de los datos sobre inhibición de la glucuronidación de un fármacoproducida por otro proceden de estudios in vitro cuyos resultados no hanpodido confirmarse in vivo, por lo que no se puede hablar de interaccionesclínicamente relevantes debidas a este mecanismo de producción. En cuanto a la inducción, los datos de experimentos in Vitro muestran quelos inductores de la UGT son los mismos fármacos que inducen al CYP450, porlo que es difícil discriminar si este mecanismo participa en las interacciones queproducen fármacos como la rifampicina, la fenitoína o la carbamacepina,Johnstone RW, et al 2000, 324. No obstante, el hecho de que existanpolimorfismos puede favorecer la aparición de respuestas anormales conalgunas asociaciones de fármacos, pero con los conocimientos actuales esdifícil interpretarlas. Otras transferasas están peor estudiadas que la UGT en lo que respecta asu posible participación en interacciones, aunque están bien caracterizadasdesde el punto de vista molecular y se sabe que presentan tambiénpolimorfismos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 105
    • 10 6 El porcentaje de participación de éstas en el metabolismo de fármacos esmucho menor que el de las UGT o el CYP450. Los transportadores y las interacciones farmacológicas. En las célulasexisten sistemas de transporte que permiten el intercambio de sustancias entreel medio externo y el interno; pueden actuar en uno o en otro sentido o serbidireccionales._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 106
    • 10 7 Si 2 sustancias, una de ellas un fármaco, compiten por el mismotransportador, se puede producir una interacción farmacológica. Lostransportadores participan en los procesos de absorción, distribución yexcreción de fármacos y de sustancias endógenas. Uno de los mejorestudiados es la glucoproteína P30, pero existen otros como la familia de OAT,Hsiang B, et al 1999 324 cuya relevancia en la producción de interacciones esmenos conocida. La glucoproteína P está en células intestinales, del túbulo renal, de loscanalículos biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino laglucoproteína P bombea las sustancias exógenas desde el interior delenterocito a la luz intestinal y limita la absorción. Cuando 2 sustancias compitenpor la glucoproteína P, pueden producirse modificaciones en la absorción dealguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitido explicarinteracciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no era claro, comoalgunas en las que participa la digoxina o la ciclosporina, Verschraagen M,1999, Fromm MF, 2000 310,326. Debe quedar claro que la glucoproteína P nointerviene sólo en la absorción; en el sistema nervioso central puede disminuirla entrada de fármacos al líquido cefalorraquídeo y, por tanto, modificar ladistribución, y en el túbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentidode la actuación de este transportador es siempre la disminución de la cantidadde fármaco en condiciones de actuar, Matheny CJ, et al 2001 327. La especificidad para sustratos de la glucoproteína P es semejante a la delCYP3A4. Los genes del transportador de la enzima se encuentran en el mismolugar del cromosoma 7, por lo que puede existir una corregulación entre ambossistemas, que son los más importantes en la eliminación de xenobióticos delorganismo, Geick A, et al 2001- Von Richter O, 2004 328,329 . Entre los fármacosque utilizan el sistema se encuentran la digoxina, la ciclosporina, la quinidina, elverapamilo y algunas estatinas. La digoxina puede aumentar lasconcentraciones plasmáticas de ciclosporina por inhibición de la glucoproteínaP intestinal y del metabolismo de primer paso del inmunodepresor, Lill J, et al2000, 330. Sin embargo, la interacción entre digoxina y verapamilo parece producirseen la glucoproteína P renal con disminución de la excreción de digoxina 15. Lalovastatina y la simvastatina pueden comportarse como potentes inhibidores dela glucoproteína P, mientras que la atorvastatina la inhibe sólo a dosis muyelevadas. La pravastatina la utiliza mínimamente y la fluvastatina no utiliza eltransportador, Wang E, et al 2001 331. Cuando se administra una estatina quees sustrato para la glucoproteína P junto con otro fármaco que compite por eltransportador, disminuye el aclaramiento presistémico de la estatina y seproduce un aumento de sus concentraciones plasmáticas, lo que incrementa elriesgo de toxicidad._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 107
    • 10 8 Otros transportadores como los OAT y PEPT también desempeñan un papelimportante en la excreción renal y hepática de fármacos. En el riñón participanen el proceso de secreción-reabsorción tubular, mientras en el hepatocitoregulan la entrada de sustancias al mismo y su posterior excreción biliar,generalmente después de su metabolización. El hecho de que varios fármacos utilicen el mismo sistema puede dar lugar ainteracciones entre ellos, Shitara Y, et al 2005 334 (tabla 3). En el riñón humano se han identificado 4 familias de OAT y en el hígado 2.Todos ellos tienen la misma especificidad por los sustratos que son aniones debajo peso molecular, como el metotrexato, los antiinflamatorios no esteroideoso los nucleótidos antivirales; también puede utilizarlo algún catión como lacimetidina. En cuanto a los PEPT, se han identificado 2 en el riñón y, ademásde dipéptidos y tripéptidos, pueden transportar fármacos como antibióticosbetalactámicos, en especial cefalosporinas, probenecid, enalaprilo yvalaciclovir.El retraso en la eliminación de antibióticos betalactámicos producido por elprobenecid es la única interacción clínicamente relevante en el riñón38,39.En el hígado, los transportadores más importantes son los aniones orgánicosque transportan polipéptidos (OATP); están localizados en la membranasinusoidal y aceptan fármacos como las estatinas, el enalaprilo, la ciclosporina,la rifampicina y la digoxina. La interacción entre ciclosporina y rifampicina es laúnica de relevancia clínica. La interacción entre cerivastatina y gemfibrozilo,que produjo casos mortales de rabdomiólisis y llevó a la retirada de la estatina,se ha explicado, al menos en parte, por este mecanismo, y probablementetambién el transporte por OATP esté implicado en la interacción entrerosuvastatina y el fibrato, Shitara Y, 2004 334, 336.Aunque se ha caracterizado un buen número de transportadores en humanos yse conoce cómo son utilizados por algunos fármacos, todavía se ignora cuálesson los transportadores empleados por la mayor parte de éstos. Lasinteracciones a este nivel son posibles, pero su comprensión necesita de unmejor conocimiento de la fisiología de los transportadores.INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS Son las que se producen en el mecanismo de acción de un fármaco, cuandootro actúa sobre el mismo receptor o modifica la respuesta del órgano efector.Como consecuencia aparece sinergia o antagonismo. Estas interacciones sonmás predecibles que las farmacocinéticas porque en ellas tiene menos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 108
    • 10 9influencia la variabilidad biológica y, en general, los fármacos del mismo gruposuelen ocasionar el mismo tipo de interacciones. Existen numerosos ejemplos de fármacos que compiten por el mismoreceptor y tienen efectos aditivos o inhibitorios como consecuencia de ello. Lamayoría de las veces estas interacciones ocurren entre mediadores fisiológicosy fármacos, y tienen utilidad terapéutica; los bloqueadores betaadrenérgicos,los antihistamínicos H1 o los antimuscarínicos son buenos ejemplos. Tambiénpueden darse entre fármacos, como es el caso de la naloxona, que antagonizala depresión respiratoria inducida por una sobredosis de opiáceos, o elflumazenilo, que puede revertir los efectos depresores centrales de lasbenzodiacepinas. Otras veces pueden causar reacciones adversas, comoocurre con la hipotensión postural consecuencia del bloqueo alfaadrenérgicoproducido por los neurolépticos o el efecto sedante por acción antimuscarínicade algunos antihistamínicos, De Blas Matas B, et al 335 3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas Las interacciones entre alimentos y fármacos pueden dar lugar amodificaciones en la respuesta al tratamiento farmacológico; el caso máscomún es el de fármacos, como la amoxicilina, el ciprofloxacino, la teofilina olas tetraciclinas, cuya absorción disminuye cuando se administran conalimentos. Menos frecuentemente la absorción aumenta; por ejemplo, la griseofulvinase absorbe en mayor medida con alimentos ricos en grasa. Desde el punto devista clínico pueden ser más importantes las que modifican la eliminaciónpresistémica. La dieta hiperproteica activa el CYP450 y, por tanto, aumenta elmetabolismo oxidativo de fármacos, mientras que los hidratos de carbonotienen el efecto contrario. El alcohol se comporta como inductor o inhibidor enzimático en función de lacantidad consumida y de que el consumo sea agudo o crónico. Tras laingestión aguda actúa como inhibidor y aumenta las concentracionesplasmáticas de diazepam, fenitoína o warfarina, mientras que el consumocrónico da lugar a inducción enzimática e incremento de la metabolización deparacetamol, fenitoína o warfarina 309.Hace más de una década se descubrió de manera casual que el zumo depomelo puede aumentar la biodisponibilidad de ciertos fármacos. El mecanismode esta interacción es la inhibición del CYP3A4 en el intestino delgado, condisminución de la eliminación presistémica del fármaco, aunque se ha_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 109
