IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIANTE ID: 16695HPU24412             PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA   Title: Pharmacokinetics of D...
3                                                 INDICE GENERALContenido                                                 ...
4      3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia…………………………………………..24              A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer……...
5            infectados por el VHI………………………………………………………………...57    3.8.2.-Antirretrovirales……………………………………………………………………..59 ...
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7                                                  I.-INTRODUCCIÓN  La investigación de medicamentos abarca varias discipl...
8   Debido a limitaciones de tiempo y la disponibilidad de sólo pequeñascantidades de cada compuesto en el descubrimiento ...
9   Los estudios de metabolismo (Wrighton y Stevens, 1992; Guillouzo et al,1993;. Berry et al, 1992;. Remmel y Burchell, 1...
10          Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos           de absorción, distribución, ...
11      Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y       patológicas de los pacientes que pueden co...
12     En las últimas décadas, a través de una mejor comprensión de losprocesos de la enfermedad, mecanismo basado en el d...
13dopa, levodopa, MPH, metilfenidato, NAT, Nacetyltransferase; AINE,medicamentos       anti-inflamatorio;  PEG,     poliet...
14   Se encontró que los bifosfonatos, que se caracteriza por un PCP de bonosen lugar de la unión POP del pirofosfato, cum...
15aumentar su biodisponibilidad, mientras que el enfoque profármaco no se utilizó               13,14de lisinopril.  Los b...
16c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático opor excreción del fármaco inalterado por la ori...
17Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, lahemorragia que se puede desencadenar con lo...
18distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene queactuar. La fracción unida actúa como un...
19  provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual sepuede traducir en un incremento de sus efectos.  ...
20labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de lacantidad de fármaco libre disponible para ...
21   Pero existen otras interacciones que también pueden tener significaciónclínica, tanto por modificaciones en el proces...
22aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 porciento de las RAM. En este grupo se encuentra...
23   Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación delos metabolitos, algunos de los cuales pueden s...
24    3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia   Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima ...
25o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomasnaso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxi...
26Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que seforman entre el medicamento y el sistema de compleme...
27También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la h...
28Carcinogénesis   Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo decáncer, por tanto, no es extraño...
29observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, unainvestigación limitada, por los riesgos que comp...
30Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:      Infertilidad: la mutagénesis de las células germ...
313.5.-FARMACOLOGÍA        Ciencia que estudia los fármacos, que son toda aquella sustancia   química que administrada en ...
32    3.5.1.-Disciplinas de la farmacología:         Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco.         Farm...
33   esa barrera celular. Normalmente lo emplean sustancias q tengan carga   eléctrica.o     Difusión pasiva: La utilizan ...
34     comportarse como entérica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y     pasa al hígado. Es una vía de absorción...
35  Otro inconveniente es que el medicamento hay que administrarlo de formalenta (1 ml/ min.), ya que si lo hacemos más rá...
36   La lista de posibles interacciones que afectan a los fármacos antirretroviraleses muy extensa y abruma a cualquier pr...
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  1. 1. IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIANTE ID: 16695HPU24412 PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA Title: Pharmacokinetics of Drug MetabolismProgram Degree: PhD in Public Health, whit Major: Epidemiology School of Social and Human Studies Murcia, Spain January, 2012 ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY HONOLULU, HAWAII 2011
  2. 2. 3 INDICE GENERALContenido Pág.I. Introducción……………………………………………………………………………………………..7II. Objetivos………………………………………………………………………………………………..9III.- Descripción del Contenido…………………………………………………………………………11 3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño……………………..11 3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos………………………………...12 A. Las drogas duras…………………………………………………………………..13 3.3.-Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos……………………………15 3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto………………...15 a) Absorción…………………………………………………………………………..15 b) Distribución………………………………………………………………………..15 c) Eliminación………………………………………………………………………..15 3.3.2.-Reacciones Adversas a Medicamentos……………………………………………16 Clasificación de las reacciones adversas…………………………………………...16 A.-Reacciones previsibles de tipo A:…………………………………………………17 B.-RAM por sobredosis o toxicidad………………………………………………….17 C.-RAM por efecto colateral…………………………………………………………17 D.-RAM por efecto secundario : D.1.-Modificaciones farmacocinéticas…………………………………………...17 D.2.-Hipoalbuninemia……………………………………………………………17 D.3.-.-Enfermedad renal……………………………………………..…………...17 D.4.-Enfermedad hepática………………………………………………………..20 D.5.-Enfermedad cardíaca…………………………………………….................20 D.6.-Embarazo……………………………………………………………………20 3.3.3.- Interacciones medicamentosas…………………………………………………..20 3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica……………………………………21 3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas…………………………………………......21 3.3.6.- Reacciones tipo B………………………………………………………………...21 3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia……………………………………………………..22 3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas……………………………………………………22 3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina……………………………………………………22 3.3.10.- Oxidación-hidroxilación……………………………………………………......22 3.3.11.- Acetilación………………………………………………………………………22 3.4.-Alteraciones farmacodinámicas………………………………………………………23_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 3
  3. 3. 4 3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia…………………………………………..24 A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer……………………………………………….24 B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia: Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE…………………….24 Tipo II. Reacciones Dependientes de Anticuerpos Citotóxicos………………….25 Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento……………………………...26 Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)…26 C.-Reacciones Pseudoalérgicas……………………………………………………..27 D.-Reacciones tipo C………………………………………………………………..27 E.-Reacciones tipo D………………………………………………………………..27 3.5.-Farmacología…………………………………………………………………………..31 3.5.1.- Disciplinas de la farmacología……………………………………………………32 3.5.2.-Farmacocinética……………………………………………………………………32 Absorción…………………………………………………………………………...34 Factores que influyen en la absorción de Fármacos……………………………...34 Vías de administración de Fármacos………………………………………………34 3.6.-Interacciones de Drogas Antiretrovirales……………………………………………35 3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas ……………………………………………….36 3.6.2.-Interacciones Farmacocinéticas…………………………………………………36 3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales……………………………………………...43 3.6.4.Interacciones Farmacodinámicas………………………………………………....45 3.7.-Farmacia Industrial……………………………………………………………………46 3.7.1.-Investigación y Desarrollo………………………………………………………….46 3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética………………………………………47 3.7.3.-Asuntos Regulatorios……………………………………………………………….47 3.7.4.-Química Analítica…………………………………………………………………..49 3.7.5.-Proceso de Química…………………………………………………………………52 3.7.6.-Tecnología Animal………………………………………………………………….52 3.7.7.-Genética……………………………………………………………………………..54 3.7.8.-Proceso de optimización…………………………………………………………….55 3.7.9.-Control de calidad…………………………………………………………………..55 3.7.10.-Aseguramiento de la Calidad………………………………………………………56 3.8.-Interacciones Farmacocinética…………………………………………………………57 3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 4
