Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina
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  • En el programa de doctorado Farmacocinética Experimental y clínica que he cursado incluye cursos y trabajos de investigación en los que se abordaron aspectos metodológicos de la PK y sus posibles aplicaciones en el diseño y evaluación de los medicamentos, asi como en la utilización clínica de los mismos
  • Durante el periodo de docencia se han realizado los cursos que se recogen en la diapositiva
  • Durante el periodo de investigación se han llevado a cabo varios estudios. A continuación paso a prestar el estudio “” Se ha planteado como un estudio retrospectivo para evaluar la utilidad del nomograma de H, que se utiliza muy frecuentemente para la dosificación inicial de AG con regímenes con extensión del intervalo. El nomograma está diseñado para 2 AG de frecuente uso clínico: Gentamicina y Amikacina, este último muy utilizado en ICU
  • La estrategia convencional de dosificación de aminoglucósidos ha sido la administración de dosis estandarizadas a intervalos regulares de 8-12 horas, y la posterior monitorización de sus concentraciones séricas e individualización posológica para conseguir niveles séricos dentro del margen terapéutico convencional de aminoglucósidos, previamente establecido y recogido en la diapositiva para Gentamicina y Amicacina.
  • La dosificación con ampliación del intervalo utiliza las dosis convencionales pero administradas una vez al día o con un intervalo de dosificación mayor, dependiendo de la función renal del paciente.
  • La aplicación de los regímenes de dosificación con ampliación del intervalo persigue dos objetivos principales: Maximizar la eficacia terapéutica y disminuir el riesgo de resistencias mediante la obtención de una concentración máxima elevada, 8-12 veces superior a la CMI. Minimizar la toxicidad, al reducir el riesgo de acumulación al permitir que el antibiótico se elimine antes de la administración de la siguiente dosis, sin que las bacterias recuperen su capacidad de multiplicación debido al EPA (Efecto Post Antibiótico) Además de reducir el coste de administracion.
  • Se han publicado resultados de más de 30 ensayos clínicos controlados que ha estudiado las potenciales ventajas de la admón de los diferentes AG en una dosis diaria evaluando principalmente la efectividad y toxicidad del tratamiento. Estos resultados se han evaluado mediante las técnicas de meta-análisis . En las gráficas se recogen los resultados de los meta-análisis-publicados. Como se puede observar la utilización de dosificación con ampliación del intervalo puede dar lugar a una mayor o como mínimo igual eficacia y a una menor o como máximo igual toxicidad que las estrategias de 3 dosis diarias.
  • La dosificación inicial de AG siguiendo las consideraciones de los regímenes de extensión del intervalo se realiza muy habitualmente en la practica clínica siguiendo las indicaciones del nomograma de concentración séricas de Hartford La primera versión de este Nomograma para Gentamicina y Tobramicina se publicó en 1995 por Nicolau para la admón de 7 mg/kg y está recogida en la diapositiva. Este nomograma permite ajustar el intervalo de dosificación del paciente en función de los niveles séricos intermedios obtenidos tras la administración de la primera dosis. Permitiendo ajustar el intervalo entre las 24 horas (para pacientes con función renal normal) y las 48 horas (para pacientes con moderada insuficiencia renal).
  • La elección del intervalo se realiza según la función renal del paciente que se establece a partir del valor del Clcr. El nomograma considera 3 intervalos: el intervalo de 24 h se emplea en pacientes de función renal normal: Clcr >60, un intervalo de 36 h para pacientes con insuf moderada y intervalo de 48 h para Clcr < 40. Para valores menores de Clcr habría que establecer individualmente el intervalo en función de las concentraciones del paciente.
  • posteriormente han aparecido distintas versiones del nomograma con dosis de aminoglucósidos menos agresivas. Es con estas versiones del nomograma con las que se ha realizado el presente trabajo. En la diapositiva se recoge el nomograma de 5 mg/kg para genta y tobra.
  • La siguiente diapositiva muestra la versión de 15 mg/kg para Amicacina
  • leer
  • leer
  • Esta diapositiva muestra las carácterísticas de los pacientes que recibieron Gentamicina y Amicacina, incluidos en el estudio.
  • Esta diapositiva muestra comparativamente las concentraciones de gentamicina predichas a la dosis e intervalo establecidas en el nomograma de Hartford en pacientes con función renal normal. En la misma puede observarse una importante sobreestimación de los niveles de gentamicina cuando se utiliza este nomograma. La individualización farmacocinética en cada uno de los pacientes se realizó utilizando el programa PKS de laboratorios Abbott. Este mismo programa se utilizó para predecir los niveles séricos de aminoglucósidos a las dosis e intervalos recomendados por el nomograma de Hartford.