    • 11 0postulado que también podría participar la glucoproteína P. Los antagonistasdel calcio, algunas benzodiacepinas, la atorvastatina, la lovastatina, lasimvastatina, el saquinavir y la ciclosporina son los fármacos más afectados.Aproximadamente 200 ml de zumo de pomelo fresco o conservado pueden sersuficientes para que se produzca la interacción, cuyo efecto puede prolongarsedurante 24 h, Bailey DG, et al 1998 336.Los fármacos afectados son más de 40, algunos de uso muy frecuente.La interacción con zumo de pomelo parece vinculada a la 6-7-dihidroxibergamotina que contiene, Goosen TC, 2004 337; esta sustanciaaparece también en las naranjas amargas, pero no en otros cítricos, Saito M, etal 2005 347.Se ha descrito asimismo la posibilidad de que el zumo de arándanos puedainteractuar con la warfarina por inhibición de su metabolismo a cargo delCYP2C9, pero éste es un caso mucho peor estudiado que el del pomelo,Suvarna R, et al 2003 339 Existe bastante información sobre interacciones entre la hierba de San Juan(Hypericum perforatum) y diferentes medicamentos; la hierba se comportacomo inductor enzimático y, al incrementar la velocidad de biotransformación,disminuye la biodisponibilidad del fármaco (tabla 4). Al actuar sobre el CYP3A4puede disminuir las concentraciones plasmáticas de alprazolam, simvastatina,inhibidores de la proteasa como indinavir y etinilestradiol. En el último caso disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonalesque lo contienen y puede aparecer hemorragia vaginal o producirse unembarazo no deseado, Izzo AA, 340. Puede también inducir el CYP2C9 ydisminuir el efecto de los anticoagulantes orales. Además, la hierba de SanJuan, a través de la sobreexpresión de la glucoproteína P, puede reducir lasconcentraciones de ciclosporina, tacrolimus y digoxina, con pérdida de efectoterapéutico. Como ocurre con otros inductores enzimáticos, el efecto no esinmediato y puede necesitar hasta 3 semanas para manifestarse, Estañ L,Morales-Olivas FJ, 2003 341. La hierba de San Juan puede inhibir la recaptación de serotonina; de ahí suefecto antidepresivo. Por ello presenta interacciones farmacodinámicas con losantidepresivos inhibidores de la serotonina como sertralina, fluoxetina yvenlafaxina; la administración conjunta puede dar lugar a un síndromeserotoninérgico central que puede ser mortal, especialmente en ancianos, IzzoAA. 2004 340. 3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 110
    • 11 1 La única condición indispensable para que se produzca una interacciónfarmacológica es la administración conjunta de un fármaco con otra sustancia,que puede ser otro fármaco, un alimento u otro tipo de agente químico. Porello, dado que la polimedicación es frecuente, el riesgo de interacciones eselevado en la práctica clínica diaria, sobre todo en pacientes ancianos quepresentan deterioro de la función hepática y renal. Es importante recordar quelas interacciones dependen de las características de cada fármaco concreto,no del grupo farmacológico al que pertenece, como demuestra la informacióndisponible para el grupo de las estatinas, Estañ L, Morales-Olivas FJ, et al2003 341. Aunque en general se tiende a relacionar interacción farmacológica conriesgo de aparición de reacciones adversas, no debe olvidarse que lasinteracciones pueden ser de utilidad terapéutica. El ejemplo clásico es laadministración conjunta de levodopa con inhibidores de la dopadecarboxilasapara mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos de la primera,pero existen otros más actuales: el ritonavir, al inhibir el CYP3A4, reduce laeliminación presistémica de con lo que incrementa sus concentracionesplasmáticas y permite la utilización de dosis más bajas, motivo por el cual seadministran conjuntamente en el tratamiento de la infección por el virus deinmunodeficiencia humana, Wilkinson GR, et al 2005 342. Por otra parte, la consecuencia de la interacción puede ser la pérdida deefecto terapéutico, como ocurre con profármacos como el losartán, la codeína oel tramadol. Si éstos se administran juntamente con inhibidores enzimáticos, nose forman los correspondientes metabolitos activos y, por tanto, no hay efectofarmacológico, Tirkkonen T, et al 2004 343. Como ya hemos dicho, es imposible recordar de memoria todas lasinteracciones y su relevancia clínica. Por ello es necesario disponer de fuentesde información adecuadas. Con frecuencia se publican trabajos y listas que no discriminan entreasociaciones con riesgo potencial e interacciones clínicamente relevantes, conlo que pueden crear confusión, más que ayudar, en el diagnóstico de lasinteracciones farmacológicas, Morales-Olivas FJ, et al 2003, 344. Sin embargo,puede resultar útil la confección de listas locales referidas a los fármacos másfrecuentemente prescritos en un determinado hospital o centro de atenciónprimaria, Malone DC, et al 2005 345._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 111
    • 11 2 Fuente: MORALES-OLIVAS FJ ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS. NUEVOS ASPECTOS Med Clin (Barc). 2006;127(7):269-75 3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones No siempre que se administran más de 2 fármacos conjuntamente seproduce una interacción Se deben conocer bien las características de losfármacos que se prescriben de forma habitual, incluido el riesgo deinteracciones Sospechar una interacción ante reacciones adversas enpacientes polimedicados.Una buena anamnesis farmacológica que incluya la automedicación puedeayudar al diagnóstico de interaccionesExiste un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor riesgo Ante lasospecha de interacción debe retirarse, si es posible, el tratamientofarmacológico, documentar la asociación peligrosa y reintroducir según lainformación obtenida Es preferible no utilizar medicamentos para tratar lasconsecuencias de las interacciones El listado de interacciones está permanenteabierto y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas. Los prospectos y las fichas técnicas de los medicamentos deberíanincorporar advertencias de las posibles interacciones 2, pero esto no siempreocurre. En un trabajo reciente realizado en Alemania 52 se describe que sólo untercio de los medicamentos con riesgo de producir interacciones clínicamenterelevantes contienen información adecuada en su ficha técnica. Otrosautores53 han descrito que existen grandes diferencias entre la informacióndisponible en distintos países. Debe tenerse en cuenta que la mayor parte delas interacciones se describen de forma casual después de la comercializacióny sería preciso hacer modificaciones de la ficha técnica. Las autoridadessanitarias sólo requieren la realización de estudios clínicos sobre interacciones,_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 112
    • 11 3previos a la comercialización, cuando por la naturaleza del fármaco o por elresultado de estudios in vitro pueda sospecharse que aquéllas puedenaparecer, y la capacidad predictiva de este procedimiento es baja. La ficha técnica y el prospecto de los medicamentos deberían avisar tambiéndel riesgo de interacciones con alimentos, pero otro estudio 54 ha puesto demanifiesto que la información sobre interacciones entre alimentos y fármacosen las fichas técnicas españolas es, en general, insuficiente. Por ejemplo, laadvertencia sobre interacciones con zumo de pomelo aparece sólo en lainformación de la mitad de medicamentos que deberían contenerla. Una fuente muy útil, aunque sólo para las interacciones relacionadas con elCYP450, es la página web que mantiene actualizada y con bibliografíapertinente el grupo de Flockhart de la División de Farmacología Clínica de laUniversidad de Indiana. La utilización predictiva del genotipo para ajustar las dosis o prevenirinteracciones con aquellos fármacos cuyo metabolismo está relacionado conenzimas que presentan polimorfismos puede ser una realidad en un futuropróximo. En opinión de Ingelman-Sundberg, entre las razones para que aún nose utilice están la falta de conocimiento de genética y farmacogenética de losmédicos y la carencia de grandes estudios prospectivos. Sin embargo, lascompañías farmacéuticas tienen muy en cuenta este tipo de estudios durante eldesarrollo de nuevos productos y la Food and Drug Administration insiste en lanecesidad de realizarlos. La actitud del médico ante la posibilidad de que aparezcan interaccionesdebe ser vigilante (tabla 5), especialmente en pacientes polimedicados quereciben fármacos de reciente introducción en el mercado, sobre todo si tienencaracterísticas de las que favorecen su presentación. No debe tampocoolvidarse el papel de algunos medicamentos tomados como automedicación oel de las plantas medicinales que pueden verse implicadas en interacciones.Dadas las diferencias interindividuales y su baja incidencia, el conocimiento delas interacciones sólo es posible con un cuidadoso seguimiento después de lacomercialización, labor que corresponde tanto a las autoridades sanitariascomo a los profesionales, que deberían, además, comunicar sus sospechas deinteracción farmacológica, en especial cuando éstas aparecen con fármacospara los que no están previamente descritas o existen muy pocos casosaunque el mecanismo sea conocido, Martínez-Abad M, 1988- Vergara-LópezS, et al 2004 349,351._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 113