  4. 4. 5 infectados por el VHI………………………………………………………………...57 3.8.2.-Antirretrovirales……………………………………………………………………..59 3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales……………………………………………60 3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona……………………………………………….64 3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la proteasa (IP) y recomendaciones posológicas……………………………………………………....64 3.9.- Club Drugs: Los viejos Fármacos son las Nuevas Drogas de la fiesta………………66 3.9.1.-Ketamina…………………………………………………………………………….68 3.9.2.-Consumo recreacional………………………………………………………………70 3.9.3.-Efectos Adversos e Intoxicación…………………………………………………….71 3.9.4.-Dextrometorfano…………………………………………………………………….72 3.9.5.-efectos adversos e intoxicación…………………………………………………………….73 3.9.6.-Óxido Nitroso………………………………………………………………………...74 3.9.7.-Gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido)……………………………………….....76 3.10.-La utilidad de la Farmacocinética en la Gestión del Tratamiento Antirretroviral…..80 3.11.-Interacciones Farmacológicas de los Fármacos Antihipertensivos………………….84 3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos………………..87 3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicas………………………….89 3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas……………....91 3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos………………………96 3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos……………………………………98 3.12.1.-Frecuencia de las interacciones………………………………………………….100 3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones………………………………...101 3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas…………………………….109 3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica………………………...110 3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones..112 3.13.-El Metabolismo de Fármacos, Generación de Metabolitos Reactivos y su papel en elorigen de las Reacciones Inmunológicas a Fármacos……………………………………….114 3.13.1.-EL Porqué de la Existencia del metabolismo de xenobióticos…………………..114 3.13.2.-Etapas del Metabolismo y Enzimas Implicadas…………………………………..116 3.13.3.-biotransformación, bioactivación y detoxificación……………………………….120 3.14.-Formación de Aductos Covalentes, Como Consecuencia del Metabolismo y la Bioactivación de Fármacos………………………………………………………….121 3.14.1.-Variabilidad en la Expresión de las Enzimas de Biotransformación y sus posibles Consecuencias…………………………………………………………………..125 3.14.2.-¿Cuán Relevante es el hecho de que un Fármaco forme Aductos covalentes?.128 3.15.-Glosario de Términos………………………………………………………………..131_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 5
  5. 5. 6IV.- Análisis General………………………………………………………………………….131V.- Actualización……………………………………………………………………………………..132VI.-Conclusiones……………………………………………………………………………………….134VII.-Bibliografía…………………………………………………………………………._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 6
  6. 6. 7 I.-INTRODUCCIÓN La investigación de medicamentos abarca varias disciplinas unidos por unobjetivo común, a saber, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. La búsqueda de nuevos fármacos se pueden dividir funcionalmente en dosetapas: el descubrimiento y el desarrollo. El primero consiste en establecer unahipótesis de trabajo de la enzima de destino o receptor para una enfermedadparticular, el establecimiento de modelos adecuados (O marcadores) paraevaluar la actividad biológica, y detección de las moléculas de nuevosmedicamentos para la in vitro y / o en biológicos in vivo las actividades. 1,2,J.Domenech, J. Martínez Lanao et al 1998 En la etapa de desarrollo, los esfuerzos se centró en la evaluación de latoxicidad y la eficacia de los nuevos medicamentos. Las encuestas recientesindican que la entidad química nueva media llevados al mercado enlos Estados Unidos requiere de 10 a 15 años de investigación y cuesta más de$ 300 millones. Una vez que la enzima diana o receptor se identifica, medicinales químicosutilizan una variedad de empíricos y semiempíricos relaciones estructura-actividad para modificar el estructura química de un compuesto para maximizarsu en actividad in vitro. Sin embargo, la buena actividad in vitro no se puedeextrapolarse a buena actividad in vivo, a menos que un fármaco ha buenabiodisponibilidad y una duración deseable de la acción. Malcolm Rowland et al 3,4,51999 A creciente toma de conciencia de las funciones clave que lafarmacocinética de drogas y el metabolismo de jugar como determinantes de lain vivo acción de los fármacos ha llevado a muchas compañías de drogas paraincluir examen de la farmacocinética y el metabolismo de fármacospropiedades como parte de sus procesos de investigación en el selección decandidatos a fármacos. En consecuencia, la industria científicos metabolismode fármacos han emergido de sus papel tradicional de apoyo en el desarrollode fármacos para proporcionar un valioso apoyo en los esfuerzos dedescubrimiento de fármacos.Para ayudar en un programa de descubrimiento, farmacocinética exacta y losdatos metabólicos deben estar disponibles casi Ya en los resultados de laselección in vitro biológica. La evaluación temprana farmacocinéticas y metabólicas conretroalimentación de información rápida es crucial para obtener óptimospropiedades farmacocinéticas y farmacológicas. Para ser efectiva, la tasa derotación debe ser por lo menos tres de cinco compuestos por semana para elapoyo de cada programa._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 7
  7. 7. 8 Debido a limitaciones de tiempo y la disponibilidad de sólo pequeñascantidades de cada compuesto en el descubrimiento etapa, los estudios son amenudo limitadas a uno o dos animales las especies. Por lo tanto, la selecciónde especies animales y el diseño experimental de los estudios son importantespara una predicción fiable de la absorción del fármaco y la eliminación en losseres humanos. Un compuesto de buenos podrían ser excluidossobre la base de los resultados de un animal inadecuado especies o diseño 6,7,8experimental deficiente. Después de un candidato a fármaco es seleccionado para un mayordesarrollo, información detallada sobre los procesos metabólicos y lafarmacocinética de la nueva droga es requerido por la las agenciasreguladoras. La justificación de la regulación requisito se ilustra mejor en elcaso de los activos la formación de metabolitos. Muchos de los actualmentedisponibles drogas psicotrópicas formar uno o más metabolitos que tienen supropia actividad biológica (Baldessarini, 1990). Farmacocinético, los metabolitos activos pueden diferir en la distribución y elaclaramiento de la de los padres de drogas. Farmacológicamente, el padre dedrogas y sus metabolitos pueden actuar por mecanismos similares, dediferentes mecanismos, o incluso por el antagonismo La comprensión de la cinética de la formación de metabolitos activos no esimportante sólo para la predicción de resultados terapéuticos, sino tambiénpara explicar la toxicidad de los fármacos específicos. Convencionalmente, el metabolismo de los medicamentos nuevos en sereshumanos se estudia en vivo con técnicas de radiotrazadores como parte de laabsorción de estudios clínicos y de disposición. Sin embargo, este enfoque amenudo se produce relativamente tarde en el etapa de desarrollo. Idealmente,el metabolismo de los fármacos nuevos debe ser estudiado in vitro antes de lainiciación de la clínica los estudios. Información desde el principio en los procesos metabólicos in vitro en losseres humanos, tales como la identificación de las enzimas responsable delmetabolismo de las drogas y las fuentes de polimorfismo de la enzimapotencial, puede ser útil en el diseño de estudios clínicos, en particular los queexaminan interacciones fármaco-fármaco. También es deseable que elcomparación del metabolismo entre animales y humanos llevar a cabo en laetapa temprana del desarrollo de medicamentos proceso de información parala adecuada selección de especies animales para estudios de toxicidad antesde que estos Los estudios de toxicidad empiezan con el avance de los sistemas de laenzima in vitro utilizados para medicamentos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 8