  • Esta misma situación se observa en pacientes con moderada y severa insuficiencia renal para los que se recomiendan intervalos de 36h como es caso recogido en la diapositiva y
  • Para los pacientes para los que se recomienda intervalos de 48 horas
  • Igualmente se puede observar la sobreestimación en el caso de Amicacina. Estos resultados sugieren que los parámetros farmacocinéticos y especialmente el volumen de distribución utilizado en la construcción del nomograma no se corresponden con los estimados individualmente en los pacientes monitorizados. Este hecho se debe a que el nomograma de Hartford deriva del clásico Volumen de distribución utilizado en aminoglucósidos de 0.25-0.30 l/Kg. Estudios poblacionales recientes de aminoglucósidos demuestran sin embargo que el volumen de distribución de aminoglucósidos en pacientes con infecciones severas por Gram(-) están habitualmente incrementados, especialmente en los pacientes de UCI.
  • En consecuencia, se han probado alternativas al nomograma de hartford con una mejor capacidad de predicción de los niveles séricos de aminoglucósidos cuando se administran en regímenes dosis día en este tipo de pacientes. Para la generación de este nomograma alternativo se han utilizado modelos de población de aminoglucósidos previamente desarrollados y validados en nuestro laboratorio, una de cuyas características es que consideran volúmenes de distribución de aminoglucósidos superiores a los utilizados por los modelos convencionales. En la diapositiva se muestra el modelo poblacional elegido para gentamicina. Con el que se calcula el Cl del paciente en función de del Clcr, pudiendo modificarse en caso de pacientes oncológicos o sometidos a dosis fraccionados , q en este estudio no se ha considerado. El vd q considera el modelo es de 0,37 L/kg
  • En la siguiente diapositiva se muestra el modelo de población utilizado en el caso de tratamiento con amicacina
  • En la graf se recogen las concentraciones de gentamicina simuladas utilizado los parámetros del modelo de población para las dosis e intervalos recomendados por H, en pacientes con distintos grados de función renal, en comparación con los niveles predichos individualmente en la población de pacientes monitorizado observándose una mayor concordancia que la encontrada con el nomograma de hartford.
  • Igualmente En la graf se recoge la simulación realizada con el modelo de población de amicacina
  • En las 3 graf se recoge la correlación entre las conc de gentamicina predichas por H y las simuladas con los parámetros del modelo para los 3 grupos de pacientes: FRN normal, IRmoderada e IR severa. En esta diapositiva se puede observar como el nomograma de Hartford produce una sobreestimación en la predicción de los niveles séricos de aminoglucósidos en relación con la predicción utilizando modelos específicos de población.
  • La correlación entre las conc de amica predichas por H y las simuladas con los parámetros del modelo para los 3 grupos de pacientes muestran la misma situación que con gentamicina
  • La diapositiva muestra los errores de predicción calculados a partir de las concentraciones predichas en la población estudiada utilizando el nomgrama de Hartfors y los modeloes específicos de población para ambos aminoglucósidos. En la misma se puede observar una mejor capacidad de predicción de los modelos poblaciones para ambos antibióticos.
  • La diapositiva muestra los errores de predicción calculados a partir de las concentraciones predichas en la población estudiada utilizando el nomgrama de Hartfors y los modeloes específicos de población para ambos aminoglucósidos. En la misma se puede observar una mejor capacidad de predicción de los modelos poblaciones para ambos antibióticos.