    • 11 4 3.13.-EL METABOLISMO DE FÁRMACOS, GENERACIÓN DE METABOLITOS REACTIVOS Y SU PAPEL EN EL ORIGEN DE LAS REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS3.13.1.-EL PORQUÉ DE LA EXISTENCIA DEL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS Una capacidad metabólica singular que los animales superiores y el serhumano han adquirido en el transcurso de la evolución, es la de metabolizarcompuestos extraños para el organismo, sin relevancia para su metabolismoenergético, para facilitar su eliminación del organismo. Estos compuestos,denominados xenobióticos, se encuentran presentes en los alimentos, en elmedio ambiente, con lo que inevitablemente entramos en contacto con ellos.Suelen ser de naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural aacumularse en los entornos lipídicos del organismo. A diferencia de loscompuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambiogaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación delos compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que suacumulación en el organismo puede llegar a desencadenar fenómenos detoxicidad. El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar laeliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones,globalmente denominadas de biotransformación, en las que se modifica demanera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 114
    • 11 5aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación. Intestino, pulmones,piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad parametabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos debiotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tractointestinal. El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formaciónde metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua, másfácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos(Fig. 1). Es por ello por lo que a estas reacciones se les denomina tambiénreacciones de detoxificación. Los fármacos son xenobióticos. En su tránsito a través del organismo, sonabsorbidos y distribuidos a través de los fluidos corporales hasta alcanzar lostejidos y órganos diana, en donde ejercen su acción farmacológica yfarmacodinámica específica. Solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientrasque la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y finalmente soneliminados._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 115
    • 11 6 Los fármacos pues, son susceptibles de ser metabolizados mediante lasreacciones de biotransformación lo que facilita asimismo su eliminación delorganismo. 3.13.2.-ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS El proceso de biotransformación se subdivide en etapas o fases (Fig.2a y2b). Bajo la denominación de Fase I se engloban procesos químicos de distintanaturaleza (principalmente oxidación, oxigenación, reducción e hidrólisis, asícomo, de-aliquilaciones, deshalogenaciones), cuyo resultado es la modificaciónquímica de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales. Elmetabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menoslipófilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes enla fracción microsomal del homogenado celular. Su mayor concentración ydiversidad se encuentra en los hepatocitos. Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unencovalentemente a moléculas endógenas de la célula tales como ácidoglucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos generando conjugados(Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable aumento de lahidrosolubilidad y, por lo general, también una disminución de su actividadfarmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones están catalizadas por enzimaspresentes en la fracción citosólica celular. Ambos procesos facilitan la eliminación renal o biliar de los metabolitos(Fase III), pero no todos los xenobióticos necesariamente sufren un proceso defase I seguido de otro de fase II. El objetivo principal de las reacciones debiotransformación es el modificar la hidrofobicidad de un compuesto de maneraque se facilite su eliminación y, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con soloreacciones de fase I, solo de fase II, o ambas. Desde una perspectiva celular,la primera opción es que un fármaco sufra solo reacciones de conjugación,porque son seguidas de una fácil eliminación de los conjugados. Solo cuandodicha reacción no es posible (por ejemplo porque el compuesto carece degrupos funcionales necesarios, a través de los cuales puede conjugarse), ydada su naturaleza lipófila tiende a acumularse en la célula, hay una opciónreal para que éste sufra también reacciones de fase I (Fig. 1). Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que seencuentran tanto en el citosol como en el retículo endoplásmico de las células. En la fracción microsomal destaca sobre todo la presencia de una actividadmonooxigenasa singular. En la fracción citosólica celular se encuentran otras_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 116
    • 11 7actividades enzimáticas, no oxidativas, incluidas también en las reacciones defase I tales como las esterasas, reductasas, deshidrogenasas e hidrolasas, etc. FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, delque utilizan uno de los átomos para oxigenar al xenobiótico (oxidación +incorporación de oxígeno a una molécula orgánica), al tiempo que el otro átomotermina reducido a H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en elhígado: las dependientes de citocromo P450 (denominadas P450, CYP) y lasflavín monooxigenasas (denominadas FMO). A diferencia de las segundas, la acción de los CYP requiere de lacoparticipación de una enzima auxiliar (CYPreductasa), a través de la cualfluyen los electrones necesarios para la reducción de uno de los átomos deoxígeno hacia la formación de H2O. Las monooxigenasas dependientes del citocromo P450 (denominadas demanera abreviada P450) es un conjunto de hemoproteínas de peso molecularalrededor de los 50 KDa. Los genes que las codifican (denominados CYP, demanera abreviada) son posiblemente los más estudiados y mejor conocidos,dentro de las enzimas de metabolización de fármacos. El citocromo P450constituye una familia relativamente extensa de genes (CYP) agrupados envarias familias y subfamilias en función del grado de homología de los genesque las codifican (Fig. 3)._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 117
    • 11 8 En el ser humano existen 16 familias y 29 subfamilias, con un total de unos50 genes CYP identificados. Los genes pertenecientes a las familias 1, 2 y 3,son los que están implicados, de manera más directa, en el metabolismo de losfármacos. En concreto, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 son responsables del metabolismo de la granmayoría de los fármacos actualmente en uso clínico. El ciclo catalítico de citocromo P450 implica varias etapas sucesivas.Comienza por la incorporación del xenobiótico al centro catalítico de la enzimaque en ese momento tiene el átomo de Fe del grupo prostético hemo, enestado oxidado (Fe+3). La catálisis por P450 transcurre con el concurso delcitocromo P450 reductasa dependiente de NADPH, que suministra el electrónnecesario para la reducción a Fe+2. Es en ese momento, cuando el oxígenomolecular entra en el centro catalítico de la enzima asociándose al grupo hemo. El electrón del Fe+2 es transferido a la molécula de oxígeno. Un segundoelectrón, canalizado a través del citocromo b5, permite reducir parcialmente ala molécula de oxígeno unida que, junto con un H+, libera uno de sus átomosen foma de H2O. El otro átomo de oxígeno, todavía unido al centro catalítico,oxida al xenobiótico que allí encuentra. El compuesto oxidado se libera de laenzima. La enzima puede iniciar ahora un nuevo ciclo de catálisis (Fig. 4). Loscitocromos son enzimas que están implicados en un importante número dereacciones químicas (Fig. 5). Poseen una cierta permisividad en cuanto alsubstrato sobre el que actúan, de manera que sus especificidades se solapanasegurando que virtualmente cualquier xenobiótico sea metabolizado por ellos. Las flavín-monooxigenasas ocupan el segundo lugar en importancia encuanto a las oxidaciones metabólicas. Estas enzimas están implicadas en laoxigenación de compuestos nitrogenados (con la formación de N-óxidos),organofosforados y organosulfurados. Existen distintas isoformas que selocalizan mayoritariamente en el hígado, pero también en pulmón. A diferenciade los citocromos, son enzimas que poseen como coenzima flavina-adenosinadinucleótido (FAD) y son capaces de utilizar directamente NADPH comocofactor para reducir uno de los dos átomos de oxígeno. Su mecanismo deacción catalítico es singular: a diferencia de los citocromos P450, la interaccióndel xenobiótico con la enzima es mucho más laxa. La oxidación se produce através de un intermedio reactivo oxidante generado en el mismo centrocatalítico de la enzima (hidroperoxi-flavin monooxigenasa) que oxida alfármaco. Finalmente existen otras reacciones de oxidación, catalizadas por diversasenzimas. En primer lugar las aminooxidadas MAO (monoaminooxidasa) y DAO(diaminooxidasa), encargadas de la desaminación oxidativa de substratosendógenos (la mayor parte de aminas biógenas, tales como dopamina,_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 118