  8. 8. 9 Los estudios de metabolismo (Wrighton y Stevens, 1992; Guillouzo et al,1993;. Berry et al, 1992;. Remmel y Burchell, 1993; Brendel et al, 1990;.Chapman et al, 1993),.junto con la explosión de nuestro conocimiento de losdiversos metabolismo de las drogas incluyendo las enzimas-uridina-difosfatoglucuronosil-transferasa (Cougletrie, 1992), el citocromo P-450s (Henderson yWolf, 1992; González y Nebert, 1990) y carboxilesterasas (Wang, 1994;Hosokawa, 1990), nos permite obtener información rápida en los procesosmetabólicos de los nuevos medicamentos, así antes de los estudios clínicosiniciales.se fortaleció nuestra capacidad para estudiar el metabolismo denuevos fármacos en la etapa de descubrimiento de fármacos a principios(Fenselau, 1992; Baillie y Davis, 1993). Sin embargo, el papel de los científicosdel metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos es más que unsimple examen compuestos in vitro e in vivo. Lo que realmente supone una buena comprensión de los mecanismosbásicos de los eventos involucrados en la absorción, distribución, metabolismoy excreción, la interacción de las sustancias químicas con las enzimas demetabolismo de drogas, en particular, citocromo P-450, fuentes defarmacocinética y farmacodinámica interindividual variabilidad, y lasconsecuencias de la del metabolismo de la toxicidad potencial delmedicamento. El propósito de este trabajo es revisar el papel de farmacocinética ymetabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos y el desarrollodesde una perspectiva industrial. La intención es proporcionar una soluciónamplia, en lugar de visión exhaustiva de la literatura pertinente en el sobre elterreno. Varios artículos de excelente revisión sobre los distintos temas estándisponibles y se remite al lector a la mayoría de los artículos recientes en eltexto. Se espera que con un mejor la comprensión del destino de las drogas, unequilibrio en in vitro / in vivo en el enfoque y una aplicación inteligente deprincipios sólidos en la farmacocinética y la enzimología, científicosmetabolismo del fármaco puede contribuir de manera significativa para el 7,8desarrollo de medicamentos seguros y más eficaces.II.-OBJETIVOS DEL CURSO  Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en el organismo.  Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 9
  9. 9. 10  Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.  Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.  Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.  Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las características Farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.  Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general en cuanto al manejo de medicamentos.  Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de medicamentos o Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionización de fármacos.o Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y atrapamiento iónico.o Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.  Conocer los factores que influyen en las diferentes vías de administración de medicamentos. Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados conlos procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en elorganismo. Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de informacióndisponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.  Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos. _____________________________________________________________________________________________________________________________________ PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 10
  10. 10. 11  Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.  Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.  Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las características farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.III.- DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO 3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño La historia de la industria farmacéutica muestra que muchos fármacosimportantes han sido descubiertos por una combinación de la casualidad y lasuerte. Esta casualidad es el mejor ejemplificado por el descubrimiento de laisoniazida. Isoniacida sintetizó por primera vez por Meyer y Mally (1912). Suantituberculosos propiedades no se encontraron hasta 40 años después,cuando Robitzek et al. (1952) dio la isoniazida a 92 pacientes con progresivacaseosa-neumónica tuberculosis pulmonar que no había demostrado la mejoradespués de cualquier terapia. Además, tanto la indometacina."Sin esperanza" a los y los compuestos de ibuprofeno se desarrollaron comoagentes antirreumáticos, incluso sin ningún conocimiento de su modo de acción(Shen, 1972;. Adams et al, 1969, 1970). El modo de acción se estableció hace varios años después de las drogasestaban en el mercado cuando Vane (1971) demostraron que estosmedicamentos anti-inflamatorios drogas actuaban inhibiendo la síntesis deprostaglandinas. Otro ejemplo de serendipia es el descubrimiento deansiolíticos. El diazepan, la mayoría de los benzodiazepinas ampliamenteutilizado, se encontró que tenían ansiolíticos actividad en 1958 y secomercializaron en 1960. Esfuerzos para determinar el mecanismo de acción de las benzodiacepinasno se iniciaron hasta después de su introducción en laclínica. No fue sino hasta 1974 que evidencia convincente de comportamiento,electrofisiológicos y bioquímicos experimentos se acumuló para demostrar quelas benzodiacepinas actúan específicamente en las sinapsis en los que g-aminobutírico butírico (GABA) b funciona como un neurotransmisor(Baldessarini, 1990; Haefely et al, 1985;. Williams y Olsen, 1989)._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 11
  11. 11. 12 En las últimas décadas, a través de una mejor comprensión de losprocesos de la enfermedad, mecanismo basado en el diseño de fármacos haevolucionado y se producen las drogas que interrumpen específicos víasbioquímicas apuntando a ciertas enzimas o receptores. Este enfoque norequiere un conocimiento del entorno tridimensional en el que actúan losfármacos. Los avances recientes en biología molecular y la química deproteínas han proporcionado proteína pura en cantidad suficiente para permitirque los estudios estructurales que se llevarán a cabo. Visualización de estasestructuras por ordenador sofisticado gráficos ha hecho la estructura basada enel diseño de fármacos posible. Estos enfoques racional de las drogas de diseñohan sido Históricamente, el éxito en los campos de inhibidores de la proteasa(Vacca et al., 1994), hepática hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (Albertset al. 1980) y la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (Patchett et al.,1980). Hoy en día, el diseño de nuevos fármacos sigue siendo recibidos por muchosquímicos medicinales en el sentido de la maximización de la deseada actividadde la droga dentro de ciertos límites estructurales.A veces, sin embargo, los compuestos que muestran alto la actividad in vitropuede resultar más tarde no tener en vivo actividad, o para ser altamentetóxicos en modelos in vivo. En la falta de actividad in vivo se puede atribuir aindeseables farmacocinéticos propiedades y la toxicidad puede serconsecuencia de la a formación de metabolitos reactivos. Por lo tanto, racionalel diseño de fármacos también debe tener tanto farmacocinéticas y lainformación metabólica en cuenta, y el la información debe ser incorporada conbioquímica molecular y los datos farmacológicos para proporcionar wellroundeddrogas de diseño. 3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos Desde los puntos, toxicológicos y farmacológicos de punto de vista, esconveniente diseñar un "seguro" de drogas que se somete a inactivaciónmetabólica predecible o incluso underb Abreviaturas: 3-MC, 3-metilcolantreno,6-TGN, 6-tioguanina nucleótido, la ECA, enzima convertidora de angiotensina,AFB, aflatoxinas B1; Ah, hidrocarburos aromáticos, AUC, área bajo la curva;AZT, zidovudina, BBB, la barrera hematoencefálica; CCKB colecistoquinina;cL, despacho, despacho de CLH hepática, Clint, la depuración intrínseca, SNC,sistema nervioso central, LCR, líquido cefalorraquídeo, DMBA, 7,12-dimetil [ a]antraceno; DMBB, 5 - (1,3-dimetilbutil)-5-etil barbitúrico ácido, EM,metabolizadores extensos, fp, fracción de droga libre en el plasma; pies,fracción libre en el tejido, GABA, ácido g-aminobutírico; GSH, glutation, Ki, laconstante de disociación de un inhibidor; Kinact, tasa de inactivación máximaconstante; Km, constante de Michaelis, Kp, relación entre la concentración delfármaco en el tejido a la del plasma después de la droga administración, L-_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 12