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Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina Presentation Transcript

  • UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE FARMACIA FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA Programa de doctorado FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLINICA Periodo de Docencia 2005-2006 Periodo de Investigación 2006-2007 PRESENTADO POR: PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA, MBA
  • PERIODO DE DOCENCIA 2005-2006 FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
      • FARMACOCINÉTICA AVANZADA
      • FARMACOCINETICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FARMACOS
      • TECNICAS ANALITICAS DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
      • PATENTES DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
      • METODOLOGIA EN FARMACOCINÉTICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
      • ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA APLICADO A ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENERICAS
    PhD. Luis E. Medina Medina
  • “ Evaluación del Nomograma de Hartford para Aminoglucósidos: Gentamicina y Amikacina”
  • Dosificación Convencional
    • Dosis estándar: 3-7 mg/kg/día (G)
    • 15-20 mg/kg/día (A)
    • Intervalo: 8 ó 12 h
    • Individualización de la posología
      • Cmax: 5 - 10 mg/L (G) 20 - 30 mg/L (A)
      • Cmin: 0,5 – 2 mg/L (G) 1 - 8 mg/L (A)
    Gentamicina (mg/L) Tiempo (h)
  • Dosificación con Ampliación del Intervalo
    • Dosis/día estándar
    • Intervalos de 24 h o mayores
      • Cmáx 15-20 mg/L (G) 45 – 60 mg/L (A)
      • Cmin ≤ 0,5 mg/L (G) < 1mg/L (A)
    Gentamicina (mg/L) Tiempo (h)
  • Objetivos de dosificación con Ampliación del Intervalo
    • Cmax/CMI: 8 - 12
      • Maximizar la eficacia
      • Disminuir el riesgo de resistencia
    • Cmin < 0,5 mg/L
      • Disminuir acumulación en corteza renal y oído interno, sin que las bacterias recuperen su capacidad de multiplicación (PAE)
    • Reducir coste de administración
  • Ampliación del Intervalo en adultos. Eficacia y Toxicidad Barza, M. MBJ 1996
  • Nomograma de Hartford Gentamicina-Tobramicina Nicolau DP. Antimicrob Ag Chemother 1995
  • Nomograma de Hartford Gentamicina-Tobramicina Aclaramiento Creatinina (mL/min) Dosis e intervalo ≥ 60 5 mg/kg cada 24 h 60-40 5 mg/kg cada 36 h 40-20 5 mg/kg cada 48 h <20 5 mg/kg, intervalo según nivel (<1mg/L) Nicolau DP. Antimicrob. Ag Chemother 1995
  • Nomograma de Hartford Gentamicina-Tobramicina (5mg/kg)
  • Nomograma de Hartford Amicacina
  • Objetivo Evaluar el Nomograma de Hartford para Gentamicina y Amicacina en pacientes con distintos grados de función renal a las dosis de 5 mg/kg (Gentamicina) y 15 mg/Kg (Amicacina)
  • Fases del estudio
      • 1.- Recogida de datos retrospectivos de pacientes sometidos a monitorización rutinaria de Gentamicina y Amicacina
      • 2.- Realizar un estudio comparativo entre el nomograma de Hartford y las Concentraciones predichas individualmente
      • 3.- Plantear alternativas al nomograma de Hartford utilizando modelos farmacocinéticos de poblacion previamente establecidos
      • 4.- Comparar las concentraciones alcanzadas con los modelos de población y las predichas con Hartford
  • Pacientes Características Gentamicina (n=30) Amicacina (n=27) Media Intervalo Media Intervalo Sexo (F/M) 13/17 - 15/12 - Edad (años) 64,4 18 - 90 61,4 24 - 85 Peso dosificación (kg) 59,0 45 - 80 59,8 46,8 - 74,1 Clcr (mL/min/kg) 1,0 0,4 - 2,6 1,2 0,4 - 2,3
  • Evaluación Nomograma Gentamicina 24 horas
  • Evaluación Nomograma Gentamicina 36 horas
  • Evaluación Nomograma Gentamicina 48 horas
  • Evaluación Nomograma Amicacina PhD. Luis E. Medina M.
  • Modelo de Población Gentamicina Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998 Cl (mL/min) = 0,70 * Clcr(mL/min)* * (1+0,60 D convenc)*(1+0,42 Cáncer) Vd (L) = 0,37*Peso Corporal (kg) PhD. Luis E. Medina M.
  • Modelo de Población Amicacina Romano S. Clin Drug Invest 1998 Cl (ml/min ) = 0,93 * Clcr(mL/min)* *(1 + 0,22 Trauma) Vd (L) = 0,39*Peso Corporal (kg)* *(1 + 0,24 Sepsis)
  • Concentraciones simuladas Modelo Población Gentamicina
  • Concentraciones simuladas Modelo Población Amicacina
  • Análisis de Correlación Gentamicina
  • Análisis de Correlación Amicacina
  • Error medio de predicción Genta Amicacina Hartford Modelo Hartford Modelo Media (SD) Media (SD) Media (SD) Media (SD) Intervalo 24 h C8 3,05 (1,50) 1,65 (1,18) 8,83 (4,92) 4,23 (3,26) C12 1,91 (0,85) 1,00 (0,88) 5,11 (2,82) 2,37 (2,24) Intervalo 36 h C8 3,44 (2,38) 3,00 (2,41) 13,97 (3,45) 6,93 (3,45) C12 3,08 (1,78) 2,87 (1,94) 10,58 (1,92) 6,01 (1,92) Intervalo 48 h C8 4,37 (1,44) 1,94 (1,03) 14,43 (6,47) 5,53 (4,83) C12 3,75 (1,13 2,77 (1,09) 13,76 (6,35) 6,98 (4,29)
  • Error medio de predicción
  • Conclusiones
    • El nomograma de Hartford produce sobreestimación de los niveles séricos de aminoglucósidos en pacientes dosificados con extensión del intervalo
    • La utilización de modelos de población específicos mejora la capacidad de predicción de los niveles a los tiempos de muestreo habituales
    • Se proponen alternativas al nomograma de Hartford que requieren de una posterior validación clínica