    • 11 9serotonina, norepinefrina y epinefrina). En segundo lugar la xantina oxidasa,que convierte hipoxantina en xantina y finalmente en ácido úrico, pero que escapaz de oxidar también distintos fármacos (teofilina, 6-mercaptopurina,alopurinol). Reacciones de oxidación son también las deshidrogenaciones catalizadaspor alcohol y aldehído deshidrogenasas, enzimas poco específicas que seencuentran abundantes en el citosol de los hepatocitos, y participan en elmetabolismo de alcoholes de cadena corta, principalmente etanol. Las reacciones de reducción son catalizadas fundamentalmente por laNADPH citocromo reductasa microsomal, así como por la enzima citosólicodiaforasa. Existen actividades nitro- y azo-reductasas en las que participanenzimas citosólicas, así como la flora bacteriana, lo que se pone de manifiestoen aquellos fármacos que sufren un ciclo enterohepático. Con relación a las reacciones de hidrólisis, el hígado posee una importanteactividad esterásica con al menos tres familias de esterasas identificadas, enrelación al metabolismo de los xenobióticos (esterasas tipos A, B y C).Finalmente, por su importancia cabe destacar las reacciones de hidrólisis deésteres y de amidas, y las de hidratación. Dentro de esta última, cabe señalar_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 119
    • 12 0la catalizada por la epoxidohidrolasa, enzima que convierte un epóxido en undiol por su relevancia en la detoxificación de epóxidos aromáticoscancerígenos. Las reacciones de fase II facilitan la conjugación de los xenobióticos, o delos metabolitos generados en las reacciones de fase I, con moléculasendógenas tales como el ácido glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos. Los conjugados con ácido glucorónico son formados por la enzima UDP-glucoronil transferasa, de la que existen varias isoformas con distintasespecificidades en cuanto a substrato. La enzima utiliza un éster uridíndifosfatodel ácido glucorónico (UDPGA), como donador de ácido glucorónico y es capazde formar O-, N- y S-glucoronatos. En el hígado predomina la isoformaUGT1A1, pero también existe actividad UGT en la mayor parte de los tejidos. La conjugación con glutation está catalizada por la glutationtransferasa(GST), enzima de la que se conocen seis isoformas que difieren en cuanto a laespecificidad por el substrato y su distribución tisular. La enzima usa directamente GSH, formando tioéteres. Los conjugados conglutation son eliminados directamente por la bilis, y en menor medida por laorina. En este último caso, antes de ser excretado, el conjugado con GSH sufreun proceso metabólico por el que secuencialmente es eliminado el resto-glutámico, la glicina, de la molécula de GSH y finalmente es acetilado el grupoamino de la cisteína, dando origen a derivados del ácido mercaptúrico que sonlos metabolitos que finalmente aparecen en la orina. Existe actividad GST enaquellos tejidos que están en contacto con el O2, o bien en los que existe unmetabolismo oxidativo importante. En el hígado tienen también lugar otras reacciones de fase II. Cabemencionar la conjugación con sulfato (donador PAPS, fosfoadenosil-fosfosulfato), la conjugación con aminoácidos (principalmente glicina, cisteína),y la N-acetilación catalizada por la NAT-2. 3.13.3.-BIOTRANSFORMACIÓN, BIOACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN Por lo general, las reacciones de biotransformación modifican los fármacospara convertirlos en metabolitos más hidrosolubles y, en definitiva, másfácilmente eliminables. Es cierto que dichas modificaciones químicas y elaumento de la solubilidad conllevan una disminución del potencial tóxico, razónpor la cual estos procesos se les conoce también con el nombre de reaccionesde detoxificación. Sin embargo, hay casos en los que, como consecuencia delpropio metabolismo del fármaco, se originan especies químicamente reactivascapaces de interaccionar con biomoléculas de la célula. Este escenario puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 120
    • 12 1presentarse como consecuencia de reacciones catalizadas por los citocromosP450. En el transcurso de las reacciones de oxidación en las que intervienen,se pueden generar intermedios electrófilos reactivos; compuestos ávidos deelectrones capaces de abstraerlos de otras biomoléculas, capaces dereaccionar con nucleófilos presentes en la célula y/o unirse covalentemente amacromoléculas.El resultado es por tanto una reacción de bioactivación del compuesto. Además de las especies reactivas derivadas del propio fármaco, tambiénpueden generarse especies reactivas de oxígeno capaces de iniciar reaccionesradicalarias en cadena de peroxidación de lípidos, todo ello con el resultado dedaño celular. La reacción catalizada por el P450 implica una reducción parcialde la molécula de O2. Ello conlleva un considerable aumento de la reactividad,que la propia molécula de oxígeno carece. Si la activación del oxígeno quedaconfinada en el centro catalítico de la enzima, la reacción transcurre hasta laoxidación del fármaco sin mayores incidencias. Sin embargo, en ocasiones las reacciones pueden no completarsetotalmente, bien por impedimentos estéricos del propio substrato, bien porquealguna de las isoformas del P450, concretamente CYP2E1, son enzimas quedejan escapar con relativa facilidad intermedios reactivos, generando aniónsuperóxido (O2-1), peroxido (O2 -2), e incluso radicales derivados del propiofármaco (Figs. 6a, b y c). Para contrarrestar estos efectos deletéreos, la mayoría de las células concapacidad para metabolizar fármacos (y en particular los hepatocitos), poseeneficaces mecanismos de defensa. Entre ellos cabe señalar enzimasespecializadas capaces de conjugar dichos intermedios (por ejemplo GST),moléculas reductoras (GSH) y mecanismos de reparación de ADN y proteínas. La capacidad de biotransformación y los mecanismos de defensa no seexpresan por igual en los diferentes tejidos. El hígado, en concreto, es unórgano especialmente capacitado para el metabolismo de xenobióticos y, enparalelo, está bien dotado de recursos para minimizar el efecto que lasreacciones de biotransformación puedan tener. Pero ello no es así en otrostejidos, en los que, junto a una pequeña pero significativa actividad enzimáticade metabolización de fármacos, no existe una eficaz protección frente a losposibles intermedios reactivos que se originen. Es, en última instancia, elbalance entre la bioactivación y los mecanismos de defensa, lo que determinasi la biotransformación de un fármaco resultará en un proceso dedetoxificación, o por el contrario en daño celular en una localización tisulardeterminada (Fig. 7). 3.14.-FORMACIÓN DE ADUCTOS COVALENTES, COMO CONSECUENCIA DEL METABOLISMO Y LA BIOACTIVACIÓN DE FÁRMACOS_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 121
    • 12 2 En el curso de la biotransformación de los fármacos, tanto en reacciones defase I como de fase II, pueden generarse nuevos grupos funcionales queconfieran al metabolito generado la suficiente capacidad para reaccionar conmacromoléculas celulares formando aductos estables. Entre las subestructurasaldehídos, epóxidos, y algunos ésteres activos como son los conjugados conácido glucorónico, o con sulfato (Fig. 8a). Las proteínas, en primera instancia, y en menor medida los ácidos nucleicos,son las dianas celulares más habituales de la unión covalente de los fármacos.El grado de formación de aductos covalentes fármaco-macromolécula dependepor lo general de: a) la proporción del fármaco transformado en metabolitoreactivo; b) su vida media, y con ello su mayor o menor difusión desde su lugarde formación; y c) la capacidad para reaccionar con grupos funcionaleshabitualmente presentes en las macromoléculas diana (proteínas). Se trata,generalmente, de grupos amino (-NH2 de lisina), grupos fenólicos (tirosina) eimidazol (histidina) (Fig. 8b). La mayor parte de los aductos fármaco-proteína se forman con metabolitosreactivos generados en el transcurso de reacciones de fase I. Sin embargo,pueden también formarse aductos con conjugados inestables, resultado dereacciones de fase II. Así, algunos derivados de ácidos carboxílicos, alconjugarse con ácido glucorónico, dan origen a derivados acil-glucorónidoscapaces de reaccionar con grupos amino presentes en las proteínas. De lamisma manera, la formación de acil-CoA tioésteres catalizados por la acil-CoAsintetasa, puede dar origen a tioésteres inestables capaces de reaccionar congrupos amino de las proteínas (Fig. 8b). La localización subcelular de los aductos formados depende tanto del lugarde formación (enzimas implicadas en la bioactivación y su localización) comodel mecanismo de generación, y de la naturaleza y reactividad intrínseca delintermedio reactivo formado. Así, en el retículo endoplásmico, lugar de laubicación del complejo enzimático P450, es donde en primera instancia selocalizan muchos de los aductos fármaco-proteína. Las propias isoformas delP450, ancladas en la membrana del retículo endoplásmico, son con frecuencialas proteínas diana. Ello parece ser la consecuencia lógica de la proximidad allugar de formación de las especies reactivas. Cuando el metabolito reactivo generado posee una vida media más larga yuna reactividad más moderada que le permite difundir del lugar de suformación, otras proteínas del citosol, e incluso de la membrana pueden verseinvolucradas. De esta manera, proteínas celulares, aparentemente no relacionadas con elfenómeno de la biotransformación han sido identificadas como dianas en la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 122