  12. 12. 13dopa, levodopa, MPH, metilfenidato, NAT, Nacetyltransferase; AINE,medicamentos anti-inflamatorio; PEG, polietileno glicol, PFDA,perfluorodecanoico ácido; PM, los pobres metabolizadores; PPAR, peroxisomaactivado por proliferador de los receptores; TMT, metiltransferasa tio; TPMT,tiopurina metiltransferasa; UDPGT, uridina transferasa diphosphoglucose, Vd,el volumen de distribución; Vi, la velocidad de una reacción enzimática enpresencia de inhibidor de amplio metabolizadores; Vmax, la velocidad máxima;Vo, la velocidad de una reacción enzimática en ausencia de inhibidor.Papel de Farmacocinética y Metabolismo en la investigación farmacológica 405no va el metabolismo. Varios métodos han sido utilizados para el diseño defármacos más seguros.A. Las drogas duras. El concepto de drogas no metabolizable, o las llamadasdrogas duras, fue propuesto por Ariens (1972) y Ariens y Simonis (1982). Ladroga dura el diseño es bastante atractivo. No sólo resolver el problema de latoxicidad debida a intermedios reactivos o activos metabolitos, pero lafarmacocinética también se han simplificado porque los fármacos se excretanprincipalmente a través de la bilis o los riñones. Si un medicamento se excretaprincipalmente por el riñón, las diferencias en la eliminación de entre especiesde animales y seres humanos dependerá principalmente en la función renal delas especies correspondientes dando perfiles farmacocinéticos muy previsiblecon el enfoque alométrico (Lin, 1995; Mordenti, 1985). Unos pocos ejemplos deéxito de tales drogas duras incluyen los bifosfonatos y ciertos inhibidores de laECA. Los bisfosfonatos son una clase única de drogas. Como clase, que secaracterizan por su farmacológicamente capacidad de inhibir la resorción ósea,mientras que farmacocinéticamente, que se clasifican por su similitud en laabsorción, distribución y eliminación. En la clínica, estos fármacos se utilizan enlos pacientes como agentes antiosteolytic para el tratamiento de una ampliagama de trastornos óseos caracteriza por una excesiva resorción ósea.Estos incluyen hipercalcemia de origen tumoral, la enfermedad metastásicaósea, La enfermedad de Paget y la osteoporosis. El descubrimiento de los bisfosfonatos se basa en principios de Los estudiosde pirofosfato inorgánico por Fleisch y su compañeros de trabajo (Fleisch yotros, 1966, 1968, 1969,. Fleisch y Russell, 1970). Ellos encontraron que elpirofosfato unido muy fuertemente en el fosfato de calcio e inhibe la no sólo laformación de cristales de fosfato de calcio, pero también la disolución decristales in vitro. Sin embargo, el pirofosfato mostraron ningún efecto sobre laresorción ósea in vivo. Este se explica más adelante por la observación de queel pirofosfato se hidroliza antes de llegar al sitio de los huesos resorción. Estoshallazgos llevaron a la búsqueda de análogos que muestra las actividadessimilares a pirofosfato, sino que también resisten a la hidrólisis enzimática._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 13
  13. 13. 14 Se encontró que los bifosfonatos, que se caracteriza por un PCP de bonosen lugar de la unión POP del pirofosfato, cumplen estos criterios. Como lasdrogas duras, los bifosfonatos son no se metaboliza en los animales o los sereshumanos, y la única vía de eliminación es la excreción renal (Lin et al, 1991c;.Lin, 1996a). En general, estos compuestos son muy seguros, sin toxicidadsistémica significativa (Fleisch, 1993). Del mismo modo, enalapril y lisinopril se consideran las drogas duras. Estosdos inhibidores de la ECA se someten muy limitado metabolismo y sonexcretados por la exclusiva riñón (Ulm et al, 1982;. Tocco et al, 1982;. Lin et al,, 1988). A diferencia de los inhibidores de la ECA contienen sulfhidrilo, como elcaptopril y sus análogos, ni enalaprilato lisinopril presenta efectos secundariosimportantes (Kelly y OMalley, 1990). Los efectos secundarios más comunesque acompañan el uso clínico de captopril son las erupciones y el gustodisfunción. Efectos secundarios similares se observan con penicilamina, que es unmetal pesado que contienen sulfhidrilo antagonista, utilizado ampliamente en eltratamiento de Wilson enfermedad (Levine, 1975;. Suda et al, 1993). Por lotanto, especuló que interactúa con captopril endógeno sulfidrilo que contienenlas proteínas para formar disulfuros que pueden actuar como haptenos, lo queresulta en la reactividad inmunológica, que pueden ser responsables de estosefectos secundarios (Patchett et al., 1980). Enalaprilato y lisinopril fuerondiseñado para evitar estos efectos secundarios no deseados mediante laeliminación del grupo sulfhidrilo (Patchett et al., 1980). Debido a su lipofilia pobres, los bifosfonatos, enalaprilato y lisinopril, no sonmetabolizados in vivo. Irónicamente, la lipofilia de estos pobres resultados delos compuestos de la absorción oral pobre. Para el bisfosfonato alendronato, elCoeficiente de reparto octanol / buffer partición 0,0017 (Lin, 1996a). Comoresultado de su lipofilicidad pobres, alendronato tiene una biodisponibilidad oralmuy pobre en los seres humanos (, 1%) (Lin, 1996a). A nuestro entender, losbifosfonatos son la única clase de medicamentos que se desarrollan paradosificación oral a pesar de su baja biodisponibilidad (Lin, 1996a). Esto se debea la forma sistémica disponible Los bifosfonatos son en gran parte ocupado porel objetivo (Hueso) los tejidos, donde su eliminación es muy lenta (Lin, 1996a,1992, 1993b). La vida media de alendronato en el hueso Se estima que al 9,10,11menos 10 años en los seres humanos. Al igual que los bifosfonatos, tantoenalapril y lisinopril tienen baja lipofilicidad. El octanol-agua Coeficiente de reparto es de aproximadamente 0,003 paraambos fármacos (Ondetti, , 1988). Curiosamente, enalaprilato, un compuestodiácido con una carga neta negativa, no se absorbe bien (10%), mientras queel lisinopril, un compuesto de iones híbridos, ha aceptable absorción por víaoral (; 30%) (Ulm et al, 1982;. Tocco et al., 1982). En consecuencia,enalaprilato fue desarrollado como su profármaco éster etílico (enalapril) para_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 14
  14. 14. 15aumentar su biodisponibilidad, mientras que el enfoque profármaco no se utilizó 13,14de lisinopril. Los bifosfonatos y estos dos carboxyalkyl dipeptide Inhibidores de la ECA nofueron diseñados intencionalmente tan duro drogas. La "dureza" sólo seprodujo como resultado de mejora estructural. Se da la circunstancia de que losnuevos Inhibidores de la ECA, como benazepril, perindopril, y fosinopril,experimenta un metabolismo (Kelly y OMalley, 1990). A pesar de compuestos metabólicamente inertes son altamente candidatosdeseables para el diseño de fármacos, la versatilidad de las enzimasmetabolizadoras de drogas puede ser un reto para lograr este objetivo. Porejemplo, el citocromo P-450s se sabe que catalizan múltiples reaccionesoxidativas participación de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre en miles desoportes con diversas estructuras. Además, el citocromo P-450s son los únicosque metabólicas conmutaciones puede ocurrir cuando el metabolismo primariositio de un compuesto está bloqueado. 3.3.-ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debealcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, elmedio en que interactúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no seobservará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima,el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados. La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es laconsecuencia de los siguientes procesos (fig. 4-1):a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye losprocesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorciónpropiamente dicha.b) Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a lacirculación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármacoalcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesardiversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquidointersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructurasintracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de lafijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libredifunde libremente a los tejidos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 15
  15. 15. 16c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático opor excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos,este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia tambiéndeberá tenerse en cuenta. La intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación varíacon el tiempo; por este motivo, la cantidad de fármaco que hay en el organismono permanece estática sino que varía con el tiempo. El curso temporal de lacantidad de fármaco que hay en el organismo depende de la influenciaconjunta de los procesos de absorción, distribución y eliminación. El demetabolitos dependerá de los procesos de formación y eliminación (fig. 4-2). En la práctica resulta difícil medir la concentración de los fármacos en sulugar de acción y puesto que en muchos casos el curso temporal de lasconcentraciones tisulares depende de las concentraciones plasmáticas, sueleutilizarse el curso temporal de las concentraciones plasmáticas para predecirlos efectos. Por ejemplo, tras la administración de un fármaco por vía oralaumenta la concentración plasmática, mientras la absorción predomina sobre laeliminación. 3.3.2.-Reacciones adversas a medicamentos Clasificación de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas,atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cincocategorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de lapalabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:A.- previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son lasdesencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco.Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico noestá involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de unmedicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente norevisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.10,11,12,13Dentro de este grupo se encuentran:B.-RAM por sobredosis o toxicidad_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 16
  16. 16. 17Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, lahemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o labradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.C.-RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente alblanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puededesencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas aque dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan losantihistamínicos, etc.D.-RAM por efecto secundarioEs una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parteinherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante eltratamiento con determinados diuréticos, etc.Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles dediferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Lascausas de estas RAM son: D.1.-Modificaciones farmacocinéticasProvocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco enlos sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renalo cardiaca. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presenciade algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, enla alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas(insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o pordeficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interaccionescuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ellopuede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción,lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.14,15,16,17 D.2.-Hipoalbuminemia Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínasplasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificacionesfarmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen aproteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es laprincipal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, nounida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 17
  17. 17. 18distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene queactuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre alfármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción nounida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndromenefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento nosiempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y tambiénse elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación oque el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces unincremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológicosuperior al esperado. D.3.- Enfermedad renalEl riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y delos metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación dependede la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene lasecreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 18
  18. 18. 19 provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual sepuede traducir en un incremento de sus efectos. D.4.- Enfermedad hepática El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de loscasos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros esnecesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. Lacomplejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que laenfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de losfármacos que sufren metabolismo. La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraerfármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), lavelocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol,_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 19
  19. 19. 20labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de lacantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidadintrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá unareducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteracionesimportantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión delparénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá másrepercusión en la eliminación del fármaco.Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos quese eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina). D.5.-Enfermedad cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen dedistribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo quetambién puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosagastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal(insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo). D.6.-Embarazo Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazoconducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas,debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y auna eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gastocardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar laadministración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos,una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después deevaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo. 3.3.3.- Interacciones medicamentosas Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de lacapacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad demetabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidosampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos,hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad deisoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, perogeneralmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimasconcretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina, etc._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 20
  20. 20. 21 Pero existen otras interacciones que también pueden tener significaciónclínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacosmodificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de laglicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínasplasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal(inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P esuna enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y queactúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal laexpulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luztubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones ensangre de los fármacos implicados. 3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulaciónfarmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en subiodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Porejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administracomo jarabe que en forma de cápsulas. Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentosy conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración detetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. 3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de losreceptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas ofactores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestranmayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchosfármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición,por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayortoxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balancehidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos conhipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. 3.3.6.-Reacciones tipo B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estarrelacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen enindividuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento,incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 21
  21. 21. 22aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 porciento de las RAM. En este grupo se encuentran: 3.3.7.-Reacciones por idiosincrasiaSon respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamentediferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismoinmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Estecondicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. 3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticasEste condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesosde metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reaccionesadversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas,como las siguientes: 3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa:en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármacoy la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lodeseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida,de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos enque exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hastatres horas. 3.3.10.-Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida,fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina,debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzimadel citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de estaalteración tiene carácter autosómico recesivo. 3.3.11.-Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladoresrápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilaciónrápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tienecarácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina,dapsona, sulfamidas y procainamida._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 22