    • 12 3formación de aductos de ciertos fármacos. No cabe interpretarlo sino como quedichas proteínas presentan regiones o dominios particularmente accesibles ocapaces de reaccionar de manera preferente con dichos metabolitos activos. Aunque, con frecuencia, la unión covalente es un fenómeno concomitantecon el fenómeno tóxico, solo en algunas ocasiones ha podido establecerse unaclara relación entre unión covalente y lesión celular específica. Tal es el casode la toxicidad hepática por bromobenceno y paracetamol, en las que pareceexistir una clara y directa correlación entre el grado de unión covalente y lamagnitud del daño celular, consecuencia de las alteraciones sufridas porproteínas clave de la célula. Sin embargo, con los análogos bromofenol y N-acetil aminofenol, la situación es la contraria: la unión covalente observada noguarda relación con el efecto tóxico. Localización tisular de las enzimas implicadas en fenómenos debioactivación. La importancia de la formación de los aductos fármaco proteína viene másbien dada por el hecho de que la haptenización de una proteína es el primerpaso necesario para la estimulación del sistema inmune y la puesta en marchade una reacción de hipersensibilidad dirigida contra el fármaco. Las células otejidos capaces implicados en la formación de dichos aductos tienenimportancia para entender tanto la fase de sensibilización como la dedesencadenamiento, así como la manifestación más o menos localizada de larespuesta alérgica. La capacidad metabólica de un determinado tejido, y la posibilidad de que seformen intermedios reactivos está ligada a la expresión de las enzimasresponsables de su bioactivación en las células que lo constituyen. Si bien lasenzimas de metabolización de fármacos se expresan predominantemente en elhígado, también lo hacen parcialmente en otros tejidos extrahepáticos talescomo pulmón, riñón, piel, intestino y placenta (Tabla I). En términos absolutos,el hígado concentra en sí más del 90% de la capacidad metabólica global delorganismo, expresando asimismo casi todas las isoformas del CYP450 y unaconsiderable actividad de las enzimas de conjugación. La expresión de las enzimas de metabolismo de fármacos en los diferentestejidos humanos es sensiblemente menor que en el hígado y solo algunasisoformas se encuentran presentes (Fig. 9). Indirectamente, ello indica que solose pueden formar metabolitos reactivos en el tejido/célula donde la enzima quelos cataliza se exprese en un nivel suficiente. Indica asimismo que, soloaquellos tejidos/células que, por expresar una enzima determinada, dan origena un metabolito reactivo y aductos fármaco-proteína, pueden posteriormenteser objeto de ataque por el sistema inmune. En un individuo que ya está_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 123
    • 12 4sensibilizado, la formación de aductos en un determinado tejido/céluladesencadenará una respuesta de hipersensibilidad localizada.TABLA I. Expresión de genes CYP en tejido extrahepático.CYP Tejido1A1 Pulmón, riñón intestino, piel, placenta...1B1 Piel, riñón, próstata, glándula mamaria...2A6 Pulmón, epitelio nasal2B6 Intestino, pulmón2C Intestino delgado, laringe, pulmón2D6 Intestino2E1 Pulmón, placenta...3A Intestino, pulmón, placenta, feto, útero, riñón_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 124
    • 12 5Referencia: S. Rendic & F.J. DiCarlo, Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their cations, substrates, inducers and inhibitors. Drug Metab Rev 29:413-80, 1997. 3.14.1.-VARIABILIDAD EN LA EXPRESIÓN DE LAS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y SUS POSIBLES CONSECUENCIAS Hay un segundo aspecto inherente a las reacciones idiosincrásicas afármacos que es la diferente susceptibilidad y magnitud de la respuestaalérgica. Parte de las diferencias en la susceptibilidad individual pueden serdebidas a distinta capacidad en la formación de aductos. En el ser humano existe una variabilidad interindividual muy significativa enla actividad y/o la cantidad de las enzimas de metabolismo de fármacos. Partede dicha variabilidad es debida a la existencia de genes polimórficos, es decir,genes para los que existen distintas variantes que codifican por isoformas de laenzima con especificidades y eficacias metabólicas diferentes. En otrasocasiones se trata de diferencias fenotípicas de la expresión de dichos genes.Las diferencias en la actividad de enzimas en los distintos seres humanoscondicionan la mayor o menor formación de un determinado metabolito reactivoy consecuentemente la formación de aductos, la sensibilización y la respuestade hipersensibilidad frente a ese fármaco. Se conoce un cierto número de genes CYP polimórficos con una frecuencia,y distribución entre razas y subtipos humanos característica (Tabla II). Las isoformas CYP2C19, CYP2D6, y la N-acetil-transferasa (NAT)constituyen tres ejemplos clásicos de polimorfismo genético. Se trata de genesque existen bajo distintas variantes genéticas en la población humana, quepueden tener una muy diferente actividad enzimática, y que se heredanmendelianamente (Tabla II). Generalmente las variantes polimórficas sonmenos eficaces en cuanto al metabolismo de fármacos que la isoforma original.Dependiendo de que un individuo haya adquirido uno o los dos alelos de una_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 125
    • 12 6variante polimórfica, poseerá una capacidad metabólica menor o simplementeresidual, manifestándose como un metabolizador lento para un fármacodeterminado. En el caso concreto del CYP2D6, han sido descritos casos deduplicación del gen, con lo que quienes heredan dichos alelos se convierten enmetabolizadores ultrarrápidos. Una parte muy importante de las diferencias interindividuales en lacapacidad metabólica de fármacos es debida a variabilidad fenotípica, esto es,diferencias en los niveles de expresión de genes normales. Las isoformasCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A3, CYP3A4 y CYP3A5, son lasque muestran un mayor grado de variabilidad fenotípica en los seres humanos(Tabla III). A esa variabilidad fenotípica pueden contribuir factoresfisiopatológicos, medioambientales, hábitos alimenticios y sociales, y lospropios fármacos. Hormonas sexuales (más evidente en roedores que en el hombre), estadosde desnutrición y procesos inflamatorios (a través de citocinas inflamatorias)influyen de manera clara sobre la expresión de los genes CYP. Genes como el CYP3A4, del que no se conocen polimorfismos en la regióncodificante, presentan una considerable variabilidad en la actividad enzimática,resultado de diferencias en la expresión de un gen normal. La incidencia delpolimorfismo en el CYP2C9 es muy reducida, y sin embargo la variabilidadfenotípica en el ser humano es considerable. También algunas enzimas de faseII, tales como la glucoronil transferasa y la glutation-Stransferasa, muestranvariaciones interindividuales fundamentalmente de tipo fenotípico.TABLA II. Polimorfismos humanos de los CYP.Enzima Variantes Variante Frecuencia Fenotipo alélicas mayoritaria de los alelosCYP1A2 13 CYP1A2*1B 12% (Japoneses) Actividad disminuidaCYP2A6 22 CYP2A6*2 1-3% (Caucásicos) Enzima inactivaCYP2C9 6 CYP2C9*3 7-9% (Caucásicos) Especificidad de substrato alteradaCYP2C19 11 CYP2C19*2 13% (Caucásicos) Enzima inactivaCYP2D6 75 CYP2D6*4 12-21% (Caucásicos) Enzima inactivaCYP2E1 13 CYP2E1*3 <1% (Caucásicos) Sin efectosCYP3A4 25 CYP3A4*2 4% (Caucásicos) Afinidad por substrato disminuida El análisis detallado de los mecanismos de la regulación de genestípicamente hepáticos permitió identificar en su momento, una serie de factoresactivadores de la trascripción que se caracterizan por poseer un dominio deunión a la región del ADN situada en la región 5 anterior al inicio de latrascripción del gen. Estos factores son los actores principales en el control dela expresión de los genes en un determinado tejido. La expresión de los genes_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 126