  22. 22. 23 Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación delos metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de lahepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula elfármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupuseritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidadpor isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir elmedicamento. 3.4.-Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a unamodificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran larespuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos dianaproducen respuestas farmacológicas inesperadas: A.-Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas condeficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el casodel déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puedeinducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina,cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos,cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc. También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o demetahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos ynitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar ahemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas oprimaquina.• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en estaenfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en laque se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzimaaminolevulínico sintetasa.Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermosestá desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran:barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina,hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicosgenerales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómicodominante.• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia poranovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o laagranulocitosis por fenilbutazona._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 23
  23. 23. 24 3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima delmedicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedadintercurrente. Hay entidades características: Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantesorales o la vitamina D.A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento deenfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones porespiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantemacutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesionescutáneas previas.  Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.  Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.  Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergiaSon reacciones en las que media un mecanismo inmunológico.Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisiblesson alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con ladosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco ynecesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, paraque se produzca la sensibilización.Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras laadministración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticariageneralizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 24
  24. 24. 25o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomasnaso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es elshock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Unareacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conocecomo se inicia no se sabe cuál va a ser su evolución, por lo que la actuaciónmédica debe ser rápida. Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reaccióninmediata, que deben ser conocidos por todos:  Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.  Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.  Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.  Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).  No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicosSe producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenosfarmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de célulassanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complementoproduciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puedeprovocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situaciónde autoinmunidad.Destacan dos tipos de reacciones:a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva,trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre,leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria,proteinuria._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 25
  25. 25. 26Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que seforman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo enla circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG yla formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan enlos vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión poractivación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos conliberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de unareacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde uncuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico debenestar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:  Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.  Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.  Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmentecursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si nohay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Seha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas,tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente envarones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vezcon leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG yanemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara lahipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a lahistona.Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación delinfoquinas y la necrosis hística. El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otrasmanifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Escaracterística la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 26
  26. 26. 27También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival einfiltración corneal por colirios, etc.C.-Reacciones pseudoalérgicas Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a lasreacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismoinmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histaminadesde basófilos y mastocitos. Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios decontraste y relajantes musculares.D.-Reacciones tipo CLas reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con eltratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan comoreacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles. En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a lautilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitarel síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementarla dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de losfármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias entratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos. Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de losfármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidasen los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son lanefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.E.-Reacciones tipo D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominanretardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reaccióntardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo seponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son lateratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a unaexposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo queocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta ose haya producido mucho tiempo antes._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 27
  27. 27. 28Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo decáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentarproblemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúaespecialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentesmodelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios noexcluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento,puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especiesanimales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, esimportante recoger información al respecto después de la comercialización deun fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmentecomo seguras. La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas oinmunológicas. Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificacionesgenéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes,que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificacionesgenéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamientoresponsable, pero también puede transmitirse a su descendencia. Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistemainmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares quepuedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de lasusceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo deprocesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estosmedicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomasen pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes quehan recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedadesautoinmunes que recibían estos tratamientos.Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje deunión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barreraplacentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/oteratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar unainvestigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica decualquier medicamento. Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmenteextrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 28
  28. 28. 29observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, unainvestigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, quehace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por eldesconocimiento que existe en relación con este tema.La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividenen cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostradoriesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgodurante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgoteratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeresembarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado unefecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se haconfirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primertrimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectosadversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudioscontrolados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni enanimales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgopara el feto.– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficiode su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco esnecesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la quefármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalíasfetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experienciahumana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramentesupera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o puedenquedarse embarazadas. La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgoligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo conrelativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunquesólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos conriesgo fetal confirmado.En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo.Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que subeneficio en ningún caso supera el riesgo fetal._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 29
  29. 29. 30Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:  Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.  Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.  Alteraciones del crecimiento fetal.  Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.  Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva. El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio. Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionalesno visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variableposterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre delembarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantesorales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos,sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precauciónen este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital,benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfatomagnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa untratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se habíainiciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Unejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que sedesencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o elespasmo coronario tras suspender la administración de nitratos._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 30
  30. 30. 313.5.-FARMACOLOGÍA Ciencia que estudia los fármacos, que son toda aquella sustancia química que administrada en un ser humano produce alguna respuesta biológica o alteraciones en las funciones biológicas. Cuando se utiliza con fines beneficiosos recibe el nombre de MEDICAMENTO. Cuando no cumple ninguna función terapéutica, DROGA. 14,15,16,18 Las áreas que abarca la farmacología son:  historia de los fármacos  origen  propiedades físicas y químicas  efectos bioquímicos  efectos físicos  mecanismos de acción, absorción, distribución y biotransformación  efectos terapéuticos  efectos tóxicos_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 31
  31. 31. 32 3.5.1.-Disciplinas de la farmacología:  Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco.  Farmacodinámica: Qué efecto bioquímico y mecanismo de acción intrínseco, qué hace el fármaco en el cuerpo.  Farmacoterapia: Utilización de los fármacos en tratamiento y prevención de enfermedades.  Toxicología: Los efectos tóxicos que producen los fármacos.  Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del reino animal y vegetal. 3.5.2.-FARMACOCINÉTICA Movimiento que tiene el fármaco por el organismo una vez administrado. Abarca la absorción, distribución, metabolismo, excreción, efecto máximo y duración.A.-ABSORCIÓN Velocidad con que pasa un fármaco desde su punto de administraciónhasta el punto de actuación. Factores que influyen en la absorción:  vía de administración  alimentos o fluidos  formulación de la dosificación  superficie de absorción, irrigación  acidez del estómago  motilidad gastrointestinal.Vías de administración: Oral, parenteral y tópica. 1. Oral: Acción localizada (sólo hace efecto en el tubo digestivo), acciónsistémica (queremos q el fármaco se absorba para q ejerza su función en otroórgano). A esta vía también se le llama VÍA ENTERAL, por q por anatomía el fármaco, una vez q se absorbe, pasa por el hígado y posteriormente al órgano diana. Una vez que el medicamento llega al intestino, el fármaco tiene que atravesar las barreras celulares de diferentes formas:o Filtración: En este mecanismo los fármacos atraviesan las barreras celulares por unas soluciones de continuidad q hay en las células (canales acuosos), donde está el líquido intersticial. Por ahí pasa el fármaco por un proceso de filtración. Debe ser de bajo peso molecular para poder pasar_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 32