    • 12 7CYP en el hígado depende de un reducido número de dichos factores detranscripción, C/EBP, HNF3, HNF1 y HNF4. Su papel determinante en el control de la expresión basal de los CYP en elhígado, viene demostrado por el hecho de que las secuencias consenso deunión de dichos factores al ADN, están presentes en la región 5 de casi todoslos genes CYP. Estos factores pueden formar homo- u heterodímeros con otrosmiembros de su familia; así como interaccionar (fenómenos de cooperatividad ysinergismo) con factores de otras familias, lo que en última instancia lespermite modular su especificidad y potencia transactivadora. Estos factores de transcripción actúan a modo de llaves de combinación quefacilitan el que un determinado gen (por ejemplo CYPs), se expresen en uno uotro tejido, en función de que exista una adecuada combinación de dichosfactores. No existe, una explicación molecular razonable que explique las importantesdiferencias fenotípicas en la expresión basal de algunos CYPs, que seobservan en el ser humano. Cabe, no obstante, imaginar diferentesalternativas. Una primera posibilidad sería la existencia de diferenciasinterindividuales en los niveles de esos factores reguladores clave, lo quecondicionaría la diferente expresión de los genes CYP. Aunque ésta es laexplicación más fácil de entender, es poco verosímil, porque de ser cierta, otrosmuchos genes regulados por estos mismos factores de trascripción se veríanafectados y éste no es el caso. La variabilidad interindividual que se observa enla expresión de los genes CYP no se da en otros genes también regulados porlos mismos factores de trascripción. Una segunda posibilidad, es que existanpolimorfismos en la región reguladora de los genes CYP. No se tiene hasta elmomento constancia de su existencia en la región 5´ proxima al inicio de latrascripción, pero no cabe excluir que realmente existan a distancias mayoresen la estructura del gen, o que existan polimorfismos en otras proteínasreguladoras de la expresión de dichos genes.La otra causa de variabilidad fenotípica es la derivada del efecto que otrosxenobióticos, incluidos los propios fármacos, tienen sobre la regulación de losgenes CYP. Es conocido que la administración repetida de ciertos compuestoses capaz de inducir la expresión de enzimas de biotransformación. El fenobarbital y la rifampicina constituyen dos ejemplos clásicos defármacos inductores de las enzimas de metabolismo. Se conocen cuatro posibles vías por las que un xenobiótico (fármaco) puedeinducir los genes CYP. Todas ellas comparten un mismo principio: existen en lacélula proteínas reguladoras de la expresión génica capaces de unirse aregiones del ADN: receptores nucleares. Dichos receptores nucleares que_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 127
    • 12 8forman heterodímeros con otras proteínas reguladoras, suelen tener un ligandonatural, unión que viene alterada por la presencia del xenobiótico. El resultadoinmediato es la translocación al núcleo y la puesta en marcha de una cascadade acontecimientos que culmina con la unión de dicho receptor a unasecuencia de ADN situado junto al promotor de los genes CYP, con laconsiguiente activación de la transcripción (Fig. 10). En la inducción de los genes de la familia CYP1 interviene el arylhydrocarbon receptor (AhR), presente en el citosol celular que estáheterodimerizado con la proteína Hsp-90. Cuando el compuesto se asocia aAhR, se escinde el heterodímero, y el complejo formado por el xenobiótico yAhR se transloca al núcleo. La inducción del resto de genes CYP se realiza através de mecanismos que implican a tres receptores huérfanos: CAR(constitutive androstane receptor) que participa en la inducción del CYP2B6;PXR (pregnane nuclear receptor) que activa los genes de la subfamilia CYP3Aen respuesta a diversos compuestos químicos incluyendo ciertos esteroidesnaturales y sintéticos y PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) quemedia la inducción de los genes CYP de la subfamilia CYP4A. Otros receptoresnucleares como el receptor de glucocorticoides o el receptor de vitamina Dtambién pueden afectar o modular de un modo relevante la inducción de losCYPs por xenobióticos. En resumen, la variabilidad feno-genotípica de la expresión de las enzimasde biotransformación de fármacos en el ser humano influye no solo en elMetabolismo/aclaramiento del compuesto, sino también en las posiblesreacciones de bioactivación que puedan ocurrir con él o con otrosmedicamentos coadministrados. 3.14.2.-¿CUÁN RELEVANTE ES EL HECHO DE QUE UN FÁRMACO FORME ADUCTOS COVALENTES? Conscientes de que el metabolismo de un fármaco puede dar origen a laformación de metabolitos reactivos y con ello a la formación de aductos yposibles reacciones adversas, la industria farmacéutica ha puesto énfasiscreciente en la investigación de este fenómeno en los compuestos candidatos amedicamento. Baron JM, Merk HF, et al 20011 Compuestos que como consecuencia de su biotransformación, dan origen ametabolitos electrófilos muy reactivos (capaces incluso de alquilar a ácidosnucleicos) es difícil que lleguen a la fase clínica, porque son fáciles de detectar. Excepción a esto lo constituyen aquellos fármacos antitumorales alquilantes,cuyo mecanismo de acción se basa precisamente en la modificación del ADN.El interés de la investigación se dirige, mas bien, hacia aquellos compuestos dereactividad más moderada pero capaces de unirse a proteínas, y por_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 128
    • 12 9consiguiente con una mayor trascendencia de cara a instaurar reacciones desensibilización. Con la utilización de técnicas cada vez más sensibles (fármacos radiactivos, espectrometría de masas), es posible, hoy día, la identificación ycuantificación aductos covalentes fármaco/proteína. Resulta relativamentesencillo constatar si un fármaco se ha unido o no a proteínas celulares, y si elloes consecuencia de una reacción de metabolismo/bioactivación. En el caso dedisponer del fármaco radiactivo, la medida de la radiactividad unida a proteínas(no extraíble disolventes orgánicos de distinta polaridad), proporciona unamedida real de la magnitud de formación de aductos. No es posible determinar,sin embargo, si la entidad molecular unida a proteínas es el propio fármaco oun metabolito derivado de aquel. Más información estructural puede obtenersea través del estudio por espectrometría de masas de los péptidos conteniendoel ducto fármaco-proteína. El lugar donde se forman dichos aductos es determinante de cara a unaposterior respuesta alérgica. Los hepatocitos, pese a su notable capacidad demetabolismo, y en consecuencia la inevitable formación de aductos, participande manera muy esporádica en el desencadenamiento de respuestas alérgicasa fármacos. Por el contrario, otras células/tejidos (piel, pulmón) con una capacidadmetabólica considerablemente inferior, pueden generar aductos que resultandeterminantes para la puesta en marcha de una respuesta alérgica. Influye enello no solo la formación de aductos, sino cómo lleguen a ser accesibles a lavigilancia del sistema inmune.2,3,4 Existen ejemplos que demuestran cómo fármacos que son causantes dereacciones alérgicas localizadas en un tejido específico, fueron inicialmentebioactivados en dicho tejido. Así por ejemplo, el sulfametoxazol, agente quecausa reacciones cutáneas específicas de hipersensibilidad retardada, esmetabolizado por queratinocitos de la piel los cuales, a través de la enzimaNAT-1, dan lugar a intermedios reactivos derivados de la N-4-hidroxilamina. Ello hace presuponer que estas células estén implicadas en la iniciación y enel desencadenamiento de la hipersensibilidad cutánea a dicho compuesto. El mecanismo aceptado acerca de cómo el sistema inmunológico reconoce alos fármacos para desencadenar una respuesta inmune, se asienta en lahipótesis de los haptenos formulada por Landsteiner que establece que pordebajo de un cierto peso molecular, un compuesto debe unirse de formacovalente a proteínas endógenas para poder ser reconocido por el sistemainmune, tras lo que será procesada y presentada por células presentadoras deantígeno (APCs) a los linfocitos específicos (Fig. 11). 4,5,6_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 129
    • 13 0 Es por tanto una condición sine quae non para el inicio de la respuestainmunológica. Algunos agentes (tal es el caso de penicilinas, cefalosporinas,sulfamidas y algunos agentes alquilantes) pueden reaccionar directamente conlas proteínas. Sin embargo, la mayor parte de los medicamentos implicados enlas reacciones de hipersensibilidad son químicamente inertes frente aproteínas, y son los metabolitos generados durante los procesos debioactivación, asociados al metabolismo del fármaco, quienes poseen lareactividad suficiente para unirse covalentemente a los grupos nucleofílicos delas proteínas, poniendo así en marcha la respuesta inmunológica. La formación de aductos es una etapa necesaria pero no suficiente para eldesencadenamiento de una respuesta alérgica, en la que hay un componenteidiosincrásico que determina el umbral de tolerancia que un determinadoindividuo puede tener frente a los aductos formados; es decir el umbral a partirdel cual habría respuesta inmunológica. Una vez formados los aductos fármaco-proteína, el paso subsecuente es suaccesibilidad a las células del sistema inmune. Su captación, procesamientopor las células presentadoras de antígeno (quién y cómo presentan losantígenos, el estadio de inmadurez o madurez de las células implicadas), y elreconocimiento del hapteno por los linfocitos, son determinantes para regular latolerancia versus no tolerancia inmunológica. Las células dendríticas inmadurasde los tejidos contribuyen a la tolerancia periférica frente a las moléculaspropias y a moléculas exógenas inocuas gracias a encontrarse en un estadiocaracterizado por una alta capacidad de endocitosis pero de baja expresión demoléculas de HLA y de coestimulación (CD40, CD80, CD86) en superficie.Ante ciertas situaciones (por ejemplo, daño tisular) la célula dendríticainmadura evoluciona hacia la madurez, estadio en el que pierde capacidad deendocitosis pero aumenta la de procesamiento de antígenos favoreciendo suasociación al complejo HLA y su exposición en la superficie celular dondepermanecen estables. 7,8,9 Se produce de manera concomitante una regulación positiva de la expresiónde moléculas de coestimulación y de moléculas que facilitan la migración a losganglios. La maduración induce también un cambio en el patrón de citocinassecretadas por las células dendríticas que contribuye a generar una respuestade tipo Th1 o Th2 en los linfocitos, determinada fundamentalmente por laproducción de IL-12 o IL-4. Estas señales inducen la activación y proliferaciónde los clones linfocitarios específicos que interaccionan con las célulasdendríticas maduras, y con ellos el tipo de respuesta inmunoalérgica que seproduce.La variabilidad interindividual en la capacidad metabólica de biotransformaciónde fármacos puede contribuir a la generación anormal de metabolitos reactivosque a su vez formen un mayor número de aductos y/o induzcan daño en_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 130
    • 13 1células adyacentes favoreciendo que dichos aductos sean presentado en unentorno que favorezca la activación y proliferación linfocitaria. El metabolito, enese caso, sería, no sólo el antígeno, sino también el desencadenente de laactivación del sistema. 10,11 Para la gran mayoría de los fármacos existe un nivel pequeño, pero medible,de formación de aductos, de manera que la mayor dificultad a la que hay quehacer frente a la hora de tomar decisiones en el desarrollo farmacéutico es lainterpretación y relevancia de los resultados de cara a determinar el riesgo deuna posible reacción adversa de naturaleza alérgica. El reto científico frente al que nos enfrentamos es poder contestaradecuadamente a estas cuestiones: ¿cuál es el nivel máximo aceptable deformación de aductos?; ¿qué dianas proteicas son relevantes desde el puntode vista alérgico?; en definitiva, ¿cómo poder anticipar el riesgo de una posiblereacción alérgica en un nuevo compuesto, basados en los datos analíticos delmetabolismo? 18,19,20 3.15.-GLOSARIO DE TÉRMINOSAductos fármaco/proteína: Entidades químicas resultantes de la unióncovalente de un fármaco a una proteína. No se trata de una asociación delfármaco a proteínas (como ocurre durante el transporte de fármacos en lasangre), sino de una verdadera reacción entre el fármaco o un metabolitoderivado de él con la proteína.Bioactivación: Reacción de biotransformación en la que un fármaco da origena metabolitos más reactivos, y al tiempo más tóxicos.Biotransformación: Conjunto de procesos celulares por los que losxenobióticos son modificados químicamente para facilitar su eliminación.Término equivalente a metabolismo de xenobióticos.Detoxificación: Cuando el resultado de la biotransformación de un xenobióticoresulta en un metabolito menos tóxico (y menos reactivo).CYP450: Superfamilia de genes, que codifican por enzimas denominadosgenéricamente citocromo P450 o más simplemente P450.P450: Familia de enzimas codificada por los genes CYP. Denominadastambién citocromo P450. Se trata de un conjunto de hemoproteínas asociadasal citocromo P450, con actividad catalítica capaz de modificar químicamente alos xenobióticos. 16,17,19Xenobiótico: Del término griego, extraño, extranjero. Se denomina a aquelloscompuestos que son ajenos, extraños, al metabolismo celular. Compuestos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 131
    • 13 2que, en definitiva, interaccionan con los seres vivos pero no forman parte de sumetabolismo. Bajo esta denominación se incluyen productos químicos,fármacos, y productos naturales.IV.-ACTUALIZACIÓN Tratamiento de desintoxicación con metadona. Cabe recordar lasinteracciones de la metadona con ZDV y, sobre todo, con IP y vigilar sudosificación si se asocian. La mayoría de las benzodiacepinas interaccionan con los IP, con el riesgo desedación excesiva. Si se precisan, utilizar oxazepam o lorazepam.Tratamiento de las crisis convulsivas. Se deben determinar lasconcentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos y ajustar la dosis deforma individualizada, si el paciente sigue tratamiento con IP o DLV.Tratamiento de la tuberculosis. Es quizá el punto más problemático debido alefecto de la rifampicina sobre los IP. Las recomendaciones de los centros deControl de enfermedades53 se pueden resumir así: si el enfermo no ha iniciadotratamiento con IP, se puede considerar, valorando la situación clínica delpaciente, hacer un tratamiento de la tuberculosis durante al menos 6 meses,con un régimen que incluya rifampicina y después iniciar el tratamiento con IP.Si el paciente está ya tratándose con IP caben tres opciones: a) suspender el tratamiento con IP y hacer un ciclo corto de tratamiento antituberculoso durante al menos 6 meses, con un régimen que contenga rifampicina. Esta opción tiene el inconveniente de que se puede aumentar el riesgo de resistencias a los IP; b) suspender el tratamiento con IP y utilizar 4 fármacos antituberculosos, incluyendo rifampicina, durante el menor tiempo posible (2-3 meses), hasta que haya respuesta bacteriológica y se disponga de resultados de sensibilidad a estos fármacos. Después, se debe seguir con un régimen de consolidación durante 16 meses con isoniazida y etambutol, introduciendo ya durante este período un IP, y c) continuar el tratamiento con IP, en el caso de que se esté usando IDV o se pueda sustituir el IP prescrito por IDV, b) y utilizar un régimen de tratamiento antituberculoso de 4 fármacos durante 9 meses, sustituyendo en la combinación clásica la rifampicina por rifabutina a mitad de dosis (150 mg/día). Esta opción podría también plantearse en los pacientes que no han iniciado tratamiento con IP y que su situación clínica aconseje no demorar un tratamiento con estos fármacos. c) La intoxicación por GHB se caracteriza fundamentalmente por la disminución del nivel de conciencia en un paciente joven, que se_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 132
    • 13 3 recupera espontáneamente en 1-2 h desde el ingreso en el hospital y en el que generalmente se encuentra consumo concomitante de otras drogas de abuso como la MDMA, cocaína, alcohol y cannabis. En la mayoría de las ocasiones bastan medidas de soporte, como posición de seguridad y la aspiración de la vía aérea, Li J, et al 1998, Chin RL, et al 1998 78-80. Cuando el paciente presenta bradipnea y disminución de la saturación arterial de oxígeno, puede ser necesaria la intubación endotraqueal. d) Sin existir un antagonista específico, la fisostigmina (inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa) se ha usado con cierto éxito para revertir el coma durante la intoxicación.V.-ANALISIS GENERAL La asociación de rifabutina con IP es problemática, estando contraindicadacon SQV y RTV. Puede utilizarse IDV o NFV reduciendo la dosis de rifabutinaen un 50%. Se recomienda también evitar el uso conjunto con DLV y utilizarcon estrecho control con la NVP. La pancreatitis es una complicación grave de los pacientes con infección porel VIH que aparece con mayor frecuencia en fases avanzadas de laenfermedad. Su etiología es farmacológica en un mayor número de casos queen la población general, debido a que estos pacientes reciben diversosfármacos que son causa demostrada o están implicados en el desarrollo depancreatitis. El consumo de drogas de abuso está en continuo cambio y evolución. Trasunos años en los que predominaban las anfetaminas de diseño y derivados,parece que aumenta el uso de otro tipo de sustancias de efectosfundamentalmente alucinógenos. La cultura de club ha acogido en nuestro paísla explosión de sustancias muy heterogéneas, pero que han usado miles depersonas con un mismo fin: el de divertirse 82. El mejor conocimiento de los mecanismos fisiológicos implicados en lametabolización, la distribución y la excreción de los fármacos ha permitidoexplicar cómo se producen muchas interacciones farmacológicas y haincrementado el interés por ellas, pero además éstas han dejado de ser unacuriosidad para farmacólogos y se han convertido en una realidad de la clínicadiaria, en parte debido a la frecuencia de la polimedicación y al progresivoenvejecimiento de la población. Alrededor del 10% de las reacciones adversasa medicamentos y un porcentaje desconocido, pero probablemente elevado, delos fracasos terapéuticos se deben a interacciones que en muchas ocasionesson evitables. Es imposible recordar de memoria todas las asociacionespeligrosas de medicamentos y la utilización de listados exhaustivos puederesultar poco práctica en la consulta diaria._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 133
    • 13 4 Es conveniente interrumpir la ingestión del antirretroviral los días en que setome el cidofovir o vigilar la toxicidad de los antirretrovirales. Una alternativa, enel caso de la ZDV, es reducir la dosis de ésta al 50%. Infección por Mycobacterium avium complex. La claritromicina interaccionaen la absorción con ZDV y en el metabolismo con los IP y DLV. Puedevalorarse su sustitución por azitromicina.En general, la sustancia utilizada de forma más generalizada es la MDMA, quereúne en sí misma la actividad anfetamínica necesaria para poder bailardurante horas y ciertos efectos «entactógenos» o de acercamiento a los demásy de «sentirse a gusto», que le confieren un lugar predominante en las pistasde baile. Otras drogas se han unido fundamentalmente para ayudar al usuarioa permanecer más horas despierto (metanfetamina, cocaína) o paraproporcionar más euforia o modular los efectos (GHB). Las drogas de tipo disociativo, si bien aparecen en la escena del club, serelacionan más con un usuario que busca nuevas sensaciones a través de laexperimentación, por lo general personas a menudo muy bien informadassobre estas sustancias (obtención, posología, efectos adversos) a travésfundamentalmente de Internet. Es posible que la mejor manera de acercarse aestos colectivos sea a través de información veraz y contrastada, sin caer endogmas ni moralinas, y a través de programas de reducción de riesgos comolos desarrollados por algunas organizaciones en nuestro país(www.energycontrol.org) que, reconociendo un consumo de sustancias porparte de los usuarios, tratan de aportar información para disminuir los riesgosasociados, al consumo. La implicación del CYP3A4 en las interacciones de la metadona con losinhibidores de la proteasa y con los NNITI está suficientemente demostrada invitro, pero in vivo se prevé en estos casos una disminución de los valoresplasmáticos de metadona y la posibilidad de producir un síndrome deabstinencia. Por otra parte, la implicación de procesos de glucuronidación en los NITIparece ser el mecanismo por el cual se produce la interacción de éstos con lametadona, previendo in vivo un aumento de las concentraciones plasmáticasde los antirretrovirales implicados, con el consiguiente riesgo de toxicidad.Debido a la complejidad de los tratamientos antirretrovirales actuales y a laelevada variabilidad individual, es posible esperar la existencia de interaccionesde éstos con la metadona y otros fármacos. Las recomendaciones a seguir en cada caso particular tendrán que servaloradas por el profesional sanitario. Es preciso puntualizar que sólo existencasos comunicados de este tipo de interacción in vivo con el efavirenz,_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 134