  32. 32. 33 esa barrera celular. Normalmente lo emplean sustancias q tengan carga eléctrica.o Difusión pasiva: La utilizan los fármacos liposolubles. Se disuelven en la membrana celular, dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la doble capa lipídica. Características:  Fármaco liposoluble ( si no, no puede pasar)  A favor de gradiente de concentración (de donde hay más, a donde hay menos)  No consume energía La liposolubilidad depende del coeficiente de partición lípido-agua, del estado de ionización.o Difusión facilitada: El fármaco necesita un transportador para atravesar la membrana, ya que no es liposoluble. Pero si existe transportador (específico o inespecífico) se une a él y se hace liposoluble para atravesar la membrana. Una vez dentro, suelta al fármaco y sale fuera para buscar otro. Tiene las mismas características q la difusión pasiva.o Transporte aditivo: Cuando el fármaco no liposoluble no tiene otra forma de atravesar, se une a un transportador q le ayuda a pasar la barrera celular. Lo suelta en el torrente sanguíneo. Lo q lo diferencia del anterior es q va contra gradiente, es decir, necesita energía.La liposolubilidad de un fármaco viene determinada por el estado de ionizacióndel mismo, es decir, cuanto más ionizado, menos liposoluble.Si un fármaco tiene naturaleza de ácido débil, en un medio ácido, predomina lafracción no ionizada (liposoluble). Entonces un fármaco ácido débil ¿dónde seabsorbe mejor? En pH ácido, por la misma regla.Un fármaco base débil en medio básico, predomina la fracción no ionizada(liposoluble), entonces se absorbe bien en medio básico.2. Parenteral: Podemos distinguir:1. Vía sublingual: El medicamento se absorbe bien por los vasos de la lengua (venas raninas) que van directamente a la cava y al corazón, no pasan por el hígado. Ejemplos: Cafinitrina (tratamiento de la angina de pecho), Captopril (antihipertensivo), liotabs (Feldene flash), Alprazolan (Trankimazin, tratamiento agudo de crisis de ansiedad y pánico). También se pueden absorber por las mucosas de la boca (como un caramelo), como por ejemplo el fentanilo.17,182. Vía rectal: El medicamento se absorbe en la mucosa del recto. La administración se realiza por el esfínter anal. A veces esta vía puede_____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 33
  33. 33. 34 comportarse como entérica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y pasa al hígado. Es una vía de absorción muy rápida, pero no se sabe cuánto fármaco se absorbe. No se usa mucho. Ejemplos: Enema de corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa, Diazepan que presenta absorción inmediata en las crisis convulsivas epilépticas y febriles.3. Intramuscular: El medicamento se administra en un plano muscular y a través de los vasos linfáticos y los capilares se absorbe en 30 minutos. Los planos musculares adecuados son el glúteo, deltoides, cuadriceps. Inconvenientes:  Más de 10 ml no se deben administrar porque podemos producir necrosis ulcerosa por compresión.  Puede producir abscesos por mala maniobra aséptica.  Fármacos muy irritativos o muy continuos pueden formar quistes. Consejos:  Importante desinfectar la zona.  Mejor con la nalga relajada.  Aspirar, porque si metes la medicación en un capilar puede producir sobredosis.4. Intradérmica: Su aplicación es en la dermis, para la buena administración se tiene que producir un habón en la superficie de la piel. Como ejemplo de esta vía podemos mencionar al Mantoux (prueba de la tuberculosa).5. Intraarterial: Directamente a la luz arterial. No se utiliza mucho en terapéutica, sí en diagnóstico (contraste), estén, cateterismo.6. Subcutánea: El medicamento se inyecta en el espacio subcutáneo y tarda en hacer efecto de 15-30 min. Ejemplo: Insulina.7. Intravenosa: Administramos el fármaco en el sistema venoso. La velocidad (tiempo) de absorción es cero. Inconvenientes: Formación de abscesos, flebitis, que puede derivar en trombosis, provocando una embolia a distancia. La flebitis se forma por la utilización repetida de la vía. En caso de alergia al medicamento, si es por vía oral nos da tiempo a atajarlo porque el fármaco se absorbe poco a poco y las manifestaciones son más suaves, a medida que llegan a la sangre se hace más severa. En la vía intravenosa, la reacción alérgica puede ser más grave, más seria y provocar un shock anafiláctico en cuestión de minutos y es de aparición brusca._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 34
  34. 34. 35 Otro inconveniente es que el medicamento hay que administrarlo de formalenta (1 ml/ min.), ya que si lo hacemos más rápido podemos provocarhipotensión brusca, q se denomina shock de velocidad. Al notar elmedicamento, el organismo cree que hay una subida de tensión arterial,entonces, de forma defensiva, la baja provocando una hipotensión brusca. Otro inconveniente es si el paciente tiene insuficiencia cardiaca, quepodemos provocar sobrecarga cardiaca. Por esta vía y dependiendo delmedicamento podemos provocar cambios en el equilibrio electrolítico. 3.6.-INTERACCIONES DE DROGAS ANTIRETROVIRALES En los últimos meses, se han producido importantes avances en eltratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)derivados de un mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad, de lautilización de la carga viral como factor pronóstico y de monitorización deltratamiento, y de la aparición de nuevos agentes antirretrovirales utilizados enterapias combinadas que incluyen dos, tres o más fármacos 1,2. Con todo ello,se ha logrado un incremento de la supervivencia de los pacientes infectados yun descenso en la velocidad de progresión de la enfermedad y en la mortalidadCAESAR, Hammer SM, et al 1997 3,4. Sin embargo, la utilización de terapias combinadas y, sobre todo, laincorporación de los nuevos antirretrovirales del grupo de los inhibidores de laproteasa (IP) han complicado enormemente el tratamiento, aumentando elriesgo de que se produzcan interacciones farmacológicas. Este riesgo esparticularmente elevado en los pacientes en fases avanzadas de laenfermedad, sometidos también a otros tratamientos para prevenir o controlarcomplicaciones de su proceso de base. A noviembre de 1997, se encuentran registrados en España ocho fármacosantirretrovirales, pertenecientes a dos grupos terapéuticos: análogos de losnucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) e IP. En concreto, sedispone de cinco ANITI: zidovudina (AZT, ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina(ddC), estavudina (d4T) y lamivudina (3TC), así como de tres IP: indinavir(IDV), saquinavir (SQV) y ritonavir (RTV). Comercializado en EE.UU. y enevaluación por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos seencuentra un cuarto IP, el nelfinavir (NFV). Nuevos IP, como el amprenavir ylos IP de segunda generación (ABT-538) están investigándose activamente. Lanevirapina (NVP), autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) enjunio del 1996, es el primer fármaco de un nuevo grupo de agentesantirretrovirales denominados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasainversa (INNTI). Otros fármacos INNTI son delavirdina (DLV), autorizadarecientemente por la FDA, y lovirida, atevirdina y efavirenz, en fase deinvestigación*._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 35
  35. 35. 36 La lista de posibles interacciones que afectan a los fármacos antirretroviraleses muy extensa y abruma a cualquier profesional sanitario que afronta elseguimiento de estos pacientes. En este trabajo, se ha tratado de recopilar yproporcionar al clínico una información esquemática y práctica que le facilite elmanejo de estos fármacos. 3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas En general, el término interacciones farmacológicas se utiliza para designarlos efectos adversos o las alteraciones en la efectividad de un fármaco quederivan de la administración previa o simultánea de otro fármaco o alimento,Jankel CA et al 5. Según el mecanismo predominante que intervenga en lainteracción, se distingue entre interacciones de tipo farmacocinético y de tipofarmacodinámico. En las interacciones farmacocinéticas, el agente desencadenante modifica laabsorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco afectado,reduciendo sus concentraciones y, en consecuencia, su efectividad, o bienaumentando sus concentraciones y el riesgo de toxicidad. En las interacciones farmacodinámicas, los agentes implicados interactúansobre receptores, órganos o sistemas fisiológicos, siendo las más frecuenteslas que se producen al utilizar conjuntamente fármacos con perfiles similaresde toxicidad. Siguiendo esta clasificación, a continuación se describen lasinteracciones de los fármacos antirretrovirales de mayor trascendencia clínica,que se recogen de forma esquemática en el anexo Carpenter CCJ et .al 199719 . 3.6.2.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICASAbsorción Tienen gran importancia las posibles interacciones de los antirretroviralescon los alimentos, especialmente para el ddI y el grupo de IP. La absorción deestos fármacos puede modificarse dependiendo de su administración con o sinalimentos, y se compromete en algunos casos la eficacia del tratamiento. Paraevitar estas interacciones y mejorar o asegurar la absorción, se deberá instruira los pacientes sobre el momento en que deben tomarlos y sobre lascondiciones en que deben hacerlo. La figura 1 recoge un ejemplo de hoja deadministración que puede entregarse junto con la prescripción al paciente,insistiéndole sobre el momento más adecuado para que tome la medicaciónrespecto a su horario de comidas._____________________________________________________________________________________________________________________________________PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies- Program PhD in Publics Health 36

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