    • 13 5nevirapina, amprenavir, nelfinavir, ritonavir y zidovudina. Con el indinavir ysaquinavir parece no existir esta fuerte interacción con la metadona, por lo quepodrían ser los más seguros en este tipo de pacientes. Cuando se tenga queaumentar la dosis de metadona, se recomienda hacerlo de forma progresivahasta la estabilización del paciente. Sería necesario incluir en el prospecto de los antirretrovirales tanto laposibilidad de que se pueda producir este tipo de interacción como lasrecomendaciones a seguir. La organización de un equipo multidisciplinario de profesionales sanitariosque se impliquen con el paciente resolviendo sus dudas, lo guíen en elseguimiento de la terapia y lo apoyen en todos los aspectos puede suponer unaumento del cumplimiento del tratamiento (adherencia), como demostraronSelwyn et al46. Según el GESIDA (VIII reunión de SEIMC), la adhesión altratamiento es ya una prioridad, por lo que, antes de iniciar la terapia convienepreparar al paciente, tratar de identificar las potenciales situacionesconcomitantes que puedan dificultar una correcta adhesión y corregirlas,Moreno S, et al 1998 47.VI.-CONCLUSIONES Las interacciones de algunos antirretrovirales con los alimentos son importantes y pueden condicionar la eficacia del tratamiento. Para lograr una absorción óptima, ddI, ZDV e IDV se deben tomar en ayunas, mientras que SQV y NFV deben tomarse con el estómago lleno. La formulación oral del ddI contiene antiácidos que pueden reducir la absorción de fármacos que precisan un pH gástrico normal (ácido) para absorberse (itraconazol, ketoconazol, dapsona, IDV y DLV) o que pueden formar complejos insolubles con los cationes Al o Mg (algunas quinolonas y tetraciclinas). En caso de administración concurrente, se deben administrar estos fármacos al menos una hora antes del ddI. En el caso de los ANITI, las interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas son escasas y en su mayoría pueden resolverse ajustando la dosis. Sin embargo, se debe tener en cuenta su toxicidad intrínseca y se evitarán aquellos fármacos con perfiles de toxicidad superponibles (hematotoxicidad, neuropatía periférica y pancreatitis). Los IP se asocian a numerosas interacciones farmacocinéticas a nivel metabólico clínicamente significativas, en una doble vertiente. Por una parte, pueden actuar como sustratos y su metabolismo verse afectado por inductores enzimáticos, dando lugar a concentraciones subterapéuticas del antirretroviral y al consiguiente desarrollo de resistencias, o bien su metabolismo puede verse afectado por inhibidores enzimáticos, dando lugar_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 135
    • 13 6 a concentraciones plasmáticas elevadas, con el consiguiente riesgo de manifestaciones tóxicas. Por otra parte, son inhibidores enzimáticos y pueden reducir la biotransformación de fármacos que se administran conjuntamente con ellos, lo que conlleva un incremento en la toxicidad. Al igual que el de los IP, el metabolismo de los INNTI puede verse afectado por inductores o inhibidores enzimáticos. Además, la DLV es un inhibidor enzimático potente, mientras que la NVP se comporta como un inductor. Hay una serie de situaciones clínicas frecuentes en estos pacientes que conviene considerar:  Infecciones micóticas. Cuando haya indicación por la infección fúngica a tratar, es preferible utilizar fluconazol, que no precisa de medio ácido para su absorción y no tiene interacciones metabólicas de interés con los IP e INNTI. Infección por Pneumocystis carinii. La utilización de dosis elevadas de cotrimoxazol, debido a sus efectos hematológicos, obligará a tener en cuenta posibles interacciones con ZDV, por lo que se realizará un hemograma periódico. El cotrimoxazol es también un tóxico pancreático, por lo que no se aconseja la utilización conjunta con ddI o ddC. La asociación con 3TC puede, así mismo, producir toxicidad del antiviral por reducción de su CI renal. La pentamidina parenteral, tratamiento alternativo, tiene también problemas, por su potencial efecto mielosupresor y especialmente por ser un tóxico pancreático, por lo que se desaconseja el uso conjunto con ddI y ddC. Infección por citomegalovirus. El ganciclovir potencia la hematotoxicidad de la ZDV, por lo que debe evitarse su asociación. De utilizarse, es preciso reducir la dosis de ZDV (300 mg/día) y realizar un hemograma tres veces por semana en un principio y después semanalmente. Otra opción es utilizar foscarnet o cidofovir. La asociación de ganciclovir con ddI causa un incremento de la concentración del antiretroviral, por lo que de utilizarse asociados hay que vigilar posibles efectos tóxicos del mismo. El foscarnet es nefrotóxico y se utilizará con precaución asociado a ddC y 3TC. El cidofovir se administra conjuntamente con probecenid, que a su vezpuede reducir la eliminación de ZDV, ddC y 3TC. Sin embargo, conocer bien los medicamentos que se prescriben, tenerpresente la existencia de las interacciones y conocer el perfil de los pacientescon mayor riesgo para presentarlas y las características de los medicamentosmás frecuentemente implicados puede ayudar a su diagnóstico y, lo que es_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 136
    • 13 7más importante, su prevención. También pueden ser útiles los listados locales ylos ligados a la prescripción informatizada. Es importante recordar que lasinteracciones dependen de las propiedades farmacológicas de cada fármacoconcreto, no del grupo farmacológico al que pertenece. Asimismo conviene noolvidar la posible participación de la automedicación y los riesgos deinteracciones con alimentos y plantas medicinales. El médico debe tener unaactitud vigilante y comunicar a las autoridades sanitarias sus sospechas deinteracciones farmacológicas nuevas o poco conocidas. Hasta la fecha no hay descritos suficientes estudios farmacocinéticos yfarmacodinámicos que nos ayuden a predecir o evaluar las posiblesinteracciones de los antirretrovirales con otros fármacos, pudiendo así optimizarlos tratamientos y reducir la toxicidad o los efectos de la interacción._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 137
    • 13 8VII.-BIBLIOGRAFÍA1.-Biofarmacia. J. Domenech, J. Martínez Lanao, J. Plà Delfina. EditorialSíntesis. 19982.-Farmacocinética. J. Domenech, J. Martínez Lanao, J. Plà Delfina. EditorialSíntesis. 19983.- Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. Clinical Pharmacokinetics:Concepts and Applications. Lippincott, Williams & Wilkins 3rd edition4.-Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Leon Shargel, AndrewB. C. Yu. McGraw-Hill/Appleton & Lange 4th edition5.-Comparative Pharmacokinetics. Principles, techniques, andapplications. JE Riviere. Iowa State University Press. 19996.-Drug Bioavailabiliy. Estimation of solubility, permeability, absorptionand bioavailability. R.Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkes. Wiley-VCH. 20047.-Modeling in biopharmaceutics, pharmacokinetic andpharmacodynamics. P Maceras, A Iliadis. Springer. 20068.-Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling and simulation. P LBonate.Springer. 2006.9.-New Drug Development: Regulatory paradigms for clinical pharmacology andbiopharmaceutics. CG Sahajwalla. Marcel Dekker, 2004.DOCUMENTOS ELECTRÓNICOS9.-http:///www.boomer.org/c/p110.-http://www.phm.auckland.ac.nz/Courses/PHARMCOL.722/11.-http://research.med.umkc.edu/pharm/renalfx/pdf12.-http://www.cop.ufl.edu/safezone/pat/pha5127/13.-http://www.pharmacy.ualberta.ca/pharm415/14.-http://pharmacy.creighton.edu/pha443/pdf/Default.asp15.-Drug Bioavailabiliy. Estimation of solubility, permeability, absorption andbioavailability. R.Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkes. Wiley-VCH. 2004Modeling in biopharmaceutics, pharmacokinetic andpharmacodynamics. P Maceras, A Iliadis. Springer. 200617.-Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling and simulation. P. L,Bonate.Springer. 2006_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 138
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